CZ290326B6

CZ290326B6 - N-[3-[[2-(3,4-Dimethoxyfenyl)ethyl]amino]propyl]-4-nitrobenzamid a farmaceutický prostředek obsahující tuto sloučeninu

Info

Publication number: CZ290326B6
Application number: CZ19971252A
Authority: CZ
Inventors: Guy Marguerite Marie Gerard Nadler; Michel Jean Roger Martin
Original assignee: Smithkline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques
Priority date: 1994-10-26
Filing date: 1995-10-24
Publication date: 2002-07-17
Also published as: DE69516708T2; PL181936B1; AP9700965A0; DE69516708D1; MX9703112A; WO1996013479A1; AU3869995A; FR2726267A1; US20010025054A1; BG63367B1; UA50722C2; HU222889B1; PL319904A1; SK50597A3; IL115732A0; RO117174B1; US20020107243A1; CA2203814A1; JPH10508013A; DZ1937A1

Abstract

N-[3-[[2-(3,4-Dimethoxyfenyl)ethyl]amino]propyl]-4-nitro-benzamid nebo s l odvozen od t to slou eniny nebo solv t t to slou eniny, farmaceutick² prost°edek obsahuj c tuto slou eninu nebo farmaceuticky p°ijatelnou s l odvozenou od t to slou eniny a/nebo farmaceuticky p°ijateln² solv t odvozen² od t to slou eniny, tato slou enina pro pou it jako terapeuticky · inn inidlo, zejm na jako anti-arytmick inidlo.\

Description

N-[3-[[2-(3,4-DimethoxyfenyI)ethyl]amino]propyl]-4-nitrobenzamid a farmaceutický prostředek obsahující tuto sloučeninu

Oblast techniky

Vynález se týká N-[3-[[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]amino]propyl]-4-nitrobenzamidu, farmaceutického prostředku obsahujícího tuto sloučeninu a použití této sloučeniny jako terapeutického činidla. Tato sloučenina je zejména použitelná jako antiarytmické činidlo.

Dosavadní stav techniky

Antiarytmická činidla jsou klasifikována podle jejich elektrofýziologických účinků na srdeční buňky (viz metoda: Vaugham-Williams, 1970, 1989) na:

- činidla skupiny I, která blokují rychlý průchod sodíku kanálky,

- činidla skupiny II, která představují beta-adrenergní blokátory,

- činidla skupiny III, která blokují draslíkové kanálky,

- činidla skupiny IV, která blokují vápníkové kanálky a

- činidla skupiny V, která představují specifické inhibitory sinusového uzlu.

Většina z ventrikulámích a atriálních arytmií souvisí s reentrantním obvodem. Prodloužení myokardiální odolnosti v oblasti reentrantního obvodu nebo v jeho okolí představuje potenciální mechanizmus zvládnutí srdeční arytmie.

Vzhledem ktomu, že antiarytmická činidla ze skupiny III blokují srdeční draslíkové kanálky, způsobují tímto prodlužování repolarizačního procesu a zvyšují odolnost. Zvýše uvedeného vyplývá, že tato činidla ze skupiny III reprezentují nej specifičtější skupinu látek k léčení reentrantních arytmií.

Ovšem vzhledem k mechanismu působení těchto látek, to znamená na koncentraci závislém prodloužení potenciálního trvání srdečního účinku, mohou vyšší dávky těchto antiarytmických činidel spouštět arytmie. Tyto arytmie, nazývané Torsade de Pointe představují hlavní vedlejší nežádoucí účinek pro všechny sloučeniny z této skupiny III, které jsou v současné době vyvíjeny.

V evropské patentové přihlášce, publikované pod číslem 0 245 997 se uvádějí určité aminoethylsulfoanilidy, o kterých se zde uvádí, že tyto sloučeniny mají čistě antiarytmické vlastnosti látek ze skupiny ΙΠ.

Podstata vynálezu

Podle předmětného vynálezu byla nyní objevena nová sloučenina, N-[3-[[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]amino]propyl]-4-nitrobenzamid, ze skupiny substituovaných 4-nitrobenzamidových derivátů, která vyvolává samolimitující zvýšení potenciálního trvání kardiálního účinku, který souvisí s dvojitým blokováním kardiálních draslíkových a vápníkových kanálků. Z výše uvedeného vyplývá, že tato sloučenina může být považována za vhodné činidlo použitelné jako antiarytmické činidlo, které má zlepšený farmakologický profil čistě antiarytmických činidel ze skupiny III, zejména je možno u této látky oceňovat to, že projevuje nízký pro-arytmický potenciál a snadno se při jejím použití obnovuje kontrakční funkce ischemického myokardu. Tato sloučenina je považována za zejména vhodnou pro léčení atriálních nebo ventrikulámích kardiálních arytmií.

