CZ298367B6

CZ298367B6 - Kombinovaný preparát k použití pri demenci

Info

Publication number: CZ298367B6
Application number: CZ0054098A
Authority: CZ
Inventors: Schubert@Hans-Peter; Nimmesgern@Hildegard; Rudolphi@Karl
Original assignee: Hoechst Aktiengesellschaft
Priority date: 1997-02-26
Filing date: 1998-02-24
Publication date: 2007-09-12
Also published as: AU5627398A; DE59812801D1; TR199800302A2; NO980786D0; JP4374440B2; AU749278B2; CA2230350C; HRP980097A2; DE19707655A1; IL123453A; EP0867192A2; HUP9800396A1; SK284925B6; HU9800396D0; NO980786L; ES2242243T3; MY120530A; HRP980097B1; NZ329839A; ZA981561B

Abstract

Kombinovaný preparát obsahující alespon 1) slouceninu, která vykazuje inhibicní úcinky na acetylcholinesterázu nebo muskarinergní úcinky, vybranou zesouboru zahrnujícího 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroakridin, 1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl]-methylpiperidin a milamelin, 2) slouceninu, kterázvyšuje endogenní extracelulární hladinu adenosinu, vybranou ze skupiny xanthinových derivátu obecného vzorce I nebo/a fyziologicky snesitelných solíslouceniny obecného vzorce I, kde R.sup.1.n. znamená oxoalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,R.sup.2.n. znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a R.sup.3.n. znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jejíž uhlíkový retezec je prerušen atomem kyslíku, nebo oxoalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, a 3) farmaceutický nosic, s pontencovaným zvýšením muskarinového úcinku pri neurodegenerativních onemocneních, zejména senilní demenci, k soucasnému, oddelenému nebo postupnému užívání.

Description

Kombinovaný preparát k použití při demenci

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutických kombinovaných preparátů k léčení demence, která je vyvolávána neurodegenerativními onemocněními, související se zánikem cholinergních neuronů a s cholinergním deficitem (Tohgi se sp., Neurosci. Lett. 177 (1994), str. 1939 až 1942). Tyto kombinované preparáty kompenzují cholinergní deficit zesílením přenosu signálu, který je závislý na koncentraci Ca²⁺, vyvolané stimulací muskarinových receptorů. Takového zesílení lze zřejmě dosáhnout kooperativními účinky adenosinu, a to s pomocí kombinace látek, které zvyšují extracelulámí koncentraci adenosinu pomocí muskarinových agonistú receptorů nebo inhibitorů acetylcholinesterázy (inhibitorů ACHE).

Dosavadní stav techniky

Až dosud převážně sledovaná farmakologická strategie při léčení senilních demenci spočívala v udržování muskarinové aktivace receptorů dávkami muskarinových agonistú nebo inhibitorů ACHE, které zvyšují koncentraci endogenního acetylcholinu (ACH) v receptorů. Je sporné, zda lze inhibicí ACHE při postupujícím rozrušování cholinergních systémů neuronů skutečně dosáhnout dostatečného zvýšení hladiny ACH. Dále vykazují inhibitory ACHE při nedostatečné specificitě závažné vedlejší účinky. Potenciace účinku nedostačujících koncentracích ACH, která je zprostředkována muskarinovými receptory, a to jinými mechanizmy, by byla proto žádoucí a mohla by být základem pro vývoj odpovídající kombinační terapii.

Je známo, že ACH ovlivňuje nejen funkce nervových buněk, nýbrž i glia-buněk (astrocytů) (Messamore se sp., Neuroreport, 5 (1994), str. 1473 až 1476). Poněvadž patologická reakce glia-buněk hrají v patofyziologii demence zřejmě důležitou úlohu (Akiyama se sp., Brain Res. 632 (1993), str. 249 až 259), byly kultivované astrocyty zvoleny jako modelový systém in vitro. Ovlivnění intracelulámího uvolňování Ca²⁺, vyvolaného přes muskarinové receptory, bylo zjišťováno pomocí dynamické metody zobrazovací fluorescence.

