CZ296328B6 - 17alfa-fluoralkylsteroidy, farmaceutické prostredky tyto látky obsahující a jejich pouzití - Google Patents
17alfa-fluoralkylsteroidy, farmaceutické prostredky tyto látky obsahující a jejich pouzití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ296328B6 CZ296328B6 CZ0280599A CZ280599A CZ296328B6 CZ 296328 B6 CZ296328 B6 CZ 296328B6 CZ 0280599 A CZ0280599 A CZ 0280599A CZ 280599 A CZ280599 A CZ 280599A CZ 296328 B6 CZ296328 B6 CZ 296328B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pentafluoroethyl
- hydroxy
- estr
- estra
- group
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 title abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 4
- -1 hydroxyimino group Chemical group 0.000 claims description 168
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 84
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 50
- JFEPJTGMGDGPHJ-PNKHAZJDSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-13-methyl-2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 JFEPJTGMGDGPHJ-PNKHAZJDSA-N 0.000 claims description 34
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 29
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- DBLOJPKZEOYNBN-SQNIBIBYSA-N (8s,13s,14s)-13-methyl-2,6,7,8,11,12,14,15,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 DBLOJPKZEOYNBN-SQNIBIBYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 20
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 14
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 14
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 9
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 claims description 9
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BPMBNLJJRKCCRT-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1=CC=CC=C1 BPMBNLJJRKCCRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 claims description 7
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N Methyl benzoate Natural products COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 4
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 claims 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000000380 anti-gestagenic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 46
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 22
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 22
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 20
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 20
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 7
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 7
- FAMGJMYDHOESPR-UHFFFAOYSA-M dilithium;carbanide;bromide Chemical compound [Li+].[Li+].[CH3-].[Br-] FAMGJMYDHOESPR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- UXPOJVLZTPGWFX-UHFFFAOYSA-N pentafluoroethyl iodide Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)I UXPOJVLZTPGWFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 6
- OMFOGPIVPGTWNN-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,2,3,3,4,4-nonafluorobutane Chemical group F[C](F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F OMFOGPIVPGTWNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 5
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 4
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000003418 antiprogestin Substances 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- HGXJOXHYPGNVNK-UHFFFAOYSA-N butane;ethenoxyethane;tin Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C(=C)OCC HGXJOXHYPGNVNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 3
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 3
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- LAOZHKKMOJSCKC-SQNIBIBYSA-N (8s,13s,14s)-13-methyl-1,2,3,6,7,8,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1CC2=CCCCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 LAOZHKKMOJSCKC-SQNIBIBYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 7,12-dimethyltetraphene Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C(C=CC=C1)C1=C2C ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRKWMRDKSOPRRS-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-N-nitrosourea Chemical compound O=NN(C)C(N)=O ZRKWMRDKSOPRRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- AQNGREOMZBYVCT-IZPLOLCNSA-N (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-13-methyl-1,2,3,4,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-ol Chemical compound C1CCC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 AQNGREOMZBYVCT-IZPLOLCNSA-N 0.000 description 1
- UTACOMXUXXSZHE-CRWCVXSDSA-N (8s,10r,13s,14s)-13-methyl-2,3,4,5,6,7,8,10,12,14,15,16-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1CCC[C@H]2C3=CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC21 UTACOMXUXXSZHE-CRWCVXSDSA-N 0.000 description 1
- PGRFXXCKHGIFSV-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,2,3,3,4,4-nonafluoro-4-iodobutane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)I PGRFXXCKHGIFSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDKSAYZGENQBDK-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(methoxymethoxymethyl)benzene Chemical compound COCOCC1=CC=C(Br)C=C1 WDKSAYZGENQBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUQSGILAXUXMGI-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-phenylmethoxybenzene Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 OUQSGILAXUXMGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- ZGZQGOALKORMFR-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,4,5,6-tetrahydroxy-2h-pyran-2-yl)oxy]-2h-pyran-3,4,5,6-tetrol Chemical compound O1C(O)=C(O)C(O)=C(O)C1OC1C(O)=C(O)C(O)=C(O)O1 ZGZQGOALKORMFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRWHACTUWXHXAB-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-bromophenyl)ethoxy]oxane Chemical compound C=1C=C(Br)C=CC=1C(C)OC1CCCCO1 JRWHACTUWXHXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)C=C1 LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010067572 Oestrogenic effect Diseases 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002800 anti-glucocorticoid effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229950011548 fadrozole Drugs 0.000 description 1
- 208000020107 familial primary hypomagnesemia Diseases 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 229960004421 formestane Drugs 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N methoxy(methoxymethoxy)methane Chemical compound COCOCOC NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000006431 methyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005935 nucleophilic addition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000032696 parturition Effects 0.000 description 1
- GTLACDSXYULKMZ-UHFFFAOYSA-N pentafluoroethane Chemical compound FC(F)C(F)(F)F GTLACDSXYULKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005004 perfluoroethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 201000002010 primary hypomagnesemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000044 progesterone antagonist Substances 0.000 description 1
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000009094 second-line therapy Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001712 testosterone propionate Drugs 0.000 description 1
- 230000002992 thymic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000006213 vaginal ring Substances 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/36—Antigestagens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
- C07J41/0083—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom substituted in position 11-beta by an optionally substituted phenyl group not further condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Antigestagenne úcinné steroidy s fluorovaným 17.alfa.-alkylovým retezcem, obecného vzorce I, farmaceutické prostredky tyto látky obsahující a jejich pouzití pro výrobu léciv.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká antigestageně účinných steroidů s fluorovaným 17a-alkylovým řetězcem, způsobu jejich výroby, farmaceutických prostředků tyto látky obsahujících a jejich použití pro výrobu léčiv.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny s antigestagenním účinkem (kompetitivní antagonisty protesteronu) byly poprvé zveřejněné v roce 1982 (RU 486 = EP-A 0 057 115) a od té doby byly mnohokrát popsané. V dosud popsaných sloučeninách se však nenacházejí žádné takové, které by měly vícenásobně fluorovaný, alespoň dva uhlíkové atomy obsahující 17a-alkylový postranní řetězec. Pouze ve WO 83/03099 je řečeno, že zde popisované 3-keto-A4’9-19-nor-steroidy mohou nést 17a-alkylový postranní řetězec, který může být substituovaný atomem halogenu. Fluor je halogen zde není jmenován. Konkrétní příklady se 17a-alkylovým postranním řetězcem, obsahujícím alespoň dva uhlíkové atomy, se zde vůbec nevyskytují.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu jsou 17oc-fluoralkylsteroidy obecného vzorce I
ve kterém
R1 značí methylovou nebo ethylovou skupinu,
R2 značí zbytek vzorce CnFmH0, přičemž n značí číslo 2, 3, 4, 5 nebo 6, m je číslo větší než 1 a m+o je číslo 2n+l,
R3 značí volnou, etherifikovanou nebo esterifíkovanou hydroxylovou skupinu,
R4 a R5 značí vodíkový atom nebo společně dodatečnou vazbu nebo methylenovou skupinu a
St značí steroidální ABC-kruhový systém dílčích vzorců A, B nebo C
-1 CZ 296328 B6 ve kterých
R6 značí vodíkový atom, přímou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, rozvětvenou alkylovou skupinu se 3 až 4 uhlíkovými atomy nebo atom halogenu,
R7 značí vodíkový atom, přímou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, rozvětvenou alkylovou skupinu se 3 až 4 uhlíkovými atomy, nebo když St značí steroidální ABC-kruhový systém A nebo B, tak kromě toho značí
R6 a R7 společně dodatečnou vazbu,
X značí kyslíkový atom, hydroxyiminoskupinu =N-OH nebo dva vodíkové atomy a
R8 značí zbytek Y nebo arylový zbytek, substituovaný skupinou Y, přičemž
Y značí vodíkový atom, atom halogenu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, azidoskupinu (-N3), kyanoskupinu, skupinu -NR9aR9b, skupinu -NHSO2R9 nebo -COOR9, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkanoyloxyskupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, benzyloxyskupinu, alkanoylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy nebo benzoylovou skupinu, přičemž
R9a a R9b jsou stejné nebo různé a značí stejně jako R9 vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, jakož i při zbytcích -NR9aR9b také jejich fyziologicky přijatelné soli s kyselinami a při zbytcích -COOR9, kde R9 značí vodíkový atom, také jejich fyziologicky přijatelné soli s bázemi.
Vlnité čáry, znázorněné u zbytků R6 a R7, znamenají že odpovídající substituenty mohou být v poloze a- nebo v poloze β-.
U alkylových skupin, uvažovaných v rámci předloženého vynálezu jako R6 a R7, se jedná o methylovou, ethylovou, n-propylovou, izopropylovou, n-butylovou, izobutylovou nebo terc-butylovou skupinu.
U ostatních alkylových skupin s 1 až 10 uhlíkovými atomy Y, lf, R9aa R9b se přiřazují ještě vyšší homology, jako je například pentylová, neopentylová a hexylová až decylová skupina.
Pod alkylovými skupinami s 1 až 10 uhlíkovými atomy by se měly ale také rozumět karbocyklické a alkylcykloalkylové skupiny s až 10 uhlíkovými atomy, například cyklopropylová, cyklopentylová, cykloheptylová, methylcyklopropylová, methylcyklopentylová nebo methylcyklohexylová skupina. Pro všechny předcházející případy je výhodná methylová nebo ethylová skupina.
Alkoxyskupina s 1 až 10 uhlíkovými atomy jsou o kyslíkový atom prodloužené, od výše uvedených alkylových skupin odvozené zbytky, tedy například methoxyskupina, ethoxyskupína, n-propoxyskupina, izopropoxyskupina, n-butoxyskupina, izobutoxyskupina nebo terc-butoxyskupina.
Pod pojmem alkanoylová skupina s 1 až 10 uhlíkovými atomy se rozumí acylové zbytky přímých nebo rozvětvených alkankarboxylových kyselin, tedy například formulová, acetylová, propionylová, bufyrylová nebo izobufyrylová skupina a podobně.
Alkanoyloxyskupiny s 1 až 10 uhlíkovými atomy jsou o kyslíkový atom prodloužené zbytky výše uvedených alkanoylových zbytků, tedy například acetyloxyskupina, propionyloxyskupina nebo butyryloxyskupina.
-2CZ 296328 B6
Pokud je uvažován jako substituent atom halogenu, přichází zde v úvahu atom fluoru, chloru nebo bromu, výhodně atom fluoru.
Pro zbytky R2 jsou výhodné perfluorované postranní řetězce o délce n = 2 až 4 a z těchto je obzvláště výhodná perfluorethylová jednotka.
R3 značí v první řadě volnou hydroxyskupinu. V případě etherifikované nebo esterifíkované hydroxyskupiny jako 17P-substituentu je tedy výhodně esterifíkovaná alkylovou skupinou s 1 až 10 uhlíkovými atomy nebo esterifíkovaná alkanoylovou skupinou s 1 až 10 uhlíkovými atomy. Pro tyto alkylové, popřípadě alkanoylové skupiny platí stejné významy, jaké byly uvedené výše. Etherifíkace, popřípadě esterifikace hydroxylové skupiny se provádí pomocí metod, které jsou pro odborníky běžné.
R4 a R5 značí výhodně vždy vodíkový atom nebo společně dodatečnou vazbu.
Kdyžje R8 skupina Y, tak je to výhodně alkanoylová nebo (l-hydroxy)-alkylová skupina s 1 až uhlíkovými atomy, přičemž z těchto zbytků je obzvláště výhodná acetylová a propionylová skupina.
Výhodné karbocyklické nebo heterocyklické arylové zbytky jsou fenylová skupina, 1-naftalinylová skupina, 2-naftalinylová skupina, 2-furanylová skupina, 3-furanylová skupina, 2-benzofuranylová skupina, 3-benzofuranylová skupina, 2-thienylová skupina, 3-thienylová skupina, 2pyridinylová skupina, 3-yridinylová skupina nebo 4-pyridinylová skupina. Jako substituované arylové zbytky R8 je možno v první řadě uvést 4-kyanofenylovou skupinu a 4-halogenfenylové skupiny, zvláště 4-fluorfenylovou skupinu.
