[go: up one dir, main page]

CZ292022B6 - 1,2,3,4-Tetrahydro-2-naftalenaminový derivát, způsob jeho přípravy, tento derivát pro použití jako léčivo a farmaceutický přípravek tento derivát obsahující - Google Patents

1,2,3,4-Tetrahydro-2-naftalenaminový derivát, způsob jeho přípravy, tento derivát pro použití jako léčivo a farmaceutický přípravek tento derivát obsahující Download PDF

Info

Publication number
CZ292022B6
CZ292022B6 CZ19973486A CZ348697A CZ292022B6 CZ 292022 B6 CZ292022 B6 CZ 292022B6 CZ 19973486 A CZ19973486 A CZ 19973486A CZ 348697 A CZ348697 A CZ 348697A CZ 292022 B6 CZ292022 B6 CZ 292022B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
ome
carbon atoms
tetrahydro
derivative
acid addition
Prior art date
Application number
CZ19973486A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ348697A3 (cs
Inventor
Robert Swoboda
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10774032&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ292022(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of CZ348697A3 publication Critical patent/CZ348697A3/cs
Publication of CZ292022B6 publication Critical patent/CZ292022B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C211/41—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems
    • C07C211/42—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems with six-membered aromatic rings being part of the condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/64—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/48—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/033—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

1,2,3,4-Tetrahydro-2-naftalenaminov² deriv t obecn ho vzorce I, ve kter m R.sub.1.n. a R.sub.2.n. nez visle na sob znamenaj H, (C.sub.1-4.n.)alkyl, (C.sub.1-4.n.)alkoxy, (C.sub.1-4.n.)alkylthio, halogen, trifluormethyl, trifluormethoxy, kyano, (C.sub.2-5.n.)alkanoyl, (C.sub.1-4.n.)alkylsulfonyl nebo sulfamoyl, R.sub.3.n. znamen H, (C.sub.1-4.n.)alkyl, (C.sub.1-4.n.)alkoxy, halogen, kyano, (C.sub.2-5.n.)alkanoyl, karbamoyl, (C.sub.1-4.n.)alkylsulfonyloxy nebo trifluormethylsulfonyloxy a R.sub.4.n. a R.sub.5.n. nez visle na sob znamenaj H, (C.sub.1-4.n.)alkyl, hydroxy(C.sub.1-4.n.)alkyl nebo fenyl(C.sub.1-4.n.)alkyl, nebo R.sub.4.n. a R.sub.5.n. spole n s atomem dus ku, ke kter mu jsou v z ny, tvo° pyrrolidinyl, piperidinyl nebo piperazinyl, ve form voln b ze nebo ve form adi n soli s kyselinou. Vyn lez se d le t²k zp sobu p° pravy uveden ho deriv tu reakc slou eniny obecn ho vzorce II se slou eninou obecn ho vzorce III. Uveden² deriv t je pou iteln² jako l ivo, zejm na ur en pro l en epilepsie, mrtvice a poran n mozku nebo m chy. D le je pops n zp sob jeho p° pravy, farmaceutick² p° pravek obsahuj c uveden² deriv t jako · innou l tku a pou it tohoto deriv tu pro p° pravu uveden ho l iva.\

