[go: up one dir, main page]

CZ289249B6 - Amidy a farmaceutické prostředky na jejich bázi - Google Patents

Amidy a farmaceutické prostředky na jejich bázi Download PDF

Info

Publication number
CZ289249B6
CZ289249B6 CZ19961644A CZ164496A CZ289249B6 CZ 289249 B6 CZ289249 B6 CZ 289249B6 CZ 19961644 A CZ19961644 A CZ 19961644A CZ 164496 A CZ164496 A CZ 164496A CZ 289249 B6 CZ289249 B6 CZ 289249B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
amide
carboxylic acid
trifluoromethylbiphenyl
tetrahydroisoquinolin
group
Prior art date
Application number
CZ19961644A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ164496A3 (en
Inventor
George Chang
Peter H. Dorff
George J. Quallich
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CA002223574A external-priority patent/CA2223574C/en
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of CZ164496A3 publication Critical patent/CZ164496A3/cs
Publication of CZ289249B6 publication Critical patent/CZ289249B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Amidy obecn ho vzorce I, kde X, Y a Z maj specifick² v²znam. Tyto slou eniny jsou u ite n pro sni ov n sekrece apo B, a proto se hod pro l en chorob jako je ateroskler za.\

Description

Oblast techniky
Vynález se týká amidových sloučenin, které jsou inhibitory proteinu zprostředkovávajícího přenos mikrosomálních triglyceridů a/nebo sekrece apolipoproteinu Β (Apo B). Díky tomu jsou tyto sloučeniny užitečné při prevenci a léčení aterosklerózy a jejích klinických následků, při snižování hladiny lipidů v séru a při prevenci a léčení podobných chorob. Dále se vynález týká prostředků obsahujících tyto sloučeniny a způsobu léčení aterosklerózy, obezity a podobných chorob a/nebo stavů za použití těchto sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Protein zprostředkovávající přenos mikrosomálních triglyceridů (ΜΊΡ) katalyzuje transport triglyceridů, cholesterylesteru a fosfolipidů. Předpokládá se, že je pravděpodobným činidlem ícím se na sestavení lipoproteinů obsahujících Apo B, což jsou biomolekuly přispívající ke tvorbě aterosklerotických lézí (viz Evropská patentová přihláška s publikačním číslem 0 584 446 A2 a Wetterau et al., Science, 258, 999 až 1001 (1992)). Sloučeniny inhibující MTP a/nebo jinak inhibující sekreci Apo B jsou v důsledku toho užitečné při léčení aterosklerózy. Takové sloučeniny jsou též užitečné při léčení jiných chorob nebo stavů, při nichž je možno inhibicí MTP a/nebo sekrece Apo B snížit hladinu cholesterolu a triglyceridů v séru. Takové choroby zahrnují hypercholesterolemii, hypertriglyceridemii, pankreatitis a obezitu a dále též hypercholesterolemii, hypertriglyceridemii a hyperlipidemii spojenou s pankreatitis, obezitou a diabetes.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou amidy obecného vzorce I
(I), kde
X představuje skupinu vzorce CH2, CO, CS nebo SO2;
Y představuje přímou vazbu; alifatický dvojmocný organický zbytek s otevřeným řetězcem skládající se pouze z atomů uhlíku, jichž obsahuje až 20, a atomů vodíku, který je přímý nebo rozvětvený a nasycený nebo nenasycený, přičemž pokud je nenasycený, obsahuje až tři dvojné vazby nebo trojné vazby nebo jejich kombinace, jehož dvě valence, kterými je tento zbytek připojen ke zbytku molekuly jsou na různých atomech uhlíku nebo na stejném atomu uhlíku, přičemž tento zbytek je popřípadě substituován jednou skupinou zvolenou ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, acylskupinu
-1 CZ 289249 B6 s 1 až 10 atomy uhlíku, acyloxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku; iminoskupinu nebo atom kyslíku;
přičemž když X představuje skupinu vzorce CH2, potom Y představuje přímou vazbu;
Z představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího (1) atom vodíku, atom halogenu a kyanoskupinu;
(2) hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, acylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, trienylkarbonylskupinu a alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části;
(3) alkylaminoskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v každé zalkylových částí, aiylalkylaminoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku varylové a 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž Y nepředstavuje atom kyslíku nebo iminoskupinu;
(4) nesubstituovanou vinylskupinu, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku a její kondenzované benzderiváty, polycykloalkylskupinu se 7 až 10 atomy uhlíku, cykloalkenylskupinu se 4 až 8 atomy uhlíku a polycykloalkenylskupinu se 7 až 10 atomy uhlíku, (5) aryloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, arylthioskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, arylalkoxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části, arylalkylthioskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkyloxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku a cykloalkenyloxyskupinu se 4 až 8 atomy uhlíku;
(6) heterocyklylskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího monocyklické zbytky a kondenzované polycyklické zbytky, přičemž tyto zbytky obsahují celkem 5 až 14 kruhových atomů, z nichž jsou až 4 atomy tvořeny heteroatomy nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, dusíku a síry a jednotlivé kruhy těchto zbytků jsou nezávisle nasycené, zčásti nenasycené nebo aromatické, přičemž když X představuje skupinu vzorce CH2, potom Z představuje atom vodíku nebo má význam uvedený v souboru (4) a (6), přičemž když Z obsahuje jeden nebo více kruhů, je každý z těchto kruhů substituován 0 až 4 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, oxoskupinu, tj. skupinu vzorce O=, thioxo, tj. skupinu vzorce S=, aminosulfonylskupinu, fenylskupinu, fenoxyskupinu, fenylthioskupinu, halogenfenylthioskupinu, benzylskupinu, benzyloxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylthioskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylaminokarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, dialkylaminoskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v každé zalkylových částí, dialkylaminokarbonylskupinu s 1 až 10 atomy v každé zalkylových částí, dialkylaminoalkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v každé zalkylových částí a 1 až 10 atomy uhlíku valkoxylové části, perfluoralkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, acylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, acyloxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, acyloxyalkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v acylové a 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části a pyrrolidinylskupinu;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
-2CZ 289249 B6
Pod označením „heterocyklylskupina“ ve významu Z se rozumí jakýkoliv jednoduchý kruh nebo kondenzovaný kruhový systém obsahující alespoň jeden kruhový heteroatom nezávisle zvolený ze souboru zahrnujícího atomy kyslíku, dusíku a síry. Do rozsahu definice „heterocyklylskupnu“ tedy mimo jiné spadá jakýkoliv polycyklický kondenzovaný kruhový systém obsahující jeden nebo více karbocyklických nebo aromatických kruhů (obvykle benzenových kruhů), za předpokladu, že tento systém také obsahuje alespoň jeden kondenzovaný kruh, který obsahuje alespoň jeden z výše uvedených heteroatomů. Jakožto substituenty mohou být takové heterocyklylové zbytky připojeny ke zbytku molekuly prostřednictvím atomu karbocyklického kruhu (například benzenového kruhu) nebo heterocyklického kruhu.
Pod označením Jeden nebo více kruhů“ v definici symbolu Z se rozumí, že do rozsahu tohoto pojmu spadá jakýkoliv (jednoduchý nebo kondenzovaný) cyklický zbytek nebo zbytky obsažené ve skupině Z. Tyto kruhy mohou být karbocyklické nebo heterocyklické, nasycené nebo zčásti nenasycené a aromatické nebo nearomatické.
Pod označením „kondenzovaný polycyklický zbytek“ se rozumějí cyklické systémy, v nichž jsou všechny kruh kondenzované.
Pod označením „halogen“ se v tomto popisu rozumí fluor, chlor, brom a jod, pokud není uvedeno jinak.
