CZ296558B6

CZ296558B6 - Zpusob prípravy derivátu thiazolu a meziprodukt tohoto zpusobu

Info

Publication number: CZ296558B6
Application number: CZ0219599A
Authority: CZ
Inventors: Pitterna@Thomas; Szczepanski@Henry; Maienfisch@Peter; Hüter@Ottmar; Rapold@Thomas; Senn@Marcel; Göbel@Thomas; Cornelius O´Sullivan@Anthony; Seifert@Gottfried
Original assignee: Syngenta Participations Ag
Priority date: 1996-12-19
Filing date: 1997-12-17
Publication date: 2006-04-12
Also published as: US20030065191A1; HUP0000524A3; CN1196688C; KR100525937B1; HUP0000524A2; DE69734526D1; UA54473C2; KR20000069615A; IN2012DE00109A; US6677457B2; BR9714066B1; US6369233B1; TW432056B; CZ219599A3; AR008539A1; WO1998027074A1; HU225458B1; RU2191775C2; PL196029B1; ID22398A

Abstract

Je popsán zpusob prípravy slouceniny vzorce I, který spocívá v tom, ze se a) nechá reagovat sloucenina vzorce II s halogenacním cinidlem za vzniku slouceniny vzorce III, nebo b) se prevede slouceninavzorce II pusobením halogenacního cinidla na slouceninu vzorce IV, poprípade se c) prevede sloucenina vzorce IV na slouceninu vzorce III, d) se prevede sloucenina vzorce III pusobením slouceniny vzorce V na slouceninu vzorce VI, nebo e) se prevede sloucenina vzorce IV pusobením slouceniny vzorce V na slouceninu vzorce VI, a f) se prevede sloucenina vzorce VI pusobením chloracního cinidla na slouceninu vzorce I. Dále je popsán meziprodukt vzorce IV.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu přípravy derivátů thiazolu známých například jako meziprodukty pro přípravu pesticidů.

Dosavadní stav techniky

Způsoby syntézy thiazolových derivátů obecného vzorce I uvedeného níže jsou popsány v literatuře. Dokument EP 285 985 popisuje syntézu 3—substituovaných 1— (2-chlorthiazol—5—ylmethyl)-2-nitroimino-l,3-diazocykloalkanů alkylaci nesubstituovaných l-(2-chlorthiazol-5yl-methyl)-2-nitroimino-l,3-díazacykloalkanů. Dokumenty EP 376 279 a EP 471 372 popisují způsoby přípravy guanidinových derivátů zahrnující alkylaci guanidin.

Bylo však zjištěno, že meziprodukty, které se musí použít při těchto způsobech syntézy známých z literatury, způsobují během přípravy značné problémy, protože jsou velmi toxické a kromě toho, že je lze kvantitativně odstranit z účinné látky pouze se značnými náklady. Proto nejsou tyto známé způsoby dostačující v tomto smyslu a je třeba hledat zlepšené způsoby přípravy těchto sloučenin.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je způsob přípravy thiazolového derivátu obecného vzorce I

a, kde je to možné, jeho E/Z izomerů, směsí E/Z izomerů nebo/a tautomerů, v každém případě ve volné formě nebo ve formě soli, kde

Q je CH nebo N

Y je NO₂ nebo CN,

Z je CHR₃, O, NR₃ nebo S,

R_I a R₂ jsou buď každý nezávisle na sobě atom vodíku, nebo nesubstituované či skupinou R4 substituovaná alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, nebo společně tvoří alkylenový můstek mající dva nebo tři atomy uhlíku a tento alkylenový můstek může navíc obsahovat heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující NR5, O a S,

R₃ je atom vodíku nebo nesubstituovaná či skupinou R4 substituovaná alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku,

R4 je nesubstituovaná nebo substituovaná arylová skupina nebo heteroarylová skupina, a

R₅ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku,

-1 CZ 296558 B6 který spočívá v tom, že se

a) nechá reagovat dithiokarbamátový derivát obecného vzorce II

(II) a, kde je to možné, jeho E/Z izomery, směsi E/Z izomerů nebo/a tautomery, v každém případě ve volné formě nebo ve formě soli, kde

R je nesubstituovaná nebo substituovaná alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, nesubstituovaná nebo substituovaná arylalkylová skupina, kde alkylová část má 1 až 4 atomy uhlíku, nesubstituovaná nebo halogenem substituovaná heterocyklylalkylová skupina, kde alkylová část má 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkenylová skupina, kde alkenylová část má 2 až 4 atomy uhlíku, nebo heterocyklylalkenylová skupina, kde alkenylová část má 2 až 4 atomy uhlíku, nesubstituovaná nebo halogenem substituovaná alkenylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, alkynylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, arylalkynylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku v alkynylové části, heterocyklylalkynylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku v alkynylové části nebo cykloalkylová skupina se 4 až 6 atomy uhlíku, nesubstituovaná nebo halogenem, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, HO-alkylovou skupinou, kde alkylová část má 1 až 4 atomy uhlíku nebo HS-alkylovou skupinou, kde alkylová část má 1 až 4 atomy uhlíku, substituovaná arylová skupina, nesubstituovaná nebo halogenem nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku substituovaná heterocyklylová skupina, skupiny -CH₂-COO-alkyl, kde alkylová část má 1 až 8 atomů uhlíku, -CH₂-CO-alkyl, kde alkylová část má 1 až 8 atomů uhlíku, SR₆, -(CH₂)_n-SR6 nebo -CH₂-COO-M, kde M je atom vodíku nebo kation, a n je číslo od 1 do 8, a

R₆ je alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, arylalkylová skupina, kde alkylová část má 1 až 4 atomy uhlíku, arylthioalkylová skupina, kde alkylová část má 1 až 4 atomy uhlíku, heterocyklylalkylová skupina, kde alkylová část má 1 až 4 atomy uhlíku, heterocyklylthioalkylová skupina, kde alkylová část má 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, arylalkenylová skupina, kde alkenylová část má 2 až 4 atomy uhlíku, heterocyklylalkenylová skupina, kde alkenylová část má 2 až 4 atomy uhlíku, alkynylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, arylalkynylová skupina, kde alkynylová část má 2 až 4 atomy uhlíku, heterocyklylalkynylová skupina, kde alkynylová část má 2 až 4 atomy uhlíku, cyklohexylová skupina, arylová skupina má heterocyklylová skupina,

X] je odstupující skupina, s halogenačním činidlem, v přítomnosti báze za vzniku thiazolového derivátu obecného vzorce III

nebo, kde je to možné, jeho E/Z izomeru, směsi jeho E/Z izomerů nebo/e jeho tautomeru, kde

R má význam uvedený u obecného vzorce Π, m je 0 nebol, a

-2 CZ 296558 B6

X je atom halogenu, nebo

b) se dithiokarbamátový derivát obecného vzorce II převede pomocí halogenačního činidla na 4,5-dihydrothiazolový derivát obecného vzorce IV

’ΗΧ (IV) nebo, kde je to možné, jeho E/Z izomery, směs jeho E/Z izomerů nebo/a jeho tautomer, kde R, X a Xi mají významy uvedené výše u obecných vzorců II a III, pojřípadě

c) se 4,5-dihydrothiazolový derivát obecného vzorce IV převede, bez přítomnosti nebo v přítomnosti báze, s výhodou v přítomnosti báze, na thiazolový derivát obecného vzorce III,

d) thiazolový derivát obecného vzorce III se převede reakcí se aminovým derivátem obecného vzorce V

(V) nebo, kde je to možné, jeho E/Z izomerem, směsí E/Z izomerů nebo/a tautomerem, v každém případě ve volné formě nebo ve formě soli, kde R_b R₂, Y, Z a Q mají význam uvedený u thiazolového derivátu obecného vzorce I, na thiazolový derivát obecného vzorce VI

nebo, kde je to možné, jeho E/Z izomer, směs E/Z izomerů nebo/a tautomer, v každém případě ve volné formě nebo ve formě soli, kde R_b R₂, Y, Z a Q mají význam uvedený výše u thiazolového derivátu obecného vzorce I a R má význam uvedený výše u dithiokarbamátového derivátu obecného vzorce II, nebo

e) se 4,5-dihydrothiazolový derivát obecného vzorce IV převede reakcí s aminovým derivátem obecného vzorce V na thiazolový derivát obecného vzorce VI, a

í) thiazolový derivát obecného vzorce VI se převede pomocí chloračního činidla na thiazolový derivát obecného vzorce I, a v každém případě se v případě potřeby převede thiazolový derivát obecného vzorce I získaný tímto způsobem nebo jiným způsobem, nebo jeho E/Z izomer nebo tautomer, v každém případě ve volné formě nebo ve formě soli, na jiný thiazolový derivát obecného vzorce I nebo jeho E/Z izomer nebo tautomer, v každém případě, ve volné formě nebo ve formě soli, rozdělí se směs E/Z izomerů získaná tímto způsobem a izoluje se požadovaný izomer nebo/a se volný thiazolový derivát obecného vzorce I získaný tímto způsobem nebo jiným způsobem, nebo jeho E/Z izomer nebo tautomer, převede na sůl nebo se sůl thiazolového derivátu obecného vzorce I nebo jeho E/Z izomeru nebo tautomeru získaná tímto způsobem nebo jiným způsobem převede na volný thiazolový derivát obecného vzorce I nebo jeho E/Z izomer nebo tautomer nebo na jinou sůl.

Určité sloučeniny obecných vzorců I, II, III, IV, V a VI obsahují asymetrické atomy uhlíku, takže se tyto sloučeniny mohou vyskytovat v opticky aktivní formě. Vzorce I až VI tedy znamenají všechny tyto možné izomerní formy, jakož i jejich směsi, například racemáty nebo směsi E/Z izomerů.

Obecné výrazy používané zde mají níže uvedené významy, pokud není měděno jinak:

Pokud není uvedeno jinak, uhlík obsahující skupiny a sloučeniny vždy obsahují od 1 do, včetně, 8, s výhodou od 1 až do, včetně, 6, zejména od 1 až do a včetně 4, zejména 1 nebo 2, atomy uhlíku.

Alkylová skupina jako taková a jako strukturní část jiných skupina a sloučenin, jako je halogenalkylová skupina, arylalkylová skupina nebo hydroxyalkylová skupina, je v každém případě v závislosti na počtu atomů uhlíku obsažených v této skupině nebo sloučenině buď s přímým řetězcem, to je methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl nebo hexyl, nebo s rozvětveným řetězcem, například izopropyl, izobutyl, sek-butyl, Zerc-butyl, izopentyl, neopentyl nebo izohexyl.

Alkenylová skupina jako taková a jako strukturní část jiných skupin a sloučenin, jako je halogenalkenylová skupina, arylalkenylová skupina, je v každém případě v závislosti na počtu atomů uhlíku obsažených v této skupině nebo sloučenině buď s přímým řetězcem, například vinyl, 1-methylvinyl, allyl, 1-butenyl nebo 2-hexenyl, nebo s rozvětveným řetězcem, například izopropenyl.

Alkynylová skupina je taková a jako strukturní část jiných skupin a sloučenin, jako je halogenalkinylová skupina, jev každém případě v závislosti na počtu atomů uhlíku obsažených v této skupině nebo sloučenině buď s přímým řetězcem, například propargyl, 2-butyl nebo 5-hexynyl, nebo s rozvětveným řetězcem, například 2-ethynylpropyl nebo 2propargylizopropyl.

Cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl, zejména cyklohexyl.

Arylovou skupinou je fenyl nebo naftyl, zejména fenyl.

Heterocyklylovou skupinou se rozumí pětičlenný až sedmičlenný monocyklický nasycený nebo nenasycený kruh, který obsahuje jeden až tři heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, O a S, zejména N a S, nebo bicyklický kruh, který může obsahovat buď pouze v jednom kruhu, jako je například thiazolyl, thiazolinyl, thiazolidinyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, chinolinyl, chinoxalinyl, indolinyl, benzothiofenyl nebo benzofuranyl, nebo ve dvou kruzích, jako je například pteridinyl nebo purinyl, nezávisle jeden na druhém, jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující N, O a S. Výhodné jsou thiazolyl, thiazolinyl, pyridyl, pyrimidinyl a benzothiazolyl. Heteroarylovou skupinou se míní aromatický monocyklický nebo bicyklický kruh typu uvedeného výše.

