[go: up one dir, main page]

CZ294413B6 - Piperazine or piperidine compound, process for its preparation, pharmaceutical composition in which the compound is comprised and use of the compound for preparing the pharmaceutical composition - Google Patents

Piperazine or piperidine compound, process for its preparation, pharmaceutical composition in which the compound is comprised and use of the compound for preparing the pharmaceutical composition Download PDF

Info

Publication number
CZ294413B6
CZ294413B6 CZ19983068A CZ306898A CZ294413B6 CZ 294413 B6 CZ294413 B6 CZ 294413B6 CZ 19983068 A CZ19983068 A CZ 19983068A CZ 306898 A CZ306898 A CZ 306898A CZ 294413 B6 CZ294413 B6 CZ 294413B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
group
formula
piperazine
mmol
Prior art date
Application number
CZ19983068A
Other languages
Czech (cs)
Other versions
CZ306898A3 (en
Inventor
Roelof Willem Feenstra
Cornelis Gerrit Kruse
Martinus Theodorus Maria Tulp
Wilma Kuipers
Stephen Kenneth Long
Original Assignee
Duphar International Research B. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8223832&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ294413(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Duphar International Research B. V. filed Critical Duphar International Research B. V.
Publication of CZ306898A3 publication Critical patent/CZ306898A3/en
Publication of CZ294413B6 publication Critical patent/CZ294413B6/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/18—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted otherwise than in position 3 or 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/08—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D321/00—Heterocyclic compounds containing rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D317/00 - C07D319/00
    • C07D321/02—Seven-membered rings
    • C07D321/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
    • C07D327/06—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

The present invention relates to a piperazine or piperidine compound of the general formula a in which A represents a heterocyclic group; Ri1 represents hydrogen or fluorine; Ri2 denotes an alkyl group, an alkoxy group or an oxo group, and p is 0, 1 or 2; Z represents carbon or nitrogen, and the dotted line is a single bond when Z is nitrogen, and a single or double bond when Z is carbon; Ri3 and Ri4 represent independently on each other hydrogen or an alkyl group; n has the value 1 or 2; Ri5 denotes a halogen, a hydroxy group, an alkoxy group or an alkyl group, and q is 0, 1, 2 or 3; Y represents a phenyl group, a furanyl or thienyl group, which groups may be substituted; and salts thereof. Further disclosed is a process for preparing of the above-described compound, a pharmaceutical composition in which the compound is comprised as well as the use of the compound for the treatment of central nervous system disorders such as ParkinsonÆs disease, aggressivity and anxiety state.

Description

Vynález se týká piperazinové nebo piperidinové sloučeniny, způsobu její přípravy, farmaceutického prostředku, který tuto sloučeninu obsahuje jako účinnou látku a použití této sloučeniny pro přípravu farmaceutického přípravku.The present invention relates to a piperazine or piperidine compound, a process for its preparation, a pharmaceutical composition containing the compound as an active ingredient and the use of the compound for the preparation of a pharmaceutical composition.

Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Z patentového dokumentu EP 0 650 964 je známo, že sloučenina obecného vzorceIt is known from EP 0 650 964 that a compound of the formula

% ve kterém R<, znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která může být substituována na fenylové skupině nebo/a heterocyklické skupině nebo/a piperazinové skupině, působí na centrální nervovou soustavu tak, že se váže zejména k podtypu 5-HT-receptorů, tj. 5HT|0 a 5-HTio receptorům.% in which R <1 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, which may be substituted on the phenyl group and / or the heterocyclic group and / or the piperazine group, acts on the central nervous system to bind in particular to the 5-HT subtype -receptors, ie 5HT | 0 and 5-HT 10 receptors.

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Předmětem vynálezu je piperazinová nebo piperidinová sloučenina obecného vzorce aThe present invention provides a piperazine or piperidine compound of formula a

ve kterémin which

A znamená heterocyklickou skupinu obsahující 5 až 7 kruhových atomů zahrnujících 1 až 3 heteroatomy zvolené z množiny zahrnující atom kyslíku, atom dusíku a atom síry,A represents a heterocyclic group containing 5 to 7 ring atoms comprising 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur,

Ri znamená atom vodíku nebo atom fluoru,R1 represents a hydrogen atom or a fluorine atom,

R2 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo oxoskupinu a p znamená 0, 1 nebo 2,R 2 is C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy or oxo and p is 0, 1 or 2,

Z znamená atom uhlíku nebo atom dusíku a přerušovaná čára znamená jednoduchou vazbu v případě, že Z znamená atom dusíku, a jednoduchou nebo dvojnou vazbu v případě, žeZ represents a carbon atom or a nitrogen atom and the dashed line represents a single bond when Z represents a nitrogen atom and a single or double bond if

Z znamená atom uhlíku,Z represents a carbon atom,

R.3 a R4 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, n znamená 1 nebo 2,R 3 and R 4 independently of one another are hydrogen or C 1 -C 4 alkyl, n is 1 or 2,

R5 znamená atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a q znamená 0, 1, 2 nebo 3,R 5 represents a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and q represents 0, 1, 2 or 3,

Y znamená fenylovou skupinu, furanylovou skupinu nebo thienylovou skupinu, přičemž tyto skupiny mohou být substituovány 1 až 3 substituenty zvolenými z množiny zahrnující hydroxylovou skupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, kyanoskupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy nebo dialkylaminokarbonylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, a jejich soli.Y represents a phenyl group, a furanyl group or a thienyl group, which groups may be substituted by 1 to 3 substituents selected from the group consisting of hydroxyl, halogen, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkyl, cyano, aminocarbonyl, monoalkylaminocarbonyl in which the alkyl moiety contains 1 to 4 carbon atoms or dialkylaminocarbonyl in which each alkyl moiety contains 1 to 4 carbon atoms, and salts thereof.

Výhodně je sloučeninou podle vynálezu piperazinová nebo piperidinová sloučenina obecného vzorce a, ve kterém a společně s fenylovou skupinou znamenají některou ze skupin obecného vzorce b až mPreferably, the compound of the invention is a piperazine or piperidine compound of formula (a), wherein and together with the phenyl group are any of groups (b) to (m)

HH

b c d e f gb c d e f g

b I j k I m a Ri až R5, Y, Z, p a q mají výše uvedené významy a n znamená 1, a její soli, výhodněji piperazinová nebo piperidinová sloučenina obecného vzorce a, ve kterém A společně s fenylovou skupinou znamená skupinu obecného vzorce b nebo skupinu obecného vzorce 1, která je substituována na heterocyklickém kruhu oxoskupinou, Y je fenylová skupina, která může být substituována výše uvedeným způsobem a Z je atom dusíku, a její soli, výhodněji piperazinová nebo piperidinová sloučenina obecného vzorce a, ve kterém R3 a R4 znamenají atom vodíku, R5 znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, methoxyskupinu nebo atom halogenu a Y má výše uvedený význam, a její soli, výhodněji piperazinová nebo piperidinová sloučenina obecného vzorce a, ve kterém A společně s fenylovou skupinou znamená skupinu obecného vzorce 1, která je substituovaná na heterocyklickém kruhu oxoskupinou, R5 znamená atom vodíku a Y znamená fenylovou skupinu, a její soli.b i i k i and R 1 to R 5 , Y, Z, p and q have the above meanings and n is 1, and salts thereof, more preferably a piperazine or piperidine compound of formula a, wherein A together with the phenyl group is b of formula 1 which is substituted on the heterocyclic ring by an oxo group, Y is a phenyl group which may be substituted as described above and Z is a nitrogen atom, and salts thereof, more preferably a piperazine or piperidine compound of formula a, wherein R 3 and R 4 are hydrogen, R5 is hydrogen, hydroxyl, methoxy or halogen and Y has the above meaning, and salts thereof, preferably the piperazine or piperidine of general formula a in which a together with the phenyl group represents a group of general formula 1, is substituted on the heterocyclic ring with an oxo group, R 5 is hydrogen and Y is phenyl , and salts thereof.

Nej výhodněji je sloučeninou podle vynálezu piperazinová nebo piperidinová sloučenina obecného vzorce a, kterou je sloučenina vzorceMost preferably, the compound of the invention is a piperazine or piperidine compound of formula a, which is a compound of formula

Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy piperazinové nebo piperidinové sloučeniny obecného vzorce a, jehož podstata spočívá v tom, že seThe present invention also provides a process for the preparation of a piperazine or piperidine compound of formula (a), which process comprises:

a) uvede v reakci sloučenina obecného vzorce na) reacting a compound of formula n in the reaction;

(n), ve kterém A, Rj až R», Z, n a p mají výše uvedené významy, se sloučeninou obecného vzorce γ(n), wherein A, R 1 to R 3, Z, n and p have the meanings given above, with a compound of the general formula γ

ve kterém R5, Y a q mají výše uvedené významy a X znamená odlučitelnou skupinu, nebo sewherein R 5 , Y and q are as defined above and X is a separable group, or is

b) uvede v reakci sloučenina obecného vzorce n, ve kterém A, Ri až R», Z, n a p mají výše uvedené významy, se sloučeninou obecného vzorceb) reacting a compound of formula n in which A, R 1 to R 6, Z, n and p are as defined above with a compound of formula

ve kterém R5, Y a q mají výše uvedené významy, a s formaldehydem, nebo sewherein R 5 , Y and q are as defined above, and with formaldehyde;

c) uvede v reakci sloučenina obecného vzorce n, ve kterém A, R| až R4, Z, n a p mají výše uvedené významy, se sloučeninou obecného vzorcec) reacting a compound of formula n in which A, R 1 is reacted to R4, Z, n and p are as defined above, with a compound of formula

ve kterém R5, Y a q mají výše uvedené významy, načež se zredukuje přítomnáketoskupina, nebo sein which R 5 , Y and q have the meanings given above, whereupon the keto group present is reduced, or

d) uvede v reakci sloučenina obecného vzorced) reacting a compound of the formula

ve kterém A, Ri až R5, Z, n, p a q mají výše uvedené významy, se sloučeninou obecného vzorce Y-Br, ve kterém Y mají výše uvedený význam, nebo sewherein A, R 1 to R 5 , Z, n, p and q are as defined above, with a compound of formula Y-Br, wherein Y is as defined above, or

e) uvede v reakci sloučenina obecného vzorcee) reacting a compound of formula

ve kterém A, Ri až R5, Z, n, p a q mají výše uvedené významy, se sloučeninou obecného vzorce B(OH)2-Y, ve kterém Y má výše uvedený význam.wherein A, R 1 to R 5 , Z, n, p and p are as defined above, with a compound of formula B (OH) 2 -Y, wherein Y is as defined above.

Předmětem vynález je také farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje alespoň jednu piperazinovou nebo piperidinovou sloučeninu obecného vzorce a nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl jako účinnou složku.The present invention also provides a pharmaceutical composition comprising at least one piperazine or piperidine compound of the formula and or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.

Předmětem vynálezu je konečně použití piperazinové nebo piperidinové sloučeniny obecného vzorce a nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu farmaceutického přípravku určeného pro léčení poruch centrální nervové soustavy.Finally, the present invention provides the use of a piperazine or piperidine compound of the formula and or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment of central nervous system disorders.

Překvapivě se zjistilo, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu vykazují velkou afinitu jako je receptory dopaminu D2, tak pro receptory serotoninu 5-HTla (pKi v rozsahu 7,0 až 9,5 pro oba typy receptorů). Tato kombinace je vhodná pro léčbu schizofrenie a jiných psychotických poruch a mohla by poskytnout kompletnější léčbu všech symptomů onemocnění (například pozitivních symptomů, negativních symptomů a poznávacího deficitu).Surprisingly, the compounds of the invention show high affinity for the dopamine D 2 and serotonin 5-HT la (pKi range 7.0 to 9.5 for both receptor types). This combination is suitable for the treatment of schizophrenia and other psychotic disorders and could provide a more complete treatment for all symptoms of the disease (for example, positive symptoms, negative symptoms and cognitive deficits).

Sloučeniny vykazují různou aktivitu buď jako částeční agonisté nebo antagonisté na receptorech dopaminu D2, D3 a D4. Některé sloučeniny vykazují na receptorech dopaminu podobné účinky jako agonisté, avšak působí silně antagonisticky na apomorfmem vyvolané šplhavé chování u myší (hodnota ED50 < 1 mg/kg perorálně). Sloučeniny vykazují různou aktivitu jako agonisté receptoru 5-HT1A a vyvolávají aspekty serotininového syndromu chování o různé intenzitě.The compounds show different activity either as partial agonists or antagonists at the dopamine D 2 , D 3 and D 4 receptors. Some compounds exhibit similar effects to agonists at dopamine receptors, but exert a strong antagonistic effect on apomorphine-induced climbing behavior in mice (ED 50 value <1 mg / kg orally). The compounds show different activity as 5-HT 1A receptor agonists and induce aspects of serotinin syndrome of varying intensity.

Sloučeniny jsou aktivní v terapeutických modelech citlivých na klinicky důležitá antipsychotika (například podmíněný obranný reflex; Van der Heyden & Bradford, Behav. Brain Res., 1988,The compounds are active in therapeutic models sensitive to clinically important antipsychotics (e.g., conditional defensive reflex; Van der Heyden & Bradford, Behav. Brain Res., 1988,

31:61-67), antidepresiva (například diferenciální posílení slabé odpovědi; van Hest a kol.,31: 61-67), antidepressants (e.g. differential enhancement of poor response; van Hest et al.,

Psychopharmacology, 1992, 107:474-479) a anxiolytika (například potlačení volakizace vyvolané stresem; van der POel a kol., Psychopharmacology, 1989, 97:147-148).Psychopharmacology, 1992, 107: 474-479) and anxiolytics (for example, suppression of stress-induced volatility; van der POel et al., Psychopharmacology, 1989, 97: 147-148).

