CZ294482B6 - Způsob výroby chlorpurinových derivátů - Google Patents
Způsob výroby chlorpurinových derivátů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ294482B6 CZ294482B6 CZ20001367A CZ20001367A CZ294482B6 CZ 294482 B6 CZ294482 B6 CZ 294482B6 CZ 20001367 A CZ20001367 A CZ 20001367A CZ 20001367 A CZ20001367 A CZ 20001367A CZ 294482 B6 CZ294482 B6 CZ 294482B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- process according
- compound
- acid
- ims
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- JBMBVWROWJGFMG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7h-purine Chemical class ClC1=NC=C2NC=NC2=N1 JBMBVWROWJGFMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 44
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 15
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims abstract description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 13
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 9
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 7
- 239000011928 denatured alcohol Substances 0.000 claims description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 claims description 5
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims 4
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims 1
- -1 carbocyclic purine nucleoside analogs Chemical class 0.000 abstract description 6
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 5
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- XYWHZUCZNRMJGO-UHFFFAOYSA-N n-(2-amino-4,6-dichloropyrimidin-5-yl)formamide Chemical compound NC1=NC(Cl)=C(NC=O)C(Cl)=N1 XYWHZUCZNRMJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- MWBWWFOAEOYUST-UHFFFAOYSA-N 2-aminopurine Chemical compound NC1=NC=C2N=CNC2=N1 MWBWWFOAEOYUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000005019 2-aminopurines Chemical class 0.000 description 2
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HWSJQFCTYLBBOF-UHFFFAOYSA-N 2,5-diamino-4-hydroxy-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound NC1=NC(O)=C(N)C(O)=N1 HWSJQFCTYLBBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXWGHENZKVQKPX-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloropyrimidine-2,5-diamine Chemical compound NC1=NC(Cl)=C(N)C(Cl)=N1 ZXWGHENZKVQKPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- WSNMPAVSZJSIMT-UHFFFAOYSA-N COc1c(C)c2COC(=O)c2c(O)c1CC(O)C1(C)CCC(=O)O1 Chemical compound COc1c(C)c2COC(=O)c2c(O)c1CC(O)C1(C)CCC(=O)O1 WSNMPAVSZJSIMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001480079 Corymbia calophylla Species 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006552 Liquidambar styraciflua Nutrition 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M chloromethylidene(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=CCl QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005833 cis-dihydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007333 cyanation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical class C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000003948 formamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002212 purine nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/40—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with halogen atoms or perhalogeno-alkyl radicals directly attached in position 2 or 6
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Způsob výroby karbocyklických analogů purinových nukleosidů vzorce I, jejich solí a farmaceuticky přijatelných derivátů zahrnuje hydrolýzu sloučeniny vzorce IV, kde P je ochranná skupina, v přítomnosti kyseliny; kondenzaci produktu vzorce V vytvořeného in situ v přítomnosti báze se sloučeninou vzorce VI s následným uzavřením kruhu získaného meziproduktu in situ.ŕ
Description
Předkládaný vynález se týká způsobu výroby karbocyklických analogů purinových nukleosidů vzorce I, jejich solí a farmaceuticky přijatelných derivátů.
Dosavadní stav techniky
Sloučenina vzorce I v enantiomerně čistém stavu
byla popsána v GB-A-2217320 a může být použita i jako meziprodukt při výrobě abacaviru, 2aminopurinového nukleosidového analogu s následující strukturou II
“!ch2oh (II)
I
V EP 0434450 se popisuje, že tato sloučenina má silné účinky proti viru lidské imunodeficience (HIV) a viru hepatitidy B (HBV).
Existuje potřeba syntetizovat velká množství abacaviru pro klinické studie a po schválení abacaviru národními úřady pro kontrolu lékařství budou také nutná velká množství abacaviru jako léku, předepisovaného pro léčení infekcí HIV.
Způsoby pro výrobu abacaviru použitím enantiomerně čistých sloučenin vzorce III
(III) /
přes 2-aminopurinový meziprodukt vzorce I se obecně popisují ve zveřejněných přihláškách WO 91/15490, ve WO 95/21161, v EP 0434450 a v časopise Tetrahedron: Asymmetry, díl, 4, str. 1117 (1993). Tyto způsoby však poskytují nevýhodný způsob pro získání 2-aminopurinového derivátu vzorce I, protože vyžadují izolaci a purifíkaci velkého počtu meziproduktů, což vede k relativně vysokým nákladům a nízkému výtěžku syntézy.