Mezi všemi zbytky, uváděnými pro R8 jsou výhodné, je opět výhodné R8 ve významu Y a Y značí acetylovou skupinu.
Podle předloženého vynálezu jsou obzvláště výhodné následující sloučeniny:
P-(4-acetylfenyl)-l 7 β-hydroxy-l 7oc-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estr-4-en-3-on;
4-[17 P-hydroxy-3-oxo-l 7α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estr-4-en-l 1 β—yl] [1,1 '-bifenyl]^4karbonitril;
[3-(4'-fluor[ 1,1 '—bifenyl]—4—yl)— 17 β-hydroxy-l 7α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estr-4-en-3-on;
β-hydroxy-l 7α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-l 1 [3-[4-(3-pyndinyl)fenyl]estr-4-en-3-on;
β-(4-acetylfenyl)-l 7 β-hydroxy-l 7 α-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,15-dien-3-on;
4'-[ 17 β-1^Γθχγ-3-οχο-17α-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,15-dien-l 1 β—yl] [1,1 '-bifeny l]-4-karbonitril;
β-(4'-ΑυοΓ[ 1,1 '—bifenyl]—4—yl)—17 β-hydroxy-17a-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,15dien-3-on;
β-hydroxy-l 7α-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-l 1 β-[4-(3-ργΑάίηγ1)ίεηγ1]68ίτ3-4,15-dien-3-on;
β-(4-acetylfenyl)-l 7 β-hydroxy-l 7α-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9-dien-3-on;
4'-[ 17 [3-hydroxy-3-oxo-l 7α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9-dien-l 1 β—yl] [1,1 -bifenyl]4-karbonitril;
β-(4'-ί1υοΓ[ 1,1 '—bifenyl]—4—yl)—l 7 β-hydroxy-l 7α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4-dien3-on;
17β-hydroxy-17α-(l,l,2,2,2-pentafluorethyl)-l 1 β—[4—(3-pyridinyl)fenyl]estra-4,9-dien-3-on;
-3 CZ 296328 B6 p-(4-acety!fenyl)-l 7P-hydroxy-l 7α-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9,15-trien-3-on; 4'-[ 17 P-hydroxy-3--oxo-l 7a-(l,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9,15-trien-l 1 β-yl] [1,1 '—bifenyl]—4—karboni trii ;
β-(4'-ί1υοΓ[ 1,1 '-bifenyl]—4-yl)-l 7 β-hydroxy-l 7α-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9,15trien-3-on;
β-(4ζ-ί1ίΐ0Γ[ 1,1 -bifenyl]—4yl]l 7 β-hydroxy-l 7α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9,15trien-3-on;
17β-hydroxy-l 7a-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-l 1 [3-[4-(3-pyridinyl)fenyl]estra-4,9,15-trien-3-on;
6'-acetyl-9,11 a-dihydro-17 β-hydroxy-l 7a-( 1,1,2,2-pentafluorethyl)-4'H-naft[3',2',1': 10,9,1 l]estr-4-en3on;
4—[9,11 a-dihydro-17β-hydroxy-3-oxo-l 7a-(l, 1,2,2,2-pentafluorethyl)-4'H-naft[3 ',2', 1': 10,9,11 ]estr-4-en-6'-yl]benzonitril;
9,11 a-dihydro-6'-(fluorfenyl)-l 7 β-hydroxy-l 7a-(l, 1,2,2,2-pentafluorethyl)-4'H-naft[3',2',l':10,9,ll]estr--4-en-3-on;
9,11 a-dihydro-17β-1^Γθχγ-17a-(l, 1,2,2,2-pentafluorethyl)—4'H-naft[3',2', 1': 10,9,11 ]estr—4en-3-on;
6'-acetyl-9,11 a-dihydro-17 β-hydroxy-l 7a-(l, 1,2,2,2-pentafluorethyl)-4'H-naft[3', 2', 1': 10,9,1 l]estra-4,15-dien-3-on;
4—[9,11 a-dihydro-17 β-1ιγάτοχγ-3-οχο-17a-(l, 1,2,2,2-pentafluorethyl)-4'H-naft[3 ',2', 1': 10,9,1 1 ]estra-4,15-dien-6'-yl]benzonitril;
9,11 a-dihydro-6'-(fluorfenyl)-17 β-hydroxy-l 7a-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-4'H-naft- [3',2', 1': 10,9,11 ]estra-4,15-dien-3-on;
9,11 a-dihydro-17 β-hydroxy-l 7a-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-6'-(3-pyridinyl)-4'H-naft- [3' ,2', 1': 10,9,11 ]estra-4,15-dien-3-on;
β-hydroxy-l 1 β-(4-hydroxyfenyl)-l 7a-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9-dien-3-on;
β-hydroxy-11 β-(4-1^Γθχγίεηγ1)-17 a-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estr-4- en-3-on;
9,1 la-dihydro-6', 17β-άι1^Γθχγ-17a-(l, 1,2,2,2-pentafluorethyl)^4'H-naft[3',2', 1': 10,9,11]estr-4-en-3-on;
11β-[4-(3οείγ1οχγ)ίεηγ1]-17β-1^Γθχγ-17α-(1,1,2,2,2-ρ6ηίαί1ηθΓεί1ιγ1)ε8ίτ3-4,9^ί6η-3-οη;
β-[4-(ηοεΐγ1οχγ)Γεηγ1]-17 β-hydroxy-l 7a-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estr—4-en-3-on;
6'-(acetyloxy)-9,11 a-dihydro-17 β-hydroxy-l 7a-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-4'H-naft[3 ',2', 1': 10,9,11 ]estr-4-en-3-on;
17β-1ιγάΓθχγ-1 ^-[4-(hydroxymethyl)fenyl]-17a-(l, 1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9-dien-
3- on;
β-hydroxy-l 1 β-[4-(Ηγ0Γθχγηιεί1ιγ1)ίεηγ1-17a-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estr-4-en-3-on;
9,11 a-dihydro-17 β-1^Γθχγ-6'-(1^Γθχγιηεί1ιγ1)-17 a-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)^· ‘ H-naft[3',2', 1': 10,9,11 ]estr-4-en-3-on;
4- [ 17β-1ιγάΓθχγ-3-οχο-17a-(l, 1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9-dien-l 1 β-yljbenzaldehyl;
4- [ 17 β-1ιγθΓθχγ-3-οχο-17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estr-4-en-l 1 β-yljbenzaldehyl;
9,11 α-dihydro-l 7β-1^Γθχγ-3-οχο-17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-4'H-naft[3',2',1': 10,9,1 l]estr-4-en-6'-al;
-4CZ 296328 B6 methylester kyseliny 4-[ 17P-hydroxy-3-oxo-l 7α-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9-dien11 β-yljbenzoové;
methylester kyseliny 4-[17p-hydroxy-3-oxo-17a-(l,l,2,2,2-pentafluorethyl)estr-4-en-l 1βyljbenzoové;
methylester kyseliny 9,1 la-dihydro-173-hydroxy-3-oxo-17a-(l,1,2,2,2-pentafluorethyl)4'H-naft[3 ',2', 110,9,11 ]estr-4-en-6 '-karboxylové;
β-hydroxy-l 1 P-[4-(l-hydroxymethyl)fenyl]-l 7α-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9dien-3-on;
β-hydroxy-l 1 β-[4-( l-hydroxymethyl)fenyl]-17α-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estr-4-en-3-on;
9,11 a-dihydro-17 p-hydroxy-6'-(l-hydroxyethyl)-l 7α-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-4'H-naft[3',2',r:10,9,ll]estr-4-en-3-on.
Usazování fluorovaných postranních řetězců v poloze 17a se provádí analogicky jako u mnoha dalších postranních řetězců nukleofílní adicí organokovových sloučenin vzorce MCnFnH0 na 17-keton obecného vzorce II
ve kterém mají R1, R4, R5 a St výše uvedený význam, přičemž
M má význam například Li, Na, K, Mg-halogen (halogen = Cl, Br, J) nebo jiných kovů a n, m a o mají výše uvedený význam, uvedený u obecného vzorce I.
Výhodná je adice Grignardových činidel (CnFmHoMg-halogen), popřípadě organolithných sloučenin typu LiCnFmH0. Pro zavedení perfluorovaných postranních řetězců je obzvláště dobře vhodné, když vychází generace organolithných činidel z odpovídajících jodidů pomocí komplexu methyllithium/lithiumbromid (J. Org. Chem. 1987, 52, 2481 a Tetrahedron Lett. 1985, 26, 5243).
Substituenty R1, R4, R5 a St mají význam uvedené jit u obecného vzorce I přičemž v St přítomné funkční skupiny mohou být chráněné pomocí pro odborníky známých metod. Obzvláště karbonylové skupiny, jako je například 3-ketoskupina, se ve většině případů vhodným způsobem chrání, například tvorbou odpovídajícího ketalu nebo redukcí na hydroxyskupinu a popřípadě převedením této hydroxyskupiny na ether nebo ester.
Jako ketalové ochranné skupiny je možno například uvést ethylendioxyskupinu nebo 2,2-dimethylpropylen-l,3-dioxyskupinu. V úvahu připadají také jiné běžné ochranné skupiny ketoskupin. V případě chráněné hydroxyskupiny může být tato chráněna například ve formě methoxymethyletheru, tetrahydroxypyranyletheru nebo silyletheru. Odštěpením ochranné skupiny a oxidací volné hydroxyskupiny se dojde ke ketoskupině.
Ve vhodném stupni po provedené adici 17a-postranního řetězce se potom ochranné skupiny známým způsobem odstraní a popřípadě se hydroxyskupina oxiduje na korespondující ketoskupinu.
Adice 17a-postranního řetězce se může ale také selektivně provádět za přítomnosti dalších volných karbonylových skupin, například také 3-ketoskupiny.
Výchozí materiály obecného vzorce II, sloužící pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, jsou popsané v celé řadě patentů, patentový přihlášek a publikací:
-5CZ 296328 B6
EP-AO 057 115, EP-A O 129 499, EP-A O 259 2489, EP-A O 447 014, EP-A O 116 974, EP-AO 190 759, EP-AO 147 361, EP-A 129 598, EP-A283 428, EP-AO 404 283, WO-A 89/00578, WO-A 91/18917, WO-A 92/11277, WO-A 92/11278, WO-A 93/23020, Steroidy 44 (1984), 349, jakož i v literárních publikacích, které jsou pro odborníky, pracující v této oblasti, známé.
V uvedených materiálech je také popsané zavedení analogicky se vyskytujících zbytků, jako jsou zde nárokované zbytky R4, R5, R6, R7 a R8.
Generálně se může adice postranního řetězce provádět na každém syntesním mezistupni s volnou 17-ketoskupinou.
Když se provádí zavedení fluorovaného 17a-alkylového postranního řetězce v dřívějším syntesním mezistupni, tak se může provádět zavedení dalších zbytků R6, R7 a R8 za přítomnosti tohoto 17a-postranního řetězce pomocí známých způsobů, což je mimo jiné popsáno ve výše uvedených patentech, patentových přihláškách a literárních publikacích.
Nové sloučeniny obecného vzorce I jsou cenné farmaceutické účinné látky. Vyznačující se velmi silnou antigestagenní účinností. Jedná se o kompetitivní antagonisty progesteronu, neboť progesteron z jeho receptorů vytěsňují. Současně se nevyskytují jiné endokrinní vedlejší účinky, jako je například androgenní, estrogenní nebo antiglukokortikoidní aktivita, nebo se tyto vyskytují pouze v nepatrné míře.
Účinné látky tohoto druhu se silnou antigestagenní aktivitou jsou vhodné pro vyvolání potratů, neboť vytěsňují z receptorů progesteron, potřebný pro zachování těhotenství. Jsou proto cenné a zajímavé se zřetelem na jejich použití pro postcoitální kontrolu fertility.
Sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu jsou také vhodné pro výrobu preparátů pro antikoncepci pro ženy (WO-A 93/23020, WO-A 93/21927).
