CZ296191B6

CZ296191B6 - Zlepsený zpusob výroby thiazolidindionu a nové thiazolidindiony

Info

Publication number: CZ296191B6
Application number: CZ0333999A
Authority: CZ
Priority date: 1998-03-17
Filing date: 1998-03-17
Publication date: 2006-01-11
Also published as: CZ333999A3

Abstract

Zlepsený zpusob výroby sloucenin vzorce III, kde A predstavuje CH=CH nebo S; W predstavuje O, X predstavuje S, O nebo NR.sup.2.n., pricemz zbytek R.sup.2.n. je vodík nebo C.sub.1.n.-C.sub.6.n.alkyl, Y predstavuje CH nebo N, R predstavuje naftyl, thienyl nebo fenyl, poprípade mono- nebo disubstituovaný C.sub.1.n.-C.sub.3.n.alkylem, CF.sub.3.n., C.sub.1.n.-C.sub.3.n.alkoxyskupinou, fluorem, chloremnebo bromem, R.sup.1.n. predstavuje vodík nebo C.sub.1.n.-C.sub.6.n.alkyl, a n je 1 az 3, reakcí sloucenin vzorce IV, kde A, W, X, R, R.sup.1.n. a n mají význam uvedený výse, s aktivovaným hliníkem vprotická rozpoustedla. Predmetem vynálezu jsou také nové slouceniny vzorce III, léciva tyto slouceniny obsahující a jejích pouzití pro lécbu diabetesmellitus.

Description

Zlepšený způsob výroby thiazolidindionů a nové thiazolidindiony

Oblast techniky

Vynález se týká zlepšeného způsobu výroby thiazolidindionů a nových thiazolidindionů.

Dosavadní stav techniky

V patentové přihlášce WO 97/27995 jsou popsány deriváty thiazolidindionů obecného vzorce I,

kde představuje

A znamená karbocyklický kruh s 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo heterocyklický kruh s nejvýše 4 heteroatomy, přičemž heteroatomy jsou stejné nebo různé, a to kyslík, dusík nebo síra, a heterocyklus může nést na jednom nebo více atomech dusíku anebo kyslíku,

B znamená -CH=CH-, -N=N-, CH=N_, O nebo S

W znamená CH₂, O, CH(OH), CO nebo -CH=CH-,

X znamená S, O nebo NR², kde zbytek R² je vodík nebo Ci_C₆alkyl,

Y CHneboN,

R znamená naftyl, pyridyl, furyl, thienyl nebo fenyl, popřípadě mono- nebo disubstituovaný C]-C₃alkylem, skupinou CF₃, Ci-C₃alkoxyskupinou, fluorem, chlorem nebo bromem,

R¹ znamená vodík nebo C|-C₆alkyl a n znamená 1 až 3, jakož i jejich tautomery, enantiomery, diastereomery a fyziologicky snášenlivé soli.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou se zásadami tvořit soli, neboť mají kyselou NH-skupinu. Vhodné farmaceutické soli jsou například alkalické soli jako soli lithia, sodíku nebo draslíku, soli alkalických zemin jako soli vápníku nebo hořčíku, soli jiných kovů jako například soli hliníku, amoniové soli nebo soli s organickými zásadami jako například diethanolaminem, ethylendiaminem, diizopropylaminem a jiné. Zvláště výhodná je sodná sůl. Výroba soli se provádí například zpracováním sloučenin obecného vzorce I stechiometrickým množstvím příslušné zásady o sobě známým způsobem.