Tyto heterocyklylové kruhy jsou popřípadě substituovány jedním až třemi substituenty - podle možných substitučních možností v kruhovém systému - vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a Xi, kde X_t má níže uvedený význam. Výhodnými substituenty jsou atom chloru a skupina -CH₂C1.

Atomem halogenu, jako takovým nebo jako strukturní částí dalších skupin a sloučenin, jako jsou halogenalkylová skupina, halogenalkenylová skupina a halogenalkinylová skupina, je atom

-4CZ 296558 B6 fluoru, chloru, bromu a jodu, zejména atom fluoru, chloru nebo bromu, výhodněji atom chloru nebo bromu a nej výhodněji atom chloru.

Halogenem substituované uhlík obsahující skupiny a sloučeniny, jako jsou halogenalkylová skupina nebo halogenalkenylová skupina, mohou být halogenovány částečně nebo mohou být perhalogenovány, přičemž halogenové substituenty v případě vícenásobné halogenace mohou být stejné nebo různé. Jako příklady halogenalkylových skupin - jako takových nebo jako strukturních částí jiných skupin a sloučenin, jako je halogenalkenylová skupina - lze uvést methyl substituovaný jednou až třikrát atomem fluoru, chloru a/nebo bromu, jako je CHF₂ nebo CF₃, ethyl substituovaný jednou až pětkrát atomem fluoru, chloru a/nebo bromu, jako jsou CH₂CF₃, CF₂CF₃, CF₂CC1₃, CF₂CHC1₂, CF₂CF₂, CF₂CFC1₂, CF₂CHBr₂, CF₂CHC1F, CF₂CHBrF nebo CC1FCHC1F, propyl nebo izopropyl substituovaný jedním až sedmi atomy fluoru, chloru a/nebo bromu, jako jsou CH₂CHBrCH₂Br, CF₂CHFCF₃, CH₂CF₂CF₃ nebo CH(CHF₃)₂, a butyl nebo jeho izomer substituovaný jedním až devíti atomy fluoru, chloru a/nebo bromu, jako jsou CF(CF₃)CHFCF₃ nebo CH₂(CF₂)₂CF₃. Halogenalkenylovou skupinou je například CH₂CH=CHC1, CH₂CH=CC1₂, CH₂CF=CF₂ nebo CH₂CH=CHCH₂Br.

Odstupující skupinou X₃ se zde rozumí ve spojení s chemickými reakcemi všechny atomy nebo skupiny, které mohou působit jako odstupující skupiny a které jsou odborníkům dobře známy. Výhodný je atom halogenu, jako je atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupiny -O-C(=O)-A, -O-P-(=O)(-A)₂, -O-Si(alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku)₃, -O-(alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku), -O-aryl, -O-S(=O)₂A, -S-P-(=O)(-A)₂, -S-P-(=S)(-A)₂, -S-S-(alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku), -S-S-aryl, -S-(alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku), -S-aryl, -S-(=O)A nebo -S(=O)₂A, kde A je alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, arylová skupina nebo benzylová skupina, které jsou nesubstituovaná nebo substituována, alkoxyskupina s 1 až 8 atomy uhlíku nebo dialkylaminoskupina s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylových částech, kde alkylové skupiny jsou na sobě závislé, NO₃, NO₂, sulfátová skupina, sulfitová skupina, fosfátová skupina, fosfitová skupina, karboxylátová skupina, iminoesterová skupina, N₂ nebo karbamátová skupina. Výhodnými odstupujícími skupinami jsou atom chloru a bromu, zejména atom chloru. Další výhodné odstupující skupiny jsou uvedeny v příkladech.

Některé sloučeniny obecných vzorců I, V a VI mohou existovat ve formě tautomerů. Proto se zde pod sloučeninami vzorců I, V a VI rozumí také odpovídající tautomery, i když tyto nejsou vždy specificky zmiňovány.

Sloučeniny obecných vzorců I, II, III, V a VI, které mají alespoň jedno bazické centrum, jsou schopny tvořit například soli s kyselinami. Tyto soli jsou tvořeny například se silnými anorganickými kyselinami, jako jsou minerální kyseliny, například kyselina chloristá, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina dusitá, kyselina fosforečná nebo halogenovodíkové kyseliny, se silnými organickými karboxylovými kyselinami, jako jsou substituované nebo substituované, například halogenem substituované, alkankarboxylové kyseliny s 1 až 4 atomy uhlíku, například kyselina octová, nasycené nebo nenasycené dikarboxylové kyseliny, například kyselina oxalová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina maleinová, kyselina fumarová nebo kyselina fitalová, hydroxykarboxylové kyseliny, například kyselina askorbová, kyselina mléčná, kyselina jablečná, kyselina vinná nebo kyselina citrónová nebo kyselina benzoová, nebo s organickými sulfonovými kyselinami, jako jsou nesubstituované nebo substituované, například halogenem substituované alkansulfonové kyseliny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylsulfonové kyseliny, například kyselina methansulfonová nebo kyselina p-toluensulfonová. Kromě toho sloučeniny obecných vzorců I, II, III, IV, V a VI mající alespoň jednu kyselou skupinu, mohou tvořit soli s bázemi. Vhodnými solemi s bázemi jsou například soli s kovy, jako jsou alkalické kovy nebo kovy alkalických zemin, například sodné, draselné nebo hořečnaté soli, nebo soli s amoniakem nebo s organickými aminy, jako jsou morfolin, piperidin, pyrrolidin, mono-, di- nebo tri—nižší alkylaminy, například ethylamin, diethylamin, triethylamin nebo dimethylpropylamin, nebo mono-, di- nebo tri—nižší alkylaminy, například ethylamin, diethylamin, triethylamin nebo

-5 CZ 296558 B6 dimethylpropylamin, nebo mono-, di- nebo tri-hydroxy-nižší alkylaminy, například monoethanolamin, diethanolamin nebo triethanolamin. Dále se mohou tvořit odpovídající vnitřní soli. Zde se tedy pod sloučeninami obecných vzorců I až VI rozumí jak tyto sloučeniny ve volné formě, tak odpovídající soli. Totéž platí pro tautomery sloučenin obecných vzorců I, IV, a VI a jejich soli. V případě sloučenin obecných vzorců I až III, V a VI se vždy dává přednost způsobu přípravy sloučenin ve volné formě.

Z rozsahu předloženého vynálezu se dává přednost způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde

Ri a R₂ ve sloučeninách obecných vzorců I, V a Vi jsou oba nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo spolu tvoří alkylenový můstek obsahující nebo 3 atomy uhlíku, který může navíc obsahovat heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující O a S, nebo může obsahovat skupinu NR₅ a R₅ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atom uhlíku, zejména R] a R₂ jsou každý atom vodíku nebo spolu tvoří dvou- nebo tříčlenný alkylenový můstek, který může navíc obsahovat O nebo NR₅ a R₅ je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, obzvláště R] a R₂ tvoří spolu dohromady skupiny -CH₂-O-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂- nebo -CH₂-CH₂2 R ve sloučeninách obecných vzorců II, III, VI a VI je nesubstituovaná nebo substituovaná alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku nesubstituovaná nebo substituovaná arylalkylová skupina, kde alkylová část má 1 až 4 atomy uhlíku, nesubstituovaná nebo halogenem substituovaná heterocyklylalkylová skupina, kde alkylová část má 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkenylová skupina, kde alkenylová část má 2 až 4 atomy uhlíku, nebo heterocyklylalkenylová skupina, kde alkenylová část má 2 až 4 atomy uhlíku, nesubstituovaná nebo halogenem substituovaná alkenylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, alkynylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, arylalkinylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku v alkynylové části, heterocyklylalkinylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku v alkynylová části nebo cykloalkylová skupina se 4 až 6 atomy uhlíku, nesubstituovaná nebo halogenem, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, HO-alkylovou skupinou, kde alkylová část má 1 až 4 atomy uhlíku nebo HS-alkylovou skupinou, kde alkylová část má 1 až 4 atomy uhlíku, substituovaná arylová skupina, nesubstituovaná nebo halogenem nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku substituovaná heterocyklylová skupina, skupiny -CH₂-COO-alkyl, kde alkylová část má 1 až 8 atomů uhlíku, -CH₂-CO-alkyl, kde alkylová část má 1 až 8 atomů uhlíku, SR₆, -(CH₂)_n-SR₆ nebo -CH₂-COO-M, kde M je atom vodíku nebo kation, a n je číslo od 1 do 8, zejména nesubstituovaná nebo halogenem, skupinou OH nebo SH substituovaná alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku nesubstituovaná nebo halogenem substituovaná arylalkylová skupina, kde alkylová část má 1 až 4 atomy, nesubstituovaná nebo halogenem substituovaná heteroarylalkylová skupina, kde alkylová část má 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkenylová skupina, kde alkenylová část má 1 až 4 atomy uhlíku nebo heteroarylalkenylová skupina, kde alkenylová část má 1 až 4 atomy uhlíku, nesubstituovaná nebo halogen substituovaná alkenylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, alkynylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, arylalkynylová skupina, kde alkynylová část má 2 až 4 atomy uhlíku, heteroarylalkynylová skupina, kde alkynylová část má 2 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 4 až 6 atomy uhlíku, nesubstituovaná nebo halogenem, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinou HO-alkyl, kde alkylová část má 1 až 4 atomy uhlíku nebo HS-alkyl, kde alkylová část má 1 až 4 atomy uhlíku, substituovaná arylová skupina, nesubstituovaná nebo halogenem nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku substituovaná heteroarylová skupina, skupiny -CH₂-COO-alkyl, kde alkylová část má 1 až 8 atomů uhlíku, -CH₂-CO-alkyl, kde alkylová část má 1 až 8 atomů uhlíku, SR, -(CH₂)_n-SR₆nebo -CH₂-COO-M, kde M je atom vodíku nebo kationt alkalického kovu nebo (alkyl)₄N⁺, a n je číslo od 1 do 8,

-6CZ 296558 B6 především alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 3 až 4 atomy uhlíku, alkinylová skupina se 3 až 4 atomy uhlíku, chloralkenylová skupina se 3 až 4 atomy uhlíku, nesubstituovaná nebo substituovaná fenylová skupina, nesubstituovaná nebo chlorem substituovaná benzylová skupina, heterocyklylová skupina, cyklohexylová skupina nebo skupina -CH₂-COO-alkyl, kde alkylová část má 1 až 4 atomy uhlíku, obzvláště alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl, benzyl, cyklohexyl, thiazolyl, benzothiazolyl-2-yl, -CH₂-COO-ethyl nebo -CH₂-COO-Na, zejména výhodně fenyl nebo benzyl, obzvláště fenyl,

R je sloučenina obecných vzorců II, III, IV, a VI je SR, nebo -(CH₂)_n-SR₆ a

R₆ je alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, arylalkylová skupina, kde alkylová část má 1 až 4 atomy uhlíku, arylthioalkylová skupina, kde alkylová část má 1 až 4 atomy uhlíku, heterocyklylalkylová skupina, kde alkylová část má 1 až 4 atomy uhlíku, heterocyklylthioalkylová skupina, kde alkylová část má 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, arylalkenylová skupina, kde alkenylová část má 2 až 4 atomy uhlíku, heterocyklylalkenylová skupina, kde alkenylová část má 2 až 4 atomy uhlíku, alkynylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, arylalkynylová skupina, kde alkynylová část má 2 až 4 atomy uhlíku, heterocyklylalkynylová skupina, kde alkynylová část má 2 až 4 atomy uhlíku, cyklohexylová skupina, arylová skupina nebo heterocyklylová skupina, zejména alkylová skupina s 1 až 4 atom uhlíku, skupiny

n je 1 nebo 2, s výhodou 2, a X a Xi mají významy uvedené u sloučenin obecných vzorců II a III,

X ve sloučeninách obecných vzorců ΠΙ a IV je atom chloru nebo bromu.

