CZ297168B6 - Zpusob asymetrické syntézy benzoxazinonového derivátu - Google Patents

Abstract

Zpusob asymetrické syntézy benzoxazinonového derivátu obecného vzorce VI, kde X znamená Cl nebo F, a A znamená -CF.sub.3.n., -C.sub.2.n.F.sub.5.n. nebo -C.sub.3.n.F.sub.7.n.. Tyto slouceniny jsou vhodné jako inhibitory reverzní transkriptázy viru lidské imunodeficience. Pri sysntéze se nejprve pripraví jednak sloucenina vzorce II, kde P je chránicí skupina a jednak smes slouceniny vzorce IX, kde R.sup.10.n. a R.sup.11.n. jsou C.sub.1-6.n.alkyly nebo -NR.sup.10.n.R.sup.11.n. je pyrrolidinyl, piperidinyl nebo morfolinyl a cyklopropylacetylidu lithného, potom se reakcí slouceniny II s posledne uvedenou smesí se získá sloucenina III, která se oxiduje na slouceninu IV, ta se rozstepí za vzniku slouceniny V, která se nakonec cyklizuje za vzniku výsledného produktu.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu asymetrické syntézy benzoxazinonového derivátu, zejména pak (S)-6-chlor-4-cyklopropylethmyl^l-trifluormethyl-l,4-dihydro-2H-3,í-benzoxazin-2-onu, který je vhodný jako inhibitor reverzní transkriptázy viru lidské imunodeficience (HIV).

Dosavadní stav techniky

Reverzní transkripce je charakteristická pro replikaci retroviru. Replikace viru vyžaduje virem kódovanou reverzní transkriptázu pro tvorbu DNA kopií virových sekvencí reverzní transkripcí 15 RNA genomu viru. Reverzní transkriptáza je tedy klinicky významný terapeutický cíl pro chemoterapii retrovirálních infekcí, protože inhibice tvorby virem kódované reverzní transkriptázy přeruší replikaci viru.

Pro účinnou léčbu onemocnění vyvolaném virem lidské imunodeficience (HIV), což je retrovirus působící progresivní destrukci lidskému imunitního systému s výsledným nástupem onemocnění označovaným AIDS se používá více sloučenin. Účinná léčba na základě inhibice HIV reverzní transkriptázy je známá jak s použitím inhibitorů založených na nukleosidech, tak s použitím inhibitorů založených na nenukleosidových sloučeninách. Z nenukleosidových inhibitorů HIV reverzní transkriptázy se ukázaly být vhodné benzoxazinony. Níže uvedená sloučenina, (S)—6— chlor-4-cyklopropylethynyl^l-trifluormethyl-14-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-2-on vzorce Vl-i:

je nejen vysoce účinný jako inhibitor reverzní transkriptázy, ale je také účinný vůči rezistenci HIV reverzní transkriptázy. Vzhledem k významu této sloučeniny, (S)-6-chlor-4-cyklopropyl30 ethynyl-A-trifluormethyl-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-2-onu, jako inhibitoru reverzní transkriptázy, je potřebné vyvinout ekonomické a účinné syntetické způsoby její přípravy.

Thompson a spol., Tetrahedron Letters 1995, 36, 937-940, uvádějí asymetrickou syntézu enantiomemího benzoxazinu vysoce enantioslektivní adicí acetylidu s následnou cyklizací 35 s kondenzačním prostředkem, při které vzniká benzoxazin, způsobem znázorněným níže.

ίχ

Výchozí složka, p-methoxybenzylanilin, se připraví benzylací anilinového dusíku μ-methoxybenzylchloridem. Vzhledem k oxidaci dusičnanem ceričito-amonným v debenzylačním stupni 5 vytváří se v celém procesu v odpadní složce velký podíl odpadu obsahujícího těžký kov.

V Evropské patentové přihlášce EP 582 455-A1 je uvedena syntéza benzoxazinu třístupňovým způsobem,

Cl

1. 2 eq. n-BuLi/THF/O⁼C

2. CF₃COOEt/0 °C

3. 3N HCI/reflux

THF/0’C t

R-MgBr až tepl. míst.

1, Γ-karbony Idiímidazol

THF/50°C

H který obecně zahrnuje (1) metalaci pivalamidu parachloranilinu pomocí butyllithia s následnou nukleofílní substitucí esteru za tvorby ketonu, (2) syntézu terciárního karbinolu adicí Grignardova činidla na keton, a (3) cyklizací nechráněného aminu skarbinolem přídavkem velkého přebytku kondenzačního prostředku za tvorby benzoxazinu. Celý postup vyžaduje další

-2CZ 297168 B6 přečištění optických izomerů použitím opticky aktivního štěpícího prostředku jako je (-) kyselina kamfanová.

Young a spol., PCT mezinárodní přihláška WO 95/20389 Al uvádějí uplatnění benzoxazinů při 5 inhibici HIV reverzní transkriptázy, při prevenci nebo léčení infekce vyvolané HTV a při léčení

AIDS. V přihlášce WO 9520389 Al jsou uvedeny způsoby syntézy srovnatelné se způsoby syntézy uvedenými v EP 582 455 Al uvedenými výše. Kromě toho Young a sp., Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1995, 39, 2602-2605, v rozboru klinického uplatnění, aktivity in vitro, a farmakokinetické aktivity benzoxazinů VI při léčení HIV, kde působí jako inhibitor ío HIV reverzní transkriptázy, uvádějí zkrácenou syntézu benzoxazinů VI srovnatelnou se syntézou podle EP 582 455 Al uvedenou výše, kde terciární karbinol se syntetizuje přídavkem cyklopropylethynyl-lithného činidla s následnou cyklizací nechráněného aminu s karbinolem za přídavku kondenzačního prostředku.

Thompson a spol., PCT mezinárodní přihláška WO 96/22955 Al, uvádějí zlepšenou syntézu cyklopropylacetylenu, vhodného k syntéze (S)-6-chlor-4-cyklopropylethenyl-4-trifluormethyll,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-2-onu. V přihlášce WO 96/22955 Al jsou dále uvedeny kombinace syntetických způsobů uvedených v publikacích uvedených výše s významnými zlepšeními, v celkové syntéze však postup zůstává i nadále nedostatečně účinný.

Výše uvedené způsoby syntézy benzoxazinů používají kombinaci toxických prostředků, prostředků se kterými se obtížně zachází, jsou poměrně drahé a používají se nedostatečně účinné chromatografické přečišťovací stupně nebo, obecně, při syntéze se dosahuje nízkých výtěžků (S)-6-chlor-4-cyklopropylethenyl-4-trifluormethyl-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-2-onu.

Je tedy žádoucí nalézt nové způsoby syntézy benzoxazinů použitelné v provozním měřítku, které nebudou mít uvedená omezení a budou poskytovat vysoké výtěžky požadovaných benzoxazinů.

Vynález tedy poskytuje nový způsob benzylace s použitím kysele katalyzovaných benzylalkoholů místo odpovídajících benzylchloridových analogů které bývají dražší a nestabilní.

Optimalizace postupu umožňuje proudové zpracování protože produkt není zapotřebí izolovat.

Vynález umožňuje přípravu (lR,2S)-pyrrolidinylnorefedrinu v takové čistotě, že tento produkt lze přímo použít ve formě proudu roztoku činidla ve stupni chirální adice cyklopropylacetylidu lithného. Vynález dále umožňuje přípravu cyklopropylacetylenu v takové čistotě, je jej lze rovněž 35 použít ve formě proudu činidla při chirální adici cyklopropylacetylidového aniontu například cyklopropylacetylidu lithného.

Vynález poskytuje zlepšený způsob asymetrických syntéz benzoxazinů. Způsob podle vynálezu eliminuje použití vysoce toxického dusičnanu ceričito-amónného, takže odpad neobsahuje ionty 40 ceru. Vynález také poskytuje účinný nechromatografický čisticí proces umožňující výtěžek enantiomemě čistého produktu. Navíc vynález poskytuje meziprodukty ve formě pevných látek které lze přečistit rekrystalizací.

V žádné z výše uvedených citovaných prací nejsou uvedeny způsoby podle vynálezu pro syntézu 45 benzoxazinů vhodných jako inhibitory HIV reverzní transkriptázy.

Podstata vynálezu

Vynález se týká nových způsobů přípravy benzoxazinových sloučenin, které jsou vhodné jako inhibitory HTV reverzní transkriptázy. Postupy podle vynálezu poskytují nový způsob benzylace primárních aminů s použitím kysele katalyzovaných benzylalkoholů. Způsoby podle vynálezu poskytují vysoké výtěžky, lze je provést v kilogramovém měřítku a poskytují stabilní meziprodukty. Pro zlepšení celkového výtěžku vynález dále zahrnuje způsob nechromatografícké 55 separace.

Vynález poskytuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce VI:

kde

X znamená Cl nebo F, a

A znamená -CF₃, -C₂H₅ nebo -C₃F₇;

kde uvedený způsob zahrnuje jeden nebo více z následujících stupňů: o (1) (adici), kde sloučenina obecného vzorce I:

se uvede do styku se sloučeninou obecného vzorce VII nebo se sloučeninou obecného vzorce VIII:

(VII) kde

R¹ znamená H nebo C ^alkylovou skupinu,

R² znamená H, -CH₃, -CH₂CH₃ nebo fenylovou skupinu substituovanou 0-3 R¹²,

R³ znamená H, -CH₃, -CH₂CH₃ nebo fenylovou skupinu substituovanou 0-3 R¹²,

R⁴, R⁵, R^4a, R^5a, R⁶, R⁸ a R⁹ nezávisle znamenají skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, 25 Cv^alkyl, Ci^alkoxy a C₁₆alkylthio,

-4CZ 297168 B6

R¹² znamená skupinu zahrnující H, Cj^alkyl, Ci_6alkoxy a ObálkyIthio;

Y znamená -(CH₂)_n nebo O, a n znamená 0, 1, 2 nebo 3;

v přítomnosti kyseliny methansulfonové, μ-toluensulfonové nebo dalšího vhodného kyselého katalyzátoru za tvorby sloučeniny obecného vzorce (II):

ío kde P znamená

(2) (chirální adici), kde (a) lR,2S-pyrrolidinylnorefedrin se uvede do styku s /7-hexyllithiem nebo s jiným vhodným alkyllithiem a s cyklopropylacetylenem za vzniku směsi lR,2S-pyrrolidinyl-norefedrinu a cyklopropylacetylidu lithného, (b) směs ze stupně (2) (a) se uvede do styku s sloučeninou vzorce II za vzniku sloučeniny vzorce III: ³ (3) (oxidační cyklizaci), kde sloučenina vzorce III se

uvede do styku s p-chloranilinem nebo s jiným vhodným oxidačním prostředkem za tvorby sloučeniny vzorce IV:

kde P znamená

(4) (debenzylaci), kde sloučenina obecného vzorce IV se uvede do styku s hydroxidem draselným, s hydroxidem sodným nebo jiným vhodným štěpícím prostředkem, v přítomnosti tetrahydroboritanu sodného nebo jiného vhodného zachycovacího prostředku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce V:

(5) (cyklizaci), kde sloučenina obecného vzorce V se uvede do styku s fosgenem nebo jiným vhodným cyklizačním prostředkem a vznikne sloučenina obecného vzorce VI.

Podrobný popis vynálezu

V prvním provedení vynález poskytuje způsob přípravy sloučenin obecného vzorce VI:

-6CZ 297168 B6 kde

X znamená Cl nebo F, a

A znamená -CF₃,-C₂F₅ nebo -C₃F₇;

kde uvedený způsob zahrnuje:

(1) uvedení sloučeniny obecného vzorce (I):

do styku se sloučeninou obecného vzorce (VII) nebo se sloučeninou obecného vzorce (VIII):

(VII)

kde

R¹ znamená H, Ci_6alkylovou skupinu nebo Ci_6alkylkarbonylovou skupinu,

R² znamená H,

R³ znamená H, -CH₃, -CH₂CH₃ nebo fenylovou skupinu substituovanou 0-3 R¹²,

R⁴, R⁵, R^4a, R^5a, R⁶, R⁸ a R⁹ nezávisle znamenají skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, C_{I 6}alkyl, C|_₆alkoxy a Ci_6alkylthio;

Y znamená -(CH₂)n nebo O, a _____ n znamená 0,1,2 nebo 3;

v přítomnosti vhodného kyselého katalyzátoru za tvorby sloučeniny obecného vzorce II:

(Π),

-7CZ 297168 B6 kde P, skupina chránící aminoskupinu, znamená

(2) (a) uvedení sloučeniny obecného vzorce (IX):

kde R¹⁰ a R¹¹ nezávisle znamenají Cj^alkylovou skupinu, nebo -NR¹⁰Rⁿ znamená skupinu zahrnující pyrrolidinyl, piperidinyl nebo morfolinyl;

do styku s alkyllithiem a s cyklopropylacetylenem za vzniku směsi sloučeniny IX a cyklopropylacetylidu lithného, a

(b) uvedení směsi ze stupně (2) (a) do styku se sloučeninou obecného vzorce II za vzniku

i

(3) uvedení sloučeniny vzorce III do styku s vhodným oxidačním prostředkem za tvorby

-8CZ 297168 B6 kde P znamená

(4) uvedení sloučeniny vzorce TV do styku s vhodným štěpícím prostředkem, v přítomnosti vhodného zachycovacího prostředku za vzniku sloučeniny obecného vzorce V:

(5) uvedení sloučeniny obecného vzorce V do styku s vhodným cyklizačním prostředkem za tvorby sloučeniny obecného vzorce VI.

