CZ290600B6 - 2-(Heterocyklylthio)benzonitrily a způsob výroby 3-(1-piperazinyl)-1,2-benzizothiazolu - Google Patents
2-(Heterocyklylthio)benzonitrily a způsob výroby 3-(1-piperazinyl)-1,2-benzizothiazolu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ290600B6 CZ290600B6 CZ19981378A CZ137898A CZ290600B6 CZ 290600 B6 CZ290600 B6 CZ 290600B6 CZ 19981378 A CZ19981378 A CZ 19981378A CZ 137898 A CZ137898 A CZ 137898A CZ 290600 B6 CZ290600 B6 CZ 290600B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- piperazine
- compound
- reaction
- isopropyl alcohol
- Prior art date
Links
- KRDOFMHJLWKXIU-UHFFFAOYSA-N ID11614 Chemical compound C1CNCCN1C1=NSC2=CC=CC=C12 KRDOFMHJLWKXIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 15
- 150000008359 benzonitriles Chemical class 0.000 title abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 5
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 82
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 55
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 35
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 92
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 53
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfoxide Natural products CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 17
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 14
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims description 10
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 125000004468 heterocyclylthio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 claims description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims 2
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 18
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 abstract description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- VPYVSDNWAWBSLU-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-cyanophenyl)disulfanyl]benzonitrile Chemical class N#CC1=CC=CC=C1SSC1=CC=CC=C1C#N VPYVSDNWAWBSLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- BWCCHYONRPCCAC-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2-benzothiazol-3-ylsulfanyl)benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1SC1=NSC2=CC=CC=C12 BWCCHYONRPCCAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DOQLJTKEUIJSKK-UHFFFAOYSA-N 3-piperazin-1-yl-1,2-benzothiazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CNCCN1C1=NSC2=CC=CC=C12 DOQLJTKEUIJSKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 benzisothiazol-3-yl Chemical group 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000012351 deprotecting agent Substances 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VORHXIFJZKXDEX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-cyanophenyl)sulfanylpiperazin-1-yl]sulfanylbenzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1SN1CCN(SC=2C(=CC=CC=2)C#N)CC1 VORHXIFJZKXDEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBMXKIOVZVWSCC-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylsulfanylbenzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1SN1CCNCC1 ZBMXKIOVZVWSCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCPVKLRBQLRWDQ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1,2-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=NSC2=C1 BCPVKLRBQLRWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 235000010263 potassium metabisulphite Nutrition 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- WIJQCPIRWXSWQG-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazol-3-amine Chemical class C1=CC=C2C(N)=NSC2=C1 WIJQCPIRWXSWQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCGFLVDMFDHYJD-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylpyrazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CN=CC=N1 HCGFLVDMFDHYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOYOBWSGCQMROU-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylbenzonitrile Chemical compound SC1=CC=CC=C1C#N AOYOBWSGCQMROU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical class C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 101100520660 Drosophila melanogaster Poc1 gene Proteins 0.000 description 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 101100520662 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) PBA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000159 acid neutralizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L copper(ii) bromide Chemical compound [Cu+2].[Br-].[Br-] QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDQVEACBQKUUSU-UHFFFAOYSA-M disodium;sulfanide Chemical compound [Na+].[Na+].[SH-] VDQVEACBQKUUSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- DJEHXEMURTVAOE-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfite Chemical compound [K+].OS([O-])=O DJEHXEMURTVAOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010259 potassium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L potassium metabisulfite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- ZCBZSCBNOOIHFP-UHFFFAOYSA-N ziprasidone hydrochloride hydrate Chemical compound [H+].O.[Cl-].C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 ZCBZSCBNOOIHFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/26—Sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Abstract
2-(Heterocyklylthio)benzonitrily obecn ho vzorce IIa, kde R.sup.1.n.' p°edstavuje skupinu vzorce a nebo b. Zp sob v²roby 3-(1-piperazinyl)-1,2-benzizothiazolu vzorce I, p°i n m se slou enina obecn ho vzorce II, kde R.sup.1.n. p°edstavuje skupinu vzorce a, b nebo c nech reagovat s piperazinem p°i teplot od 80 do 170 .degree.C. 3-(1-Piperazinyl)-1,2-benzizothiazol je kl ov² meziprodukt p°i v²rob ziprasidonu.\
Description
2-(Heterocyklylthio)benzonitrily a způsob výroby 3-(l-piperazinyl)-l,2-benzizothiazolu
Oblast techniky
Vynález se týká určitých 2-(heterocyklylthio)benzonitrilů, které jsou užitečné jako meziprodukty pro výrobu 3-(l-piperazinyl)-l,2-benzizothiazolu a způsobu výroby posledně uvedené sloučeniny. 3-(l-Piperazinyl)-l,2-benzizothiazol je klíčový meziprodukt užitečný při výrobě 5-(2-(4-( l,2-benzizothiazol-3-yl)-l-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu (ziprasidonu). Tato sloučenina vy kazuje neuroleptickou účinnost.
Dosavadní stav techniky
V US patentu č. 4 831 031 vydaném 16. května 1989 je popsán hydrochlorid 5-(2-(4-( 1,2-benzizothiazol-3-yl)piperazinyl)ethyl)-6-chlor-l ,3-dihydro-2H-indol-2-onu obecného vzorce •HC1
Cl kde Ar představuje benzizothiazol-3-yl, ve formě hemihydrátu (dále označován jako „hemihydrát“).
V US patentu č. 5 312 925 vydaném 17. května 1994 je popsán monohydrát hydrochloridové soli ziprasidonu, způsoby jeho výroby a farmaceutické přípravky na jeho bázi a způsoby léčby psychotických poruch.
US patent č. 5 359 068 vydaný 25. října 1994 se týká způsobů a meziproduktů pro výrobu ziprasidonu.
US patent č. 5 206 366 vydaný 27. dubna 1993 se týká způsobu výroby ziprasidonu ve vodném prostředí.
V US patentu č. 4 690 196 vydaném 20. května 1986 je popsán l-(l,2-benzizothiazol-3-yl)piperazin, který je předposledním meziproduktem při způsobech podle vynálezu.
Výše uvedené dokumenty jsou zde citovány náhradou za přenesení celého jejich popisu do tohoto textu.
Japonská patentová publikace č. 6 220 030, zveřejněná 9. srpna 1994 se týká přípravy derivátů 3-amino-l,2-benzizothiazolu reakcí bis(2-kyanofenyl)disulfidových derivátů s amidy kovů s následnou reakcí s oxidačním činidlem.