Pod označením „arylskupina“ (například arylskupina se 6 až 10 atomy uhlíku) se rozumí karbocyklická skupina nebo substituent. Aromatické skupiny obsahující jeden nebo více heteroatomů jsou zahrnuty do podsouboru charakterizovaného termínem „heterocyklylskupina“, jak to bylo vysvětleno výše.
Pod označením „acylskupina“ se rozumí alifatický nebo cyklický uhlovodíkový zbytek připojený ke karbonylové skupině, prostřednictvím které je tento substituent připojen.
Pod označením „alkylskupina“ a „alkoxyskupina“ se rozumějí příslušné skupiny s řetězcem přímým nebo rozvětveným, ale naproti tomu pod označením jednotlivých konkrétních zbytků typu „propylskupina“ nebo „propoxyskupina“ se rozumějí pouze zbytky s přímým řetězcem, tedy příslušné normální skupiny, zatímco jejich izomery s rozvětveným řetězcem jsou označovány specifickými názvy, v tomto případě názvy „izopropylskupina“ nebo „izopropoxyskupina“.
Centrální benz-heterocyklický kruhový systém v obecném vzorci I, tj. kondenzovaný bicyklický kruhový systém připojený prostřednictvím svého jediného kruhového atomu dusíku ke zbytku -XYZ je pro účelnost označován v tomto popisu názvem „1,2,3,4-tetrahydroizochinolin“ a této konvence se také nejčastěji používá při označování sloučenin podle vynálezu, jakož 2-substituovaným l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-ylamidů. Méně často se tento centrální kruhový systém, pokud je označován jako substituent ve sloučenině, označuje také názvem 6-substituovaný „3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-ylskupina“.
Podskupina sloučenin obecného vzorce I definovaného výše zahrnuje sloučeniny, kde
X představuje skupinu vzorce CH2, CO nebo SO2;
Y představuje přímou vazbu, imínoskupinu, alkylenskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo alkenylenskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, přičemž každá z posledních dvou skupin je popřípadě substituována fenylskupinou, přičemž když X představuje CH2 potom Y představuje přímou vazbu;
-3CZ 289249 B6
Z představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího (1) atom vodíku, (2) alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku a alkylthioskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, (3) alkylaminoskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, arylalkylaminoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž Y nepředstavuje iminoskupinu, (4) nesubstituovanou vinylskupinu, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku a cykloalkenylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku a cykloalkenylskupinu se 4 až 8 atomy uhlíku, (5) aryloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, (6) heterocyklylskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího pěti- a šestičlenné heterocyklické zbytky, které jsou nasycené, zčásti nenasycený nebo aromatické, ajejich kondenzované benzderiváty, přičemž tyto zbytky obsahují celkem 1 až 3 kruhové heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, dusíku a síry;
přičemž když X představuje skupinu CH2, potom Z představuje skupinu zvolenou ze souboru (4) a (6);
přičemž když Z obsahuje jeden nebo více kruhů, je každý z těchto kruhů substituován 0 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminokarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, perfluoralkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, acylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku a acyloxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, ajejich farmaceuticky vhodné soli.
Užší podskupina sloučenin podle vynálezu zahrnuje sloučeniny z výše uvedené podskupiny, kde X představuje methylenskupinu, Y představuje přímou vazbu a Z představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku a cykloalkenylskupinu se 4 až 8 atomy uhlíku, přičemž každá ze skupin z tohoto souboru je substituována 0 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru substituentů uvedených pro Zve výše popsané podskupině; nebo nesubstituovanou vinylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli. Specifické významy každého z uvedených symbolů zahrnují dále uvedené ilustrativní významy.
Další užší podskupinou sloučenin podle vynálezu jsou sloučeniny z výše uvedené podskupiny, kde X představuje methylenskupinu nebo skupinu vzorce CO, Y představuje přímou vazbu a Z představuje heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího thiofenylskupinu, pyrrolidinylskupinu, pyrrolylskupinu, fuiylskupinu, thiazolylskupinu, izoxazolylskupinu, imidazolylskupinu, 1,2,4-triazolylskupinu, pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu ajejich kondenzované bicyklické (ortho) benz-deriváty zvolené ze souboru zahrnujícího benzimidazolylskupinu, benzthiazolylskupinu, indolylskupinu, izoindolylskupinu, benzofuiylskupinu, benzothiafenylskupinu, benzthiazolylskupinu, chinolylskupinu, izochinolylskupinu a chinazolinylskupinu, přičemž každá z těchto skupin je substituována 0 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího substituenty Z, uvedenou u výše popsané podskupiny; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
-4CZ 289249 B6
Pokud Z představuje heterocyklylskupinu, která je dále substituována 0 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru substituentů Z z výše popsané podskupiny, potom Z specificky nabývá významu zvoleného z následujícího souboru zahrnujícího 2- a 3-thiofenylskupinu, 2- a 3benzo[b]thienylskupinu, 1-, 2- a 4—imidazolylskupinu, 2-benzimidazolylskupinu, 2-, 4- a 5thiazolylskupinu, 2-benzothiazolylskupinu, 3-, 4- a 5-izoxazolylskupinu, 2-chinoxalinylskupinu, 1-, 2- a 3-pyrrolidinylskupinu, 2-, 3- a 4-pyridylskupinu, 2- a 4-pyrimidinylskupinu, 2-, 3- a 4-chinolylskupinu, 1-, 3- a 4-izochinolylskupinu, 1-, 2- a 3-indolylskupinu, 1-, 2a 3-izoindolylskupinu, 2- a 3-tetrahydrofurylskupinu, 1-, 2- a 3-pyrroIylskupinu, 2- a 3furylskupinu, 2- a 3-benzo[b]íuiylskupinu, 1-, 3- a 4-pyrazolylskupinu a l,2,4-triazol-3ylskupinu.
Přednostními sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde
X představuje skupinu vzorce CH2 nebo CO;
Y představuje přímou vazbu;
Z představuje atom vodíku, nesubstituovanou vinylskupinu a fenylskupinu, imidazolylskupinu, thiazolylskupinu, thiofenylskupinu, 1,2,4-triazolylskupinu, pyridylskupinu a pyrimidinylskupinu, z nichž každá je substituována 0 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru uvedeného u výše popsané podskupiny;
a jejich farmaceuticky vhodné soli. Specifické významy Z (kde Z představuje heterocyklylskupinu) v této přednostní skupině zahrnují odpovídající specifické významy uvedené výše.
Do rozsahu výše uvedené přednostní skupiny spadá podskupina sloučenin, kde X představuje karbonylovou skupinu a také druhá podskupina sloučenin, kde X představuje methylenovou skupinu.
Předmětem vynálezu je dále také farmaceutický prostředek vhodný pro léčení chorob zvolených ze souboru zahrnujícího aterosklerózu, pankreatitis, obezitu, hypercholesterolemii, hypertriglyceridemii, hyperlipidemii a diabetes, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje amid obecného vzorce I definovaný výše a farmaceuticky vhodný nosič.
Sloučeniny podle vynálezu inhibují nebo snižují sekreci apo B, pravděpodobně inhibující MTP, přestože se na této inhibici možná podílí i jiný mechanismus. Tyto sloučeniny jsou užitečné při jakýchkoliv chorobách nebo stavech, při nichž je zvýšena hladina apo B, sérového cholesterolu a/nebo triglyceridů. Předmětem vynálezu je proto dále také způsob léčení chorob zvolených ze souboru zahrnujícího aterosklerózu, pankreatitis, obezitu, hypercholesterolemii, hypertriglyceridemii, hyperlipidemii a diabetes, jehož podstata spočívá v tom, že se savci, zejména člověku, kteiý také léčení potřebuje, podá amid obecného vzorce I definovaného výše v množství postačujícím pro snížení sekrece apolipoproteinu B.