Způsoby výroby karbocyklických analogů nukleosidů se popisují v US 5 329 008 a US
763 607. US 5 329 008 popisuje syntézu sloučeniny následujícího vzorce:
která zahrnuje reakci cyklopentanu s purinem za získání alkoholu a následné kroky navázání ochranné skupiny a kyanace alkoholu za získání kyanidu, izomerace dvojné vazby, hydrolýzy s následnou redukcí kyanidu zpět na alkohol a cis-dihydroxylace dvojné vazby.
US 5 763 607 popisuje způsob výroby sloučeniny následujícího vzorce:
-2CZ 294482 B6 který zahrnuje reakci sloučeniny vzorce
s triethylorthoformátem a hydrolýzu produktu v přítomnosti kyseliny.
Podstata vynálezu
Autoři vynálezu vyvinuli způsob výroby meziproduktu vzorce I z N-chráněných 4-aminocyklopentenů vzorce IV
(IV) kde P je ochranná skupina, který poskytuje vysoký výtěžek a je cenově výhodnější. Ochrannou skupinou P bude vhodně acylová nebo substituovaná oxykarbonylová skupina.
Jedno provedení předkládaného vynálezu zahrnuje in šitu konverzi cyklopentenů vzorce IV na 2aminopurinové deriváty vzorce I, která probíhá snadno a pohodlně bez potřeby izolace jakýchkoli meziproduktů. Při předkládaném způsobu poskytne odstranění ochranných skupin z výchozí látky vzorce IV in sítu požadovaný aminoalkohol bez jakéhokoli dalšího zpracování, při kterém by vznikal odpad, a protože dochází k přímé vazbě a cyklizaci, opět bez jakéhokoli zpracování a izolace meziproduktů, dosáhne se zvýšení celkového výtěžku způsobu.
Podle dalšího provedení vynálezu se tedy poskytuje způsob výroby sloučeniny vzorce I
'!'ch2oh
-3CZ 294482 B6 popřípadě ve formě její soli nebo komplexu, který zahrnuje hydrolýzu sloučeniny vzorce IV, definované výše, v přítomnosti kyseliny, kondenzaci produktu vzorce V
(V)ř vytvořeného in sítu v přítomnosti báze se sloučeninou vzorce VI
(VI) kde R znamená CHO nebo H, s následujícím uzavřením kruhu in sítu získaného meziproduktu vzorce VII
(VII){ kde R znamená CHO nebo H, za poskytnutí sloučeniny vzorce I, která potom může popřípadě reagovat s kyselinou nebo komplexačním činidlem za vytvoření její soli nebo komplexu.
Jak se popisuje výše, výhodné ochranné skupiny ve sloučenině vzorce IV jsou acylové skupiny nebo substituované oxykarbonylové skupiny. Mezi výhodné acylové skupiny patří formy nebo nižší alkanoyl (například s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části), zvláště acetylová skupina. Výhodné substituované oxykarbonylové skupiny budou skupiny vzorce R'OC(O)-, kde R' může být alkylová nebo aralkylová skupina. Výhodná alkylová skupina je Zerc-butyl; výhodná aralkylová skupina je benzyl.
Krok hydrolýzy se s výhodou provádí hydrolýzou v organickém rozpouštědle jako je alkanol, cyklický ether nebo chlorovaný uhlovodík, katalyzovanou slabou kyselinou. Je výhodné používat organickou nebo minerální kyselinu, jako je kyselina trifluoroctová nebo kyselina chlorovodíková v alkanolovém rozpouštědle, jako je průmyslový denaturovaný ethylalkohol (přibližně 95 % obj.) (industrial methylated spirit, IMS), popřípadě v přítomnosti vody.