Description

Vynález se týká nového l,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenaminového derivátu, způsobu jeho přípravy, tohoto derivátu pro použití jako léčivo, farmaceutického prostředku, který tento derivát obsahuje jako účinnou látku a použití tohoto derivátu pro přípravu léčiva.
Dosavadní stav techniky
Strukturně příbuzné 5-fenyl-2-naftalenaminy jsou známé z dokumentu EP-A-640 618 a z Chem. Pharm. Bull. (1984), 32(1), 130-51. Tyto sloučeniny jsou popsané buď jako meziprodukty, nebo jako sloučeniny mající farmakologickou účinnost nesouvisející s účinností sloučenin popsaných nárokovaným v této přihlášce.
Podstata wnálezu
Předmětem vynálezu je l,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenaminový derivát obecného vzorce I
ve kterém
Ri a R2 nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylthioskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, kyanoskupinu, alkanoylovou skupinu obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů, alkylsulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo sulfamoylovou skupinu,
R3 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, atom halogenu, kyanoskupinu, alkanoylovou skupinu obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů, karbamoylovou skupinu, alkylsulfonyloxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethylsulfonyloxyskupinu, a
Rt a R5 nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy nebo fenylalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylovém zbytku nebo R» a R5 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří pyrrolidinylovou skupinu, piperidinovou skupinu nebo piperazinylovou skupinu,
-1 CZ 292022 B6 ve formě volné báze nebo ve formě adiční soli s kyselinou.
Pod pojmem „atom halogenu“ je třeba rozumět atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, vhodně atom fluoru nebo chloru.
Alkylové skupiny, alkoxyskupiny a alkylthioskupiny mají výhodně přímé řetězce. Výhodně obsahují 1 až 3 uhlíkové atomy, přičemž obzvláště výhodné jsou methylová skupina, methoxyskupina a methylthioskupina.
ío l,2,3,4-Tetrahydro-2-naftalenaminové deriváty obecného vzorce I mají asymetrický atom uhlíku v poloze 2 a mohou se proto vyskytovat v opticky aktivní formě nebo ve formě směsi optických izomerů, například ve formě racemických směsí. Všechny takové optické izomery i a jejich směsi, včetně racemických směsí, tvoří součást vynálezu.
Výhodně se vynález týká 1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenaminového,derivátu obecného vzorce I, ve kterém
Ri a R2 nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, alkanoylovou skupinu obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů nebo alkylthioskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,
R3 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, atom halogenu, kyanoskupinu, alkanoy25 lovou skupinu obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů, karbamoylovou skupinu, alkylsulfonyloxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo trifluormethylsulfonyloxyskupinu a
R4 a R5 nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo fenylalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylovém zbytku nebo 30 R4 a R5 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří pyrrolidinylovou skupinu, piperidylovou skupinu nebo piperazinylovou skupinu, ve formě volné báze nebo ve formě adiční soli s kyselinou.
Obzvláště výhodně se vynález týká l,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenaminového derivátu obecného vzorce I, ve kterém Ri, R2, R3, Ri a R5 mají následující významy
-2CZ 292022 B6
Ri=4-Cl r2 = h R3 = OMe Ri = Me R5 = Me
R1=H r2 = h R3 = OMe R4 = Me R5 = Me
Ri = 2-C1 r2 = h R3 = OMe R4 = Me R5 = Me
R] - 2-Me r2 = h R3 = OMe R4 = Me R5 = Me
R] = 2-OMe r2 = h R3 = OMe R4 = Me R5 = Me
Ri = H r2 = h R3 = OH R4 = Me R5 = Me
Ri = H r2 = h r3 = h R4 = Me R5 = Me
Ri = 4-Me r2 = h R3 = OMe R4 = Me R5 = Me
R, = 4-CF3 r2 = h R3 = OMe R4 = Me Rs = Me
R] = 2-C1 R2 = 4-C1 R3 = OMe R4 = Me R5 = Me
Ri=2-F r2 = h R3 = OMe Rt = Me Rs = Me
Ri = 3-Cl r2 = h R3 = OMe R4 = Me R5 = Me
Ri = 2-C1 r2 = h R3 = OMe R4 = Me R5 = H
Ri=H r2 = h R3 = OMe R4 + R5 - piperidino
Ri = 2-C1 r2 = h R3 = OMe R4 + R5 = piperidino
Ri = H r2 = h R3 = OMe R4 = n-Pr R5 = n-Pr
Ri = 4-CF3 r2 = h R3 = OH R4 : Me R5 = Me
R( = 2-Et r2 = h R3 = OMe R4 = Me Rs = Me
Ri = 2-C1 r2 = h r3 = cn R4 = Me R5 = Me
Ri = 2-C1 R2 = 4-F R3 = OMe R4 = Me R5 = Me
Ri = 2-F R2 = 4-F R3 = OMe Ri = Me R5 = Me
Ri = 2-OMe R2 = 4-OMe R3 = OMe Ri = Me R5 = Me
Ri=2-F R2 = 3-F R3 = OMe R4 - Me R5 = Me
Ri = 2-OMe R2 = 3-OMe R3 = OMe Ri = Me Rs = Me
R, = 2-Me R2 = 5-Me R3 = OMe R4 = Me R5 = Me
Ri = 2-C1 R2 = 3—Cl R3 = OMe R4 = Me R5 = Me
R, = 2-F R2 = 5-F R3 = OMe Ri = Me R5 = Me
Ri = 2-Me R2 = 4-Me R3 = OMe R4 = Me R5 = Me