- 1 CZ 290600 B6
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou 2-(heterocyklylthio)benzonitrily obecného vzorce Ila
(Ha) , kde R1 představuje skupinu vzorce a nebo b
Dále je předmětem vynálezu také způsob výroby 3-(l-piperazinyl)-l,2-benzizothiazolu vzorce I
jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II
kde R1 představuje skupinu vzorce a, b nebo c
nechá reagovat s piperazinem při teplotě od 80 do 170 °C. R1 přednostně představuje skupinu vzorce c. Piperazinu se přednostně používá v množství asi 2 až asi 15 molámích ekvivalentů
-2CZ 290600 B6 vzhledem k množství sloučeniny obecného vzorce II, výhodněji v množství asi lOmolárních ekvivalentů vzhledem k množství sloučeniny obecného vzorce II.
V přednostním provedení je předmětem vynálezu způsob výroby sloučeniny vzorce I ze sloučeniny obecného vzorce II za přítomnosti činidla odstraňujícího piperazin. Jako vhodné činidlo odstraňující piperazin je možno uvést izopropylalkohol, pyridin nebo terc.butanol, přednostně izopropylalkohol. Činidla odstraňujícího piperazin se používá přednostně v množství 1,2 objemového dílu vztaženo najeden hmotnostní díl sloučeniny obecného vzorce II, přičemž objemové a hmotnostní díly se k sobě mají jako mililitry a gramy.
V přednostním provedení je také předmětem vynálezu způsob konverze sloučeniny obecného vzorce II, kde R představuje skupinu vzorce b nebo c
na sloučeninu vzorce I, při němž se reakce uvedené sloučeniny obecného vzorce II s piperazinem provádí za přítomnosti oxidačního činidla thiolu. Jako vhodná thiolová oxidační činidla je možno uvést dimethylsulfoxid, vzduch, měďnaté soli, hydrogensiřičitan, pyrosiřičitan nebo peroxid vodíku, přednostně dimethylsulfoxid. Dimethylsulfoxidu se, jako uvedeného oxidačního činidla thiolu, přednostně používá v množství 2 až 4 molárních ekvivalentů vzhledem ke sloučenině obecného vzorce II.
V nejvýhodnějším provedení je předmětem vynálezu způsob, při němž se sloučenina obecného vzorce II, kde R1 představuje skupinu vzorce c, převede na sloučeninu vzorce I tak, že se uvedená sloučenina obecného vzorce II nechá reagovat s piperazinem, činidlem odstraňujícím piperazin (nejvýhodněji izopropylalkoholem) a oxidačním činidlem thiolu (nejvýhodněji dimethylsulfoxidem).
Pod pojmem „činidlo odstraňující piperazin“ se zde rozumí rozpouštědlo, které je při teplotě zpětného toku schopno rozpouštět piperazin, který ztuhl v horním prostoru a parních prostorách reakční nádoby. Odborníkům v tomto oboru je známo, že piperazin tuhne při asi 108 °C, a bude tedy tuhnout v jakémkoliv prostoru reakční nádoby, v němž je tato teplota nebo teplota nižší. Odborníku v tomto oboru také bude zřejmé, že prostorami reakční nádoby, které budou nejspíše podporovat tuhnutí piperazinu, jsou prostory nad hladinou roztoku reakční směsi.
Prostor nad hladinou roztoku v reakční nádobě, avšak ohraničený stěnami reakční nádoby, představuje část reakčního prostoru, která je označována jako „horní prostor reakční nádoby“. Pod pojmem „parní prostor“ se rozumí prostor uvnitř a okolo různých přívodních a odvodních vedení reakční nádoby.
Pod pojmem „měďnaté soli“ se rozumějí chlorid měďnatý (CuCl2), bromid měďnatý (CuBr2) nebo síran měďnatý (CuSO4).
Pod pojmem „hydrogensiřičitan“ se rozumí hydrogensiřičitan sodný (NaHSO3) nebo hydrogensiřičitan draselný (KHSO3).
-3CZ 290600 B6
Pod pojmem „pyrosiřičitan“ se rozumí pyrosiřičitan sodný (Na2S?O5) nebo pyrosiřičitan draselný (K2S2O5).
Podrobný popis vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I a ziprasidon je možno připravit postupy znázorněnými v následujících schématech a popsaných v diskusi. Pokud není uvedeno jinak, sloučeniny vzorců I, II a Ha a skupina R1 mají v reakčních schématech a diskusi výše uvedený význam.
Schéma 1
CN
II
Ia
-4CZ 290600 B6
Schéma 2
IV
Schéma 1 se týká přípravy meziproduktů vzorce I nebo Ia, které je způsobem znázorněným ve schématu 2 možno převést na konečný produkt, ziprasidon.
Popis schématu 1:
Sloučenina obecného vzorce II, kde R1 představuje skupinu vzorce c
-5CZ 290600 B6
je dostupná na trhu nebo je možno ji připravit postupem popsaným v Japonské patentové publikaci 6 220 030, zveřejněné 9. srpna 1994.
Sloučeninu obecného vzorce II, kde R1 představuje skupinu a !\
N N---H(a) , \f
s asi 1 až asi 10, přednostně asi 2 až asi 5 ekvivalenty piperazinu. Výše popsaná reakce se provádí při teplotě asi 25 až asi 105 °C, přednostně při asi 65 °C, po dobu asi 1 až asi 20, přednostně asi 2 až 6 hodin.
Sloučeninu vzorce V je možno připravit z amidu vzorce VI
(VI) reakcí s asi 1 až asi 3 ekvivalenty chloračního činidla, jako oxychloridu fosforečného (POC13), chloridu fosforitého (PC13) nebo chloridu fosforečného (PCI5), v rozpouštědle inertním vůči této reakci. Jako chloračního činidla se přednostně používá asi 1,2 ekvivalentu oxychloridu fosforečného. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést dimethylformamid, dimethylacetamid nebo pyridin, přednostně dimethylformamid. Výše uvedená reakce se provádí po dobu asi 1 až asi 5 hodin, přednostně po dobu asi 3,5 hodiny, při teplotě od asi 30 do asi 100 °C, přednostně při asi 70 °C.
Sloučenina vzorce Vije dostupná na trhu.
Sloučeniny obecného vzorce II, kde R1 představuje skupinu vzorce b
-6CZ 290600 B6
je možno připravit reakcí bis(2-kyanofenyl)disulfidu se sloučeninou vzorce
v rozpouštědle inertním vůči této reakci. Jako vhodná rozpouštědla, která jsou inertní vůči této reakci je možno uvést izopropylalkohol, ethanol nebo tetrahydrofuran, přednostně izopropylalkohol. Uvedená reakce se provádí při teplotě od asi 50 do asi 120 °C, po dobu asi 1 až asi 3 hodin, přednostně po dobu asi 2 hodin.