Výhodné provedení způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce VI, kde

X znamená Cl, a

A znamená -CF₃;

zahrnuje:

(1) uvedení sloučeniny obecného vzorce I do styku se sloučeninou obecného vzorce VII kde:

R¹ znamená H, C^alkylovou skupinu nebo Cí^alkylkarbonylovou skupinu,

R² znamená H,

R³ znamená H, -CH₃, -CH2ČH₃ nebo fenylovou skupinu substituovanou 0-3 R¹²,

R⁴, R⁵, R^4a, R^5a, R⁶ nezávisle znamenají skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, C^alkyl, C|_₆alkoxy a C^alkylthio, a

R¹² znamená skupinu zahrnující H, Ci_6alkyl, Ci_6alkoxy a Ci_6alkylthio;

v přítomnosti vhodného kyselého katalyzátoru za tvorby sloučeniny obecného vzorce II;

(2) (a) uvedení ÍR,2S-pyrrolidinyl-norefedrinu do styku s w-hexyllithiem a cyklopropylacetylenem za tvorby směsi lR,2S-pyrrolidinyl-norefedrinu a cyklopropylacetylidu lithného, a

(b) uvedení do styku směsi ze stupně (2) (a) se sloučeninou obecného vzorce II za vzniku sloučeniny obecného vzorce III;

(3) uvedení sloučeniny obecného vzorce ΙΠ do styku s vhodným oxidačním prostředkem za 5 tvorby sloučeniny obecného vzorce IV;

(4) uvedení sloučeniny obecného vzorce IV do styku s vhodným štěpícím prostředkem, v přítomnosti vhodného zachycovacího prostředku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce V; a (5) uvedení sloučeniny obecného vzorce V do styku s vhodným cyklizačním prostředkem za tvorby sloučeniny obecného vzorce VI.

Výhodnější provedení způsobu přípravy sloučeniny vzorce Vl-i

zahrnuje:

(1) uvedení sloučeniny obecného vzorce I, kde X znamená Cl a A znamená trifluormethylovou skupinu do styku s /2-methoxybenzalkoholem v přítomnosti vhodného kyselého katalyzátoru za tvorby sloučeniny vzorce II—i:

(2) (a) uvedení lR,2S-pyrrolidinyl-norefedrinu do styku s n-hexyllithiem a cyklopropylacetylenem za tvorby směsi lR,2S-pyrrolidinyl-norefedrinu a cyklopropylacetylidu lithného, a (b) uvedení směsi ze stupně (2) (a) do styku se sloučeninou vzorce (II—i) za vzniku 25 sloučeniny vzorce (III—i);

- 10CZ 297168 B6

(3) uvedení sloučeniny vzorce III—i do styku s vhodným oxidačním prostředkem za tvorby sloučeniny vzorce IV-i:

(IV-i) (4) uvedení sloučeniny vzorce IV-i do styku s vhodným štěpícím prostředkem, v přítomnosti vhodného zachycovacího prostředku, za vzniku sloučeniny vzorce V-i:

(5) uvedení sloučeniny vzorce V-i do styku s vhodným cyklizačním prostředkem za tvorby sloučeniny vzorce Vl-i.

V ještě výhodnějším provedení způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce VI:

se vhodný kyselý katalyzátor zvolí ze skupiny zahrnující: HC1, kyselinu methansulfonovou, kyselinu benzensulfonovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu sírovou, kyselinu trifluoroctovou, kyselinu trichloroctovou a kyselinuμ-toluensulfonovou, vhodný oxidační prostředek se zvolí ze skupiny zahrnující: MnO₂, 2,3-dichlor-5,6-dikyan1,4-benzochinon, μ-tetrachlorbenzochinon, o-tetrachlorbenzochinon a jodosobenzendiacetat.

-11 CZ 297168 B6 vhodný štěpící prostředek se zvolí ze skupiny zahrnující Cj^alkoxid sodný, Ci^alkoxid lithný, Ci^alkoxid draselný, NaOH, LiOH, KOH a Ca(OH)2, vhodný zachycovací prostředek je NaBH₄, NaHSO₃, hydroxylamin, tosylhydrazid nebo 5 H₂O₂, a vhodný cyklizační prostředek je fosgen.

Podle dalšího výhodnějšího provedení způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce VI, se 10 sloučeniny stupně (2) (a) a (b) připraví samostatně a smísí spojením obou proudů roztoků.

V druhém provedení vynález poskytuje způsob přípravy sloučenin obecného vzorce II:

(Π).

kde

X znamená Cl nebo F,

A znamená -CF₃, -C₂F₅ nebo -C₃F₇;

P znamená

R² znamená H, -CH₃, -CH₂CH₃ nebo fenylovóu skupinu substituovanou 0-3 R¹²,

R³ znamená H, -CH₃, -CH₂CH₃ nebo fenylovou skupinu substituovanou 0-3 R¹²,

R⁴, R⁵, R^4a, R^5a, R⁶, R⁸ a R⁹ nezávisle znamenají skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, C|. ₆alkyl, Cj_₆alkoxy a Ci^alkylthio,

R¹² znamená skupinu zahrnující H, C^alkyl, C_l_₆alkylthio, Ci_6alkoxy;

Y znamená -(CH₂)_n nebo O, a n znamená 0, 1, 2 nebo 3;

kde uvedený způsob zahrnuje:

(1) uvedení sloučeniny obecného vzorce I:

- 12CZ 297168 B6

do styku se sloučeninou obecného vzorce VII nebo se sloučeninou obecného vzorce VIII:

R⁴ R⁵

(VII)

kde

R¹ znamená H, Ci₆alkylovou skupinu nebo C]_6alkylkarbonylovou skupinu, v přítomnosti vhodného kyselého katalyzátoru za tvorby sloučeniny obecného vzorce II.

Ve výhodném provedení má sloučenina VII obecný vzorec

R⁴ R⁵

R³ r¹o4

R*

kde

R¹ znamená methylovou skupinu,

R znamená H nebo fenylovou skupinu substituovanou H nebo methoxyskupinou,

R³ znamená H nebo fenylovou skupinu substituovanou H nebo methoxyskupinou,

R⁴ znamená H nebo methoxyskupinu, a

R⁵ znamená H nebo methoxyskupinu.

Podle dalšího výhodného provedení se vhodný kyselý katalyzátor vybere ze skupiny zahrnující: HC1, kyselinu methansulfonovou, kyselinu benzensulfonovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu sírovou, kyselinu trichloroctovou, kyselinu trifluoroctovou a kyselinu/?-toluensulfonovou.

V třetím provedení vynález poskytuje způsob přípravy sloučenin obecného vzorce IV:

- 13CZ 297168 B6

kde

X znamená Cl nebo F,

A znamená -CF₃, -C₂F₅ nebo -C3F7;

P znamená

R³ znamená H, -CH₃, -CH₂CH₃ nebo fenylovou skupinu substituovanou 0-3 R¹²,

R⁴, R⁵, R^4a, R^5a, R⁶, R⁸ a R⁹ nezávisle znamenají skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, C]_6alkyl, C|_₆alkoxy a C] ₆alkyIthio,

R¹² znamená skupinu zahrnující H, Ci_6alkyl, Ci_6alkylthio, C]_6alkoxy;

Y znamená -(CH₂)_n nebo O, a n znamená 0, 1,2 nebo 3;

. .

kde uvedený způsob zahrnuje:

uvedení sloučeniny obecného vzorce III:

kde

P znamená

- 14CZ 297168 B6

R² znamená H do styku s vhodným oxidačním prostředkem v nevodném rozpouštědle za tvorby sloučeniny obecného vzorce IV.

Ve výhodném provedení sloučeninou vzorce III je:

Ve více výhodném provedení se vhodný oxidační prostředek vybere ze skupiny zahrnující MnO₂,

2,3-dichlor-5,6-dikyan-l,4-benzochinon, μ-tetrachlorbenzochinon, o-tetrachlorbenzochinon a jodosobenzen-diacetat.

Ve čtvrtém provedení vynález poskytuje způsob přípravy sloučenin obecného vzorce V:

kde

X znamená Cl, nebo F,

A znamená -CF₃, -C₂F₅ nebo -C₃F₇;

kde uvedený způsob zahrnuje:

- 15 CZ 297168 B6

Li’

i.

~ I.JJIJj'URU uvedení sloučeniny obecného vzorce IV:

R³ znamená H, -CH₃, -CH₂CH₃ nebo fenylovou skupinu substituovanou 0-3 R¹²,

R⁴, R⁵, R^4a, R^5a, R⁶, R⁸ a R⁹ nezávisle znamenají skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, C_l_₆alkyl, Ci^alkoxy a C_l6alkylthio, ío R¹² znamená skupinu zahrnující H, C^alkyl, Ci_6alkylthio, a Ci^alkoxy;

Y znamená ~(CH₂)_n nebo O, a n znamená 0, 1, 2 nebo 3;

s vhodným štěpícím prostředkem v přítomnosti zachycovacího prostředku za tvorby sloučeniny obecného vzorce V.

Ve výhodném provedení sloučeninou obecného vzorce IV je:

kde

R³ znamená fenylovou skupinu substituovanou H nebo methoxyskupinou,

-16CZ 297168 B6

R⁴ znamená H nebo methoxyskupinu, a

R⁵ znamená H nebo methoxyskupinu.

Ve více výhodném provedení je štěpící prostředek zvolen ze skupiny zahrnující: C^alkoxid sodný, Ci^alkoxid lithný, C^alkoxid draselný, NaOH, LiOH, KOH a Ca(OH)₂, a vhodný zachycovací prostředek je zvolen ze skupiny zahrnující: NaBH₄, NaHSÓ₃, hydroxylamin, tosylhydrazid a H₂O₂.

V pátém provedení vynález dále poskytuje způsob přípravy sloučenin obecného vzorce VI:

kde

X znamená Cl nebo F, a

A znamená -CF₃, -C₂F₅ nebo -C₃F₇;

kde uvedený způsob zahrnuje:

(1) uvedení sloučeniny obecného vzorce I:

do styku se sloučeninou obecného vzorce VII:

(VII)

- 17CZ 297168 B6 kde

R¹ znamená H, C^alkylovou skupinu nebo Ci^alkylkarbonylovou skupinu,

R znamená -CH₃, -CH₂CH₃ nebo fenylovou skupinu substituovanou 0-3 R ,

R³ znamená -CH₃, -CH₂CH₃ nebo fenylovou skupinu substituovanou 0-3 R¹²,

R⁴, R⁵, R^4a, R^5a, Ř⁶ nezávisle znamenají skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, Č^alkyl, C]_6alkoxy a C^alkylthio,

R¹² znamená skupinu zahrnující H, Ci_₆alkyl, C]_6alkoxy a Ci_6alkylthio;

v přítomnosti vhodného kyselého katalyzátoru za tvorby sloučeniny obecného vzorce II:

(II) (2) (a) uvedení sloučeniny obecného vzorce IX:

kde R¹⁰ a R¹¹ nezávisle znamenají C^alkylovou skupinu, nebo -NR¹⁰R^1] znamená skupinu zahrnující pyrrolidinyl, piperidinyl nebo morfolinyl;

do styku s alkyllithiem a s cyklopropylacetylenem za vzniku směsi sloučeniny IX a cyklopropylacetylidu lithného, a

-18CZ 297168 B6 (b) uvedení směsi ze stupně (2) (a) do styku se sloučeninou obecného vzorce II za vzniku sloučeniny obecného vzorce ΙΠ:

(ΙΠ) (3) uvedení sloučeniny obecného vzorce III do styku s vhodným prostředkem pro sejmutí 5 chránící skupiny za tvorby sloučeniny obecného vzorce V:

(4) uvedení sloučeniny obecného vzorce (V) do styku s vhodným cyklizačním prostředkem za tvorby sloučeniny obecného vzorce VI.

ίο V sedmém provedení vynález poskytuje novou sloučeninu vzorce IV—i:

nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.

Způsoby podle vynálezu jsou vhodné pro přípravu (S)-6-chlor-4-cyklopropylethenyl-4-trifluor15 methyl-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-2-onu, sloučeniny působící jako inhibitor reverzní transkriptázy viru lidské imunodefícience (HIV) a sloučenin, které jsou použitelné jako

-19CZ 297168 B6 meziprodukty při syntéze (S)-6-chlor-M-cyklopropylethenyl-4-trifluormethyl-l ,4-dihydro-2H3,l-benzoxazin-2-onu. Takovéto inhibitory reverzní transkriptázy HTV jsou vhodné k inhibici HIV a léčení infekcí působených HTV. Tyto inhibitory reverzní transkriptázy HTV jsou také vhodné pro inhibici HIV ve vzorcích ex vivo obsahujících HIV nebo tam kde je předpoklad 5 vystavení expozici HIV. Tyto inhibitory reverzní transkriptázy HIV lze tedy použít k inhibici HIV přítomného ve vzorku tělesných tekutin (například ve vzorku tělesné tekutiny nebo vzorku semene), tam kde lze předpokládat že tento vzorek ho obsahuje nebo byl vystaven účinku HIV. Tyto inhibitory reverzní transkriptázy HIV jsou také vhodné jako standardy nebo referenční sloučeniny v testech nebo ve stanoveních určení schopnosti zkoumaného prostředku inhibovat 10 replikaci viru a/nebo HIV reverzní transkriptázy, například v programu farmaceutického výzkumu. Tyto inhibitory reverzní transkriptázy HIV lze tedy použít jako kontrolní nebo referenční sloučeniny v uvedených stanoveních a jako standardy pro účely kontroly kvality.

V textu použité výrazy a zkratky mají následující význam.

Zkratka:

„THF použitá v tomto textu znamená tetrahydrofuran, „DMSO“ použitá v tomto textu znamená dimethylsulfoxid, „DMAC“ použitá v tomto textu znamená dimethylacetamid, „MTBE“ použitá v tomto textu znamená methyl-terc-butylether, „BuLi“ použitá v tomto textu znamená butyllithium, „NaH“ použitá v tomto textu znamená hydrid sodný, „LDA“ použitá v tomto textu znamená diizopropylamid lithný, „TsOH“ použitá v tomto textu znamená kyselinu p-toluensulfonovou, „TMEDA“ použitá v tomto textu znamená Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethylethylendiamin, a „DDQ“ použitá v tomto textu znamená 2,3-dichlor-4,5-dikyanbenzochinon.

Reakce ve způsobech syntézy v popise a v patentových nárocích se provádějí ve vhodných rozpouštědlech, která pracovník v oboru organických syntéz snadno zvolí, kde obecně mezi 40 vhodná rozpouštědla patří kterékoli rozpouštědlo, které v podstatě nereaguje s výchozími složkami (složkami vstupujícími do reakce), meziprodukty, nebo produkty, při teplotách při kterých reakce probíhají, tj. při teplotách, které mohou být v rozmezí od teplot tuhnutí do teplot “ varu těchto rozpouštědel. Příslušnou reakci lze provést v jednom rozpouštědle nebo ve směsi tvořené více než jedním rozpouštědlem. Vhodná rozpouštědla pro jednotlivý reakční stupeň lze 45 vybírat v závislosti na tomto reakčním stupni.