Mohou se také použít pro hormonální nepravidelnostem, pro vyvolání menstruace a pro započetí porodu. Další indikační možnosti v oblasti gynekologie je hormonální substituční terapie (WO-A 94/18983), ošetření obtíží, způsobených dysmenorrhoe a endometriosy (EP-A 0 266 303), jakož i myomů.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazují v progesteron-positivních modelech rakoviny prsu u hlodavců a lidí silnou protinádorovou aktivitou.
Antiproliferativní účinek se pozoruje in vitro na humánní 747D-buněčné linii rakoviny prsu. In vivo se prokazují nádory inhibující efekty na MXT-mammatumoru u myší a u pomocí NMU (N-nitrosomethylmočovina) nebo DMBA (dimethylbenzanthracen) chemicky indukovaných modelech mammakarcinomu.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou tedy výborně vhodné pro ošetření na hormonech závislých karcinomů, jako je například progesteronreceptor-positivní mammakarcinom.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou použít v terapii na hormonech závislých karcinomů, jak pro prvořadou terapii (fírst-lione) nebo také pro druhořadou terapii (second-line), obzvláště po tamoxifen-failure.
Antigestagenně účinné sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu se mohou použít také v kombinaci s antiestrogenně účinnými sloučeninami pro výrobu farmaceutických preparátů pro ošetření na hormonech závislých tumorů (EP-A 0 310 542), pro započetí porodu,
-6CZ 296328 B6 pro přerušení těhotenství, jakož i pro ošetření gynekologických poruch (EP-A 0 310 541) a pro samičí antikoncepci (WO 96/19997).
Při ošetření na hormonech závislých tumorů je možno aplikovat antigestagen a antiestrogen současně nebo také sekvenčně. Při sekvenční aplikaci se výhodně nejprve podává antiestrogen a potom antigestagen.
Pro kombinaci s antigestageny podle předloženého vynálezu přicházejí při tom například v úvahu následující antiestrogeny: tamoxifen, ICI 182.780 (= 7cc-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfmyl)ninyl]estra-l,3,5(10)-trien-3,17P-diol) a antiestrogenní sloučeniny a inhibitory aromates, popsané v PCT/EP 97/04517, například fadrozol, formestan, letrozol, anastrozol nebo atamastan.
Jako antigestageny byly zkoušeny:
A: 1 ip-(4-acetylfenyl)-17p-hydroxy-17a-(l, 1,2,2,2-pentafluorethyl)estr-4-en-3-on; (př. 1) B: 1 ip-(4-acetylfenyl)-17[3-hydroxy-17a-(l, 1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9-dien-3-on (Př- 3)
C: 6'-acetyl-9,11 a-dihydro-17 β-hydroxy-l 7 a-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-4'H-naft[3',2',l':10,9,l l]estr-4-en-3-on (př. 5)
D: 11 P-[4-(dimethylamino)fenyl]-17p-hydroxy-17a-(l-propionyl)estra-4,9-dien-3-on (RU 38 486)
E: 11 P-(4-acetyl fenyl)-! 9,24-dinor-l 7,23-epoxy-l 7a-chola-4,9,20-trien-3-on (Org. 33 628)
Následující testy byly všechny prováděny pomocí známých metod na krysách.
Potratový test s.c. a p.o.: Viz například EP-A 0 283 428
Androgenový test p.o.: Stimulace hmotnosti prostaty testovanou sloučeninou, vehikel: s.c. benzylbenzoát/ricinový olej (1+4); p.o. NaCl-Myrj; referenční sloučenina testosteronpropionát. Až do dávky 10 mg testované sloučeniny na zvíře a den se prakticky nepozorovala žádná stimulace hmotnosti prostaty.
Test růstu dělohy p.o. na estrogenní účinek: Stimulace hmotnosti dělohy působením testované sloučeniny, vehikel: s.c. benzylbenzoát/ricinový olej (1+4); p.o. NaCl-Myrj; třídenní ošetření ovarektomovaných zvířat; parametry: hmotnost dělohy a výška epithelu endometria; vaginální výtěr negativní; referenční sloučenina: estradiol 0,1 pg.
Antithymolysový test p.o. na antiglukokortikoidní účinek: Viz například EP-A 0 283 428.
Výsledky testů jsou uvedeny v následující tabulce.
Tabulka
| Sloučenina A | Sloučenina B | Sloučenina C | Sloučenina D | Sloučenina E | |
| Potratový test, krysy s.c. | 0,3 (4/4) | 0,3 (4/4) | 0,3 (4/4) | 3 (4/4) | 0,3 (4/4) |
| dávka [mg/zvíře/den] | 0,1 (4/4) | 0,1 (4/4) | 0,1 (4/4) | 1 (3/4) | 0,1 (3/4) |
| (n potrat / n celkově) | 0,03 (4/4) | 0,03 (4/4) | 0,03 (4/4) | 0,3 (0/6) | 0,03 (0/4) |
| Potratový test, krysy p.o. | 0,3 (4/4) | 0.3 (4/4) | 0,3 (4/4) | 3 (4/4) | 0,3 (4/4) |
| dávka [mg/zvíře/den] | 0,1 (4/4) | 0,1 (4/4) | 0,1 (4/4) | 1 (2/4) | 0,1 (4/4) |
| (n potrat / n celkově) | 0,03 (4/4) | 0,03 (4/4) | 0,03 (4/4) 0,01(4/4) 0,003 (4/4) | 0,3 (0/4) | 0,03 (0/4) |
| Potratový test, krysy p.o. dávka [mg/zvíře/den] (% stimulace prostaty) | 3 (3,3) 1 (4,8) | 3(0) 1 Úd) | n. | 10 (7,2) 3 (2,9) 1 (1.6) | 10(4,4) 3 (5,6) 1 (4,0) |
| Test růstu dělohy, krysy p.o. dávka [mg/zvíře/den] (% stimulace hmotnosti dělohy) | 10(3,7) | 10(2,6) | 10(4,4) | 10(6,4) | 10(2,4) 3(1,3) |
| Test antithymolisy, krysy | 10(11,5) | 10(18,2) | 22(18,8) | 10 (76) | 10(44,7) |
| p. o. dávka [mg/zvíře/den] | 3 (7,4) | 3(21.6) | 6,7 (31,6) | 3 (79) | 3(19.1) |
| (% zvýšení dexarnethasonem indukované suprese thymu) | 1 (6,0) | 1 (1,2) | 2,2 (7,2) | 1 (19) | 1 (4,3) |
n. = nezjištěno
Vynález se týká také farmaceutických prostředků na bázi farmaceuticky přijatelných, to znamená v používaných dávkách netoxických, sloučenin obecného vzorce I, popřípadě ve spojení s antiestrogeny, společně s obvyklými pomocnými látkami a nosiči.
Konečně se předložený vynález týká také použití sloučenin obecného vzorce I, popřípadě společně s antiestrogeny, pro výrobu léčiv.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou podle o sobě známých metod galeniky zpracovat na farmaceutické preparáty pro enterální, perkutánní, parenterální nebo lokální aplikaci, mohou se aplikovat ve formě tablet, dražé, gelových kapslí, granulátů, čípků, implantátů, injikovatelných sterilních vodných nebo olejových roztoků, suspensí, emulsí, mastí, krémů a želé, nebo pomocí intravaginálních (například vaginální kroužky) nebo intraděložních (pasery, spirály) systémů.
Účinná látka nebo účinné látky se při tom mohou smísit s pomocnými látkami v galenice obvyklými, jako je například arabská guma, mastek, škrob, mannitol, methylcelulosa, laktosa, tensidy, jako jsou tweeny nebo Myrj, stearát hořečnatý, vodné nebo nevodné nosiče, deriváty parafínu, smáčedla, dispergační, emulgační a konservační činidla a aromatické látky pro korekci chuti (například etherické oleje).
Jednotka dávky obsahuje asi 0,1 až 100 mg účinné látky nebo účinných látek. Dávkování sloučenin podle předloženého vynálezu činí u lidí asi 0,1 až 400 mg za den.
Následující příklady provedení slouží k bližšímu objasnění vynálezu.
-8CZ 296328 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
P-(4-acetylfenyl)-l 7 β-hydroxy-l 7α-( 1,1,2,2,2-pentaíluorethyl)estr-4-en-3-on;
a) 3,3; 17,17-bis[ 1,2-ethandiylbis(oxy)-l 1 β-[4-[[( 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonalfluorbutyl)sulfonyl] oxy]fenyl]-estr-5-en
K roztoku 6 g 4-[3,3;17,17-bis[l,2-ethandiylbis(oxy)]estr-5-en-l Ιβ-yljfenolu, jehož výroba je popsána na WO 91/18917 a WO 91/18918, ve 100 ml absolutního tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C přidá 9,2 ml 1,6 ml roztoku butyllithia v hexanu. Reakční směs se nechá míchat po dobu 30 minut při teplotě 30 °C a potom se přidá 5 ml 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonalfluor-l-butansulfonylfluoridu, načež se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0°C. Potom se reakční směs vlije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje se ethylester kyseliny octové, promyje se vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Po sloupcové chromatografíí surového produktu na silikagelu za použití směsi hexan/ethylester kyseliny octové se získá 8,2 g sloučeniny la) ve formě bílé pěnovité látky.
’Η-NMR (CDClj): δ = 7,45 (J=9 Hz, 2H, aryl); 7,17 d (J = 9 HZ, 2H, aryl); 5,55 dbr (J=5 Hz; 1H, H-6); 4,00-3,80 (8H, ketal; 3,50 ddbr (J=7 Hz, 1H, H-l 1); 0,53 s (3H, H-18).
lb) 3,3-[l,2-ethandiylbis(oxy)]-l^-[4-[[l,l,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorbutyl)sulfonyl]oxy]fenyl] estr-5-en-17-on
8,2 g sloučeniny, popsané v příkladě la), se míchá po dobu 5 hodin při teplotě místnosti se 22 g silikagelu a 2 ml nasyceného vodného roztoku kyselin šťavelové v 85 ml dichlormethanu, načež se směs přefiltruje přes celíte. Filtrát se ve vakuu zahustí a surový produkt se čistí krystalisací z diizopropyletheru. Získá se takto 5,3 g sloučeniny lb) ve formě bílé krystalické látky.
'H-NMR (CDC13): δ=7,45 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 7,19 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 5,59 dbr (J=5 Hz, 1H, 1H, H-6); 4,00-3,88 m (4H, ketal; 3,52 ddbr (J=7 Hz + 5 Hz, 1H, H-l 1); 0,55 s (3H, H-18).
c) 3,3-[l,2-ethandiylbis(oxy)]-l 1 β—[4—[[(1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorbutyl)sulfonyl]oxy] fenyl]-17 oc-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estr-5-en-17 β-οΐ ml kondensovaného pentafluorethyljodidu se smísí při teplotě -78 °C s roztokem 691 mg sloučeniny lb) v 10 ml absolutního diethyletheru, načež se při této teplotě přidá 4,77 ml 1,5 M roztoku komplexu methyllithium-lithiumbromid v diethyletheru. Potom se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě -78 °C, načež se vlije do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Potom se tato směs extrahuje ethylesterem kyseliny octové, promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Po chromatografíí surového produktu na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové se získá 719 mg sloučeniny lc) ve formě bílé pěnovité látky.
'H-NMR (CDCI3): δ = 7,45 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 7,19 (J=9 Hz, 2H, aryl); 5,54 dbr (J=5 Hz, 1H, H-6); 3,88-4,00 m (4H, ketal; 3,53 ddbr (J=7 Hz + 5 Hz, 1H, H-l 1); 0,60 s (3H, H-18).
Id) 11 β-(4-Η06ίγ1ίε^1)-3,3-[ 1,2-ethandiylbis(oxy)]-l 7α-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estr-5εη-Πβ-οΙ
Roztok 719 mg sloučeniny lc), 0,45 ml (l-ethoxyethenyl)tributylcínanu, 41 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladia(O), 263 g chloridu lithného a 0,1 ml pyridinu ve 12 ml dioxanu se zahřívá za varu pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny. Potom se reakční směs vlije do vody, extrahuje se
-9CZ 296328 B6 ethylesterem kyseliny octové a k organické fázi se přidá nasycený vodný roztok chloridu amonného a 3 ml nasyceného vodného roztoku kyseliny šťavelové, načež se reakční směs míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Potom se organická fáze oddělí, promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Po sloupcové chromatografíi získaného surového produktu na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové se získá 440 mg sloučeniny ld).