Výroba těchto sloučenin se provádí obvykle dodatečným nastavováním thizolidindionových kruhových systémů způsobem o sobě známým prostřednictvím alfa-halogenovaných karboxylových

-1 CZ 296191 B6 kyselin. Pro výrobu těchto karboxylových kyselin se aromatická aminoskupina diazotizuje a diazoniová sůl se nechá reagovat s ethylesterem kyseliny akrylové v přítomnosti halogenvodíkové kyseliny a solí mědi. Tento způsob má pro výrobu v měřítku mnoha kilogramů několik nevýhod ve vztahu k bezpečnosti, přenesení do většího měřítka, manipulace a nákladů na syntézu. Kromě jiného se musí při přeměně aromatického aminu na alfa-halogenovanou karboxylovou kyselinu provádět diazotace a reakce s jedovatým esterem kyseliny akrylové, přičemž tato reakce probíhá s nepříznivým výtěžkem. Kromě toho je přenesení této reakce do většího měřítka mimořádně problematické z bezpečnostních důvodů a z důvodů ochrany životního prostředí.

Další způsob výroby podle tohoto vynálezu spočívá v katalytické hydrogenaci sloučenin obecného vzorce II kde A, B, W, X, Y, R, R¹ a n mají význam uvedený výše.

Katalytická hydrogenace je však velmi náročná. Zejména u sloučenin, které kromě síry obsažení v thiazolidindionovém kruhu mají v molekule další atom síry, je třeba počítat s otrávením katalyzátoru sírou, která vede k příliš dlouhým reakčním dobám a způsobu nutnosti časté obnovy katalyzátoru.

Z literatury je znám další způsob redukce sloučenin obecného vzorce II, který spočívá v tom, že jak redukční činidlo se použije hořčík (např. C.C. Cantello a j., J. Med. Chem. 37, 3977 (1994)).

Pomocí této metody je možné obejít problémy nastávající při katalytickém způsobu v důsledku přítomnosti síry v molekule, avšak v případě výše uvedených sloučenin obecného vzorce II dochází k částečné redukci pětičlenného nenasyceného heterocyklu, která vede k těžko oddělitelnému znečištění požadovaného produktu.

Podstata vynálezu

Překvapivě bylo nyní zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce lije možné podle posledně uvedené metody redukovat úplně a s vysokou čistotou, aniž by nastávala částečná redukce dvojných vazeb pětičlenného heterocyklického kruhu, když se místo hořčíku použije jako redukční činidlo kovový hliník, přičemž hliník se s výhodou aktivuje zpracováním povrchu solemi ušlechtilých kovů.

Způsob nachází použití zejména pro výběr zvláště cenných podskupin obecného vzorce I, které spadají do následujícího obecného vzorce III.

Předmětem vynálezu je tedy nový způsob výroby sloučenin obecného vzorce III

-2CZ 296191 B6

kde představuje

A -CH=CH-nebo S,

W O

X S, O nebo NR², kde zbytek R² je vodík nebo Ci-C₆alkyl,

Y CH nebo N

R naftyl, thienyl nebo fenyl, popřípadě mono- nebo disubstituovaný Ci-C₃alkylem, skupinou CF₃, C]-C₃alkoxyskupinou, fluorem, chlorem nebo bromem,

R¹ vodík nebo C!-C₆alkyl, a n je 1 až 3, při kterém se sloučenina obecného vzorce IV,

kde A, W, X, Y, R, R¹ a n mají význam uvedený výše, redukuje aktivovaným hliníkem v protickém rozpouštědle. Aktivace povrchu hliníku se může provádět zpracováním se solemi kovů, které stojí v potenciálové radě za hliníkem. Zvláště vhodný je zředěný roztok chloridu rtuťnatého. Hliník se může použít ve formě pilin, krupice nebo prášku. Jako protické rozpouštědlo přicházejí v úvahu nižší alkoholy, zejména methanol ale také voda. Pro zlepšení rozpustnosti se mohou přidávat nebo se mohou větším dílem použít aprotická organická rozpouštědla, mísitelná s alkoholy nebo vodou. Reakce se provádí při 0 až 80 °C, s výhodou při teplotě místnosti nebo při mírně zvýšené teplotě až 40 °C.