Reakce podle pracovních stupňů a) až f), jak jsou zde popsány, se provádí známým způsobem, například bez přítomnosti nebo obvykle v přítomnosti vhodného rozpouštědla nebo ředidla nebo jejich směsi, přičemž reakce se provádí podle potřeby za chlazení, při teplotě místnosti nebo za zahřívání, například v teplotním rozmezí přibližně od -80 °C do teploty varu reakčního prostředí, s výhodou od přibližně -20 do přibližně +120 °C, zejména od 20 do 80 °C a v případě potřeby v uzavřené nádobě, za tlaku, v atmosféře inertního plynu a/nebo za bezvodých podmínek. Zejména výhodné reakční podmínky jsou uvedeny v příkladech.

Reakční složky mohou v každém případě spolu reagovat jako takové, to je bez přídavku rozpouštědla nebo ředidla, například v roztaveném stavu. Avšak přidání inertního rozpouštědla nebo ředidla nebo jejich směsi je ve většině případů výhodné. Jako příklady těchto rozpouštědel a ředidel lze uvést:

aromatické, alifatické a alicyklické uhlovodíky a halogenované uhlovodíky, jako jsou benzen, toluen, xylen, mesitylen, tetralin, chlorbenzen, dichlorbenzen, brombenzen, nitrobenzen, nitromethan, petrolether, hexan, cyklohexan, dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, dichlorethan, trichlorethan, nebo tetrachlorethen, estery, jako jsou ethylacetát, methylacetát, dimethylkarbonát, diethylkarbonát, ethoxyethylacetát, methoxyethylacetát, ethylformiát, ethery, jako jsou diethylether, dipropylether, diizopropylether, dibutylether, /erc-butylmethylether, ethylenglykolmonomethylether, ethylenglykolmonoethylether, ethylenglykoldimethylether, dimethoxydiethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, ketony, jako jsou aceton, methylethylketon, nebo methylizobutylketon, alkoholy, jako jsou methanol, ethanol, propanol, izopropanol, butanol, ethylenglykol nebo glycerol, amidy, jako jsou Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-diethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon nebo triamid hexamethylfosforečné kyseliny,

-7 CZ 296558 B6 nitrily, jako jsou acetonitril nebo propionitril, a sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid, nebo směsi těchto rozpouštědel. Provádí-li se reakce v přítomnosti báze, může báze, jako je triethylamin, pyridin, N-methylmorfolin nebo Ν,Ν-diethylanilin, v nadbytku také sloužit jako rozpouštědlo nebo ředidlo. Vhodná rozpouštědla pro tyto reakce jsou uvedena v příkladech.

Pracovní stupeň a):

Reakce se s výhodou provádí při teplotě v rozmezí od -40 do 160 °C, zejména od -20 do 100 °C, obvykle od -20 do 25 °C.

Rozpouštědly, která jsou inertní za převládajících reakčních podmínek a která se používají, jako alifatické a aromatické uhlovodíky, halogenované uhlovodíky, nižší karboxylové kyseliny, estery, nitrily, amidy, ethery, například petrolether, pentan, hexan, heptan, chlorbenzen, methylenchlorid, ethylenchlorid, bromchlormethan, chloroform, tetrachlormethan, tetrachlorethylen, kyselina octová, ethylacetát, acetonitril, dimethylformamid, dimethylacetamid, diethylether, diizopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, nebo jejich směsi, obvykle chlorbenzen, methylenchlorid, bromchlormethan, ethylacetát, acetonitril, nitrobenzen, nitromethan, nebo směsi těchto rozpouštědel.

V případě potřeby lze k reakční směsi přidávat vodu nebo bázi. Bázemi, které usnadňují reakci, jsou například hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, hydridy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, amidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, alkanoláty alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, acetáty alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, uhličitany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, dialkylamidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin nebo alkylsilylamidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, alkylaminy, alkylendiaminy, volné nebo N-alkylované, nasycené nebo nenasycené cykloalkylaminy, bazické heterocyklické sloučeniny, amoniumhydroxidy a také karbocyklické aminy. Jako příklady lze uvést hydroxid sodný, hydrid sodný, amid sodný, methanolát sodný, acetát sodný, uhličitan sodný, terc.butanolát draselný, hydroxid draselný, uhličitan draselný, hydrid draselný, lithiumdiizopropylamid, bis(trimethylsilyl)amid draselný, hydrid vápenatý, triethylamin, diizopropylethylamin, triethylendiamin, cyklohexylamin, N-cyklohexyl-N,N-dimethylamin, Ν,Ν-diethylamin, pyridin, 4-(N,N-dimethylamino)pyridin, chinuklidin, N-methylmorfolin, benzyltrimethylamoniumhydroxid a také 1,5-diazabicyklo[5,4,0]undec-5-en (DZU). Výhodnými přidávanými látkami jsou hydrogenuhličitan sodný a voda. Postupem se obvykle získá volná sloučenina obecného vzorce III (m je 0). Však sloučeniny obecného vzorce III lze také v mnoha případech získat ve formě hydrohalogenidů, například za účelem jednodušší izolace. Hydrohalogenidy obecného vzorce III, kde m je 1, lze potom převést na volnou sloučeninu obecného vzorce III přidáním báze nebo alternativně bez báze za zvýšené teploty, s výhodou od 40 do 140 °C. Vhodnými halogenačními činidly jsou zejména chlor, brom, jod, POC1₃, PC1₃, PC1₅, SO₂C1₂ nebo SO₂Br₂, s výhodou chlorid, brom nebo SO₂C1₂.

Pracovní stupeň b):

Pokud se týká rozpouštědel a teplot, aplikují se stejné podmínky jako u pracovního stupně a), avšak reakce se provádí bez přidání báze.

Reakce se s výhodou provádí za normálního tlaku.

Reakční doba není kritická, reakční doba od 0,1 do 24 hodin, zejména od 0,5 do 6 hodin, je výhodná.

Produkt se izoluje obvyklými způsoby, například filtrací, krystalizací, destilací nebo chromatografií, nebo jakoukoliv vhodnou kombinací těchto způsobů.

-8CZ 296558 B6

Pracovní stupeň c):

Jako rozpouštědla a báze lze použít látky jako v pracovním stupni a).

Reakce se s výhodou provádí při teplotě od asi 0 do asi +180 °C, zejména od asi +10 do asi +80 °C, v mnoha případech od teploty místnosti do teploty varu rozpouštědla. Při obzvláště výhodné formě varianty c) se sloučenina obecného vzorce IV nechá reagovat při teplot od 0 do 120 °C, zejména od 20 do 80 °C, s výhodou od 30 do 60 °C, v esteru, zejména v dimethylkarbonátu, a s výhodou v přítomnosti báze, zejména K₂CO₃.

Reakce se s výhodou provádí za normálního tlaku.

Reakční doba není kritická, reakční doba od 0,1 do 48 hodin, zejména od 0,5 do 12 hodin, je výhodná.

Pracovní stupeň d) a e):

Pro usnadnění reakce se běžně používají báze, jsou to báze stejného typu, jaké byly zmíněny v pracovním stupni a).

Reakční složky mohou spolu reagovat jako takové, to je bez rozpouštědla nebo ředidla, například v roztaveném stavu. Avšak přidání rozpouštědla nebo ředidla je ve většině případů výhodné. Jako příklady těchto rozpouštědel a ředidel lze uvést: vodu, aromatické, alifatické a alicyklické uhlovodíky a halogenované uhlovodíky, například benzen, toluen, xylen, mesitylen, tetralin, chlorbenzen, dichlorbenzen, brombenzen, petrolether, hexan, cyklohexan, dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, dichlorethan, trichlorethen nebo tetrachlorethen, estery, jako jsou ethylacetát, methylacetát, dimethylkarbonát, diethylkarbonát, methylformiát, ethylformiát, ethoxyethylacetát, methoxyethylacetát, ethery, jako jsou diethylether, dipropylether, diizopropylether, dibutylether, tórc-butylmethylether, ethylenglykolmonomethylether, ethylenglykolmonoethylether, ethylenglykoldimethylether, dimethoxydiethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, ketony, jako jsou aceton, methylthylketon, methylizopropylketon nebo methylizobutylketon, alkoholy, jako jsou methanol, ethanol, propanol, izopropanol, butanol, ethylenglykol nebo glycerol, amidy, jako jsou N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-diethylformamid, N,N-dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon nebo triamid hexamethylfosforečné kyseliny, nitrily, jako jsou acetonitril nebo propionitril, a sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid, nebo směsi těchto rozpouštědel. Provádí-li se reakce v přítomnosti báze, může báze, jako je triethylamin, pyridin, N-methylmorfolin nebo Ν,Ν-diethylanilin, v nadbytku také sloužit jako rozpouštědlo nebo ředidlo.

Reakce se může alternativně provádět v heterogenní dvoufázové směsi, například ve směsi organických rozpouštědel nebo ve směsi organického rozpouštědla a vodné fáze, v případě potřeby v přítomnosti katalyzátoru přenosu fází, například crownetheru nebo tetraalkylamoniové soli.

Ve výhodném provedení varianty d) se reakce provádí při teplotě mezi 0 a asi +180 °C, zejména mezi +10 a +80 °C, v mnoha případech mezi teplotou místnosti a teplotou varu rozpouštědla. V obzvláště výhodném provedení varianty d) se sloučenina obecného vzorce III nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce V při teplotě mezi 0 a 120 °C, zejména mezi 20 a 80 °C, s výhodou mezi 60 a 80 °C, v amidu, s výhodou Ν,Ν-dimethylformamidu, výhodně v přítomnosti báze, zejména K₂CO₃.

Reakce se s výhodou provádí za normálního tlaku.

-9CZ 296558 B6

Reakční doba není kritická, reakční doba od 0,1 do 48 hodin, zejména od 0,5 do 12 hodin, obzvláště od 3 do 12 hodin, je výhodná.

Dosažené výtěžky jsou obvykle dobré. Často se dosáhne výtěžku 80% teoretické hodnoty.

Výhodné podmínky, za kterých se reakce provádí, lze najít v příkladech.

Pro pracovní stupeň e) se použije stejné podmínky jako pro variantu d), avšak k reakční směsi se přidá další ekvivalent báze typu uvedeného u pracovního stupně a), s výhodou se přidají alespoň tři molární ekvivalenty báze.

Ve výhodném provedení varianty e) se sloučenina obecného vzorce IV nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce V při teplotě mezi 0 a 120 °C, zejména mezi 20 a 80 °C, s výhodou mezi 30 a 60 °C, v ketonu, s výhodou v methylethylketonu, výhodně v přítomnosti báze, zejména K₂CO₃, výhodně v přítomnosti katalyzátoru, přenosu fází, zejména l-(chlormethyl)-4-aza-lazoniabicyklo[2,2,2]oktanchloridu. V dalším výhodném provedení varianty e) se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce V při teplotě mezi 0 a 120 °C, s výhodou mezi 20 a 80 °C, zejména výhodně mezi 30 a 60 °C, v esteru, zejména v dimethylkarbonátu, výhodně v přítomnosti báze, zejména K₂CO₃.

Pracovní stupeň f):

Vhodnými halogenačními činidly jsou například elementární chlor, Javellova vody, polysulfurdichlorid, chlorid simatý, chlorid fosforitý, chlorid fosforečný nebo směsi dvou nebo více těchto reakčních činidel, zejména elementární chlor, Javellova voda, chlorid sirnatý nebo směs těchto sloučenin, obzvláště Javellova voda.