Dalším aspektem tohoto vynálezu jsou určité meziprodukty:
(1,2,3,4—tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifhiormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, [3-(2-hydroxyethyl)-4-hydroxymethylfenyl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny,
2-(2-hydroxymethyl-5-nitrofenyl)ethanol, terc.butylester 6-nitro-3,4-dihydro-l H-izochinolin-2-karboxylové kyseliny, terc.butylester 6-amino-3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-karboxylové kyseliny a
2-(5-amino-2-hydroxymethylfenyl)ethanol.
-5i
Odborníkům v tomto oboru je zřejmé, že určité sloučeniny obecného vzorce I obsahují asymetricky substituovaný atom uhlíku a v důsledku toho se mohou vyskytovat ve formě opticky aktivních izomerů nebo v racemické formě, přičemž všechny tyto formy je možné izolovat. Některé sloučeniny mohou vykazovat polymorfismus. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají všechny racemické, opticky aktivní, polymorfní nebo stereoizomemí formy nebo jejich směsi, kteréžto formy vykazují vlastnosti užitečné při léčení aterosklerózy, obezity a jiných chorob uvedených výše. Příprava opticky aktivních forem je odborníkům v tomto oboru dobře známa; tak například se může racemická forma štěpit rekiystalizačními technikami, při syntéze se může použít opticky aktivních výchozích látek, syntéza se může provádět chirálně nebo se může provést chromatografická separace za použití chirální stacionární fáze. Odborníkům je dále také známo, jak stanovit účinnost nárokovaných sloučenin při léčení výše popsaných chorob za použití standardních testů, které jsou popsány dále.
Běžnému chemikovi je také zřejmé, že určité kombinace substituentů nebo zbytků uvedených v definiční části tohoto vynálezu se budou vztahovat ke sloučeninám, které budou za fyziologických podmínek méně stálé (jedná se například o sloučeniny obsahující aminalové nebo acetalové vazby). Takovým sloučeninám se v důsledku toho dává nižší přednost.
Pod označením „alifatický dvojmocný organický zbytek s otevřeným řetězcem skládající se pouze z atomů uhlíku, jejichž obsahuje až 20, a atomů vodíku, který je přímý nebo rozvětvený a nasycený nebo nenasycený, přičemž pokud je nenasycený, obsahuje až tři dvojné vazby nebo trojné vazby nebo jejich kombinace, jehož dvě valence, kterými je tento zbytek připojen ke zbytku molekuly jsou na různých atomech uhlíku nebo na stejném atomu uhlíku“ se rozumí zbytek, který souží jako spojovací skupina, která je označena výše symbolem Y. Když jsou dvě valence tohoto zbytku na stejném atomu uhlíku, do>rozsahu této definice spadají i alkylidenové zbytky. Tento zbytek obvykle obsahuje 1 až 10 atomů uhlíku, přestože do rozsahu tohoto vynálezu spadají i delší řetězce, které lze také snadno připravit, jak je to demonstrováno v příkladech.
Alkylenové zbytky zahrnují nasycené uhlovodíkové skupiny obsahující 1 až 20, přednostně 1 až 10 atomů uhlíku. Tyto skupiny jsou odvoditelné od odpovídajícího nasyceného acyklického uhlovodíku odstraněním dvou atomů vodíku. Jako ilustrativní příklady alkylenových zbytků obsahující 1 až 10 atomů uhlíku je možno uvést zbytky s přímým řetězcem obecného vzorce (CH2)n, kde n představuje číslo s hodnotou 1 až 10, jako je methylen, dimethylen, trimethylen, tetramethylen, pentamethylen, hexamethylen, heptamethylen, oktamethylen, nonamethylen atd. Také sem spadají alkylidenové zbytky, jako je ethyliden, propyliden, butyliden a sek.butyliden. Spadají sem i rozvětvené izomery, jako je 1,1-dimethyldimethylen, 1,1-dimethyltetramethylen, 2,2-dimethyltrimethylen a 3,3-dimethylpentamethylen.
Alkenylové zbytky zahrnují skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem a 2 až 20 atomy uhlíku, přednostně 2 až 10 atomy uhlíku. Tyto skupiny jsou odvoditelné od odpovídajícího acyklického uhlovodíku obsahujícího přinejmenším jednu dvojnou vazbu odstraněním dvou atomů vodíku. Jako ilustrativní významy alkenylenových zbytků s jednou dvojnou vazbou je možno uvést ethenylen (vinylen), propenylen, 1-butenylen, 2-butenylen a izobutenylen. Alkenylenové zbytky obsahující dvě dvojné vazby (které jsou někdy označovány názvem alkadienylenové skupiny) zahrnují 3-methyl-2,6-heptadienylen, 2-methyl-2,4-heptadienylen, 2,8-nonadienylen, 3-methyl-2,6-oktadienylen a 2,6-dekadienylen. Jako ilustrativní význam alkenylenového zbytku obsahujícího tři dvojné vazby (alkatrienylového zbytku) je možno uvést 9,11,13— heptadekatrienylen.
Alkinylenové zbytky zahrnují skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem a 2 až 20 atomy uhlíku, přednostně 2 až 10 atomy uhlíku. Tyto skupiny jsou odvoditelné od odpovídajícího acyklického uhlovodíku obsahujícího přinejmenším jednu trojnou vazbu odstraněním dvou atomů vodíku. Jako ilustrativní významy alkinylenových zbytků je možno uvést ethinylen,
-6CZ 289249 B6 propinylen, 1-butinylen, 1-pentinylen, 1-hexinylen, 2-butinylen, 2-pentinylen, 3,3-dimethyl-lbutinylen atd.
Dále jsou uvedeny ilustrativní významy jiných skupin a substituentů jmenovaných výše, na něž se však rozsah vynálezu neomezuje. Pokud se v tomto popisu uvádí jakýkoliv cyklický nebo polycyklický zbytek, který může být připojen prostřednictvím různých kruhových atomů a není přitom charakterizováno specifické místo připojení, rozumí se tím příslušné zbytky připojené v jakémkoliv místě, ať již prostřednictvím atomu uhlíku nebo trojmocného dusíku. Jako příklad lze uvést (nesubstituovaný) nafitylový zbytek, kterým se označuje naft-l-ylskupina a naft-2ylskupina; pyridylový zbytek, který se označuje 2-, 3- nebo 4-pyridylskupina, nebo indolylový zbytek, kterým se rozumí indolylskupina vázaná v kterékoliv z poloh 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-.
Jako ilustrativní příklady alkoxyskupin s 1 až 10 atomy uhlíku je možno uvést methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, izopropoxyskupinu, butoxyskupinu, pentoxyskupinu, hexoxyskupinu, heptoxyskupinu atd.
Jako ilustrativní příklady alkylthioskupin s 1 až 10 atomy uhlíku je možno uvést sírové analogy odpovídající výše uvedeným alkoxyskupinám, jako je methylthioskupina, ethylthioskupina, propylthioskupina, izopropylthioskupina, butylthioskupina, izobutylthioskupina, pentylthioskupina, hexylthioskupina, heptylthioskupina atd.
Jako ilustrativní příklady acylskupin s 1 až 10 atomy uhlíku je možno uvést alkanoylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, jako jsou formylskupina, acetylskupina, propionylskupina, butyrylskupina a izobutyrylskupina. Do tohoto souboru spadají také jiné obvyklé zbytky obsahující kruh, jako je benzoylskupina.