Krok kondenzace se potom provádí bez jakékoli izolace produktu hydrolýzy vzorce V. Tato kondenzační reakce se s výhodou provádí pod zpětným chladičem v polárním rozpouštědle, jako je alkohol, např. ethanol nebo butanol, nebo voda nebo acetonitril, nebo jejich směsi, vpřítom
-4CZ 294482 B6 nosti alespoň dostatečného množství báze pro neutralizaci jak kyseliny, použité při hydrolýze, tak i kyseliny, vytvořené při kondenzaci. Obecně bude použito alespoň dvou ekvivalentů, vztaženo na množství sloučeniny vzorce IV. Bází bude s výhodou trialkylamin nebo uhličitan alkalického kovu nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu, například uhličitan draselný nebo sodný, výhodněji hydrogenuhličitan sodný. Výhodné kombinace jsou triethylamin nebo hydrogenuhličitan sodný v IMS. Skupina R ve sloučenině vzorce VI s výhodou zahrnuje skupinu CHO.
Potom se provede reakce uzavření kruhu, opět bez jakékoliv izolace předcházejícího meziproduktu vzorce VII. Tato reakce se pohodlně provádí použitím trialkylorthoformátů v přítomnosti koncentrované vodné nebo bezvodé minerální kyseliny, popřípadě v přítomnosti jednoho nebo více nevodných rozpouštědel, např. tetrahydrofuranu, ethylacetátu nebo IMS. S výhodou se přidá do směsi kyseliny a trialkylorthoformátů neizolovaný produkt vzorce VII. Výhodná kombinace zahrnuje použití od přibližně 1,5 do 3, s výhodou přibližně 2 molárních ekvivalentů kyseliny chlorovodíkové v triethylorthoformátu, což vede k vysrážení hydrochloridové soli 9-substituovaného 2-aminopurinu vzorce I. Volná báze může být v případě potřeby uvolněna působením báze.
Bylo zjištěno, že předkládaný vynález poskytuje výtěžky sloučeniny vzorce I, jestliže se vychází ze sloučeniny vzorce IV, více než 80 %. To je velmi výhodné ve srovnání se sloučeninami vzorce I, které byly získány použitím vícestupňových metod podle dosavadního stavu techniky, při kterých se izolují meziprodukty, a které poskytují výtěžky typicky 56 %, jestliže se jako výchozí látky použije sloučeniny vzorce III, nebo výtěžky přibližně 75 %, jestliže se použije způsob se sloučeninou vzorce V jako výchozí látkou podle zveřejněné přihlášky WO 95/21161.
Sloučeniny vzorce VI mohou být syntetizovány způsobem popsaným ve WO 95/21161. Tato sloučenina může být syntetizována ze snadno dostupného 2,5-diamino-4,6-dihydroxypyrimidinu reakcí této sloučeniny s Vilsmeierovým činidlem vzorce VIII
I
N=CHC1
(VIII) za vytvoření sloučeniny vzorce IX
(IX)/ kde v obou vzorcích VIII a IX jsou skupiny R, a R2 jak definováno ve WO 95/21161, tedy skupiny R] a R2, které mohou být stejné nebo různé, jsou zvoleny ze skupiny C]_8 alkyl s přímým řetězcem, C,..» alkyl s rozvětveným řetězcem, C3_8 cykloalkyl a aryl (jako je fenyl nebo naftyl), které mohou být popřípadě substituovány například skupinou Ci_4 alkyl nebo halogenem (např. Cl). Ve výhodném provedení předkládaného vynálezu jsou skupiny Rj a R2 obě methyl, a následnou hydrolýzou.
Sloučeniny vzorce VIII mohou být vyrobeny z celé řady formamidů nebo sekundárních aminů reakcí s řadou halogenidů kyselin, jako je oxidchlorid fosforečný, chlorid fosforečný, thionylchlorid, fosgen a oxalylchlorid, např. jak se podrobně popisuje v článku C. M. Marson, Tetrahedron 1992, 48: 3660 - 3720 a tam uvedených odkazech.
-5CZ 294482 B6
Sloučenina vzorce VI, kde R je H, může být vyrobena ze sloučeniny vzorce IX hydrolýzou v kyselém roztoku, například při pH 3 ± 0,5, přidáním rozpouštědla mísitelného s vodou, jako je ethanol. Sloučenina vzorce VI, kde R je CHO, může být také připravena hydrolýzou sloučeniny vzorce IX v minimálním množství vody při pH řízeném jak bylo popsáno výše. Za těchto podmínek se sloučenina vzorce VI, kde R je CHO vysráží tak jak se vytvořila a může být odfiltrována.