-4CZ 294413 B6-4GB 294413 B6

Na rozdíl od klinicky důležitých antagonistů receptorů dopaminu D2 mají popsané sloučeniny malý sklon k vyvolání katalepsie u hlodavců a jsou vhodné k vyvolání menších extrapyramidálních vedlejších účinků než existující antipsychotická činidla.In contrast to clinically important dopamine D 2 receptor antagonists, the disclosed compounds have a low propensity to induce catalepsy in rodents and are useful for inducing less extrapyramidal side effects than existing antipsychotic agents.

Agonismus receptorů 5-HT1A podstatný u těchto sloučenin může být zodpovědný za snížení sklonu vyvolat extrapyramidální účinky a léčebné účinky pozorované na modelech chování citlivých k antidepresivům nebo anxiolytikám.5-HT 1A receptor agonism essential for these compounds may be responsible for reducing the propensity to produce extrapyramidal effects and therapeutic effects observed in anti-depressant or anxiolytic-sensitive behavioral models.

Sloučeniny budou pravděpodobně cenné při léčbě stavů nebo onemocnění centrálního nervového systému způsobených podráždění dopaminergického nebo serotinergického systému, například: Parkinsonovy nemoci, agrese, stavů úzkosti, autismu, závratí, deprese, poruch poznávání nebo paměti a zejména schizofrenie a jiných psychotických poruch.The compounds are likely to be valuable in the treatment of conditions or diseases of the central nervous system caused by irritation of the dopaminergic or serotinergic system, for example: Parkinson's disease, aggression, anxiety, autism, dizziness, depression, cognitive or memory disorders and especially schizophrenia and other psychotic disorders.

Vhodnými kyselinami, se kterými mohou tvořit sloučeniny farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou jsou například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, a organické kyseliny, jako například kyselina citrónová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina vinná, kyselina octová, kyselina benzoová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina methansulfonová a kyselina naftalensulfonová.Suitable acids with which the compounds of the pharmaceutically acceptable acid addition salt can form are, for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, and organic acids such as citric acid, fumaric acid, maleic acid, tartaric acid, acetic acid, acid benzoic acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, and naphthalenesulfonic acid.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být upraveny do forem pro podávání pomocí běžných způsobů zpracování, za použití vhodných látek, jako jsou kapalné nebo pevné nosiče.The compounds of the present invention can be formulated for administration by conventional processing techniques, using suitable agents such as liquid or solid carriers.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být získány pomocí mnoha způsobů (A až E), které jsou popsány níže. Piperaziny, homopiperaziny a piperidiny použité v těchto způsobe jsou označen jako I-H až XIX-H, kde I až XIX jsou následující skupiny:The compounds of the present invention can be obtained by a number of methods (A to E) as described below. The piperazines, homopiperazines and piperidines used in these methods are designated as I-H to XIX-H, where I to XIX are the following groups:

oo ςο oo ςο 9$ 9 $ ¢0 ¢ 0 ΦΟ.. ΦΟ .. 0 0 0 0 0 0 0 0 A AND 0 0 0 0 (0 (li) (0 (li) (ÍJI) (ÍJI) (iv) (iv) (V) (IN) (vi) (vi) ρδ ρδ OQ OQ QQ QQ q:> q:> 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 ň řT ň řT (Vil) (Vílí) (Vil) (Fairy) (IX) (IX) (X) (X) (XI) (XI) (XII) (XII)

Příprava piperidinů XVIII-H a XIX-H (obr. Al) použitých při přípravě sloučenin podle předkládaného vynálezu je analogická postupu popsanému v WO 94-GB 1507.The preparation of piperidines XVIII-H and XIX-H (Fig. A1) used in the preparation of the compounds of the present invention is analogous to that described in WO 94-GB 1507.

-5CZ 294413 B6-5GB 294413 B6

Příprava piperazinů (obr. A1) použitých při přípravě sloučenin podle předkládaného vynálezu je popsána v EP0189612, kromě sloučenin XI-H, XIII-H a XV-H (viz níže).The preparation of piperazines (Fig. A1) used in the preparation of the compounds of the present invention is described in EP0189612, except for compounds XI-H, XIII-H and XV-H (see below).

Homopiperaziny ΧΙ-h a piperaziny XIII-H a XV-h jsou nové a jejich příprava je uvedena níže 5 (schéma A.i až A.iii).The β-h homopiperazines and the XIII-H and XV-h piperazines are novel and are prepared below 5 (Schemes A.i to A.iii).

Příprava XI-H:Preparation of XI-H:

schéma A.ischeme A.i

Příprava XII-H:Preparation XII-H:

Kroky 1 až 3 (schéma A.ii):Steps 1 to 3 (Scheme A.ii):

7-Nitroindol je popsán v S. M. Parmerter a kol., J. Am. Chem. Soc. 80, (1958), 4621-2. Kroky 1, 2 a 3 se provádějí podobným způsobem jako syntézy popsané v Evropském patentu 0650964.7-Nitroindole is described in S. M. Parmerter et al., J. Am. Chem. Soc. 80, (1958) 4621-2. Steps 1, 2 and 3 are carried out in a similar manner to the syntheses described in European patent 0650964.

Příprava XV-H:Preparation XV-H:

schéma A.iiischeme A.iii

Krok 1 až 3 schématu A.i a krok 1 schématu A.iii jsou podrobně popsány v příkladech a postupy kroku 2 a 3 schématu A.iii jsou podobné postupům popsaným vEPOl 89612.Step 1 to 3 of Scheme A.i and step 1 of Scheme A.iii are described in detail in the Examples, and the procedures of Step 2 and 3 of Scheme A.iii are similar to those described in EPO 89612.

Atom vodíku N-H skupiny ve sloučenině I-H až XIX-H může být nahrazen skupinou Q pomocí 5 různých chemických postupů (A, B, C, D a E, viz. níže), které nakonec vedou ke sloučeninám podle předkládaného vynálezu. Na obrázku A2 jsou uvedeny významy Q1 ažQ34.The hydrogen atom of the N-H group in compounds I-H to XIX-H can be replaced by a Q group using 5 different chemical procedures (A, B, C, D and E, see below) which ultimately lead to the compounds of the present invention. The meanings of Q1 to Q34 are shown in Figure A2.

-6CZ 294413 B6-6GB 294413 B6

Skupiny QGroups Q

CHjp~0 NHj (16)CHjp ~ 0 NHj

CN (23)CN (23)

Způsob přípravy AMethod of preparation

Sloučeniny Al až A14 a A16 až A28 se připraví podle postupu uvedeného ve schématu Al (viz.Compounds A1-A14 and A16-A28 were prepared according to the procedure outlined in Scheme A1 (see U.S. Pat.

níže). Piperazin (I-H až VI-H a VIII-H až XVII-H) se reaguje s Q-X (X je atom chloru, atom bromu, skupina Oms) v acetonitrilu s Et (i-Pr)2N, který působí jako báze, v některých případech se přidá jodid draselný. Místo Et (i-Pr)2N se může použít triethylamin.below). Piperazine (IH-VI-H and VIII-H-XVII-H) is reacted with QX (X is chlorine, bromine, Oms) in acetonitrile with Et (i-Pr) 2 N, which acts as a base, in in some cases potassium iodide is added. Triethylamine can be used in place of Et (i-Pr) 2 N.

schéma Alscheme Al

Následující způsoby přípravy B až E nejsou omezeny na případu piperazinů, ale mohou se také použít při přípravě piperidinů.The following preparation methods B to E are not limited to the case of piperazines, but can also be used in the preparation of piperidines.

Způsob přípravy BMethod of preparation

Sloučeniny se mohou také připravit podle postupu uvedeného na schématu Bl (viz níže). Piperazin I-H se reaguje s 2-fenolfenolem a formalcehydem v ethanolu.Compounds can also be prepared according to the procedure outlined in Scheme B1 (see below). Piperazine I-H is reacted with 2-phenolphenol and formalcehyd in ethanol.

schéma B1Scheme B1

Způsob přípravy CMethod of preparation

Sloučeniny Cl až C4 se připraví podle postupu uvedeného na schématu Cl (viz. níže). Fenylpiperaziny se reagují s několika chloridy fenylbenzoových kyseliny substituovaných vmetá poloze za získání odpovídajících amidů. Amidy se následně pomocí lithiumaluminium hydridu redu30 kují na sloučeniny C1 až C4.Compounds C1 to C4 were prepared according to the procedure outlined in Scheme C1 (see below). Phenylpiperazines are reacted with several phenylbenzoic acid chlorides substituted in the meta position to give the corresponding amides. The amides are then reducted with lithium aluminum hydride to give compounds C1 to C4.

-8CZ 294413 B6-8EN 294413 B6

schéma C1scheme C1

Sloučeniny C2 a C3 se připraví tak, jak je uvedeno ve schématu C2.Compounds C2 and C3 are prepared as outlined in Scheme C2.

(C3) schéma C2(C3) Scheme C2

Způsob přípravy DMethod of preparation

Sloučeniny Dl až D18 se připraví podle postupu uvedeného ve schématu Dl (viz. níže). Arylboronová kyselina za bazických podmínek reaguje s aromatickým bromidem v přítomnosti 15 katalytického množství Pd(PPh3)4. Tato tak zvaná „Suzukiho“ reakce poskytne C-C spojené endoprodukry D.Compounds D1 to D18 were prepared according to the procedure outlined in Scheme D1 (see below). Arylboronic acid reacts with an aromatic bromide under basic conditions in the presence of 15 catalytic amounts of Pd (PPh 3 ) 4. This so-called "Suzuki" reaction will provide CC associated endoproducts D.

-9CZ 294413 B6-9EN 294413 B6

5- nebo 6-členný aromatický kruh schéma DlA 5- or 6-membered aromatic ring of Scheme D1

Sloučeniny D 19 až D20 se připraví podle upraveného postupu uvedeného ve schématu D2:Compounds D19-D20 were prepared according to the modified procedure outlined in Scheme D2:

(D19/D20) schéma D2(D19 / D20) Scheme D2

Po proběhnutí výše uvedené Suzukiho reakce se pomocí dalšího kroku hydrolýzy pomocí standardního postupu odstraní chránící benzylová skupina (například horká koncentrovaná kyselina chlorovodíková), například viz. také postup E2 (schéma E2).Following the above Suzuki reaction, a benzyl protecting group (e.g., hot concentrated hydrochloric acid) is removed by a further hydrolysis step using a standard procedure, e.g. also procedure E2 (scheme E2).

Způsob přípravy EMethod of preparation

Sloučeniny E2 a E3 se připraví podle postupu uvedeného ve schématu El. Ačkoli jsou meziprodukty odlišné, použije se zde stejná Suzukiho reakce, která je popsána ve způsobu přípravy D.Compounds E2 and E3 were prepared according to the procedure outlined in Scheme E1. Although the intermediates are different, the same Suzuki reaction is used as described in Preparation D.

schéma Elscheme El

PdpPhj), 2N NŠjCO toluenPdpPh 3), 2N NS 3 CO toluene

Sloučenina El se připraví podle upraveného postupu, který je uveden ve schématu E2. Dalším krokem po přípravě uvedené ve schématu El je hydrolýza chránící benzylové skupiny.Compound E1 was prepared according to the modified procedure outlined in Scheme E2. The next step after the preparation shown in Scheme E1 is the hydrolysis of the benzyl protecting group.

-10CZ 294413 B6-10GB 294413 B6

(El) schéma E2(E1) scheme E2

Příprava sloučenin obecného vzorce (a) a mnoha meziproduktů bude nyní podrobně popsána v následujících příkladech.The preparation of compounds of formula (a) and many intermediates will now be described in detail in the following examples.

Příklady provedení vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Příklad 1Example 1

Postup Al (schéma Al)Procedure Al (scheme Al)

1,0 g (4,3 mmol) piperazinu III-H a 1,2 g (4,7 mmol) Ql-Br se přidá k 20 ml acetonitrilu, potom se přidá 0,52 g (5,1 mmol) triethylaminu a malé množství jodidu draselného. Reakční směs se za míchání pod dusíkovou atmosférou zahřívá 16 hodin kvaru. Po ochlazení reakční směsi se rozpouštědlo odpaří ve vakuu za získání zbytku, který se rozpustí v dichlormethanu a postupně se promyje 0,5N hydroxidem sodným a dvakrát solankou. Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým. Po odstranění sušidla se rozpouštědlo odpaří ve vakuu za získání zbytku. Z tohoto zbytku se po velmi rychlé kolonové chromatografií (silikagel, dichlormethan/methanol 99/1) získá sloučenina Al 1 (volné báze, viz tabulka Al). Potom se zbytek rozpustí v etheru, ve kterém se přidá jeden ekvivalent směsi IN kyseliny chlorovodíkové v ethanolu. Proběhne srážení a získá se 0,98 g (2,3 mmol, 52 % hmotnostních) čistého hydrochloridu sloučeniny Al 1, teplota tání 228 až 230 °C.1.0 g (4.3 mmol) of piperazine III-H and 1.2 g (4.7 mmol) of Q1-Br are added to 20 ml of acetonitrile, then 0.52 g (5.1 mmol) of triethylamine and a small amount of potassium iodide. The reaction mixture was heated under quenching under nitrogen for 16 hours. After cooling the reaction mixture, the solvent was evaporated in vacuo to give a residue which was dissolved in dichloromethane and washed sequentially with 0.5 N sodium hydroxide and twice with brine. The organic layer was dried over magnesium sulfate. After removal of the desiccant, the solvent was evaporated in vacuo to give a residue. From this residue, compound A1 (free base, see Table A1) is obtained after flash column chromatography (silica gel, dichloromethane / methanol 99/1). Then, the residue was dissolved in ether, in which one equivalent of 1 N hydrochloric acid in ethanol was added. Precipitation occurred and 0.98 g (2.3 mmol, 52%) of pure Al 1 hydrochloride was obtained, mp 228-230 ° C.