Jako ilustrativní příklady acyloxyskupin s 1 až 10 atomy uhlíku je možno uvést alkanoyloxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, jako jsou formyloxyskupina, acetyloxyskupina, propionyloxyskupina, butyryloxyskupiny a izobutyryloxyskupina. Do tohoto souboru spadají také jiné obvyklé zbytky obsahující kruh, jako je benzoyloxyskupina.
Jako ilustrativní příklady alkoxykarbonylskupin s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části je možno uvést methoxykarbonylskupinu, ethoxykarbonylskupinu, propoxykarbonylskupinu, izopropoxykarbonylskupinu, butoxykarbonylskupinu a izobutoxykarbonylskupinu.
Jako ilustrativní příklady alkylaminoskupin s 1 až 10 atomy uhlíku je možno uvést methylaminoskupinu, ethylaminoskupinu, propylaminoskupinu, izopropylaminoskupinu, butylaminoskupinu a izobutylaminoskupinu.
Jako ilustrativní příklady dialkylaminoskupin s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových částí je možno uvést dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, dipropylaminoskupinu, dibutylaminoskupinu a diizobutylaminoskupinu.
Jako ilustrativní příklady arylalkylaminoskupin se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části je možno uvést benzylaminoskupinu, (l-fenylethyl)aminoskupinu a (2-fenylethyl)aminoskupinu.
Jako ilustrativní příklady arylskupin se 6 až 10 atomy uhlíku je možno uvést fenylskupinu a naftylskupinu.
Jako ilustrativní příklady cykloalkylskupin se 3 až 8 atomy uhlíku je možno uvést cyklopropylskupinu, cyklobutylskupinu, cyklopentylskupinu, cyklohexylskupinu a cykloheptylskupinu.
Jako ilustrativní příklady kondenzovaných benzderivátů cykloalkylskupin se 3 až 8 atomy uhlíku je možno uvést 1,2,3,4-tetrahydronaftylskupinu, indanylskupinu a fluorenylskupinu.
Jako ilustrativní příklady polycykloalkylových skupin je možno uvést adamantylskupinu a 25 bicyklo[2.2.1]heptylskupinu.
Jako ilustrativní příklady cykloalkenylskupin se 4 až 8 atomy uhlíku je možno uvést cyklobutenylskupinu, cyklopentenylskupinu, cyklohexenylskupinu a cykloheptenylskupinu.
Jako ilustrativní příklady polycykloalkenylskupin je možno uvést bicyklo[3.1.1]hept-2-enylskupinu.
Jako ilustrativní příklady aryloxyskupin se 6 až 10 atomy uhlíku je možno uvést fenoxyskupinu a naftyloxyskupinu.
Jako ilustrativní příklady arylthioskupin se 6 až 10 atomy uhlíku je možno uvést fenylthioskupinu a naftylthioskupinu.
Jako ilustrativní příklady arylalkoxyskupin se 6 až 10 atomy uhlíku varylové a 1 až 10 atomy 20 uhlíku v alkoxylové části je možno uvést benzyloxyskupinu a fenylethoxyskupinu.
Jako ilustrativní příklady arylalkylthioskupin se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 10 atomy uhlíku alkylové části je možno uvést benzylthioskupinu a fenylethylthioskupinu.
Jako ilustrativní příklady cykloalkyloxyskupin se 3 až 8 atomy uhlíku je možno uvést cyklopropyloxyskupinu, cyklobutyloxyskupinu, cyklopentyloxyskupinu, cyklohexyloxyskupinu a cykloheptyloxyskupinu.
Jako ilustrativní příklady cykloalkenyloxyskupin se 4 až 8 atomy uhlíku je možno uvést 30 cyklobutenyloxyskupinu, cyklopentenyloxyskupinu, cyklohexenyloxyskupinu a cykloheptenyloxyskupinu.
Jako ilustrativní příklady heterocyklických substituentů, které představují pětičlenný monocyklický zbytek, je možno uvést furyl, thienyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, 35 pyrazolyl, ízoxazolyl, izothiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl a 1,3,4-thiadiazolyl apod.
Jako ilustrativní příklady heterocyklických substituentů, které představují šestičlenný monocyklický zbytek, je možno uvést 2H- a 4H-pyranylskupinu, pyridylskupinu, piperidylskupinu, piperazinylskupinu, pyridazinylskupinu, pyrimidinylskupinu, pyrazinylskupinu, morfolinyl40 skupinu, thiomorfolinylskupinu, 1,3,5-triazinylskupinu apod.
Jako ilustrativní příklady heterocyklilových substituentů, které představují kondenzované benzderiváty pětičlenného heterocyklického zbytku, je možno uvést indolylskupinu, izoindolylskupinu, indolinylskupinu, benzofurylskupinu, benzothiofenylskupinu, benzimidazolylskupinu, 45 benzthiazolylskupinu a karbazolylskupinu.
Jako ilustrativní příklady heterocyklylových substituentů, které představují kondenzované benzderiváty šestičlenného heterocyklického zbytku, je možno uvést chinolylskupinu, izochinolylskupinu, chinazolinylskupinu, fialazinylskupinu, fenothiazinylskupinu, akridinylskupinu 50 a fenoxazinylskupinu.
Jako ilustrativní příklady heterocyklylových substituentů, které představují polycyklické zbytky odlišné od kondenzovaných benz-systémů uvedených výše, je možno uvést purinylskupinu a pteridinylskupinu.
-8CZ 289249 B6
Jako ilustrativní příklady alkylskupin s 1 až 10 atomy uhlíku je možno uvést methylskupinu, ethylskupinu, propylskupinu, izopropylskupinu, izobutylskupinu, butylskupinu, terc.butylskupinu, pentylskupinu, hexylskupinu apod.
Jako ilustrativní příklady perfluoralkylskupin s 1 až 3 atomy uhlíku je možno uvést trifluormethylskupinu, pentafluorethylskupinu a heptafluorpropylskupinu.
Jako ilustrativní příklady perfluoralkoxyskupin s 1 až 3 atomy uhlíku je možnou uvést trifluormethoxyskupinu a pentafluorethoxyskupinu.
Sloučeniny podle vynálezu je možno účelně rozdělit do různých tříd podle povahy spojovací skupiny vytvořené z kruhového atomu dusíku 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinového kruhu (znázorněného ve vzorci I) spolu se skupinou ve zbytku -XYZ, kteroužto spojovací skupinou je zbytek XYZ připojen je kruhovému atomu dusíku. Tyto třídy zahrnují amidy, močoviny, thioamidy, Nalkyly, thiomočoviny, karbamáty a sulfonamidy následujících vzorců:
thioamidy
močoviny
S
thiomočoviny
N-alkyly
karbamáty
sulfonamidy
V případě spojovacích skupin, které vedou k amidům a thioamidům (X = Co nebo CS), představuje Y přednostně přímou vazbu nebo hydrokarbylenový zbytek. V těchto sloučeninách, kde
Y představuje přímou vazbu, je připojení přednostně dosaženo prostřednictvím karbonylové nebo thiokarbonylové skupiny k alifatickému atomu uhlíku (tj. uhlíku v otevřeném řetězci) zbytku Z. Tento alifatický atom uhlíku může být součástí řetězce obsahujícího jeden nebo více heteroatomů. Přednostní druh připojení zahrnuje také připojení prostřednictvím karbonylové nebo thiokarbonylové skupiny k cyklickému atomu uhlíku. Pod označením „cyklický atom uhlíku“ se
-9CZ 289249 B6 rozumí nasycený nebo nenasycený atom uhlíku obsažený v (nasyceném, zčásti nenasyceným nebo aromatickém) karbocyklickém nebo heterocyklickém kruhu. U sloučenin, kde Y představuje hydroxykarbonylenovou skupinu, je připojení dosaženého prostřednictvím připojení karbonylové nebo thiokarbonylové skupiny k alifatickému atomu uhlíku ve zbytku Y.