Ri = 2—Cl R2 = H R3 = CONH2 R4 = Me R5 = Me
Ri = 4-CF3 r2 = h R3 = OMe R4 = Me R5 = Me
Ri=4-F r2 = h R3 = OMe Rt = Me R5 = Me
Ri = 4-CF3 r2 = h R3 = OMe R4 = Et-OH R5 = Me
Ri = 4-CF3 r2 = h R3 = H R4 = Me R5 = Me
přičemž Me znamená methylovou skupinu, Et znamená ethylovou skupinu a Pr znamená propylovou skupinu, ve formě volné báze nebo ve formě adiční soli s kyselinou a v opticky aktivní nebo racemické formě.
Vynález se zejména týká l,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenaminového derivátu obecného vzorce I, 10 kterým je (R)-l,2,3,4-tetrahydro-8-methoxy-N,N-dimethyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-2-naftalenamin ve formě volné báze nebo ve formě adiční soli s kyselinou.
-3CZ 292022 B6
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy l,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenaminového derivátu obecného vzorce I ve formě volné báze nebo ve formě adiční soli s kyselinou, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II
(II), ve kterém R3} R4 a R5 mají výše uvedené významy a Hal znamená atom halogenu, uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce Hl
(III), ve kterém R] a R2 mají výše uvedené významy, načež se získaný l,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenaminový derivát obecného vzorce I izoluje ve formě volné báze nebo ve formě adiční soli s kyselinou.
Uvedená reakce se může provádět o sobě známým způsobem, výhodně kopulací aryl-aryl katalyzovanou přechodovým kovem jak je to například popsáno v dále zařazeném příkladu 1. Hal v tomto případě výhodně znamená atom bromu nebo jodu, zejména atom bromu.
Zpracování reakční směsi a čištění získaných sloučenin lze rovněž provést o sobě známými separačními a čisticími postupy.
Soli s kyselinami lze připravit o sobě známým způsobem z volných bází. Farmaceuticky přijatelnými solemi s kyselinami vhodnými pro použití v rámci vynálezu jsou například hydrochlorid, hydrogenmalenát, hydrogenfumarát a hydrogenmalonát.
Racemické sloučeniny obecného vzorce I lze získat zracemických výchozích látek. Opticky aktivní izomery lze získat z opticky aktivních výchozích látek nebo z racemátů. Enantiomery lze získat z racemátů o sobě známými způsoby, mezi které patří například frakční krystalizace diastereomemích solí, například jejich solí s kyselinou (+)-di-0,0'-p-toluoyl-D-vinnou nebo s kyselinou (-)-0,0'-p-toluoyl-L-vinnou.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce II mohou být připraveny halogenací sloučenin obecného vzorce IV
(IV),
-4CZ 292022 B6 ve kterém R3, R4 a R5 mají výše uvedený význam, přičemž tato halogenace může byt provedena o sobě známým způsobem, například způsobem popsaným v dále zařazeném příkladu 1.
Výchozí sloučeniny obecných vzorců III a IV jsou buď známé, nebojsou připravitelné způsoby, které představují vhodnou modifikaci známých způsobů.
Předmětem vynálezu je rovněž l,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenový derivát obecného vzorce I ve formě volné báze nebo ve formě farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou pro použití jako léčivo.
Předmětem vynálezu je rovněž l,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenový derivát obecného vzorce I ve formě volné báze nebo ve formě farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou pro použití při léčení epilepsie, mrtvice a poranění mozku nebo míchy.
Předmětem vynálezu je rovněž farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že jako účinnou látku obsahuje l,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenaminový derivát obecného vzorce I ve formě volné báze nebo ve formě farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou společně s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
Předmětem vynálezu je konečně použití l,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenaminového derivátu obecného vzorce I ve formě volné báze nebo ve formě farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou pro přípravu léčiva určeného k léčení epilepsie, mrtvice a poranění mozku nebo míchy.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, které zde budou označované jako činidla podle vynálezu, vykazují farmakologickou účinnost a jsou proto použitelné jako léčiva.
Činidla podle vynálezu poskytují myším v dávkách 1 až 100 mg/kg p.o. a 0,32 až 32 mg/kg i.p. dlouhotrvající ochranu proti maximálním křečím vyvolaným elektrickými šoky [viz E.A.-Swinyard, J. Am. Pharm. Assoc. Scient. Ed. 38, 201 (1949) a J. Pharmacol. Exptí. Therap. 106,319(1952)].
Činidla podle vynálezu jsou proto použitelná pro léčení epilepsie a ostatních křečovitých stavů, jako je vysokotlaký neurologický syndrom.
Dále činidla podle vynálezu snižují poškození neuronů vyvolané ischemii a následujících symptomů u oklusního modelu střední cerebrální artérie (MCA) u krys v dávce 1 až 30 mg/kg