‘H-NMR (deuterochloroform, δ): 2,18 (m, 2H), 3,09 (široký, 2H), 3,3-3,7 (široký m, 6H), 4,21 (m, 4H), 4,30 (s, 2H), 6,59 (dd, J = 1 a 8 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 1 a 8 Hz, 1H), 6,82 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,53 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,62-7,74 (multiplet, 4H), 7,90 (t, J = 2 Hz, 1H), 12,9 (široký, 1H).1 H-NMR (CDCl 3) δ 2.18 (m, 2H), 3.09 (broad, 2H), 3.3-3.7 (broad m, 6H), 4.21 (m, 4H) 4.30 (s, 2H), 6.59 (dd, J = 1 and 8 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 1 and 8 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.53 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.62-7.74 (multiplet, 4H) 7.90 (t, J = 2 Hz, 1 H), 12.9 (broad, 1 H).

Podle postupu uvedeného výše se jednoduchým způsobem připraví sloučeniny Al až A14 a A16 až A28, přehled je uveden v tabulce Al. Sloučenina A15 se připraví ze sloučeniny A14 redukcí lithimaluminium hydridem v tetrahydrofuranu podle postupu A5 (viz. níže, redukce sloučeniny A14 se provádí při teplotě varu místo při teplotě místnosti).Following the above procedure, compounds A1 to A14 and A16 to A28 are prepared in a simple manner, an overview of which is given in Table A1. Compound A15 was prepared from Compound A14 by reduction of lithium aluminum hydride in tetrahydrofuran according to Procedure A5 (see below, reducing Compound A14 at boiling point instead of room temperature).

-11 CZ 294413 B6-11 CZ 294413 B6

Tabulka Al d = rozkladTable Al d = decomposition

sloučenina compound piperazin piperazine Q Q X X sůl salt teplota *c temperature * c tání thaw Al Al ) ) 1 1 Br Br HCI HCl 221-3 221-3 A2 A2 XIV XIV 1 1 8r 8r HCI HCl 304-8 304-8 A3 A3 IX IX 1 1 Br Br 2HC1 2HCl 258-60 258-60 d d A4 A4 X X 1 1 Br Br 2HCI 2HCI 218-9 218-9 A5 A5 XI XI 1 1 Br Br 2HC! 2HC! 188-9 188-9 A6 A6 XIV XIV 2 2 OMs OMs HCI HCl 284-6 284-6 d d A7 A7 XIV XIV 3 3 OMs OMs báze base 198-200 198-200 A8 A8 XIV XIV 4 4 OMs OMs HCI HCl 265-70 265-70 d d A9 A9 VI VI 1 1 Br Br FUM FUM > 70 > 70 d d A10 A10 XII XII 1 1 Br Br HCI HCl 212-5 212-5 Al 1 Al 1 III III 1 1 Br Br HCI HCl 228-30 228-30 A12 A12 II II 1 1 Br Br HCI HCl 218-20 218-20 AI 3 AI 3 v in 1 1 Br Br HCI HCl 235-7 235-7 A14 A14 vili vili 1 1 Br Br báze base 180-2 180-2 A15 A15 VII VII 1 1 Br Br HCJ HCJ 150-60 150-60 AI 6 AI 6 XV XV 11 Br Br HCI HCl 254-5 254-5 d d A17 A17 XIV XIV 5 5 OMs OMs HCI HCl 251-2 251-2 ΑΪ8 ΑΪ8 XIV XIV 6 6 OMs OMs 2HC 2HC 177-80 177-80 A19 A19 XIV XIV 7 7 OMs OMs HCI HCl 296-7 296-7 d d A20 A20 XIV XIV 8 8 Cl Cl HCI HCl 260-1 260-1 d d A21 A21 XIV XIV 9 9 Cl Cl HCI HCl 287-90 287-90 d d A22 A22 XIV XIV 10 10 Br Br HCI HCl 290-1 290-1 d d A23 A23 XVII XVII 1 1 Br Br HO HIM 255-7 255-7 d d A24 A24 ΧΠΙ ΧΠΙ 1 1 Br Br HCI HCl >245 > 245 d d A25 A25 IV IV 1 1 Br Br FUM FUM 90 90 A26 A26 XVI XVI 1 1 Br Br HCI HCl 275-9 275-9 d d A27 A27 XVIII XVIII 1 1 Br Br HCI HCl 243-5 243-5 A28 A28 XIX XIX 1 1 Br- Br- HCI HCl 183-6 183-6 d d

- 12CZ 294413 B6- 12GB 294413 B6

Meziprodukty použité ve způsobu AIntermediates used in Method A

Meziprodukty Q-XIntermediates Q-X

Sloučeniny Q2-OH, Q3-OH a Q5-OH až Q9-OH: Například (Q2-OH), viz schéma A2: Arylbomová kyselina reaguje s aromatickým bromidem za bazických podmínek v přítomnosti katalytického množství Pd(PPh3)4. Tato takzvaná „Suzukiho reakce“ poskytne C-C spojený meziprodukt Q-OH. Použité boronová kyselina je snadno dostupná přes odpovídající bromidy, podle obecného postupu od D. Janietz a kol., Synthesis, (1993), 33 a podle odkazů, které jsou v této publikaci uvedeny.Compounds Q2-OH, Q3-OH and Q5-OH to Q9-OH: For example (Q2-OH), see Scheme A2: Arylbomic acid reacts with aromatic bromide under basic conditions in the presence of a catalytic amount of Pd (PPh 3 ) 4. This so-called "Suzuki reaction" will give the CC coupled intermediate Q-OH. The boronic acid used is readily available via the corresponding bromides according to the general procedure of D. Janietz et al., Synthesis, (1993), 33 and references cited therein.

Postup A2 (schéma A2):Procedure A2 (scheme A2):

PdfPPhj),PdfPPhj),

NajCOj toluenTCO 3 toluene

(O2-OH) schéma A2 ml dimethoxyethanu se v dusíkové atmosféře zahřívá kvaru, potom se rozpouštědlo nechá ochladnout. Potom se přidá 0,85 ml (1,43 g, 8,8 mmol) 2-bromthiofenu a roztokem se nechá probublávat 10 minut dusík. Potom se k roztoku přidá 0,4 g (0,35 mmol, 0,04 ekvivalentu) Pd(PPh3)4. Po 10 minutách míchání se k reakční směsi přidá 8,5 ml 2N uhličitanu sodného ve vodě a dále se přidá 1,25 g (8,2 mmol) 3-(hydroxymethyl)fenyl boronové kyseliny rozpuštěné ve 2 ml ethanolu. Reakční směs se zahřívá 4 hodiny k varu, potom se přestane zahřívat a reakční směs se míchá dalších 16 hodin při teplotě místnosti. Vzniklá sraženina se odfiltruje přes křemelinu a filtr se promyje směsí ethylacetát voda. Filtrát se extrahuje ethylacetátem, spojené organické vrstvy se suší nad síranem hořečnatým. Po odstranění sušidla a odpaření rozpouštědla se získá 2,1 g oleje. Po velmi rychlé chromatografii (silikagel, eluent: methylterc-butylether/hexan 1/1) se získá 0,85 g (4,5 mmol, 51 % hmotnostních) požadovaného produktu Q2-OH.(O2-OH) Scheme A2 mL of dimethoxyethane was heated under quench in a nitrogen atmosphere, then the solvent was allowed to cool. 0.85 ml (1.43 g, 8.8 mmol) of 2-bromothiophene is then added and nitrogen is bubbled through the solution for 10 minutes. Then 0.4 g (0.35 mmol, 0.04 equivalents) of Pd (PPh 3 ) 4 was added to the solution. After stirring for 10 minutes, 8.5 mL of 2N sodium carbonate in water was added to the reaction mixture, followed by addition of 1.25 g (8.2 mmol) of 3- (hydroxymethyl) phenyl boronic acid dissolved in 2 mL of ethanol. The reaction mixture was heated to reflux for 4 hours, then stopped and the reaction mixture was stirred at room temperature for a further 16 hours. The resulting precipitate was filtered through celite and the filter was washed with ethyl acetate water. The filtrate was extracted with ethyl acetate, the combined organic layers were dried over magnesium sulfate. After removal of the desiccant and evaporation of the solvent, 2.1 g of an oil are obtained. Flash chromatography (silica gel, eluent: methyl tert-butyl ether / hexane 1/1) gave 0.85 g (4.5 mmol, 51%) of the desired product Q2-OH.

Podobným způsobem se připraví následující metasubstituované benzylalkoholy Q-OH z kombinací aromatických bromidů a boronových kyseliny uvedených vtabulce A2.In a similar manner, the following metasubstituted benzyl alcohols Q-OH were prepared from the combinations of aromatic bromides and boronic acids listed in Table A2.

- 13 CZ 294413 B6- 13 GB 294413 B6

Tabulka A2Table A2

Q-OH Q-OH BROMID BROMIDE BORONOVÁ KYSELINA BORONOVÁ ACID Q2-OH Q2-OH CHJ3H OH \=/ CHJ3H OH \ = / O3-OH O3-OH CH-OH CH-OH Q5-OH Q5-OH b- b- CHjOH CH 3 OH Q6-OH Q6-OH OM. OM. CM-OM CM-OM Q7-OH Q7-OH O-* O-* Q8-OH Q8-OH CN CN CH-OH CH-OH Q9-OH Q9-OH F* i F * i CH-CH OH y---( >-O OH \=X/ CH-CH OH y --- ( > -O OH \ = X /

Všechny sloučeniny Q-OH uvedené v tabulce A2 se pomocí standardních postupů úspěšně převedly na odpovídající mesyláty (například MsCi a Et3N v ethylacetátu). Avšak v případě Q8-OH a Q9-OH se nezískaly odpovídající mesyláty, ale odpovídající chloridy Q8-C1 a Q9Cl, což bylo způsobeno zpracováním s kyselinou chlorovodíkovou. Poslední dvě uvedené 10 sloučeniny jsou také vynikajícími alkylačními činidly při reakci uvedené ve schématu Al.All Q-OH compounds listed in Table A2 were successfully converted to the corresponding mesylates using standard procedures (e.g., MsCl and Et 3 N in ethyl acetate). However, in the case of Q8-OH and Q9-OH, the corresponding mesylates were not obtained, but the corresponding chlorides Q8-C1 and Q9Cl, which were caused by treatment with hydrochloric acid. The latter two compounds are also excellent alkylating agents in the reaction shown in Scheme A1.

Meziprodukt Ql-Br, viz. schéma A3:Intermediate Q1-Br. Scheme A3:

Metafenyltoluen (Si = atom vodíku) se brómuje reakcí s N-bromsukcinimidem (NBS) v přítom15 nosti katalytického množství dibenzoylperoxidu.Metaphenyltoluene (Si = hydrogen) is brominated by reaction with N-bromosuccinimide (NBS) in the presence of a catalytic amount of dibenzoyl peroxide.

- 14CZ 294413 B6- 14GB 294413 B6

CH, CH, NBS NBS (PhCOO)2 (PhCOO) 2 CCI4 CCI 4 J J . S,-H.F . S, -H.F PdíPPhjU toluen PdPPhjU toluene 2N NajCO3 2N NajCO 3 Q10-Br (S, - F) Q10-Br (S-F)

Sloučenina Compound piperazin piperazine Q Q Sůl Salt Teplota tání °C Melting point ° C Cl Cl I AND 6 6 HC1 HCl 165-167 d 165-167 d C2 C2 I AND 12 12 báze base 197-198 197-198 C3 C3 I AND 4 4 HC1 HCl >148 d > 148 d C4 C4 XIV XIV 12 12 HC1 HCl 255-257 255-257

schéma A3scheme A3

Postup A3 (schéma A3):Procedure A3 (scheme A3):

Ql-Br: 3 g (29,8 mmol) 3-fenyltoluenu a 5,3 g (29,8 mmol) N-bromsukcinimidu (NBS) se rozpustí v 30 ml tetrachlormethanu. K reakční směsi se přidá malé množství dibenzoylperoxidu a reakční směs se zahřívá 10 hodin kvaru. Během této doby se přidá další malé množství dibenzoylperoxidu. Po ochlazení se reakční směr zředí tetrachlormethanem a vodou. K dvoufázovému systému se přidá 2N hydroxid sodný do alkalické reakce a potom se protřepe. Organická vrstva se promyje IN hydroxidem sodným a vodou a potom se suší nad síranem hořečnatým. Po odstranění sušidla se rozpouštědlo odpaří ve vakuu za získání 8,0 g zbytku. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie (silikagel, eluent: diethylether/petrolether 1/9), za získání 5,3 g (21,5 mmol, 72 % hmotnostních čistého meziproduktu Ql-Br.Q1-Br: 3 g (29.8 mmol) of 3-phenyltoluene and 5.3 g (29.8 mmol) of N-bromosuccinimide (NBS) are dissolved in 30 ml of carbon tetrachloride. A small amount of dibenzoyl peroxide was added to the reaction mixture and the reaction mixture was heated for 10 hours. During this time another small amount of dibenzoyl peroxide was added. After cooling, the reaction direction was diluted with carbon tetrachloride and water. To the biphasic system was added 2N sodium hydroxide until alkaline and then shaken. The organic layer was washed with 1N sodium hydroxide and water and then dried over magnesium sulfate. After removal of the desiccant, the solvent was evaporated in vacuo to give 8.0 g of a residue. The residue was purified by column chromatography (silica gel, eluent: diethyl ether / petroleum ether 1/9) to give 5.3 g (21.5 mmol, 72% pure intermediate Q1-Br).