Vhodná halogenovaná rozpouštědla zahrnují chlorbenzen, fluorbenzen nebo dichlormethan.

Vhodná etherová rozpouštědla zahrnují: tetrahydrofuran, diethylether, ethylenglykoldimethyl50 ether, ethylenglykoldiethylether, diethylenglykoldimethylether, diethylenglykoldiethylether, triethylenglykoldimethylether, nebo terc-butylmethylether.

Vhodná protická rozpouštědla mohou například zahrnovat, ale nejsou omezena jen na ně, vodu, methanol, ethanol, 2-nitroethanol, 2-fluorethanol, 2,2,2-trifluorethanol, ethylenglykol, 55 1-propanol, 2-propanol, 2-methoxyethanol, 1-butanol, 2-butanol, izobutylalkohol, terc-butyl-20CZ 297168 B6 alkohol, 2-ethoxyethanol, diethylenglykol, 1-, 2-, nebo 3-pentanol, neopentylalkohol, Zerc-pentylalkohol, diethylenglykolmonomethylether, diethylenglykolmonoethylether, cyklohexanol, benzylalkohol, fenol, nebo glycerol.

Vhodná aprotická rozpouštědla mohou například zahrnovat, ale nejsou omezena jen na ně, tetrahydrofuran (THF), dimethylformamid (DMF), dimethylacetamid (DMAC), l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (DMPU), 1,3-dimethyl-2-imidazolidinon (DMI), N-methylpyrrolidinon (NMP), formamid, N-methylacetamid, N-methylformamid, acetonitril, dimethylsulfoxid, propionitril, ettiylformiat, methylacetat, hexachíoraceton, aceton, ethyl10 methylketon, ethylacetat, sulfolan, Ν,Ν-dimethylpropionamid, tetramethylmočovinu, nitromethan, nitrobenzen, nebo hexamethylfosforamid.

Vhodná bazická rozpouštědla zahrnují: 2-, 3-, nebo 4-pikolin, pyrrol, pyrrolidin, morfolin, pyridin, nebo piperidin.

Vhodná uhlovodíková rozpouštědla zahrnují: benzen, cyklohexan, pentan, hexan, toluen, cyklopentan, methylcyklohexan, heptan, ethylbenzen, m-, o-, nebo //-xylen, oktan, indan, nonan nebo naftalen.

Výraz „skupina chránící aminoskupinu“ použitý v tomto textu znamená jakoukoli v oboru známou skupinu pro chránění aminových skupin. Skupiny chránící aminoskupinu zahrnují skupiny uvedené v práci Greene a Wuts, „Protective Groups in Organic Synthesis“ John Wiley & Sons, New York (1991), která je do tohoto textu včleněna odkazem. Příklady skupin chránících aminoskupinu zahrnují, ale nejsou omezeny jen na ně, skupiny alkylového typu jako je benzyl, α-methylbenzyl, difenylmethyl (trityl), 9-fluorenyl, fenylfluorenyl, dihydroanthracenyl, monomethoxytrityl, //-methoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, 2,4-dimethoxybenzyl, 3,4,5—trimethoxybenzyl.

Výraz „prostředek pro chirální indukci“ nebo „chirální indukční prostředek“ použitý v tomto 30 textu, znamená nereaktivní chirální prostředek, který selektivně indukuje tvorbu chirálního centra v enantiomemím přebytku při přídavku nechirálního substrátu na prochirálním centru. Příklady prostředků pro chirální indukci zahrnují, ale nejsou omezeny jen na ně, lR,2S-N-substituované norefedriny jako je lR,2S-N-methylefedrin, lR,2S-N-pyrrolidinylnorefedrin, lR,2S-N-piperidinylnorefedrin a lR,2S-morfolinylnorefedrin.

Výraz „kyselý katalyzátor“ použitý v tomto textu znamená jakýkoli kyselý prostředek katalyzující adici derivátu alkoholu alkylového typu skupiny chránící aminoskupinu jako je benzylalkohol, benzhydrol nebo tritylalkohol, na volnou bazickou i formu nebazického aminu, jako je sloučenina I. Příklady kyselých katalyzátorů zahrnují, ale nejsou omezeny jen na ně, HC1, HBr, 40 kyselinu methansulfonovou, kyselinu benzensulfonovou, kyselinu toluensulfonovou, kyselinu sírovou, kyselinu trifluoroctovou, kyselinu fosforečnou a kyselinu polyfosforečnou.

Výraz „oxidační prostředek“ použitý v tomto textu znamená každý prostředek oxidující „benzylicky“ chráněný amin na odpovídající imin, a tak formulující intramolekulámí cyklizací 45 sloučeninu IV ze sloučeniny III. Příklady oxidačních prostředků zahrnují, ale nejsou omezeny jen na ně, oxid manganičitý, KMnO₄, K₂SO₅, KHSO₅, DDQ, //-chloranil, o-chloranil a jodosobenzen-diacetát.

Výraz „prostředek pro odejmutí chránící skupiny“ použitý v tomto textu znamená jakýkoli kyselý 50 prostředek umožňující odstranění chránící skupiny alkylového typu jako je benzyl, benzhydryl nebo trityl, za uvolnění aminu jako volné báze, jakou je sloučenina IV. Příklady prostředků pro sejmutí chránící skupiny zahrnují, ale nejsou omezeny jen na ně, HC1, HBr, kyselinu methansulfonovou, kyselinu benzensulfonovou, kyselinu trichloroctovou, kyselinu trifluoroctovou, kyselinu fosforečnou a kyselinu //-toluensulfonovou.

-21 CZ 297168 B6

Výraz „štěpící prostředek“ použitý v tomto textu znamená každý prostředek umožňující tvorbu sloučeniny V odstraněním nebo debenzylací P z hemiaminalu vzorce IV. Tyto štěpící prostředi ky jsou silné báze, a zahrnují, ale nejsou omezeny jen na ně, například hydroxidy kovů a alkoí xidy kovů: NaOH, KOH, LiOH, Ca(OH)₂, NaOCH₃, NaOC₂H₅, NaOC₃H₈, NaOC₄H₁₀, KOCH₃,

KOC₂H₅ a KOC₄H_]().

Výraz „zachycovací prostředek“ použitý v tomto textu zahrnuje jakýkoli prostředek umožňující / . ~ konverzi vedlejšího produktu na složku nereagující s požadovaným produktem, sloučeninou V, kde tento vedlejší produkt je v závislosti na charakteru P aromatický aldehyd nebo keton vzni10 kající při odstraňování nebo debenzylaci P z hemiaminalu sloučeniny vzorce IV. Odlučovací prostředky, běžně používané pracovníky v oboru, jsou standardní redukční prostředky, derivatizační prostředky nebo oxidační prostředky; všechny se používají pro selektivní reakce jednoho typu sloučenin v roztoku obsahujícím druhý typ sloučenin. Příklady odlučovacích prostředků, které redukují aromatický aldehyd nebo keton na aldehyd zahrnují, ale nejsou omezeny jen na ně, 15 tetrahydroboritan sodný, tetrahydroboritan lithný, tetrahydroboritan draselný, hydrogensiřičitan sodný a hydrotrimethoxoboritan sodný; výhodný prostředek je tetrahydroboritan sodný. Příklady derivatizačních odlučovacích prostředků, které derivatizují aromatický aldehyd nebo keton na oxim nebo hydrazon zahrnují, ale nejsou omezeny jen na ně, hydrazin, dimethylhydrazin, hydroxylamin, a tosylhydrazid. Příklady zachycovacího prostředku oxidujícího aromatický 20 aldehyd na aromatickou karboxylovou kyselinu zahrnují, ale nejsou omezeny jen na ně, peroxid vodíku, /erc-butylhydrogenperoxid, K₂SO₅ a KHSO5.

' Výraz „cyklizační prostředek“ použitý v tomto textu znamená jakýkoli prostředek umožňující > tvorbu benzoxazinonu z aminokarbinolové sloučeniny vzorce V. Příklady cyklizačních prostředků zahrnují, ale nejsou omezeny jen na ně, fosgen, 1,1-karbonyldiimidazol, methylchlorformiat, dimethylkarbonat.

Výraz „prostředek pro lithiaci“ nebo „alkyllithium“ znamená organolithný prostředek který umožňuje kvantitativní konverzi alkynu na alkynyllithium. Příklady prostředků pro lithiaci 30 zahrnují, ale nejsou omezeny pouze na ně, hexyllithium, oktyllithium, butyllithium, Zerc-butyllithium, se^-butyllithium, izobutyllithium, diizopropylamid lithný, fenyllithium a trifenylmethyllithium.

Výraz „halogen“ použitý v tomto textu znamená fluor, chlor a brom.

Výraz „alkyl“ použitý v tomto textu znamená nasycené uhlovodíkové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem o jednom až dvanácti atomech uhlíku. Výraz „alkoxy“ použitý v tomto textu znamená alkylovou skupinu o vyznačeném počtu atomů uhlíku připojenou přes kyslíkový můstek; výraz „alkylthio“ znamená alkylovou skupinu o vyznačeném počtu atomů uhlíku 40 připojenou přes můstek tvořený atomem síry.

Sloučeniny uvedené v tomto popise mohou mít asymetrická centra. Všechny chirální, diastereomemí a racemické formy předložený vynález zahrnuje. Je nutné s uvědomit, že určité sloučeniny podle vynálezu obsahují asymetricky substituovaný atom uhlíku, a je možné je izolovat v optický 45 aktivních a nebo racemických formách. Způsob přípravy opticky aktivních forem, jako je štěpení racemických forem a nebo syntéza z opticky aktivních výchozích složek je v oboru dobře známý. Pokud není specifikována konkrétní stereochemická nebo izomemí forma, tak se předpokládají všechny možné chirální, diastereomemí a racemické formy a všechny formy geometrických izomerů.

Přípustné jsou pouze takové kombinace substituentů a/nebo proměnných, které vedou ke stabilním sloučeninám. Stabilní sloučeninou nebo strukturou se rozumí, že sloučenina je dostatečně robustní k tomu, aby ji bylo možné izolovat ve vhodném stupni čistoty z reakční směsi.

-22CZ 297168 B6

Aplikace způsobu podle vynálezu v praxi se předpokládá alespoň v multigramovém měřítku, v kilogramovém měřítku, v multikilogramovém měřítku, nebo v průmyslovém měřítku. Multigramovým měřítkem se v tomto textu rozumí měřítko, při kterém se použije nejméně jedné vstupní suroviny v množství 10 g nebo více, výhodněji nejméně 50 g nebo více a ještě výhodněji 5 nejméně 100 g nebo více. Multikilogramovým měřítkem se v tomto textu rozumí, že se použije nejméně jedné vstupní suroviny v množství větším než 1 kg. Průmyslovým měřítkem se rozumí měřítko odlišné od měřítka laboratorního, a v tomto měřítku výroba produkuje množství produktu které je dostatečné buď pro klinické zkoušky, nebo pro distribuci ke spotřebitelům.

ίο K dalšímu porozumění způsobů podle vynálezu je dále uvedeno schéma 1, které nutné pokládat za formu příkladu, a nijak vynález neomezuje. Na schématu 1 je podrobně znázorněn obecný způsob pro asymetrické syntézy sloučenin vzorců I až VI ve kterých X znamená Cl a A znamená trifluormethylovou skupinu.

Je nutné si uvědomit, že pracovník v oboru organické syntézy bude na základě způsobů uvedených v popisu nebo v příkladech schopný připravit homology sloučenin vzorce I až VI, ve kterých X znamená Cl nebo F a A znamená skupinu zahrnující trifluormethyl, pentafluormethyl, a heptafluormethyl vhodným výběrem a kombinací /7-chloranilinu nebo p-fluoranilinu s CF₃CO₂Et, CF₃CF₂CO₂Et nebo s CF₃CF₂CF₂CO₂Et při přípravě sloučenin vzorce I.

Schéma 1

7Í

W ίΛ

pivaloyl-CI

NaOH rozpouštědlo

1) Alkyl lithium CF₃CO₂Et

2) HCI / rozpouštědlo

stupeň 2

-23 CZ 297168 B6

Cílem tohoto vynálezu je poskytnout zlepšený způsob asymetrických syntéz benzoxazinonů, vhodných jako inhibitory reverzní transkriptázy HIV.

Stupeň 1. Adice. Příprava sloučeniny vzorce Π

Tento stupeň se provede reakcí sloučeniny vzorce I po její konverzi na volnou bázi ve vhodném rozpouštědle a při vhodné teplotě s derivátem benzylalkoholu, benzyletheru, s benzhydrylalkoholem nebo s benzhydryletherem, v přítomnosti vhodného kyselého katalyzátoru za tvorby sloučeniny vzorce II. Obecně vzato, se sloučenina I ve vodném/organickém rozpouštědle při 10 teplotě v okolí teploty místnosti může zneutralizovat bází na asi pH 7. Uvede se do styku s jedním molámím ekvivalentem derivátu benzylalkoholu, benzyletheru, benzhydrylalkoholu nebo benzhydryletheru, a navíc s asi 0,1 až asi 5,0 molámími procenty vhodného kyselého katalyzátoru, a zahřívá se za teploty dostatečné k tvorbě sloučeniny II. Sloučeninu II lze separovat z reakční směsi ve formě stabilní pevné hmoty standardními způsoby zpracování. Příklad 15 standardního způsobu zpracování je uveden v příkladu 3. Případně lze sloučeninu II dále použít při syntéze sloučenin vzorce III.

P znamená benzylickou nebo benzhydrylovou skupinu odvozenou příslušně ze sloučeniny vzorce VII nebo VIII, a výhodně znamená skupinu zahrnující p-methoxybenzyl, 3,4-dimethoxy20 benzyl, 2,4-dimethoxybenzyl, nebo 4,4'-dimethoxybenzhydiyl. Výhodnější skupina P je /2-methoxybenzylová skupina.

Výhodné kyselé katalyzátory ve stupni 1 zahrnují HC1, kyselinu methansulfonovou, kyselinu sírovou, kyselinu trifluoroctovou, kyselinu trichloroctovou a kyselinu p-toluensulfonovou. Mezi 25 výhodnější kyselé katalyzátory patří kyselina methansulfonová a kyselinap-toluensulfonová.