Vynález se týká také nových sloučenin obecného vzorce I, které nejsou v přihlášce WO 94/27995 popsány a které v porovnání se sloučeninami popsanými v této přihlášce vykazují překvapivě lepší profil účinku při léčení diabetes mellitus. To jsou následující sloučeniny:

5-{4-[2-(5-methyl-2-(thien-2-yl)oxazol-4-yl)ethoxy]benzo[b]thiofen-7-ylmethyl}thiazolidin-2,4-dion

5-{4—[2-(5-methyl-2-(4-fluorfenyloxazol)-4-yl)ethoxy]benzo[b]thiofen-7-ylmethyl}thiazolidin-2,4-dion

5-{4-[2-(5-methyl-2-(4-chlorfenyloxazol)-4-yl)ethoxy]benzo [b] thiofen-7-ylmethyl} thiazolidin-2,4-dion

5-{4-[2-(5-methyl-2-(4-trifluormethylfenyloxazol)-4-yl)ethoxy]benzo[b]thiofen-7-ylmethyl} thiazolidin-2,4-dion

5-{4-[2-(5-methyl-2-(2,4-difluorfenyloxazol)^l-yl)ethoxy]benzo[b]thiofen-7-ylmethyl}thiazolidin-2,4-dion jejich tautomery, enantiomery, diastereomery a fyziologicky snášenlivé soli.

Dále jsou předmětem vynálezu léčiva, která obsahují výše uvedené sloučeniny jako účinnou látku, pro léčení diabetes mellitus. Výroba léčiv a jejich použití se provádí podle obvyklých metod, popsaných ve WO 94/27995.

Příklady provedení

Následující příklady mají objasnit nový způsob výroby sloučenin vzorce III, aniž by způsob byl omezen na uvedené speciální případy. Výroba sloučenin podle obecného vzorce IV se provádí způsobem uvedeným ve WO 94/27995.

Příklad 1

5-{4—[(5-Methyl-2-fenyloxazol^l-yl)ethoxy]benzo[b]thiofen-7-ylmethyl}thiazolidin-2,4-dion

a) Výroba aktivního hliníku ml nasyceného roztoku chloridu rtuťnatého v ethanolu se zředí ethanolem na 50 ml a krátce se třepe s 10 g jehliček hliníku. Poté se roztok odlije a jehličky se properou 2 krát s ethanolem, jednou s diethyleterem a jednou s tetrahydrofuranem.

b) Výše uvedená sloučenina

Do roztoku 2,03 g (4,3 mmol) 5-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol)-4-yl)ethoxy]benzo[b]ťhiofen-7-ylmethyl}thiazolidin-2,4-dionu (t.t. 204 až 207 °C) ve 130 ml tetrahydrofuranu se uvede 10 g aktivovaných hliníkových jehliček a 1 ml vody. Potom se zahřívá 50 minut za míchání na 50 °C a odfiltrují se pevné podíly. Filtrát se odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu se směsí 88 obj. dílů 2-butanonu a 2 obj. díly ledové kyseliny octové. Výtěžek: 1,65 g (83 %), t.t. 204 až 206 °C.

Příklad 2

Analogicky byl získán

a) 5-{4-[2-(5-methyl-2-(thien-2-yl)oxazol--4“)ethoxy]benzo[b]thiofen-7-ylmethyl}thiazolidin-2,4—dion s výtěžkem 57 %, t.t. 115 až 117 °C, z 5-{4-[2-(5-methyl-2-(thien-2-yl)oxazol-4-yl)ethoxy]benzo[b]thiofen-7-ylmethyl} thiazolidin-2,4-dion

-4CZ 296191 B6

b) 5-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol^4-yl)ethoxy]naft-l-ylmethyl}thiazolidin-2,4-dion s výtěžkem 76 %, t.t. 187 až 191 °C, z 5-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]naft-1 -ylmethyl}thiazolidin-2,4-dion (t.t. 252 až 254 °C),

c) 5-{4-[2-(5-methyl-2-(4-fluorfenyloxazol)-4—yl)ethoxy]benzo[b]thiofen-7-ylmethyl}thiazolidin-2,4-dion s výtěžkem 81 %, t.t. 205 °C, z 5-{4-[2-(5-methyl-2-(4-fluorfenyloxazol)-4-yl)ethoxy]benzo[b]thiofen-7-ylmethyliden}thiazolidin-2,4—dionu (t.t. 240 °C),