V případě sloučeniny QlO-Br se požadovaný 2-fluor-5-fenyl-toluen (Si = atom fluoru) připraví z fenylboronové kyseliny a 2-fluor-5-bromtoluenu pomocí Suzukiho reakce analogickým způsobem jak při postupu A2. Viz. schéma A3.For Q10-Br, the desired 2-fluoro-5-phenyl-toluene (Si = fluorine atom) was prepared from phenylboronic acid and 2-fluoro-5-bromotoluene by Suzuki reaction analogously to procedure A2. See. scheme A3.

Q4:Q4:

Příklad (Q4-OH), viz schéma A4For example (Q4-OH), see Scheme A4

Dimethylací 3-fenyM-hydroxybenzoové kyseliny (připraví se podle US patentu 4873367) pomocí působení směsi methyljodid/t.butylalkoholát draselný se získá odpovídající methyleter methoxybenzoové kyseliny, který se může redukovat líthiumaluminium hydridem na sloučeninu Q4-OH.Dimethylation of 3-phenyl-4-hydroxybenzoic acid (prepared according to US patent 4873367) by treatment with methyl iodide / t-butyl alcohol alcoholate gives the corresponding methoxybenzoic acid methyl ether which can be reduced with lithium aluminum hydride to give Q4-OH.

Postup A4 (schéma A4)Procedure A4 (scheme A4)

Krok 1: 4,0 g (19 mmol) 3-fenyl-4-hydroxybenzoové kyseliny se rozpustí v 70 ml dimethylformamidu a přidá se 4,6 g (41 mmol) tercbutylalkoholátu draselného a směs se míchá 30 minut. Potom se přidá 3,0 g (21 mmol) methyljodidu a reakční směs se míchá 14 hodin při teplotě místnosti, během této doby se přidá druhý ekvivalent methyljodidu. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a získá se zbytek, který se rozpustí v ethylacetátu. Tento roztok se třepe s 2N hydroxidem sodným. Organická vrstva se suší nad síranem sodným. Po odstranění sušidla a rozpouštědla se získá 3,65 g (16,0 mmol, 84% hmotnostních) poměrně čistého m ethylesteru 3-fenyl-4methoxybenzoové kyseliny. Ten se použije bez dalšího čištění pro redukci popsanou v postupu A5.Step 1: 4.0 g (19 mmol) of 3-phenyl-4-hydroxybenzoic acid are dissolved in 70 ml of dimethylformamide and 4.6 g (41 mmol) of potassium tert-butyl alcohol are added and the mixture is stirred for 30 minutes. Methyl iodide (3.0 g, 21 mmol) was then added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 14 hours, during which time a second equivalent of methyl iodide was added. The solvent was evaporated in vacuo to give a residue which was dissolved in ethyl acetate. This solution was shaken with 2N sodium hydroxide. The organic layer was dried over sodium sulfate. Removal of the desiccant and solvent gave 3.65 g (16.0 mmol, 84%) of relatively pure 3-phenyl-4-methoxybenzoic acid ethyl ester. This was used without further purification for the reduction described in process A5.

- 15CZ 294413 B6- 15GB 294413 B6

DMř _ Mel. *DM-Mel. *

KOtBuKOtBu

schéma A4scheme A4

Postup A5 (schéma A5):Procedure A5 (scheme A5):

Krok 2: 0,68 g (18 mmol) lithiumaluminiumhydridu se přidá k 20 ml suchého tetrahydrofuranu a směs se míchá v dusíkové atmosféře. Potom se ke směsi lithiumaluminiumhydrid/tetrahydrofuran přikape 3,65 g (16,0 mmol) methylesteru 3-fenyl—4-methoxybenzoové kyseliny rozpuštěné 60 ml suchého tetrahydrofuranu. Míchání pokračuje 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se ochladí (led/voda) a přidá se 0,7 ml vody smísené s tetrahydrofuranyl a 1,4 ml 2N hydridu sodného. Směs se zahřívá 10 minut k varu, potom se filtruje a odstraní se soli. Soli se promyjí horkým tetrahydrofuranem a filtrát se spojí. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu se získá 3,1 g (14,5 mmol, 90% hmotnostních) poměrně čisté sloučeniny Q4—OH. Ta se použije bez dalšího čištění pro přípravu mesylátu Q4-OMs, který se použije v reakci uvedené ve schématu Al, které vede ke sloučenině A8.Step 2: 0.68 g (18 mmol) of lithium aluminum hydride was added to 20 ml of dry tetrahydrofuran and the mixture was stirred under a nitrogen atmosphere. Then, 3.65 g (16.0 mmol) of methyl 3-phenyl-4-methoxybenzoate dissolved in 60 ml of dry tetrahydrofuran was added dropwise to the lithium aluminum hydride / tetrahydrofuran mixture. Stirring is continued for 1 hour at room temperature. The reaction mixture was cooled (ice / water) and 0.7 mL of water mixed with tetrahydrofuranyl and 1.4 mL of 2N sodium hydride were added. The mixture was heated to boiling for 10 minutes, then filtered and the salts were removed. The salts were washed with hot tetrahydrofuran and the filtrate was combined. Removal of the solvent in vacuo gave 3.1 g (14.5 mmol, 90%) of relatively pure compound Q4-OH. This was used without further purification to prepare the mesylate Q4-OMs, which was used in the reaction shown in Scheme A1 to give compound A8.

Příklad 2Example 2

PostupBl (schémaBl):ProcedureBl (schemeBl):

3,74 g (17,0 mmol) piperazinu I-H a 3,0 g (17,0 mmol) 2-fenylfenolu se rozpustí v 80 ml absolutního ethanoíu. Za míchání se přidá 2,0 ml (24,0 mmol) 37% směsi formaldehydu ve vodě a míchání pokračuje 48 hodin. Potom se reakční směs zahustí ve vakuu a zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie (silikagel, eluent dichlormethan/petrolether 1/1). Nejprve se izoluje nezreagovaný podíl 2-fenylfenolu, za změny eluentu ze 100% dichlormethanu na směs dichlormethan/methanol 99/1, za získání l,70g (4,2 mmol, 25%) sloučeniny Bl jako volné báze. Teplota tání: 174 až 175 °C.3.74 g (17.0 mmol) of piperazine I-H and 3.0 g (17.0 mmol) of 2-phenylphenol are dissolved in 80 ml of absolute ethanol. While stirring, 2.0 mL (24.0 mmol) of a 37% formaldehyde in water mixture was added and stirring was continued for 48 hours. The reaction mixture was then concentrated in vacuo and the residue was purified by column chromatography (silica gel, eluent dichloromethane / petroleum ether 1/1). First, an unreacted portion of 2-phenylphenol is isolated, changing the eluent from 100% dichloromethane to dichloromethane / methanol 99/1, to give 1.70g (4.2 mmol, 25%) of Compound B1 as the free base. Melting point: 174-175 ° C.

'H-NMR (deuterochloroform, 5): 2,65 (m, 8H), 3,83 (s; 2H), 4,27 (m, 4H); 6,48 (dd, J = 1,5 a J = 8 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 1,5 a J = 8 Hz, 1H), 6,76 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,87 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7,05 (dd, J = 1,5 a J = 8 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 1,5 a J = 8 Hz, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,42 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,61 (m, 2H), 11,4 (široký s; 1H).1 H-NMR (CDCl 3): 2.65 (m, 8H), 3.83 (s; 2H), 4.27 (m, 4H); 6.48 (dd, J = 1.5 and J = 8 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 1.5 and J = 8 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 8 Hz) (1H), 6.87 (t, J = 8Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 1.5 and J = 8Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 1.5 and J = 8 Hz, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.42 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.61 (m, 2H), 11.4 (broad s; 1H) .

Tabulka BTable B

Sloučenina Compound piperazin piperazine Q Q Sůl Salt Teplota tání •C Melting point • C Bl Bl I AND 11 11 báze base 174-17S 174-17S

-16CZ 294413 B6-16GB 294413 B6

Příklad 3Example 3

Postup Cl (schéma Cl)Procedure Cl (scheme Cl)

Krok 1: V dusíkové atmosféře se rozpustí 0,8 g (3,4 mmol) 3-(3-methoxyfenyl)benzoové kyseliny a 0,65 ml triethylaminu v 15 ml suchého tetrahydofuranu ochlazeného na 0 °C a směs se míchá a přidá se 0,42 ml of i-ButO(CO)Cl. Po 30 minutách se k tomuto roztoku přidá 0,71 g (3,2 mmol) I-H rozpuštěné v 5 ml suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchání pokračuje 16 hodin. Potom se reakční směs reaguje s 2N hydroxidem sodným, potom se dvoufázový systém extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým. Po odstranění sušidla a odpaření rozpouštědla ve vakuu se zbytek čistí pomocí kolonové chromatografie (silikagel, eluent: ethylacetát/petrolether 1/1). Výtěžek 0,75 g (1,7 mmol, 52 % hmotnostních) odpovídajícího amidu.Step 1: 0.8 g (3.4 mmol) of 3- (3-methoxyphenyl) benzoic acid and 0.65 ml of triethylamine are dissolved in 15 ml of dry tetrahydrofuran cooled to 0 ° C under nitrogen and the mixture is stirred and added. 0.42 ml of i-ButO (CO) Cl. After 30 minutes, 0.71 g (3.2 mmol) of I-H dissolved in 5 ml of dry tetrahydrofuran was added to this solution. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirring was continued for 16 hours. Then the reaction mixture is treated with 2N sodium hydroxide, then the biphasic system is extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over magnesium sulfate. After removal of the desiccant and evaporation of the solvent in vacuo, the residue is purified by column chromatography (silica gel, eluent: ethyl acetate / petroleum ether 1/1). Yield 0.75 g (1.7 mmol, 52%) of the corresponding amide.

Krok 2: 0,9 g lithiumaluminiumhydridu se suspenduje v 20 ml suchého tetrahydrofuranu, tato suspenze se uvede k varu a přidá se 0,7 g (1,6 mmol) amidu (produkt kroku 1) rozpuštěného v 15 ml suchého tetrahydrofuranu. Var pokračuje 15 minut, potom se reakční směs ochladí (voda/led) a opatrně se přikape 0,9 g vody. Postupně se přidá 1,8 ml 2N hydroxidu sodného a 0,9 g vody, potom se reakční směs zahřeje znovu k varu na 20 minut. Po ochlazení na teplotu místnosti a filtraci zůstane zbytek, který se promyje ethylacetátem. Spojené filtráty se suší nad síranem hořečnatým. Po odstranění sušidla a odpaření rozpouštědla ve vakuu se získá zbytek, který se čistí pomocí kolonové chromatografie (silikagel, eluent: ethylacetát): Výtěžek: 0,57 g (1,4 mmol, 85 % hmotnostních) čisté volné báze Cl. Ta se rozpustí v ethylacetátu a převede se na hydrochlorid přidáním 1 ekvivalentu IN kyseliny chlorovodíkové v methanolu za získání 0,50 g čistého hydrochloridu sloučeniny Cl. Teplota tání: 165 až 167 °C (za rozkladu).Step 2: 0.9 g of lithium aluminum hydride is suspended in 20 ml of dry tetrahydrofuran, this suspension is brought to boiling and 0.7 g (1.6 mmol) of the amide (the product of step 1) dissolved in 15 ml of dry tetrahydrofuran is added. Boiling is continued for 15 minutes, then the reaction mixture is cooled (water / ice) and 0.9 g of water is carefully added dropwise. 1.8 ml of 2N sodium hydroxide and 0.9 g of water are added successively, then the reaction mixture is again heated to boiling for 20 minutes. After cooling to room temperature and filtration, a residue remains which is washed with ethyl acetate. The combined filtrates were dried over magnesium sulfate. Removal of the desiccant and evaporation of the solvent in vacuo gave a residue which was purified by column chromatography (silica gel, eluent: ethyl acetate): Yield: 0.57 g (1.4 mmol, 85%) of pure Cl free base. This was dissolved in ethyl acetate and converted to the hydrochloride by adding 1 equivalent of 1N hydrochloric acid in methanol to give 0.50 g of pure hydrochloride of compound C1. Melting point: 165-167 ° C (dec.).