-1 CZ 290326 B6

Podstatu předmětného vynálezu představuje N-[3-[[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]amino]propyl]-4-nitrobenzamid nebo sůl odvozená od této sloučeniny nebo solvát této sloučeniny.

Do rozsahu předmětného vynálezu náleží rovněž farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá vtom, že obsahuje N-[3-[[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]amino]propyl]-4-nitrobenzamid nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny a/nebo farmaceuticky přijatelný solvát odvozený od této sloučeniny, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití tohoto N-[3-[[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]amino]propyl]-4-nitrobenzamidu nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny a/nebo farmaceuticky přijatelného solvátu odvozeného od této sloučeniny jako účinného terapeutického činidla.

Do rozsahu předmětného vynálezu náleží rovněž použití tohoto N-[3-[[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]amino]propyl]-4-nitrobenzamidu nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny a/nebo farmaceuticky přijatelného solvátu odvozeného od této sloučeniny, pro použití jako antiaiytmického činidla.

Jak již bylo uvedeno, sloučenina podle předmětného vynálezu náleží do skupiny nově objevených 4-nitrobenzamidových derivátů, které mají obecný vzorec I

Ř2 (I) ve kterém:

Ar znamená substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu, kde případné substituenty jsou zvoleny ze skupiny zahrnující alkylové skupiny, hydroxyskupinu a alkoxyskupiny, nebo v případě, že jsou tyto substituenty připojeny na sousední uhlíkové atomy, potom mohou libovolné dva substituenty společně s uhlíkovými atomy, ke kterým jsou připojeny, vytvořit kondenzovaný heterocyklický kruh obsahující pět až šest atomů, ve kterých jeden, dva nebo tři z uvedených atomů jsou atomy kyslíku nebo dusíku,

A představuje n-alkylenovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, ve které každý z uhlíkových atomů je případně substituován jednou nebo dvěma alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku,

Ri představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu, jeden nebo dva substituenty ze skupiny zahrnující R₂, R₃ a R4 představují nitroskupinu a zbývající členové z této skupiny zahrnující R₂, R₃ a R4 představují atom vodíku,

X znamená skupinu -CO-NH-, a

Z znamená n-alkylenovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, ve které je každý uhlíkový atom případně substituován jednou nebo dvěma alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku.

Ve výše uvedeném textu termín „alkylová skupina“ znamená alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 12 atomů uhlíku a ve výhodném provedení 1 až 6 atomů

-2CZ 290326 B6 uhlíku, přičemž do rozsahu tohoto termínu rovněž náleží alkylové skupiny, které tvoří část jiných skupin, jako jsou například alkoxyskupiny nebo arylalkylové skupiny.

Termínem „alkylenová skupina“ se míní alkylenové skupiny s přímým nebo rozvětveným 5 řetězcem obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, ve výhodném provedení 2 až 6 atomů uhlíku.

Do rozsahu termínu „cykloalkylová skupina“ spadají cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, ve výhodném provedení 5 až 6 atomů uhlíku.

ío Do rozsahu termínu „arylová skupina“ náleží fenylová skupina a naftylová skupina, výhodně fenylová skupina.

Termínem „halogen“ se míní fluor, chlor nebo brom.

V textu předmětného vynálezu je používán termín „srdeční arytmie“, přičemž do rozsahu tohoto termínu náleží veškeré změny a odchylky od normálního srdečního rytmu, včetně sinusové arytmie, srdeční frekvence nedospělého jedince, srdeční blokády, fibrilace, tachykardie, paroxysmální tachykardie a ventrikulámích kontrakcí nedospělého jedince.

Do skupiny farmaceuticky přijatelných solí odvozených od sloučenin podle předmětného vynálezu náleží adiční soli s kyselinami odvozené od farmaceuticky přijatelných minerálních kyselin, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina boritá, kyselina fosforečná, kyselina sírová a od farmaceuticky přijatelných organických kyselin, jako je například kyselina octová, kyselina vinná, kyselina maleinová, kyselina octová, kyselina vinná, kyselina maleinová, kyselina citrónová, kyselina jantarová, kyselina benzoová, kyselina askorbová, kyselina methansulfonová, kyselina α-keto-glutarová, kyselina a-glykofosforečná a kyselina glukózo-l-fosforečná. Výhodnou adiční solí s kyselinou je hydrochloridová sůl.