Výhodná rozpouštědla a směsi rozpouštědel pro stupeň 1 jsou toluen, dioxan, ethylacetát, cyklohexan, dimethoxyethan, methylcyklohexan, 2-propanol a kyselina octová. Mezi výhodnější rozpouštědla patří toluen.

Výhodné teplotní rozmezí pro stupeň 1 zahrnuje teploty od asi teploty místnosti do asi 120 °C. Jestliže P znamená /?-methoxybenzylovou skupinu tak je výhodnější teplotní rozmezí od asi 60 do asi 90 °C.

Je nutné si uvědomit, že pracovník v oboru stanoví výhodnou dobu reakce ve stupni 1 v závislosti na teplotě, kyselém katalyzátoru a skupině P. Obecně je doba reakce ód 0,5 do 12 hodin.

Stupeň 2. Chirální indukce. Příprava sloučeniny vzorce III.

Stupeň chirální indukce zahrnuje alkylaci achirálního ketonického karbonylu sloučeniny vzorce Π v přítomnosti prostředku pro chirální indukci vzorce IX, ve vhodném rozpouštědle, výhodně s nejméně asi dvěma ekvivalenty cyklopropylethinyllithia, kde uvedené cyklopropylethinyllithium se generuje in šitu pro připojení cyklopropylethinylového substituentu ke sloučenině II tak, že cyklopropylacetylen se uvede do styku s vhodným alkyllithiem při dostatečné teplotě a době styku pro vznik sloučeniny vzorce III. Tvorbu asi dvou ekvivalentů cyklopropylethinyllithia in sítu lze uskutečnit použitím asi čtyř ekvivalentů cyklopropylacetylenu a asi čtyř ekvivalentů vhodného alkyllithia ve vhodném rozpouštědle při teplotě pod asi 0 °C při době reakce od asi 1 do asi 4 hodin. Formou obecného návodu lze uvést, že se použijí asi dva ekvivalenty prostředku pro chirální indukci vzorce IX, asi čtyři ekvivalenty vhodného alkyllithia a asi dva ekvivalenty cyklopropylacetylenu a spojí se formou nezávislých proudů těchto složek v roztoku a složky se nechají vzájemně působit dokud nevznikne dostatečný podíl cyklopropylethinyllithia, načež se přidá asi jeden ekvivalent sloučeniny vzorce II ve vhodném rozpouštědle a směs se udržuje 1 až 3 hodiny při teplotě pod -30 °C přičemž vzniká sloučenina vzorce III. Sloučeninu vzorce III lze separovat standardními způsoby separace z reakční směsi ve formě stabilní pevné látky. Příklad standardního zpracování je popsán v příkladu 4.

-24CZ 297168 B6

Výhodné je, ale není to nezbytné, aby reagující složky byly v tomto stupni přidávány ve formě proudů těchto složek v roztoku; to znamená, že se připraví jednotlivé roztoky těchto složek a teprve potom se uvedou do vzájemného kontaktu. Složky, se kterými se snadněji manipuluje 5 nebo se snadněji zpracovávají v pevné formě lze přidávat do k reakční směsi v této pevné formě;

například sloučeniny vzorce II nebo prostředky pro chirální indukci.

Výhodný prostředek pro chirální indukci ve stupni (2) je lR,2S-pyrrolidinylnorefedrin.

ío Výhodné alkyllithiové prostředky pro stupeň (2) zahrnují butyllithium, .seC-butyllithium, tercbutyllithium, izobutyllithium, hexyllithium a oktyllithium. Výhodnější alkyllithiový prostředek je hexyllithium.

Výhodná rozpouštědla a jejich směsi pro použití ve stupni (2) jsou tetrahydrofuran, hexan, cyklo15 hexan, methylcyklohexan a toluen.

Výhodné doby reakcí ve stupni (2) jsou asi dvě hodiny v případě tvorby cyklopropylethinyllithia a asi 1-2 hodiny v případě přídavku sloučeniny II k lR,2S-pyrrolidinylnorefedrin/cyklopropýlethinyllithiu.

Výhodná rozmezí teplot ve stupni (2) zahrnují v případě tvorby cyklopropylethinyllithia rozmezí od asi -50 do asi 0 °C a v případě přídavku sloučeniny II k roztoku cyklopropylethinyllithium/lR,2S-pyrrolidinylnorefedrinu od asi -60 do asi -40 °C.

Stupeň 3. Oxidační cyklizace. Příprava sloučeniny vzorce IV.

Tento stupeň zahrnuje reakci karbinolové sloučeniny vzorce III ve vhodném rozpouštědle s výhodně asi nejméně jedním ekvivalentem vhodného oxidačního prostředku, při dostatečné teplotě a po dostatečně dlouhou dobu pro tvorbu sloučeniny vzorce IV. Formou obecného návodu 30 lze uvést, že v tomto stupni lze sloučeninu III ve vhodném nevodném rozpouštědle uvést do styku s asi jedním molámím ekvivalentem vhodného oxidačního prostředku a směs se zahřívá na teplotu dostatečnou k tvorbě sloučeniny IV po dobu asi jedné až šesti hodin. Sloučeninu IV je možné z reakční směsi separovat jako stabilní pevnou látku tak, že směs se zalije vhodným nevodným rozpouštědlem a potom se směs zpracuje standardními způsoby zpracování. Příklad 35 standardního zpracování je popsán v příkladu 5. Kromě toho je možné použít sloučeninu IV bez izolace ve stupni 4 a použít ji pro přípravu sloučeniny V jak je uvedeno v příkladu 6b.

Výhodné oxidační prostředky pro stupeň (3) zahrnují /?-tetrachlorbenzochinon a 2,3-dichlor5,6-dikyan-l ,4-benzochinon.

Výhodná rozpouštědla a jejich směsi pro použití ve stupni (3) zahrnují toluen, heptan, ethylacetát, methyl-terc-butylether, tetrahydrofuran, dichlormethan a cyklohexan. Při reakcích, ve kterých se používá 2,3-dichlor-5,6-dikyan-l,4-benzochinon je vhodné použití ethanolu a methanolu.

Doby reakce ve stupni (3) závisí na použitém rozpouštědle a teplotě. Výhodná doba reakce ve stupni (3) při použití heptanu/ethylacetátu jako rozpouštědla činí po přídavku oxidačního prostředku asi čtyři až asi šest hodin.

; Výhodné rozmezí teplot při přidávání oxidačního prostředku ke sloučenině ΠΙ závisí na použitém

J 50 rozpouštědle. Výhodné teplotní rozmezí ve stupni (3) při použití heptanu/ethylacetátu jako | rozpouštědla je od okolí teploty místnosti na počátku do následné teploty zpětného toku.

-25 CZ 297168 B6

Stupeň 4. Debenzylace. Příprava sloučeniny vzorce V.

Tento stupeň zahrnuje reakci sloučeniny vzorce IV ve vhodném rozpouštědle s vhodnou silnou bází při teplotě dostatečné k tvorbě sloučeniny vzorce V. Protože produkt debenzylace 5 hemiaminalu je v závislosti na struktuře P aromatický aldehyd nebo keton, musí tento aldehyd nebo keton být zachycen nebo převeden stykem s vhodným zachycovacím prostředkem na složku, která nereaguje se sloučeninou V.

Proveditelné jsou tři různé způsoby zachycení aromatického aldehydového nebo ketonický 10 vedlejšího produktu. Podle prvního způsobu, po reakci hemiaminalu IV se silnou bází, kdy vznikne sloučenina vzorce V a aromaticky aldehydový nebo ketonický vedlejší produkt, se tento vedlejší produkt může redukovat na odpovídající alkohol vhodným redukčním prostředkem; tento způsob umožňuje, aby amin V byl izolován neutralizací reakční směsi s následnou filtrací. Podle alternativního druhého způsobu, se vedlejší produkt zachytí prostředkem, které má vůči 15 vedlejšímu produktu větší afinitu než k volnému aminu V, například reakcí vedlejšího produktu s hydroxylaminem za tvorby odpovídajícího oximu, nebo výhodněji, reakci vedlejšího produktu s tosylhydrazidem za tvorby odpovídajícího tosylhydrazonu, přičemž amin V je možné izolovat opatrnou úpravou pH roztoku kdy dochází ke krystalizaci nebo vysrážení požadovaného aminového produktu V. Podle alternativního třetího způsobu se může vedlejší produkt, je-li to 20 aromatický aldehyd, zachytit prostředkem oxidujícím aldehyd na odpovídající kyselinu, který však nereaguje s aminovou nebo acetylenovou částí sloučeniny V; takovýmto zachycovacím prostředkem je peroxid vodíku v alkalických podmínkách.

Tento stupeň lze popsat následujícím obecným popisem: sloučenina IV ve vodném/organickém 25 rozpouštědle se uvede do styku se silnou bází, výhodně s hydroxidem sodným nebo s hydroxidem draselným na dobu dostatečně dlouhou k iniciaci tvorby sloučeniny V, načež se přidá vhodný zachycovací prostředek, výhodně tetrahydroboritan sodný, a reakce se nechají probíhat při teplotě dostatečně ke kvantitativní tvorbě sloučeniny V za současné konverze aldehydového nebo ketonického vedlejšího produktu na odpovídající alkohol. Sloučeninu V lze separovat 30 z reakční směsi ve formě stabilní pevné látky tak, že se funkce zachycovacího prostředku přeruší a potom se upraví hodnota pH roztoku a provede se standardní zpracování. Příklad standardního zpracování je popsán v příkladu 6. Případně lze sloučeninu V použít v syntéze sloučenin vzorce VI.

Výhodné silné báze pro použití ve stupni (4) zahrnují hydroxid sodný, draselný, lithný nebo vápenatý, rovněž jako alkoxidy kovů. Nejvýhodnější silnou bází je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný.

Výhodné zachycovací prostředky jsou ty prostředky, které redukují aromatický aldehydový/40 ketonický vedlejší produkt na alkohol, ale nereagují s aminem sloučeniny V ani s acetylenem sloučeniny V. Výhodný zachycovací prostředek ze skupiny redukujících prostředků je tetrahydroboritan sodný.

Výhodná rozpouštědla pro stupeň (4) zahrnují alkohol smísený s vodou. Nejvýhodnější 45 rozpouštědlo je methanol a voda.

Výhodné teplotní rozmezí pro přídavek báze ke sloučenině IV ve stupni 4 je asi 0 až asi 100 °C; výhodnější teplotní rozmezí je asi 30 až asi 60 °C s následným přídavkem zachycovacího prostředku.

Stupeň 5. Cyklizace. Příprava sloučeniny vzorce VI.

Tento stupeň zahrnuje cyklizací chirální sloučeniny vzorce V způsobem, při kterém se uvede do styku s cyklizačním prostředkem ve vhodném rozpouštědle a při teplotě dostatečné k tvorbě 55 sloučeniny VI. Tento stupeň lze popsat následujícím obecným popisem: asi jeden ekvivalent

-26CZ 297168 B6 sloučeniny V se uvede do styku s asi dvěma ekvivalenty cyklizačního prostředku a směs se míchá asi 20 minut při asi 25 °C dokud reakce kvantitativně neproběhne. Sloučeninu VI lze izolovat z reakční směsi ve formě stabilní pevné látky standardními způsoby zpracování. Příklad takovéhoto standardního zpracování je popsán v příkladu 7.

Výhodný cyklizační prostředek pro použití ve stupni (5) je fosgen.

Výhodná rozpouštědla pro použití ve stupni (5) zahrnují heptany, toluen a tetrahydrofuran. Nej výhodnějším rozpouštědlem je směs heptanů/tetrahydrofuranu.

Výhodné teplotní rozmezí pro přídavek cyklizačního činidla ve stupni (5) je teplota pod nebo okolo 0 °C.

Při uváženém výběru složek zahrnutých v reakcích, což si pracovníci v oboru organických syntéz jistě budou vědomi, lze způsob podle vynálezu provést přímočarým způsobem za výtěžků sloučenin vzorců II, III, IV, V a VI.

Předložený vynález lze dále znázornit pomocí schématu 2, kde R²= H v příkladu sloučeniny vzorce VII.

i.

-27CZ 297168 B6

Schéma 2

Způsobům podle vynálezu lze formou příkladu, který vynález nijak neomezuje, lépe porozumět pomocí schématu 3, kde ani R² ani R³ neznamená v příkladu sloučeniny vzorce VII Η. V tomto 5 schématu jsou podrobně znázorněny další provedení obecného syntetického způsobu pro přípravu sloučenin vzorce VI s použitím vůči kyselému prostředí velmi labilní skupiny chránící aminoskupinu. Kromě výtěžků vysokých enantiomemích přebytků ve stupni chirální indukce lze docílit následné izolace sloučeniny V bez chromatografického postupu, jedním způsobem, a za velmi mírných podmínek teploty místnosti.

-28CZ 297168 B6

Schéma 3

stupen ₆

stupeň 7 pyrrolidinyl nerephedrin

Stupeň 6. Adice. Příprava sloučeniny vzorce II kde substituenty R² a R³ sloučeniny VII nebo VIII neznamenají H.

Tento stupeň se provede reakcí sloučeniny vzorce I po její konverzi na volnou bázi, ve vhodném rozpouštědle a při vhodné teplotě se sloučeninou vzorce VII nebo VIII, kde ani R² ani R³ neznamená H, v přítomnosti vhodného kyselého katalyzátoru, přičemž vzniká sloučenina vzorce II. Tento stupeň lze popsat následujícím obecným popisem: sloučeninu I ve vodném/10 organickém rozpouštědle při teplotě asi v okolí teploty místnosti lze neutralizovat bází na pH asi

7, uvést do styku s asi 1 molámím ekvivalentem sloučeniny VII nebo VIII ve které ani R² ani R³ neznamená H, výhodně s tritylalkoholem, a dále uvést do styku s asi 0,1 až asi 5,0 molámím % vhodného kyselého katalyzátoru a zahřívat na teplotu dostatečnou k tvorbě sloučeniny Π. Sloučeniny II pak lze izolovat z reakční směsi jako stabilní pevnou látku standardního způsobu 15 zpracování je popsán v příkladu 11. Případně je možné sloučeninu Π přímo použít při syntéze sloučenin vzorce III.

Sloučenina ΙΠ nebo VIII kde ani R² ani R³ neznamená H, znamená výhodně tritylalkohol nebo tritylalkohol substituovaný methoxyskupinou.