Reakční složky mohou spolu reagovat jako takové, to je bez rozpouštědla nebo ředidla, například v roztaveném stavu. Avšak přidání rozpouštědla nebo ředidla nebo je ve většině případů výhodné. Jako příklady těchto rozpouštědel a ředidel lze uvést: vodu, kyseliny jako jsou například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina mravenčí nebo kyselina octová, aromatické, alifatické a alicyklické uhlovodíky a halogenované uhlovodíky, například benzen, toluen, xylen, mesitylen, tetralin, chlorbenzen, dichlorbenzen, brombenzen, petrolether, hexan, cyklohexan, dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, dichlorethan, trichlorethan nebo tetrachlorethen, estery jako je ethylacetát, ethery, jako jsou diethylether, dipropylether, diizopropylether, dibutylether, terc-butylmethylether, ethylenglykolmonomethylether, ethylenglykolmonoethylether, ethylenglykoldimethylether, dimethoxydiethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, ketony, jako jsou aceton, methylthylketon nebo methylizobutylketon, alkoholy, jako jsou methanol, ethanol, propanol, izopropanol, butanol, ethylenglykol nebo glycerol, amidy, jako jsou Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-diethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon nebo triamid hexamethylfosforečné kyseliny, nitrily, jako jsou acetonitril nebo propionitril, a sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid, nebo směsi těchto rozpouštědel. Ve výhodné formě se reakce provádí v halogenovaném uhlovodíku, zejména v dichlormethanu. V obzvláště výhodné formě se reakce provádí ve vodné kyselině, například v kyselině chlorovodíkové.

Reakce se výhodně provádí při teplotě od přibližně 0 do přibližně +180 °C, zejména od přibližně +10 do přibližně +80 °C, v mnoha případech při teplotě místnosti až teplotě varu rozpouštědla. Ve výhodné formě varianty f) se reakce provádí při teplotě od 0 do 120 °C, zejména od 10 do 50 °C, s výhodou ve vodné kyselině chlorovodíkové.

Reakce se s výhodou provádí za normálního tlaku.

-10CZ 296558 B6

Reakční doba není kritická, reakční doba od 0,1 do 48 hodin, zejména od 2 do 12 hodin, je výhodná.

Dosažené výtěžky jsou obvykle dobré. Často se dosáhne výtěžku 50 % teoretické hodnoty nebo výše.

Soli sloučenin obecných vzorců I až VI lze připravit běžně známým způsobem. Například soli s kyselinami se získají reakcí s vhodnou kyselinou nebo s vhodným iontoměničovým reakčním činidlem a soli s bázemi se získají reakcí s vhodnou bází nebo s vhodným iontoměničovým reakčním činidlem.

Soli sloučenin obecných vzorců I až VI lze převést na volné sloučeniny obecných vzorců I až VI obvyklým způsobem, soli s kyselinami například reakcí s vhodným bazickým činidlem, nebo s vhodným iontoměničovým reakčním činidlem, a soli s bázemi například reakcí s vhodnou kyselinou nebo s vhodným iontoměničovým reakčním činidlem.

Soli sloučenin obecných vzorců I až VI lze převést na jiné soli sloučenin obecných vzorců I až VI známým způsobem, soli s kyselinami například lze převést na soli s jinými kyselinami, například reakcí soli anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, s vhodnou solí kovu s kyselinou, jako je sodná, bamatá nebo stříbrná sůl, například acetát stříbrný, ve vhodném rozpouštědle, ve kterém je anorganická sůl, která se tvoří, například chlorid stříbrný, nerozpustná a proto se oddělí z reakční směsi.

V závislosti na postupu a reakčních podmínkách lze sloučeniny obecných vzorců I až VI mající solitvorné vlastnosti získat ve volné formě nebo ve formě solí.

Sloučeniny obecných vzorců I až VI a v každém případě, kdy je to možné, jejich tautomery, v každém případě ve volné formě nebo ve formě soli, mohou být ve formě jednoho z možných izomerů nebo ve formě jejich směsi, například v závislosti na počtu asymetrických atomů uhlíku vyskytujících se v molekule a jejich absolutní a relativní konfiguraci, a/nebo v závislosti na konfiguraci nearomatických dvojných vazeb vyskytujících se v molekule, ve formě čistých izomerů, jako jsou antipody a/nebo diastereoizomery, nebo ve formě směsí izomerů, jako jsou směsi enantiomerů, například racemáty, směsi diastereoizomerů nebo směsi racemátů. Vynález zahrnuje jak čisté izomery, tak všechny možné směsi izomerů a má být zde takto interpretován, i když nejsou stereochemické detaily specificky zmiňovány v každém případě.

Směsi diastereoizomerů a směsi racemátů sloučenin obecných vzorců I a VI, které lze získat tímto způsobem podle výchozích látek a vybraných postupů, nebo které lze získat jiným způsobem, nebo jejich soli lze rozdělovat na čisté diastereoizomery nebo racemáty známým způsoben na základě fyzikálně-chemických rozdílů mezi složkami, například frakční krystalizací, destilací a/nebo chromatografií.

Směsi enantiomerů, jako jsou racemáty, které se získají odpovídajícím způsobem, lze štěpit na optické antipody známými způsoby, například rekrystalizací z opticky aktivního rozpouštědla, chromatografií na chirálních adsorbentech, například vysokotlakou kapalinovou chromatografií (HPLC) na acetylcelulose, pomocí vhodných mikroorganismů, štěpením specifickými mobilizovanými enzymy přes tvorbu inkluzích sloučenin, například za použití chirální crownetherů, přičemž pouze jeden enantiomer je ve formě komplexu, nebo převedením na distereoizomerní soli, například reakcí bazického konečného produktu ve formě racemátů s opticky aktivní kyselinou, jako je karboxylová kyselina, například kyselina kafrová, kyselina vinná nebo kyselina

-11 CZ 296558 B6 jablečná, nebo sulfonová kyselina, například kyselina kafrsulfonová, a rozdělením takto získané směsi diastereoizomerů, například na základě jejich různých rozpustností, frakční krystalizací, na diastereoizomery, z nichž se požadovaný enantiomer může uvolnit působením vhodného, například bazického činidla.

Kromě dělení odpovídajících směsí izomerů lze čisté diastereoizomery a enantiomery získat podle vynálezu také obecně známými způsoby diastereoselektivní a enantioselektivní syntézy, například provedením způsobem podle vynálezu za použití výchozích látek majících odpovídající vhodnou stereochemii.

Sloučeniny obecných vzorců I až VI a jejich soli lze také získat ve formě jejich hydrátů a/nebo obsahují jiná rozpouštědla, například rozpouštědla, která mohou být použita pro krystalizací sloučenin, které se vyskytují v pevné formě.

Předložený vynález se týká všech těchto forem způsobu, podle kterého se sloučenina získaná jako výchozí látka nebo meziprodukt vjakémkoliv stupni způsobu použije jako výchozí látka a provedou se všechny nebo některé zbývající stupně, nebo se výchozí látka použije ve formě derivátu nebo soli a/nebo ve formě racemátů nebo antipodů nebo se zejména tvoří za reakčních podmínek.

Sloučeniny obecných vzorců I, III, IV, V a VI získané tímto nebo jiným způsobem lze převést na různé odpovídající sloučeniny známým způsobem.

Při způsobu podle předloženého vynálezu se s výhodou používají ty výchozí látky a meziprodukty, v každém případě ve volné formě nebo ve formě soli, které vedou ke sloučeninám obecných vzorců I až VI, které jsou popsány v popisu jako obzvláště výhodné, nebo k jejich solím.

Vynález se zejména týká způsobů přípravy popsaných v příkladech PÍ až P4.

Předložený vynález se také týká sloučenin obecného vzorce VI a, kde je to možné jejich E/Z izomerů, směsí E/Z izomerů a/nebo tautomerů, v každém případě ve volné formě nebo ve formě soli, kde R má význam uvedený výše u obecného vzorce I.

Předložený vynález se také týká způsobů

a) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce III ze sloučeniny obecného vzorce II,

b) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce IV ze sloučeniny obecného vzorce Π,

c) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce III ze sloučeniny obecného vzorce IV,

e) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce VI ze sloučeniny obecného vzorce IV,

f) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce VI ze sloučeniny obecného vzorce III a sloučeniny obecného vzorce V.

Pro substituenty R ve sloučeninách obecných vzorců II, III, IV a VI platí stejné výhodné významy uvedené výše pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.

Sloučenina obecných vzorců I, II, III, V a VI jsou známé, například jako meziprodukty pro přípravu pesticidů, neboje lze připravit podle známých způsobů.

-12CZ 296558 B6

Příklady provedení vynálezu

Příklad P-A

Benzylester (2-chlorallyl)dithiokarbamové kyseliny g 2-chlorallylizothiokyanátu a 40 g benzylmerkaptanu se rozpustí v 150 ml acetonitrilu a 150 ml toluenu. Potom se přidá 1 g l,4-diazabicyklo[2,2,2]oktanu a směs se zahřívá na teplotu 75 °C a míchá se po dobu 1 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti se rozpouštědlo odstraní odpařením a zbytek se krystaluje ze směsi etheru a hexanu. Tím se získá produkt uvedený v názvu, mající teplotu tání 46 až 48 °C (sloučenina A).

Příklad P-B

Analogickým způsobem podle příkladu P-A se připraví také další sloučeniny shrnuté v tabulce la.

Tabulka la: sloučeniny obecného vzorce II

A

B

C

D benzyl fenyl cyklohexyl

Cl

t.t. 46 až 48 °C

t.t. 40 °C

t.t. 37 °C

t.t. 97 až 98 °C

ci s

E F G H

I

J K L M N ch₂=ch-ch₂cich=ch-ch₂CH₂=C(CH₃)-CH₂ch₂=ch-ch₂-ch₂2-chlorbenzyl 4-chlorbenzyl CH=C-CH₂izopropyl C₂H₅-OC(=O)-CH₂

Cl

O P Q R S T u v w m-C₃H^ ho-ch₂-ch₂terc-butyl n—Ci₂H₂₅—

2-ethyl-pentyl benzyl fenyl cyklohexyl

ci s

Cl

Cl Br Br

Br

-13CZ 296558 B6

Příklad Plb

2-benzylsulfanyl-5-chlormethylthiazol

Do 100 ml dichlormethanu se umístí 5,0 g benzylesteru (2-chlorallyl)dithiokarbamové kyseliny a 4,1 g hydrogenuhličitanu sodného a směs se ochladí v ledové lázni. Během 3 minut se přidává roztok 3,2 g sulfurylchloridu v 10 ml dichlormethanu a po skončení přidávání se ledová lázeň odstraní. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin a vakuově se odfiltruje a filtrát se zahustí odpařením. Zbytek vykrystaluje po přidání diethyletheru. Filtrací se získá 2-benzylsulfanyl-5-chlormethylthiazol mající teplotu tání 129 až 131 °C ve formě hydrochloridu. Extrakcí matečného louhu polonasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a odstraněním etheru destilací se získá 2-benzylsulfanyl-5-chlormethylthiazol mající teplotu tání 57 až 61 °C.

Příklad Plc

Analogicky podle postupu popsaného v příkladech Pia a Plb se připraví další sloučeniny shrnuté v tabulce lb.