i.p., i.v. a p.o. [viz A. Tamura aj., J. Cereb. Blood Flow Metabol. 1, 53 až 60 (1981), A. Sauter, M. Rudin, Stroke 17,1228 až 1234 (1986)].
Činidla podle vynálezu jsou proto použitelná při léčení jakéhokoliv klinického stavu zahrnujícího složku cerebrální anoxie, hypoxie a/nebo ischemie, například ischemického poškození šedé a bílé mozkové hmoty, mrtvice, subarachnoidálního krvácení, poranění nebo traumatu mozku a míchy, vysokého nitrolebečního tlaku, demence po vícenásobném infarktu nebo vaskulámí demence a o jakémkoliv chirurgickém a/nebo ischemii (například srdeční bypass, operace extracerebrálních cév).
Činidla podle vynálezu mají vazbu na sodný kanálek citlivý na veratridin s IC50 asi od 0,1 asi do 100 μΜ. Tento postup vázání viz například J. B. Brown, Joumal of Neuroscience 6, 2064 až 2070 (1986). Blokují uvolňování glutamátu vyvolané veratridinem u preparovaných řezů mozkové tkáně krys při koncentracích asi 0,1 až 1 μΜ. Tyto experimenty se provádějí podle modifikace M. J. Leach aj., Epilepsia 27. 490 až 497 (1986) a Stroke 24,1063 až 1067 (1993) za použití exogenního glutamátu.
-5CZ 292022 B6
Výsledkem je, že činidla podle vynálezu jsou určena pro léčení patologických poruch nebo klinických stavů zahrnujících ve své etiologii uvolňování glutamátu, včetně psychiatrických poruch (jako jsou schizofrenie, deprese, úzkost, panický strach, nedostatek pozornosti a poruch poznání, vyřazení ze společnosti), hormonálních stavů (nadbytek růstového hormonu [například při léčení cukrovky, cévního onemocnění a akromegalie] nebo ztráta sekrece růstového hormonu [hypertrofíe prostaty, menopausální syndrom], sekrece kortikosteronu při stresu), metabolicky vyvolaných poškození mozku (hypoglykemie, neketosní hyperglycinemie [glycinová encefalopatie], nedostatečnost sulfitoxidázy, hepatická encefalopatie spojená se selháním jater), zvracení, křečovitosti, hučení v uších, bolesti (například bolesti při rakovině, arthritidě) a předávkování nebo vynechání drog (ethanol, opiáty [včetně syntetických látek s opiátovými účinky, například pethidin, metadon atd.], kokainu, amfetaminu, barbiturátů a dalších sedativ, benzodiazepinů).
Kromě toho jsou činidla podle vynálezu určena pro léčení patologických poškození neuronů, například neurodegenerativních poruch, jako jsou Alzheimerova, Huntingtonova nebo Parkinsonova choroba, virem vyvolané neurodegenerace (včetně HIV), amyotrofní laterální sklerosy (ALS), supranukleámí paralysy, olivopontocerebrální atrofie (OPCA) a působení exogenních neurotoxinů ze životního prostředí.
Pro výše uvedené indikace se příslušné dávky samozřejmě mění v závislosti například na použité sloučenině, hostiteli, způsobu podávání a povaze a vážnosti stavu, který má být léčen. Obecně se však dosáhne dostačujících výsledků u živočichů při denní dávce asi od 0,1 asi do 100, výhodně asi od 0,5 asi do 100 mg/k tělesné hmotnosti živočicha. U větších živočichů, například u lidí, jsou určené denní dávky v rozmezí asi od 1 asi do 500, s výhodou asi od 1 asi do 300 mg činidla podle vynálezu, přičemž se tato činidla vhodně podávají například v rozdělených dávkách až čtyřikrát denně nebo ve formě ve zadržovaných uvolňováním.
Pro všechny tyto indikace je výhodnou sloučeninou (R)-l,2,3,4-tetrahydro-8-methoxy-N,N-dimethyl-5-[4-trifluormethyl)fenyl]-2-naftalenamin, což je sloučenina podle příkladu 21. Bylo například zjištěno, že tato sloučenina při výše zmíněném modelu s elektrickými šoky poskytuje ochranu proti maximálním křečím vyvolaným elektrickými šoky při prahové dávce 10 mg/kg p.o. po dobu až 8 hodin po podání. U MCA oklusního modelu bylo zjištěno, že sloučenina podaná i.p. k bezprostředně po oklusi snižuje v závislosti na dávce velikost infarktu při 3,2, 10 a 32 mg/kg (19, 43 a 53%). Při testu uvolňování glutamátu vyvolaného veratridinem bylo zjištěno, že sloučenina blokuje uvolňování s IC50 0,5 μΜ, což je konsistentní s afinitou pro vazbu veratridinu (IC50 = 125 nM).
Sloučenina podle příkladu 21 je například lepší než standardní Lifarizine při MCA oklusním modelu (redukce velikosti infarktu 43 % oproti 25 %, po 10 mg/kg i.p.). Při testu uvolňování glutamátu i vyvolaného veratridinem bylo zjištěno, že je přibližně stejně účinná jako Lifazirine, ale mnohem účinnější než standardní Riluzole a Lamotrigine (IC50 = 0,5 μΜ, oproti 5 μΜ a 20 μΜ).
Výhodnými indikacemi jsou epilepsie, mrtvice a poranění mozku a míchy.
Činidla podle vynálezu lze podávat jakýmkoliv běžným způsobem, zejména enterálně, výhodně orálně, například ve formě tablet nebo kapslí, nebo parenterálně, například ve formě injikovatelných roztoků nebo suspenzí.
V souladu s tím, co již bylo uvedeno, je podstatou přihlášky též prostředek podle vynálezu pro použití jako léčivo, například pro léčení epilepsie, mrtvice a poranění mozku nebo míchy.