Výhodné kyselé katalyzátory použitelné pro stupeň (6) zahrnují HC1, kyselinu methansulfonovou, kyselinu sírovou, kyselinu trifluoroctovou a kyselinu μ-toluensulfonovou. Mezi výhodnější kyselé katalyzátory patří kyselina methansulfonová a kyselina/Ktoluensulfonová.

-29CZ 297168 B6

Výhodná rozpouštědla a jejich směsi použitelná pro stupeň (6) zahrnují toluen, dioxan, cyklohexan, acetonitril, ethylacetát, dimethoxyethan, 2-propanol a kyselinu octovou.

Výhodné rozmezí teplot pro provedení stupně (1) je v rozmezí od teploty místnosti do asi 120 °C. 5 Jestliže sloučeninou VIII je tritylalkohol, je výhodnější rozmezí teplot od asi 60 do asi 90 °C.

Je nutné si uvědomit, že pracovník zkušený v oboru bude schopný stanovit výhodnou dobu reakce ve stupni 1 v závislosti na teplotě, kyselém katalyzátoru a skupině P. Obecně je doba reakce 0,5 až 12 hodin.

Stupeň 7. Stupeň chirální indukce podle schématu 3 je obdobný jako stupeň chirální indukce podle schématu 1; příklad syntézy sloučeniny vzorce III, kde P znamená tritylovou skupinu, je popsán v příkladu 12.

Stupeň 8. Detritylace. Příprava sloučeniny vzorce V.

Tento stupeň zahrnuje reakci sloučeniny vzorce III, kde skupina chránící aminoskupinu je velmi acidolabilní, jako je například tritylová skupina, ve vhodném rozpouštědle, s asi 0,1 až asi 2,0 ekvivalenty vhodné kyseliny při dostatečné mírné teplotě, tak aby vznikla sloučenina 20 vzorce V. Vedlejší produkt detritylace je aromatický alkohol, který nemusí být následně zachycován, jak je uvedeno ve stupni (4) výše uvedeného schématu 1. Sloučeninu V je možné separovat z reakční směsi ve formě stabilní pevné látky úpravou pH roztoku a standardními způsoby zpracování. Příklad standardního způsobu zpracování je uveden v příkladu 13. Případně je možné sloučeninu V přímo použít pro syntézu sloučenin vzorce VI.

Akceptovatelné skupiny chránící aminoskupinu ve stupni (8) jsou skupiny jako trityl, p-methoxytrityl, 4,4'-dimethoxytrityl a rovněž netritylové skupiny jako je 2,4-dimethoxybenzyl a 4,4'-dimethoxybenzhydryl. Výhodnou skupinou chránící aminoskupinu je trityl.

Výhodné silné kyseliny pro stupeň (8) zahrnují HC1, HBr, kyselinu methansulfonovou, kyselinu trifluoroctovou a kyselinu p-toluensulfonovou. Mezi výhodnější patří HC1 a kyselina trifluoroctová.

Výhodná rozpouštědla pro stupeň (8) zahrnují alkylalkoholy, které nemusí být bezvodé, jako jsou 35 methanol, ethanol a propanoly. Nej výhodnějším rozpouštědlem je methanol.

Výhodná teplota pro přídavek kyseliny ke sloučenině III ve stupni (8) je v rozmezí od asi 0 do asi 50 °C; výhodnější teplotní rozmezí je od asi 0 do asi 30 °C.

Příprava cyklopropylacetylenu X, který je vstupní složkou při přípravě sloučeniny vzorce III, je znázorněna ve schématu 4.

Schéma 4

vakuová destilace

1. alkyl-Li

THF 0°C

1. NH₊CI (aq)

2. separace fází

3. : síta

4. trakční destilace

-30CZ 297168 B6

Příprava cyklopropylacetylenu X podle schématu X je dále popsána v příkladu 15. Tímto způsobem přípravy cyklopropylacetylenu se docílí asi 100% konverze chlorpentinu a více než 90% výtěžku cyklopropylacetylenu, a je proto možné použít produkt X v proudové formě v rozpouštědle pro přípravu sloučeniny ΠΙ.

Následující příklady slouží pouze pro další znázornění vynálezu. Tyto příklady mají vynález pouze dále objasnit, ale vynález nijak neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava N-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethylpropanamidu.

4-Chloranilin (52,7 kg, 413 mol) se rozpustí ve směsi tórc-butylmethyletheru (180 kg), 30% vodného hydroxidu sodného (61,6 kg, 463 mol) a vody (24,2 kg) a pak se ochladí na 15 °C. Výsledná kaše se uvede během 1 hodiny do styku s trimethylacetylchloridem (52,2 kg, 20 4 48 mmol), přičemž teplota se udržuje pod 40 °C. Po 30 minutách míchání při teplotě 30 °C se kaše ochladí na -10 °C a udržuje se při této teplotě 2 hodiny. Produkt se oddělí filtrací, promyje se roztokem voda/methanol 90/10 (175 kg) a vysušením ve vakuu se získá 85 kg (97% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě krystalické pevné látky: t.t. 152 až 153 °C; 'H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7,48 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 9 Hz, 2H); ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) d 176,7, 25 136,6, 129,1, 128,9, 121,4, 39,6, 27,6.

Příprava N-(4-(fluorfenyl)-2,2-dimethylpropanamidu.

Pracovníkovi zkušenému v oboru organické syntézy bude zřejmé, že k syntéze výše uvedené 30 sloučeniny lze 4-chloranilin snadno nahradit 4-fluoranilinem.

Příklad 2

Příprava 4-chlor-2-trifluoracetylanilin-hydrochlorid-hydrátu.

N-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethylpropanamid (36,7 kg, 173 mol) se přidá k roztoku TMEDA (20,2 kg, 174 mol) vbezvodém /erc-butylmethyletheru (271,5 kg) a ochladí se na -20 °C. K ochlazené kaši se přidá 2,7 N butyllithium v hexanu (101,9 kg, 393 mol) přičemž teplota se 40 udržuje pod 5 °C. Pak se nechá reakce probíhat 2 hodiny při teplotě 0 až 5 °C, potom se roztok ochladí pod -15 °C a nechá se rychle zreagovat s ethyl-trifluoracetátem (34,5 kg, 243 mol). Po 30 minutách se získaný roztok vlije do 3 N HC1 (196 1, 589 mol) přičemž teplota se udržuje pod 25 °C. Odstraní se vodná fáze, organický roztok se zahustí destilací na asi 200 1 rozpouštědla. Přidá se kyselina octová (352 kg) za současného oddestilování 325 kg rozpouštědla při vakuu 45 100 mm. Roztok se ochladí na 30 °C a přidá se 12 N HC1 (43,4 kg, 434 mol), načež se směs zahřívá 4 hodiny při 65 až 70 °C. Výsledná kaše se ochladí na 5 °C, produkt se oddělí filtrací, promyje se ethylacetátem (50,5 kg) a vysušením ve vakuu se získá 42,1 kg (87 %) titulní sloučeniny ve formě bílé, krystalické pevné látky: t.t. 159 až 162 °C za rozkladu; 'H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 7,65-7,5 (komplex, 2H), 7,1 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,0 (br s, 3H); 50 ¹⁹F NMR (282 MHz, DMSO-dé) δ-69,5.

Pracovníkovi zkušenému v oboru organické syntézy bude zřejmé, že ethyl-trifluoracetát uvedený výše lze snadno nahradit CF₃CF₂CO₂Et nebo CF₃CF₂CF₂CO₂Et a syntetizovat tak další homology.

-31 CZ 297168 B6

Příklad 3-a

Příprava 4-chlor-2-trifluoracetylanilinu.

4-Chlor-2-trifluoracetylanilin-hydrochlorid-hydrát (17,1 g, 62 mmol) se míchá ve směsi toluenu (100 ml) a vody (50 ml). Směs se pak zneutralizuje na pH 7 nasyceným NaHCO₃. Organická fáze se pak zahustí ve vakuu a rekrystalizací zbytku z heptanu se získá 12,5 g (91 %) titulní sloučeniny ve formě žlutých jehliček; t.t. 98 až 99 °C; 'HNMR (300 MHz, ČDC1₃) δ 7,70 ίο (t, J = 2 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H), 6,7 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,44 (br s, 2H); ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 180,0, 151,6, 136,9, 130,1, 120, 9, 119,0, 116,8, 111,4; ¹⁹FNMR(282 MHz, CDC1₃) δ-70,3.

Příklad 3

Příprava N-((4'-methoxy)benzyl)-4-chlor-2-trifluoracetylanilinu. Sloučenina II—i.

k

Eí·

L·

Ke kaši 4-chlor-2-trifluoracetylanilin-hydrochloridhydrátu (40,0 kg, 144 mol) v toluenu 20 (140 kg) a ve vodě (50 1) se přidá 30% NaOH (18 kg) a pH se tak upraví na 7. Vodná fáze se odstraní a přidá se 4-methoxybenzylalkohol (20 kg, 144 mol) a TsOH (1,0 kg, 5,3 mol). Pak se roztok zahřeje na teplotu zpětného toku a provede se azeotropní destilace voda/toluen (30 1). Pak se roztok ochladí na teplotu místnosti a promyje se nasyceným solným roztokem (80 kg). Organický roztok se zahustí ve vakuu na objem 35 až 40 1 a pak se zředí THF (52 kg). Podíl 25 titulní sloučeniny v hmotnostních procentech v toluenu/THF, vypočtený pomocí HPLC je 43 %.

Analýza HPLC vztažená na hmotnostní procenta ukazuje výtěžek 47,7 kg (96 %). Vzorek pro analýzu se získá odstraněním rozpouštědla ve vakuu a rekrystalizací z heptanu: t.t. 82 až 84 °C;

’H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 9,04 (s, 1H), 7,74 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 2, 9 Hz), 7,24 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,75 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,79 30 (s,3H); ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃ δ 180,5, 159,2, 151,9, 137,4, 130,8, 128,9, 128,4, 119,9,

117,0, 114,5, 111,3,55,3,46,6.

Příklad 4

Příprava (S)-5-chlor-a-(cyklopropylethynyl)-2-[(4-methoxyfenyl)methyl]-ammo]-a-(trifluormethyl)benzenmethanolu. Sloučenina III—i.

K roztoku (lR,2S)-pynOlidinylnorefedrinu v toluenu (80 kg obsahující 60,7 mol (1R,2S)pyrrolidinylnorefedrinu) se přidá trifenvlmethan ( 100 g), Pak se roztok zahustí ve vakuu na asi polovinu původního objemu. Přidá se bezvodý THF (35 kg) a roztok se ochladí s pomocí chladicího pláště na -50 °C. Když se teplota zvýší na -20 °C, přidá se hexyllithium (33 % 45 hmotnostních v hexanech, 33,4 kg, 119,5 mol) přičemž teplota se udržuje pod 0 °C. K získanému červenému roztoku se přidá roztok cyklopropylacetylenu (30 % hmotnostních v THF/hexanech/toluenu; přípravek obsahuje asi 4 kg, 65 mol cyklopropylacetylenu), přičemž inertní teplota se udržuje pod -20 °C. Výsledný roztok se ponechá 1 hodinu při teplotě -45 až -50 °C.

K chladnému roztoku se přidá roztok N-((4'-methoxy)benzyl)-4-chlor-2-trifluoracetylanilinu 50 (43 % hmotnostních v THF/toluenu; roztok obsahuje asi 10 kg, 28,8 mol N-((4'-methoxy)benzyl)-4—chlor-2-trifluoracetylanilinu), přičemž reakční teplota se udržuje pod -40 °C. Po ponechání směsi po dobu 1 hodiny při teplotě -43 +/- 3 °C se reakční směs zalije 140 kg IN HC1, předem ochlazenými na 0 °C. Organická vrstva se oddělí a dvakrát se extrahuje 25 kg podíly IN HC1, 2krát 40 kg vody, pak se zahustí ve vakuu na objem asi 29 1. Potom se přidá

-32CZ 297168 B6 toluen (47 kg) a roztok se zahustí na objem 28 až 30 1. Do směsi se vnese heptan, směs se ochladí na -5 °C a udržuje se při této teplotě 4 hodiny. Pak se produkt odfiltruje, promyje dvakrát 10 kg podíly heptanu a vysušením ve vakuu se získá 10 kg (85 %) titulní sloučeniny ve formě špinavě bílé pevné látky: t.t. 163 až 165 °C; [a]²⁵D +8,15° (c 1,006, MeOH); 'HNMR (300 MHz, CDC13) δ 7,55 (br s, 1H), 7,23 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,13 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,59 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,95 (bs, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,39 (m, 1H), 1,34 (m, 1H), 0,84 (m, 2H), 0,76 (m, 2H); ¹³C NMR (75 MHz, CDC13) δ 158,9, 145,5, 130,6, 130,3, 130,2, 128,6, 125,9, 122,0, 121,6, 119,5, 114,8, 114,1, 94,0, 75,2, 74,7, 70,6, 55,3, 48,0, 8,6, 8,5, -0,6;

¹⁹F NMR (282 MHz, CDC1₃) δ -80,19.

Příklad 5

Příprava (S)-6-chlor-4-(cyklopropylethynyl)-l,4-dihydro-4-(trifluormethyl)-2-(4'-methoxy15 fenyl)-3,l-benzoxazinu. Sloučenina IV-i.

K roztoku heptanu (295,5 kg) a ethylacetátu (32,5 kg) se přidá /?-chloranil (57 kg, 232 mol) a(S)-5-chlor-a-(cyklopropylethinyl)-2-[(4-methoxyfenyl)methyl]amino]-a-(trifluormethyl)benzenmethanol (89 kg, 217 mol). Tato směs se zahřívá při teplotě zpětného toku za dokonalého 20 promíchávání 5,5 hodiny a pak se zředí ethylacetátem (64,1 kg) a ochladí se na 30 °C.

Tetrachlor-p-hydrochinon se odfiltruje a promyje se směsí heptanu (104,7 kg) a ethylacetátu (31 kg). Filtrát se částečně zahustí oddestilováním 260 1 rozpouštědla, pak se zředí heptanem (177 kg) a ochladí se na -10 až -15 °C. Výsledná kaše se zfiltruje a produkt se promyje heptanem (41 kg) a vysuší se na filtru na obsah menší než je 20 % hmotnostních heptanu (při 25 stanovení ztrátou sušením). Výtěžek sloučeniny IV vypočtený na základě HPLC je 71 kg (80 %).