'H-NMR (CDC13): δ=7,88 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 7,47 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 5,55 dbr (J=5 Hz, 1H, H-6); 3,88—4,00 m (4H, ketal; 3,55 ddbr (J=7 Hz + 5 Hz, 1 H, H-ll); 2,61 s (3H, acetyl); 0,62 s(3H, H-18).
e) 11 p-(4-acetylfenyl)-l 73-hydroxy-l 7α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estr-4-en-3-on
440 mg sloučeniny ld) se rozpustí v 10 ml acetonu, přidá se 1 ml 4N vodné kyseliny chlorovodíkové a míchá se po dobu 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Potom se reakční směs vlije do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje se dichlormethanem, organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se odpaří. Po sloupcové chromatografíi surového produktu na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové se získá 311 mg sloučeniny le) ve formě bílé pěnovité látky.
’Η-NMR (CDCI3): δ=7,89 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 7,53 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 5,89 sbr (1H, H-4); 3,50ddbr (J=7 Hz + 5 Hz, 1H, H-l 1); 2,84 m (1H, H-10); 2,60 s (3H, acetyl); 0,70 s (3H, H-18).
Příklad 2 lip-(4-acetylfenyl)-17p-hydroxy-17a-(l,l,2,2,3,3,4,4,4-nonalfluorbutyl)estr-4-en-3-on;
2a) 3,3—[ 1,2-ethandiylbis(oxy)]-l7a-(l,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorbutyl)-l 1 β-[4[[(1,1,2,2,3,3,4,4,4—nonafluorbutyl)-sulfonyl] oxy] fenyl]-estr-5-en-l 7 β-οΐ
Analogicky jako je popsáno v příkladu lc) se nechá reagovat 691 mg sloučeniny lb) v 15 ml absolutního diethyletheru s činidlem, vzniklým z 0,52 ml l-jod-l,l,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorbutanu a 1,67 ml 1,5 ml roztoku komplexu methyllithium-lithiumbromid v diethyletheru. Po chromatografii na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové se získá 838 mg sloučeniny 2a) ve formě bílé pěnovité látky.
’Η-NMR (CDClj): δ=7,44 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 7,18 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 5,55 dbr (J=5 Hz, 1H, H-6); 3,88-4,00 m (8H, ketal; 3,53 ddbr (J=7 Hz, 1H, H-l 1); 0,61 s (3H, H-18).
2b) 1 lp-(4-acetylfenyl)-3,3-[l,2-ethandiylbis(oxy)]-17a-(l ,1,2,2,3,3,4,4,4-nonalfluorbutyl) estr-5-en-17p-ol
Analogicky jako je popsáno v příklad ld) se nechá reagovat 838 mg sloučeniny 2a) s 0,46 ml (l-ethoxyethenyl)tributylcínanu, 43 mg tetrakis(trifenylfosfín)palladia(0), 272 mg chloridu lithného a 0,1 ml pyridinu ve 12 ml dioxanu. Po zpracování, jakož i po zpracování s nasyceným vodným roztokem chloridu amonného a nasyceným vodným roztokem kyseliny šťavelové a sloupcové chromatografíi na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové se získá 505 mg sloučeniny 2b) ve formě bílé pěnovité látky.
'H-NMR (CDCb): δ=7,85 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 7,46 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 5,55 dbr (J=5 Hz, 1H,
H-6); 3,88-4,00 m (4H, ketal; 3,55 ddbr (J=7 Hz + 5 Hz, 1H, H-ll); 2,61 s (3H, acetyl); 0,63 s(3H, H-18).
-10CZ 296328 B6
2c) 11 p-(4-acetylfenyl)-17p-hydroxy-17a-(l,l,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorbutyl)estr-A-en-3-on
Analogicky jako je popsáno v příkladě le) se nechá reagovat 505 mg sloučeniny 2b) se 4N kyselinou chlorovodíkovou v acetonu, přičemž se po sloupcové chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové získá 372 mg sloučeniny 2c) ve formě bílé pěnovité látky.
‘H-NMR (CDCls): δ 7,89 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 7,55 d (J=9Hz, 2H, aryl); 5,88 sbr (1H, H-4); 3,51 ddbr (J=7 Hz + 5 Hz, 1H, H-l 1); 2,85 (1H, H-10); 2,60 s (3H, acetyl); 0,70 s (3H, H-18).
Příklad 3 β-(4—acetylfenyl)-l 7 β-hydroxy-17 α-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9-dien-3-on;
3a) 3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-l 7a-(l, 1,2,2,2-pentafluorethyl)-l 1 β—[4— [[(2,5,5-ίτίηΐ6ί1ιγ1-1,3-άίοχουη-2-γ1)-ί6^1]-5α-ε8ίΓ-9-εη-5,17β^ίο1
Analogicky jako je popsáno v příkladu lc) se nechá reagovat 1,08 g 3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-5-hydroxy-l 1 3-[4-(2,5,5-trimethyl-l,3-dioxolan-2-yl)fenyl]-5a-estr.-9en-17-onu, jehož příprava je popsána v EP 0 190 759, příklad 6c), v 19 ml absolutního diethyletheru s činidlem získaným z 1,9 ml l-jod-l,l,2,2,2-pentafluorethanu a 8,7 ml 1,5 M roztoku komplexu methyllithium-lithiumbromid v diethyletheru. Získá se takto po sloupcové chromatografíi na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové 644 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
‘H-NMR (CDC13): δ=7,29 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 7,23 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 4,42 s (1H, 5-OH); 4,35 dbr (J=7 Hz, 1H, H-l 1); 1,52 s (3H, arylketal); 1,26 s (3H, arylketal); 1,04 s (3H, 3-ketal); 0,89 s (3H, 3-ketal); 0,57 (s, (3H, H-18).
3b) 11 β-(4^06ίγ1ίεηγ1)-17 β-hydroxy-17α-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9-dien-3-on
635 mg sloučeniny, popsané v příklad 3 a), se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti v 9 ml methylalkoholu s 0,4 ml vodné polokoncentrované kyseliny sírové, načež se směs vlije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Po sloupcové chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové se získá 428 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
T.t.: 260,4 °C (diizopropylether), [cc]d 22= +181,3° (CHCE, c=0,535).
Příklad 4 β-(4-acetylfenyl)-l 7 β-hydroxy-l 7 α-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9,15-trien-3-on
4a) 3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-17a-(l,l,2,2,2-pentafluorethyl)-l 1β-[4[[(2,5,5-trimethyl-l ,3-dioxolan-2-yl)-fenyl]-5oc-estra-9,15-dien-5,17 β-diol
Analogicky jako je popsáno v příkladě lc) se nechá reagovat 1,15 g 3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-5-hydroxy-l 1 β-[4-(2,5,5—trimethyl— 1,3-dioxolan-2-yl)fenyl]-5a-estra9,15-dien-17-onu, jehož příprava je opsána ve WO 89/00578, příklad lb), ve 20 ml absolutního
- 11 CZ 296328 B6 diethyltheru ze 2,0 ml l-jod-l,l,2,2,2-pentafluorethanu a 9,3 ml 1,5 M roztoku komplexu methyllithium-lithiumbromid v diethyletheru. Získá se takto po sloupcové chromatografíi na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové 1,16 g v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
’Η-NMR (CDClj): δ=7,31 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 7,24 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 6,31 dbr (J=6 Hz, 1H, H-15); 5,58 dddbr (J=6 Hz + 3,5 Hz + 1,52 Hz, 1H, H-16); 4,49 s (1H, 5-OH); 4,440 dbr (J=8 Hz, 1H, H-ll); 1,52 s (3H, arylketal); 1,26 (3H, arylketal); 1,03 s (3H, 3-oktal); 0,89 s (3H, 3-ketal); 0,68 s (3H, H-18); 0,58 s (3H, arylketal).
4b) 11β-(4—acetylfenyl)-17P~hydroxy-17a-(l, 1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9,15-trien-3-on
1,15 g sloučeniny, popsané v příklad 4a), se nechá reagovat analogicky jako je uvedeno v příkladu 3b) v 16,5 ml methylalkoholu s 0,73 ml vodné polokoncentrované kyseliny sírové, přičemž se získá 572 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
T.T: 213,9 °C (diizopropylether), [oc]D 22 = +210,5° (CHC13, c = 0,615)
Příklad 5
9,11 a-dihydro-6'-(4-flourfenyl)-l 7 β-hydroxy-l 7<x—( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-4'H-naft[3',2',l':10,9,ll]estr-4-en-3-on;
5a) 9,lla-dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-6'-[[(l,l,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorbutyl)sulfonyl)sulfonyl]oxy]-l 7α-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)^TH-naft[3',2', 1': 10,9,11 ]5cc-estran-5,17β—diol
Roztok asi 4 ml pentafluorethyljodidu ve 20 ml bezvodého diethyletheru se smísí při teplotě -78 °C pod ochrannou atmosférou vysušeného argonu se 13,4 ml 1,7 M roztoku terc.-butyllithia v hexanu směs se míchá po dobu 30 minut. Potom se přikape roztok 2,0 g (2,62 mmol) 9,1 la-dihydro-3,3-(2,2-dimethyl-l ,3-propandiylbis(oxy)]-5-hydroxy-6'-[[( 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonalfluorbutyl)sulfonyl]oxy]-4'H-naft[3',2',l';10,9,l l]-5oc-estran-17-onu, který je možno vyrobit analogickým způsobem, jaký je popsán vDE 42 16 003, příklad lb, v 60 ml bezvodého toluenu a reakční směs se nechá v průběhu 2 hodin ohřát na teplotu -10 °C. Potom se vlije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje se několikrát ethylesterem kyseliny octové, spojené organické extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného. Produkt, získaný po filtraci a odtažení rozpouštědla se čistí pomocí chromatografíe na asi 300 ml jemného silikagelu kyseliny octové. Izoluje se takto 1,40 g (1,59 mmol, 61 %) v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pevné látky, jakož i 730 mg 0,96 mmol, 36 %) výchozího materiálu.
‘H-NMR (CDC13): δ=0,41 (3H); 0,93 (3H); 1,00 (,3H); 1,20-1,36 (2H), 1,42-1,81 (11H), 1,93 (2H), 2,07-2,28 (3H), 2,31-2,38 (1H), 2,61-2,77 (2H), 3,15 (1H), 3,21 (1H), 3,45-3,65 (4H), 4,48 (1H), 6,98 (1H), 7,04 (1H), 7,47 (1H) ppm.
5b) 9,11 a-dihydro-3,3-(2,2-dimethyl-l ,3-propandiylbis(oxy)]-6'-(4-fluorfenyl)-l 7 a(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-4'H-naft-[3',2', 1': 10,9,1 l]5a-estran-5,17 β-diol
Roztok 400 mg (453 pmol) sloučeniny, vyrobené podle příkladu 5a, ve směsi ze 7 ml bezvodého toluenu a 3 ml bezvodého ethylalkoholu se smísí postupně se 43 ml chloridu lithného, 0,66 ml
M roztoku uhličitanu sodného, 82 mg kyseliny (4-fluorfenyl)boronové a 50 mg tetrakis(trifenylfosfín)palladia(O) a reakční směs se zahřívá pod argonovou atmosférou po dobu 1,5 hodiny na
-12CZ 296328 B6 teplotu 95 °C. Potom se zředí vodou, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, spojené organické extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného. Produkt, získaný po filtraci a odtažení rozpouštědla, se čistí pomocí chromatografie na asi 150 ml jemného silikagelu za použití gradientového systému z hexanu a ethylesteru kyseliny octové. Izoluje se takto 264 mg (389 pmol, 61 %) v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pevné látky.