Sloučeninu obecného vzorce II. kde R1 představuje skupinu vzorce a, b nebo c
je možno převést na sloučeninu vzorce I tak, že se nechá reagovat s asi 2 až asi 20 ekvivalenty piperazinu (přednostně bezvodého). Piperazinu se používá přednostně v množství, které minimalizuje bis substituci volného aminu piperazinového zbytku sloučeniny vzorce I. R1 přednostně představuje skupinu vzorce c
Když R1 představuje skupinu vzorce c uvedeného výše, používá se piperazinu přednostně v množství asi 5 až asi 10, nejvýhodněji asi 10 ekvivalentů. Uvedená reakce se provádí při teplotě od asi 76 do asi 200 °C, přednostně při asi 120 °C. Reakční doba kolísá v závislosti na teplotě, při níž reakce probíhá. Když reakce probíhá při asi 80 °C, vznikne po 2 dnech pouze malé množství produktu. Když reakce probíhá při 200 °C, reakční nádoba musí být udržována pod tlakem, aby se zabránilo ztrátě piperazinu a činidla odstraňujícího piperazin. Potom je reakční doba asi 1 hodina. Když se reakce provádí při vysokých teplotách je vnitřní tlak v reakční nádobě asi 343,5 až 412,2 kPa, a tedy je ve standardním tlakovém rozmezí, v němž jsou schopny pracovat 5 obchodně dostupné reaktory. Když se reakce provádí při ideální teplotě okolo 120°C, je reakční doba asi 24 hodin.
Při reakci sloučeniny obecného vzorce II, kde R1 představuje skupinu vzorce b nebo c
ío s piperazinem vzniká thiolový vedlejší produkt vzorce VII
(VII) .
CN
V přednostním provedení reakce zahrnuje in šitu oxidaci sloučeniny vzorce VII na sloučeninu obecného vzorce II, kde R1 představuje skupinu vzorce c
Tato in šitu oxidace se provádí tak, že se do reakční nádoby přidá asi 1 ekvivalent až asi 10 ekvivalentů, přednostně 4 ekvivalenty oxidačního činidla. Jako vhodná oxidační činidla je možno uvést dimethylsulfoxid, vzduch, měďnaté soli, hydrogensiřičitan, pyrosiřičitan nebo peroxid vodíku, přednostně dimethylsulfoxid. Když je oxidačním činidlem dimethylsulfoxid, použije se ho pro reakci přednostně v množství 2 až 5 ekvivalentů.
Podle jiného přednostního provedení se do reakční nádoby přidá asi 0,5 až asi 5 objemových dílů činidla odstraňujícího piperazin, aby se zabránilo ztuhnutí piperazinu v horním prostoru a parních vedeních přiléhajících k reakční nádobě. Vhodná činidla odstraňující piperazin mají teplotu varu v rozmezí od asi 70 do asi 130 °C. Takovým činidlem je například izopropylalkohol nebo 25 terc.butanol, pyridin, toluen nebo diglym, přednostně izopropylalkohol. Činidla odstraňujícího piperazin se používá přednostně v množství 1,2 objemového dílu vztaženo najeden hmotnostní díl sloučeniny obecného vzorce II, přičemž objemové a hmotnostní díly se k sobě mají jako mililitry a gramy.
-8CZ 290600 B6
Sloučeninu vzorce I je možno převést na stabilnější farmaceuticky vhodné soli obecného vzorce Ia, kde R představuje farmaceuticky vhodný aniontový konjugát farmaceuticky vhodné kyseliny, tak, že se volná báze vzorce I nechá reagovat s farmaceuticky vhodnou kyselinou obecného vzorce RH v polárním rozpouštědle. Jako vhodné kyseliny obecného vzorce RH je možno uvést kyseliny, které tvoří netoxické adiční soli, tj. soli obsahující farmakologicky vhodné anionty. jako jsou chloridy, bromidy, jodidy, nitráty, sulfáty nebo hydrogensulfáty, fosfáty nebo hydrogenfosfáty, acetáty. laktáty, citráty nebo hydrogencitráty, tartráty nebo hydrogentartráty, sukcinátv, maleáty, fumaráty. glukonáty, sacharáty, benzoáty, methansulfonáty a pamoáty (tj. l,r-methylenbis(2-hydroxy-3-naftoáty)). Přednostní kyselinou je kyselina chlorovodíková. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést nižší alkoholy, jako methanol, ethanol, izopropylalkohol nebo terč.butanol, toluen, ethery, jako diethylether nebo tetrahydrofuran, nebo směsi výše uvedených rozpouštědel. Jako rozpouštědlu se dává přednost směsi izopropylalkoholu a toluenu.
Sloučenina vzorce I nebo Ia se převádí na ziprasidon způsoby popsanými v US patentu 4 831 031 vy daném 16. května 1989, 5 206 366 vydaném 27. dubna 1993 nebo 5 359 068 vydaném 25. října 1994.
Ve schématu 2 je znázorněna příprava ziprasidonu ze sloučeniny vzorce I nebo Ia způsobem popsaným v US patentu 4 831 031, vy daném 16. května 1989. Konkrétně se sloučenina vzorce I nebo Ia nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III, kde Hal představuje fluor, chlor, brom nebo jod. Tato kopulačni reakce se obecně provádí v polárním rozpouštědle, jako nižším alkoholu, například ethanolu, dimethylformamidu nebo methylizobutylketonu a za přítomnosti slabé báze, jako terciární aminové báze, například triethylaminu nebo diizopropylethylaminu. Přednostně se reakce provádí za přídavné přítomnosti katalytického množství jodidu sodného a neutralizačního činidla hydrochloridu, jako uhličitanu sodného. V přednostním provedení se reakce provádí při teplotě zpětného toku použitého rozpouštědla.
Alternativně je postupem podle schématu 2 možno sloučeniny vzorce I nebo Ia převádět na ziprasidon způsobem popsaným v US patentu 5 206 366, vydaném 27. dubna 1993. Konkrétně se sloučenina vzorce I nebo Ia nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III, kde Hal představuje fluor, chlor, brom nebo jod. Tato kopulačni reakce se provádí v refluxující vodě za použití neutralizačního činidla halogenovodíkové kyseliny.