Farmaceutický prostředek podle vynálezu spočívá vtom, že obsahuje činidlo podle vynálezu spolu s alespoň jedním farmaceutickým nosičem nebo ředidlem. Tento prostředek lze připravit
-6CZ 292022 B6 obvyklým způsobem. Jednotkové dávkové formy například obsahují od asi 0,25 do asi 150, výhodně od asi 0,25 do asi 25 mg sloučeniny podle vynálezu.
Dále se předložený vynález týká použití činidla podle vynálezu pro přípravu léčiva pro léčení jakéhokoliv stavu uvedeného výše, například epilepsie, mrtvice a poranění mozku nebo míchy.
Dále se vynález týká způsobu léčení jakéhokoliv stavu uvedeného výše, například epilepsie, mrtvice a poranění mozku nebo míchy, u subjektu, který potřebuje toto léčení, přičemž způsob spočívá vtom, že se tomuto subjektu podává terapeuticky účinné množství činidla podle vynálezu.
Vynález je dále blíže objasněn následujícími příklady, teploty jsou uváděny ve stupních Celsia a j sou nekorigovány. I
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (+/-)-l,2,3,4-tetrahydro-5-(4-chlorfenyl)-8-methoxy-N,N-dimethyl-2-naftalenamin
0,547 g (2 mMol) (+/-)-1,2,3,4-tetrahydro-5-brom-8-methoxy-N,N-dimethyl-2-naftalenaminu se rozpustí v 8 ml toluenu. Přidá se 0,55 g (3,54 mMol) 4-chlorfenylboronové kyseliny, 0,07 g (0,23 mMol) tri(orthotolyl)fosfinu, 3 ml 2N vodného uhličitanu sodného a 0,7 ml methanolu. Po odplynění a naplnění systému argonem se přidá 0,031 g (0,14 mMol) palladium(II)acetátu a směs se míchá přes noc při teplotě 80 °C. Vodná fáze se oddělí a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické fáze se extrahují 2N kyselinou octovou, kyselé extrakty se zaikalizují vodným amoniakem a znovu se extrahují ethylacetátem. Po vysušení síranem sodným, přefiltrování a odpaření organické fáze se vzniklý světle hnědý olej zpracuje kyselinou filmařovou v methylterc.-butyletheru. Vzniklá sůl se překrystaluje z izopropanolu, přičemž se získají bílé krystaly hydrogenfumarátu sloučeniny uvedené v názvu, teploty tání 213 až 216 °C.
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:
4,1 g (20mMol) (+/-)-1,2,3,4-tetrahydro-8-methoxy-N,N-dimethyl-2-naftalenaminu se rozpustí v 50 ml kyseliny octové a přidá se 1,8 g (22 mMol) octanu sodného. V průběhu asi 30 minut se při teplotě místnosti přidává po kapkách roztok 1,02 ml (20 mMol) bromu v 5 ml kyselině octové. Vytvoří se bezbarvá sraženina. Po míchání přes noc se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku, zbytek se vyjme vodou a extrahuje se ethylacetátem. Zbylá vodná fáze se zalkalisuje vodným amoniakem a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se vysuší síranem sodným, přefiltruje se a odpaří k suchu. Zbylý olej se destiluje v kuličkové destilační koloně, přičemž se získá světle žlutý olej, teploty varu 170 až 180 °C při tlaku 4 Pa.
Analogicky podle příkladu 1 se připraví následující sloučeniny.
př. Ri Ri r3 R4 Rs konfigurace t.t. (sůl)
2 H H OMe Me Me +/- 171 až 174° (1)
3 2-CI H OMe Me Me +/- 186 až 190° (1)
4 2-Me H OMe Me Me +/- 190 až 196° (1)
5 2-OMe H OMe Me Me +/- 252 až 263° (2)
6 H H OH Me Me +/- 223 až 229° (3)
7 H H H Me Me +/- 130 až 133° (1)
8 4-Me H OMe Me Me +/- 205 až 209° (4)
9 4-CF3 H OMe Me Me +/- 202 až 207° (4)
10 2-C1 4-C1 OMe Me Me +/- 250 až 257° (2)
11 2-F H OMe Me Me +/- 200 až 209° (4)
12 3—Cl H OMe Me Me +/- 187 až 190° (1)
13 2-C1 H OMe Me Me (-XS) 200 až 225° (4)
14 2-C1 H OMe Me H (-HS) 219 až 224° (4)
15 2-C1 H OMe Me Me (+HR) 221 až 226° (4)
16 2-C1 H OMe Me H (+XR) 216 až 223° (4)
17 H H OMe piperidino +/- 239 až 245° (4)
18 2-C1 H OMe piperidino +/- 204 až 210° (4)
19 H H OMe n-propyl n-propyl +/- 130 až 145° (1)
20 4-CF3 H OMe Me Me (-XS) 212 až 215° (4)
21 4-CF3 H OMe Me Me (+XR) 209 až 216° (4) 75 až 82° (3)
22 4-CF3 H OH Me Me (+XR) 224 až 263° (2) *
23 2-Et H OMe Me Me +/- 189 až 197° (4)
24 2-C1 H CN Me Me +/- 209 až 215° (4)
25 2-C1 4-F OMe Me Me +/- 236 až 240° (2)
26 2-F 4-F OMe Me Me +/- 171 až 178° (1)
27 2-OMe 4-OMe OMe Me Me +/- 182 až 189° (4)
28 2-F 3-F OMe Me Me +/- 193 až 211° (4)
29 2-OMe 3-OMe OMe Me Me +/- 213 až 229° (4)
30 2-Me 5-Me OMe Me Me +/- 212 až 220° (4)
31 2-C1 3-C1 OMe Me Me +/- 198 až 208° (4)
32 2-F 5-F OMe Me Me +/- 189 až 189° (3)
33 2-Me 4-Me OMe Me Me +/- 232 až 238 (2)
34 2-C1 H CONH2 Me Me +/- 186 až 189° (3)
35 4-CF3 H OMe Me H (+HR) 205 až 208° (4)
36 H H OMe Me Me (+XR) 198 až 211° (4)
37 4-Me H OMe Me Me (+XR) 194 až 202° (4)
38 4-C1 H OMe Me Me (+XR) 196 až 203° (4)
39 4-OMe H OMe Me Me (+HR) 235 až 239° (4)
40 4-F H OMe Me Me (+XR) 199 až 212° (1)
41 4-CF3 H OMe (CH2)rOH Me (+XR) 185 až 212° (4)
42 4-CF3 H H Me Me (+XR) 140 až 143° (5)
Me - methyl Et = ethyl * = rozklad (1) hydrogenmaleát (2) hydrochlorid (3) volná báze (4) hydrogenfumarát ío (5) hydrogenmalonát
-8CZ 292022 B6
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (9)