Nyní bylo zjištěno, že ze Cl-adenosin potencuje muskarinové intracelulámí uvolňování Ca²⁺v kultivovaných krysích astrocytech, a to v závislosti na koncentraci (viz obr. 1 až 3, tabulky 1 a 2). Tak je možno již v přítomnosti 1 μΜ Cl-adenosinu změřit asi třicetinásobnou potenciaci intracelulámího zvýšení Ca²⁺, vyvolaného ACH. Tento efekt nebyl inhibovatelný nikotinovým antagonistou receptorů ACH, mohl být ale blokován muskarinovým antagonistou receptorů (tabulka 3). Právě tak potencoval Cl-adenosin intracelulámí uvolňování Ca²⁺, vyvolané muskarinovým agonistou oxotremorinem-M (tabulka 4). Většina pokusů (n >200), které dokazují potencující efekt Cl-adenosinu, se provádí při koncentraci ACH 100 nM. V těchto nízkých koncentracích je i samotný ACH neúčinný; také samotný Cl-adenosin je v testovaném rozmezí koncentrací (3 nM až 3 μΜ) neúčinný. Pokusy s účinkem dávek ke stanovení potřebné koncentrace Cl-adenosinu k vyvolání signálu Ca²⁺ v součinnosti se 100 nM ACH, prokázaly potencující efekt při mikromolámích koncentracích Cl-adenosinu. Prahová koncentrace je v okolí 1 μΜ. Poněvadž Cl-adenosin svou afinitou k receptorům odpovídá endogennímu adenosinu (Daly se sp., Life Sci., 28 (1981), str. 2083 až 2097), znamená to, že relevantně také zvýšení extracelulámí hladiny adenosinu z fyziologického nanomolámího rozmezí koncentrací (Ballarin se sp., Acta Physiol. Scand., 142 (1991), str. 97 až 103) na 1 μΜ stačí ktomu, aby podprahové koncentrace ACH projevily účinek na muskarinový receptor.

Z těchto experimentálních výsledků vyplývá, že omezování cholinergní funkce při demenci, zprostředkované muskarinovými receptory, je možno zlepšit zvýšením extracelulámí koncentrace adenosinu. To by mohlo být možné současnou aplikací inhibitoru příjmu adenosinu, jako je propentofyllin (Parkinson se sp., Gem. Pharmacol. 25 (1994), str. 1053 až 1058). Farmakologické zvýšení extracelulámí koncentrace adenosinu by mohlo dovolit nižší dávkování inhibitoru

-1 CZ 298367 B6

ACHE, popřípadě muskarinového agonisty receptorů, popřípadě použitého při kombinované terapii, což by mohlo snižovat nebezpečí nežádoucích vedlejších účinků.

Dokument WO 94/09787 popisuje synergickou kombinaci pro ošetřování degenerativních onemocnění, která obsahuje antagonistu adenosinu a cholinomimetické činidlo, tj. kombinaci odlišnou od kombinovaného preparátu podle předkládaného vynálezu.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se tedy týká kombinovaného preparátu, který obsahuje alespoň

1) sloučeninu, která vykazuje inhibiční účinky na acetylcholinesterázu (tzv. „inhibitor ACHE“) nebo muskarinergní účinky, vybranou ze souboru zahrnujícího 9-amino-l,2,3,4-tetrahydroaktidin (Tacrin, COGNEX), l-benzyM-[(5,6-dimethoxy-l-indanon)-2-yl]-methylpiperidin (E2020, ARICEPT) a milamelin,

2) sloučeninu, která zvyšuje endogenní extracelulární hladinu adenosinu, vybranou ze skupiny xanthinových derivátů obecného vzorce I

nebo/a fyziologicky snesitelných solí sloučeniny obecného vzorce I, kde

R¹ znamená

a) oxoalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, jejíž uhlíkový řetězec je přímý nebo rozvětvený, nebo

b) hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, jejíž uhlíkový řetězec je přímý nebo rozvětvený a jejíž hydroxyskupina představuje primární, sekundární nebo terciární alkoholovou funkční skupinu,

R² znamená

a) atom vodíku, nebo

b) alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jejíž uhlíkový řetězec je přímý nebo rozvětvený, a

R³ znamená

a) atom vodíku,

b) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jejíž uhlíkový řetězec je přímý nebo rozvětvený,

c) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jejíž uhlíkový řetězec je přerušen atomem kyslíku, nebo

d) oxoalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, jejíž uhlíkový řetězec je přímý nebo rozvětvený, a

3) farmaceutický nosič, s pontencovaným zvýšením muskarinového účinku při neurodegenerativních onemocněních, k současnému, oddělenému nebo postupnému užívání.

-2CZ 298367 B6

Výhodným inhibitorem ACHE je l-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-l-indanon)-2-yI]-methylpiperidin.