Mezi farmaceuticky přijatelné soli náleží farmaceuticky přijatelné N-oxidy, přičemž rozsah 30 vynálezu se vztahuje i na tyto látky.

Sloučeniny podle předmětného vynálezu a jejich soli mohou rovněž tvořit solváty, zejména farmaceuticky přijatelné solváty, jako jsou například hydráty, přičemž rozsah předmětného vynálezu se vztahuje i na tyto látky, a zejména na farmaceuticky přijatelné solváty.

Soli a/nebo solváty odvozené od sloučenin podle vynálezu, které nejsou farmaceuticky přijatelné, je možno použít jako vhodné meziprodukty pro přípravu farmaceuticky přijatelných solí sloučenin podle vynálezu jako takových, přičemž tyto sloučeniny jako takové představují další aspekt předmětného vynálezu.

Sloučeniny ze skupiny sloučenin obecného vzorce I, do níž náleží rovněž sloučenina podle vynálezu, nebo soli odvozené od těchto sloučenin nebo jejich solváty, je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce II

H₂N—Z—N—A—Ar

-3CZ 290326 B6 ve kterém mají A, Ar, R] a Z stejný význam, jako bylo uvedeno shora v případě sloučeniny obecného vzorce I, se sloučeninou obecného vzorce III

R·

(ΠΪ) , ve kterém mají:

R₂, R₃ a R4 stejný význam, jako bylo uváděno v souvislosti s obecným vzorcem I, a

L] znamená odštěpitelnou skupinu, načež následuje popřípadě provedení jednoho nebo více následujících případných kroků:

(i) převedení sloučeniny obecného vzorce I na další sloučeninu obecného vzorce I, (ii) příprava soli sloučeniny obecného vzorce I a/nebo farmaceuticky přijatelného solvátu této sloučeniny.

Sloučeniny obecného vzorce ΙΠ představují běžně obchodně dostupné sloučeniny.

Reakci mezi sloučeninami obecného vzorce II a III je možno uskutečnit v libovolném vhodném inertním rozpouštědle, jako je například dichlormethan, v přítomnosti bazické látky, obvykle organické bazické látky, jako je například triethylamin, při teplotě, při které je možno dosáhnout vhodné rychlosti tvorby požadovaného produktu, obecně při nízkých teplotách až při teplotě okolí, ve výhodném provedení se tato reakce provádí při teplotě okolí.

Výhodnou odštěpitelnou skupinou Li je atom halogenu, jako je například atomu chloru.

Sloučeniny obecného vzorce II představují známé sloučeniny z dosavadního stavu techniky, přičemž tyto sloučeniny je možno připravit například postupem uvedeným v DOS 23 45 423.

Sloučeniny obecného vzorce II je možno rovněž připravit redukcí sloučeniny obecného vzorce IV

H (IV) ve kterém:

A, Ar a Ri mají stejný význam jako bylo uvedeno v souvislosti se sloučeninami obecného vzorce I, a

Zi znamená n-alkylenovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, přičemž v těchto skupinách může být každý atom uhlíku případně substituován alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.

Redukci sloučenin obecného vzorce IV je možno provést za použití běžných redukčních činidel a podmínek, jako je například lithiumaluminiumhydrid, přičemž tuto reakci je možno provést

-4CZ 290326 B6 v aprotickém rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran nebo diethylether nebo směsi těchto látek, při teplotě, při které se dosáhne vhodné tvorby požadovaného produktu, obecně při zvýšené teplotě a obvykle při teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem.

Tyto Sloučeniny obecného vzorce IV je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce V

Ar ve kterém mají A, Ar a R] stejný význam, jako bylo uvedeno v případě sloučenin obecného vzorce I, se sloučeninou obecného vzorce VI

H(VI), ve kterém:

Zi má stejný význam, jako bylo uvedeno v souvislosti se sloučeninou obecného vzorce IV a

L₂ představuje odštěpitelnou skupinu.