Alternativně je sloučeninu vzorce I možno převádět na ziprasidon způsobem popsaným v US patentu č. 5 359 068, vydaném 25. října 1994. Konkrétně se sloučenina obecného vzorce I nechá reagovat se sloučeninou vzorce VIII
(VIII) za přítomnosti alkanové kyseliny s 1 až 6 atomy uhlíku za vzniku sloučeniny vzorce IX
-9CZ 290600 B6
Sloučeninu vzorce IX je poté možno nechat reagovat s redukčním činidlem na sloučeninu vzorce X
(X)
Sloučeninu vzorce X je možno nechat reagovat se sloučeninou obecného vzorce R2-CH2-CO2R3, kde R2 představuje skupinu CO2R3 nebo CN a R3 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XI
(XI) , kde R2 představuje skupinu CN nebo CO2R3 a R3 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
Sloučeninu obecného vzorce XI je poté možno nechat reagovat s kyselinou při zvýšené teplotě za vzniku sloučeniny obecného vzorce XI, kde R2 a R3 oba představují atomy vodíku.
Sloučeninu obecného vzorce XI je poté možno nechat reagovat s alkanolem s 1 až 6 atomy uhlíku za přítomnosti kyselého katalyzátoru esterifikace na sloučeninu obecného vzorce XI, kde R2 představuje atom vodíku a R3 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
Sloučenina obecného vzorce XI, kde R2 představuje atom vodíku nebo skupinu CN nebo CO2R3 a R3 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, je poté možno nechat reagovat s redukčním činidlem, přičemž když R2 představuje skupinu CN nebo CO2R3 a R3 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, se produkt redukce zahřívá s kyselinou za vzniku ziprasidonu.
Konkrétní podrobnosti o reakčních stupních konverze sloučenin obecného vzorce I na ziprasidon je možno nalézt v US patentu 5 359 068, vydaném 25. října 1994.
Ziprasidon (hemihydrát nebo monohydrát) je možno podávat jako neuroleptické činidlo, jak je popsáno ve výše uvedeném US patentu 4 831 031 (hemihydrát) nebo 5 312 925 (monohydrát). Tyto sloučeniny je člověku možno podávat samotné nebo přednostně v kombinaci s farmaceuticky vhodnými nosiči nebo ředidly v podobě farmaceutických prostředků v souladu se standardní farmaceutickou praxí. Ziprasidon (hemihydrát nebo monohydrát) mohou být podávány orálně nebo parenterálně, jako intravenózně nebo intramuskulámě. Jako vhodné farmaceutické nosiče je možno uvést interní pevná ředidla nebo plniva, sterilní vodné roztoky a různá organická rozpouštědla. Farmaceutické prostředky se poté mohou podávat v různých dávkovačích formách. Mohou mít například podobu tablet, prášků, pastilek, sirupů, injekčních roztoků apod. Tyto farmaceutické prostředky mohou popřípadě obsahovat přídavné složky, jako jsou příchutě, pojivá, excipienty apod. Pro orální podávání se například může použít tablet, které jako různé excipienty mohou obsahovat citran sodný, uhličitan vápenatý a fosforečnan vápenatý. Dále mohou tablety obsahovat různá rozvolňovadla, jako je škrob, kyselina alginová a některé komplexní silikáty a pojivá, jako je polyvinylpyrrolidon, sacharóza, želatina a klovatina. Výrobu
- 10CZ 290600 B6 tablet je možno často usnadnit také přídavkem lubrikantů, jako je stearan hořečnatý. laurylsulfát sodný a mastek. Pevných prostředků podobného typu se také může použít jako náplně v tobolkách z měkké a tvrdé želatiny. Pro tuto aplikaci se přednostně používá laktózy a vysokomolekulárních polyethylenglykolů. Ve vodných suspenzích nebo elixírech, které jsou určeny pro orální podávání, může být hlavní účinná sloučenina smíchána s různými sladidly nebo ochucovadly, barvicími činidly a popřípadě emulgátory nebo suspenzními činidly a dále též ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerol ajejich směsi.
Pro parenterální podávání se může používat roztoků nebo suspenzí ziprasidonu (hemihydrátu nebo monohydrátu) v sezamovém nebo arašídovém oleji, vodném propylenglykolu nebo sterilních vodných roztoků. Takové vodné roztoky by měly být účelně pufrovány a kapalné ředidlo by mělo být isotonizováno dostatečným množstvím roztoku chloridu sodného nebo glukózy. Takové vodné roztoky se hodí zejména pro intravenózní. intramuskulámí, subkutánní a intraperitoneální podávání. Sterilní vodná média potřebná pro výrobu těchto prostředků jsou snadno dostupná standardními technologiemi známými z dosavadního stavu techniky.
Účinná dávka ziprasidonu (hemihydrátu nebo monohydrátu) je závislá na zvolené cestě podávání ajiných faktorech, jako je věk a hmotnost pacienta. Tyto okolnosti jsou obecně známy.
Příprava meziproduktů a způsoby podle vynálezu jsou blíže objasněny v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Reakčních činidel dostupných na trhu bylo použito bez dalšího přečištění. Uváděné teploty tání jsou nekorigovány. NMR data jsou uváděna v dílech na milion dílů (δ) a jsou vztažena k deuteriovému zaklíčovanému signálu z rozpouštědla vzorku. Pokud není uvedeno jinak, všechna hmotnostní spektra byla stanovena za podmínek ionizace nárazem elektronu (EL 70 eV). Pokud není uvedeno jinak, pod pojmem „chromatografie“ se rozumí chromatografie na sloupci silikagelu o velikosti částic 32 až 63 μιη a prováděná pod tlakem vodíku (mžiková chromatografie). Vysokotlaká kapalinová chromatografie (HPLC) byla prováděna na zařízení LDC Analytik constaMetric® 3200 HPLC (Thermo Separation Products Co.). Pro analýzu HPLC bylo použito sloupce Zorbax®C8, 6 nm, 3,9 x 150 mm (Mac-Mod Analytical, lne., Chadds, Ford, PA, 19317, USA) [mobilní fáze: 40 % acetonitril, 45 % 0,05M dihydrogenfosforečnan draselný (KH2PO4) o pH nastaveném na 6 pomocí hydroxidu draselného (KOH), 15 % methanol; rychlost eluce l,0ml/min; detektor: UV 229 nm; injektor 10 μΐ; vzorky se připraví v mobilní fázi (0,05 mg/ml)]. Teplotou místnosti se rozumí teplota od 20 do 25 °C.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Hydrochlorid 3-(l-piperazinyl)-l,2-benzizothiazolu