Tabulka lb: sloučeniny obecného vzorce

sl. č.	R	X	1 (HX)_m	\| fyzikální data
1.1	benzyl	Cl	-	t.t. 57 až 59
1.2	benzyl	Cl	HC1	t.t. 131 °C (rozkl.)
1.3	benzyl	Br	-
1.4	benzyl	Br	HBr
1.5	fenyl	Cl	-
1.6	fenyl	Cl	HC1
1.7	fenyl	Br	-
1.8	fenyl	Br	HBr
1.9	cyklohexyl	Br	-
1.10	cyklohexyl	Br	HBr
1.11	r-N # 'L CICHfÝ _g z^{- s}-(^ch ₂)2-	Cl
1.12	ci-i₂=ch-ch₂	Cl	—
1.13	cich=ch~ch₂	Cl	-
1.14	CH₂=C(CH₃)-CH₂-	Cl	-
1.15	ch₂=ch-ch₂-ch₂-	Cl	-
1.16	2-chlorbenzyl	Cl	-
1.17	4-chlorbenzyl	Cl	-
1.18	ch=c-ch₂-	Cl	-
1.19	izopropyl	Cl	-
1.20	C₂H₅-OC(=O)-CH₂-	Cl	-
1.21		Cl

- 15 CZ 296558 B6

Tabulka lb - pokračování

\| sl. č.	\|R 1	X	\| (HX)_m \| fyzikální data \|
1.22	N-C₃Ht-	Cl	-
1.23	ho-ch₂-ch₂-	Cl	—
1.24	íerc-butyl	Cl	-
1.25	n—C12H25—	Cl	-
1.26	2-ethyl-pentyl	Cl	-
1.27	izopropyl	Br	-
1.28	C₂H₅-OC(=O)-CH₂-	Br	-
1.29		Br
1.30	n-C₃ffy	Br	-
1.31	HO-CH₂-CH₂-	Br	—
1.32	íerc-butyl	Br	-
1.33	n—C]₂H₂5—	Br	-
1.34	2-ethyl-pentyl	Br	-

Příklad P2a l,2-bis(5'-brommethyl-5'-chlor-4,5-dihydrothiazol-2'-ylmerkapto)ethan dihydrobromid

Do reaktoru se umístí 100 g acetonitrilu. Při teplotě 10 až 20 °C a za míchání se během 30 minut souběžně dávkuje roztok 36 g 2-(2-chlorallylthiokarbamoylsulfanyl)ethylesteru 2-chlorallyldithiokarbamové kyseliny v 100 g acetonitrilu a 34 g bromu. Když je dávkování skončeno, v míchání se pokračuje dalších 30 minut při teplotě 20 °C. Produkt se izoluje filtrací přes skleněnou fritu, promyje se 50 g acetonitrilu a vysuší se za sníženého tlaku při teplotě 30 °C. Produkt uvedený v názvu se získá ve formě dihydrobromidu (sloučenina 2.4)

Příklad P2b

2-benzylsulfanyl-5-brommethyl-5-chlor-4,5“dihydrothiazol hydrobromid

Za mírného proudu dusíku se do 100 ml ethylacetátu umístí 19,9 g benzylesteru (2-chlorallyl)dithiokarbamové kyseliny a ochladí se na teplotu 0 až 1 °C. Během přidávání bromu se zařízení pečlivě proplachuje dusíkem. Během 40 minut se přidává 14,0 g bromu tak, aby se teplota udržovala na 0 až 10 °C. Po skončení přidávání se v míchání pokračuje po dobu asi 20 minut. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku při teplotě 20 až 25 °C. Přidá se 50 ml hexanu, směs se při teplotě 20 až 25 °C přefiltruje a filtrační zbytek se promyje 40 ml hexanu a vysuší se za sníženého tlaku při teplotě místnosti. Získá se produkt uvedený v názvu ve formě hydrobromidu (sloučenina 2.1).

Příklad P2c

5-brommethyl-5-chlor-2-fenylsulfanyl-4,5-dihydrothiazol hydrobromid

Za mírného proudu dusíku se do 100 ml bromchlormethanu umístí 18,4 g fenylesteru (2-chlorallyl)dithiokarbamové kyseliny a ochladí se na 0 až 1 °C. Před a během přidávání bromu se zařízení pečlivě proplachuje dusíkem. Během 120 minut se přidává 13,8 g bromu tak, aby se teplota udržovala na 0 až 10 °C. Po skončení přidávání e vmíchání pokračuje po dobu asi 20 minut. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku při teplotě 20 až 25 °C. Ke zbytku se přidá

-16CZ 296558 B6 ml hexanu a produkt se vakuově odfiltruje při teplotě 20 až 25 °C, promyje se 30 ml hexanu a vysuší se za sníženého tlaku při teplotě místnosti. Produkt uvedený v názvu se získá ve formě hydrobromidu (sloučenina 2.2).

Analýza: 29,9 % C, 3,6% N, 8,9 % Cl, 15,8 % S, 39,1 % Br (vypočteno: 28,7 % C, 3,5 % N, 8,8 % Cl, 15,8 % S, 38,5 % Br).

Příklad P2d

5-brommethyl-5-chlor-2-cyklohexylsulfanyl-4,5-dihydrothiazol hydrobromid

Za mírného proudu dusíku se do 100 ml acetonitrilu umístí 19,0 g cyklohexylesteru (2-chlorallyl)dithiokarbamové kyseliny a ochladí se na 0 až 1 °C. Před a během přidávání bromu se zařízení pečlivě proplachuje dusíkem. Během 70 minut se přidává 14,0 g bromu tak, aby se teplota udržovala na 0 až 10 °C. Po skončení přidávání se vmíchání pokračuje po dobu asi 20 minut. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku při teplotě 20 až 25 °C. K surovému produktu se přidá 50 ml hexanu a produkt se vakuově odfiltruje odsáváním při teplotě 20 až 25 °C, promyje se dvakrát 45 ml hexanu a vysuší se za sníženého tlaku při teplotě místnosti. Produkt uvedený v názvu se získá ve formě hydrobromidu (sloučenina 2.3).

Příklad P2e

Analogickým způsobem, jak je popsáno v příkladech P2a až P2d se také připraví další sloučeniny shrnuté v tabulce 2.

Tabulka 2: sloučeniny obecného vzorce IV

* HX

sl. č.	1 R 1	X	Xi	\| fyzikální data
2.1	benzyl	Br	Cl	t.t. 95 až 96 °C
2.2	fenyl	Br	Cl	t.t. 122 °C (rozkl.)
2.3	cyklohexyl	Br	Cl	t.t. 93 až 115 °C (rozkl.)
2.4	C\r~ \\ *^HBr	Br	Cl	t.t. 175 (rozkl.)
2.5	benzyl	Br	Br
2.6	fenyl	Br	Br
2.7	cyklohexyl	Br	Br
2.8	CIT V^HBr ^Br'^\„A~-s-CH₂-CH₂- S ²²	Br	Br
2.9	benzyl	Br	I
2.10	fenyl	Br	I
2.11	benzyl	Br	F
2.12	fenyl	Br	F
2.13	ch₂=ch-ch₂-	Br	Cl
2.14	cich=ch-ch₂-	Br	Cl
2.15	CH₂=C(CH₃)-CH₂-	Br	Cl
2.16	ch₂=ch-ch₂-ch₂-	Br	Cl

- 17CZ 296558 B6

Tabulka la - pokračování sl. č.

X	ch₂=ch-ch₂-	Br
Y	cich=ch-ch₂-	Br
z	CH₂=C(CH₃)-CH₂-	Br
AA	ch₂=ch-ch₂-ch₂-	Br
BB	2-chlorbenzyl	Br
CC	4-chlorbenzyl	Br
DD	CHsC-CH₂-	Br
EE	izopropyl	Br
FF	C₂H₅-OC(=O)-CH₂-	Br
GG		Br
	Cir
HH	w-C₃Ht-	Br
II	HO-CH₂-CH₂-	Br
JJ	ferc-butyl	Br
KK	n—Ci₂H₂₅—	Br
LL	2-ethyl-pentyl	BR
MM	benzyl	I
NN	fenyl	I
OO	cyklohexyl	I
PP	y--NH -z^S-CH.-CH,-	I
	Cl s ²²
QQ	benzyl	F
RR	fenyl	F
ss	cyklohexyl	F
TT	y—NH ^X '/S-CH-.-CH,-	F
	Cl s ²²
uu	benzyl	O-SO₂-CF₃
vv	fenyl	o-so₂-cf₃
ww	cyklohexyl	S(=O)₂C₆H₅
XX	y--NH	S(=O)₂C₆H₅

s-ch₂-ch₅ci S ²²

Xi fyzikální data

Příklad Pia

2-benzylsulfanyl-5-chlormethylthiazol

Za mírného proudu dusíku se umístí do 250 ml chlorbenzenu 35,8 g benzylesteru (2-chlorallyl)dithiokarbamové kyseliny a 31,8 g hydrogenuhličitanu sodného. Směs se potom ochladí na 5 až 6 °C. Zařízení se pečlivě proplachuje dusíkem. Potom se během 120 minut přidává 28,2 g sulfurylchloridu tak, aby se teplota udržovala na 5 až 10 °C. Po skončení přidávání se v míchání pokračuje po dobu asi 20 minut. Reakční směs se vakuově odfiltruje, filtrační zbytek se promyje 20 ml chlorbenzenu a filtrát se pečlivě odplyní za sníženého tlaku při teplotě 20 až 25 °C. Potom se rozpouštědlo odstraní destilací při 30 °C za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá 90 ml hexanu. Provede se naočkování, potom se směs míchá při teplotě okolo 0 °C a zavádí se asi 0,8 g plynného chlorovodíku, až roztok nepojímá další plyn. Směs se míchá po dobu dalších 15 minut, surový produkt se odfiltruje při teplotě 0 až 5 °C a filtrační zbytek se promyje 10 ml hexanu a vysuší se za sníženého tlaku. Tím se získá 2-benzylsulfanyl-5-chlormethylthiazol ve formě hydrochloridu.

-14CZ 296558 B6

Tabulka 2 - pokračování

\| sl. č.	1 R 1	X	1 Xi 1	fyzikální data \|
2.17	2-chlorbenzyl	Br	Cl
2.18	4-chlorbenzyl	Br	Cl
2.19	CHsC-CH₂-	Br	Cl
2.20	izopropyl	Br	Cl
2.21	C₂H₅-OC(=O)-CH₂	Br	Cl
2.22		Br	Cl
2.23	n-C₃H^	Br	Cl
2.24	HO-CH₂-CH₂-	Br	Cl
2.25	terc-butyl	Br	Cl
2.26	n—C]₂H₂5—	Br	Cl
2.27	2-ethyl-pentyl	Cl	Cl
2.28	benzyl	Cl	Cl
2.29	fenyl	Cl	Cl
2.30	cyklohexyl	Cl	Cl
2.31	Cl · HBr ^Br'^J^:XsZ^U-S-CH2-CH₂·	Cl	Cl
2.32	benzyl	Cl	Br
2.33	fenyl	Cl	Br
2.34	cyklohexyl	Cl	Br
2.35	Cl ’HBr	Cl	Br

Br

S-CH₂-CH₂-

2.36

2.37

2.38

2.39

2.40

2.41

2.42

2.43

2.44

2.45

2.46

2.47

2.48

2.49 benzyl fenyl benzyl fenyl ch₂=ch-ch₂cich=ch-ch₂CH₂=C(CH₃)-CH₂ch₂=ch-ch₂-ch₂2-chlorbenzyl

4-chlorbenzyl

CH=C-CH₂izopropyl

C₂H₅-OC(=O)-CH₂-

Cl

I I F F Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl

2.50

2.51

2.52

2.53

2.54 n-C₃H7ho-ch₂-ch₂íerc-butyl »-C₁₂H₂52-ethylpentyl

Cl

-18CZ 296558 B6

Příklad P3a

3-(2-fenylthiothiazol-5-ylmethyl)-5-methyl—4-nitroiminoperhydro-l,3,5-oxadiazin

Do 100 g methylethylketonu se umístí 17,6 g 3-methyl-4-nitroiminoperhydro-l,3,5-oxadiazinu, 0,1 g l-(chlormethyl)-4-aza-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktanchlondu a 48,3 g práškového uhličitanu sodného. Při teplotě 35 až 40 °C se zavádí v průběhu 2 hodin 40,4 g 5-brommethyl-5-chlor-

2- enylsulfanyl^4,5-dihydrothiazol hydrobromidu ve formě prášku. Po 4 hodinách se k reakční směsi přidá 120 ml vody, pH se upraví na 6 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, směs se zahřívá na teplotu 70 °C a vodná fáze se oddělí. Organická fáze se zahustí na polovinu objemu a ochladí se na 0 °C, pevný produkt se odfiltruje, promyje se 10 ml studeného methylethylketonu a vysuší se za sníženého tlaku při teplotě 50 °C. Získá se produkt uvedená v názvu mající teplotu tání 147 °C (sloučenina 3-2.3).