‘H-NMR (CDC13): δ=0,49 (3H); 0,93 (3H); 0,99 (3H); 1,21-2,28 (18H), 2,30-2,47 (1H), 2,76 (2H), 3,17 (1H), 2,26 (1H), 3,47-3,66 (4H), 4,48 (1H), 7,11 (2H), 7,23 (1H), 7,33 (1H), 7,45 (1H), 7,54 (2H) ppm.
5c) 9,11 α-dihydro-6'-(4-fluorfenyl)-17B-hydroxy-l7a-(l, 1,2,2,2-pentafluorethyl)-4'Hnaft[3 ',2', 1': 10,9,11 ]estr-4-en-3-on;
Roztok 260 mg (383 pmol) sloučeniny, vyrobené podle příkladu 5b), ve 13 ml acetonu se smísí se 700 μΐ vodné 4 N kyseliny chlorovodíkové a zahřívá se po dobu 4 hodin na teplotu 50 °C. Potom se směs vlije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje se několikrát dichlormethanem, spojené organické extrakty se promyjí vodným nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného. Produkt, získaný po filtraci a odtažení rozpouštědla, se čistí pomocí chromatografie na asi 100 ml jemného silikagelu za použití gradientového systému z hexanu a ethylesteru kyseliny octové. Izoluje se takto 206 mg (359 pmol, 94 %) v názvu uvedené sloučeniny ve formě krystalické pevné látky.
‘H-NMR (CDCls): δ=0,55 (3H), 1,22 (1H), 1,33-1,50 (2H), 1,54-1,89 (5H), 1,92-2,54 (8H), 2,66 (1H), 2,81 (1H), 2,87 (1H), 3,31 (1H), 3,43 (1H), 5,90 (1H), 7,12 (2H), 7,27 (1H), 7,37 (1H), 7,45-7,60 (3H)ppm.
Příklad 6
6'-acetyl-9,11 a-dihydro-17 β-hydroxy-l 7α-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-4'H-naft[3' ,2', Γ: 10,9,11 ]estr-4-en-3-on;
Roztok 600 mg (680 pmol) sloučeniny, vyrobené podle příkladu 5a), v 7 ml bezvodého N,N-dimethylformamidu se smísí pod suchou argonovou atmosférou postupně se 69 mg chloridu lithného, 381 μΐ (l-ethoxyethenyl)tributylcínanu a 25 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a reakční směs se zahřívá po dobu 1,5 hodiny na teplotu 110 °C. Po ochlazení se smísí s 10 ml acetonu a 1,5 ml vodné 4 N kyseliny chlorovodíkové, nechá se reagovat po dobu 2 hodin při teplotě 23 °C a potom se znovu zahřívá po dobu 3 hodin na teplotu 50 °C. Potom se vlije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje se třikrát dichlormethanem, spojené organické extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného. Ze zbytku, získaného po filtraci a odtažení rozpouštědla, se získá krystalizaci z dichlormethanu a acetonu 206 mg ještě znečištěné v názvu uvedené sloučeniny, která se dále čistí na 10 analytických destičkách s tenkou vrstvou, přičemž jako pohyblivá fáze slouží směs hexanu a ethylesteru kyseliny octové a jako eluční činidlo směs dichlormethanu a methylalkoholu. Izoluje se 160 mg (306 pmol, 45 %) vnázvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pevné látky.
‘H-NMR (CDC13): δ 0,47 (3H), 1,21 (1H), 1,31-1,51 (2H), 1,53-1,85 (5H), 1,98 (2H), 2,12-2,52 (6H), 2,54 (3H), 2,64 (1H), 2,82 (1H), 3,31 (1H), 3,42 (1H), 5,91 (1H), 7,54 (1H), 7,71 (1H),
7,77 (1H) ppm.
-13 CZ 296328 B6
Příklad 7
4—[9,11 α-dihydro-l 7 [3-hydroxy-3-oxol 7a-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-4'H-naft[3',2',1': 10,9,1 l]estr-4-en-6'yl]benzonitril
7a) 4-[9,11 a-dihydro-5,17fi-hydroxy-3,3-[2,2-dimethyl-l ,3-propandiylbis(oxy)]-l7 a(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-4TI-naft[3'.2', Γ: 10,9,11 ]-5a-estran-6'yl]benzonitril
400 mg (453 μηιοί) sloučeniny, vyrobené podle příkladu 5a), se nechá reagovat analogicky jako v příkladě 5b) za použití 4-(5,5-dimethyl-l,3,2-dioxoborinan-2-yl)benzonitrilu a po zpracování a čištění se izoluje 301 mg (439 pmol, 97 %) v názvu uvedené sloučeniny ve formě krystalické pevné látky.
7b) 4—[9-11 a-dihydro-17p-hydroxy-3-oxo-l7a-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-4'H-naft[3' ,2', 110,9,11 ]estr-4-en-6'-yl]benzonitnl
296 mg (431 μιηοΙ) sloučeniny, vyrobené podle příkladu 7a), se nechá reagovat analogicky jako je popsáno v příkladu 5c) a po zpracování a čištění se izoluje 228 mg (392 μηιοί, 91 %) v názvu uvedené sloučeniny ve formě krystalické pevné látky.
'bl-NMR (CDC13): δ=0,53 (3H), 1,22 (1H), 1,35-1,51 (2H), 1,55-1,88 (5H), 1,92-2,14 (3H), 2,14-2,53 (5H), 2,65 (1H), 2,81 (1H), 2,88 (1H), 3,32 (1H), 3,45 (1H), 5,91 (1H), 7,32 (1H), 7,42 (1H), 7,55 (1H), 7,70 (4H) ppm.
Příklad 8 β-hydroxy-l 1 P-(4-hydroxyfenyl)-l 7α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9-dien-3-on
8a) 3,3-[2,2-dimethyl-l ,3-propandiylbis(oxy)]-5-hydroxy-l 1 P-[4-(fenylmethoxy)fenyl]-5aestr-9-en-17-on
1,17 g hořčíkových hoblin se pod atmosférou ochranného plynu předloží do 3 ml absolutního tetrahydrofuranu a smísí se s kapkou 1,2-dichlormethanu. Po nástupu reakce se pomalu přikape roztok 12,7 g l-brom~4-(fenylmethoxy)-benzenu (výroba viz J. Amer. Chem. Soc., 42, 657 (1920)) v 80 ml absolutního tetrahydrofuranu. Reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem, dokud hořčík úplně nezreaguje. Potom se ochladí na teplotu 0 °C a smísí se se 2,39 g chloridu měďného a pomalu se přikape roztok 3 g 3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]5,10-epoxy-5a,10a-estr-9(l l)-en-17-onu (výroba viz Tetrahedron Lett. 26, 2069-2072 (1985) v 80 ml absolutního tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a potom se vlije do nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Vodná fáze se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, organické fáze se spojí, promyjí se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného. Roztok se přefiltruje, ve vakuu se zahustí a po sloupcové chromatografíi na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové se získá 3,7 g v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
Ή-NMR (CDC13): 5=7,50-7,27 m (5H, benzyl); 7,13 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 6,88 (J=9 Hz, 2H, aryl); 5,02 s (2H, benzyl); 4,45 s (1H, 5-OH); 4,27 dbr (J=6,5 Hz, 1H, H-ll); 1,06 s (3H, 3-ketal); 0,87 s (3H, 3-ketal); 0,50 s (3H, H-18).
8b) 3,3-[2,2-dimethyl-l ,3-propandiylbis(oxy)]-l 7α-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-l 7β-[4(fenylmethoxy)fenyl]-5 a-estr-9-en-5,17 β-diol
Analogicky, jako je popsáno v příkladě lc), se nechá reagovat 1,35 g sloučeniny, popsané v příkladu 8a), ve 48 ml absolutního toluenu s činidlem, vytvořeným z 1,18 g 1—jod—1,1,2,2,2- 14CZ 296328 B6 pentafluorethanu a 2,4 ml 1,5 M roztoku komplexu methyllithium-lithiumbromid v diethyletheru, přičemž se po sloupcové chromatografii na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové získá 730 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
Ή-NMR (CDC13): 0=7,50-7,30 m, (5H, benzyl); 7,12 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 6,88 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 5,02 s (2H, benzyl); 4,45 s (1H, 5-OH); 4,29 dbr (J=6 Hz, 1H, H-l 1); 1,06 s (3H, 3-ketal); 0,87 s (3H, 3-ketal); 0,56 s (3H, H-l 8).
8c) 3-3-[2,2-dimethyl-l ,3-propandiylbis(oxy)]-l7α-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-l 1 β-(4hydroxyfenyl)-5 cc-estr-9-en-5,17 β-diol
730 mg sloučeniny, vyrobené podle příkladu 8b), se rozpustí v 11 ml methylalkoholu a smísí se se 341 mg mravenčanu amonného a 73 mg 10% palladia na aktivním uhlí. Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti a potom sed přefiltruje přes celite. Získaný zbytek se důkladně promyje ethylesterem kyseliny octové a filtrát se ve vakuu zahustí. Získá se takto 631 mg v názvu uvedené sloučeniny, která se v surovém stavu může nechat dále reagovat.
8d) 17 β-hydroxy-l 1 fi-(4-hy droxy fenyl)-17a-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9-dien-3-on
631 mg sloučeniny, popsané v příkladě 8c), se nechá reagovat analogicky, jako je popsáno v příkladě 3 b), v 11 ml methylalkoholu s 0,48 ml vodné polokoncentrované kyseliny sírové na 428 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
Ή-NMR (CDC13): δ=7,00 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 6,75 d (J=9 Hz, 2H, ayl); 5,94 sbr (1H, OH); 5,80 s (1H, H-4); 4,38 dbr (J=7 Hz, 1H, H-l 1); 0,61 s (3H, H-l8).
Příklad 9 β-[4-(acetyloxy)fenyl]-l 7 β-hydroxy-l 7 α-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9-dien-3-on
300 mg sloučeniny, popsané v příkladu 8d), se rozpustí ve 12 ml pyridinu a míchá se po dobu 4 hodin při teplotě místnosti se 61 μΐ anhydridu kyseliny octové, načež se reakční směs vlije do nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, vodná fáze se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, organické fáze se spojí, promyjí se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného. Roztok se přefiltruje, ve vakuu se zahustí a získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové, přičemž se získá 248 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
Ή-NMR (CDCIj): δ 7,18 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 7,02 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 5,79 s (lH,H-4); 4,45 dbr (J=6 Hz, 1H, H-l 1); 2,29 s (3H, acetyl); 0,61 s (3H, H-l 8).
Příklad 10
17fi-hydroxy-l ^-[4-(hydroxymethyl)fenyl]-17oc-(l, 1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9-dien3-on
10a) 3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-5-hydroxy-l 1 β-14-IXmethoxymethoxy)methyl] fenyl]-5 cc-estr-9-en-5,17-on
Ze 6,0 g 3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-5,10-epoxy-5oc,10a-estr-9(l l)-en-17-on ve 160 ml absolutního tetrahydrofuranu, 22,32 g l-brom-4—[(methoxymethoxy)methyljbenzenu (výroba viz Synth. Commn. 20, 1469-1472 (1990) ve 160 ml absolutního tetrahydrofuranu,
- 15 CZ 296328 B6
2,35 g hořčíkových hoblin v 10 ml absolutního tetrahydrofuranu a 4,78 g chloridu měďného se získá analogicky, jako je popsáno v příkladu 8a), po chromatografíí na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové 7,14 g v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
’Η-NMR (CDC13): δ=7,27 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 7,24 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 4,72 s (2H, acetal); 4,56 s (2H, benzyl); 4,33 dbr (J=6,5 Hz, 1H H-l 1); 3,42 s (3H, methoxy); 1,07 s (3H, 3-ketal; 0,87 s (3H, 3-ketal); 0,49 s (3H, H-l 8).