Postup A
Bis(2-kyanofenyl)disulfid (20,0 g, 74,5 mmol), bezvodý piperazin (64,2 g, 745 mmol), dimethylsulfoxid (12,8 g, 164 mmol) a izopropylalkohol (24 ml) se přidají do 500ml nádoby s kulatým dnem vybavené mechanickým míchadlem, teploměrem, zpětným chladičem opatřeným přívodem dusíku a spojkou vedoucí ke skrubru s chlorovým vápnem. Poté se nádoba propláchne dusíkem, reakční složky se roztaví (při asi 80 °C) a zahřívají ke zpětnému toku (110 až 126 °C). Po 24 hodinách při teplotě zpětného toku se odebere vzorek vzniklého načervenalého roztoku a podrobí chromatografií na tenké vrstvě za použití směsi methylenchloridu, izopropypalkoholu a triethylaminu v poměru 15:5: 1, jako elučního činidla, která ukáže, že reakce je úplná. Roztok
-11 CZ 290600 B6 se ochladí na 85 až 90 °C, načež se k němu přidá voda (130 ml). Výsledná suspenze se ochladí na 30 až 35 °C. Reakční směs se poté zkoncentruje za sníženého tlaku (teplota varu 50 až 60 °C za tlaku 14,7 kPa), aby se odstranilo přibližně 30 ml destilátu. Na destilát se působí chlorovým vápnem, aby se rozložil dimethylsulfid. Trubičky Drager (Drágerweck, Ag Liibeck, SRN), které jsou selektivní pro detekci dimethylsulfidu o koncentraci řádově odpovídající ppm, ukáží, že reakční páry v horním prostoru reakční nádoby obsahují méně než 1 ppm zbytkového dimethylsulfidu. Vzorek surové reakční směsi se analyzuje pomocí HPLC. Surová reakční směs obsahuje 3-(l-piperazinyl)-l,2-benzizothiazol (80 %), 3,3'-(l,4-piperazinyl)bis-l,2-benzizothiazol (4,6 %) a 2-(l-piperazinyl)pyrazin (4 %). Poté se k reakční směsi přidá izopropylalkohol (28 ml) a voda (71 ml). Výsledná suspenze se ochladí na 30 °C, 0,5 hodiny nechá granulovat a poté přefiltruje přes infuzoriovou hlinku, například přes celit, aby se odstranil 3,3'-(1,4piperazinyl)bis-l,2-benzizothiazol. Filtrační koláč se promyje 56 ml roztoku izopropylalkoholu a vody v poměru 1:1. Filtrát se zahřeje na 32 °C a přidá se k němu toluen (170 ml). Vodná vrstva se oddělí a promyje čerstvým toluenem (100 ml). Spojené toluenové vrstvy se promyjí vodou (100 ml a smísí s odbarvovacím uhlím, například DARKO KB-B® (2 g). Celitový koláč se propláchne toluenem (60 ml) a spojený proplachovací louh a filtrát se zkoncentrují za sníženého tlaku na objem 90 ml. Ke koncentrátu se přidá izopropylalkohol (220 ml). Vzniklý žlutavý roztok se ochladí na 20 °C a jeho pH se 9,8 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové pomalu nastaví na 3,5 až 4,0. Výsledná suspenze se ochladí na 0 až 5 °C, 1 hodinu nechá granulovat a poté přefiltruje. Filtrační koláč obsahující produkt se promyje chladným izopropylalkoholem (80 ml) a poté 24 hodin suší za vakua při 40 °C. Titulní sloučenina (43,2 g) se izoluje jako světle žlutá pevná látka ve výtěžku 77,6 % (o čistotě 98,5 % podle HPLC). Spektroskopické a fyzikální vlastnosti získané pevné látky jsou identické s autentickým vzorkem (Pozor: sloučenina je silně dráždivá).
’H NMR (D2O): δ 7,80 (m, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 3,58 (m, 4H) a 3,42 (m, 4H), ,3CNMR (dimethylsulfoxid): δ 162,72, 152,10, 128,15, 127,09, 124,63, 124,12, 121,21, 48,48 a 42,49.
Příklad 2
Hydrochlorid 3-(l-piperazinyl)-l ,2-benzizothiazolu
Bis(2-kyanofenyl)disulfid (5,00 g, 18,6 mmol), bezvodý piperazin (8,02 g, 93,2 mmol) a izopropylalkohol (5 ml) se smísí pod atmosférou dusíku a zahřejí ke zpětnému toku (115 °C). Vzniklý žlutý roztok se 23 hodin, zahřívá ke zpětnému toku (110 až 115 °C ), poté ochladí na 95 °C a přidá se k němu voda (30 ml). Výsledná suspenze se ochladí na 25 °C a přefiltruje. Filtrační koláč se promyje 12 ml roztoku vody a izopropylalkoholu v poměru 2:1. Promývací louh a filtrát se spojí a přidá se k nim toluen (50 ml). Toluenová vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dalším toluenem (25 ml). Spojené toluenové vrstvy se promyjí vodou (20 ml) a smísí s aktivním uhlím (DARCO KB-B®) (0,5 g). Výsledná směs se přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku při 42 °C při 93,310 kPa) na objem 12 ml. Ke koncentrátu se přidá izopropylalkohol (30 ml) a pH vzniklé směsi se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou nastaví na 4,4. Výsledná suspenze se ochladí na 0 až 5 °C, 1 hodinu nechá granulovat a přefiltruje. Filtrační koláč obsahující produkt se promyje chladným izopropylalkoholem (10 ml) a vysuší za vakua při 42 °C. Získá se 3,22 g (celkový výtěžek 34 %) 3-(l-piperazinyl)-l,2-benzizothiazolu. Při chromatografií na tenké vrstvě produkt tvoří jedinou skvrnu.
Hodnota pH vodné vrstvy se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou nastaví na 4,0 a okyselená směs se extrahuje methylenchloridem (40 ml). Methylenchloridová roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku a olejovitý zbytek se poté rozpustí v methanolu (19 ml). Methanolický roztok se ochladí v ledové lázni a za míchání se kněmu přidá 10% vodný roztok peroxidu vodíku (7 ml). Po 10 minutovém míchání chromatografie na tenké vrstvě ukáže, že
- 12CZ 290600 B6 reakce je dokončena. K reakční směsi se přidá voda (12 ml) a vzniklá suspenze se 1,5 hodiny nechá granulovat. Produkt se odfiltruje a suší za vakua při 40 °C, čímž se regeneruje 1.64 g (33% výtěžek) bis(2-kyanofenyl)disulfidu, který se recykluje.
