CZ294382B6

CZ294382B6 - Způsob přípravy cis-dichloro-(trans-l-1,2-cyklohexandiamin)platnatého komplexu

Info

Publication number: CZ294382B6
Application number: CZ19993458A
Authority: CZ
Inventors: František Ing. Žák; Anna Mgr. Poulová
Original assignee: Pliva-Lachema A.S.
Priority date: 1999-09-29
Filing date: 1999-09-29
Publication date: 2004-12-15
Also published as: CZ9903458A3; WO2001022915A3; WO2001022915A2; AU7267300A

Abstract

Způsob přípravy cis-dichloro-(trans-l-1,2-cyklohexandiamin)platnatého komplexu působením na 1 mol tetrachloroplatnatého alkalického kovu ve vodném roztoku 0,9 až 1,7 mol trans-l-1,2-cyklohexandiamoniumvinanu při alkalickém pH reakční směsi dosaženém zalkalizováním hydroxidem alkalického kovu, načež se pevný produkt oddělí od vodného reakčního prostředí, jehož podstata spočívá v tom, že se alkalické pH reakční směsi udržuje na hodnotě pH z rozmezí 7 až 12 opakovanými přídavky hydroxidu alkalického kovu.ŕ

Description

Způsob přípravy rá-dichloro-(/raM.s-/-l,2-<:yklohexandiamin)pIatnatého komplexu

Oblast techniky

Vynález se týká nového způsobu přípravy protinádorově účinného c£-dichloro-(rraws-/-l,2cyklohexandiamin)platnatého komplexu vzorce

H

který je meziproduktem při přípravě protinádorového metalofarmaka oxaliplatina, kterým je (trans-l-\,2-cyklohexandiamin)-(oxalato)platnatý komplex.

Dosavadní stav techniky

Podle patentového dokumentu US 4 169 846 se czs-dichloro-(řrart5~7-l,2-cyklohexandiamin)platnatý komplex až dosud připravoval dlouhotrvající reakcí tetrachloroplatnatanu draselného s rra«s-7-l,2-cyklohexandiaminem a následnou rekrystalizací získaného surového produktu z vroucí 0,1 N kyseliny chlorovodíkové. Tento známý způsob však má několik výrazných nedostatků. Jedním z těchto nedostatků je, že výchozí opticky aktivní izomer írazzs-7-l,2-cykiohexandiamin je relativně velmi drahou výchozí surovinou. Další nedostatek spočívá v tom, že rekrystalizace získaného surového produktu vyžaduje veliké objemy zředěné kyseliny chlorovodíkové vzhledem k malé rozpustnosti czs-dichloro(/ra«s-7-l,2-cyklohexandiamin) platnatého komplexu a dosažené výtěžky tohoto finálního produktu jsou poměrně nízké. Konečně lze uvést, že i druhá výchozí látka, tj. krystalický tetrachloroplatnatan draselný je relativně drahý.

V příkladu 2 patentového dokumentu FR 2 558 469 je popsán způsob přípravy dichloro[trans(-)1,2-diaminocyklohexan] platiny reakcí l,2-diaminocyklohexan-trans(-)-monovínanu s K₂PtCL| při počátečně nastavené hodnotě pH hydroxidem sodným na hodnotu 12,6. Vedle relativně nízkého výtěžku je hlavním nedostatkem tohoto postupu skutečnost, že se uvedeným způsobem nezíská požadovaný produkt, jehož čistota by odpovídala nárokům kladeným na čistotu meziproduktu, z něhož má být následně získáno protinádorově léčivo oxaliplatina.

Cílem vynálezu je najít nový způsob přípravy czs-dichloro(7rans-7-l,2-cyklohexandiamin)platnatého komplexu, který by neměl výše uvedené nedostatky.

Podstata vynálezu

Uvedené nedostatky nemá způsob přípravy czs-dichloro(/rans-7-l,2-cyklohexandiamin) platnatého komplexu působením na 1 mol tetrachloroplatnatanu alkalického kovu ve vodném roztoku 0,9 až 1,7 mol tram-7-l,2-cyklohexandiamoniumvinanu při alkalickém pH reakční směsi dosaženém zalkalizováním hydroxidem alkalického kovu, načež se pevný produkt oddělí z vodného reakčního prostředí, jehož podstata spočívá v tom, že se alkalické pH reakční směsi udržuje na hodnotě pH z rozmezí 7 až 12 opakovanými přídavky hydroxidu alkalického kovu. Pod pojmem opakované přídavky hydroxidu alkalického kovu se zde rozumí i plynulé přidávání hydro