Příklad P3b

3- (2-fenylthiothiazol-5-ylmethyl)-5-methyl-4-nitroiminoperhydro-l,3,5-oxadiazin

Do 100 g dimethylkarbonátu se umístí 17,6 g 3-methyl-4-nitroiminoperhydro-l,3,5-oxadiazinu, 0,1 g l-(chlormethyl)-4-aza-l-azoniabicyklo[2,2,2]oktanchloridu a 48,3 g práškového uhličitanu sodného. Při teplotě 35 až 40 °C se zavádí v průběhu 2 hodin 40,4 g 5-brommethyl-5-chlor-

2- fenylsulfanyl-4,5-dihydrothiazol hydrobromidu ve formě prášku. Po 4 hodinách se k reakční směsi přidá 120 ml vody, pH se upraví na 6 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, směs se zahřívá na teplotu 70 °C. Produkt se rozpustí v organické fázi a oddělí se od vodné fáze. Organická fáze se zahustí na polovinu objemu a ochladí se na 0 °C a pevný produkt se odfiltruje, promyje se 10 ml studeného methylethylketonu a vysuší se za sníženého tlaku při teplotě 50 °C. Získá se produkt uvedený v názvu mající teplotu tání 147 °C (sloučenina 3-2.3).

Příklad P3c

3- (2-cyklohexylthiothiazol-5-ylmethyl)-5-methyl-4-nitroiminoperhydro-l,3,5-oxadiazin

Do 100 g methylethylketonu se umístí 17,6 g 3-methyl-4-nitroiminoperhydro-l,3,5-oxadiazinu a 41,5 g práškového uhličitanu sodného. Při teplotě 30 až 35 °C se v průběhu 2 hodin zavádí 36,7 g 5-brommethyl-5-chlor-2-cyklohexylsulfanyl^l,5-dihydrothiazol hydrobromidu ve formě prášku. Po 4 hodinách se k reakční směsi přidá 120 ml vody, pH se upraví na 6 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, směs se zahřívá na teplotu 70 °C. Produkt se rozpustí v organické fázi a oddělí se od vodné fáze. Organická fáze se ochladí na 0 °C a pevný produkt se odfiltruje, promyje se 10 ml studeného methylethylketonu a vysuší se za sníženého tlaku při teplotě 50 °C. Získá se produkt uvedený v názvu mající teplotu tání 109 až 110 °C (sloučenina 32.10).

Příklad P3d

Analogicky podle postupu popsaného v příkladech P3a až P3c se také připraví další sloučeniny shrnuté v tabulkách 3-1 a 3-2.

-19CZ 296558 B6

Tabulka 3-1: sloučeniny obecného vzorce

sl. č. \|	R	R1	1 Z-R2 \|	Q-Y I
3-1.1	benzyl	H	nii₂	chno₂
3-1.2	benzyl	ch₃	nii₂	chno₂
3-1.3	benzyl	c₂h₅	nh₂	chno₂
3-1.4	benzyl	c₂h₅	nhch₃	chno₂
3-1.5	benzyl	H	nhch₃	n-no₂
3-1.6	benzyl	H	nhc₂h₅	n-no₂
3-1.7	benzyl	ch₃	nhch₃	n-no₂
3-1.8	benzyl	H	nhch₃	n-no₂
3-1.9	benzyl	ch₃	nh₂	n-no₂
3-1.10	benzyl	H	nh₂	n-no₂
3-1.11	benzyl	ch₃	NH-n-C₃H₇	n-no₂
3-1.12	fenyl	H	NHCH₃	n-no₂
3-1.13	fenyl	H	NHC₂H₅	n-no₂
3-1.14	fenyl	ch₃	NHCH₃	n-no₂
3-1.15	fenyl	H	NHCH₃	n-no₂
3-1.16	fenyl	ch₃	nh₂	n-no₂
3-1.17	fenyl	H	nh₂	n-no₂
3-1.18	fenyl	ch₃	NH-n-C₃H₇	n-no₂
3-1.19	fenyl	ch₃	NH-Zerc-butyl	n-no₂
3-1.20	fenyl	ch₃	NH-n-butyl	n-no₂
3-1.21	fenyl	H	N(CH₃)₂	n-no₂
3-1.22	fenyl	ch₃	N(CH₃)₂	n-no₂
3-1.23	benzyl	H	nh₂	N-CN
3-1.24	fenyl	H	nhc₂h₅	n-no₂
3-1.25	fenyl	ch₃	nhch₃	N-CN
3-1.26	fenyl	ch₃	N(CH₃)₂	chno₂
3-1.27	fenyl	ch₃	nhc₂h₅	chno₂
3-1.28	cyklohexyl	ch₃	nh₂	chno₂
3-1.29	cyklohexyl	c₂h₅	nh₂	chno₂
3-1.30	cyklohexyl	H	nhch₃	n-no₂
3-1.31	cyklohexyl	H	nhc₂h₅	n-no₂
3-1.32	cyklohexyl	ch₃	nhch₃	n-no₂
3-1.33	cyklohexyl	ch₃	N(CH₃)	n-no₂
3-1.34	cyklohexyl	ch₃	nhc₂h₅	N-CN
3-1.35	cyklohexyl	c₂h₅	nhch₃	N-CN
3-1.36	ch₂=ch-ch₂-	ch₃	N(CH₃)₂	chno₂
3-1.37	ch₂=ch-ch₂-	ch₃	nhch₃	chno₂
3-1.38	ch₂=ch-ch₂-	H	N(CH₃)₂	chno₂
3-1.39	cich=ch-ch₂-	H	nhc₂h₅	chno₂
3-1.40	cich=ch-ch₂-	H	NHCHj	n-no₂
3-1.41	cich=ch-ch₂-	H	H	n-no₂
3-1.42	CH₂=C(CH₃)-CH₂-	ch₃	nh₂	n-no₂
3-1.43	CH₂=CH-(CH₂)₂-	ch₃	nhc₂h₅	NNO,
3-1.44	2-chlorbenzyl	ch₃	nhch₃	n-no₂
3-1.45	4-chlorbenzyl	c₂h₅	nhch₃	n-no₂

-20CZ 296558 B6

Tabulka 3-1 - pokračování

sl. č. \|	R	1 Ri 1	Z-R2	1 Q-Y
3-1.46	CH=C-CH₂-	ch₃	N(CH₃)₂	n-no₂
3-1.47	izopropyl	ch₃	NHCH₃	N-CN
3-1.48	C₂H₅-OC(=O)-CH₂-	H	N(CH₃)₂	N-CN
3-1.49		H	nhc₂h₅	chno₂

cxr

t.t. (°C)

3-1.50	n-C₃H7-	H	nhch₃
3-1.51	HO-CH₂-CH₂-	H	H
3-1.52	terc-butyl	CH₃	nh₂
3-1.53	n—Ci₂H₂5~	ch₃	nhc₂h₅
3-1.54	íerc-butyl	ch₃	nhch₃
3-1.55	n—Cj₂H₂5-	H	nh₂
3-1.56	terc-butyl	ch₃	nh₂
3-1.57	n—C₁₂H₂₅-	c₂h₅	nh₂
3-1.58	2-ethyl-pentyl	c₂h₅	nhch₃
3-1.59	2-ethyl-pentyl	H	NHCH₃
3-1.60	benzyl	H	NHC₂H₅
3-1.61	fenyl	ch₃	nhch₃
3-1.62	cyklohexyl	ch₃	N(CH₃)₂
3-1.63	CH₂=CH-CH₂-	H	nh₂
3-1.64	ch₂=ch-ch₂	ch₃	nh₂
3-1.65	cich=ch-ch₂-	H	nh₂
3-1.66	CH₂=C(CH₃)-CH₂-	ch₃	nh₂
3-1.67	ch₂=ch-ch₂-ch₂-	c₂h₅	nh₂
3-1.68	2-chlorbenzyl	c₂h₅	nhch₃
3-1.69	4-chlorbenzyl	H	NHCH₃
3-1.70	CH=C-CH₂-	H	nhc₂h₅
3-1.71	izopropyl	ch₃	nhch₃
3-1.72	C₂H₅-OC(=O)-CH₂-	ch₃	N(CH₃)₂
3-1.73		H	nh₂

3-1.74	n-C₃H₇	ch₃	nh₂
3-1.75	ho-ch₂-ch₂-	ch₃	nh₂
3-1.76	/erc-butyl	c₂h₅	nh₂
3-1.77	n—C₁₂H₂₅-	c₂h₅	nhch₃
3-1.78	2-ethylpentyl	H	nhch₃

CHNO₂chno₂chno₂n-no₂n-no₂N-CN N-CN chno₂chno₂chno₂chno₂n-no₂N-CN N-CN chno₂chno₂chno₂chno₂n-no₂n-no₂N-CN chno₂ chno₂ chno₂ chno₂n-no₂N-CN chno₂n-no₂

-21 CZ 296558 B6

Tabulka 3-2: sloučeniny obecného vzorce

sl. č.	R	1 R1R2	1 Z	1 Q-Y	t.t.
3-2.1	benzyl	-ch₂-o-ch₂-	NH	n-no₂	amorfní
3-2.2	fenyl	-ch₂-o-ch₂-	NH	n-no₂
3-2.3	fenyl	-ch₂-o-ch₂-	N-CH₃	n-no₂	147 °C
3-2.4	4-CH₃-fenyl	-ch₂-o-ch₂-	n-ch₃	n-no₂	160 až 162 °C
3-2.5	ch₃	-ch₂-o-ch₂-	n-ch₃	N-NO₂	135 až 137 °C
3-2.6	fenyl	-ch₂-o-ch₂-	n-c₂h₅	n-no₂
3-2.7	fenyl	-ch₂-o-ch₂-	n-c₃h₇	n-no₂
3-2.8	benzyl	-ch₂-o-ch₂-	n-ch₃	n-no₂	140 až 145 °C
3-2.9	cyklohexyl	-ch₂-o-ch₂-	NH	n-no₂
3-2.10	cyklohexyl	-ch₂-o-ch₂-	n-ch₃	n-no₂	109 až 110°C
3-2.11	cyklohexyl	-CH₂-O-CH₂-	n-c₂h₅	n-no₂
3-2.12	cyklohexyl	-ch₂-o-ch₂-	n-c₃h₇	n-no₂
3-2.13	benzyl	-ch₂-o-ch₂-	N-n-C₄H₉	n-no₂	amorfní
3-2.14	fenyl	-ch₂-o-ch₂-	N-n-C₄H₉	n-no₂
3-2.15	benzyl	-ch₂-o-ch₂-	N-CH₂ch=ch₂	n-no₂
3-2.16	benzyl	-ch₂-o-ch₂-	N-CH₂-C=CH	n-no₂	pevná látka
3-2.17	benzyl	-CH₂-N(CH₃)-CH₂-	NH	n-no₂
3-2.18	benzyl	-CH₂-N(CH₃)-CH₂-	N-CH₃	n-no₂
3-2.19	benzyl	-CH₂-N(CH₂-CH₃)-CH₂-	NH	n-no₂
3-2.20	fenyl	-CH₂-N(CH₂-CH₃)-CH₂-	NH	n-no₂
3-2.21	benzyl	-CH₂-N(CH₂-CH₃)-CH₂-	N-CH₃	n-no₂
3-2.22	fenyl	-CH₂-N(n-C₃H₇)-CH₂-	NH	n-no₂
3-2.23	fenyl	-CH₂-N(n-C₃H₇)-CH₂-	N-CH₃	n-no₂
3-2.24	fenyl	-CH₂-N(CH₂-CH(CH₃)₂)- ch₂-	NH	n-no₂
3-2.25	benzyl	-CH₂-N(CH₂-CH(CH₃)₂)- ch₂-	n-ch₃	n-no₂
3-2.26	benzyl	-CH₂-CH₂-CH₂-	NH	n-no₂	amorfní
3-2.27	benzyl	-ch₂-ch₂-ch₂-	N-CH₃	n-no₂
3-2.28	benzyl	-ch₂-ch₂-	NH	n-no₂	pevná látka
3-2.29	benzyl	-ch₂-ch₂-	N-CH₃	n-no₂	amorfní
3-2.30	fenyl	-ch₂-ch₂-ch₂-	S	n-no₂
3-2.31	fenyl	-ch₂-ch₂-	s	n-no₂
3-2.32	fenyl	-ch₂-o-ch₂-	NH	n-cn
3-2.33	fenyl	-ch₂-o-ch₂-	NH	n-cn
3-2.34	benzyl	-ch₂-o-ch₂-	N-CH₃	N-CN
3-2.35	benzyl	-ch₂-o-ch₂-	n-ch₂-ch₃	N-CN
3-2.36	benzyl	-ch₂-o-ch₂-	N-n-C^H₇	N-CN
3-2.37	benzyl	-CH₂-O-CH₂-	N-n-C₄H₉	N-CN
3-2.38	benzyl	-ch₂-o-ch₂-	NCH₂CH=CH₂	N-CN
3-2.39	benzyl	-CH₂-O-CH₂-	n-ch₂=ch	N-CN
3-2.40	fenyl	-CH₂-N(CH₃)-CH₂-	NH	N-CN