Z xanthinových derivátů obecného vzorce I jsou výhodné ty, ve kterých

R¹ znamená oxoalkylovou skupinu se 4 až 6 atomy uhlíku, jejíž uhlíkový řetězec je přímý,

R² znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jejíž uhlíkový řetězec může být přímý nebo rozvětvený, a

R³ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo oxoalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku.

Výhodnějšími xanthinovými deriváty obecného vzorce I jsou l-(5-oxoethyl)-3-methyl-7-n-propylxanthin, l-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methylxanthin,

7-(ethoxymethyl)-l-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methylxanthin a

-(5-oxohexy 1)—3,7-dimethy I xanthin.

Obzvláště výhodný je l-(5-oxohexyl)-3-methyl-7-n-propylxanthin, tj. propentofýllin.

Výhodné kombinované preparáty obsahují l-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-l-indanon)-2-yl]methylpiperidin a propentofýllin.

Vhodnými fyziologicky snesitelnými solemi xanthinových derivátů obecného vzorce 1 jsou například soli s alkalickými kovy nebo s kovy alkalických zemin, nebo soli amonné, včetně solí s fyziologicky snesitelnými organickými amoniovými bázemi.

Příprava sloučenin obecného vzorce I se může provádět známým způsobem za standardních podmínek (US 4 289 776, US 4 833 146, US 3 737 433).

Výchozí látky pro tyto reakce jsou známé neboje lze snadno připravit způsoby známými z literatury. Pod pojmem „potencované“ se rozumí účinky, které jsou vyšší než součet jednotlivých účinků.

Kombinovaný preparát podle vynálezu je například vhodný pro léčení demence, především senilní demence.

Kombinovaný preparát podle vynálezu může také zahrnovat kombinovaná balení nebo kompozice, v nichž jsou složky v oddělené formě, a proto se mohou aplikovat jednomu a témuž lidskému nebo živočišnému tělu současně, odděleně nebo postupně.

Kombinovaný preparát podle vynálezu se připraví tak, že se jednotlivé jeho složky obvyklým způsobem upraví do vhodné farmaceutické aplikační formy.

Kombinovaný preparát podle vynálezu může být k dispozici jako dávkovači jednotka ve formě lékových forem, jako tobolek (včetně mikrotobolek, které obvykle neobsahují farmaceutické nosiče), tablet (včetně dražé a pilulek) nebo čípků, přičemž při použití tobolek lze materiál, ze kterého jsou vyrobeny, pokládat za nosič a obsah se může vyskytovat například jako prášek, gel, emulze, disperze nebo roztok. Obzvláště výhodné a jednoduché je však to, když se vyrábějí orální (perorální) formulace s oběma účinnými komponentami, tj. 1 (a 2), které obsahují vypočítaná množství účinných látek spolu s jakýmkoliv požadovaným farmaceutickým nosičem. Také je možno používat odpovídající formulaci (čípky) pro rektální terapii. Právě tak je možná transdermální aplikace ve formě mastí nebo krémů, parenterální (intraperitoneální, subkutánní,

-3 CZ 298367 B6 intravenózní, intraarterální, intramuskulámí) injekce nebo infuze roztoků nebo perorální aplikace roztoků, které obsahují kombinace podle vynálezu. Masti, pasty, krémy a pudry mohou kromě účinných látek obsahovat obvyklé nosiče, například živočišné a rostlinné tuky, vosky, parafíny, škrob, tragant, deriváty celulózy, polyethylenglykoly, silikony, bentoniny, talek, oxid zinečnatý, mléčný cukr, kyselinu křemičitou, hydroxid hlinitý, křemičitan vápenatý a polyamidový prášek nebo směsi těchto látek.

Tablety, pilulky nebo granuláty lze vyrábět obvyklými způsoby, jako je lisování, máčení nebo metoda vířivého lože, nebo dražování v kotli, a obsahují nosiče a další běžné pomocné látky, například želatinu, agarosu, škrob (například bramborový, kukuřičný nebo pšeničný škrob), celulózu, jako ethylcelulózu, oxid křemičitý, různé cukry, jako mléčný cukr, uhličitan hořečnatý a/nebo fosforečnany vápenaté. Dražovací roztok sestává obvykle z cukru a/nebo škrobového sirupu a většinou obsahuje ještě želatinu, arabskou gumu, polyvinylpyrrolidon, syntetické estery celulózy, povrchově účinné látky, změkčovadla, pigmenty a podobné přísady, jak to odpovídá stavu techniky. Při výrobě lékových forem jsou upotřebitelné jakékoliv obvyklé regulátory tekutosti, mazadla nebo klouzadla, jako stearan hořečnatý a rozvolňovadla.