V případě spojovacích skupin, které vedou k močovinám a thiomočovinám (X = CO nebo CS a Y = NH) je připojení přednostně dosaženo prostřednictvím (nejvýhodnější) aminoskupiny k cyklickému atomu uhlíku zbytku Z. U některých močovin a thiomočovin (X = CO, Y = přímá vazba) je (nejvýhodnější) aminický dusík součástí zbytku Z. V tomto případě je připojení přednostně provedeno prostřednictvím nejvýhodnější aminoskupiny, která je spojena s alifatickým uhlíkovým atomem zbývající části Z.
V případě sulfonamidů podle vynálezu představuje X skupinu SO2 a Y představuje přednostně hydrokarbylenový zbytek nebo přímou vazbu. V sulfonamidech, kde Y představuje hydrokarbylenovou skupinu, je připojení provedeno prostřednictvím sulfonylové skupiny, která je spojena s alifatickým atomem uhlíku zbytku Y. U sulfonamidů, kde Y představuje přímou vazbu, je připojení přednostně provedeno prostřednictvím sulfonylové skupiny, která je spojena s cyklickým atomem uhlíku zbytku Z. U sulfonamidů, kde Y představuje přímou vazbu, může být také připojení provedeno prostřednictvím skupiny NH, která je součástí zbytku Z, a v tomto případě probíhá připojení přes X přímo k aminickému dusíku ve zbytku Z.
U N-alkylů (X = CH2, Y = přímá vazba) je připojení přednostně provedeno methylenovou skupinou spojenou s cyklickým atomem uhlíku zbytku Z.
U karbamátů (X = CO a Y = O) je připojení přednostně provedeno prostřednictvím oxylové (O) části vazby k cyklickému atomu uhlíku ve zbývající části Z. U karbamátů (X = CO a Y = přímá vazba) je oxylová vazba součástí Z a v tomto případě probíhá spojení přednostně k cyklickému nebo alifatickému atomu uhlíku ve zbývající části zbytku Z, nejvýhodněji k alifatickému atomu uhlíku ve zbývající části zbytku Z.
V případě sloučenin obecného vzorce I, kde Y představuje hydrokarbylenovou skupinu, je spojení ke zbytku Z provedeno prostřednictvím alifatického atomu uhlíku ve zbytku Y, přednostně k H nebo k cyklickému atomu uhlíku nebo heteroatomu ve zbytku Z. V následujícím popisu a příkladech jsou sloučeniny podle vynálezu rozděleny do strukturních tříd.
Následuje výčet přednostních sloučenin podle vynálezu, které jsou - pokud možno - rozděleny do tříd podle typů spojovacích skupin uvedených v parciálních strukturách znázorněných výše.
Amidy (2-fenylacetyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, (2-fenoxyacetyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifhiormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, (2-pentanoyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, (2-cyklobutankarbonyl-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl) amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny, [2-(thiofen-2-ylacetyl)-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny, (2-butyryl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny,
-10CZ 289249 B6 (2-ethoxyacetyl-l ,2,3,4-tetrahydroizochonolin-6-yl)-amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, {2-[(4-fluorfenyl)acetyl]-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl}amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny, [2-(3-methylbutyryl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny, (2-but-3-enoyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, (2-methoxyacetyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, (2-ethylthioacetyl-l,2,3,4-tetrahydroizochonolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, [2-(6-diethylkarbamoylcyklohex-3-enkarbonyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]aniid 4'trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, [2-(cyklopent-l-enylacetyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl2-karboxylové kyseliny, (2-hex-3-enoyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yI)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, [2-(tetrahydrofuran-3-karbonyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, [2-(thiofen-3-ylacetyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny, [2-{pyridin-2-karbonyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny.
Močoviny fenylamid 6-[(4'-trifluormethylbifenyl-2-karbonyl)ammo]3,4-dihydro-lH-izochinolin-2karboxylové kyseliny, hexylamid 6-[(4'-trifluormethylbifenyl-2-karbonyl)amino]3,4-dihydro-lH-izochinolin-2karboxylové kyseliny, benzylamid 6-[(4'-trifluormethylbifenyl-2-karbonyl)amino]3,4-dihydro-lH-izochínolin-2karboxylové kyseliny, [(R)-l-fenylethyl]amid 6-[(4'-trifluormethylbifenyl-2-karbonyl)amino]-3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-karboxylové kyseliny, pyridin-2-ylamid 6-[(4'-trifluormethylbifenyl-2-karbonyl)amino]-3,4-dihydro-lH’-izochinolin-2-karboxylové kyseliny.
Sulfonamidy [2-(propan-2-sulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluonnethylbifenyl-2karboxylové kyseliny, (2-dimethylsulfamoyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny,
-11CZ 289249 B6 [2-(2-trifluormethoxybenzensulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny.
Thiomočoviny (2-cyklopropylthiokarbamoyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny.
N-alkyly [2-(2,6,6-trimethylcyklohex-2-enylmethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, [2-(2,4-dichlorbenzyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny, [2—{ 1,5a,6,9,9a,9b-hexahydro-4H-dibenzofuran-4a-ylmethyl) 1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6yljamid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, (2-thiofen-2-ylmethyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny, [2-(lH-pyrrol-2-ylmethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl2-karboxylové kyseliny, (2-fiiran-2-ylmethyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny,
5-{6-[(4'-trifluormethylbifenyl-2-karbonyl)amino]-3,4—dihydro-lH-izochinolin-2-ylmethyl}furan-2-ylmethylester octové kyseliny, (2-thiofen-3-ylmethyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny, [2-(2,5-dimethoxytetrahydrofuran-3-ylmethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, (2-benzyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, (2-pyridin-2-ylmethyl-l,2,3,4—tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyI-2karboxylové kyseliny, (2-chinolin-2-ylmethyl-l,2,3,4-tetrahydroizochmolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny, [2-(3-chlorbenzyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, (2-pyrimidin-2-ylmethyl-l ,2,3,4-tetrahydroizochonolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny, [2-(3-nitrobenzyl}-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, [2-(lH-imidazol-2-ylmethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, [2-(l-methylpynol-2-ylmethyl)-l,2,3,4-tetrahydoizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny,
-12CZ 289249 B6 [2-(lH-benzimidazol-2-ylmethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochonilin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, (2-thiazol-2-ylmethyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4 '-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny, [2-(l-methylimidazol-2-ylmethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethyIbifenyl-2-karboxylové kyseliny, [2—(1 H-[ 1,2,4]triazol-3-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, [(2-allyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny.
Karbamáty terc.butylester 6-[(4'-trifluormethylbifenyl-2-karbonyl)amino]-3,4-dihydro-lH-izochinolin-2karboxylové kyseliny.
Zvláštní přednost se dává sloučeninám zvoleným ze souboru zahrnujícího [2-(thiofen-2-ylacetyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny, ([R]-l-fenylethyl)amid 6-[(4'-trifluormethylbifenyl-2-karbonyl)amino]-3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-karboxylové kyseliny, (2-pyridin-2-ylmethyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny, [2-( 1 H-imidazol-2-ylmethyl)-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, (2-thiazol-2-ylmethyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny a [2-( 1 H-[ 1,2,4]triazol-3-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny.