Vzorek pro analýzu se získá triturací vzorku s 1 N NaOH a potom rekrystalizací ze směsi hexan/ethylacetát: t.t. 130 až 131,7 °C; 'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7,46 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,28 - 7,21 (m, 3H), 7,0 (d, J= 9 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,52 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 1,52 - 1,47 (m, 1H), 0,90 - 0,84 (m, 2H), 0,72 - 0,68 (m, 1H); ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆ δ 30 160,3, 143,8, 129,6, 129,3, 128,9, 125,8, 123,1, 121,7, 118,1, 117,8, 113,8,93,6,80,9,74,1,70,3,

55,2, 8,5, 8,4, -1,07; ¹⁹F NMR (282 MHz, CDC1₃) δ -157,5.

Příklad 6

Příprava sloučeniny V-i: (S)-5-chlor-a-(cyklopropylethynyl)-2-amino-a-(trifluormethyl)benzenmethanol.

Surový (S)-5-chlor—4-(cyklopropylethinyl)-l,4-dihydro—4-(trifluormethyl)-2-(4'-methoxy40 fenyl)-3,l-benzoxazin (71 kg počítáno na vysušenou surovinu) se vnese do směsi methanolu (301 kg), 30% NaOH (121 kg) a vody (61 1). Směs se ohřeje na 60 °C tak aby vznikl čirý roztok a potom se ochladí na 30 °C. K methanolickému roztoku se během 20 minut přidá roztok tetrahydroboritanu sodného (3,2 kg, 84,2 mol) v 0,2 N NaOH, přičemž teplota se udržuje pod 35 °C. Po 30 minutách se přebytek tetrahydroboritanu odstraní acetonem (5,8 kg) a roztok se zředí 45 vodou (175 1) a potom se zneutralizuje kyselinou octovou na hodnotu pH 8 až 9. Výsledná kaše se ochladí na asi 0 °C, zfiltruje se a produkt se promyje vodou a pak se vysuší ve vakuu při °C. Surový produkt se znovu uvede do kašovité formy směsí toluenu (133 kg) a heptanů (106 kg) na počátku při teplotě 25 °C a potom za chlazení pod -10 °C. Produkt se pak odfiltruje, promyje se heptany (41 kg) a vysušením ve vakuu při 40 °C se získá 44,5 kg (88 %) špinavě 50 bílého/světle žlutého krystalického pevného produktu. Vzorek pro analýzu se získá rekrystalizací z terc-butylmethyletheru/heptanu: t.t. 141 až 143 °C; [a]²⁵o -28,3° (c 0,106, MeOH); ’H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7,54 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 9 Hz, 1H),

4,61 (br s, 1H), 4,40 (br s, 1H), 1,44 - 1,35 (m, 1H), 0,94 - 0,78 (m, 2H); ¹³C NMR (75 MHz,

-33 CZ 297168 B6

DMSO-d₆) δ 146,7, 129,4, 129,0, 124,3, 118,4, 118,07, 118,05, 92,3, 72,6, 71,0, 8,2, 8,1, -1,1; ¹⁹F NMR (282 MHz, CDC1₃) δ -80,5.

Příklad 6b

Příprava sloučeniny V-i ze sloučeniny ΙΠ-i bez izolace sloučeniny IV-i v předcházejícím stupni syntézy: (S)-5 chlor-a (cyklopiOpylcthynyl)-2-amino «-(trifliiormethyl)benzenmetlianol. . .

Ke kaši DDQ (9,42 g, 41,5 mmol) v íerc-butylmethyletheru (33 ml) se při 10 °C přidá roztok (S)-5-chlor-a-(cyklopropylethynyl)-2-[(4-methoxyfenyl)methyl]amino-a-(trifluormethyl)benzenmethanolu (16,38 g, 40 mmol). Po 5 minutách se vzniklá kaše zfiltruje při teplotě 30 °C a získaný pevný podíl se promyje s 5 ml řerc-butylmethyletheru. Filtrát se promyje 5% vodným hydrogensiřičitanem sodným a potom se částečně zahustí oddestilováním 70 ml rozpouštědla.

Pak se přidá methanol (25 ml) a potom se 25 ml rozpouštědla. Potom se přidá methanol (25 ml) a 6 N NaOH a opět se oddestiluje 20 ml rozpouštědla. Pak se přidá 4 N NaOH (26 ml) a směs krátce ohřeje na 58 °C a potom se ochladí na 30 °C. Přidá se roztok tetrahydroboritanu sodného (0,60 g, 15,9 mmol) v 0,5 N NaOH (6 ml). Po 15 minutách se přidá voda (45 ml) a potom aceton (1 ml). Po 0,5 hodině se přidá kyselina octová (12 ml, 210 mmol) k úpravě pH na 7,5. Získaná 20 kaše se ochladí na asi 0 °C, zfiltruje se, produkt se promyje vodou a potom se vysuší ve vakuu při °C. Surový produkt se znovu uvede do formy kaše s methylcyklohexanem při teplotě místnosti, kaše se ochladí na asi 0 °C a zfiltruje se. Další čištění tohoto produktu se provede rekrystalizací z /erc-butylmethyletheru/hexanů a získá se tak 9,95 g (86 %) bílého pevného produktu. Fyzikální charakteristické parametry tohoto produktu jsou stejné jako u produktu 25 připraveného dvoustupňovým způsobem (p-chloranil/NaBFL) (viz příklad 6, výše).

Příklad 7

Příprava (S)-6-chlor-4-(cyklopropylethynyl)-l,4-dihydro-4-(trifluormethyl)-2H-3,l-benzoxazin-2-onu. Sloučenina Vl-i.

(S)-5-ChIor-a-(cykIopropyIethynyl-2-amino-a-(trifluormethyl)benzenmethanol (15,7 kg,

54,3 mol) se rozpustí ve směsi heptanů (32 kg) a THF (52 kg) při teplotě pod -10 °C. Pak se 35 přímo pod hladinu zavádí asi 1 hodinu fosgen (~8,0 kg, 80 mol), přičemž teplota se udržuje pod 0 °C. Získaná kaše se ohřeje na 20 až 25 °C a udržuje se při této teplotě 1 hodinu. Pak se přidá methanol (6,5 kg, 203 mol) a roztok se míchá asi 30 minut. Potom se přidají heptany (97 kg) a —140 1 rozpouštědla se oddestiluje za sníženého tlaku. Přidají se heptany (97 kg) a THF (22 kg), roztok se promyje 5% vodným hydrogenuhličitanem sodným (15 1) a potom vodou (15 1). Pak se 40 roztok ohřeje na 50 °C zfiltruje se do připraveného reaktoru, načež se přidá další 40 kg podíl heptanů použitých kpromytí. Potom se roztok zahustí za sníženého tlaku, zředí se heptany (22 kg) a ochladí se₌na teplotu pod -10 °C. Produkt se odfiltruje, promyje se heptany (37 kg) a vysušením ve vakuu při 90 až 100 °C se získá 16,0 kg (95 %) špinavě bílého až slabě nažloutlého pevného produktu. HPLC: 99,8 plošných %; t.t. 139 až 141 °C; [a]²⁵ _D -94,1° 45 (c 0,300, MeOH); 'H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11,05 (s, 1H), 7,54 (dd, J = 2,5, 7 Hz, 1H),

7,43 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 7 Hz, 1H), 1,58 (m, 1H), 0,92 (m, 2H), 0,77 (m, 2H); ¹³CNMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 146,23, 134,71, 132,04, 126,93, 126,57, 122,24, 116,83, 114,08, 95,63, 77,62, 65,85, 8,48, 8,44, -1,32; ^I9F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -81,1.

-34CZ 297168 B6

Příklad 8

Příprava N-((3',4-dimethoxy)benzyl)-4-chlor-2-trifluoracetylanilinu.

Do propanolu se vnese 4-chlor-2-trifluoracetylanilin (4,96 g, 40 mmol) a 3,4-dimethoxybenzylalkohol (7,39, 44 mmol). Přidá se TsOH (76 mg, 0,4 mmol) a směs se zahřívá 3,5 hodiny při 60 °C. Pak se roztok zahustí ve vakuu na 1/2 původního objemu, zředí se vodou (10 ml) a míchá se při teplotě místnosti. Získaná kaše se zfiltruje a vysušením produktu ve vakuu při 30 °C se získá 10,16 g (68 %) titulní sloučeniny ve formě žlutého prášku. Vzorek pro analýzu se získá 10 rekrystalizací z acetonitrilu: t.t. 82 až 84 °C; ’H NMR (CDC1₃) δ 9,05 (br s, 1H), 7,75 (br t, J = 2 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 6,8 (d, J = 8 Hz, 3H), 6,75 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 5 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,87 (s, 3H); ¹³C NMR (CDC1₃) δ 179,9, 151,9, 149,4, 148,7,

137,4, 130,8, 130,8, 130,7, 129,4, 119,4, 114,5, 111,5, 111,4, 110,3, 56,1, 56,0, 47,0; ¹⁹FNMR (CDC1₃) δ-69,61.

Příklad 9

Příprava (S)-5-chlor-a-(cyklopropylethynyl)-2-[(3,4-dimethoxyfenyl)methyl]amino]-a-(trifluormethyl)benzenmethanolu

Roztok (lR,2S)-pyrrolidinylnorefedrinu (254 g, 213 mmol) o koncentraci 17,2 % hmotn. se zahustí oddestilováním 160 ml rozpouštědla při atmosférickém tlaku. Pak se přidá trifenylmethan (0,2 g, 0,8 mmol) a roztok se ochladí na teplotu místnosti. Pak se přidá THF (130 ml) a roztok se ochladí na -20 °C. Potom se přidá hexyllithium (2,0 M roztok v hexanu, 203 ml, 0,406 mol) přičemž teplota se udržuje pod 0 °C. Barva roztoku se po přídavku 108 ml změní na červenou. Pak se přidá do odbarvení 16% (hmotn.) roztok cyklopropylacetylenu (103 g, 0,25 mol). Tento roztok se míchá při teplotě -5 až 0 °C 20 minut a pak se ochladí na -45 °C a při této teplotě se přidá N-(3',4'-dimethoxy)benzyl-4-chlor-2-trifluoracetylanilin (29,7 g, 81,8 mmol) předem rozpuštěný v 50 ml THF. Po 1 hodině při teplotě 45 °C se reakce přeruší vlitím směsi do 2 N HC1 (400 ml). Organická vrstva se dvakrát promyje 2 N HC1 (100 ml) a směs se zahustí ve vakuu. Přidá se toluen (150 ml) a směs se zahustí na objem 80 ml. Přidá se heptan (100 ml) a složení rozpouštědel (stanovené GC analýzou) tj. heptanu:toluenu se upraví na 60:40 přídavkem 43 ml toluenu. Po krystalizaci se produkt odfiltruje a rekrystalizuje se toluenu:heptanu v poměru 3:1, a získá se tak 23,1 g (64 %) titulní sloučeniny ve formě světle žlutého pevného produktu: t.t. 128 až 129,5 °C; [a]²⁵D +11,00° (c 0,300, MeOH); Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,56 (m, 1H), 7,13 (dd, J= 9, 3 Hz, 1H), 6,94 (m, 3H), 6,58 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,24 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 1,34 (m, 1H), 0,90-0,74 (m, 4H); ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 148,8, 147,8, 146,3, 131,4, 129,8, 129,4, 124,3, 119,1, 118,9, 118,2, 113,4, 111,8, 110,9, 92,7, 73,8, 70,9,55,5, 55,3, 46,5, 8,2, 8,1, -1,1; ¹⁹F NMR (282 MHz, CDC1₃) δ -80,0.

Příklad 10

Příprava (S)-6-chlor-4-(cyklopropylethynyl)-l ,4-dihydro-4-(trifluormethyl)-2-(3 ',4'-dimethoxyfenyl)-3,1-benzoxazinu.

K roztoku (S)-5-chlor-a-(cyklopropylethynyl)-2-[(3,4-dimethoxyfenyl)methyl]amino]-a-(trifluormethyl)benzenmethanolu (2,68 g, 6,1 mmol) v methanolu (10 ml) se při teplotě 40 °C přidá 50 DDQ (1,40 g, 6,1 mmol). Získaná kaše se chladí 30 minut v ledové lázni a zfiltruje se. Produkt se promyje 5 ml chladného methanolu a vysušením ve vakuu se získá 2,36 g (88 %) titulní sloučeniny: t.t. 172 až 175 °C; ‘H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7,48 (s, 1H), 7,18 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,87 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,62 (d, J = 4 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 4 Hz, 1H), 3,90 (s, 3), 3,87 (s, 3H), 1,33 (m, 1H), 0,90-0,72

-35CZ 297168 B6 (komplex, 4H); ¹³C NMR (75 MHz, CDC13) δ 150,1, 149,3, 141,5, 129,9, 129,7, 127,3, 125,4, 125,0, 121,2, 120,8, 119,7, 119,0, 111,0, 109,7, 93,5, 81,4, 70,3, 56,0, 8,7, -0,4; ¹⁹F NMR (282 MHz, CDC13) δ -79,2.

Příklad 11

Příprava N tri fenylmethyM-chlor-2-trifluoracety lani linu.

Způsob A.

4-Chlor-2-trifluoracetylanilin (22,4 g, 100 mmol), tritylchlorid (30,0 g, 107 mmol), triethylamin (11,6 g, 115 mmol) a DMAP (0,5 g, 4 mmol) se rozpustí vDMF (50 ml) a směs se udržuje 14 hodin při teplotě 60 °C. Získaná kaše se ochladí na teplotu místnosti, zředí se 20 ml vody a filtrací se získá 35,9 g (77 %) titulní sloučeniny. Vzorek pro analýzu se získá rekrystalizací z acetonitrilu: t.t. 165 až 167 °C; ^!H NMR (CDC13) δ 10,4 (br s, 1H), 7,71 (br t, J = 2 Hz, 1H), 7,3 (br s, 15H), 6,9 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 8 Hz, 1H); ¹³C NMR (75 MHz, CDC13) δ

180.5, 151,2, 144,1, 135,7, 130,7, 130,6, 129,2, 128,9, 128,7, 128,6, 128,5, 128,2, 128,0, 127,7,

127.5, 122,9, 120,3, 119,3, 119,1, 115,2, 112,3, 111,3, 71,9; ¹⁹F NMR (282 MHz, CDC1₃) δ-69,5.