d) 5-{4-[2-(5-methyl-2-(4-chlorfenyloxazol)-4-yl)ethoxy]benzo[b]thiofen-7-ylmethyl}thiazolidm-2,4—dion s výtěžkem 60 %, t.t. 208 °C, z 5-{4-[2-(5-methyl-2-(4-chlorfenyloxazol)-4-yl)ethoxy]benzo[b]thiofen-7-ylmethyliden}thiazolidin-2,4-dionu (t.t. 270 °C),

e) 5-{4-[2-(5-methyl-2-(4-trifluormethylfenyloxazol)-4-yl)ethoxy]benzo[b]thiofen-7-ylmethyl} thiazolidin-2,4-dion s výtěžkem 60 %, t.t. 191 °C, z 5-{4-[2-(5-methyl-2-(4-trifluormethylfenyloxazol)-4-yl)ethoxy]benzo[b]thiofen-7-ylmethyliden} thiazolidin-2,4-dionu (t.t. 260 °C),

f) 5-{4-[2-(5-methyl-2-(2,4-difluorfenyloxazol)-4--yl)ethoxy]benzo[b]thiofen-7-ylmethyl}thiazolidin-2,4-dion s výtěžkem 78 %, t.t. 189 °C, z 5-{4-[2-(5-methyl-2-(2,4-difluorfenyloxazol)-4-yl)ethoxy]benzo[b]thiofen-7-ylmethyliden}thiazolidin-2,4-dion (amorfní prášek, t.t. od 255 °C).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob výroby thiazolidindionů obecného vzorce III, kde

A znamená -CH=CH- nebo S,

W je O

X znamená S, O nebo NR², kde zbytek R² je vodík nebo Ci-C₆alkyl,

Y je CH nebo N,

R je naftyl, thienyl nebo fenyl, popřípadě mono- nebo disubstituovaný Q-Csalkylem, skupinou CF₃, C]-C₃alkoxyskupinou, fluorem, chlorem nebo bromem,

R¹ znamená vodík nebo Ci-C₆alkyl a n znamená 1 až 3, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IV, kde A, W, X, Y, R, R¹ a n mají význam uvedený výše, redukuje kovovým hliníkem v protickém rozpouštědle.
2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že používaný kovový hliník se aktivuje zpracováním povrchu pomocí solí ušlechtilých kovů.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, v y z n a č u j í c í se t í m , že aktivace hliníku se provádí roztokem chloridu rtuťnatého.
4. Thiazolidindiony zvolené ze skupiny
5-{4-[2-(5-methyl-2-(thien-2-yl)oxazol-4-yl)ethoxy]benzo[b]thiofen-7-ylmethyl}thiazolidin-2,4-dion,

-6CZ 296191 B6

5-{4-[2-(5-methyl-2-(4-fluorfenyloxazol)-4-yl)ethoxy]benzo[b]thiofen-7-ylmethyl}thiazolidin-2,4-dion,

5-{4-[2-(5-methyl-2-(4-chlorfenyloxazolfy4-yl)ethoxy]benzo[b]thiofen-7-ylmethyl}thiazolidin-2,4-dion,

5-{4-[2-(5-methyl-2-(4-trifluormethylfenyloxazol)^4-yl)ethoxy]benzo[b]thiofen-7-ylmethyl} thiazolidin-2,4-dion,

5-{ 4-[2-(5-methyl-2-(2,4-difluorfenyloxazol)-4-yl)ethoxy]benzo[b]thiofen-7-ylmethyl} thiazolidin-2,4-dion, jakož i jejich tautomery, enantiomery, diastereomery a fyziologicky snášenlivé soli.

5. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje kromě obvyklých nosičů a pomocných látek thiazolidindiony podle nároku 4.
6. Použití thiazolidindionů podle nároku 4 pro výrobu léčiv pro léčení diabetes mellitus.