Sloučenina vzorce IV může být vyrobena způsoby analogickými se způsoby popsaným v Tetrahedron: Asymmetry, díl 4, str. 1117 (1993).
Následující příklady jsou zamýšleny pouze pro ilustraci a nemají jakýmkoli způsobem omezovat rozsah vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad A
Příprava hydrochloridové soli (lS,4R)-cis-4-[2-amino-6-chlor-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-l-methanolu
Suspenze kyseliny (lR,4S)-cis-[4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten-l-yl]karbamové, 1,1dimethylethylesteru (100 g) v denaturovaném alkoholu (IMS) (600 ml) byla smíchána s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (48 ml, 1,2 molárního ekvivalentu) a získaný roztok byl zahříván k varu po dobu přibližně 0,5 hod. Zahřívání pod zpětným chladičem pokračovalo přibližně 2,5 hod. Roztok byl ochlazen na 20 až 25 °C a zředěn IMS (600 ml). Byl přidán triethylamin (170 ml), potom N-(2-amino-4,6-dichlor-5-pyrimidinyl)formamid (WO 95/21161) (97 g). Suspenze byla zahřívána pod zpětným chladičem dalších 17 hod za poskytnutí čirého roztoku, který byl ochlazen na 25 až 30 °C a byl přidán jemně rozemletý uhličitan draselný (169 g). Suspenze byla míchána v tomto teplotním rozmezí přibližně 0,5 hod, potom byla ochlazena na 0 až 5 °C a pevné látky byly odfiltrovány. Pevné podíly byly promyty IMS (3 x 180 ml a 1 x 140 ml) a spojené filtráty a promývací roztoky byly zakoncentrovány za sníženého tlaku na červenou gumu. Ta byla znovu rozpuštěna v IMS (1000 ml) a roztok byl koncentrován za sníženého tlaku na gumu. Zředění a nové zakoncentrování byly opakovány ještě dvakrát a výsledná guma byla znovu rozpuštěna v IMS (350 ml).
Mezitím byla připravena směs triethylorthoformátu (900 ml) a tetrahydrofuranu (THF) (400 ml) a byla ochlazena na 0 až 5 °C. Byla přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková (80 ml) při udržování teploty mezi 0 a 10 °C, a potom byl přidán ještě další THF (100 ml). K této směsi byl přidán koncentrát IMS připravený výše, který byl vypláchnut pomocí IMS (100 ml). Směs byla ohřátá na 20 až 25 °C a zaočkována autentickou hydrochloridovou solí (lS,4R)-cis-4-[2-amino6-chlor-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-l-methanolu a míchání pokračovalo přibližně 20 hod. Kaše byla zfiltrována, pevná látka byla promyta směsí Zerc-butylmethyletheru a IMS (9/1, 3 x 300 ml) a sušena ve vakuu při 40 až 45 °C za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (117 g, 82 %) jako světle žlutohnědé pevné látky. ’Η-NMR (DMSO-d6): δ: 8,38 (s, 1, CH purinu), 7,50 (br m, ca 5, NH3 +, OH, HOD), 6,20 (m, 1, =CH), 5,94 (m, 1, =CH), 5,49 (m, 1, NCH), 3,46 (m, 2, OCH2), 2,91 (br m, 1, CH), 2,70 - 2,60 (m, 1, CH), 1,75 - 1,66 (m, 1, CH).