1. 1,2,3,4-Tetrahydro-2-naftalenaminový derivát obecného vzorce I (I), · t
ve kterém
Ri a R2 nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylthioskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, kyanoskupinu, alkanoylovou skupinu obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů, alkylsulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo sulfamoylovou skupinu,
R3 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, atom halogenu, kyanoskupinu, alkanoylovou skupinu obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů, karbamoylovou skupinu, alkylsulfonyloxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethylsulfonyloxyskupinu, a
Rj a R5 nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy nebo fenylalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylovém zbytku nebo R4 a R5 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří pyrrolidinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu nebo piperazinylovou skupinu, ve formě volné báze nebo ve formě adiční soli s kyselinou.
2. l,2,3,4-Tetrahydro-2-naftaIenaminový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém
Ri a R2 nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, alkanoylovou skupinu obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů nebo alkylthioskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,
R3 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, atom halogenu, kyanoskupinu, alkanoylovou skupinu obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů, karbamoylovou skupinu, alkylsulfonyloxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo trifluormethylsulfonyloxyskupinu a
Rt a R5 nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo fenylalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylovém zbytku nebo
-9CZ 292022 B6
R4 a R5 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří pyrrolidinylovou skupinu, piperidylovou skupinu nebo piperazinylovou skupinu, ve formě volné báze nebo ve formě adiční soli s kyselinou.
3. 1.2.3,4-Tetrahydro-2-naftalenaminový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém
Ri, R2. R3, R4 a R5 mají následující významy:
Ri=4-Cl r2 = h R3 = OMe R4 - Me Rs = Me R, = H r2 = h R3 = OMe Rt = Me R5 = Me Ri = 2—Cl r2 = h R3 = OMe R4 = Me R5 = Me R, = 2-Me r2 = h R3 = OMe R4 = Me R5 = Me Ri = 2-OMe r2 = h R3 = OMe R4 = Me R5 = Me R, = H r2 = h r3 = oh R4 - Me R5 = Me R,=H r2=h r3 = h R4 = Me . R5 = Me Ri = 4-Me r2 = h R3 = OMe R4 = Me R5 = Me Rj = 4-CF3 r2 = h R3 = OMe R4 = Me R5 = Me R! = 2-C1 R2 = 4-C1 R3 = OMe R4 = Me R5 = Me R, = 2-F r2 = h R3 = OMe Rj = Me R5 = Me R] = 3-C1 r2 = h R3 = OMe R4 = Me R5 = Me R] = 2-C1 r2 = h R3 = OMe R4 = Me r5 = h Ri=H r2 = h R3 = OMe R4 + R5 = piperidy Ri = 2-C1 r2 = h R3 = OMe R4 + R5 = piperidy Ri = H r2=h R3 = OMe R4 = n-Pr R5 = n-Pr R, = 4-CF3 r2 = h r3 = oh R4 = Me R5 = Me Ri=2-Et r2 = h R3 = OMe R4 = Me R5 = Me R! = 2-C1 r2 = h R3 = CN R4 = Me R5 = Me Ri = 2-C1 R2 = 4-F R3 = OMe R4 = Me R5 = Me Ri=2-F R2 = 4-F R3 = OMe R4 = Me R5 = Me Ri = 2-OMe R2 = 4-OMe R3 = OMe R4 = Me Rs = Me Ri = 2-F R2 = 3-F R3 = OMe R4 = Me R5 = Me R, = 2-OMe R2 = 3-OMe R3 = OMe R4 = Me R5 = Me Ri = 2-Me R2 = 5-Me R3 = OMe R4 = Me Rs = Me Rj = 2-C1 R2 = 3-C1 R3 = OMe R4 = Me R5 = Me Ri = 2-F R2 = 5-F R3 = OMe R4 = Me R5 = Me Rj = 2-Me R2 = 4-Me R3 = OMe R4 = Me Rs = Me Rj=2-Cl r2 = h r3 = conh2 R4 = Me R5 = Me Ri = 4-CF3 r2=h R3 = OMe R4 = Me R5 = Me Ri=4-F r2 = h R3 = OMe R4 = Me R5 = Me Ri = 4-CF3 r2 = h R3 = OMe R4 = Et-OH R5 = Me R] = 4-CF3 r2=h r3=h R4 = Me R5 = Me
10 přičemž Me znamená methylovou skupinu, Et znamená ethylovou skupinu a Pr znamená propylovou skupinu, ve formě volné báze nebo ve formě adiční soli s kyselinou a v opticky aktivní nebo racemické formě.
4. l,2,3,4-Tetrahydro-2-naftalenaminový derivát podle nároku 1, kterým je (R)-l,2,3,4-tetrahydro-8-methoxy-N,N-dimethyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-2-naftalenamin ve formě volné báze nebo ve formě adiční soli s kyselinou.
-10CZ 292022 B6
5. Způsob přípravy l,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenaminového derivátu podle nároku 1 obecného vzorce I ve formě volné báze nebo ve formě adiční soli skyselinou, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce II (II), ve kterém R3, R4 a R5 mají významy uvedené v nároku 1 a Hal znamená atom halogenu, uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce III (III), ve kterém R] a R2 mají významy uvedené v nároku 1, načež se získaný l,2,3,4-tetrahydro-2naftalenaminový derivát obecného vzorce I izoluje ve formě volné báze nebo ve formě adiční soli s kyselinou.
6. l,2,3,4-Tetrahydro-2-naftalenaminový derivát podle některého z nároků 1 až 4 obecného vzorce I ve formě volné báze nebo ve formě farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou pro použití jako léčivo.
7. l,2,3,4-Tetrahydro-2-naftalenaminový derivát podle některého z nároků 1 až 4 obecného vzorce I ve formě volné báze nebo ve formě farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou pro použití při léčení epilepsie, mrtvice a poranění mozku nebo míchy.
8. Farmaceutický prostředek, vyznačený tím, že jako účinnou látku obsahuje l,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenaminový derivát podle některého z nároků 1 až 4 obecného vzorce I ve formě volné báze nebo ve formě farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou společně s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
9. Použití l,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenaminového derivátu podle některého z nároků 1 až 4 obecného vzorce I ve formě volné báze nebo ve formě farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou pro přípravu léčiva určeného k léčení epilepsie, mrtvice a poranění mozku nebo míchy.
CZ19973486A 1995-05-05 1996-05-03 1,2,3,4-Tetrahydro-2-naftalenaminový derivát, způsob jeho přípravy, tento derivát pro použití jako léčivo a farmaceutický přípravek tento derivát obsahující CZ292022B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9509156.7A GB9509156D0 (en) 1995-05-05 1995-05-05 Organic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ348697A3 CZ348697A3 (cs) 1998-02-18
CZ292022B6 true CZ292022B6 (cs) 2003-07-16