Příklad 3
Hydrochlorid 3-(l-piperazinyl)-l,2-benzizothiazolu
Bezvodý piperazin (49,4 g, 0,57 mol) a terc.butanol (10 ml) se přidají do suché 300ml nádoby s kulatým dnem vybavené mechanickým míchadlem, teploměrem, zpětným chladičem opatřeným přívodem dusíku a kapací nálevkou na vyrovnávání tlaku. Reakční nádoba se propláchne dusíkem a v olejové lázni zahřívá na 100 °C. Do dávkovači nálevky se umístí roztok 3-chlor1,2-benzizothiazolu (19,45 g, 0,11 mol) v terc.butanolu (10 ml), který se do reakční nádoby přidá pomalu během 20 minut, aby se zmírnila exotermická reakce (112 až 118 °C). Po dokončení přídavku se vzniklý žlutý roztok zahřeje na teplotu zpětného toku (121 °C) a při této teplotě udržuje 24 hodin. Chromatografie na tenké vrstvě ukáže, že reakce je úplná. Reakční směs se ochladí na 85 °C a přidá se kní 120 ml vody. Výsledný kalný roztok se přefiltruje a filtrační koláč se propláchne 60 ml roztoku terc.butanolu a vody v poměru 1:1. Filtrát a proplachovací louh se spojí a jejich pH se 50% vodným hydroxidem sodným nastaví na 12,2. Vodný roztok se extrahuje toluenem (200 ml). Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje čerstvým toluenem (100 ml). Spojené toluenové vrstvy se promyjí vodou (75 ml) a toluenový roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku při 48 °C na objem 90 ml. Ke koncentrátu se přidá izopropylalkohol (210 ml) a pH vzniklé směsi se 7,6 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové pomalu nastaví na 3,8. Výsledná suspenze se ochladí na 0 °C, 45 minut nechá granulovat a přefiltruje. Filtrační koláč se promyje chladným izopropylalkoholem (50 ml) a suší za vakua při 40 °C. Získá se 23,59 g (výtěžek 80%) hydrochloridu 3-(l-piperazinyl)-l,2-benzizothiazolu ve formě špinavě bílé pevné látky.
Příklad 4
3-(l-Piperazinyl)-l,2-benzizothiazol
3-(2-Kyanofenylthio)-l,2-benzizothiazol (0,25 g, 0,93 mmol), bezvodý piperazin (0,80 g, 9,32 mmol) a izopropylalkohol (0,25 ml) se přidá do 6ml baňky s kulatým dnem vybavené magnetickou míchací tyčinkou, zpětným chladičem opatřeným přívodem dusíku a teploměrem. Baňka se propláchne dusíkem a poté ponoří do olejové lázně o teplotě 120 °C, čímž se získá žlutý refluxující roztok. Reakční směs se 25 hodin zahřívá na 116 až 120 °C a výsledný načervenalý roztok se ochladí na 25 °C a přidá se k němu 5 ml methanolu. Chromatografie na tenké vrstvě za použití směsi methylenchloridu, izopropylalkoholu a triethylaminu v poměru 15 : 5 : 1, jako elučního činidla ukáže, že reakce je v podstatě úplná. Surový reakční roztok se analyzuje pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie, která ukáže, že 3-(l-piperazinyl)-l,2-benzizothiazol vznikl v 70% výtěžku.
Příklad 5
3-(l-Piperazinyl)-l,2-benzizothiazol
Bezvodý piperazin (17,2 g, 0,20 mol) a izopropylalkohol (3,0 ml) se uvedou do nádoby s kulatým dnem vybavené mechanickým míchadlem, teploměrem, zpětným chladičem opatřeným přívodem dusíku a dávkovači nálevkou. Reakční nádoba se propláchne dusíkem a pod atmosférou dusíku udržuje i dále. Směs v nádobě se zahřeje na 90 °C, čímž se získá roztok. K teplému piperazinovému roztoku se pomalu během 1 hodiny přidá roztok l-(2-kyanofenylthio)piperazinu
- 13CZ 290600 B6 (4,38 g, 20,0 mmol) v izopropylalkoholu (2,0 ml). Po dokončení přídavku se reakční roztok hodin zahřívá ke zpětnému toku (118 °C). Načervenalý roztok se ochladí na teplotu místnosti a analyzuje pomocí HPLC. 3-(l-Piperazinyl)-l,2-benzizothiazol se získá ve výtěžku 55 % podle zkoušky HPLC.
Příklad 6
3-(2-K.yanofenylthio)-l,2-benzizothiazol
Postup A
Bis(2-kyanofenyl)disulfid (1,25 g, 4,66 mmol), bezvodý piperazin (4,01 g, 46,6 mmol) a dimethylsulfoxid (0,80 g, 10,3 mmol) v 15 ml tetrahydrofuranu se uvedou do 50ml baňky s kulatým dnem vybavené magnetickou míchací tyčinkou, teploměrem a zpětným chladičem opatřeným přívodem dusíku. Poté se reakční nádoba propláchne dusíkem. Reakční směs se hodin zahřívá ke zpětnému toku (75 °C), ochladí na 25 °C a za sníženého tlaku se z ní odstraní tetrahydrofuran. Pevný zbytek se rozpustí ve 40 ml směsi methylenchloridu a vody v poměru 1:1. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje vodou (20 ml). Methylenchloridový roztok se odpaří, čímž se získá surová pevná látka (0,85 g), která se překrystaluje z izopropylalkoholu (17 ml). Vzniklé světle žluté krystaly se odfiltrují a produkt se vysuší za vakua při 40 °C. Získá se 0,39 g (výtěžek 31 %) 3-(2-kyanofenvlthio)-l,2-benzizothiazolu o teplotě tání 115,5 až 117°C.
'H NMR (CDC13): δ 8,03 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,57 (m, 2H) a 7,48 (m, 2H).
,3CNMR (CDCIj): δ 154,99, 152,30, 134,83, 134,56, 134,06. 133,24, 129,07, 128,51, 125,33, 123,29, 120,13, 117,13 a 116,95.
Analýza pro C]4HgN2S2:
vypočteno: C 62,66, H 3,00, N 10,44, S 23,90;
nalezeno: C 62,43, H 3,01, N 10,68, S 24,05.
Za účelem potvrzení struktury se také provede rentgenová analýza struktury krystalu.
Příklad 7
3-(2-Kyanofenylthio)-l,2-benzizothiazol
Postup B
Bis(2-kyanofenyl)disulfid (0,40 g, 1,48 mmol) a 2-merkaptobenzonitril (0,20 g, 1,48 mmol) se smísí ve 2 ml izopropylalkoholu. Vzniklá směs se 25 hodin pod atmosférou dusíku zahřívá ke zpětnému toku (90 °C). Podle zkoušky pomocí HPLC 3-(2-kyanofenylthio)-l,2-benzizothiazol vznikne ve výtěžku 69 %.