-6CZ 294482 B6
Příklad B
Příprava hydrochloridové soli (lS,4R)-cis-4-[2-amino-6-chlor-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1 -methanolu
Suspenze kyseliny (lR,4S)-cis-[4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten-l-yl]-karbamové, 1,1— dimethylethylesteru (100 g) v denaturovaném alkoholu (IMS) (600 ml) byla smíchána s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (48 ml, 1,2 molámího ekvivalentu) a získaný roztok byl zahříván k varu v průběhu přibližně 0,5 hod. Var pod zpětným chladičem byl udržován přibližně 3 hodiny. Roztok byl ochlazen na 20 až 25 °C a byl přidán hydrogenuhličitan sodný (103,4 g) a potom N-(2-amino-4,6-dichlor-5-pyrimidinyl)formamid (WO 95/21161) (97 g) a IMS (600 ml). Suspenze byla zahřívána pod zpětným chladičem přibližně 4 hod a potom byla ochlazena na přibližně -5 C. Po míchání při této teplotě přibližně 1 hod byla pevná látka odfiltrována a promyta IMS (2 x 100 ml). Spojené filtráty a promývací roztoky byly koncentrovány za sníženého tlaku na zbytkový objem přibližně 400 ml. Ten byl znovu rozpuštěn v IMS (1000 ml) a roztok byl zakoncentrován za sníženého tlaku na gumu. Zředění a zakoncentrování bylo opakováno ještě dvakrát a výsledná guma byla znovu rozpuštěna v IMS (350 ml).
Mezitím byl triethylorthoformát (900 ml) ochlazen na 0 až 5 °C a byla přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková (80 ml), za udržování teploty mezi 0 a 10 °C. Ktéto směsi byl přidán koncentrát v IMS (600 ml). Směs byla ohřátá na 20 až 25 °C a zaočkována autentickou hydrochloridovou solí (1 S,4R)-cis-4-[2-amino-6-chlor-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-lmethanolu a míchání pokračovalo přibližně 7 hod. Kaše byla zfiltrována a pevná látka byla promyta IMS (2 x 150 ml) a sušena ve vakuu při 40 až 45 °C za získání v názvu uvedené sloučeniny (114 g, 81 %) jako světle žlutohnědé pevné látky, spektroskopicky identické s produktem z příkladu A.
Příklad C
Příprava hydrochloridové soli (lS,4R)-cis-4-[2-amino-6-chlor-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-l-methanolu
Suspenze kyseliny (lS,4R)-cis-[4-hydroxymethyl)-2-cyklopenten-l-yl]-karbamové, 1,1—dimethylethylesteru (72,5 kg) v denaturovaném alkoholu (IMS) (435 1) a vodě (přibližně 200 1) byla smíchána s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (36,5 1), 1,2 molárního ekvivalentu a získaný roztok byl zahříván kvaru v průběhu přibližně 1,5 hod. Var pod zpětným chladičem byl udržován přibližně 2 hod. Roztok byl ochlazen na 20 až 25 °C a byl přidán hydrogenuhličitan sodný (75 kg), potom N-(2-amino-4,6-dichlor-5-pyrimidinyl)formamid (WO 95/21161) (70 kg) a IMS (435 1). Suspenze byla zahřívána pod zpětným chladičem přibližně 4 hod a potom byla ochlazena na -5 °C. Po míchání při této teplotě přibližně 1 hodinu byla pevná látka zfiltrována a promyta IMS (2 x 144 1). Spojené filtráty a promývací roztoky byly zakoncentrovány za sníženého tlaku na zbytkový objem přibližně 290 1. Ten byl zředěn IMS (přibližně 300 1) a roztok byl zakoncentrován za sníženého tlaku na zbytkový objem přibližně 290 1. Zředění a zakoncentrování bylo opakováno ještě dvakrát a finální koncentrát byl rozpuštěn v IMS (610 1) a zahřát na přibližně 35 až 40 °C. Získaná směs byla zfiltrována a pevná látka byla promyta IMS (2 x 144 1). Spojené filtráty a promývací roztoky byly zakoncentrovány za sníženého tlaku na zbytkový objem přibližně 290 1 a potom zředěny IMS (217 1).
Mezitím byla připravena směs triethylorthoformátu (660 1), koncentrované kyseliny chlorovodíkové (58 1) a IMS (72 1) při 0 až 8 °C. Do této směsi byl přidán koncentrát IMS připravený výše, který byl vypláchnut IMS (2 x 72 1). Směs byla zahřáta na 20 až 25 °C a zaočkována autentickou hydrochloridovou solí (lS,4R)-cis-4-[2-amino-6-chlor-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1-methanolu a míchání pokračovalo přibližně 7 hod. Kaše byla ochlazena na 18 až 21 °C,
-7CZ 294482 B6 zfiltrována a pevná látka byla promyta IMS (72 1 a 217 1) a sušena ve vakuu při 40 až 45 °C za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (81,7 kg, 79 %) jako světle žlutohnědé pevné látky, spektroskopicky identické s produktem z příkladu A.