Tuto výše uvedenou reakci mezi sloučeninami obecných vzorců V a VI je možno provést v aprotickém rozpouštědle, jako je například acetonitril, při teplotě, při které dochází ke vhodné rychlosti tvorby požadovaného produktu, obecně při zvýšené teplotě, přičemž obvykle se tato reakce provádí při teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem, a ve výhodném provedení podle vynálezu se tato reakce provádí v přítomnosti bazické sloučeniny, obvykle organické bazické sloučeniny, jako je například trialkylamin, jako je například triethylamin, nebo komplexu, jako je například fluorid draselný na celitu (viz publikace Takashi Ando, Junko Yamawaki, Chemistry Letters, 1979, str. 45).

Mezi výhodné odštěpitelné skupiny L₂ patří atom halogenu, jako je například atom chloru.

Výše uvedené sloučeniny obecného vzorce V jsou známými sloučeninami, které jsou běžně obchodně dostupné.

Sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce VI patří mezi známé látky nebo je možno tyto sloučeniny připravit za použití metod analogických metodám používaným pro přípravu obdobných, známých a obchodně dostupných sloučenin.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit demethylací sloučeniny obecného vzorce VII

(VII) , ve kterém A, Ar, R₂, R₃, R4, X a Z mají stejný význam jako bylo uvedeno shora v souvislosti se sloučeninami obecného vzorce I,

-5CZ 290326 B6 přičemž potom podle potřeby případně následuje převedení takto vzniklé skupiny -NH- na skupinu NR₅, ve které R₅ představuje alkylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu.

Tuto demethylaci sloučenin obecného vzorce Vlije možno provést libovolnou běžně používanou a známou dimethylační metodou podle dosavadního stavu techniky, například je možno použít metody popsané v publikaci: J. Org. Chem., 1975, 40, 1850 ibid, 1984, 49, 2081, nebo metody popsané v publikaci: Synthesis 1991, 318.

Konverzi veškerých -NH- skupin na skupinu NR₅, ve které R₅ představuje alkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu, je možno provést za použití běžných alkylačních, alkenylačních nebo cykloalkylačních metod, známých z dosavadního stavu techniky, přičemž se při těchto postupech použije vhodného alkylhalogenidu, alkenylhalogenidu nebo cykloalkylhalogenidu, obvykle jodidu, v přítomnosti bazické látky, jako je například hydrogenuhličitan draselný v aprotickém solvátu, jako je například tetrahydrofuran.

Sloučenina obecného vzorce I nebo sůl této sloučeniny, nebo solvát této sloučeniny, může být rovněž připravena reakcí sloučeniny obecného vzorce VIII

(VIII) , ve kterém:

R₂, R₃, R4, X a Z mají stejný význam jako bylo uvedeno v souvislosti s obecným vzorcem I, a

L₃ znamená odštěpitelnou skupinu, jako je například halogen, se sloučeninou obecného vzorce IX

(ix) , ve kterém mají A, Ar a Ri stejný význam jako bylo uvedeno v případě sloučenin obecného vzorce I, přičemž potom popřípadě následuje provedení jednoho nebo více následujících případných kroků:

Reakci mezi sloučeninami obecného vzorce VIII a IX je možno provést v libovolném vhodném inertním rozpouštědle, jako je například dichlormethan, v přítomnosti bazické látky, obvykle organické bazické látky, jako je například triethylamin, při teplotě, při které je dosaženo vhodné

-6CZ 290326 B6 rychlosti tvorby požadovaného produktu, obvykle při zvýšené teplotě, jako je například teplota varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem.

Vhodnou odštěpitelnou skupinu L₃ je chlor.

Sloučeninu obecného vzorce VIII je možno připravit reakcí mezi sloučeninou výše uvedeného obecného vzorce III a sloučeninou obecného vzorce X

H₂N—Z-L₃ (X), ve kterém:

Z má stejný význam jako bylo uvedeno shora v souvislosti s obecným vzorcem I, a

L₃ má stejný význam jako bylo uvedeno v souvislosti s obecným vzorcem VII.

Reakci mezi sloučeninami obecného vzorce III a X je možno provést za použití libovolných běžných acylačních podmínek, jako například v inertním rozpouštědle, jako je například dichlormethan, v přítomnosti bazické sloučeniny, jako je například organická bazická sloučenina, jako například triethylamin, při teplotě, při které se dosáhne vhodné rychlosti tvorby požadovaného produktu, obvykle je to při nízkých teplotách až při teplotách okolí, ve výhodném provedení se tento postup provádí při teplotě okolí.