S výhodou mají přípravky podobu potahovaných tablet nebo vícevrstevných tablet, přičemž účinná komponenta 2) může být v potahu, popřípadě v jádře, popřípadě v některé vrstvě, zatímco účinná komponenta 1) může být v jádře, popřípadě v potahu, popřípadě v jiné vrstvě. Účinné složky se mohou vyskytovat také v retardované formě nebo mohou být adsorbovány na retardační materiál, popřípadě mohou být v retardačním materiálu obsaženy (například jako je materiál na bázi celulózy nebo polystyrénové pryskyřice, například hydroxyethylcelulózy). Zpožděného uvolňování účinných látek lze dosáhnout také tak, že se příslušná část, popřípadě vrstva, opatří obvyklými potahy, které se nerozpouštějí v žaludečních šťávách.

Dávkování, které má být použito, závisí samozřejmě na různých faktorech, jako je léčený živočich (tj. člověk nebo zvíře), věk, hmotnost, celkový zdravotní stav, závažnost symptomů, léčení onemocnění, případná průvodní onemocnění (pokud se vyskytnou), charakter paralelního léčení jinými léky nebo četnost léčení. Dávky se podávají obvykle vícekrát denně a s výhodou jednou až třikrát denně. Aplikovaná množství účinné látky se při tom řídí doporučenou denní dávkou té které účinné látky a obecně se v kombinovaném preparátu mají pohybovat v rozmezí od 10 % hmotn. až do 100 % hmotn. doporučené denní dávky, s výhodou od 20 % hmotn. až do 80 % hmotn., zejména 50 % hmotn. Vhodná terapie s kombinacemi podle vynálezu spočívá tedy například v podávání individuálních dávek kombinovaných preparátů podle vynálezu, které obsahují

1) 100 mg až 600 mg, s výhodou od 200 mg do 400 mg propentofyllinu, zejména 300 mg propentofyllinu a

2) 2 mg až 20 mg, s výhodou od 5 až do 10 mg 1-benzy 1^1-((5,6-dimethoxy-l-indanon)-2yl]-methylpiperidinu, přičemž množství závisí přirozeně na počtu individuálních dávek a na léčeném onemocnění a individuální dávka může sestávat z několika současně podávaných dávkovačích jednotek.

Farmakologické příklady provedení

Kultury astrocytů

Kultury kortikálních astrocytů pocházejí z mozkové kůry krysích embryí (Wistar), 19 až 20 dnů starých, která byla matkám odebrána po usmrcení v etherové narkóze. Po preparaci mozku byl korová tkáň odsáta pipetou a uložena do modifikovaného média (Dulbecco Eagle-Medium, DEM) s přísadou 15% fetálního telecího séra. Po filtraci čočkovitým papírem byla buněčná suspenze naočkována na skleněné kultivační destičky (s vrstvou polyethyleniminu) a kultivována v kultivačních lahvích při dvojnásobné výměně média za týden, za standardních podmínek

-4CZ 298367 B6 v termostatu. Asi po 7 dnech byly buňky sklizeny a po trypsinaci (aby se eliminovaly nervové buňky) opět naočkovány v koncentraci 5 x 10⁴ buněk/cm² a kultivovány po dobu dalších 6 až 8 dní až do začátku pokusů. Tyto kultury sestávaly z více než 95 % z astrocytů, které vykazovaly pozitivní reakci pro markera astrocytů GFAP (kyselý fibrilámí protein glia-buněk).

Pokusy se zobrazovací fluorescencí k měření intracelulámí koncentrace Ca²⁺ a kjejímu experimentálnímu ovlivnění.

Na začátku pokusu (6 až 8 dní po druhém naočkování) byly kultivované astrocyty označeny 10 fluorescenčním markérem Ca²⁺, a to inkubací s 5 μΜ fura-2-acetoxymethylesterem (Molecular

Probes) v BHKR (Krebs-Ringerův roztok s hydrogenuhličitanem a Hepes-pufrem) při 37 °C po dobu 1 h. Po označení byly kultivační destičky, které obsahovaly kultivované astrocyty, přeneseny do měřicí komory a instalovány na invertním fluorescenčním mikroskopu (Zeiss Axiovert 100, Zeiss Fluar 40 x Objektiv). Zde byla komora v průběhu trvání pokusu (zpravidla 20 až 15 30 min) kontinuálně perfundována BHKR s kontrolovanou teplotou (37 °C), při rychlosti průtoku