'H-NMR (deuterochloroform, δ): 3,24 (široký; 2H); 3,42-3,58 (multiplet, 4H), 3,64-3,84 (široký, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,26 (m, 4H), 4,30 (s, 2H), 6,67 (široký d, J = 8 Hz, 2H), 6,79 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,93 (m; 1H), 7,23 (m; 2H), 7,38 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,65 (široký d, J = 8 Hz, 1H), 7,69 (široký d, J = 8 Hz, 1H), 7,92 (široký s, 1H), 13,2 (široký, 1H).1 H-NMR (CDCl 3) δ 3.24 (broad; 2H); 3.42-3.58 (multiplet, 4H), 3.64-3.84 (broad, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.26 (m, 4H), 4.30 (s, 2H), 6.67 (broad d, J = 8 Hz, 2H), 6.79 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.93 (m; 1H), 7.23 (m; 2H), 7.38 (t, J = 8Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8Hz, 1H), 7.65 (broad d, J = 8Hz, 1H), 7.69 (broad d, J = 8 Hz, 1H), 7.92 (broad s, 1H), 13.2 (broad, 1H).

Postup C2 (schéma C2)Procedure C2 (scheme C2)

Krok 1 a 2: Tyto reakce jsou analogické postupu Cl, krokům 1 a 2 (schéma Cl).Step 1 and 2: These reactions are analogous to procedure C1, steps 1 and 2 (Scheme C1).

Krok 3: 1,1 g (2,4 mmol) esteru kyseliny octové se suspenduje v 150 ml ethanolu společně s 15 ml vody a potom se přidá 1,5 g (37,5 mmol) hydroxidu sodného. Reakční směs se míchá 16 hodin, potom se ethanol odpaří ve vakuu. Zbytek se zpracuje nasyceným roztokem chloridu amonného a extrahuje se dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a suší se síranem hořečnatým. Po odstranění sušidla a odpaření rozpouštědla ve vakuu se získá zbytek 0,97 g (2,3 mmol, 97 % hmotnostních), který obsahuje odpovídající čistý derivát fenolu.Step 3: 1.1 g (2.4 mmol) of acetic acid ester are suspended in 150 ml of ethanol together with 15 ml of water and then 1.5 g (37.5 mmol) of sodium hydroxide is added. The reaction mixture was stirred for 16 hours, then the ethanol was evaporated in vacuo. The residue was treated with saturated ammonium chloride solution and extracted with dichloromethane. The combined organic layers were washed with saturated sodium bicarbonate solution and dried over magnesium sulfate. Removal of the desiccant and evaporation of the solvent in vacuo gave a residue of 0.97 g (2.3 mmol, 97% by weight) containing the corresponding pure phenol derivative.

Krok 4: 0,98 g (2,3 mmol) derivátu fenolu (získaného v kroku 3) se rozpustí v 15 ml acetonu, ke kterému se přidá 1,5 g práškového uhličitanu draselného. Za míchání se přidá 0,3 ml (CH3)2SO4, potom se reakční směs zahřívá 2 hodiny kvaru. Když reakční směs ochladne na teplotu místnosti, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Ke zbytku se přidá 30 ml vody, potom se směs 45 minut vaří. Po ochlazení se reakční směs extrahuje dichlormethanem, organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým. Po odstranění sušidla a odpaření rozpouštědla ve vakuu se získá 0,95 g (2,2 mmol, 96 % hmotnostních) odpovídajícího čistého O-methylovaného fenolického derivátu.Step 4: 0.98 g (2.3 mmol) of the phenol derivative (obtained in Step 3) are dissolved in 15 ml of acetone to which 1.5 g of powdered potassium carbonate is added. 0.3 ml of (CH 3 ) 2 SO 4 is added with stirring, then the reaction mixture is heated for 2 hours. When the reaction mixture cooled to room temperature, the solvent was evaporated in vacuo. 30 ml of water are added to the residue, then the mixture is boiled for 45 minutes. After cooling, the reaction mixture was extracted with dichloromethane, and the organic layer was dried over magnesium sulfate. Removal of the desiccant and evaporation of the solvent in vacuo gave 0.95 g (2.2 mmol, 96%) of the corresponding pure O-methylated phenolic derivative.

Sloučenina C4 se připraví podobným způsobem jak sloučenina C2.Compound C4 was prepared in a similar manner to compound C2.

V tabulce C jsou shrnuty sloučeniny C.Table C summarizes compounds C.

- 17CZ 294413 B6- 17GB 294413 B6

Tabulka C d = rozkladTable C d = decomposition

Sloučenina Compound piperazin piperazine Q Q Sůl Salt Teplota tání •c Melting point • c Cl Cl I AND 6 6 HC1 HCl 165-167 d 165-167 d C2 C2 I AND 12 12 báze base 197-198 197-198 C3 C3 I AND 4 4 HC1 HCl >148 d > 148 d C4 C4 XIV XIV 12 12 HC1 HCl 255-257 255-257

Meziprodukty použité ve způsobu CIntermediates used in Method C

schéma C3scheme C3

3-(3-Methoxy-fenyl)-benzoová kyselina (schéma C3) se připraví způsobem, který je podobný způsobu popsanému v W.G. Dauben a kol., J. Am., Chem. Soc., 75, (1953), 4969-73. 3-fenyMlacetoxybenzoová kyselina (schéma C3) se připraví z 3-fenyl-4-hydroxybenzoové kyseliny pomocí standardního postupu, viz. schéma C3. Tato sloučenina je popsána v US patentu 4873367.3- (3-Methoxy-phenyl) -benzoic acid (scheme C3) was prepared in a manner similar to that described in W.G. Dauben et al., J. Am., Chem. Soc., 75, (1953) 4969-73. 3-Phenylmethoxybenzoic acid (Scheme C3) was prepared from 3-phenyl-4-hydroxybenzoic acid by standard procedure, see. scheme C3. This compound is described in US patent 4873367.

Příklad 4Example 4

Postup Dl (schéma Dl):Procedure D1 (scheme D1):

V dusíkové atmosféře se rozpustí 0,4 g (2,8 mmol) 4-bromfenolu v 5 ml toluenu. K tomuto roztoku se přidá 57,5 mg (0,084 mmol, 0,03 ekvivalentu) of Pd(PPh3)4, 2,8 ml 2N uhličitanu sodného a 1,0 g (2,8 mmol) boronové kyseliny dl (S5 = atom vodíku) rozpuštěné v 5 ml horkého ethanolu. Vzniklá směs se energicky míchá 4 hodiny při 90 °C. Potom se reakční směs nechá ochladnout na teplotu místnosti, zředí se ethylacetát a trochou vody. Potom se extrahuje ethylacetátem, spojené vrstvy se promyjí solankou a suší se nad síranem hořečnatým. Po odstranění sušidla a odpaření rozpouštědla ve vakuu se získá 1,52 g zbytku, který se čistí pomocí kolonové chromatografie (silikagel, eluent: ethylacetát/petrolether 1/1). Získá se 0,53 g (1,3 mmol, 47 % hmotnostních čisté volné báze E22. Volná báze se převede na dihydrochlorid (krystalizace ze směsi ethylacetát/ether) za získání dihydrochloridu sloučeniny D22, teplota tání 222 až 227 °C.0.4 g (2.8 mmol) of 4-bromophenol was dissolved in 5 ml of toluene under nitrogen. To this was added 57.5 mg (0.084 mmol, 0.03 equivalents) of Pd (PPh 3 ) 4 , 2.8 mL of 2N sodium carbonate, and 1.0 g (2.8 mmol) of boronic acid dl (S 5). = hydrogen) dissolved in 5 ml of hot ethanol. The resulting mixture was stirred vigorously at 90 ° C for 4 hours. The reaction mixture was then allowed to cool to room temperature, diluted with ethyl acetate and some water. It was then extracted with ethyl acetate, the combined layers were washed with brine and dried over magnesium sulfate. Removal of the desiccant and evaporation of the solvent in vacuo gave 1.52 g of a residue which was purified by column chromatography (silica gel, eluent: ethyl acetate / petroleum ether 1/1). 0.53 g (1.3 mmol, 47% by weight of pure free base E22) was obtained, and the free base was converted to the dihydrochloride (crystallization from ethyl acetate / ether) to give the dihydrochloride of compound D22, mp 222-227 ° C.

’Η-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid/deuterochloroform 4/1, δ): 3,14-3,30 (široký m; 4H),’NMR-NMR (CDCl 3 / deuterochloroform 4/1, δ): 3.14-3.30 (broad m; 4H),

3,34-3,56 (široký m. 4H), 4,23 (m, 4H), 4,42 (d, J = 4 Hz, 2H), 6,46-6,58 (m, 2H), 6,73 (t, J = 83.34-3.56 (broad m, 4H), 4.23 (m, 4H), 4.42 (d, J = 4 Hz, 2H), 6.46-6.58 (m, 2H), 6.73 (t, J = 8)

Hz, 1H), 6,89 (m, 2H), 7,47 (t, J = 7 Hz 1H), 7,52-7,66 (m, 4H), 4H), 7,99 (t, J = 1 Hz, 1H), 9,40 (široký, OHN*H H2O), 11,5 (široký, 1H).Hz, 1H), 6.89 (m, 2H), 7.47 (t, J = 7Hz, 1H), 7.52-7.66 (m, 4H), 4H), 7.99 (t, J) = 1 Hz, 1H), 9.40 (broad, OHN * HH 2 O), 11.5 (broad, 1H).

- 18CZ 294413 B6- 18GB 294413 B6

Podle postupu popsaného výše se připraví následující sloučeniny (tabulka D).The following compounds were prepared according to the procedure described above (Table D).

Tabulka D d = rozkladTable D d = decomposition

Sloučenina Compound piperazin piperazine Q Q sul salt teplota tání *C melting point * C Dl Dl I AND 9 9 HC1 HCl 185 d 185 d D2 D2 I AND 8 8 HC1 HCl 193 d 193 d D3 D3 I AND 16 16 báze base 141-143 141-143 D4 D4 I AND 17 17 báze base 132-133 132-133 D5 D5 I AND 18 18 HC1 HCl 178-180 d 178-180 d D6 D6 I AND 2 2 2HC1 2HCl 199-201 199-201 D7 D7 I AND 19 19 Dec 2HC1 2HCl 188-190 d 188-190 d D8 D8 I AND 3 3 2HC1 2HCl 228-230 228-230 D9 D9 I AND 20 20 May báze base 177-178 177-178 D10 D10 I AND 21 21 2HC1 2HCl 208-212 d 208-212 d Dli Dli I AND 22 22nd 2HC1 2HCl 218-222 218-222 D12 D12 I AND 23 23 2HC1 2HCl 216-219 216-219 D13 D13 I AND 24 24 2HC1 2HCl > 192 d > 192 d D14 D14 I AND 25 25 2HC1 2HCl > 230 d > 230 d D15 D15 I AND 26 26 2HC1 2HCl > 200 d > 200 d D16 D16 I AND 27 27 Mar: 2HC1 2HCl 215-217 d 215-217 d D17 D17 I AND 28 28 2HC1 2HCl 185-191 185-191 D18 D18 I AND 29 29 2HC1 2HCl 208-212 208-212 D19 D19 I AND 30 30 2HC1 2HCl sklo glass D20 D20 I AND 31 31 2HC1 2HCl > 200 d > 200 d D21 D21 I AND 32 32 báze base 124-125 124-125 D22 D22 I AND 33 33 2HC1 2HCl 222-227 222-227 D23 D23 I AND 34 34 HC1 HCl 234-235 234-235

Meziprodukty použité ve způsobu DIntermediates used in Method D

Bromidy použité ve schématu Dl a D2 se snadno získají pomocí standardního postupu nebojsou komerčně dostupné. Boronové kyseliny použité ve schématech Dl a D2 se snadno získají zodpovídajících bromidů (schéma D3), pro obecný postup viz. D. Janietz a kol., Synthesis, (1993), 33 a odkazy uvedené v této práci.The bromides used in Schemes D1 and D2 are readily obtained by standard procedures or are commercially available. The boronic acids used in Schemes D1 and D2 are readily obtained from the corresponding bromides (Scheme D3). D. Janietz et al., Synthesis, (1993), 33 and references cited therein.

a) n-Buli (a) n-Buli ¢0 ¢ 0 b)8(OCH3)3 b) 8 (OCH3) 3 (H)( H ) 7 cj nh4ci7 cj nh 4 ci U, AT, ss - H. OCHjPhs s - H. OCHjPh

schéma D3D3

-19Použité bromidy (S5 je atom vodíku, skupinu OCH2Ph, schéma D3) se připraví analogickým způsobem podle postupu popsaného v postupu E3 (schéma 3).-19Použité bromides (S 5 is H, OCH 2 Ph, scheme D3) are synthesized analogously to the procedure described in procedure E3 (scheme E3).