Příprava N-trifenylmethyl-4-chlor-2-trifluoracetylanilinu.

Způsob B.

4-Chlor-2-trifluoracetylanilin-hydrochlorid-hydrát (84,4 g, 304 mmol), cyklohexan (350 ml), MTBE (95 ml) a voda (100 ml) se promísí při teplotě místnosti. Získaná kaše se zneutralizuje 30 ml 10N NaOH. K organické fázi se přidá tritylalkohol (91,0 g, 350 mmol) a TsOH (0,36 g, 1,9 mmol). Směs se zahřeje na teplotu zpětného toku a oddestiluje se 300 ml rozpouštědla. Přidá se acetonitril (350 ml) a diizopropylethylamin (0,5 ml) a pokračuje se v destilaci za oddestilování dalších 220 ml rozpouštědla. Pak se roztok ochladí v ledové lázni a filtrací se získá 126,5 g (89 %) produktu, který vykazuje stejné spektrální a fyzikální hodnoty jaké byly zjištěny u vzorku připraveného způsobem A.

Příklad 12

Příprava 5-chlor-a-(cyklopropylethynyl)-2-trifenylmethyl]amino]-a-(trifluormethyl)benzenmethanolu

K roztoku cyklopropylacetylenu (3,15 g, 48 mmol) a (lR,2S)-pyrrolidinylnorefedrinu (10,9 g, 53 mmol) v THF (50 ml) se přidá 2 N hexyllithium (46 ml, 92 mmol), přičemž teplota se udržuje pod 0 °C. K tomuto aniontovému roztoku se přidá N-trifenyl-methyl^l-chlor-2-trifluoracetylanilin (9,32 g, 20 mmol) rozpuštěný v THF (20 ml), směs se udržuje 1 hodinu při teplotě -45 až -50 °C, a pak se reakce přeruší přídavkem 1 N kyseliny citrónové (92 ml). Organická vrstva se oddělí, vysuší se síranem sodným a zahustí se na olej. Krystalizací ze směsi heptan/toluen se získá 6,34 g (60 %) titulní sloučeniny: t.t. 180 až 182 °C; [a]²⁵D +7,77° (c 1,004, CH3CN); 'HNMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,53 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,4 - 7,1 (komplex, 16H), 6,67 (dd, J = 2,7 Hz, 1H), 6,05 (d, J = 7 Hz, 1H), 3,17 (br s, 1H), 1,07 (m, 1H), 0,72 (m, 2H), 0,62 (m, 2H); ¹³C NMR (75 MHz, CDC13) δ 143,7, 129,1, 129,0, 128,8, 128,1, 126,9, 126,0, 122,2, 120,7, 118,7, 118,3, 94,7, 74,0, 71,6, 70,2, 8,4, 8,3, -0,8; ¹⁹F NMR (282 MHz, CDC1₃) δ -79,9.

-36CZ 297168 B6

Příklad 13

Příprava (S)-5-chlor-a-(cyklopropylethynyl)-2-amino-a-(trifluormethyl)benzenmethanolu. Jednostupňová debenzylace.

5-chlor-oc-(cyklopropylethynyl)-2-(trifluormethyl)-amino-a-(trifluormethyl)benzenmethanol (5,32 g, 10 mmol), se rozpustí v methanolu (25 ml) a nechá se reagovat s 12 N HC1 (0,5 ml) při Teplotě místnosti. Po 15 minutách se přidá 2 N. NaQH (2 ml) a voda (20 ml). Vodný methanolický roztok se pak extrahuje cyklohexanem (22 ml) a potom hexany (20 ml) a pak se směs částečně 10 zahustí ve vakuu a zneutralizuje se kyselinou octovou na pH 7. Produkt se odfiltruje, promyje se vodou a vysušením se získá 2,65 g (92 %) produktu; t.t. 140 až 143 °C. Výsledky stanovené spektroskopií jsou shodné s výsledky produktu připraveného podle příkladu 6.

Příklad 14

Syntéza (1 R,2S)-pyrrolidinylnorefedrinu.

Ke směsi butanolu (227 kg), vody (144 kg) a uhličitanu draselného (144 kg, 1043 mol), se přidá 20 (lR,2S)-norefedrin (68,6 kg, 454 mol). Tato směs se zahřeje na 90 °C a pak se během 2 hodin přidá 1,4-dibrombutan (113,4 kg, 525 ml). Reakční směs se pak zahřívá 5 hodin při teplotě zpětného toku a pak se ochladí na 40 °C. Přidá se voda (181 kg) a při teplotě 30 °C se fáze oddělí. K organické fázi se přidá 12 N HC1 (54,3 kg, 543 mol). Roztok se pak zahřeje na teplotu zpětného toku a při 200 až 300 mm se oddestiluje 150 1 destilátu. Pak se přidá toluen (39,5 kg) 25 při teplotě 70 °C a získaná kaše se ochladí na 0 až 5 °C aby došlo ke krystalizaci. Produkt se oddělí, promyje se dvakrát toluenem (vždy 39 kg podíly) a vysušením v proudu dusíku se získá 83,6 kg titulní sloučeniny ve formě hydrochloridové soli. Tato hydrochloridová sůl se spojí s toluenem (392 kg) a vodou (42 kg) a směs se zpracuje s 30% NaOH (asi 55 kg, 414 mol) tak aby hodnota pH byla vyšší než 12. Po odstranění spodní vodné fáze se organická fáze částečně 30 zahustí oddestilováním 140 1 rozpouštědla a získá se tak 20 % (hmotn.) roztok titulní sloučeniny v toluenu. Vypočítaný výtěžek je 50 kg (75 %). Vzorek pro analýzu se získá zahuštěním toluenového roztoku ve vakuu a potom rekrystalizací z heptanu: t.t. 46 až 48 °C.

Příklad 15

Příprava cyklopropylacetylenu (X).

1. n -hexylLi hexan THF 0 °C

2. toluen

3- vakuová destilace

1. NH₄CI(aq)

I separace fáziý

3. ! síta 11

4. trakční destilace (X)

Směs 5-chlor-l-pentinu (23,0 kg, 224 mol) a bezvodého THF (150 kg) se ochladí na -20 °C. Ke směsi se přidá hexyllithium (2,3 ekv.; 158 kg 30% (hmotn.)) v hexanu, a to rychlosti neumožňující zvýšení teploty nad 5 °C (asi 2 hodiny). Během doby přidávání druhé poloviny přídavku hexyllithia se musí teplota udržovat nad -5 °C aby se zabránilo akumulaci organolithia a nebezpečné reakci s exotermním průběhem. Pak se reakční směs ponechá 2 hodiny při -5 až

-37CZ 297168 B6

O °C až analýza GC prokáže alespoň 99% konverzi. Pak se přidá toluen (35 až 40 kg) a reakční směs se zahustí ve vakuu až na snížení původního objemu na ® 1/3. Směs se během zahušťování zahřívá (na ® 40 °C) tak, aby se docílilo vhodné rychlosti destilace. Směs se pak ochladí na 15 až -20 °C a přidá se roztok chloridu amonného (11 až 12 kg) v 50 až 60 1 vody takovou rychlostí, 5 aby se teplota nezvýšila nad 10 °C. Po oddělení vodné vrstvy (asi 70 kg) se reakční směs nechá cirkulovat kolonou obsahující 15 kg 3A molekulového síta dokud obsah vody stanovený způsobem dle Karl Fishera není ®300 ppm nebo nižší. Vysušený organický roztok se pak destiluje v koloně plněné, ocelovou vlnou, při atmosférickém tlaku za oddělení cyklopropylacetylenu v roztoku THF/toluenu/hexanu. Vypočtený výtěžek je 14,0 kg.

Ačkoliv předložený vynález je popsán pomocí specifických provedení, tato podrobná provedení tento vynález nijak neomezují. Jsou možná další ekvivalentní provedení, změny a modifikace aniž by došlo k odchýlení od myšlenky a rozsahu vynálezu, a je třeba chápat, že tato ekvivalentní provedení jsou součástí předloženého vynálezu. Předložený vynález lze realizovat dalšími 15 specifickými způsoby aniž by byl porušen princip nebo základní atributy vynálezu, a v této souvislosti je zapotřebí řídit se připojenými patentovými nároky vymezujícími rozsah vynálezu.

Claims (2)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1.

   Způsob asymetrické syntézy benzoxazinonového derivátu obecného vzorce VI kde znamená Cl nebo F, a znamená -CF₃, -C₂F₅ nebo -C₃F₇, (1) sloučenina obecného vzorce I

   -38CZ 297168 B6 nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VII (VII) nebo se sloučeninou obecného vzorce VIII (VIII)

   F řť·

   F řť· přičemž ve vzorcích VII a VIII

   R¹ znamená H, Ci_6alkylovou skupinu nebo Ci_6alkylkarbonylovou skupinu,

   R² znamená H,

   R³ znamená H, -CH₃, -CH₂CH₃ nebo fenylovou skupinu substituovanou 0-3 R¹²,

   R⁴, R⁵, R^4a, R^5a, R⁶, R⁸ a R⁹ nezávisle znamená každý skupinu zvolenou ze skupiny sestávající z H, C| _₆alkylskupiny, Ci-ealkoxyskupiny a Ci_6alkylthioskupiny,

   R¹² znamená H, Ci_6alkylskupinu, C^alkoxyskupinu nebo Ci _₆alkylthioskupinu;

   Y znamená -(CH₂)_n nebo O, a n znamená 0, 1, 2 nebo 3;

   v přítomnosti vhodného kyselého katalyzátoru za vzniku sloučeniny obecného vzorce II:

   kde P, skupina chránící aminoskupinu, znamená skupinu vzorce

   -39CZ 297168 B6 (2) (a) sloučenina obecného vzorce IX kde R¹⁰ a R¹¹ nezávisle znamená každý Ci^alkylovou skupinu, nebo -NR¹⁰Rⁿ je pyrrolidinyl, piperidinyl nebo morfolinyl;

   nechá reagovat s alkyllithiem a cyklopropylacetylenem za vzniku směsi sloučeniny obecného vzorce IX a cyklopropylacetylidu lithného, a

   (b) směs ze stupně (2) (a) se uvádí do styku se sloučeninou obecného vzorce II za vzniku (3) na sloučeninu obecného vzorce III se působí vhodným oxidačním prostředkem za vzniku kde P znamená skupinu vzorce

   -40CZ 297168 B6 (4) na benzoxazinový derivát vzorce IV se působí vhodným štěpícím prostředkem, v přítomnosti vhodného zachycovacího prostředku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce V a

   (5) na sloučeninu obecného vzorce V se působí vhodným cyklizačním prostředkem za tvorby benzoxazinonového derivátu obecného vzorce VI;

   přičemž pokud není uvedeno jinak, mají všechny symboly uvedené v jednotlivých vzorcích ten 10 význam, který je uveden u jejich prvního výskytu.

   2. Způsob podle nároku 1 pro přípravu benzoxazinonového derivátu obecného vzorce VI, kde X znamená Cl, a A znamená -CF₃, vyznačujícísetím,žese

   15 (1) sloučenina obecného vzorce I nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VII, kde:

   R¹ znamená H, C^alkylovou skupinu nebo Ci_6alkylkarbonylovou skupinu, í

   i;·:.

   R² znamená H,

   R³ znamená H, -CH₃, -CH₂CH₃ nebo fenylovou skupinu substituovanou 0-3 R¹²,

   R⁴, R⁵, R^4a, R^5a a R⁶ nezávisle znamená každý skupinu zvolenou ze souboru sestávajícího z H, C]_6alkylskupiny, C]_6alkoxyskupiny a Ci_6alkylthioskupiny, a

   R¹² znamená H, C]_6alkylskupinu, Ci_6alkoxyskupinu nebo Ci^alkylthioskupinu;

   v přítomnosti vhodného kyselého katalyzátoru za vzniku sloučeniny obecného vzorce II;

   30 (2) (a) lR,2S-pyrrolidinylnorefedrin se nechá reagovat s n-hexyllithiem a cyklopropylacetylenem za vzniku směsi lR,2S-pyrrolidinylnorefedrinu a cyklopropylacetylidu lithného, a (b) na směs ze stupně (2)(a) se působí aminovým derivátem obecného 'vzorce” II za vzniku sloučeniny obecného vzorce III;

   (3) na sloučeninu obecného vzorce III se působí vhodným oxidačním prostředkem za vzniku benzoxazinového derivátu obecného vzorce IV;

   (4) na benzoxazinový derivát obecného vzorce IV se působí vhodným štěpícím prostředkem,

   40 v přítomnosti vhodného zachycovacího prostředku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce V; a (5) na sloučeninu obecného vzorce V se působí vhodným cyklizačním prostředkem za vzniku benzoxazinového derivátu obecného vzorce VI.

   -41 CZ 297168 B6

   3. Způsob podle nároku 2 pro přípravu benzoxazinonového derivátu obecného vzorce VI-í vyznačující se tím, že se

   5 (1) sloučenina obecného vzorce I, kde X znamená Cl a A znamená trifluormethylovou skupinu, nechá reagovat s p-methoxybenzylalkoholem v přítomnosti vhodného kyselého katalyzátoru za vzniku sloučeniny vzorce II—i (2) (a) na lR,2S-pyrrolidinylnorefedrin se působí w-hexyllithiem a cyklopropylacetylenem za ío vzniku směsi lR,2S-pyrrolidinylnorefedrinu a cyklopropylacetylidu lithného, a (b) na směs ze stupně (2)(a) se působí sloučeninou vzorce II—i za vzniku sloučeniny vzorce III—i (3) na sloučeninu vzorce III—i se působí vhodným oxidačním prostředkem za vzniku sloučeniny 15 vzorce IV-i

   -42CZ 297168 B6 (4) na sloučeninu vzorce IV-i se působí vhodným štěpícím prostředkem, v přítomnosti vhodného zachycovacího prostředku, za vzniku sloučeniny vzorce V-i (5) na sloučeninu vzorce V-i se působí vhodným cyklizačním prostředkem za tvorby benzoxazinonového derivátu vzorce Vl-i;

   přičemž Me vždy znamená methylskupinu.