Následuje podrobný popis vynálezu. V tomto popisu se používá obvyklých chemických zkratek a zkratkových slov, jako je Me (methyl); Et (ethyl); THF (tetrahydrofuran); BOC (terc.butoxykarbonyl - blokovací (chránící) skupina); Ms (methansulfonyl); TFA (kyselina trifluoroctová); Ac (acetyl); RP (reverzní fáze); HPLC (vysoce účinná kapalinová chromatografie).
Sloučeniny obecného vzorce I je možno vyrábět způsoby, které zahrnují postupy známé z oboru chemie a používané pro přípravu podobných sloučenin. Způsoby výroby sloučenin obecného vzorce I tvoří další aspekt tohoto vynálezu. Tyto způsoby jsou ilustrovány dále, přičemž jednotlivé obecné symboly mají význam uvedený výše, pokud není uvedeno jinak. Tyto způsoby zahrnují reakci sloučeniny vzorce Π
-13CZ 289249 B6 (II),
která je prekurzorem západní části (označení „východní“ a „západní“ má v analogii se světovými stranami stejný význam jako „pravý“ a „levý“) molekuly (tj. skupina, která má strukturu sloučeniny vzorce II, v níž je odstraněn atom vodíku z atomu dusíku tetrahydroizochinolinového kruhu) s reakčním činidlem, které je schopno připojit východní část molekuly (XYZ). Reakční složky, které jsou prekurzory východní části jsou obvykle obchodně dostupné nebo jsou dobře popsány ve vědecké literatuře. Sloučeninou vzorce Π je (1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny. Tato sloučenina je účelně dále označována názvem „sloučenina vzorce Π“. Západní částí molekuly, kterou sloučenina vzorce II dodává, je 6-[(4'-trifluormethyl)bifen-2-ylkarbonylamino]-3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-ylskupina.
Obecně lze způsob podle vynálezu provádět takto:
a) Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde X představuje karbonylskupinu, se nechá sloučenina vzorce II reagovat s karboxylovou skupinou obecného vzorce
Z-Y-COOH za přítomnosti kondenzačního činidla. Jako kondenzačního činidla se obvykle používá karbodiimidu, přednostně l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu, kteiý je znám pod akronymem EDC a který lze zakoupit na trhu. EDC může být s výhodou připojen k nosičovému polymeru, jak je to zveřejněno v US patentu č. 5 416 193. Reakce se obvykle provádí při teplotě místnosti a v inertním rozpouštědle, přestože se reakční směs může i zahřívat, pokud je to žádoucí. Obvyklá reakční doba je někde v rozmezí od několika minut do 48 hodin, zvláště pak se reakční směs nechá reagovat přes noc.
b) Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde X představuje karbonylovou nebo thiokarbonylovou skupinu, se sloučenina vzorce II nechá reagovat s aktivovanou formou odpovídající karboxylové kyseliny nebo thiokarboxylové kyseliny za přítomnosti báze. Obvyklou aktivovanou formou je chloridkyseliny obecného vzorce Z-Y-COC1 nebo Z-Y-CSC1. Jako báze se například používá aminu, kteiý může být s výhodou vázán k polymeru, aby se usnadnilo čištění; obvyklou vázanou bází je morfolinomethylsubstituovaný polystyren. Reakce se obvykle provádí při teplotě místnosti a za míchání, třepání nebo jiného promíchávání reakční směsi, po dobu postačující pro doběh reakce do rozumného stupně, pokud ne do konce, obvykle po dobu 2 až 48 hodin, zvláště pak přes noc.
Sloučeniny získané způsobem popsaným v odstavcích a) a b) představují strukturní typy, které byly označeny výše jako amidy a thioamidy.
c) Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde X představuje karbonylovou nebo thiokarbonylovou skupinu a Y představuje skupinu vzorce NH, se může na sloučeninu vzorce Π působit odpovídajícím izokyanátem obecného vzorce Z-N=C=O nebo thioizokyanátem vzorce ZN=C=S. Výslednými produkty jsou sloučeniny podle vynálezu, které byly zařazeny výše do
-14CZ 289249 B6 strukturních tříd označených jako močoviny a thiomočoviny. Reakce se obvykle provádí v inertním rozpouštědle, zvláště pak halogenovaném uhlovodíku, jako je 1,2-dichlorethan, obvykle po dobu 2 až 48 hodin, zpravidla přes noc.
d) Pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, kde X představuje sulfonylskupinu, se na sloučeninu vzorce II může působit odpovídajícím sulfonylchloridem vzorce Z-Y-SO2CI. Výsledným produktem je sulfonamidový strukturní typ. Reakce se obvykle provádí v inertním rozpouštědle, jako halogenovaném uhlovodíku (například 1,2-dichlorethanu) při teplotě místnosti po dobu několika hodin nebo více, obvykle přes noc.
e) Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde X představuje methylenovou skupinu a Y představuje přímou vazbu, se na sloučeninu vzorce II působí aldehydem obecného vzorce ZCHO za přítomnosti natriumtriacetoxyborhydridu. V podstatě se jedná o redukční aminaci popsanou vAbdel-Magid et al., Tetrahydron Lett. 31 (39), 5595 až 5598 (1990). Výsledný produkt má N-alkylovou strukturní povahu. Reakce se provádí ve vhodném rozpouštědle za třepání nebo jiného promíchávání reakční směsi po dobu od několika hodin do několika dnů při teplotě místnosti, přestože se reakční směs může zahřívat, má-li se zvýšit reakční rychlost.
f) Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde X představuje methylenovou skupinu a Y představuje přímou vazbu, se na sloučeninu vzorce ΙΠ
(III) působí vhodnou sloučeninou obecného vzorce Z-CH2-NH2 za přítomnosti methansulfonylchloridu (obvykle dvou ekvivalentů).
g) Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde Y představuje thiokarbonylskupinu se na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, kde X představuje karbonylskupinu, působí sulfidem fosforečným P4S10. Reakce se může účelně provádět za použití stechiometrického množství sulfidu fosforečného (může se však použít i jeho nadbytku), přičemž reakční směs obsahující sulfid fosforečný se zahřívá spolu s odpovídajícím amidem v inertním rozpouštědle, jako je pyridin, xylen, benzen, chlorbenzen nebo toluen. Reakce se obvykle provádí za refluxu po dobu od několika minut do několika hodin.
Sloučeninu vzorce II je možno připravit způsobem znázorněným ve schématu I, který je také specificky popsán v příkladu 1. Při postupu znázorněném v reakčním schématu I se 2-(4-bromfenyl)ethylaminhydrobromid nechá reagovat s ethylformiátem za přítomnosti báze za vzniku N[2-(4-bromfenyl)ethyl]formamidu. Na tento formamid se potom působí oxidem fosforečným v polyfosforečné kyselině za účelem cyklizace a potom následuje reakce s plynným halogenovodíkem (například chlorovodíkem), a tak se získá hydrohalogenidová sůl 7-brom-3,4-dihydroizochinolinu. Tato hydrohalogenidová sůl se potom redukuje na 7-brom-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin. Redukovaná látka se potom nitruje působením dusičnanu draselného v koncentrované kyselině sírové a z oddělené vhodné frakce se izoluje 7-brom-6-nitro-l,2,3,4-tetrahydroizo
-15CZ 289249 B6 chinolin. Nitrovaná látka se potom nechá reagovat s diterc.butyldikarbonátem za přítomnosti báze za účelem blokování kruhového tetrahydroizochinolinového dusíku, a tak se získá terc.butylester 7-brom-6-nitro-3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-karboxylové kyseliny. Tento ester se potom hydrogenuje za přítomnosti palladia na uhličitanu vápenatém a tak se získá odpovídající 5 ester 6-amin-3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-karboxylové kyseliny. Tento amin se potom nechá reagovat s 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylovou kyselinou za vzniku terc.butylesteru 6-[4'trifluormethylbifenyl-2-karbonyl)amino]-3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-karboxylové kyseliny. Ze získaného produktu lze konvenčním způsobem odstranit chránící skupinu za vzniku sloučeniny vzorce Π, (l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové 10 kyseliny.