-22 CZ 296558 B6

Tabulka 3-2 - pokračování

sl. č.	1 R	1 R1R2 1	z	1 Q-Y	1 t.t.
3-2.41	fenyl	-CH₂-N(CH₃)-CH₂-	n-ch₃	N-CN
3-2.42	fenyl	-CH₂-N(CH₂-CH₃)-CH₂-	NH	N-CN
3-2.43	fenyl	-CH₂-N(CH₂-CH₃)-CH₂-	N-CH₃	N-CN
3-2.44	fenyl	-CH₂-N(n-C₃H₇)-CH₂-	NH	N-CN
3-2.45	fenyl	-CH₂-N(n-C₃H₇)-CH₂-	n-ch₃	N-CN
3-2.46	benzyl	-CH₂-N(CH₂-CH(CH₃)₂)- ch₂-	NH	N-CN
3-2.47	benzyl	-CH₂-N(CH₂-CH(CH₃)₂)- ch₂-	n-ch₃	N-CN
3-2.48	benzyl	-ch₂-ch₂-ch₂-	NH	N-CN	amorfní
3-2.49	fenyl	-ch₂-ch₂-ch₂-	n-ch₃	N-CN	pevná látka
3-2.50	fenyl	-ch₂-ch₂-	NH	N-CN
3-2.51	benzyl	-ch₂-ch₂-	N-CH₃	N-CN
3-2.52	benzyl	-ch₂-ch₂-ch₂-	s	N-CN
3-2.53	benzyl	-ch₂-ch₂-	s	N-CN
3-2.54	fenyl	-ch₂-ch₂-ch₂-	CH	n-no₂
3-2.55	fenyl	-ch₂-ch₂-	c-ch₃	n-no₂
3-2.56	fenyl	-ch₂-o-ch₂-	c-c₂h₅	N-NO₂
3-2.57	izopropyl	-CH₂-CH₂-	NH	N-N0₂
3-2.58	C₂H₅-OC(=O)ch₂	-CH₂-O-CH₂-	NH	n-no₂
3-2.59	Gy	-ch₂-ch₂-	NH	n-no₂
3-2.60	n-C₃H^	-CH₂-O-CH₂-	NH	n-no₂
3-2.61	«-C₃Ht-	-ch₂-o-ch₂-	NCH₃	n-no₂	67 až 72 °C
3-2.62	ho-ch₂-ch₂-	-ch₂-ch₂-	NH	n-no₂
3-2.63	Zerc-butyl	-ch₂-o-ch₂-	N-CH₃	n-no₂
3-2.64	«-C]₂H₂₅-	-ch₂-ch₂-	n-ch₃	n-no₂
3-2.65	Zerc-butyl	-ch₂-o-ch₂-	NH	N-NO2
3-2.66	71-C]₂H₂₅-	-ch₂-ch₂-	n-ch₃	N-NO2
3-2.67	Zerc-butyl	-ch₂-o-ch₂-	NH	N-NO2
3-2.68	n—C]₂H₂5—	-ch₂-ch₂-	n-ch₃	N-NO2
3-2.69	2-ethyl-pentyl	-ch₂-o-ch₂-	NH	N-NO2
3-2.70	2-ethyl-pentyl	-ch₂-ch₂-	N-CH₃	n-no₂
3-2.71	cyklohexyl	-CH₂-O-CH₂-	n-c₂h₅	n-no₂
3-2.72	ch₂=ch-ch₂-	-ch₂-ch₂-	NH	N-NO2
3-2.73	ch₂=ch-ch₂-	-ch₂-o-ch₂-	N-CH₃	N-NO2
3-2.74	C1CH=CH- ch₂-	-ch₂-ch₂-	n-c₂h₅	N-NO2
3-2.75	CH₂=C(CH₃)ch₂-	-CH₂-O-CH₂-	n-ch₃	N-NO2
3-2.76	ch₂=ch-ch₂ch₂-	-ch₂-ch₂-	NH	N-N0₂
3-2.77	2-chlorbenzyl	-ch₂-o-ch₂-	n-ch₃	n-no₂
3-2.78	4-chlorbenzyl	-ch₂-ch₂-	NH	n-no₂
3-2.79	CH=C-CH₂-	-ch₂-o-ch₂-	n-ch₃	n-no₂
3-2.80	HS-(CH₂)₅-	-ch₂-o-ch₂-	n-c₃h₇	n-no₂
3-2.81	HS-(CH₂)₅-	-ch₂-ch₂-ch₂-	n-c₃h₇	n-no₂
3-2.82	HS-(CH₂)₅-	-ch₂-ch₂-	n-c₃h₇	n-no₂
3-2.83	-CH₂-C₆H₄-4- ch₂-sh	-ch₂-o-ch₂-	n-c₃h₇	n-no₂

-23CZ 296558 B6

Tabulka 3-2 - pokračování

sl. č.	1 R	RiR₂	z	1 Q-Y	t.t.
3-2.84	-CH₂-C₆H₄-4ch₂-sh	-ch₂-ch₂-ch₂-	N-C3H7	n-no₂
3-2.85	-CH₂-C₆H₄-4- ch₂-sh	-ch₂-ch₂-	N-C₃H₇	n-no₂
3-2.86	HS-(CH₂)₅-	-ch₂-o-ch₂-	n-ch₃	n-no₂	57 až 60 °C
3-2.87	HS-(CH₂)₅-	-ch₂-ch₂-ch₂-	n-ch₃	n-no₂
3-2.88	HS-(CH₂)₅-	-ch₂-ch₂-	n-ch₃	n-no₂
3-2.89	-CH₂-C₆H₄-4- ch₂-sh	-ch₂-o-ch₂-	n-ch₃	n-no₂	110 až 112°C
3-2.90	-CH₂-C₆H₄-4ch₂-sh	-ch₂-ch₂-ch₂-	n-ch₃	n-no₂
3-2.91	-CH₂-C₆H₄-4- ch₂-sh	-ch₂-ch₂-	n-ch₃	n-no₂

Příklad P4

3-(2-chlorthiazol-5-ylmethyl)-5-methyl-4-nitroiminoperhydro-l,3,5-oxadiazm (sloučenina 4-2)

a) Do směsi 300 g kyseliny chlorovodíkové (32%) a 150 g chlorbenzenu se za míchání během 5 minut zavádí 183 g (3-(2-fenylthiothiazol-5-ylmethyl)-5-methyl-4-mtroiminoperhydro-

1,3,5-oxadiazinu. Během 4 hodin se při teplotě 20 °C zavádí 124 g chloru. Po 2 hodinách se nadbytek chloru odstraní zavádění dusíku a fáze se potom rozdělí. Vodná fáze se upraví na pH 5 roztokem hydroxidu sodného (30%) a potom se přefiltruje a filtrační zbytek se promyje vodou a vysuší se za sníženého tlaku při teplotě 50 °C. Získá se produkt uvedený v názvu o čistotě 97 °C.

b) Do směsi 300 g kyseliny chlorovodíkové (32%) a 150 g chlorbenzenu a za míchání během 5 minut zavádí 186 g 3-(2-cyklohexylthiothiazol-5-ylmethyl)-5-methyl-4-nitroiminoperhydro-l,3,5-oxadiazinu. Během 4 hodin se při teplotě 20 °C zavádí 124 g chloru. Po 2 hodinách se nadbytek chloru odstraní zaváděním dusíku a fáze se potom rozdělí. Vodná fáze se upraví na pH 5 roztokem hydroxidu sodného (30%) a potom se přefiltruje a filtrační zbytek se promyje vodou a vysuší se za sníženého tlaku při teplotě 50 °C. Získá se produkt uvedený v názvu o čistotě 97 %.

c) Do směsi 300 g kyseliny chlorovodíkové (32%) a 150 g chlorbenzenu se za míchání během 5 minut zavádí 190 g 3-(2-benzylthiothiazol-5-ylmethyl)-5-methyl-4-mtroiminoperhydro-

1,3,5-oxadiazinu. Během 4 hodin se při teplotě 20 °C zavádí 124 g chloru. Po 2 hodinách se nadbytek chloru odstraní zaváděním dusíku a fáze se potom rozdělí. Vodná fáze se upraví na pH 5 roztokem hydroxidu sodného (30%) a potom se přefiltruje a filtrační zbytek se promyje vodou a vysuší se za sníženého tlaku při teplotě 50 °C. Získá se produkt uvedený v názvu o čistotě 97 %.

Příklad P4d

Analogicky podle postupu popsaného v příkladu P4a až P4c se také připraví další sloučeniny shrnuté v tabulkách 4-1 a 4-2.

-24CZ 296558 B6

Tabulka 4: sloučeniny obecného vzorce

sl. Č.	R1 R2	z	Q-Y	\| t.t. (°C)
4-1	-CH₂-O-CH₂-	NH	n-no₂	146 °C
4-2	-ch₂-o-ch₂-	n-ch₃	n-no₂	138 až 140 °C
4-3	-ch₂-o-ch₂-	n-ch₂-ch₃	n-no₂
4-4	-ch₂-o-ch₂-	N-CH₂-CH₂-CH₃	n-no₂
4-5	-ch₂-o-ch₂-	N-n-C₄H₉	n-no₂	73 °C
4-6	-ch₂-o-ch₂-	n-ch₂-ch=ch₂	n-no₂
4-7	-ch₂-o-ch₂-	n-ch₂-c=ch	n-no₂	176 °C
4-8	-CH₂-N(CH₃)-CH₂-	NH	n-no₂
4-9	-CH₂-N(CH₃)-CH₂-	n-ch₃	n-no₂
4-10	-CH₂-N(CH₂-CH₃)-CH₂-	NH	n-no₂
4-11	-CH₂-N(CH₂-CH₃)-CH₂-	N-CH₃	n-no₂
4-12	-CH₂-N(w-C₃H₇)-CH₂-	NH	n-no₂
4-13	-CH₂-N(«-C₃H₇)-CH₂-	N-CH₃	n-no₂
4-14	-CH₂-N(CH₂-CH(CH₃)₂)-CH₂	NH	n-no₂
4-15	-CH₂-N(CH₂-CH(CH₃)₂)-CH₂	N-CH₃	n-no₂
4-16	-ch₂-ch₂-ch₂-	NH	n-no₂	125 °C
4-17	-ch₂-ch₂-ch₂-	n-ch₃	n-no₂
4-18	-ch₂-ch₂-	NH	n-no₂	150 °C
4-19	-ch₂-ch₂-	N-CH₃	n-no₂	112 °C
4-20	H	ch₃	NH	n-no₂
4-21	CH₃	H	NH	n-no₂
4-22	H	H	NH	n-no₂
4-23	ch₃	ch₃	NH	n-no₂
4-24	H	ch₃	N-CH₃	n-no₂
4-25	ch₃	ch₃	n-ch₃	n-no₂
4-26	-ch₂-ch₂-ch₂-	s	n-no₂
4-27	-ch₂-ch₂-	s	n-no₂
4-28	-ch₂-o-ch₂-	NH	N-CN
4-29	-ch₂-o-ch₂-	N-CH₃	N-CN
4-30	-ch₂-o-ch₂-	n-ch₂-ch₃	N-CN
4-31	-ch₂-o-ch₂-	n-ch₂-ch₂-ch₃	N-CN
4-32	-ch₂-o-ch₂-	N-n-C₄H₉	N-CN
4-33	-ch₂-o-ch₂-	n-ch₂-ch=ch₂	N-CN
4-34	-ch₂-o-ch₂-	n-ch₂-c=ch	N-CN
4-35	-CH₂-N(CH₃)-CH₂-	NH	N-CN
4-36	-CH₂-N(CH₃)-CH₂-	n-ch₃	N-CN
4-37	-CH₂-N(CH₂-CH₃)-CH₂-	NH	N-CN
4-38	-CH₂-N(CH₂-CH₃)-CH₂-	n-ch₃	N-CN
4-39	-CH₂-N(«-C₃H₇)-CH₂-	NH	N-CN
4-40	-CH₂-N(w-C₃H₇)-CH₂-	n-ch₃	N-CN
4 41	-CH₂-N(CH₂-CH(CH₃)₂)-CH₂	NH	N-CN
4-42	-CH₂-N(CH₂-CH(CH₃)₂)-CH₂	n-ch₃	N-CN
4-43	-ch₂-ch₂-ch₂-	NH	N-CN	176 °C
4-44	-ch₂-ch₂-ch₂-	n-ch₃	N-CN	pevná látka
4-45	-ch₂-ch₂-	NH	N-CN
4-46	-ch₂-ch₂-	n-ch₃	N-CN