-1 CZ 294382 B6 xidu alkalického kovu do reakční směsi. Výhodně se při způsobu podle vynálezu na 1 mol tetrachloroplatnatanu alkalického kovu působí 1,1 až 1,3 mol íran5-7-l,2-cyklohexandiamoniumvinanu. Výhodně se alkalita reakční směsi udržuje opakovanými přídavky hydroxidu alkalického kovu v průběhu reakce z rozmezí hodnot pH 8 až 11. Výhodně se vodná suspenze trans-l-\,2cyklohexandiamoniumvinanu nejprve zalkalizuje hydroxidem alkalického kovu na hodnotu pH vyšší než 8 a získaný roztok se před smísením s vodným roztokem tetrachloroplatnatanu alkalického kovu oddělí od přítomných nerozpustných nečistot. Výhodně se jako vodný roztok tetrachloroplatnatanu alkalického kovu použije surový vodný roztok tetrachloroplatnatanu draselného, získaný redukcí vodného roztoku tetrachloroplatičitanu draselného dichloridem hydrazinia, oddělením nerozpustného podílu a neutralizací volné kyseliny chlorovodíkové v získaném vodném roztoku hydroxidem alkalického kovu.

Způsob podle vynálezu probíhá podle následujícího reakčního schéma:

M₂PtCl₄ + C₆Hio(NH3)₂C₄H₄Oó + 2M0H -> [PtCl₂[C₆H₁₀(NH₂)J] + C₄H₄O₆M₂ + 2MC1 + 2H₂O ve které obecný symbol M znamená alkalický kov. Reakční teplota není kritickým parametrem způsobu podle vynálezu. Získaný czs-dichloro(rrans-7-l,2-cyklohexandiamin)platnatý komplex se z reakční směsí oddělí obvyklými separačními postupy, promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou nebo/a vodou nebo/a organickým rozpouštědlem mísitelným s vodou, výhodně níže vroucím alkoholem, a případně i etherem, a následně vysuší. Opticky aktivní trans-1-1,2cyklohexandiamoniumvinan se předem připraví reakcí /ra«5-7,2-cyklohexandiaminu s kyselinou L(+)-vinnou, přičemž tento produkt není třeba převádět náročným způsobem, velmi citlivým na přítomnost i stopových množství vzduchu, na rraws-7-l,2-cyklohexandiamin (rozklad, extrakce uvolněného diaminu organickým rozpouštědlem a jeho oddestilování a vakuová destilace trans7-1,2-cyklohexandiaminu).

Při použití malého přebytku Zraws-7-l,2-cyklohexandiamoniumvinanu se dosáhne prakticky teoretického využití tetrachloroplatnatanu alkalického kovu, který představuje nejdražší složku systému, přičemž případné ztráty jsou dány pouze ztrátami manipulačními.

Výhodou způsobu přípravy cžs-dichloro(rrazw-7-l,2-cyklohexandiamin) komplexu podle vynálezu je i možnost kontinuálního udržování alkality reakční směsi přidáváním hydroxidu alkalického kovu na přibližně konstantní hodnotě pH, výhodně z rozmezí pH 8 až 11. Tím se omezí tvorba reakčních zplodin a vedlejších produktů. Ukončení reakce je indikováno tím, že pH reakčního systému bez přídavku hydroxidu alkalického kovu již neklesá a zůstává konstantní.

Použitý írans-7-l,2-cyklohexandiamoniumvinan může být před vlastní reakcí stetrachloroplatnatanem alkalického kovu zbaven přítomných nerozpustných nečistot tak, že se jeho vodná suspenze zalkalizuje hydroxidem alkalického kovu na hodnotu pH vyšší než 8 a získaný roztok se po oddělení nečistot uvede do reakce.

Další výhoda způsobu přípravy czs-dichloro(rrans-7-l,2-cyklohexandiamin)platnatého komplexu podle vynálezu spočívá v možnosti použití surového roztoku tetrachloroplatnatanu draselného, získaného redukcí hexachloroplatičitanu draselného dichloridem hydrazinia, oddělením nerozpustného podílu a neutralizací volné kyseliny chlorovodíkové hydroxidem alkalického kovu, jako roztoku tetrachloroplatnatanu alkalického kovu. Takto odpadá nutnost přípravy krystalického chloroplatnatanu draselného, která představuje zahušťování velkých objemů roztoku tetrachloroplatnatanu draselného obsahujícího větší množství volné kyseliny chlorovodíkové a srážení produktu pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové, což je pracné a z hlediska exhalací rizikové.