10b) 3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-l7oc-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-l 1 β-[4[(methoxymethoxy)methyl]fenyl]-5a-estr-9-en-5,17-on
Analogicky jako je popsáno v příklad lc) se nechá reagovat 4,85 g sloučeniny, popsané v příkladě 10a), ve 200 ml absolutního toluenu s činidlem, vytvořeným z 18,2 g 1-jod-1,1,2,2,2pentafluorethanu a 43,3 ml 1,5 M roztoku komplexu methyllithium-lithiumbromid vdiethyletheru. Po sloupcové chromatografíí na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové se získá 4,13 g v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
’Η-NMR (CDCh): δ=7,25 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 7,20 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 4,71 (2H, acetal); 4,54 s (2H, benzyl); 4,46 s (1H, 5-OH); 4,32 dbr (J=6 Hz, 1H, H-ll); 3,41 s (3H, methoxy); 1,06 s (3H, 3-ketal; 0,86 s (3H, 3-ketal); 0,52 s (3H, H-18).
10c) 17p-hydroxy-l ip-[4-(hydroxymethyl)fenyl]-17a-(l,l,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9dien-3-on
4,13 g sloučeniny, popsané v příkladě 10b), se nechá reagovat analogicky, jako je popsáno v příkladě 3b), v 65 ml methylalkoholu se 2,84 ml vodné polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové na 2,26 g v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
’Η-NMR (CDCI3): δ=7,27 d (J=9HZ, 2H, aryl); 7,17 d (J=9Hz, 2H, aryl); 5,78 s (1H, H-^l); 4,64 s (2H, benzyl); 4,45 dbr (J=6,5 Hz, 1H H-l 1); 0,59 s (3H, H-18).
Příklad 11
4- [ 17 P-hydroxy-3-oxo-l 7α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9-dien-l 1 β-yljbenzaldehyd
497 mg sloučeniny, uvedené podle příkladu 10c), se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti se 431 mg pyridiniumchlorchromátu v 10 ml dichlormethanu, načež se přefiltruje přes silikagel a získaný zbytek se důkladně promyje ethylesterem kyseliny octové. Filtrát se ve vakuu zahustí a po sloupcové chromatografíí získaného zbytku na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové se získá 415 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
’Η-NMR (CDCI3): δ=9,97 s (1H, fromyl); 7,81 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 5,81 s (1H, H-4); 4,52 dbr (J=7HZ, 1H H-ll); 0,58 s (3H, H-18).
Příklad 12
Methylester kyseliny 4-[ 17β-1^Γθχγ-3-οχο-17α-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9-dien11 β-yljbenzoové
Roztok 125 mg sloučeniny, vyrobené podle příkladu 11, ve 2,5 ml methylalkoholu se přidá k roztoku 81,4 mg kyanidu draselného v 1,25 ml methylalkoholu, ktéto směsi se přidá 390 mg oxidu manganičitého a 22 ml ledové kyseliny octové a reakční směs se míchá po dobu jedné
-16CZ 296328 B6 hodiny při teplotě místnosti. Směs se potom přefiltruje přes celíte, filtrát se vyjme do směsi ethylesteru kyseliny octové a vody a vodná fáze se extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Spojené organické fáze se promyjí vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a ve vakuu se zahustí. Po sloupcové chromatografii na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové se získá 120 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
‘H-NMR (CDC13): δ=7,94 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 7,27 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 5,79 s (1H, H-4); 4,49 dbr (J=6 Hz, 1H, H-l 1); 3,89 s (3H, methoxy); 0,57 s (3H, H-l8).
Příklad 13 β-hydroxy-l 1 p-[4-(l-hydroxyethyl)fenyl]-l 7α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9-dien3-on
13a) 3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-5-hydroxy-lip-[4-[l-[(tetrahydro-2Hpyran-2-yl)-oxy] ethyl] fenyl]-5 cc-estr-9-en-17-on
Z 1,6 g 3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-5,10-epoxy-5a,10a-estr-9(ll)-en-17-onu ve 40 ml absolutního tetrahydrofuranu, 7,4 g 2-[l-(4-bromfenyl)ethoxy]-tetrahydro-2H-pyranu (výroba viz Arzneim. Forsch. 25, 1495-1501 (1975)) ve 40 ml absolutního tetrahydrofuranu, 1,3 g hořčíkových hoblin ve 2 ml absolutního tetrahydrofuranu a 1,3 g chloridu měďného se získá analogicky, jako je popsáno v příkladě 8a), po sloupcové chromatografíi na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové 2,06 g v názvu uvedené sloučeniny ve formě směsi diastereomerů na posici acetalu a benzylu.
‘H-NMR (CDCI3): δ=7,28 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 7,18 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 4,90-4,72 (2H, acetal a benzylether); 4,44 s (1H, 5-OH); 4,30 dbr (J=6,5 Hz, 1H, H-l 1); 1,45/1,42 d (J=6 Hz, 3H, methyl); 1,05 s (3H, 3-ketal; 0,87 s (3H, 3-ketal); 0,46 s (3H, H-l 8).
13b) 3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-l7cc-(l, 1,2,2,2-pentafluorethyl)-l 1 β—[4—[1— [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy] ethyl] fenyl]-5a-estr-9-en-5,17 β-diol
Analogicky jako je popsáno v příkladě lc) se nechá reagovat sloučenina, popsaná v příkladě 13a), v 50 ml absolutního toluenu s činidlem, vytvořeným ze 4,9 g 1-jod-l, 1,2,2,2-pentafluorethanu a 11,7 ml 1,5 M roztoku komplexu methyllithium-lithiumbromid v diethyletheru. Po sloupcové chromatografíi na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové se získá 1,22 g v názvu uvedené sloučeniny jako směs diastereoizomerů na posici acetalu a benzylu.
’Η-NMR (CDCh): δ=7,28 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 7,18 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 4,90-4,74 m (2H, acetal a benzylether); 4,42 s (1H, 5-OH); 4,31 dbr (J=6,5 Hz, 1H, H-ll); l,46/l,42d (J=6 Hz, 3H, methyl); 1,05 s (3H, 3-ketal); 0,87 (3H, 3-ketal); 0,51 s (3H, H-l 8).
c) 17 β-hydroxy-l 1 β-[4-( l-hydroxyethyl)fenyl]-l 7α-(1,1,2,2,2-pentaíluorethyl)estra-4,9dien-3-on
1,22 g sloučeniny, popsané v příkladu 13b), se nechá reagovat analogicky, jako je popsáno v příkladě 3b), v 18 ml methylalkoholu se 778 μΐ vodné polokoncentrované kyseliny sírové, přičemž se získá 693 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky. Jedná se o směs epimerů na benzylkarbinolu.
‘H-NMR (CDCI3): δ=7,28 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 7,15 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 5,79 s (1H, H-4);
4,88 qbr (J=6Hz, 1H, benzyl; 4,45 dbr (J=6 Hz, 1H, H-ll); 1,49 d (J=6Hz, 3H, methyl); 0,60 s (3H, H-18).
- 17CZ 296328 B6
Claims (29)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. 17a-fluoralkylsteroidy obecného vzorce I (1), ve kterémR1 značí methylovou nebo ethylovou skupinu,R2 značí zbytek vzorce CnFmHo, přičemž n značí číslo 2, 3, 4, 5 nebo 6, m je číslo větší než 1 a m+o je číslo 2n+l,R3 značí volnou, etherifíkovanou nebo esterifikovanou hydroxylovou skupinu,R4 a R5 značí vodíkový atom nebo společně dodatečnou vazbu nebo methylenovou skupinu aSt značí steroidální ABC-kruhový systém dílčích vzorců A, B nebo C ve kterýchR6 značí vodíkový atom, přímou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, rozvětvenou alkylovou skupinu se 3 až 4 uhlíkovými atomy nebo atom halogenu,R7 značí vodíkový atom, přímou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 3 až 4 uhlíkovými atomy, nebo když St značí steroidální ABC-kruhový systém A nebo B, tak kromě toho značíR6 a R7 společně dodatečnou vazbu,X značí kyslíkový atom, hydroxyiminoskupinu =N-OH nebo dva vodíkové atomy aR8 značí zbytek Y nebo arylový zbytek, substituovaný popřípadě vícekrát skupinou Y, přičemž-18CZ 296328 B6Y značí vodíkový atom, atom halogenu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, azidoskupinu (~N3), kyanoskupinu, skupinu -NR9aR9b, skupinu -NHSO2R9 nebo -COOR9, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkanoyloxyskupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinu, alkanoylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy nebo benzoylovou skupinu, přičemžR9a a R9b jsou stejné nebo různé a značí stejně jako R9 vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, jakož i při zbytcích -NR9aR9b také jejich fyziologicky přijatelné soli s kyselinami a při zbytcích -COOR9, kde R9 značí vodíkový atom, také jejich fyziologicky přijatelné soli s bázemi.
- 2. 17a-fluoralkylsteroidy podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém St značí steroidální kruhový systém dílčího vzorce A.
- 3. 17cc-fluoralkylsteroidy podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém St značí steroidální kruhový systém dílčího vzorce B.
- 4. 17cc-fluoralkylsteroidy podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém St značí steroidální kruhový systém dílčího vzorce C.
- 5. 17cc-fluoralkylsteroidy podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém n značí číslo 2, 3 nebo 4.
- 6. 17a-fluoralkylsteroidy podle nároku 5 obecného vzorce I, ve kterém o značí číslo 0.
- 7. 17oc-fluoralkylsteroidy podle nároku 6 obecného vzorce I, ve kterém n značí číslo 2.
- 8. 17a-fluoralkylsteroidy podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R3 značí volnou hydroxyskupinu.
- 9. 17a-fluoralkylsteroidy podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R8 značí některý ze zbytků Y.
- 10. 17oc-fluoralkylsteroidy podle nároku 9 obecného vzorce I, ve kterém Y značí acylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy.
- 11. 17a-fluoralkylsteroidy podle nároku 10 obecného vzorce I, ve kterém Y značí formylovou, acetylovou nebo propionylovou skupinu.
- 12. 17a-fluoralkylsteroidy podle nároku 9 obecného vzorce I, ve kterém Y značí hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy.
- 13. 17a-fluoralkylsteroidy podle nároku 12 obecného vzorce I, ve kterém Y značí hydroxymethylovou nebo 1-hydroxyethylovou skupinu.
- 14. 17oc-fluoralkylsteroidy podle nároku 9 obecného vzorce I, ve kterém Y značí hydroxyskupinu.
- 15. 17a-fluoralkylsteroidy podle nároku 9 obecného vzorce I, ve kterém Y značí acetyloxyskupinu.
- 16. 17cc-fluoralkylsteroidy podle nároku 9 obecného vzorce I, ve kterém Y značí methoxykarbonylovou skupinu.-19CZ 296328 B6
- 17. 17a-fluoralkylsteroidy podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R8 značí arylovou skupinu, substituovanou skupinou Y.
- 18. 17a-fluoralkylsteroidy podle nároku 17 obecného vzorce I, ve kterém je arylová skupina fenylová, naftylenylová, furanylová, benzofuranylová, thienylová nebo pyridinylová skupina.
- 19. 17a-fluoralkylsteroidy podle nároku 18 obecného vzorce I, ve kterém R8 značí 4-kyanofenylovou skupinu.
- 20. 17a-fluoralkylsteroidy podle nároku 18 obecného vzorce I, ve kterém R8 značí 4-halogenfenylovou skupinu.
- 21. 17cc-fluoralkylsteroidy podle nároku 20 obecného vzorce I, ve kterém R8 značí 4-fluorfenylovou skupinu.
- 22. 17a-fluoralkylsteroidy podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R4 a R5 značí vodíkové atomy.
- 23. 17a-fluoralkylsteroidy podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R4 a R5 značí dodatečnou vazbu.
- 24. 17cc-fluoralkylsteroidy podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R6 a R7 značí vodíkový atom.