Příklad D
Příprava hydrochloridové soli (lS,4R)-cis-4-[2-amino-6-chlor-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1 -methano lu
Suspenze kyseliny (lS,4R)-cis-[4-hydroxymethyl)-2-cyklopenten-l-yl]-karbamové, 1,1— dimethylethylesteru (10 g) v denaturovaném alkoholu (IMS) (60 ml) byla smíchána s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (5 ml, 1,2 molámího ekvivalentu) a získaný roztok byl zahříván k varu v průběhu přibližně 0,5 hod. Var pod zpětným chladičem byl udržován přibližně 3 hod. Roztok byl ochlazen na 20 až 25 °C a zvážen (45,7 g). Část (14 g) byla zředěna IMS (14 ml) a byl přidán hydrogenuhličitan sodný (3,1 g) a potom 2,5-diamino-4,6-dichlorpyrimidin (WO 95/21161) (2,0 g). Suspenze byla zahřívána pod zpětným chladičem přibližně 7 hod, potom byla ochlazena na přibližně -5 °C. Pevné podíly byly odfiltrovány a spojené filtráty a promývací roztoky byly koncentrovány za sníženého tlaku na gumu, která byla znovu rozpuštěna v IMS (17 ml).
Mezitím byl triethylorthoformát (21,4 ml) ochlazen na 0 až 5 °C a byla přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková (1,9 ml), za udržování teploty mezi 0 a 10 °C. Do této směsi byl přidán roztok IMS připravený výše, který byl vypláchnut IMS (2 x 2,5 ml). Směs byla ohřátá na 20 až 25 °C a zaočkována autentickou hydrochloridovou solí (1 S,4R)-czs-4-[2-amino-6-chlor-9Hpurin-9-yl]-2-cyklopenten-l-methanolu a míchání pokračovalo přibližně 19 hod. Kaše byla zfiltrována, pevná látka byla promyta IMS (2 x 4,5 ml) a sušena ve vakuu při 40 až 45 °C za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (2,06 g, 61 %) jako bleděžluté pevné látky, spektroskopicky identické s produktem z příkladu A.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (13)
1. Způsob výroby chlorpurinového derivátu vzorce I
Cl popřípadě ve formě jeho soli nebo komplexu, vyznačující se tím, že se: hydrolyzuje sloučenina vzorce IV
-8CZ 294482 B6 kde P je ochranná skupina, v přítomnosti kyseliny, za vzniku sloučeniny vzorce V <V)ř vytvořené in šitu, v polárním rozpouštědle v přítomnosti báze, která reaguje se sloučeninou vzorce VI (VI) kde R znamená CHO nebo H, a potom se provede uzavření kruhu in šitu získaného meziproduktu vzorce VII (VII) kde R znamená CHO nebo H, za vytvoření sloučeniny vzorce I, a potom se popřípadě provede reakce této sloučeniny s kyselinou nebo komplexačním činidlem za vytvoření její soli nebo komplexu.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije odpovídající sloučeniny vzorce VI, ve které R je skupina CHO.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se použije odpovídající sloučeniny vzorce IV, ve které P je acylová nebo substituovaná oxykarbonylová skupina.
4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se t í m , že se použije odpovídající sloučeniny, ve které P je formyl, C]_4 alkanoylová skupina nebo oxykarbonylová skupina vzorce R'OC(O), kde skupina R' znamená alkyl nebo aralkyl.
-9CZ 294482 B6
5. Způsob podle nároku 4, v y z n a č u j í c í se t í m , že se použije odpovídající sloučeniny vzorce IV, ve které P je acetylová skupina nebo skupina R' znamená íerc-butyl nebo benzyl.
6. Způsob podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že krok hydrolýzy se provádí v alkanolu, cyklickém etheru nebo chlorovaném uhlovodíku v přítomnosti organické nebo minerální kyseliny.
7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že krok hydrolýzy se provádí v denaturovaném alkoholu a jako kyselina se použije kyselina trifluoroctová nebo chlorovodíková.