-2CZ 294382 B6

V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků. V rámci těchto příkladů byly jednotlivé operace prováděny, pokud to bylo nutné a možné, s omezenou přítomností vzduchu a použitá voda byla předběžně probublána dusíkem.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

1084.6 g meziproduktu z výroby cís-diammin-dichloroplatnatého komplexu, tvořeného vodným roztokem s obsahem 100,0 g tetrachloroplatnatanu draselného, bylo ponecháno stát po dobu tří dnů při teplotě 5 °C, načež byl odfiltrován vyloučený podíl nezreagovaného hexachloroplatičitanu draselného. Silně kyselý filtrát byl předložen do 2 1 baňky opatřené míchadlem, kombinovanou pH elektrodou, přívodem dusíku a reakčních složek, a neutralizován vodným roztokem hydroxidu draselného (asi 2 M KOH) na hodnotu pH = 5,7. K takto upravenému roztoku tetrachloroplatnatanu draselného byl přidán přefiltrovaný roztok, připravený suspendováním 73,5 g předem připraveného Zra».s-/-l,2-cyklohexandiamoniumvinanu v 600 ml vody a alkalizací na hodnotu pH = 8,3 roztokem hydroxidu draselného uvedené koncentrace. Dále bylo pH reakční směsi udržováno přidáváním roztoku hydroxidu draselného (asi 2 M KOH) pomocí peristaltického čerpadla na hodnotě pH 9,5 až 10,0. Po 10 h míchání, kdy již bylo pH konstantní, se vytvořený a.s-dichloro(íram-71,2-cyklohexandiarnin) platnatý komplex odfiltroval, promyl demineralizovanou vodou, ethanolem a etherem a vysušil ve vakuové sušárně do konstantní hmotnosti. Výtěžek činil 89,0 g czs-dichloro(rra»s-7-l,2-cyklohexandiamin) platnatého komplexu, tj. 97,3 % teoretického výtěžku, vztaženo na obsah tetrachloroplatnatanu draselného ve vstupní surovině.

Příklad 2

47.6 g předem připraveného Zrara-7-l,2-cyklohexandiamoniumvinanu bylo suspendováno ve 400 ml vody a pH získané suspenze bylo upraveno vodným roztokem hydroxidu draselného (asi 2 M KOH) na hodnotu 8,15. Získaný roztok byl přefiltrován a předložen společně s 65,0 g krystalického tetrachloroplatnatanu draselného do 1 1 baňky opatřené míchadlem, kombinovanou pH elektrodou, přívodem dusíku a roztoku hydroxidu draselného, pH reakčního systému bylo udržováno po dobu 7 hodin na hodnotě asi 10 přídavky hydroxidu draselného výše uvedené koncentrace. Vytvořený c/5-dichloro(/ra«5-7-l,2-cyklohexandiamin)platnatý komplex byl odfiltrován, promyt vodou, zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (0,3 M HC1), ethanolem a etherem a vysušen ve vakuové sušárně do konstantní hmotnosti. Výtěžek činil 58,1 g czs-dichloro(/rans7-l,2-cyklohexandiamin)platnatého komplexu, tj. 97,6% teoretického výtěžku, vztaženo na vstupní tetrachloroplatnatan draselný.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob přípravy czs-dichloro-(rraMS-7-l,2-cyklohexandiamin)platnatého komplexu působením na 1 mol tetrachloroplatnatého alkalického kovu ve vodném roztoku 0,9 až 1,7 mol trans7-1,2-cyklohexandiamoniumvinanu při alkalickém pH reakční směsi dosaženém zalkalizováním hydroxidem alkalického kovu, načež se pevný produkt oddělí od vodného reakčního prostředí, vyznačený tím, že se alkalické pH reakční směsi udržuje na hodnotě pH z rozmezí 7 až 12 opakovanými přídavky hydroxidu alkalického kovu.
2. Způsob podle nároku 1,vyznačený tím, že se na 1 mol tetrachloroplatnatanu alkalického kovu působí 1,1 až 1,3 mol /rans-7-l,2-cyklohexandiamoniumvinanu.
3. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se alkalita reakční směsi udržuje v průběhu reakce opakovanými přídavky hydroxidu alkalického kovu z rozmezí hodnot pH 8 až 11.
4. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se vodná suspenze tra/?.v-7-l,2-cyklohexandiamoniumvinanu nejprve zalkalizuje hydroxidem alkalického kovu na hodnotu vyšší než 8 a získaný roztok se před smísením s vodným roztokem tetrachloroplatnatanu alkalického kovu oddělí od přítomných nerozpustných nečistot.
5. Způsob podle nároku 1,vyznačený tím, že se jako vodný roztok tetrachloroplatnatanu alkalického kovu použije surový vodný roztok tetrachloroplatnatanu draselného, získaný redukcí vodného roztoku hexachloroplatičitanu draselného dichloridem hydrazinia, oddělením nerozpustného podílu a neutralizací volné kyseliny chlorovodíkové v získaném vodném roztoku hydroxidem alkalického kovu.