- 25. 17cc-fluoralkylsteroidy podle nároku 1 obecného vzorce I, kterými jsou113-(4-acetylfenyl)-l 7 β-hydroxy-l 7 α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estr-4-en-3-on;4'-[ 17 p-hydroxy-3-oxo-l 7α-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estr-4-en-l 1 β-yl] [1,1 '-bifenyl]-4karbonitril;11 P-(4'-fluor[ 1,1 '-bifenyl]-4~yl)—17 β-hydroxy-l 7 α-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estr-4—en-3-on;17 β-hydroxy-l 7α-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-l 1 β-[4-(3-pyridmyl)fenyl]estr-4-en-3-on;11 β-(4-ηοείγ1ίεηγ1)-17 β-hydroxy-l 7 α-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,15-dien-3-on;4'—[ 17 β-1ιγάΓθχγ-3-οχο-17α-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,15-dien-l 1 β-yl] [1,1 '-bifenyl]-4-karbonitril;11 β-(4'-ί1υοτ [ 1,1 '~bifenyl]-4-yl)-l 7 β-hydroxy-l 7 a-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,15dien-3-on;17β-1ιγ0Γθχγ-17α-(1,1,2,2,2-ρεηΐ3ί1ιιθΓεί1ιγ1)-11β-[4—(3-pyridmyl)fenyl]cstra-4,15-dien-3-on;11 β-(4-ηοείγ1ίεηγ1)-17 β-hydroxy-l 7α-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9-dien-3-on;4'-[ 17β-1ιγ4Γθχγ-3-οχο-17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9-dien-l 1 β-yl] [1,1 '-bifenyl]4-karbonitril;11 β(4'—fluor [ 1,1 '—bifenyl]—4—yl)— 17 β-hydroxy-l 7α-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4-dien3-οη;17 β-hydroxy-l 7α-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-l 1 β-[4-(3-ργπάίηγ1)ίεηγ1]ε8ίΓΗ-4,9-<1ίεη-3-οη;11 β-(4-Ηοείγ1ίεηγ1)-17 β-hydroxy-l 7α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9,15-trien-3-on;4'-[ 17 β-hydroxy-S-oxo-17 α-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9,15-trien-11 β-yl] [1,1 -bifenyl]-4-karbonitril;-20CZ 296328 B6113-(4'-fluor[ 1,1bifenyl J—4—yl)— 17 β-hydroxy-l 7α-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9,15trien-3-on;17 β-hydroxy-l 7α-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-l 1 3-[4-(3-pyridinyl)fenyl]estra-4,9,15-trien-3-on; 6'-acetyl-9,11 a-dihydro-17 β-hydroxy-l 7α-(1,1,2,2-pentafluorethyl)-4'H-naft[3' ,2', Γ: 10,9,11 ] estr-4-en-3-on;4-[9,11 a-dihydro-17 3-hydroxy-3-oxo-l 7a-(l, 1,2,2,2-pentafluorethyl)-4'H-naft[3',2',1':10,9,1 l]estr-4-en-6'-yl]benzonitril;9,11 a-dihydro-6'-(fluorfenyl)-17 β-hydroxy-l 7a-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-4'H-naft[3',2',l':10,9,ll]estr-4-en-3-on;9,11 a-dihydro-17 β-hydroxy-l 7a-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-4'H-naft[3',2', Γ: 10,9,11 ]estr-4en-3-on;6'-acetyl-9,11 a-dihydro-17 β-hydroxy-l 7a-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)4'H-naft[3',2', Γ: 10,9,11 ]estra-4,15-dien-3-on;4-[9,11 a-dihydro-17 3~hydroxy-3-oxo-l 7a-(l, 1,2,2,2-pentafluorethyl)-4'H-naft[3',2', Γ: 10,9,11 ]estra-4,15-dien-6'-yl]benzonitril;9,1 la-dihydro-6'-(fluorfenyl)-l 7 β-hydroxy-l 7a-(l, 1,2,2,2-pentafluorethyl)4 Ή-naft[3',2', Γ: 10,9,11 ]estra-4,15-dien-3-on;9,11 a-dihydro-173-hydroxy-l 7a-(l, 1,2,2,2-pentafluorethyl)-6'-(3-pyridinyl)-4'H-naft[3',2',l':10,9,ll]estra-4,15-dien-3-on;173-hydroxy-l 13-(4-hydroxyfenyl)-17a-(l, 1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9-dien-3-on;17 β-hydroxy-l 13-(4-hydroxyfenyl)-l 7a-(l, 1,2,2,2-pentafluorethyl)estr-4- en-3-on;9,11 a-dihydro-6', 17 β-dihydroxy-l 7a-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-4'H-naft- [3',2', Γ: 10,9,11 ]estr-4-en-3-on;113-[4-(acetyloxy)fenyl]-l 7 β-hydroxy-l 7 a-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9-dien-3-on;113-[4-(acetyloxy)fenyl]-l 7 β-hydroxy-l 7 a-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estr-4-en-3-on;6'-(acetyloxy)-9,11 a-dihydro-17 β-hydroxy-l 7a-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-4'H-naft[3 ',2', 110,9,11 ]estr-4-en-3-on;17 β-hydroxy-l 13-[4-(hydroxymethyl)fenyl]-l 7a-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9-dien-3- on;173-hydroxy-l 13-[4-(hydroxymethyl)fenyl-17a-(l, 1,2,2,2-pentafluorethyl)estr-4-en-3-on;9,11 a-dihydro-173-hydroxy-6'-(hydroxymethyl)-l 7a-(l, 1,2,2,2-pentafluorethyl)-4‘H-naft[3',2', 110,9,11 ]estr-4-en-3-on;4— [ 17 3-hydroxy-3-oxo-l 7a-(l, 1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9-dien-l 1 β-yljbenzaldehyd;4-[l 73~hydroxy-3-oxo-l 7a-(l, 1,2,2,2-pentafluorethyl)estr-4-en-l 1 β-yljbenzaldehyd;9,11 a-dihydro-17 3-hydroxy-3-oxo-l 7a-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-4'H-naft- [3 ',2', 110,9,11 ]estr-4-en-6'-al;methylester kyseliny 4-[ 173~hydroxy-3-oxo-l 7a-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9-dien11 β-yljbenzoové;methylester kyseliny 4-[17p-hydroxy-3-oxo-17a-(l,l,2,2,2-pentafluorethyl)estr-4-en-l 1βyl]benzoové;methylester kyseliny 9,1 la-dihydro-173-hydroxy-3-oxo-17a-(l,1,2,2,2-pentafluorethyl)4'H-naft[3', 2', 1': 10,9,1 l]estr-4—en-6 -karboxylové;-21 CZ 296328 B617P-hydroxy-l 1 β—[4—( l-hydroxymethyl)fenyl]-l 7α-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9dien-3-on;17(3-hydroxy-l 1 [3-[4~(l-hydiOxymethyl)fenyl]-l 7a-(l,1,2,2,2-pentafluorethyl)estr-4-en-3-on;9,11 a-dihydro-17 P-hydroxy-6'-( l-hydroxyethyl)-l 7a-( 1,1,2,2,2~pentafluorethyl)A'H-naft[3' ,2', Γ: 10,9,11 ]estr-4-en-3-on.
- 26. Farmaceutické prostředky, vyznačující se tím, že obsahují alespoň jeden 17oc-fluoralkylsteroid obecného vzorce I podle nároku 1, jakož i farmaceuticky přijatelný nosič.
- 27. Farmaceutické prostředky podle nároku 26, vyznačující se tím, že dodatečně obsahují alespoň jednu sloučeninu s antiestragenním účinkem.
- 28. Použití 17oc-fluoralkylsteroidů obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiv.
- 29. Použití podle nároku 28 dodatečně se sloučeninou s antiestrogenním účinkem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19706061A DE19706061A1 (de) | 1997-02-07 | 1997-02-07 | Antigestagen wirksame Steroide mit fluorierter 17alpha-Alkylkette |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ280599A3 CZ280599A3 (cs) | 2000-01-12 |
| CZ296328B6 true CZ296328B6 (cs) | 2006-02-15 |
Family
ID=7820508
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0280599A CZ296328B6 (cs) | 1997-02-07 | 1998-02-09 | 17alfa-fluoralkylsteroidy, farmaceutické prostredky tyto látky obsahující a jejich pouzití |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US6316432B1 (cs) |
| EP (1) | EP0970103B1 (cs) |
| JP (1) | JP4324249B2 (cs) |
| KR (1) | KR100511815B1 (cs) |
| CN (2) | CN1246865A (cs) |
| AR (1) | AR010887A1 (cs) |
| AT (1) | ATE216397T1 (cs) |
| AU (1) | AU742834B2 (cs) |
| BG (1) | BG63875B1 (cs) |
| BR (1) | BR9807667A (cs) |
| CA (1) | CA2280041C (cs) |
| CL (1) | CL2004001191A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ296328B6 (cs) |
| DE (2) | DE19706061A1 (cs) |
| DK (1) | DK0970103T3 (cs) |
| EA (1) | EA003092B1 (cs) |
| EE (1) | EE03831B1 (cs) |
| ES (1) | ES2175673T3 (cs) |
| HK (1) | HK1040718B (cs) |
| HU (1) | HUP0000968A3 (cs) |
| ID (1) | ID22643A (cs) |
| IL (1) | IL131226A (cs) |
| IS (1) | IS2190B (cs) |
| MY (1) | MY118508A (cs) |
| NO (1) | NO313554B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ336989A (cs) |
| PL (1) | PL191808B1 (cs) |
| PT (1) | PT970103E (cs) |
| SI (1) | SI0970103T1 (cs) |
| SK (1) | SK283155B6 (cs) |
| TR (1) | TR199901855T2 (cs) |
| TW (1) | TW499434B (cs) |
| UA (1) | UA66783C2 (cs) |
| WO (1) | WO1998034947A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA98985B (cs) |
Families Citing this family (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19706061A1 (de) * | 1997-02-07 | 1998-08-13 | Schering Ag | Antigestagen wirksame Steroide mit fluorierter 17alpha-Alkylkette |
| DE10049736A1 (de) * | 2000-09-29 | 2002-04-18 | Jenapharm Gmbh | 17alpha-Fluoralkylsteroide, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| UA76729C2 (uk) * | 2000-10-18 | 2006-09-15 | Шерінг Акцієнгезельшафт | ЗАСТОСУВАННЯ АНТИПРОГЕСТИНУ 11<font face="Symbol">b</font>-(4-АЦЕТИЛФЕНІЛ)-17<font face="Symbol">b</font>-ГІДРОКСИ-17<font face="Symbol">a</font>-(1,1,2,2,2-ПЕНТАФТОРЕТИЛ)ЕСТРА-4,9-ДІЄН-3-ОНУ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ РАКУ ШЛЯХОМ ІНДУКУВАННЯ АПОПТОЗУ КЛІТИНИ |
| UY26965A1 (es) * | 2000-10-18 | 2002-06-20 | Schering Ag | Uso de antiprogestinas para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades dependientes de hormonas |
| DE10051609A1 (de) * | 2000-10-18 | 2002-05-02 | Schering Ag | Hemmung der Wachstumsfaktorabhängigkeit von Tumorzellen |
| UY26966A1 (es) * | 2000-10-18 | 2002-06-20 | Schering Ag | Uso de antiprogestinas para la inducción de apoptosis en una célula |
| AU1595802A (en) * | 2000-10-18 | 2002-04-29 | Schering Ag | Inhibition of the growth factor dependency of tumor cells |
| US7378406B2 (en) * | 2000-10-18 | 2008-05-27 | Schering Ag | Use of antiprogestins for prophylaxis and treatment of hormone-dependent diseases |
| US20020143000A1 (en) * | 2001-01-09 | 2002-10-03 | Christa Hegele-Hartung | Use of antigestagens for inhibiting accelerated endometrial maturation during infertility treatment |
| JP2004520411A (ja) * | 2001-01-09 | 2004-07-08 | シエーリング アクチエンゲゼルシャフト | 不妊症処理の間の促進された子宮内膜成熟を阻害するための抗ゲスタゲンの使用 |
| UY27301A1 (es) * | 2001-05-25 | 2003-02-28 | Schering Ag | Uso y composiciones de antiprogestinas para el tratamiento de enfermedades de la próstata |
| US20030013694A1 (en) * | 2001-05-25 | 2003-01-16 | Jens Hoffmann | Use and compositions of antiprogestins for treatment of prostate diseases |
| DE10159217A1 (de) | 2001-11-27 | 2003-06-05 | Schering Ag | 17alpha-Alkyl-17ß-oxy-estratriene und Zwischenprodukte zu deren Herstellung, Verwendung der 17alpha-Alkyl-17ß-oxy-estratriene zur Herstellung von Arzneimitteln sowie pharmazeutische Präparate |
| DE10221034A1 (de) * | 2002-05-03 | 2003-11-20 | Schering Ag | 17alpha-Fluoralkyl-11ß-benzaldoxim-Steroide, Verfahren zu deren Herstellung, diese Steroide enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| WO2003093292A1 (de) * | 2002-05-03 | 2003-11-13 | Schering Ag | 17α-FLUORALKYL-11β-BENZALDOXIM-STEROIDE, VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG, DIESE STEROIDE ENTHALTENDE PHARMAZEUTISCHE PRÄPARATE SOWIE DEREN VERWENDUNG ZUR HERSTELLUNG VON ARZNEIMITTELN |
| US20040242551A1 (en) * | 2003-05-28 | 2004-12-02 | Schering Ag | Composition comprising antiprogestins and pure antiestrogens for prophylaxis and treatment of hormone-dependent diseases |
| JP4777887B2 (ja) | 2003-07-23 | 2011-09-21 | バイエル、ファーマシューテイカルズ、コーポレイション | 病気および状態の処置および防止のためのフロロ置換オメガカルボキシアリールジフェニル尿素 |
| US7593347B2 (en) * | 2003-12-29 | 2009-09-22 | Intel Corporation | Method and apparatus to exchange channel information |