Sloučeniny obecného vzorce X představují běžně známé látky, které jsou obchodně dostupné.

Vhodnou konverzi sloučeniny obecného vzorce I na další jinou sloučeninu obecného vzorce I je možno provést vzájemnou konverzí zaměnitelných substituentů Rj ve sloučeninách obecného vzorce I, například je možno provést konverzi sloučenin, ve kteiých Ri znamená atom vodíku, na jiné sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R! znamená alkylovou skupinu, výhodně alkylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu, nebo konverzi sloučenin obecného vzorce I, ve kterých Rj znamená methylovou skupinu, na jiné sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých Ri znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu.

Pokud se týče výše uvedených reakcí, potom je třeba uvést, že je vhodné, jestliže mohou být při těchto reakcích nebo konverzích některé reaktivní skupiny chráněny, což se provede běžně prováděným způsobem. Postupy vpravování těchto chránících skupin a jejich odstraňování se provedou běžnými postupy podle dosavadního stavu techniky, které jsou vhodné pro danou molekulu, která má být určena k chránění.

Sloučenina podle vynálezu nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin a/nebo farmaceuticky přijatelné solváty těchto sloučenin mohou být podávány jako takové nebo ve výhodném provedení ve formě farmaceutických prostředků, které rovněž obsahují farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.

Sloučenina podle vynálezu nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin a/nebo farmaceuticky přijatelné solváty odvozené od těchto sloučenin se běžně podávají v jednotkové dávkové formě.

Množství sloučeniny podle vynálezu, které je účinné k léčení výše uvedených poruch nebo stavů závisí na takových faktorech, jako je například charakter zvolené farmaceuticky použitelné soli nebo farmaceuticky přijatelného solvátů odvozeného od této sloučeniny, povaha onemocnění a intenzita této poruchy nebo nemoci, která se má léčit, a rovněž tak hmotnost daného subjektu (savce). Ovšem přesto je možno uvést, že běžná jednotková dávka obvykle obsahuje 0,1 až 500 miligramů sloučeniny podle předmětného vynálezu, jako například 2 až 50 miligramů této

-7CZ 290326 B6 sloučeniny podle vynálezu. Tato jednotková dávka se obvykle podává jednou nebo vícekrát za den, například dvakrát, třikrát, čtyřikrát, pětkrát nebo šestkrát denně, obvykleji dvakrát až čtyřikrát denně, takže celková denní dávka se obvykle pohybuje, v případě dospělého pacienta o hmotnosti asi 70 kilogramů, v rozmezí od 0,1 do 2500 miligramů, obvykleji v rozmezí od 1 do 1000 miligramů, například v rozmezí od 1 do 200 miligramů, to znamená v rozmezí od přibližně 0,02 do 3 miligramů/kilogram/den, obvykleji v rozmezí od 0,1 do 3 miligramů/kilogram/den, například v rozmezí od 0,15 do 2 miligramů/kilogram/den.

Při dodržení výše uvedeného dávkového rozsahu nebyl v případě sloučenin podle vynálezu zaznamenán žádný toxikologický účinek.

V případě léčení je možno sloučeninu podle předmětného vynálezu podávat libovolným způsobem, jako je například perorální podávání, parenterální podávání nebo místní aplikace.

V případě těchto použití mohou být sloučeniny podle vynálezu běžně použity ve formě farmaceuticky přijatelného prostředku, přičemž v této formě jsou ve spojení s běžným farmaceuticky přijatelným nosičovým materiálem, ředidlem a/nebo excipentem používaným v humánní medicíně nebo ve veterinářství, přičemž ovšem přesná forma tohoto prostředku bude samozřejmě záviset na způsobu podávání.

Tyto prostředky se připraví smícháním a vhodným přizpůsobením pro perorální nebo parenterální podávání nebo pro místní aplikaci, přičemž jako takové mohou být tyto prostředky ve formě tablet, kapslí, perorálních kapalných přípravků, prášků, granulí, pastilek, rekonstituovatelných prášků, roztoků pro injekce nebo infúze, nebo ve formě suspenzí nebo čípků, nebo ve formě prostředků pro transdermální aplikaci. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se používají perorálně podávané prostředky, zejména takové, které jsou tvarované pro perorální podávání, neboť takto připravené prostředky jsou vhodné pro obecné použití.