Příklad 5Example 5

Postup El (schéma El);Procedure E1 (scheme E1);

5,1 g (12,0 mmol) l-[(2-methoxy-5-brom-fenyl)methyl]-4-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5yl)piperazin se rozpustí v 20 ml toluenu, ke kterému se přidá 12 ml 2N roztoku uhličitanu sodného ve vodě a 0,45 g (0,39 mmol, 0,03 ekvivalentu) Pd(PPh3)4. Potom se k tomuto roztoku přidá 1,46 g (12,0 mmol) fenylboronové kyseliny rozpuštěné v 3 ml horkého ethanolu. Reakční směs se energicky míchá při 85 °C. Po 4 hodinách se dvoufázová směs nechá ochladnout na teplotu místnosti a potom se oddělí organická (toluenová) vrstva. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Spojená toluenová a ethylacetátová vrstva se promyje vodou a solankou, a potom se organická vrstva suší nad síranem sodným. Po odstranění sušidla a odpaření rozpouštědla ve vakuu se zbytek čistí pomocí kolonové chromatografie (silikagel, eluent ethylacetát/petrolether 1/2). Izolovaná čistá volná báze E2 se rozpustí ve směsi ethylacetát/ethanol 1/1 a roztok se reaguje s 1 ekvivalentem IN kyseliny chlorovodíkové v ethanolu. Výtěžek: 1,43 g (3,2 mmol, 26 % hmotnostních) hydrochlordiu E2, teplota tání 240 až 242 °C (za rozkladu).Dissolve 5.1 g (12.0 mmol) of 1 - [(2-methoxy-5-bromophenyl) methyl] -4- (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl) piperazine in 20 ml toluene, to which 12 ml of 2N sodium carbonate solution in water and 0.45 g (0.39 mmol, 0.03 equivalents) of Pd (PPh 3 ) 4 are added . Then 1.46 g (12.0 mmol) of phenylboronic acid dissolved in 3 ml of hot ethanol are added to this solution. The reaction mixture was stirred vigorously at 85 ° C. After 4 hours, the biphasic mixture was allowed to cool to room temperature and then the organic (toluene) layer was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The combined toluene and ethyl acetate layers were washed with water and brine, and then the organic layer was dried over sodium sulfate. After removal of the desiccant and evaporation of the solvent in vacuo, the residue is purified by column chromatography (silica gel, eluent ethyl acetate / petroleum ether 1/2). The isolated pure E2 free base was dissolved in ethyl acetate / ethanol 1/1 and the solution was treated with 1 equivalent of 1N hydrochloric acid in ethanol. Yield: 1.43 g (3.2 mmol, 26%) of hydrochloride E2, m.p. 240-242 ° C (dec.).

'H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid/deuterochloroform 4/1, δ): 3,1-3,3 (m, 4H), 3,48 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 4,23 (m, 4H); 4,41 (d, J=5 Hz, 2H), 6,48 (dd, J=1 Hz, J=8 Hz, 1H), 6,55 (dd, J=1 Hz, J=8 Hz, 1H), 6,73 (t, J=8 Hz, 1H), 7,20 (d, J=9 Hz, 1H); 7,32 (m, 1H), 7,40 (t, J=8 Hz, 2H), 7,71 (m, 2H), 7,75 (dd, J=2 Hz, J=9 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 2 Hz, 1H), 11,1 (široký, 1H).@ 1 H-NMR (CDCl3 / CDCl3): 3.1-3.3 (m, 4H), 3.48 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 4.23 ( m, 4H); 4.41 (d, J = 5Hz, 2H), 6.48 (dd, J = 1Hz, J = 8Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 1Hz, J = 8Hz, 1H) 6.73 (t, J = 8Hz, 1H), 7.20 (d, J = 9Hz, 1H); 7.32 (m, 1H), 7.40 (t, J = 8Hz, 2H), 7.71 (m, 2H), 7.75 (dd, J = 2Hz, J = 9Hz, 1H) 8.04 (d, J = 2 Hz, 1 H), 11.1 (broad, 1 H).

Postup E2 (schéma E2)Procedure E2 (scheme E2)

3,0g (5,9 mmol) O-benzylovou skupinou chráněná sloučenina El se rozpustí v 35 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a potom se směs uvede k varu. Po 45 minutách se přidá dalších 30 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a var pokračuje dalších 45 minut. Potom se reakční směs nechá ochladnout na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se zpracuje pomocí nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje solankou a suší se nad síranem hořečnatým. Po odstranění sušidla a odpaření rozpouštědla ve vakuu se zbytek čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu (eluent: dichlormethan/methanol 95/5). Izoluje se volná báze El a převede se na hydrochlorid reakcí s IN kyselinou chlorovodíkovou v ethanolu. Po rekrystalizaci ze směsi ethanol/voda se získá 1,45 g (3,2 mmol, 54 % hmotnostních) čistého hydrochloridu El.3.0 g (5.9 mmol) of the O-benzyl-protected compound E1 are dissolved in 35 ml of concentrated hydrochloric acid and then the mixture is brought to reflux. After 45 minutes, an additional 30 mL of concentrated hydrochloric acid was added and boiling continued for a further 45 minutes. The reaction mixture was then allowed to cool to room temperature and the solvent was evaporated in vacuo. The residue was treated with saturated sodium bicarbonate solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over magnesium sulfate. After removal of the desiccant and evaporation of the solvent in vacuo, the residue is purified by silica gel column chromatography (eluent: dichloromethane / methanol 95/5). The free base E1 is isolated and converted to the hydrochloride by treatment with 1N hydrochloric acid in ethanol. Recrystallization from ethanol / water gave 1.45 g (3.2 mmol, 54%) of pure E1 hydrochloride.

Sloučeniny uvedené výše jsou shrnuty v tabulce E.The compounds listed above are summarized in Table E.

Tabulka ETable E

Sloučenina Compound piperazin piperazine Q Q Sůl Salt teplota tání •c melting point • c El El I AND 13 13 HCI HCl > 190 > 190 E2 E2 I AND 14 14 HCI HCl 240-242 240-242 E3 E3 XIV XIV 1S 1S HCI HCl 271-273 271-273

Meziprodukty použité ve způsobu EIntermediates used in Method E

Bromidy použité pro Suzukihi reakci uvedenou ve schématu El se mohou připravit z fenylpiperazinů a požadovaných substituovaných 3-bromfenylmethyl-X meziproduktů, ve kterých X je atom chloru, atom bromu nebo skupinu OMs (viz. schéma E3).The bromides used for the Suzukihi reaction shown in Scheme E1 can be prepared from phenylpiperazines and the desired substituted 3-bromophenylmethyl-X intermediates in which X is chlorine, bromine or OMs (see Scheme E3).

-20CZ 294413 B6-20EN 294413 B6

schéma E3scheme E3

Postup E3 (schéma E3)Procedure E3 (scheme E3)

6,6 g (23,0 mmol) (2-methoxy-5-bromfenyl)methylbromidu a 5,4 g (21 mmol) hydrochloridu IH se přidá k 80 ml acetonitrilu a potom se přidá 5,2 g (51,0 mmol) triethylaminu a malé množství jodidu draselného. Směs se míchá při teplotě varu 16 hodin. Potom se reakční směs filtruje a filtrát se zahustí ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie (silikagel, eluent: ethylacetát/petrolether 1/2), a získá se 5,1 g (12,2 mmol, 58 % hmotnostních) čistého 1[(2-methoxy-5-bromfenyl)methyl]-4-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)piperazinu.6.6 g (23.0 mmol) of (2-methoxy-5-bromophenyl) methyl bromide and 5.4 g (21 mmol) of IH hydrochloride are added to 80 ml of acetonitrile and then 5.2 g (51.0 mmol) are added. ) triethylamine and a small amount of potassium iodide. The mixture was stirred at boiling point for 16 hours. Then the reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography (silica gel, eluent: ethyl acetate / petroleum ether 1/2) to give 5.1 g (12.2 mmol, 58%) pure 1 [(2-methoxy-5-bromophenyl) methyl] -4- (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl) piperazine.

Použité boronové kyseliny jsou snadno získatelné přes odpovídající bromidy, například obecný postup viz. D. Janietz a kol., Synthesis, (1993), 33 a odkazy zde uvedené.The boronic acids used are readily obtainable via the corresponding bromides, for example, for the general procedure see, e.g. D. Janietz et al., Synthesis, (1993), 33 and references cited therein.

Příprava meziproduktu Xl-H podle schématu A.i:Preparation of intermediate X1-H according to Scheme A.i:

Krok 1 (schéma A.i):Step 1 (scheme A.i):

Do baňky se umístí 5,1 g (25 mmol) l-(fenylmethyl)-hexahydro-5H-l,4-diazepin-5-onu (pro přípravu viz. Dickerman a kol., J. Org. Chem., 19, (1954), 1855-61) a 7,39 g (37,5 mmol) 7brombenzofuranu společně s 3,45 g (25 mmol) suchého uhličitanu draselného a 0,48 g (2,5 mmol) jodidu měďného a směs se zahřívá 90 hodin na 120 °C a směs se míchá. Směs se nechá ochladnout na teplotu místnosti a potom se přidá 40 ml toluenu. Suspenze se filtruje přes křemelinu, zbytek se promyje horkým toluenem. Spojené filtráty se odpaří ve vakuu a získá se 12,4 g hnědého oleje. Olej se zředí dichlormethanem a postupně se promyje 2N hydroxidem sodným, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým. Po odstranění sušidla a odpaření rozpouštědla ve vakuu se získá 11,7 g hnědého oleje. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie (silikagel, eluent: dichlormethan/methanol 98/2) a získá se 5,7 g (83 % hmotnostních požadovaného produktu.5.1 g (25 mmol) of 1- (phenylmethyl) -hexahydro-5H-1,4-diazepin-5-one (for preparation see Dickerman et al., J. Org. Chem., 19, (1954), 1855-61) and 7.39 g (37.5 mmol) of 7-bromobenzofuran together with 3.45 g (25 mmol) of dry potassium carbonate and 0.48 g (2.5 mmol) of copper (I) iodide and the mixture is heated 90 hours at 120 ° C and stirred. The mixture was allowed to cool to room temperature and then toluene (40 mL) was added. Filter the suspension through diatomaceous earth, washing the residue with hot toluene. The combined filtrates were evaporated in vacuo to give 12.4 g of a brown oil. The oil was diluted with dichloromethane and washed successively with 2N sodium hydroxide, saturated sodium bicarbonate solution and water. The organic layer was dried over magnesium sulfate. Removal of the desiccant and evaporation of the solvent in vacuo gave 11.7 g of a brown oil. The residue is purified by column chromatography (silica gel, eluent: dichloromethane / methanol 98/2) to give 5.7 g (83% by weight of the desired product).

Krok 2 (schéma A.i):Step 2 (scheme A.i):

5,9 g (18,6 mmol) produktu kroku 1 rozpuštěného v 40 ml suchého tetrahydrofuranu se přikape ke směsi 2,14 g (55,8 mmol) lithiumaluminiumhydridu v 100 ml diethyletheru a míchání pokračuje 3 hodiny. Potom se reakční směs postupně zpracuje 2,1 ml vody v tetrahydrofuranu, 4,2 ml 2n hydroxidu sodného a 2,4 ml vody. Míchání pokračuje 2 hodiny, potom se směs filtruje přes křemelinu, zbytek se promyje tetrahydrofuranem a dichlormethanem. Spojené filtráty se odpaří ve vakuu a získá se 5,4 g hnědého oleje. Olej se čistí pomocí kolonové chromatografie (silikagel, eluent: dichlormethan/methanol 98/2) a získá se 4,83 g (85 % hmotnostních) analoga diazepinu.5.9 g (18.6 mmol) of the product of Step 1 dissolved in 40 ml of dry tetrahydrofuran was added dropwise to a mixture of 2.14 g (55.8 mmol) of lithium aluminum hydride in 100 ml of diethyl ether and stirring was continued for 3 hours. The reaction mixture was then treated sequentially with 2.1 mL of water in tetrahydrofuran, 4.2 mL of 2 N sodium hydroxide, and 2.4 mL of water. Stirring is continued for 2 hours, then the mixture is filtered through diatomaceous earth, and the residue is washed with tetrahydrofuran and dichloromethane. The combined filtrates were evaporated in vacuo to give 5.4 g of a brown oil. The oil was purified by column chromatography (silica gel, eluent: dichloromethane / methanol 98/2) to give 4.83 g (85%) of the diazepine analog.

Krok 3 (schéma A.i):Step 3 (scheme A.i):

4,83 g (15,8 mmol) produktu kroku 2 se za míchání rozpustí v 65 ml 1,2-dichlorethanu.4.83 g (15.8 mmol) of the product of Step 2 are dissolved in 65 ml of 1,2-dichloroethane with stirring.

V dusíkové atmosféře při 2 až 4 °C se k roztoku během 10 minut přikape 2,3 g (15,8 mmol)Under nitrogen atmosphere at 2-4 ° C, 2.3 g (15.8 mmol) was added dropwise over 10 minutes.

C1(CO)O(CHC1)CH3 („ACE-chloridu“) rozpuštěného v 25 ml 1,2-dichlorethanu. Potom se reakční směs 10 hodin zahřívá k varu. Potom se směs zahustí ve vakuu a získá se 5,1 g zbytku.Cl (CO) O (CHCl) CH 3 ("ACE-chloride") dissolved in 25 ml 1,2-dichloroethane. The reaction mixture was then heated to reflux for 10 hours. The mixture was then concentrated in vacuo to give 5.1 g of a residue.

-21 CZ 294413 B6-21 GB 294413 B6

Ten se rozpustí v methanolu a získaný roztok se 16 hodin zahřívá k varu. Po ochlazení reakční směsi na teplotu místnosti se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a získá se 4,2 g zbytku, který se čistí pomocí velmi rychlé kolonové chromatografie (silikagel, eluent: dichlormethan/methanol/hydroxid amonný 92/7,5/0,5). Získá se 2,8 g (82 % hmotnostních) l-(7-benzofuranyl)hexahydro-1,4-diazepinu.This was dissolved in methanol and the solution was heated to boiling for 16 hours. After cooling the reaction mixture to room temperature, the solvent was evaporated in vacuo to give 4.2 g of residue which was purified by flash column chromatography (silica gel, eluent: dichloromethane / methanol / ammonium hydroxide 92 / 7.5 / 0.5) . 2.8 g (82%) of 1- (7-benzofuranyl) hexahydro-1,4-diazepine are obtained.