8. Způsob podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že kondenzační reakce se provádí za varu pod zpětným chladičem.
9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se t í m , že jako polární rozpouštědlo se použije alkohol, voda nebo acetonitril a jako báze se použije trialkylamin nebo uhličitan nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu.
10. Způsob podle nároku 9, v y z n a č u j í c í se tím, že jako báze se použije uhličitan sodný nebo draselný nebo hydrogenuhličitan sodný.
11. Způsob podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že reakce uzavření kruhu se provádí s použitím trialkylorthoformátu v přítomnosti minerální kyseliny a popřípadě jednoho nebo více nevodných rozpouštědel.
12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že reakce uzavření kruhu se provádí s použitím trialkylorthoformátu v přítomnosti kyseliny chlorovodíkové.
13. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že jako nevodné rozpouštědlo se použije tetrahydrofuran, ethylacetát nebo denaturovaný alkohol.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9721780.6A GB9721780D0 (en) | 1997-10-14 | 1997-10-14 | Process for the synthesis of chloropurine intermediates |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20001367A3 CZ20001367A3 (cs) | 2000-10-11 |
| CZ294482B6 true CZ294482B6 (cs) | 2005-01-12 |
Family
ID=10820547
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20001367A CZ294482B6 (cs) | 1997-10-14 | 1998-10-14 | Způsob výroby chlorpurinových derivátů |
Country Status (44)
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SK284594B6 (sk) * | 1997-11-27 | 2005-07-01 | Lonza Ag | Spôsob výroby derivátov aminoalkoholov a ich soli |
| FR2849030A1 (fr) * | 2002-12-20 | 2004-06-25 | Isochem Sa | Procede de preparation des n-(2-amino-4, 6-dihalogenopyrimidin-5-yl) formamides |
| GB0320738D0 (en) * | 2003-09-04 | 2003-10-08 | Glaxo Group Ltd | Novel process |
| CN100465174C (zh) * | 2006-06-13 | 2009-03-04 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 制备光学纯阿巴卡韦的方法 |
| KR101109476B1 (ko) * | 2009-06-26 | 2012-01-31 | 현대제철 주식회사 | 실린더 교체용 지그장치 |
| DK3127542T3 (en) | 2010-01-27 | 2018-11-12 | Viiv Healthcare Co | ANTIVIRAL THERAPY |
| CN104672239A (zh) * | 2013-11-26 | 2015-06-03 | 上海迪赛诺化学制药有限公司 | 一种采用一锅法制备阿巴卡韦式v中间体的工艺 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4268672A (en) * | 1977-02-09 | 1981-05-19 | The Regents Of The University Of Minnesota | Adenosine deaminase resistant antiviral purine nucleosides and method of preparation |
| JPS6175A (ja) * | 1984-03-06 | 1986-01-06 | ブリストル−マイア−ズ コムパニ− | 神経弛緩剤、１‐フルオロフェニルブチル‐４‐（５‐ハロ‐２‐ピリミジニル）ピペラジン誘導体 |
| GR890100033A (el) * | 1988-01-20 | 1994-03-31 | Univ Minnesota | Μέ?οδος παρασκευής διδεοξυδιδευδροκαρβοκυκλικών νουκλεοσιδών. |
| US5631370A (en) * | 1988-01-20 | 1997-05-20 | Regents Of The University Of Minnesota | Optically-active isomers of dideoxycarbocyclic nucleosides |
| NZ229453A (en) * | 1988-06-10 | 1991-08-27 | Univ Minnesota & Southern Rese | A pharmaceutical composition containing purine derivatives with nucleosides such as azt, as antiviral agents |
| GB8815265D0 (en) * | 1988-06-27 | 1988-08-03 | Wellcome Found | Therapeutic nucleosides |
| MY104575A (en) * | 1989-12-22 | 1994-04-30 | The Wellcome Foundation Ltd | Therapeutic nucleosides. |
| US5126452A (en) * | 1990-04-06 | 1992-06-30 | Glaxo Inc. | Synthesis of purine substituted cyclopentene derivatives |
| US5329008A (en) * | 1993-04-07 | 1994-07-12 | Glaxo Inc. | Synthesis of a 3,4-dihydroxy-1-cyclopentanylpurinone |
| GB9402161D0 (en) | 1994-02-04 | 1994-03-30 | Wellcome Found | Chloropyrimidine intermediates |
| SK285229B6 (sk) * | 1997-05-13 | 2006-09-07 | Lonza Ag | Spôsob výroby derivátov (1R,4S)- alebo (1S,4R)-1-amino-4- (hydroxymetyl)-2-cyklopenténu a enantioméru (1R,4S)-N-butyryl-1- amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu |
-
1997
- 1997-10-14 GB GBGB9721780.6A patent/GB9721780D0/en not_active Ceased
-
1998
- 1998-10-12 PE PE1998000960A patent/PE121899A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-10-13 MA MA25292A patent/MA24676A1/fr unknown
- 1998-10-13 ZA ZA9809338A patent/ZA989338B/xx unknown
- 1998-10-13 CO CO98059323A patent/CO4980899A1/es unknown
- 1998-10-13 AR ARP980105097A patent/AR014921A1/es active IP Right Grant
- 1998-10-13 MY MYPI98004673A patent/MY127470A/en unknown
- 1998-10-13 IN IN1821CA1998 patent/IN184590B/en unknown
- 1998-10-13 EG EG124098A patent/EG21730A/xx active
- 1998-10-14 TW TW087117057A patent/TW436488B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-10-14 CN CNB988121522A patent/CN1160354C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-14 SK SK536-2000A patent/SK285331B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-10-14 CZ CZ20001367A patent/CZ294482B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-10-14 DK DK98949093T patent/DK1023292T3/da active
- 1998-10-14 NZ NZ503679A patent/NZ503679A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-10-14 EE EEP200000162A patent/EE04059B1/xx unknown
- 1998-10-14 BR BRPI9813048-0A patent/BR9813048B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-10-14 PL PL98339904A patent/PL188477B1/pl unknown
- 1998-10-14 JP JP2000515898A patent/JP4531250B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-14 RS YUP-202/00A patent/RS49710B/sr unknown
- 1998-10-14 EP EP98949093A patent/EP1023292B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-14 ES ES98949093T patent/ES2205553T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-14 GE GEAP19985300A patent/GEP20022679B/en unknown
- 1998-10-14 AT AT98949093T patent/ATE249461T1/de active
- 1998-10-14 CA CA002306958A patent/CA2306958C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-14 EA EA200000318A patent/EA003183B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-10-14 DE DE69818084T patent/DE69818084T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-14 KR KR1020007003921A patent/KR100543845B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-10-14 AU AU95476/98A patent/AU738462B2/en not_active Expired
- 1998-10-14 WO PCT/GB1998/003080 patent/WO1999019327A1/en active IP Right Grant
- 1998-10-14 US US09/529,385 patent/US6646125B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-14 UA UA2000031789A patent/UA54550C2/uk unknown
- 1998-10-14 PT PT98949093T patent/PT1023292E/pt unknown
- 1998-10-14 IL IL13532398A patent/IL135323A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-10-14 TR TR2000/00976T patent/TR200000976T2/xx unknown
- 1998-10-14 AP APAP/P/2000/001790A patent/AP1182A/en active
- 1998-10-14 ID IDW20000707A patent/ID24927A/id unknown
- 1998-10-14 HU HU0003984A patent/HUP0003984A3/hu unknown
-
2000
- 2000-03-28 IS IS5423A patent/IS2195B/is unknown
- 2000-04-07 OA OA1200000101A patent/OA11370A/en unknown
- 2000-04-12 NO NO20001896A patent/NO325030B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-04-14 HR HR980147A patent/HRP20000216B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-04-18 BG BG104352A patent/BG64597B1/bg unknown
- 2000-11-02 HK HK00106983A patent/HK1027807A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3670012B2 (ja) | クロロピリミジン中間体 | |
| MXPA96003091A (en) | Cloropirimid intermediaries | |
| JP2002525374A (ja) | 抗ウイルスプリン誘導体 | |
| CZ294482B6 (cs) | Způsob výroby chlorpurinových derivátů | |
| CA2182105C (en) | Chloropyrimide intermediates | |
| JPH0417195B2 (cs) | ||
| MXPA00003379A (en) | Process for the synthesis of chloropurine intermediates |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20181014 |