Tablety a kapsle pro perorální podávání se obvykle připravují v jednotkové dávce, přičemž obsahují běžná vehikula, jako jsou například pojivové látky, plniva, ředidla, tabletační činidla, maziva, deintegrační činidla, barviva, vonné přísady a smáčecí činidla. Tyto tablety je možno opatřit povlakem, přičemž se použije běžných metod podle dosavadního stavu techniky.

Mezi vhodná plniva patří například celulóza, mannitol, laktóza a ostatní další podobné látky. Mezi vhodné dezintegrační látky patří škrob, polyvinylpyrrolidon a škrobové deriváty, jako je například sodná sůl škrobového glykolátu. Mezi vhodná maziva je možno zařadit například stearát hořečnatý. Mezi vhodná farmaceuticky přijatelná smáčecí činidla je možno zařadit laurylsíran sodný.

Tyto perorální prostředky v pevné formě je možno připravit obvyklými metodami známými a používanými podle dosavadního stavu techniky, jako je smíchávání, plnění tabletování a podobně. Opakované promíchávání je možno použít v těch případech, kdy je nutno distribuovat účinnou látku v celém prostředku, kdy se používá velkých množství plniva. Rovněž i tyto operace patří k běžně používaným postupům podle dosavadního stavu techniky.

Perorální kapalné prostředky mohou mít formu například vodných nebo olejových suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů nebo elixírů, neboje možno je připravit ve formě suchých produktů, které se potom před použitím rozředí vodou nebo jiným vhodným vehikulem. Tyto kapalné přípravky mohou obsahovat běžně používaná aditiva, jako jsou například suspendační činidla, například sorbitol, sirup, methylcelulóza, želatina, hydroxyethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, gel na bázi stearátu hlinitého nebo hydrogenované jedlé oleje, emulgační činidla, jako je například lecitin, sorbitanmonooleát nebo akácie, dále nevodná vehikula (které mohou zahrnovat jedlé oleje), například mandlový olej, frakční destilací zpracovaný kokosový olej, estery olejů, jako jsou například estery glycerinu, propylenglykolu nebo ethylalkoholu, dále konzervační přísady, jako je například methylester nebo propylester kyseliny p-hydroxybenzoové nebo kyseliny sorbové, a kromě toho v případě potřeby i běžně používané aromatizační nebo barvicí prostředky.

-8CZ 290326 B6

Pro parenterálního podávání se připravuje rovněž kapalná jednotková dávková forma, přičemž se při této přípravě použije vhodná účinná sloučenina a sterilní vehikulum. Tato sloučenina může být podle použitého vehikula a požadované koncentrace buďto suspendována nebo rozpuštěna v tomto vehikulu. Při přípravě roztoků pro parenterální podávání je možno tuto účinnou sloučeninu rozpustit ve vhodném vehikulu a potom před plněním do vhodných ampulí a zapečetěním tyto roztoky sterilizovat zfiltrováním. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu je možno v tomto vehikulu rozpustit taková činidla, jako jsou lokální anestetika, konzervační přísady a tlumicí činidla. Ke zvýšení stability je možno tyto prostředky zmrazit po naplnění do zkumavek a vodu odstranit za sníženého tlaku.

Parenterální suspenze se připraví v podstatě stejným způsobem stím rozdílem, že se účinná sloučenina suspenduje v použitém vehikulu místo toho aby byla rozpuštěna, přičemž se sterilizuje vystavením působení ethylenoxidu před suspendováním ve sterilním vehikulu. Ve výhodném provedení se do prostředku podle uvedeného vynálezu vpraví povrchově aktivní látka nebo smáčecí činidlo k usnadnění rovnoměrného rozdělení sloučeniny.

V případě místní aplikace může být použitý prostředek ve formě transdermální masti nebo náplasti pro systemické uvolňování aplikované sloučeniny, přičemž tyto prostředky je opět možno připravit obvyklým způsobem běžně známým z dosavadního stavu techniky, což je například popsáno ve standardních publikacích, jako je například „Dermatological Formulations“. B. W. Barry (Drugs and the Pharmaceutical Sciences-Dekker) nebo Harrys Cosmeticology (Leonard Hill Books).

Tyto prostředky mohou kromě toho obsahovat další účinné látky, jako jsou například antihypertenzní činidla a diuretika.

Jak je obvyklou praxí, tyto prostředky jsou obvykle doplněny psanými nebo tištěnými instrukcemi týkajícími se uvažované medicínské aplikace.