Schéma 1
H-V-OEt > HBr
Bázer reflux teplo kyselina polyfosforečná
Peo5
I TFfl
II
-16CZ 289249 B6
Sloučeninu vzorce Π je možno alternativně získat druhým postupem, který je ilustrován ve schématu 2. Při postupu podle schématu 2 se na kyselinu nitrobenzoovou vzorce 1 působí dimethylmalonátem za přítomnosti báze za vzniku sloučeniny vzorce 2. Na sloučeninu vzorce 2 se potom působí vodně-alkoholickou bází. Přitom dojde k hydrolýze a dekarboxylaci za vzniku sloučeniny vzorce 3. Na tuto sloučeninu se může, je-li to žádoucí, působit acetanhydridem v toluenu nebo jiném uhlovodíkovém rozpouštědle ze vzniku anhydridu vzorce 3a. Redukcí sloučeniny vzorce 3 nebo 3a se získá odpovídající diol vzorce 4, na který se působí methansulfonylchloridem za vzniku dimethansulfonátu. Cyklizací tohoto dimethansulfonátu působením amoniaku se získá sloučenina vzorce 5. Dusík ve sloučenině vzorce 5 se běžným způsobem chrání a chráněná sloučenina vzorce 6 se potom redukuje na amin vzorce 7. Na amin vzorce 7 se působí chloridem 4'-trifluormethylbifenyI-2-karboxylové kyseliny (získaným reakcí odpovídající volné kyseliny s thionylchloridem) za vzniku odpovídajícího amidového analogu vzorce 8 sloučeniny 1 vzorce Π. Za sloučeniny vzorce 8 se sloučenina vzorce 8 získá konvenčním odštěpením blokační skupiny způsobem ilustrovaným ve schématu 1 a objasněným v popisu schématu 1.
Schéma 2
Sloučeninu vzorce III je možno vyrobit způsobem ilustrovaným ve schématu 3 z výchozího diolu vzorce 4, který byl poprvé znázorněn ve schématu 2. Při postupu podle schématu 3 se diol vzorce 4 redukuje vodíkem za přítomnosti platiny na uhlíku, jako katalyzátoru, a tak se získá odpovídající aminodiol vzorce 9. Aminodiol vzorce 9 se potom nechá reagovat s chloridem 4'-trifluor-17CZ 289249 B6 methylbifenyI-2-karboxylové kyseliny za vzniku sloučeniny vzorce III. Tato sloučenina se potom cyklizuje působením amoniaku za přítomnosti katalyzátoru na sloučeninu vzorce II.
Jak je to také znázorněno ve schématu 3, sloučenina vzorce III se také může nechat přímo 5 reagovat s odpovídajícím aminem vzorce Z-CH2-NH2 za přítomnosti báze a katalyzátoru, a tak se získá sloučenina vzorce I, kde X představuje methylenovou skupinu a Y představuje přímou vazbu, která je ve schématu 3 označena jako sloučenina vzorce Ia.
Schéma 3
Pro izolaci sloučenin podle vynálezu je možno použít konvenčních metod a/nebo technologií purifikace a separace, které jsou známy odborníkům v tomto oboru. Tyto technologie zahrnují 15 všechny typy chromatografie (vysoce účinnou kapalinovou chromatografií, sloupcovou chromatografii za použití běžných adsorbentů, jako je silikagel a chromatografii ria tenké vrstvě), rekiystalizaci a diferenciální extrakční technologie (tj. extrakční postupy typu kapalina-kapalina.
Sloučeniny podle vynálezu jsou schopny tvořit kationtové soli, jako adiční soli s kyselinami 20 a pod označením „farmaceuticky vhodné soli“ se rozumí například takové soli, jako jsou hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, hydrogensulfáty, fosfáty, hydrogenfosfáty, dihydrogenfosfáty, acetáty, sukcináty, citráty, methansulfonáty, p-toluensulfonáty, atd. Uvedený výčet solí nepředstavuje pro rozsah vynálezu žádné omezení. U mnoha sloučenin jsou možné polyadiční soli.
Adiční soli sloučenin podle vynálezu s kyselinami se snadno připravují reakcí bazické formy těchto sloučenin s vhodnou kyselinou. Jedná-li se o sůl sjednosytnou kyselinou (například
-18CZ 289249 B6 hydrochlorid, hydrobromid, p-toluensulfonát nebo acetát), hydrogensůl dvojsytné kyseliny (například hydrogensulfát nebo sukcinát) nebo dihydrogensůl trojsytné kyseliny (například dihydrogenfosfát nebo citrát), používá se alespoň jednoho molámího ekvivalentu a obvykle molámího nadbytku příslušné kyseliny. Když jsou však požadovány takové soli, jako jsou sulfáty, hemisukcináty, hydrogenfosfáty nebo fosfáty, obvykle se používá příslušného přesného chemického ekvivalentu kyseliny. Volná báze se obvykle spojuje s kyselinou v pomocném rozpouštědle, v němž se požadovaná sůl sráží. Izolaci soli lze provést i jiným způsobem, například zkoncentrováním roztoku a/nebo přídavkem nerozpouštědla.
Sloučeniny podle vynálezu lze podávat orálně, a proto se jich obvykle používá v kombinaci s farmaceuticky vhodnými nosiči nebo ředidly vhodnými pro zpracování na orální dávkovači formy. Vhodné, z farmaceutického hlediska přijatelné, nosiče zahrnují inertní pevná plniva nebo ředidla a sterilní vodné nebo organické roztoky. Účinná sloučenina bude v takových farmaceutických prostředcích přítomna v množství postačujícím pro zajištění požadovaného dávkového množství ležícího v rozmezí uvedeném dále. Pro orální podávání lze tedy sloučeniny podle vynálezu kombinovat s vhodnými pevnými nebo kapalnými nosiči nebo ředidly a zpracovávat na kapsle, tablety, prášky, sirupy, roztoky, suspenze apod. Farmaceutické prostředky mohou popřípadě obsahovat také přídavné složky, jako jsou ochucovadla, sladidla, excipienty apod.
Tablety, pilule, kapsle apod. mohou také obsahovat pojivá, jako je tragant, klovatina, kukuřičný škrob nebo želatina, excipienty, jako je fosforečnan vápenatý, dezintegrační činidla (bubřidla), jako je kukuřičný škrob, bramborový škrob a kyselina alginová, mazadla, jako je stearan hořečnatý a sladidla, jako je sacharóza, laktóza nebo sacharin. Pokud je dávkovači jednotkovou formou kapsle, může prostředek obsahovat kromě látek výše uvedeného typu také kapalný nosič, jako mastný olej.
Další látky mohou být přítomny v podobě povlaků nebo za účelem modifikace fyzikální podoby dávkovači jednotky. Tak například tablety mohou být potaženy šelakem, cukrem nebo oběma těmito látkami. Sirupy a elixíry mohou kromě účinné přísady obsahovat sacharózu jako sladidlo, methyl- a propylparaben jako konzervační činidlo a dále též mohou obsahovat barvivo a ochucovací látku, jako je třešňové nebo pomerančové aroma.