-25 CZ 296558 B6

Tabulka 4 - pokračování

\| sl. č. \|	R1 R2 \|	Z	1 Q-Y 1	t.t. (°C) \|
4-47	H	ch₃	N-CN	N-CN
4-48	ch₃	H	NH	N-CN
4-49	H	H	NH	N-CN
4-50	ch₃	ch₃	NH	N-CN
4-51	H	ch₃	n-ch₃	N-CN
4-52	ch₃	ch₃	n-ch₃	N-CN
4-53		-ch₂-ch₂-ch₂-	s	N-CN
4-54		-ch₂-ch₂-	s	N-CN

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob přípravy thiazolového derivátu obecného vzorce I

Claims

1. Způsob přípravy thiazolového derivátu obecného vzorce I (I) a, kde je to možné, jeho E/Z izomerů, směsí E/Z izomerů nebo/a tautomerů, v každém případě ve volné formě nebo ve formě soli, kde

Q jeCHneboN

Y je NO₂ nebo CN,

Z je CHR₃, O, NR₃ nebo S,

Ri a R₂ jsou buď každý nezávisle na sobě atom vodíku, nebo nesubstituovaná či skupinou Rj substituovaná alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, nebo společně tvoří alkylenový můstek mající dva nebo tři atomy uhlíku a tento alkylenový můstek může navíc obsahovat heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující NR₅, O a S,

R₅ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se

a) nechá reagovat dithiokarbamátový derivát obecného vzorce II

-26CZ 296558 B6 a, kde je to možné, jeho E/Z izomery, směsi E/Z izomerů nebo/a tautomery, v každém případě ve volné formě nebo ve formě soli, kde

R je nesubstituovaná nebo substituovaná alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, nesubstituovaná nebo substituovaná arylalkylová skupina, kde alkylová část má 1 až 4 atomy uhlíku, nesubstituovaná nebo halogenem substituovaná heterocyklylalkylová skupina, kde alkylová část má 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkenylová skupina, kde alkenylová část má 2 až 4 atomy uhlíku, nebo heterocyklylalkenylová skupina, kde alkenylová část má 2 až 4 atomy uhlíku, nesubstituovaná nebo halogenem substituovaná alkenylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, alkynylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, arylalkynylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku v alkynylové části, heterocyklylalkynylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku v alkynylové části nebo cykloalkylová skupina se 4 až 6 atomy uhlíku, nesubstituovaná nebo halogenem, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, HO-alkylovou skupinou, kde alkylová část má 1 až 4 atomy uhlíku nebo HS-alkylovou skupinou, kde alkylová část má 1 až 4 atomy uhlíku, substituovaná arylová skupina, nesubstituovaná nebo halogenem nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku substituovaná heterocyklylová skupina, skupiny -CH₂-COO-alkyl, kde alkylová část má 1 až 8 atomů uhlíku, -CH₂-CO-alkyl, kde alkylová část má 1 až 8 atomů uhlíku, SR₆, -(CH₂)_n-SR₆nebo -CH₂-COO-M, kde M je atom vodíku nebo kation, a n je číslo od 1 do 8, a

R₆ je alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, arylalkylová skupina, kde alkylová část má 1 až 4 atomy uhlíku, arylthioalkylová skupina, kde alkylová část má 1 až 4 atomy uhlíku, heterocyklylalkylová skupina, kde alkylová část má 1 až 4 atomy uhlíku, heterocyklylthioalkylová skupina, kde alkylová část má 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, arylalkenylová skupina, kde alkenylová část má 2 až 4 atomy uhlíku, heterocyklylalkenylová skupina, kde alkenylová část má 2 až 4 atomy uhlíku, alkynylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, arylalkynylová skupina, kde alkynylová část má 2 až 4 atomy uhlíku, heterocyklylalkynylová skupina, kde alkynylová část má 2 až 4 atomy uhlíku, cyklohexylová skupina, arylová skupina nebo heterocyklylová skupina,

Xi je odstupující skupina, s halogenačním činidlem, v přítomnosti báze za vzniku thiazolového derivátu obecného vzorce III (III) nebo, kde je to možné, jeho E/Z izomeru, směsi jeho E/Z izomerů nebo/a jeho tautomeru, kde

R má význam uvedený u obecného vzorce II, m je 0 nebo 1, a

X je atom halogenu, nebo

b) se dithiokarbamátový derivát obecného vzorce II převede pomocí halogenačního činidla na

2. Způsob podle nároku 1, vy z n a č uj í c í se t í m , že Rj a R₂ ve sloučeninách obecných vzorců I, V a VI jsou buď každý nezávisle na sobě atom vodíku, nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo společně tvoří alkylenový můstek obsahující 2 nebo 3 atomy uhlíku, který může dále obsahovat heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující O a S nebo může obsahovat skupinu NR₅, a R₅ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku.

3. Způsob podle nároku 1, vy z n a č uj í c i se t í m , že R ve sloučeninách obecných vzorců II, III, IV a VI je SR₆ nebo -(CH₂)_n-SR₆ a R₆ je alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, arylalkylová skupina, kde alkylová část má 1 až 4 atomy uhlíku, arylthioalkylová skupina, kde alkylová část má 1 až 4 atomy uhlíku, heterocyklylalkylová skupina, kde alkylová část má 1 až 4 atomy uhlíku, heterocyklylthioalkylová skupina, kde alkylová část má 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku arylalkenylová skupina, kde alkenylová část má 2 až 4 atomy uhlíku, heterocyklylalkenylová skupina, kde alkenylová část má 2 až 4 atomy uhlíku, alkynylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, arylalkynylová skupina, kde alkynylová část má 2 až

-28CZ 296558 B6

4. Způsob podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, že ve sloučeninách obecných vzorců III a VI znamená X atom chloru nebo bromu.

4 atomy uhlíku, heterocyklylalkylová skupina, kde alkynylová část má 2 až 4 atomy uhlíku, cyklohexylová skupina, arylová skupina nebo heterocyklylová skupina, a n je 1 nebo 2.

4,5-dihydrothiazolový derivát obecného vzorce IV ’HX (IV) nebo, kde je to možné, jeho E/Z izomery, směs jeho E/Z izomerů nebo/a jeho tautomer, kde R, X a Xj mají významy uvedené výše u obecných vzorců II a III, popřípadě

-27CZ 296558 B6

d) thiazolový derivát obecného vzorce III se převede reakcí se aminovým derivátem obecného vzorce V (V) nebo, kde je to možné, jeho E/Z izomerem, směsí E/Z izomerů nebo/a tautomerem, v každém případě ve volné formě nebo ve formě soli, kde R_b R₂, Y, Za Q mají význam uvedený u thiazolového derivátu obecného vzorce I, na thiazolový derivát obecného vzorce VI (VI) nebo, kde je to možné, jeho E/Z izomer, směs E/Z izomerů nebo/a tautomer, v každém případě ve volné formě nebo ve formě soli, kde R_b R₂, Y, Z a Q mají význam uvedený výše u thiazolového derivátu obecného vzorce I a R má význam uvedený výše u dithiokarbamátového derivátu obecného vzorce II, nebo

f) thiazolový derivát obecného vzorce VI se převede pomocí chloračního činidla na thiazolový derivát obecného vzorce I, a v každém případě se v případě potřeby převede thiazolový derivát obecného vzorce I získaný tímto způsobem nebo jiným způsobem, nebo jeho E/Z izomer nebo tautomer, v každém případě ve volné formě nebo ve formě soli, na jiný thiazolový derivát obecného vzorce I nebo jeho E/Z izomer nebo tautomer, v každém případě, ve volné formě nebo ve formě soli, rozdělí se směs E/Z izomerů získaná tímto způsobem a izoluje se požadovaný izomer nebo/a se volný thiazolový derivát obecného vzorce I získaný tímto způsobem nebo jiným způsobem, nebo jeho E/Z izomer nebo tautomer, převede na sůl nebo se sůl thiazolového derivátu obecného vzorce I nebo jeho E/Z izomeru nebo tautomeru získaná tímto způsobem nebo jiným způsobem převede na volný thiazolový derivát obecného vzorce I nebo jeho E/Z izomer nebo tautomer nebo na jinou sůl.

5. 4,5-Dihydrothiazolový derivát obecného vzorce IV ’ΗΧ (IV), kde

R je nesubstituovaná nebo substituovaná alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, nesubstituovaná nebo substituovaná alkenylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, nesubstituovaná nebo substituovaná alkynylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, nesubstituovaná nebo substituovaná cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, nesubstituovaná nebo substituovaná fenylová či naftylová skupina, nesubstituovaná nebo substituovaná heterocyklylová skupina, nebo skupina -SR₆, a

R₆ je nesubstituovaná nebo substituovaná alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, nesubstituovaná nebo substituovaná alkenylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, nesubstituovaná nebo substituovaná alkynylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, nesubstituovaná nebo substituovaná cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, nesubstituovaná nebo substituovaná fenylová či naftylová skupina, nebo nesubstituovaná nebo substituovaná heterocyklylová skupina, přičemž uvedenou heterocyklylovou skupinou je thiazolylová, thiazolinylová, pyridylová, pyrimidinylová nebo benzothiazolylová skupina a uvedené substituované skupiny jsou substituovány jedním, dvěma, nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenů, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a skupiny Xj,

X je atom halogenu, a

Xj je atom halogenu, skupina -O-C(=O)-A, -O-P-(=O)(-A)₂, -O-Si(alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku)₃, -O-(alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku), -O-fenyl, O-naftyl, -O-S(=0)₂A, -S-P-(=O)(-A)₂, —S—P—(⁼S)(—A)₂, -S-S-(alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku), -S-S-fenyl, -S-S-naftyl, -S-(alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku), -S-fenyl, -S-naftyl, -S-(=O)A nebo -S(=O)₂A, kde A je alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, fenylová skupina, naftylová skupina nebo benzylová skupina, které jsou nesubstituované nebo substituované jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenů, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a skupiny X_b alkoxyskupina s 1 až 8 atomy uhlíku nebo dialkylaminoskupina s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylových částech, kde alkylové skupiny jsou na sobě nezávislé, skupina NO₃, NO₂, sulfátová skupina, sulfítová skupina, fosfátová skupina, fosfítová skupina, karboxylátová skupina, iminoesterová skupina, skupina N₂ nebo karbamátová skupina, nebo, kde je to možné, jeho E/Z izomer, směs E/Z izomerů nebo/atautomer.