   4. Způsob podle nároku 1, vy z n a č uj í c í se tím, že vhodný kyselý katalyzátor se volí z kyseliny chlorovodíkové, kyseliny methansulfonové, kyseliny benzensulfonové, kyseliny fosforečné, kyseliny sírové, kyseliny trifluoroctové, kyseliny tri15 chloroctové a kyseliny /Moluensulfonové, vhodný oxidační prostředek se volí z oxidu manganičitého 2,3-dichlor-5,6-dikyan-l,4-benzochinonu, /?-tetrachlorbenzochinonu, o-tetrachlorbenzochinonu a jodosobenzendiacetátu,

   20 vhodný štěpící prostředek se volí z Ci^alkoxidu sodného, Ci_4alkoxidu lithného, C, ^alkoxidu draselného, NaOH, LiOH, KOH a Ca(OH)₂, vhodný zachycovací prostředek se volí z NaBH₄, NaHSO₃, hydroxylaminu, tosylhydrazidu nebo H₂O₂, a vhodným cyklizačním prostředkem je fosgen.

   5. Způsob podle nároku 2 pro přípravu benzoxazinonového derivátu vzorce VI, vyznačující se tím, že vhodný kyselý katalyzátor se volí z kyseliny chlorovodíkové, kyseliny methansulfonové, kyseliny benzensulfonové, kyseliny fosforečné, kyseliny sírové, kyseliny trifluoroctové, kyseliny trichloroctové a kyseliny />-toluensulfonové,

   35 vhodný oxidační prostředek se volí z oxidu manganičitého 2,3-dichlor-5,6-dikyan-l,4-benzochinonu, 72-tetrachlorbenzochinonu, o-tetrachlorbenzochinonu a jodosobenzendiacetátu, vhodný štěpící prostředek se volí z C_b4alkoxidu sodného, Cj^alkoxidu lithného, Cj^alkoxidu draselného, NaOH, LiOH, KOH a Ca(OH)₂, vhodný zachycovací prostředek se volí z NaBH₄, NaHSO₃, hydroxylaminu, tosylhydrazidu nebo H₂O₂, a vhodným cyklizačním prostředkem je fosgen.

   -43 CZ 297168 B6

   6. Způsob podle nároku 3 pro přípravu benzoxazinonového derivátu vzorce Vl-i, vyznačující se tím, že vhodný kyselý katalyzátor se volí z kyseliny chlorovodíkové, kyseliny methansulfonové, 5 kyseliny benzensulfonové, kyseliny fosforečné, kyseliny sírové, kyseliny trifluoroctové, kyseliny trichloroctové a kyseliny /?-toluensulfonové, vhodný oxidační prostředek se volí z oxidu manganičitého 2,3-dichlor-5,6-dikyan-l,4-benzochinonu, /r-tetrachlorbenzochinonu, o-tetrachlorbenzochinonu a jodosobenzendiacetátu, vhodný štěpící prostředek se volí z C|.₄alkoxidu sodného, Ci^alkoxidu lithného, Ci^alkoxidu draselného, NaOH, LiOH, KOH a Ca(OH)₂, vhodný zachycovací prostředek se volí z NaBH₄, NaHSO₃, hydroxylaminu, tosylhydrazidu nebo 15 H₂O₂, a vhodným cyklizačním prostředkem j e fosgen.

   7. Způsob podle nároku 1 pro přípravu benzoxazinonového derivátu obecného vzorce VI, 20 vyznačující se tím, že sloučeniny ze stupňů (2) (a) a (b) se připraví samostatně a smísí se spojením proudů jejich roztoků.

   8. Způsob podle nároku 2 pro přípravu benzoxazinonového derivátu obecného vzorce VI, vyznačující se tím, že sloučeniny ze stupňů (2) (a) a (b) se připraví samostatně a smísí

   25 se spojením proudů jejich roztoků.

   9. Způsob podle nároku 1 pro přípravu benzoxazinonového derivátu obecného vzorce Vl-i, vyznačující se tím, že sloučeniny ze stupňů (2) (a) a (b) se připraví samostatně a smísí se spojením proudů roztoků.

   10. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce V použitá ve stupni (4) se připraví postupem, při němž se na sloučeninu obecného vzorce IV:

   kde A a X mají význam uvedený v nároku 1 a P znamená skupinu vzorce kde

   -44CZ 297168 B6

   R³ znamená H, -CH₃, -CH₂CH₃ nebo fenylovou skupinu substituovanou 0-3 R¹²,

   R⁴, R⁵, R^4a, R^5a a R⁶ nezávisle znamená každý skupinu zvolenou ze souboru sestávajícího z H, 5 C]_6alkylskupiny, Ci_6alkoxyskupiny a Ci^alkylthioskupiny,

   R¹² znamená H, Ci ^alkylskupinu, C]_6alkoxyskupinu nebo Ci_₆alkylthioskupinu·,

   Y znamená -(CH₂)_n nebo O, a n znamená 0, 1, 2 nebo 3;

   přičemž pokud není uvedeno jinak, mají všechny symboly uvedené v jednotlivých vzorcích ten význam, kterýje uveden ujejich prvního výskytu;

   působí vhodným štěpícím prostředkem v přítomnosti vhodného zachycovacího prostředku za tvorby sloučeniny obecného vzorce V.

   11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že se jako sloučeniny obecného 20 vzorce IV použije sloučeniny obecného vzorce IV-a kde

   R³ znamená H, -CH₃, -CH₂CH₃ nebo fenylovou skupinu substituovanou 0-3 R¹²,

   R⁴, R⁵, R^4a, R^5a a R⁶ nezávisle znamená každý skupinu zvolenou ze souboru sestávajícího z H, C]_₆alkylskupiny, Ci ^alkoxyskupiny a Ci_6alkylthioskupiny, a

   R¹² znamená H, C^alkylskupinu, Ci_6alkoxyskupinu nebo C|₆alkylthioskupinu.

   30 · - ^:: '

   12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že se použije sloučeniny vzorce IV-a, kde

   R³ znamená H, -CH₃, nebo fenylovou skupinu substituovanou 0-3 R¹²,

   R⁴, R⁵, R^4a, R^5a a R⁶ znamená každý skupinu nezávisle zvolenou zH, methylskupiny, ethylskupiny, methoxyskupiny a ethoxyskupiny, a

   R¹² znamená H, methoxyskupinu a ethoxyskupinu.

   13. Způsob podle nároku 11,vyznačující se tím, že se jako sloučeniny vzorce IV-a použije sloučeniny vzorce

   I

   -45CZ 297168 B6

   R³ znamená fenylovou skupinu substituovanou H nebo methoxyskupinou,

   R⁴ znamená H nebo methoxyskupinu,

   R⁵ znamená H nebo methoxyskupinu a

   Me znamená methylskupinu.

   14. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že štěpící prostředek je zvolen z C]_4alkoxidu sodného, Cj ^alkoxidu lithného, Cj^alkoxidu draselného, NaOH, LiOH, KOH a Ca(OH)₂, a vhodným zachycovacím prostředkem je NaBH₄ nebo NaHSO₃.

   15. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že štěpící prostředek je zvolen z Ci^alkoxidu sodného, C^alkoxidu lithného, C^alkoxidu draselného, NaOH, LiOH, KOH a Ca(OH)₂, a vhodným zachycovacím prostředkem je hydroxylamin nebo tosylhydrazid.

   16. Způsob podle nároku 10, vy z n a č u j í c í se tím, že štěpící prostředek je zvolen z C₁_₄alkoxidu sodného, Ci_₄alkoxidu lithného, C|_₄alkoxidu draselného, NaOH, LiOH, KOH a Ca(OH)₂, a vhodným zachycovacím prostředkem je H₂O₂.

   17. Způsob asymetrické syntézy benzoxazinonového derivátu obecného vzorce VI kde

   X znamená Cl nebo F, a

   A znamená -CF₃, -C₂F₅ nebo -C₃F₇,

   -46CZ 297168 B6

   i. Λ (· vyznačující se tím, že se (1) sloučenina obecného vzorce I nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VII kde

   10 R¹ znamená H, Ci_6alkylovou skupinu nebo Ci_6alkylkarbonylovou skupinu,

   7 12

   R znamená -CH₃, -CH₂CH₃ nebo fenylovou skupinu substituovanou 0-3 R ,

   3 12

   R znamená -CH₃, -CH₂CH₃ nebo fenylovou skupinu substituovanou 0-3 R ,

   R⁴, R⁵, R^4a, R^5a a R⁶ nezávisle znamená každý skupinu zvolenou ze souboru sestávajícího zH, C]_6alkylskupiny, Ci_6alkoxyskupiny a C]_6alkylthioskupiny,

   R¹² znamená H, Ci_6alkylskupinu, C_{] 6}alkoxyskupinu nebo Cí^alkylthioskupinu;

   v přítomnosti vhodného kyselého katalyzátoru za vzniku sloučeniny obecného vzorce II (2) (a) sloučenina obecného vzorce IX

   -47CZ 297168 B6 kde R¹⁰ a R¹¹ nezávisle znamená každý C|_₄alkylovou skupinu, nebo -NR^,0Rⁿ je pyrrolidinyl, piperidinyl nebo morfolinyl;

   nechá reagovat s alkyllithiem a cyklopropylacetylenem za vzniku směsi sloučeniny obecného vzorce IX a cyklopropylacetylidu lithného, (b)směs ze stupně (2) (a) se uvádí do styku se sloučeninou obecného vzorce II za vzniku sloučeniny obecného vzorce ΙΠ (3) na sloučeninu obecného vzorce III se působí vhodným prostředkem pro odstranění chránící skupiny za vzniku sloučeniny obecného vzorce V (4) a sloučeninu obecného vzorce V se působí vhodným cyklizačním prostředkem za vzniku benzoxazinonového derivátu obecného vzorce VI;

   přičemž pokud není uvedeno jinak, mají všechny symboly uvedené v jednotlivých vzorcích ten význam, který je uveden u jejich prvního výskytu.

   -48CZ 297168 B6

   18. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že se použije vhodných výchozích sloučenin pro přípravu benzoxazinonového derivátu obecného vzorce VI, kde

   X znamená Cl,

   A znamená -CF₃,

   R¹ znamená H, C]_6alkylskupinu nebo Ci ^alkylkarbonylskupinu,

   R znamená fenylovou skupinu substituovanou 0-3 R ,

   R³ znamená fenylovou skupinu substituovanou 0-3 R¹²,

   R⁴, R⁵, R^4a, R^5a a R⁶ znamená každý nezávisle vodík nebo Ci_6alkoxyskupinu,

   R¹² znamená H nebo Ci_6alkoxyskupinu.

   19. Způsob podle nároku 18 pro přípravu sloučeniny vzorce Vl-i vyznačující se tím,že se (1) na sloučeninu obecného vzorce (I), kde X znamená Cl a A znamená trifluormethylovou skupinu, působí tritylalkoholem v přítomnosti vhodného kyselého katalyzátoru za vzniku sloučeniny vzorce II—ii;
2. (2) (a) lR,2S-pyrrolidinylnorefedrin se nechá reagovat s hexyllithiem a cyklopropylacetylenem za vzniku směsi lR,2S-pyrrolidinylnorefedrinu a cyklopropylacetylidu lithného, a (b) na směs připravenou ve stupni (2) (a) se působí sloučeninou vzorce II—ii za vzniku sloučeniny vzorce III—ii

   -49CZ 297168 B6 (3) na sloučeninu vzorce (III—ii) se působí vhodným prostředkem pro odstranění chránící skupiny za vzniku sloučeniny vzorce V-i:

   5 a (5) na sloučeninu vzorce V-i se působí vhodným cyklizačním prostředkem za vzniku sloučeniny vzorce Vl-i.

   10 20. Způsob podle nároku 17 pro přípravu sloučeniny obecného vzorceVI, vyznačující se tí m , že vhodný kyselý katalyzátor se volí z kyseliny chlorovodíkové, kyseliny methansulfonové, kyseliny sírové, kyseliny trifluoroctové a kyseliny p-toluensulfonové, vhodný prostředek pro odstranění chránící skupiny se volí z kyseliny chlorovodíkové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny methansulfonové, kyseliny trifluoroctové a kyseliny /7-toluensulfonové a

   20 vhodným cyklizačním prostředkem je fosgen.

   21. Způsob podle nároku 18 pro přípravu sloučeniny vzorce Vl-i, vyznačující se tím, že

   25 vhodný kyselý katalyzátor se volí z kyseliny chlorovodíkové, kyseliny methansulfonové, kyseliny sírové, kyseliny trifluoroctové a kyseliny p-toluen sul fonové, vhodný prostředek pro odstranění chránící skupiny se volí z kyseliny chlorovodíkové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny methansulfonové, kyseliny trifluoroctové a kyseliny yz-toluensulfonové 30 a vhodným cyklizačním prostředkem je fosgen.

   22. Způsob podle nároku 19 pro přípravu sloučeniny vzorce Vl-i, vyznačující se tím, 35 že

   -50CZ 297168 B6 vhodný kyselý katalyzátor se volí z kyseliny chlorovodíkové, kyseliny methansulfonové, kyseliny sírové, kyseliny trifluoroctové a kyseliny /j-toluensulfonové, vhodný prostředek pro odstranění chránící skupiny se volí z kyseliny chlorovodíkové, kyseliny 5 bromovodíkové, kyseliny methansulfonové, kyseliny trifluoroctové a kyseliny /2-toluensulfonové a vhodným cyklizačním prostředkem je fosgen.

   10 23. Způsob podle nároku 17 pro přípravu sloučeniny obecného vzorce VI, vyznačující se t í m , že sloučeniny ze stupňů (2) (a) a (b) se připraví samostatně a smísí se spojením proudů jejich roztoků.

   24. Způsob podle nároku 18 pro přípravu sloučeniny vzorce Vl-i, vyznačující se tím, 15 že sloučeniny ze stupňů (2) (a) a (b) se připraví samostatně a smísí se spojením proudů jejich roztoků.

   25. Způsob podle nároku 19 pro přípravu sloučeniny vzorce Vl-i, vyznačující se tím, že sloučeniny ze stupňů (2) (a) a (b) se připraví samostatně a smísí se spojením proudů jejich

   20 roztoků.

   26. Benzoxazinový derivát vzorce IV-i

   kde 1' 25 Me znamená mcthylskupinu, 1 nebo jeho sůl. Γ ³⁰ fy c. í 35

   Konec dokumentu