-14CZ 290600 B6
Příklad 8 l-(2-Kyanofenylthio)piperazin
Bezvodý piperazin (22,5 g, 261 mmol) a tetrahydrofuran (100 ml) se smísí pod atmosférou dusíku a poté zahřejí na 60 až 65 °C. K teplému piperazinovému roztoku se pomalu během 1 hodiny přidá 3-chlor-l,2-benzizothiazol (10,0 g, 59,0 mmol). Výsledný načervenalý roztok se 17 hodin zahřívá na 65 °C. Chromatografie na tenké vrstvě za použití směsi ethylacetátu, hexanů a triethylaminu v poměru 10 : 10 : 1, jako elučního činidla ukáže, že reakce je dokončena. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a přefiltruje. K filtrátu se přidá toluen (100 ml), toluenový roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku při 40 °C na poloviční objem a promyje vodou (100 ml). Vodná vrstva se extrahuje čerstvým toluenem (25 ml). Spojené toluenové vrstvy se zkoncentrují za sníženého tlaku na objem asi 30 ml. Výsledný roztok se ochladí na 0 až 5 °C a pomalu se k němu přidají hexany (50 ml). Vzniklé krystaly se nechají granulovat 1 hodinu při 0 až 5 °C, výsledná suspenze se přefiltruje a filtrační koláč se promyje čerstvými hexany (15 ml). Pevná látka se suší 18 hodin při 23 °C a poté se izoluje 11,51 g (výtěžek 89 %) žluté krystalické pevné látky o teplotě tání 67 až 71 °C. Podle analýzy NMR surový sulfonamid obsahuje přibližně 5% l,4-bis(2-kyanofenylthio)piperazinu. Sulfonamid se skladuje při 0 až -10 °C, aby se zabránilo pomalé konverzi na l,4-bis-(2-kyanofenylthio)piperazin vlivem zahřívání nebo skladování při teplotě místnosti.
'H NMR (CDCh): δ 7,63 (m, 1H), 7,56 (m, 3H), 7,21 (m, 1H), 2,96 (m, 4H) a 2,87 (m, 4H).
!3C NMR (CDClj): δ 142,69, 133,55, 132,67, 128,14, 126,69, 116,80, 110,24, 57,34 a 47,06.
HRMS pro CnH13N3S (FAB P+l): vypočteno 220,0908;
nalezeno 220,0878.
Claims (18)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. 2-(Heterocyklylthio)benzonitrily obecného vzorce Ila (Ila) , kde R1 představuje skupinu vzorce a nebo b
- 2. Způsob výroby 3-(l-piperazinyl)-l,2-benzizothiazolu vzorce I-15 CZ 290600 B6 vyznačující se t í m , že se sloučenina obecného vzorce IICN kde R1 představuje skupinu vzorce a, b nebo c nechá reagovat s piperazinem při teplotě od 80 do 170 °C.
- 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se použije sloučeniny obecného vzorce II, kde R1 představuje skupinu vzorce c
- 4. Způsob podle nároku 3, vyznačuj ící se t í m , že piperidinu se použije v množství 2 až 15 molámích ekvivalentů vzhledem k množství sloučeniny obecného vzorce II.
- 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že piperazinu se použije v množství10 molámích ekvivalentů vzhledem k množství sloučeniny obecného vzorce II.
- 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že reakce sloučeniny obecného vzorce II s piperazinem se provádí za přítomnosti činidla odstraňujícího piperazin.
- 7. Způsob podle nároku 6, vyznač u j í cí se tí m , že se jako činidla odstraňujícího piperazin použije izopropylalkoholu, pyridinu nebo terč.butanolu.-16CZ 290600 B6
- 8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že se jako činidla odstraňujícího piperazin použije izopropylalkoholu.
- 9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se izopropylalkoholu, jakožto činidla odstraňujícího piperazin použije v množství 1,2 objemového dílu vztaženo na jeden hmotnostní díl sloučeniny obecného vzorce II.
- 10. Způsob podle nároku 2, v y z n a č u j í c í se t í m , že se reakce sloučeniny obecného vzorce II, kde R1 představuje skupinu vzorce b nebo c (b) s piperazinem provádí za přítomnosti oxidačního činidla thiolu.
- 11. Způsob podle nároku 10, v y z n a č u j í c í se tím, že reakce sloučeniny obecného vzorce II s piperazinem a oxidačním činidlem thiolu se provádí za přítomnosti činidla odstraňujícího piperazin.
- 12. Způsob podle nároku 11,vyznačují cíše tím, že se použije sloučeniny obecného
- 13. Způsob podle nároku 12, v y z n a č u j í c í se t í m , že se jako oxidačního činidla thiolu použije dimethylsulfoxidu, vzduchu, měďnaté soli, hydrogensiřičitanu, pyrosiřičitanu nebo peroxidu vodíku.
- 14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že se jako činidla odstraňujícího piperazin použije izopropylalkoholu, pyridinu nebo terc.butanolu.
- 15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že se jako činidla odstraňujícího piperazin použije izopropylalkoholu.
- 16. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že se jako oxidačního činidla thiolu použije dimethylsulfoxidu.