600 μΐ/min. Měření se provádělo přístrojem pro analýzu obrazu s možností fluorescenčního vstupu (FUCAL-Fluoreszenz-Imaging-System; T.I.L.L. Photonics GmbH, Planegg), při němž se po iniciaci dvěma excitačními vlnovými délkami při 340 a 380 nm měřila emitovaná fluorescence nad vlnovou délkou 420 nm pomocí kamery CCD (CS 90, Theta Systém, Gróbenzell) a počítala 20 odpovídající koncentrace Ca²⁺. Měření se provádělo v časových odstupech po 12 s, a to vždy před, v průběhu a po přídavku různých testovaných substancí k perfundovanému médiu. Změny intracelulámí koncentrace Ca²⁺ byly stanovovány na jednotlivých rovinách buněk, a to v různých, vždy adekvátně určených měřicích okénkách. Různé testované substance (acetylcholin nebo oxotremorin v přítomnosti nebo nepřítomnosti Cl-adenosinu) byly přidávány zpravidla po dobu 25 1 min k perfuznímu médiu. Poněvadž vyvolané vzestupy intracelulámího Ca²⁺ byly přechodné, byly v tabulkách výsledků a křivkách vykázané změny koncentrací intracelulámího Ca²⁺vztaženy na právě naměřené vrcholové hodnoty. Použité jednotky nM odpovídají nmol/1, podobně μΜ odpovídá pmol/l.

Tabulka 1

Zvýšení intracelulámí koncentrace Ca²⁺ (nM)

Acetylcholin (nM)	intracelulámí koncentrace Ca²⁺ [nM]
bez přídavku	t 1 μΜ Cl-adenosinu
3		14,17 ± 2,87
10		23,59 ± 4,25
100	2,18 ± 1,8	56,27 ± 6,7
300	1,4 ± 1,57	107,27 ± 9,41
1 000	19,83 ± 3,24
3 000	41,91 ± 5,59	182,18 ± 12,27
6 000	73, 79 ± 10, 94
10 000	126,79 ± 12,07	220,99 ± 10,97
30 000		214,20 ± 10,38
100 000	192,74 ± 16,61
300 000	203,49 ± 15,46

Průměrné hodnoty ± SEM, počet měřených buněk n = 45 (pro každou měřenou hodnotu)

Tabulka 1 ukazuje, že křivka dávka-účinek intracelulámího zvýšení Ca²⁺, vyvolaného v astrocytech působením ACH a současným účinkem 1 μΜ Cl-adenosinu, je značně posunuta vlevo. Zde musí hladina ACH činit pouze 100 nM, aby se vyvolal stejně velký signál Ca²⁺, pro který by byla nutná třicetkrát vyšší koncentrace ACH (více než 3 μΜ) za nepřítomnosti kooperujícího účinku adenosinu. Pro tento kooperativní efekt potřebné kritické zvýšení adenosinu leží v takovém rozmezí, které by mělo být dosaženo terapií blokátorem příjmu adenosinu propentofyllinem.

Tabulka 2

Cl-adenosin (nM)	intracelulární koncentrace Ca²⁺ [nM]
	bez přídavku	+ 100 nM acetylcholinu
3	10,54 ± 1,57	1,57 ± 2
30	8,29 ± 1,69	5,06 ± 3,28
100	11,31 + 1,92	4,82 ± 3,43
300	8,45 ± 1,64	11,56 ± 4,42
1 000	14,2 ± 2,23	32,35 ± 5,49
3 000	15,99 ± 2,26	104,16 ± 13,82

Průměrné hodnoty ± SEM, počet měřených buněk n = 40 (pro každou měřenou hodnotu)

Tabulka 2 ukazuje koncentrace Cl-adenosinu potřebné k mobilizaci Ca²⁺ v přítomnosti 100 nM ACH.

Tabulka 3

Působení antagonistů nikotinového receptoru acetylcholinu (hexamethonia) a muskarinového receptoru acetylcholinu (pFHHSiD) na zvýšení intracelulární koncentrace Ca²⁺ působením 100 nM acetylcholinu a 1 μΜ Cl-adenosinu v kultivovaných astrocytech.