Příprava XV-H, viz. schéma A.iii:Preparation XV-H, cf. scheme A.iii:

3,94 g (21,9 mmol) 7-nitro-2-benzoxazolinonu (připraveného jako minulá sloučenina podle Evropského patentu EP0189612 a odkazů vněm uvedených) se rozpustí v 40ml dimethylsulfoxidu a potom se přidá 1,72 g 85% práškového hydroxidu draselného (26,2 mmol). Za míchání a chlazení vodou se během 10 minut přikape 3,72 g (26,2 mmol) methyljodidu rozpuštěného v 6 ml domethylsulfoxidu. Míchání pokračuje 16 hodin při teplotě místnosti a během této doby se přidá další množství (0,5 g) methyljodidu). Po proběhnutí reakce se reakční směs zředí vodou a extrahuje se dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se postupně promyjí vodou a solankou a organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým. Po odstranění sušidla a odpaření rozpouštědla ve vakuu se získá 1,4 g pevného zbytku. Po velmi rychlé kolonové chromatografíí (silikagel, eluent: dichlormethan) se získá 3,6 g (85 % hmotnostních) čistého 3-methyl-7-nitro2-benzoxazolinonu.3.94 g (21.9 mmol) of 7-nitro-2-benzoxazolinone (prepared as a past compound according to European patent EP0189612 and references therein) are dissolved in 40 ml of dimethylsulfoxide and then 1.72 g of 85% potassium hydroxide powder ( 26.2 mmol). While stirring and cooling with water, 3.72 g (26.2 mmol) of methyl iodide dissolved in 6 ml of methylsulfoxide are added dropwise over 10 minutes. Stirring was continued for 16 hours at room temperature during which time an additional amount (0.5 g) of methyl iodide was added). After completion of the reaction, the reaction mixture was diluted with water and extracted with dichloromethane. The combined organic layers were washed successively with water and brine, and the organic layer was dried over magnesium sulfate. After removal of the desiccant and evaporation of the solvent in vacuo, 1.4 g of a solid residue are obtained. Flash column chromatography (silica gel, eluent: dichloromethane) gave pure 3-methyl-7-nitro-2-benzoxazolinone (3.6 g, 85%).

Claims (11)

PATENTOVÉ NÁROKYPATENT CLAIMS 1. Piperazinová nebo piperidinová sloučenina obecného vzorce a ve kterémA piperazine or piperidine compound of the general formula and in which A znamená heterocyklickou skupinu obsahující 5 až 7 kruhových atomů zahrnujících 1 až 3 heteroatomy zvolené z množiny zahrnující atom kyslíku, atom dusíku a atom síry,A represents a heterocyclic group containing 5 to 7 ring atoms comprising 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur, Ri znamená atom vodíku nebo atom fluoru,R1 represents a hydrogen atom or a fluorine atom, R2 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo oxoskupinu a p znamená 0, 1 nebo 2,R 2 represents an alkyl group containing 1 to 4 carbon atoms, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms or an oxo group, and p is 0, 1 or 2, Z znamená atom uhlíku nebo atom dusíku a přerušovaná čára znamená jednoduchou vazbu v případě, že Z znamená atom dusíku, a jednoduchou nebo dvojnou vazbu v případě, že Z znamená atom uhlíku,Z is carbon or nitrogen and the dotted line represents a single bond when Z is a nitrogen atom and a single or double bond when Z is a carbon atom, R3 a R4 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, n znamená 1 nebo 2,R3 and R4 independently of one another are hydrogen or (C1-C4) -alkyl, n is 1 or 2, -22CZ 294413 B6-22EN 294413 B6 R5 znamená atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a q znamená 0, 1, 2 neboR 5 represents a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and q is 0, 1, 2 or 3,3, Y znamená fenylovou skupinu, furanylovou skupinu nebo thienylovou skupinu, přičemž tyto skupiny mohou být substituovány 1 až 3 substituenty zvolenými z množiny zahrnující hydroxylovou skupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, kyanoskupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy nebo dialkylaminokarbonylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, a její soli.Y represents a phenyl group, a furanyl group or a thienyl group, which groups may be substituted by 1 to 3 substituents selected from the group consisting of hydroxyl, halogen, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkyl, cyano, aminocarbonyl, monoalkylaminocarbonyl in which the alkyl moiety contains 1 to 4 carbon atoms or dialkylaminocarbonyl in which each alkyl moiety contains 1 to 4 carbon atoms, and salts thereof. 2. Piperazinová nebo piperidinová sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce a, ve kterém A společně s fenylovou skupinou znamenají některou ze skupin obecného vzorce b až m a R| až R5, Y, Z, p a q mají významy uvedené v nároku 1 a n znamená 1, a její soli.A piperazine or piperidine compound according to claim 1 of the general formula a, wherein A together with the phenyl group represent one of the groups of the formulas b to m and R 1. to R 5 , Y, Z, p and q have the meanings set forth in claim 1 and n is 1, and salts thereof. 3. Piperazinová nebo piperidinová sloučenina podle nároku 2 obecného vzorce a, ve kterém A společně s fenylovou skupinou znamená skupinu obecného vzorce b nebo skupinu obecného vzorce 1, která je substituována na heterocyklickém kruhu oxoskupinou, Y je fenylová skupina, která může být substituována způsobem uvedeným v nároku 1 a Z je atom dusíku, a její soli.A piperazine or piperidine compound according to claim 2, wherein A together with the phenyl group represents a group of formula b or a group of formula 1 which is substituted on the heterocyclic ring by an oxo group, Y is a phenyl group which may be substituted as described above. in claim 1 and Z is a nitrogen atom, and salts thereof. 4. Piperazinová nebo piperidinová sloučenina podle nároku 3 obecného vzorce a, ve kterém R3 a R4 znamenají atom vodíku, R5 znamená hydroxylovou skupinu, methoxyskupinu nebo atom halogenu, q znamená 0, 1, 2 nebo 3 a Y má význam uvedený v nároku 3, a její soli.A piperazine or piperidine compound according to claim 3, wherein R 3 and R 4 are hydrogen, R 5 is hydroxyl, methoxy or halogen, q is 0, 1, 2 or 3 and Y is as defined in claim 3, and salts thereof. 5. Piperazinová nebo piperidinová sloučenina podle nároku 4 obecného vzorce a, ve kterém A společně s fenylovou skupinou znamená skupinu obecného vzorce 1, která je substituována na heterocyklickém kruhu oxoskupinou, Ri znamená atom vodíku, q znamená 0 a Y znamená fenyiovou skupinu, přičemž tato sloučenina má vzorec a její soli.A piperazine or piperidine compound according to claim 4, wherein A together with the phenyl group represents a group of formula 1 which is substituted on the heterocyclic ring by an oxo group, R 1 represents a hydrogen atom, q represents 0 and Y represents a phenyl group, the compound has the formula and salts thereof. -23 CZ 294413 B6-23 GB 294413 B6 6. Způsob přípravy piperazinové nebo piperidinové sloučeniny obecného vzorce a podle nároku 1, vyznačený tím, že seA process for the preparation of a piperazine or piperidine compound of the general formula a according to claim 1, characterized in that: a) uvede v reakci sloučenina obecného vzorce n ve kterém A, R| až R4, Z, n a p mají významy uvedené v nároku 1, se sloučeninou obecnéhoa) reacting a compound of formula n in which A, R 1 is reacted to R4, Z, n and p are as defined in claim 1, with a compound of general formula vzorce formulas \=A(R^q \ = A (R ^ q
ve kterém R5, Y a q mají významy uvedené v nároku 1 a X znamená odlučitelnou skupinu, nebo sewherein R 5 , Y and q have the meanings set forth in claim 1 and X is a separable group, or is b) uvede v reakci sloučenina obecného vzorce n, ve kterém A, Ri až R4, Z, n a p mají významy uvedené v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce yb) reacting a compound of formula n in which A, R1 to R4, Z, n and p are as defined in claim 1 with a compound of formula y ve kterém R3, Y a q mají významy uvedené v nároku 1, a s formaldehydem, nebo sewherein R 3 , Y and q are as defined in claim 1, and with formaldehyde; c) uvede v reakci sloučenina obecného vzorce n, ve kterém A, Ri až R4, Z, n a p mají významy uvedené v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce yc) reacting a compound of formula n in which A, R1 to R4, Z, n and p are as defined in claim 1 with a compound of formula y ve kterém R5, Y a q mají významy uvedené v nároku 1, načež se zredukuje přítomná ketoskupina, nebo sewherein R 5, Y and q are as defined in claim 1, whereupon the keto group present is reduced, or d) uvede v reakci sloučenina obecného vzorced) reacting a compound of the formula -24CZ 294413 B6 ve kterém A, R] až R5, Z, n, p a q mají významy uvedené v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce Y-Br, ve kterém Y má význam uvedený v nároku 1, nebo seWherein A, R 1 to R 5 , Z, n, p and p are as defined in claim 1, with a compound of formula Y-Br, wherein Y is as defined in claim 1, or e) uvede v reakci sloučenina obecného vzorce ve kterém A, Ri až R5, Z, n, p a q maj í významy uvedené v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce B(OH)2-Y, ve kterém Y má význam uvedený v nároku 1.e) reacting a compound of the formula wherein A, R 1 to R 5 , Z, n, p and q have the meanings specified in claim 1 with a compound of the formula B (OH) 2 -Y wherein Y is as defined in claim 1. 7. Farmaceutický prostředek, vyznačený tím, že obsahuje alespoň jednu piperazinovou nebo piperidinovou sloučeninu obecného vzorce a podle některého z nároků 1 až 5 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl jako účinnou složku.A pharmaceutical composition comprising at least one piperazine or piperidine compound of the formula and according to any one of claims 1 to 5, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as an active ingredient. 8. Piperazinová nebo piperidinová sloučenina obecného vzorce a podle některého z nároků 1 až 5 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl pro použití v medicíně.A piperazine or piperidine compound of the formula and according to any one of claims 1 to 5, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in medicine. 9. Použití piperazinové nebo piperidinové sloučeniny obecného vzorce a podle některého z nároků 1 až 5 nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu léčiva pro léčení poruch centrální nervové soustavy.Use of a piperazine or piperidine compound of the general formula a according to any one of claims 1 to 5 or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of a medicament for the treatment of central nervous system disorders. 10. Použití podle nároku 9, při kterém je poruchou centrální nervové soustavy Parkinsonova choroba, agresivita, stav úzkosti, autismus, závrať, deprese, porucha poznávání nebo paměti, schizofrenie a další psychotické poruchy.The use of claim 9, wherein the central nervous system disorder is Parkinson's disease, aggression, anxiety, autism, dizziness, depression, cognitive or memory impairment, schizophrenia, and other psychotic disorders. 11. Použití piperazinové nebo piperidinové sloučeniny obecného vzorce a podle některého z nároků 1 až 5 nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu léčiva pro léčení schizofrenie.Use of a piperazine or piperidine compound of the general formula a according to any one of claims 1 to 5 or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of a medicament for the treatment of schizophrenia.
CZ19983068A 1996-03-29 1997-03-20 Piperazine or piperidine compound, process for its preparation, pharmaceutical composition in which the compound is comprised and use of the compound for preparing the pharmaceutical composition CZ294413B6 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP96200864 1996-03-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ306898A3 CZ306898A3 (en) 1999-01-13
CZ294413B6 true CZ294413B6 (en) 2004-12-15

Family

ID=8223832

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19983068A CZ294413B6 (en) 1996-03-29 1997-03-20 Piperazine or piperidine compound, process for its preparation, pharmaceutical composition in which the compound is comprised and use of the compound for preparing the pharmaceutical composition