V textu předmětného vynálezu se termínem „farmaceuticky přijatelné“ míní sloučeniny podle vynálezu, prostředky a ingredienty, které je obsahují, které jsou uvažovány jak pro použití v humánní medicíně, tak i pro veterinární použití, takže například termín „farmaceuticky přijatelná sůl“ zahrnuje rovněž i veterinárně přijatelnou sůl.

Sloučeniny podle vynálezu jsou určeny pro léčení a/nebo profylaxi arytmie, zejména srdeční arytmie, jako je například ventrikulámí arytmie, a rovněž ischemických poruch v případě lidských jedinců ale rovněž i jiných savců než lidé, přičemž při tomto léčení se podává účinné netoxické množství sloučeniny podle vynálezu nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny a/nebo farmaceuticky přijatelného solvátu odvozeného od této sloučeniny lidskému jedinci nebo jinému savci než je člověk, který potřebuje toto léčení.

Obvykle se účinná složka podává ve formě farmaceutického prostředku, který byl definován výše, přičemž tyto formy představují další specifický aspekt předmětného vynálezu.

Při léčení a/nebo profylaxi arytmie a/nebo ischemických arytmických poruch mohou být sloučeniny podle předmětného vynálezu, nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin a/nebo farmaceuticky přijatelné solváty odvozené od těchto sloučenin v podobě dávkových forem, jako například dávek, které byly popsány výše.

Podobný dávkový režim je vhodný pro léčení a/nebo profylaxi savců jiných než je člověk.

Při podávání sloučeniny podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelných solí odvozených od této sloučeniny a/nebo farmaceuticky přijatelných solvátů odvozených od této

-9CZ 290326 B6 sloučeniny ve výše uvedených dávkových rozmezích nebyly zaznamenány žádné toxikologické účinky.

Příklady provedení vynálezu

Sloučenina podle předmětného vynálezu, postup její přípravy, použití a její účinky budou v dalším ilustrovány s pomocí konkrétních příkladů provedení, které jsou pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah předmětného vynálezu.

Příprava 1

Postup přípravy N-(3-chlorpropyl)-4-nitrobenzamidu.

(D3)

Podle tohoto provedení byl roztok obsahující 6,43 gramu (49 mmol) 3-chlorpropylaminu a 13,6 mililitru (98 mmol) triethylaminu ve 220 mililitrech methylenchloridu ochlazen na ledové lázni, načež bylo po částech přidáno 9 gramů (48,5 mmol) 4-nitrobenzoylchloridu. Po jednohodinovém míchání při teplotě místnosti byla organická fáze dvakrát promyta vodou, tento podíl byl usušen síranem hořečnatým MgSC>4 a zkoncentrován za použití vakua, čímž byl získán požadovaný produkt ve formě béžových krystalků.

Výtěžek: 10,68 gramu (91 %).

Hodnoty ’H NMR odpovídaly požadované struktuře.

Příklad 1

Postup přípravy hydrochloridu N-[3-[[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]amino]propyl]-4-nitrobenzamidu.

Podle tohoto postupu byl roztok, kteiý obsahoval 10,62 gramu (což je 44 mmol) N-(3chlorpropyl)-4-nitrobenzamidu (sloučenina D3), 8,1 gramu (45 mmol) homoveratrylaminu

-10CZ 290326 B6 a 6,26 mililitru triethylaminu ve 200 mililitrech methylenchloridu, zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 48 hodin. Použité rozpouštědlo bylo potom zkoncentrováno za použití vakua a získaný zbytek byl rozpuštěn ve vodě. Vodná fáze byla nejdříve promyta methylenchloridem, potom byla zalkalizována vodným roztokem hydroxidu sodného NaOH a nakonec byl tento podíl extrahován dvakrát methylenchloridem. Druhá organická fáze byla potom usušena za pomoci síranu hořečnatého MgSO₄ a zkoncentrována za použití vakua, čímž bylo získáno 12 gramů surového zbytku. Tento zbytek byl potom přečištěn chromatografíckou metodou na silikagelu za použití směsi CfyCh/MeOH/NFLiOH v poměru 85/10/5, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě žlutého oleje (volná báze) v množství 4,4 gramu.

Tato sloučenina byla potom rozpuštěna v methanolu a potom byla okyselena přídavkem roztoku bezvodého chlorovodíku v diehtyletheru, načež byl po usušení tohoto podílu získán konečný produkt ve formě světle béžových krystalků.

Výtěžek: 4,4 gramu.

Teplota tání: 141 až 142 °C.