| EP1862468A1 (de) * | 2006-06-02 | 2007-12-05 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Kristallines 11beta-(4-Acetylphenyl)-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17alpha-pregna-4,9-dien-3-on |
| BRPI0717747A2 (pt) | 2006-10-24 | 2013-10-22 | Repros Therapeutics Inc | Composições e métodos de supressão da proliferação endometrial |
| DE102006054535A1 (de) * | 2006-11-15 | 2008-05-21 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Progesteronrezeptorantagonisten |
| US20080268041A1 (en) * | 2007-04-23 | 2008-10-30 | Jens Hoffmann | Combination of progesterone-receptor antagonist together with none-steroidal antiestrogen for use in brca mediated diseases |
| CA2683809A1 (en) * | 2007-04-23 | 2008-10-30 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Progesterone-receptor antagonist for use in brca alone or as combination with antiestrogen |
| TWI539953B (zh) | 2008-04-28 | 2016-07-01 | 瑞波若斯治療學公司 | 用於治療乳癌之組成物和方法 |
| EP2123279A1 (de) * | 2008-05-14 | 2009-11-25 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Sequentielle Verabreichung von 20,20,21,21,21-Pentafluor-17-hydroxy-1 1beta-[4-(hydroxyacetyl) phenyl]-19-nor-17alpha-pregna-4,9-dien-3-on und einem oder mehreren Gestagenen zur Behandlung gynäkologischer Erkrankungen |
| US20100087402A1 (en) * | 2008-09-29 | 2010-04-08 | Vivus, Inc. | Methods and compositions for the treatment of estrogen-dependent hyperproliferative uterine disorders |
| DE102009034362A1 (de) * | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102009034367A1 (de) | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-benzyliden-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102009034368A1 (de) | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-acyloxyalkylenphenyl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102009034366A1 (de) | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-methylenoxyalkylenaryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102009034526A1 (de) | 2009-07-21 | 2011-02-10 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-ethinylphenyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102009034525A1 (de) | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102010007719A1 (de) | 2010-02-10 | 2011-08-11 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 | Progesteronrezeptorantagonisten |
| DE102010007722A1 (de) | 2010-02-10 | 2011-08-11 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 | Progesteronrezeptorantagonisten |
| MX2012010327A (es) | 2010-03-22 | 2012-11-16 | Repros Therapeutics Inc | Composiciones y metodos para la administracion no toxica de antiprogestinas. |
| DE102010030538A1 (de) | 2010-06-25 | 2011-12-29 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| DE102011004899A1 (de) | 2011-03-01 | 2012-09-06 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| US20130029953A1 (en) * | 2011-07-28 | 2013-01-31 | Klaus Nickisch | Progesterone antagonists |
| DE102011087987A1 (de) | 2011-12-08 | 2013-06-13 | Bayer Intellectual Property Gmbh | 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| KR102198059B1 (ko) | 2013-04-11 | 2021-01-05 | 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 | 프로게스테론 수용체 길항제 투여 형태 |
| US9096641B2 (en) | 2013-06-05 | 2015-08-04 | Evestra, Inc. | Imidazolyl progesterone antagonists |
| EP2868323A1 (en) | 2013-11-03 | 2015-05-06 | Flamina Holding AG | A pharmaceutical composition or group of compositions for inhibiting autocrine HCG production in adult human cells |
| EP2868321A1 (en) * | 2013-11-03 | 2015-05-06 | Flamina Holding AG | A composition or group of compositions for inhibiting autocrine HCG production in adult human cells |
| MA46298A (fr) | 2015-05-18 | 2019-07-31 | Bayer Pharma AG | Modulateur sélectif du récepteur de la progestérone (sprm) pour son utilisation dans le traitement des saignements menstruels abondants |
| EP3214092A1 (en) | 2016-03-04 | 2017-09-06 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Prodrugs of the selective progesterone receptor modulator (sprm) (11.beta.,17.beta.)-17-hydroxy-11-[4-(methylsulphonyl)phenyl]-17-(pentafluoroethyl)estra-4,9-dien-3-one |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE310541C (cs) * | 1915-12-19 | 1919-01-30 | ||
| ZA8231B (en) * | 1981-01-09 | 1982-11-24 | Roussel Uclaf | New 11 -substituted steroid derivatives, their preparation, their use as medicaments, the compositions containing them and the new intermediates thus obtained |
| FR2639045B2 (fr) | 1982-03-01 | 1994-07-29 | Roussel Uclaf | Nouveaux produits derives de la structure 3-ceto-delta-4,9-19-nor steroides et leur application comme medicaments |
| US5064821A (en) * | 1982-11-18 | 1991-11-12 | Trustees Of Tufts College | Method and compositions for overcoming tetracycline resistance within living cells |
| FR2598421B1 (fr) | 1986-05-06 | 1988-08-19 | Roussel Uclaf | Nouveaux produits 19-nor ou 19-nor d-homo steroides substitues en position 11b par un radical phenyle portant un radical alkynyle, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant |
| US5272140A (en) * | 1987-01-23 | 1993-12-21 | Akzo N.V. | 11-aryl steroid derivatives |
| DE3723788A1 (de) * | 1987-07-16 | 1989-01-26 | Schering Ag | 11(beta)-phenyl-4,9,15-estratriene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3733478A1 (de) | 1987-10-01 | 1989-04-13 | Schering Ag | Antigestagen- und antioestrogenwirksame verbindungen zur geburtseinleitung und zum schwangerschaftsabbruch sowie zur behandlung gynaekologischer stoerungen und hormonabhaengiger tumore |
| BE1004905A4 (fr) * | 1987-12-30 | 1993-02-23 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives 17beta-oh 19-nor steroides substitues en 17alpha, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| EP0369881A1 (fr) * | 1988-11-16 | 1990-05-23 | Roussel-Uclaf | Nouveaux produits dérivés de la structure 3-céto delta-4,9 19-nor stéroides et leur application comme médicaments |
| DE3921059A1 (de) * | 1989-06-23 | 1991-01-10 | Schering Ag | 11(beta)-aryl-4-estrene, verfahren zu ihrer herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel |
| CN1055929C (zh) * | 1993-09-20 | 2000-08-30 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 三氟甲基甾体化合物及其制备方法 |
| DE19706061A1 (de) * | 1997-02-07 | 1998-08-13 | Schering Ag | Antigestagen wirksame Steroide mit fluorierter 17alpha-Alkylkette |
-
1997
- 1997-02-07 DE DE19706061A patent/DE19706061A1/de not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-02-06 ZA ZA9800985A patent/ZA98985B/xx unknown
- 1998-02-06 MY MYPI98000482A patent/MY118508A/en unknown
- 1998-02-07 TW TW087101642A patent/TW499434B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-02-09 UA UA99094999A patent/UA66783C2/xx unknown
- 1998-02-09 PL PL334878A patent/PL191808B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-02-09 CN CN98802361A patent/CN1246865A/zh active Pending
- 1998-02-09 AU AU61005/98A patent/AU742834B2/en not_active Ceased
- 1998-02-09 DK DK98905419T patent/DK0970103T3/da active
- 1998-02-09 SI SI9830200T patent/SI0970103T1/xx unknown
- 1998-02-09 HU HU0000968A patent/HUP0000968A3/hu unknown
- 1998-02-09 ID IDW990831A patent/ID22643A/id unknown
- 1998-02-09 JP JP53378598A patent/JP4324249B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-09 PT PT98905419T patent/PT970103E/pt unknown
- 1998-02-09 CA CA002280041A patent/CA2280041C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-09 TR TR1999/01855T patent/TR199901855T2/xx unknown
- 1998-02-09 WO PCT/EP1998/000752 patent/WO1998034947A1/de active IP Right Grant
- 1998-02-09 EA EA199900644A patent/EA003092B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-02-09 DE DE59803856T patent/DE59803856D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-09 ES ES98905419T patent/ES2175673T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-09 IL IL13122698A patent/IL131226A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-02-09 CZ CZ0280599A patent/CZ296328B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-02-09 SK SK1038-99A patent/SK283155B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-02-09 AR ARP980100532A patent/AR010887A1/es unknown
- 1998-02-09 KR KR10-1999-7007098A patent/KR100511815B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-02-09 EP EP98905419A patent/EP0970103B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-09 AT AT98905419T patent/ATE216397T1/de active
- 1998-02-09 EE EEP199900339A patent/EE03831B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-02-09 NZ NZ336989A patent/NZ336989A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-02-09 BR BR9807667-1A patent/BR9807667A/pt active Search and Examination
-
1999
- 1999-07-26 BG BG103603A patent/BG63875B1/bg unknown
- 1999-08-04 IS IS5147A patent/IS2190B/is unknown
- 1999-08-06 NO NO19993811A patent/NO313554B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-03-01 US US09/516,359 patent/US6316432B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-25 CN CNB001290150A patent/CN1202120C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-10-18 US US09/978,689 patent/US6503895B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-04-08 HK HK02102580.0A patent/HK1040718B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-11-27 US US10/304,742 patent/US6806263B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-05-20 CL CL200401191A patent/CL2004001191A1/es unknown
- 2004-09-24 US US10/948,652 patent/US7148213B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ296328B6 (cs) | 17alfa-fluoralkylsteroidy, farmaceutické prostredky tyto látky obsahující a jejich pouzití | |
| FI85274C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 11 -(4-isopropenylfenyl) estra-4,9-diener. | |
| US5273971A (en) | 13-alkyl-11β-phenylgonanes | |
| JPH0443077B2 (cs) | ||
| US5728689A (en) | 11β-aryl-4-estrenes, process for their production as well as their use as pharmaceutical agents | |
| WO1992004309A1 (en) | Novel 15,16-seco-19-nor progestins | |
| MXPA01008065A (es) | Derivados del 16-hidroxiestratrieno empleados como estrogenos selelctivos. | |
| EP1224204B1 (en) | Non-aromatic estrogenic steroids with a hydrocarbon substituent in position 11 | |
| US5162312A (en) | 11β-substituted 16α, 17α-methylene-estra-4,9-dien-3-ones | |
| JP3048637B2 (ja) | Ｄ−ホモ−（１６−ＥＮ）−１１β−アリール４−エストレン、その製法並びに医薬としてのその使用 | |
| JP3302366B2 (ja) | ゲスターゲン作用を有する１９，１１−架橋した４−エストレン | |
| MXPA99007057A (es) | Esteroides con actividad antigestagena que tienen una cadena fluorada de 17-alfa-alquilo |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120209 |