- 17. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že se dimethylsulfoxidu, jakožto oxidačního činidla thiolu použije v množství 2 až 4 molámích ekvivalentů vzhledem ke sloučenině obecného vzorce II.-17CZ 290600 B6
- 18. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že se izopropylalkoholu, jakožto činidla odstraňujícího piperazin, použije v množství 1,2 objemového dílu vztaženo najeden hmotnostní díl sloučeniny obecného vzorce II.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US630195P | 1995-11-07 | 1995-11-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ137898A3 CZ137898A3 (cs) | 1999-03-17 |
| CZ290600B6 true CZ290600B6 (cs) | 2002-08-14 |
Family
ID=21720240
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19981378A CZ290600B6 (cs) | 1995-11-07 | 1996-10-11 | 2-(Heterocyklylthio)benzonitrily a způsob výroby 3-(1-piperazinyl)-1,2-benzizothiazolu |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6111105A (cs) |
| EP (1) | EP0874834B1 (cs) |
| JP (1) | JP3152938B2 (cs) |
| KR (1) | KR100315939B1 (cs) |
| CN (1) | CN1071324C (cs) |
| AR (2) | AR004279A1 (cs) |
| AT (1) | ATE198071T1 (cs) |
| AU (1) | AU698443B2 (cs) |
| BR (1) | BR9611366A (cs) |
| CA (1) | CA2236940C (cs) |
| CO (1) | CO4480028A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ290600B6 (cs) |
| DE (1) | DE69611253T2 (cs) |
| DK (1) | DK0874834T3 (cs) |
| ES (1) | ES2152564T3 (cs) |
| GR (1) | GR3035215T3 (cs) |
| HU (1) | HU225921B1 (cs) |
| MX (1) | MX9803599A (cs) |
| MY (1) | MY116579A (cs) |
| NO (1) | NO309811B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ318844A (cs) |
| PE (1) | PE17298A1 (cs) |
| PL (1) | PL185048B1 (cs) |
| PT (1) | PT874834E (cs) |
| RU (1) | RU2147302C1 (cs) |
| TR (1) | TR199800814T2 (cs) |
| TW (1) | TW358807B (cs) |
| WO (1) | WO1997017336A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA969315B (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UY27668A1 (es) | 2002-02-20 | 2003-10-31 | Pfizer Prod Inc | Composición de ziprasidona y controles sintéticos |
| US20040048876A1 (en) * | 2002-02-20 | 2004-03-11 | Pfizer Inc. | Ziprasidone composition and synthetic controls |
| EP1628973A2 (en) | 2003-10-24 | 2006-03-01 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for preparation of ziprasidone |
| US7777037B2 (en) * | 2004-10-27 | 2010-08-17 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Ziprasidone process |
| CN105891392A (zh) * | 2016-03-29 | 2016-08-24 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 一种用液相色谱法分离测定盐酸鲁拉西酮中间体有关物质的方法 |
| CN107064323A (zh) * | 2016-12-05 | 2017-08-18 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 一种用液相色谱法分离测定盐酸鲁拉西酮及其有关物质的方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4590196A (en) * | 1984-08-23 | 1986-05-20 | Bristol-Myers Company | Analgesic 1,2-benzisothiazol-3-ylpiperazine derivatives |
| NZ230045A (en) * | 1988-08-05 | 1990-11-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-piperazinylbenzazole derivatives and pharmaceutical compositions |
| JPH06220030A (ja) * | 1993-01-22 | 1994-08-09 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | ３−アミノ−１，２−ベンズイソチアゾール誘導体の製造法 |
| JP3701044B2 (ja) * | 1995-04-24 | 2005-09-28 | 住友精化株式会社 | シアノベンゼンスルフェニルハライドおよびそれを用いる３−置換ベンゾイソチアゾールの製造方法 |
| JP3996228B2 (ja) * | 1996-10-11 | 2007-10-24 | 住友精化株式会社 | ３−ピペラジニルベンズイソチアゾール類の製造法 |
-
1996
- 1996-10-11 RU RU98110457A patent/RU2147302C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-10-11 CN CN96198127A patent/CN1071324C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-11 DE DE69611253T patent/DE69611253T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-11 JP JP51800597A patent/JP3152938B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-11 US US09/068,285 patent/US6111105A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-11 CA CA002236940A patent/CA2236940C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-11 EP EP96931940A patent/EP0874834B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-11 NZ NZ318844A patent/NZ318844A/en unknown
- 1996-10-11 KR KR1019980703391A patent/KR100315939B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-11 ES ES96931940T patent/ES2152564T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-11 WO PCT/IB1996/001079 patent/WO1997017336A1/en active IP Right Grant
- 1996-10-11 CZ CZ19981378A patent/CZ290600B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-10-11 TR TR1998/00814T patent/TR199800814T2/xx unknown
- 1996-10-11 PT PT96931940T patent/PT874834E/pt unknown
- 1996-10-11 BR BR9611366A patent/BR9611366A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-10-11 AT AT96931940T patent/ATE198071T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-10-11 PL PL96326630A patent/PL185048B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-10-11 HU HU9903765A patent/HU225921B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-10-11 AU AU70926/96A patent/AU698443B2/en not_active Ceased
- 1996-10-11 DK DK96931940T patent/DK0874834T3/da active
- 1996-10-15 TW TW085112576A patent/TW358807B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-11-04 PE PE1996000766A patent/PE17298A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-11-04 AR ARP960105036A patent/AR004279A1/es unknown
- 1996-11-06 ZA ZA9609315A patent/ZA969315B/xx unknown
- 1996-11-06 MY MYPI96004629A patent/MY116579A/en unknown
- 1996-11-07 CO CO96058758A patent/CO4480028A1/es unknown
-
1998
- 1998-05-06 MX MX9803599A patent/MX9803599A/es not_active IP Right Cessation
- 1998-05-06 NO NO982051A patent/NO309811B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-11 GR GR20010400030T patent/GR3035215T3/el not_active IP Right Cessation
- 2001-10-29 AR ARP010105060A patent/AR032373A2/es active IP Right Grant
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8518936B2 (en) | Method for preparing acid addition salts of polyacidic basic compounds | |
| SK109993A3 (en) | Thiazolidinedione derivatives producing and use thereof | |
| JPH06184143A (ja) | アリールピペラジニル−ヘテロ環化合物の製造法 | |
| KR20030020450A (ko) | 벤지미다졸 유도체, 그의 제조 방법 및 치료적 용도 | |
| AU2016276573A1 (en) | Methods of making protein deacetylase inhibitors | |
| SK15082002A3 (sk) | Derivát pyridín-1-oxidu a spôsob jeho transformácie na farmaceuticky účinné zlúčeniny | |
| US5935960A (en) | Pro-drugs of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one | |
| CZ290600B6 (cs) | 2-(Heterocyklylthio)benzonitrily a způsob výroby 3-(1-piperazinyl)-1,2-benzizothiazolu | |
| MXPA97001116A (en) | Profarmacos of 5- (2- [4- (1,2-benzoisotiazol-3-il) -1-piperazinil] ethyl) -6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2- | |
| EP1694646B1 (en) | Process for the synthesis of pioglitazone hydrogen chloride | |
| KR100430575B1 (ko) | 란소프라졸 및 그 중간체의 제조방법 | |
| EP1285917B1 (en) | Process for producing carbostyril derivative | |
| JP2006505578A (ja) | 神経弛緩活性を有する５−（２−（４−（１，２ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）エチル）−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−２ｈ−インドール−２−オンのアシル誘導体 | |
| WO2019230864A1 (ja) | ジアリールメタン化合物の製造方法 | |
| EP0186275A2 (en) | 2-Substituted amino-4(1H)-pyrimidone derivatives, their production, and medical compositions containing them | |
| EP1207159B1 (en) | Aromaheterocyclic derivatives as dopamine D4 receptor antagonists | |
| JPH083167A (ja) | ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン誘導体 | |
| JP2019210283A (ja) | ジアリールメタン化合物の製造方法 | |
| JP2004075616A (ja) | ４−ハロゲノ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−５，６−ジメチルピリミジンの製造方法 | |
| KR20120069710A (ko) | ４?(５?메틸피리딘?２?일아미노)피페리딘?１?카복실산 유도체의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20091011 |