'HNMR(CDC1₃) δ:

1,93 (m, 2H, CH₂), 2,89-3,16 (m, 6H, 3xCH₂),

3,40 (m, 2H, CH₂), 3,72 a 3,75 (2s, 6H, 2xOCH₃),

6,74-6,91 (m, 3H, Ar), 8,12 (d, 2H, J=8,6 Hz, Ar),

8,32 (d, 2H, J=8,6 Hz, Ar),

9,12 (široký pás, 2H, vým. D₂O, NH₂ ⁺),

9,12 (t, 1H, vým. D₂O, NH) ppm.

Farmakologické výsledky

Metodologie:

K provedení tohoto testu byla použita morčata (o hmotnosti 300 až 350 gramů), která byla anestetizována intravenózní injekcí pentobarbitalu sodného (600 miligramů/kilogram). Po thorakotomii bylo srdce rychle odejmuto a přemístěno do okysličeného Tyrodova roztoku. Z pravé ventrikuly bylo odstraněno papilámí svalstvo. Přípravky byly potom fixovány na silastickou bázi s 5 mililitry orgánové lázně a přelitou okysličeným Tyrodovým roztokem udržovaným na teplotě 37 ± 1 °C.

Modifikovaný Tyrodův roztok (o hodnotě pH 7,35) obsahoval následující složky (koncentrace vmM): NaCl 125, KC1 4,0, MgCl₂ 0,5, CaCl₂ 1,8, NaHCO₃ 24, NaH₂PO₄ 0,9 a glukóza 5,5. Tento roztok byl potom ekvilibrizován plynnou směsi obsahující 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého.

Po stabilizační periodě (která trvala přinejmenším 1 hodinu), byly zaznamenány transmembránové účinkové potenciály za pomoci běžně používaných mikroelektrod (lOMOhm) připojených na zesilovač s vysokou vstupní impedancí (Biologie VF 180). Vnější stimul byl vyvolán u těchto přípravků za pomoci bipolámí platinové elektrody umístěné na jeden konec svalu. Doba trvání pulzu byla 1 ms a jeho amplituda byla dvojnásobkem prahové hodnoty. Základní délka cyklu byla 1000 ms (Pulsar 6i stimulátor). Tyto signály byly monitorovány na akumulátorový osciloskop (Gould 1602) a současně byly zaznamenávány na digitální kazetový rekordér (Biologir DTR) pro další analýzu).

Při tomto testu bylo prováděno měření amplitudy účinkových potenciálů (APA) a trvání akčních potenciálů při 30% a 90% repolarizaci (APD30, resp. APD90). Záznamy byly provedeny po 30 minutách ekvilibrizace pro každou koncentraci. Pro účely analýzy byly použity pouze záznamy, u kterých byl udržen vrchol během provádění celého experimentu.

-11 CZ 290326 B6

Získané výsledky jsou uvedeny v grafů na přiloženém obrázku 1, na kterém je zobrazena grafická závislost účinku sloučeniny podle příkladu 1 na dobu trvání účinkového potenciálu při 30% repolarizaci (APD30) a při 90% repolarizaci (APD90) na izolovaném papilámím svalstvu morčat.

Hodnoty představují střední změny v procentech od kontrolní hodnoty měřené v nepřítomnosti sloučeniny (0).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. N-[3-[[2-(3,4-Dimethoxyfenyl)ethyl]amino]-propyl]-4-nitrobenzamid nebo sůl odvozená od této sloučeniny nebo solvát této sloučeniny.
2. Farmaceutický prostředek, v y z n a č u j í c í se tím, že obsahuje N-[3-[[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]amino]-propyl]-4-nitrobenzamid nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny a/nebo farmaceuticky přijatelný solvát odvozený od této sloučeniny, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
3. N-[3-[[2-(3,4-Dimethoxyfenyl)ethyl]amino]-propyl]-4-nitrobenzamid nebo farmaceuticky přijatelná sůl odvozená od této sloučeniny a/nebo farmaceuticky přijatelný solvát odvozený od této sloučeniny, pro použití jako účinná terapeutická látka.
4. N-[3-[[2-(3,4-DimethoxyfenyI)ethyl]amino]-propyl]-4-nitrobenzamid nebo farmaceuticky přijatelná sůl odvozená od této sloučeniny a/nebo farmaceuticky přijatelný solvát odvozený od této sloučeniny, pro použití jako anti-arytmické činidlo.