Family

ID=10774032

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19973486A CZ292022B6 (cs) 1995-05-05 1996-05-03 1,2,3,4-Tetrahydro-2-naftalenaminový derivát, způsob jeho přípravy, tento derivát pro použití jako léčivo a farmaceutický přípravek tento derivát obsahující

Country Status (33)

Country Link
US (1) US6169116B1 (cs)
EP (1) EP0823892B1 (cs)
JP (1) JP3194965B2 (cs)
KR (1) KR100435009B1 (cs)
CN (1) CN1122019C (cs)
AR (1) AR004484A1 (cs)
AT (1) ATE193884T1 (cs)
AU (1) AU706392B2 (cs)
BR (1) BR9608169A (cs)
CA (1) CA2217855C (cs)
CO (1) CO4440486A1 (cs)
CZ (1) CZ292022B6 (cs)
DE (1) DE69608891T2 (cs)
DK (1) DK0823892T3 (cs)
ES (1) ES2148772T3 (cs)
FI (1) FI973530A (cs)
GB (1) GB9509156D0 (cs)
GR (1) GR3033715T3 (cs)
HK (1) HK1014929A1 (cs)
HU (1) HUP9801068A3 (cs)
IL (1) IL118141A (cs)
MX (1) MX9708510A (cs)
NO (1) NO308948B1 (cs)
NZ (1) NZ308471A (cs)
PE (1) PE54797A1 (cs)
PL (1) PL182857B1 (cs)
PT (1) PT823892E (cs)
RU (1) RU2169727C2 (cs)
SK (1) SK282022B6 (cs)
TR (1) TR199701298T1 (cs)
TW (1) TW359667B (cs)
WO (1) WO1996034849A1 (cs)
ZA (1) ZA963540B (cs)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI1458386T1 (sl) * 2001-12-27 2007-08-31 Ortho Mcneil Pharm Inc Aroil pirol heteroeril in metanoli, uporabni za zdravljenje motnje centralnega živčnega sistema
ATE533743T1 (de) * 2002-05-17 2011-12-15 Janssen Pharmaceutica Nv Harnstoffderivate von aminotetralin als modulatoren des vanilloid-rezeptors vr1
WO2005037286A1 (en) 2003-03-25 2005-04-28 Vasopharm Biotech Gmbh Use of pteridine derivatives for the treatment of increased intracranial pressure and secondary ischemia
EP1956006A1 (en) 2007-02-06 2008-08-13 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Heterocyclyl-substituted-tetrahydro-naphthalen derivatives as 5-HT7 receptor ligands
EP1975161A1 (en) 2007-03-28 2008-10-01 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Heterocyclyl-substituted- tetrahydro-napthalen-amine derivatives, their preparation and use as medicaments
US20100227934A1 (en) * 2007-06-15 2010-09-09 University Of Florida Research Foundation, Inc Therapeutic compounds and methods of use
EP2011786A1 (en) * 2007-07-05 2009-01-07 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Indane-amine derivatives, their preparation and use as medicaments
BR112016027096B1 (pt) * 2014-05-19 2023-04-11 Northeastern University Composições farmacêuticas e compostos de receptores-alvo de serotonina e seus usos
KR20230073197A (ko) * 2020-08-19 2023-05-25 노스이스턴 유니버시티 세로토닌 수용체 조절제