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6225312B1 (en)
EP (1) EP0889889B1 (en)
JP (1) JP3989554B2 (en)
CN (1) CN1100055C (en)
AT (1) ATE340173T1 (en)
AU (1) AU708053B2 (en)
BR (1) BRPI9708389B8 (en)
CA (1) CA2250347C (en)
CZ (1) CZ294413B6 (en)
DE (1) DE69736704T2 (en)
DK (1) DK0889889T3 (en)
ES (1) ES2271967T3 (en)
HU (1) HU227454B1 (en)
IL (1) IL126187A0 (en)
NO (1) NO320970B1 (en)
NZ (1) NZ331860A (en)
PL (1) PL189256B1 (en)
PT (1) PT889889E (en)
RU (1) RU2178414C2 (en)
SK (1) SK285119B6 (en)
TR (1) TR199801942T2 (en)
TW (1) TW422846B (en)
UA (1) UA52656C2 (en)
WO (1) WO1997036893A1 (en)
ZA (1) ZA972639B (en)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0900792B1 (en) * 1997-09-02 2003-10-29 Duphar International Research B.V Piperazine and piperidine derivatives as 5-HT1A and dopamine D2-receptor (ant)agonists
TW530054B (en) * 1997-09-24 2003-05-01 Duphar Int Res New piperazine and piperidine compounds
ATE225345T1 (en) * 1998-06-30 2002-10-15 Lilly Co Eli PIPERIDINE DERIVATIVES ACTING ON SEROTONIN-RELATED SYSTEMS
EP1146045A1 (en) * 1998-06-30 2001-10-17 Eli Lilly And Company Piperidine derivatives having effects on serotonin related systems
UA71590C2 (en) * 1998-11-13 2004-12-15 Duphar Int Res Piperazine and piperidine derivatives
DE60002583T2 (en) 1999-07-29 2004-03-25 Eli Lilly And Co., Indianapolis BENZOFURYL PIPERAZINE AS SEROTONIN AGONISTS
BR0012752A (en) * 1999-07-29 2002-04-02 Lilly Co Eli Benzofuryl piperazines and benzofuril homopiperazines: serotonin agonists
KR100791799B1 (en) 2000-05-12 2008-01-04 솔베이 파마슈티칼스 비. 브이 Piperazine and Piperidine Compounds and Methods for Preparing the Same
CZ301464B6 (en) * 2000-05-12 2010-03-10 Solvay Pharmaceuticals B. V. Piperazine and piperidine compounds, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which the compounds are comprised
US20030186838A1 (en) * 2000-05-12 2003-10-02 Feenstra Roelof W. Use of compounds having combined dopamine d2, 5-ht1a and alpha adrenoreceptor agonistic action for treating cns disorders
AR034206A1 (en) * 2001-02-16 2004-02-04 Solvay Pharm Bv A PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF MESILATES OF PIPERAZINE DERIVATIVES AND SUCH MESILATES
WO2003007956A1 (en) * 2001-07-20 2003-01-30 Psychogenics, Inc. Treatment for attention-deficit hyperactivity disorder
PT1562918E (en) * 2002-11-08 2008-03-12 Hoffmann La Roche Substituted benzoxazinones and uses thereof
GB0316915D0 (en) 2003-07-18 2003-08-20 Glaxo Group Ltd Compounds
ES2232292B1 (en) * 2003-07-30 2006-11-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. SULFONAMIDIC COMPOUNDS DERIVED FROM BENZOXAZINONA, ITS PREPARATION AND USE AS MEDICATIONS.
AR045362A1 (en) * 2003-08-18 2005-10-26 Solvay Pharm Bv STABLE CRYSTALLINE FORM OF BIFEPRUNOX MESILATE (MONOMETANSULFONATE 7- [4 - ([1,1- BIFENIL] -3- ILMETIL) -1- PIPERAZINIL] - 2- (3H) -BENZOXAZOLONA
US7435738B2 (en) 2003-08-18 2008-10-14 Solvay Pharmaceuticals, Inc. Stable crystalline form of bifeprunox mesylate (7-[4-([1,1′-biphenyl]-3-ylmethyl)-1-piperazinyl]-2(3H)-benzoxazolone monomethanesulfonate)
AR048112A1 (en) * 2004-03-25 2006-03-29 Solvay Pharm Bv DERIVATIVES OF 1- (2H-1-BENZOPIRAN-2-ON-8-IL) -PIPERAZINE FOR PAIN TREATMENT
AR049478A1 (en) 2004-03-25 2006-08-09 Solvay Pharm Bv A PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF 3-AMINO-8- (1-PIPERAZINIL) -2H-1-BENZOPIRAN-2-ONA. SALTS AND HYDRATES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS.
US20050215551A1 (en) * 2004-03-25 2005-09-29 Solvay Pharmaceuticals B.V. 1-[2H-1-benzopyran-2-one-8-yl]- piperazine derivatives for the treatment of movement disorders
US7405216B2 (en) 2004-08-18 2008-07-29 Solvay Pharmaceuticals, B.V. Stable crystalline form of bifeprunox mesylate (7-[4-([1,1′-biphenyl]-3-ylmethyl)-1-piperazinyl]-2(3H)-benzoxazolone monomethanesulfonate)
US7371769B2 (en) 2004-12-07 2008-05-13 Solvay Pharmaceuticals B.V. Tetrahydropyridin-4-yl indoles with a combination of affinity for dopamine-D2 receptors and serotonin reuptake sites
US8101619B2 (en) 2004-12-08 2012-01-24 Solvay Pharmaceuticals B.V. Phenylpiperazine derivatives with a combination of partial dopamine-D2 receptor agonism and serotonin reuptake inhibition
US7964604B2 (en) 2005-02-18 2011-06-21 Solvay Pharmaceuticals B.V. Bifeprunox mesylate maintenance dose compositions and methods for using the same
US7423040B2 (en) 2005-02-18 2008-09-09 Irene Eijgendaal Stable crystalline form of bifeprunox mesylate, dosage forms thereof and methods for using same
TWI320783B (en) 2005-04-14 2010-02-21 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclic compound
KR20080046205A (en) * 2005-08-22 2008-05-26 솔베이 파마슈티칼스 비. 브이 N-oxides of piperazine and piperidine derivatives as prodrugs
AR058022A1 (en) * 2005-08-22 2008-01-23 Solvay Pharm Bv DERIVATIVES OF BENZOOXAZOLES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND ITS USE FOR THE TREATMENT OF NERVOUS SYSTEM DISORDERS.
US7750013B2 (en) 2005-08-22 2010-07-06 Solvay Pharmaceuticals, B.V. N-oxides as prodrugs of piperazine and piperidine derivatives
US8106056B2 (en) 2006-06-16 2012-01-31 Solvay Pharmaceuticals B.V. Combination preparations comprising bifeprunox and a dopamine agonist
US7786126B2 (en) 2006-06-16 2010-08-31 Solvay Pharmaceuticals B.V. Combination preparations comprising SLV308 and a dopamine agonist
WO2008025781A1 (en) * 2006-08-31 2008-03-06 Solvay Pharmaceuticals B.V. Bifeprunox doses for treating schizophrenia
TW200840566A (en) * 2006-12-22 2008-10-16 Esteve Labor Dr Heterocyclyl-substituted-ethylamino-phenyl derivatives, their preparation and use as medicaments
US20080299217A1 (en) * 2007-06-01 2008-12-04 Protia, Llc Deuterium-enriched bifeprunox
US20090136473A1 (en) * 2007-11-21 2009-05-28 Decode Genetics Ehf Biaryl pde4 inhibitors for treating pulmonary and cardiovascular disorders
EP2234990A1 (en) * 2008-01-15 2010-10-06 Abbott Healthcare Products B.V. Bifeprunox derivatives
EP2249838A4 (en) 2008-02-05 2012-05-02 Harbor Biosciences Inc Pharmaceutical solid state forms
US8853202B2 (en) * 2008-11-04 2014-10-07 Chemocentryx, Inc. Modulators of CXCR7
JP5785089B2 (en) * 2008-11-04 2015-09-24 ケモセントリックス，インコーポレイティド Regulators of CXCR7
US20110014121A1 (en) * 2008-11-04 2011-01-20 Chemocentryx, Inc. Modulators of cxcr7
RS56352B2 (en) 2009-06-25 2023-02-28 Alkermes Pharma Ireland Ltd Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders
JP5732453B2 (en) * 2009-06-25 2015-06-10 アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド Prodrugs of NH acidic compounds
WO2011023796A1 (en) 2009-08-31 2011-03-03 Abbott Healthcare Products B.V. Bifeprunox for treating addiction
PL395469A1 (en) 2011-06-29 2013-01-07 Adamed Spólka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia Indolamines derivatives for the treatment of diseases of the central nervous system
JP6272897B2 (en) * 2012-11-29 2018-01-31 ケモセントリックス，インコーポレイティド CXCR7 antagonist
CN109890371A (en) 2016-08-26 2019-06-14 斯瑞尼瓦萨饶·韦帕切杜 Compositions and methods thereof
AU2019230014B2 (en) 2018-03-05 2024-11-28 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole dosing strategy
CN113194956A (en) 2018-12-12 2021-07-30 凯莫森特里克斯股份有限公司 CXCR7 inhibitors for cancer treatment
CN114246869A (en) * 2022-01-18 2022-03-29 万宜合药业(海南)有限责任公司 Anti-tumor activity and application of bifeprunox and derivatives thereof

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2263211A1 (en) * 1972-12-23 1974-07-04 Boehringer Sohn Ingelheim NEW ARYLPIPERAZINE AND PROCESS FOR THEIR PRODUCTION
JPS5777676A (en) * 1980-10-31 1982-05-15 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyril derivative
EP0189612B1 (en) * 1984-12-21 1992-11-04 Duphar International Research B.V New pharmaceutical compositions having a psychotropic activity
EP0185429A1 (en) * 1984-12-21 1986-06-25 Duphar International Research B.V New bicyclic heteroaryl piperazines
ES2052545T3 (en) * 1986-02-27 1994-07-16 Duphar Int Res (N-PIPERIDINYL) -METHY- AND (N-PIPERAZINYL) METHYLAZOLES SUBSTITUTED WITH ARYL THAT HAVE ANTIPSYCHOTIC PROPERTIES.
FR2602771B1 (en) * 1986-08-12 1988-11-04 Rhone Poulenc Sante NOVEL BENZYL-4 PIPERAZINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
US5153206A (en) 1988-12-02 1992-10-06 Pfizer Inc. Arylpiperidine derivatives
US5242933A (en) 1990-07-10 1993-09-07 Adir Et Compagnie Piperidine, tetrahydropyridine and pyrrolidine compounds
US5260317A (en) 1990-07-10 1993-11-09 Adir Et Compagnie Piperidine, tetrahydropyridine and pyrrolidine compounds
FR2664592B1 (en) 1990-07-10 1994-09-02 Adir NOVEL DERIVATIVES OF PIPERIDINE, TETRAHYDROPYRIDINE AND PYRROLIDINE, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM.
US5240942A (en) 1990-07-10 1993-08-31 Adir Et Compagnie Piperidine, tetrahydropyridine and pyrrolidine compounds
US5569659A (en) 1991-09-11 1996-10-29 Mcneilab, Inc. 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines
IE914218A1 (en) * 1991-09-11 1993-03-24 Mcneilab Inc Novel 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines
US5436246A (en) * 1992-09-17 1995-07-25 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Serotonin receptor agents
DK148392D0 (en) 1992-12-09 1992-12-09 Lundbeck & Co As H Heterocyclic Compounds
GB9314758D0 (en) * 1993-07-16 1993-08-25 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic derivatives
EP0650964A1 (en) * 1993-11-02 1995-05-03 Duphar International Research B.V 1 2H-1-benzopyran-2-one-8-yl -piperazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DE69736704T2 (en) 2007-09-13
TW422846B (en) 2001-02-21
BRPI9708389B8 (en) 2015-12-08
AU708053B2 (en) 1999-07-29
US6225312B1 (en) 2001-05-01
ZA972639B (en) 1997-10-02
PL189256B1 (en) 2005-07-29
NO984533D0 (en) 1998-09-28
IL126187A0 (en) 1999-05-09
HUP9902471A3 (en) 2000-04-28
CN1100055C (en) 2003-01-29
BR9708389B1 (en) 2009-12-01
DK0889889T3 (en) 2007-01-29
EP0889889A1 (en) 1999-01-13
ATE340173T1 (en) 2006-10-15
CA2250347C (en) 2006-02-21
JP3989554B2 (en) 2007-10-10
EP0889889B1 (en) 2006-09-20
AU2029497A (en) 1997-10-22
BR9708389A (en) 2000-01-04
JP2000507949A (en) 2000-06-27
CZ306898A3 (en) 1999-01-13
NZ331860A (en) 2000-04-28
HU227454B1 (en) 2011-06-28
CA2250347A1 (en) 1997-10-09
SK285119B6 (en) 2006-06-01
TR199801942T2 (en) 2000-08-21
ES2271967T3 (en) 2007-04-16
RU2178414C2 (en) 2002-01-20
DE69736704D1 (en) 2006-11-02
PT889889E (en) 2007-01-31
NO984533L (en) 1998-11-02
UA52656C2 (en) 2003-01-15
CN1215400A (en) 1999-04-28
WO1997036893A1 (en) 1997-10-09
SK133198A3 (en) 1999-02-11
NO320970B1 (en) 2006-02-20
PL329123A1 (en) 1999-03-15
HUP9902471A2 (en) 2000-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ294413B6 (en) Piperazine or piperidine compound, process for its preparation, pharmaceutical composition in which the compound is comprised and use of the compound for preparing the pharmaceutical composition
JP4919565B2 (en) Novel phenylpiperazine
RU2225406C2 (en) Alkyl-piperazinyl benzoxazolone and alkyl-piperidinyl benzoxazolone derivatives, method for their preparing and method for treatment
JP4191826B2 (en) Novel piperazine and piperidine compounds
JP4221084B2 (en) Novel piperazine compounds
AU625664B2 (en) 3,4-Dehydropiperidine derivatives having psychotropic activity
EP0359790A1 (en) DERIVATIVES OF 1,4-BENZOXAZINE AND 1,4-BENZOTHIAZINE AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION.
JPH0225481A (en) 2-((4-piperadinyl)methyl)-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline derivative and its production and adaptation thereof to treatment
JP2002527515A (en) 3-Tetrahydropyridin-4-ylindoles for the treatment of mental disorders
AU705431B2 (en) Indanylpiperidines as melatonergic agents
US5736558A (en) 4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazolyl)-1 piperidinyl-propoxy-chromen-4-one-one-derivatives, their preparation and their use in the treatment of psychosis, schizophrenia and anxiety
KR100458346B1 (en) Piperazine and Piperidine Compounds
US5229383A (en) Piperazine-substituted 1,4-benzoxazine derivatives and their use in treating disorders of the central nervous system
FR2632305A1 (en) 4-Amino-3-aroylquinolines and -naphthyridines, process for their preparation and their application in therapeutics

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20130320