Γ¹'— ........................................· ¹ Ί Testovaná látka	zvýšení Ca²⁺ [% kontroly]
10 μΜ hexamethonium	90,7 ± 6,26	n - 13
50 nM pFHHSiD	53,9+7,2	n = 19
200 nM pFHHDSiD	22 + 4,7	n = 5

pFHHSiD (p-fluor-analog hydrochloridu hexahydro-sila-difenidolu); výrobce: RBI (Research Biochemicals Intemational).

Průměrné hodnoty ± SEM v procentech zvýšení intracelulámího Ca²⁺, kterého bylo dosaženo v nepřítomnosti antagonistů působením 100 nM acetylcholinu a ΙμΜ Cl-adenosinu (kontrolní hodnota = 100 %). Jako kontrolní hodnota bylo změřeno intracelulární zvýšení Ca²⁺

98,4 ±6,4 nM (n = 125).

Tabulka 3 ukazuje, že Cl-adenosinem potencovaný efekt ACH představuje reprezentativní efekt ACH, zprostředkovaný muskarinovými receptory, který je antagonizován blokátorem muskarinových receptorů, nikoliv však blokátorem nikotinových receptorů.

-6CZ 298367 B6

Tabulka 4

Působení Cl-adenosinu a oxotremorinu M, agonisty muskarinových receptorů acetylcholinu na intracelulámí obsah Ca²⁺ v kultivovaných kortikálních astrocytech.

Agonista acetylcholinového receptoru	zvýšeni Ca²⁺ [nM]
100 nM oxotremorinu-M	3,3 ± 5,7
100 nM oxotremorinu + 1 μΜ Cl-adenosinu	93,3 ± 23,7

Průměrné hodnoty ± SEM (n = 6)

Tabulka 4 ukazuje, že Cl-adenosin také potencuje signál Ca²⁺, vyvolaný agonistou muskarinových receptorů.

Průmyslová využitelnost

Kombinovaný preparát podle tohoto vynálezu, obsahující dvě účinné složky a běžný farmaceutický nosič, lze standardní farmaceutickou technologií zpracovat v různé lékové formy, které jsou určeny k podávání při léčení neurodegenerativních onemocnění, například senilní demence.

Claims

1- (5-oxohexyI)-3,7-dimethylxanthin.

1) sloučeninu, která vykazuje inhibiční účinky na acetylcholinesterázu nebo muskarinergní účinky, vybranou ze souboru zahrnujícího 9-amino-l,2,3,4-tetrahydroaktidin, l-benzyl-4[(5,6-dimethoxy-l-indanon)-2-yl]-methylpiperidin a milamelin,

1. Kombinovaný preparát, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň

2- yl]-methylpiperidin a sloučeninou, která zvyšuje endogenní extracelulámí hladinu adenosinu, je propentofyllin.

2. Kombinovaný preparát podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučeninou, která vykazuje inhibiční účinky na acetylcholinesterázu, je l-benzyM-[(5,6-dimethoxy-lindanon)-2-yl]-methylpiperidin.

2) sloučeninu, která zvyšuje endogenní extracelulámí hladinu adenosinu, vybranou ze skupiny xanthinových derivátů obecného vzorce I nebo/a fyziologicky snesitelných solí sloučeniny obecného vzorce I, kde

R¹ znamená

R² znamená

a) atom vodíku, nebo

-7CZ 298367 B6

R³ znamená

a) atom vodíku,

3. Kombinovaný preparát podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že sloučeninou, která zvyšuje endogenní extracelulámí hladinu adenosinu, je xanthinový derivát obecného vzorce I nebo/a fyziologicky snesitelná sůl sloučeniny obecného vzorce I, kde

4. Kombinovaný preparát podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že sloučeninou, která zvyšuje endogenní extracelulámí hladinu adenosinu, je l-(5-oxohexyl)-3-methyl-7-n-propylxanthin, l-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methylxanthin,

7-(ethoxymethyl)-l-(5-hydroxy-5-methyIhexylý-3-methylxanthin nebo

5. Kombinovaný preparát podle nároku 4, vyznačující se tím, že sloučeninou, která zvyšuje endogenní extracelulámí hladinu adenosinu, je l-(5-oxohexyl)-3-methyl-7-n-propylxanthin, tj. propentofyllin.

6. Kombinovaný preparát podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučeninou, která vykazuje inhibiční účinky na acetylcholinesterázu, je l-benzyM-[(5,6-dimethoxy-l-indanon)-

7. Použití kombinovaného preparátu podle libovolného z nároků 1 až 6 k přípravě léčiva pro léčení neurodegenerativních onemocnění, zejména senilní demence.