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6045179B2 (ja) * 1977-06-08 1985-10-08 フナイ薬品工業株式会社 新規環状アミノアルコ−ル類およびその製造法
EP0257285A3 (en) 1986-07-28 1989-12-27 Whitby Research Incorporated Method and compositions for reducing the intraocular pressure of mammals
DE3718317A1 (de) 1986-12-10 1988-06-16 Bayer Ag Substituierte basische 2-aminotetraline
EP0381902A1 (en) 1989-01-09 1990-08-16 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Tetralin derivatives
JP2931986B2 (ja) 1989-02-17 1999-08-09 武田薬品工業株式会社 アラルキルアミン誘導体
SE8901889D0 (sv) 1989-05-26 1989-05-26 Astra Ab Novel 8-substituted-2-aminotetralines
ATE185813T1 (de) 1993-08-27 1999-11-15 Hoffmann La Roche Tetrahydronaphthalin-peptidderivate
FR2711139B1 (fr) 1993-10-15 1995-12-01 Adir Nouveaux dérivés de 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

Also Published As

Publication number Publication date
AR004484A1 (es) 1998-12-16
DK0823892T3 (da) 2000-10-02
IL118141A (en) 2002-11-10
KR100435009B1 (ko) 2004-08-16
BR9608169A (pt) 1999-02-09
AU706392B2 (en) 1999-06-17
SK148597A3 (en) 1998-10-07
SK282022B6 (sk) 2001-10-08
HUP9801068A3 (en) 2000-02-28
NO975087D0 (no) 1997-11-04
FI973530A0 (fi) 1997-08-27
EP0823892A1 (en) 1998-02-18
MX9708510A (es) 1998-03-31
GR3033715T3 (en) 2000-10-31
EP0823892B1 (en) 2000-06-14
ATE193884T1 (de) 2000-06-15
DE69608891D1 (de) 2000-07-20
GB9509156D0 (en) 1995-06-28
CZ348697A3 (cs) 1998-02-18
HK1014929A1 (en) 1999-10-08
AU5812996A (en) 1996-11-21
PL182857B1 (pl) 2002-03-29
NO308948B1 (no) 2000-11-20
HUP9801068A2 (hu) 1999-05-28
KR19990008301A (ko) 1999-01-25
IL118141A0 (en) 1996-09-12
CN1183763A (zh) 1998-06-03
TW359667B (en) 1999-06-01
FI973530A (fi) 1997-11-04
PE54797A1 (es) 1998-01-21
NZ308471A (en) 1999-01-28
PL323037A1 (en) 1998-03-02
JP3194965B2 (ja) 2001-08-06
PT823892E (pt) 2000-11-30
CA2217855C (en) 2008-12-09
TR199701298T1 (xx) 1998-02-21
DE69608891T2 (de) 2000-11-16
WO1996034849A1 (en) 1996-11-07
NO975087L (no) 1997-11-04
CO4440486A1 (es) 1997-05-07
ZA963540B (en) 1997-11-03
JPH10513479A (ja) 1998-12-22
CA2217855A1 (en) 1996-11-07
US6169116B1 (en) 2001-01-02
CN1122019C (zh) 2003-09-24
ES2148772T3 (es) 2000-10-16
RU2169727C2 (ru) 2001-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU769081B2 (en) NPY antagonists: spiroisoquinolinone derivatives
RU2139867C1 (ru) Новые 4-арилпиперазины и 4-арилпиперидины, фармацевтическая композиция, способ ингибирования допамин-2-рецепторов
KR20060010717A (ko) 신규한 아릴피페라지닐 화합물
EP0858996A1 (en) Nerve cell protective agents
NZ212856A (en) Glutarimide derivatives and pharmaceutical compositions
JP4190030B2 (ja) 抗酸化剤としてのアリールアルキルピペラジン化合物
US8748422B2 (en) Pharmaceutical compositions containing quinazoline derivatives for treating as serotonin receptor antagonist
CZ292022B6 (cs) 1,2,3,4-Tetrahydro-2-naftalenaminový derivát, způsob jeho přípravy, tento derivát pro použití jako léčivo a farmaceutický přípravek tento derivát obsahující
JPH0710853B2 (ja) チアジン（又はオキサジン）誘導体、その製法及びその合成中間体
AU2008323026B2 (en) Drug active in neuropathic pain
FR2501506A1 (fr) Compositions pharmaceutiques a action anorexigene contenant des derives de la tetrahydropyridine
DK165741B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-phenoxy-1-azetidincarboxamider
EP1097924B1 (en) 4-hydroxy-4-phenylpiperidine derivatives having opioid agonist activity and pharmaceuticals containing the same
SI9300217A (sl) Farmacevtiki, ki vsebujejo ariloksialkilamino in ariltioalkilamino derivate
SK6412000A3 (en) Biphenyl derivatives as pharmaceuticals
WO2015046405A1 (ja) 鎮痛剤
MX2007011036A (es) Benzoxazocinas y su uso terapeutico.
US5180726A (en) 4-[4- or 6-(trifluoromethyl-2-pyridinyl)]-1-piperazinylalkyl substituted lactams
US6649623B1 (en) Cyclic amine derivatives and use thereof
JP2009504648A (ja) ピペラジン誘導体
US20040038966A1 (en) Cyclic amine derivatives and use thereof
KR20230160973A (ko) 신규한 솔라렌 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 퇴행성 뇌질환 증상 개선용 조성물
MXPA06013766A (es) Composicion para el control del dolor neuropatico.
SK281060B6 (sk) Farmakologicky účinné enantioméry, spôsob ich prípravy, medziprodukty tohto postupu
IE60110B1 (en) 2,5-Pyrrolidinedione derivatives useful as antiarrhythmic agents

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20050503