Účinné sloučeniny podle vynálezu je také možno podávat parenterálně. Pro parenterální podávání se hodí prostředky, které lze získat smísením sloučenin podle vynálezu se sterilními vodnými nebo organickými médii za vzniku injekčních roztoků nebo suspenzí. Roztoky nebo suspenze těchto účinných sloučenin je možno připravovat ve vodě, k níž je přidána vhodná povrchově aktivní látka, jako hydroxypropylcelulóza. Disperze lze také připravovat v sezamovém nebo arašídovém oleji, ethanolu, vodě nebo polyolů (například glycerolu, propylenglykolu a kapalném polyethylenglykolu) nebo jejich vhodných směsích, rostlinném oleji, N-methylglukaminu, polyvinylpyrrolidonu a směsích těchto látek v olejích. Použít lze i vodných roztoků vodorozpustných farmaceuticky vhodných solí sloučenin podle vynálezu. Za běžných podmínek skladování a použití budou takové prostředky obsahovat konzervační činidlo zabraňující růstu mikroorganismů. Injekční roztoky vyrobené výše uvedeným způsobem je možno podávat intravenózně, intraperitoneálně, subkutánně nebo intramuskulámě.
Farmaceutické formy vhodné pro injekční použití zahrnují sterilní vodné roztoky nebo disperze a sterilní prášky pro časově odloženou přípravu sterilních injekčních roztoků nebo disperzí. Ve všech případech musí být získaná forma sterilní a dostatečně tekutá, aby jim bylo možno aplikovat injekční stříkačkou. Musí být stálá za podmínek výroby a skladování a musí být chráněna proti kontaminačnímu působení mikroorganismů, jako jsou bakterie a plísně.
Dávkování sloučenin obecného vzorce I se bude obecně měnit v závislosti na faktorech, které jsou dobře známy odborníkům v tomto oboru, jako je prudkost léčené choroby a způsob podávání. Obvykle se budou sloučeniny obecného vzorce I podávat teplokrevným živočichům (jako je člověk) tak, aby se dosáhlo účinné dávky. Obvykle se bude denní dávka podávat najednou nebo
-19CZ 289249 B6 v několika dílčích dávkách, přičemž celková vhodná denní dávka bude ležet v rozmezí od asi 0,1 do asi 15, přednostně od asi 1 do asi 5 mg/kg tělesné hmotnosti. Obdržená celková denní dávka bude tedy ležet v rozmezí od 1 do 1000 mg, přednostně od 5 do 350 mg.
Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat v kombinaci s jinými farmaceutickými činidly, včetně jiných činidel snižujících hladinu lipidů. Taková činidla zahrnují inhibitory biosyntézy cholesterolu, zejména inhibitory HMG CoA reduktázy a inhibitory skvalen syntetázy, sekvestranty žlučové kyseliny, fibráty, inhibitory absorpce cholesterolu a niacin.
Zkoušené sloučeniny jsou považovány za účinné, pokud se jejich účinnost prokáže kterýmkoliv z dále uvedených testů.
Účinnost sloučenin podle vynálezu je možno zjišťovat měřením inhibice sekrece apo B v buňkách HpeG2.
Buňky HepG2 se pěstuje vDulbeccem modifikovaném Eaglesově médiu s přídavkem 10% fetálního hovězího séra (růstové médium; gibco) v 96 jamkových kultivačních miskách ve zvlhčené atmosféře obsahující 5 % oxidu uhličitého tak dlouho, dokud se dosáhne přibližně 70% konfluence. Zkoušená sloučenina se rozpustí v dimethylsulfidu na koncentraci 10 až 20mM a vzniklý roztok se dále zředí růstovým médiem na ΙμΜ koncentraci. Vzniklý zásobní, roztok se sériově ředí v poměru 1 : 1 růstovým médiem a do jednotlivých jamek 96-jamkových kultivačních misek obsahujících buňky HepG2 se přidá vždy 100 μΐ získaného ředěného roztoku. Po 24 hodinách se odebere růstové médium a specifickým testem ELISA se měří koncentrace apo B a pro kontrolu také apo AI. Inhibitory se identifikují jako sloučeniny, které snižují sekreci apo B do média, aniž by ovlivňovaly sekreci apo AI:
Zkouška ELISA na apo B se provádí takto: Monoklonální protilátka proti humánnímu apo B (Chemicon) se zředí na koncentraci 5 pg/ml fosfátem pufrovaným roztokem chloridu sodného aazidu sodného (PBS+0,02 % azidu sodného) a 100 μΐ vzniklého přípravku se přidá do každé jamky 96-jamkové misky (NUNC Maxizorb). Po inkubaci přes noc při teplotě místnosti se odstraní roztok protilátky a jamky se 3 x promyjí kombinací PBS/azid. Nespecifická místa na plastu se blokují inkubací jamek po dobu 1 až 3 hodin s roztokem o koncentraci 10 g/litr hovězího sérového albuminu (BSA) v médiu PBS/azid. Do každé jamky se přidá 100 μΐ růstového média odebraného od buněk HepG2 nebo apod B standardů o různé zředění (0,004% Tween 20/1% BSA v PBS/azid), načež následuje 18-hodinová inkubace. Z jamek se odtáhne kapalná fáze a jamky se třikrát promyjí (0,1% Tween 20 v PBS), načež se knim přidá vždy 100 μΐ sekundární protilátky ve zředění 1 : 1 000, kterou je kozí antihumánní apo B (Chemicon). Po tříhodinové inkubaci při teplotě místnosti se roztok odtáhne a jamky se znovu třikrát promyjí výše uvedeným způsobem. Potom se do každé jamky přidá 100 μΐ králičího protikorozního IgG konjugovaného s alkalickou fosfatázou (Sigma) zředěného v poměru 1 : 1 600 v PBS/1% BSA/2mM chlorid hořečnatý a jamky se inkubují 1 hodinu při teplotě místnosti. Kapalná fáze se znovu odsaje, jamky se čtyřikrát promyjí výše uvedeným způsobem a do každé jamky se přidá 100 μΐ roztoku p-nitrofenylfosfátu (pNPP, Sigma) o koncentraci 1 mg/ml ve 25mM hydrogenuhličitanu sodném/2mM chloridu hořečnatém o pH 9.5. Po 20 až 30minutové inkubaci se reakce ukončí přídavkem 50 μΐ 0,2N roztoku hydroxidu sodného. Měří se absorbance v každé jamce při 405 nm a od naměřené hodnoty se vždy odečte hodnota pozadí při 650 nm. Koncentrace apo B se vypočítá ze standardní křivky sestrojené z výsledků paralelních měření prováděných za použití purifikovaných LDL standardů. Koncentrace apo AI se měří analogickým postupem, pouze s tím rozdílem, že se místo protilátek pro apo B použije protilátek pro apo AI (Chemicon) a inkubace antigenu se provádí při 37 °C místo při teplotě místnosti.
Účinnost lze také potvrdit zkouškou, při níž se přímo zjišťuje, zda zkoušená sloučenina inhibuje aktivitu MTP.
-20CZ 289249 B6
Inhibice aktivity MTP zkoušenou sloučeninou je možno kvantifikovat za základě sledování inhibice přenosu radioizotopem značeného triglyceridu zdonomích vesikul do akceptomích vesikul za přítomnosti rozpustného humánního MTP. Způsobem přípravy MTP je založen na metodě, kterou popsali Wetterau a Zilversmit v Biochem. Biophys. Acta (1986) 875:610. V krátkosti lze tento postup popsat takto: Kousky lidských jater zmrazené při teplotě -80 °C se nechají roztát na ledu, rozmělní se a několikrát propláchnou ledově chladným 0,25M roztokem sacharózy. Všechny následující stupně se provádějí na ledu. Za použití Potter-Elvehiemovy teflonové třecí misky se vyrobí 50% homogenát v 0,25M roztoku sacharózy. Tento homogenát se zředí v poměru 1 : 1 0,25M roztokem sacharózy a zředěná směs se 20 minut odstřeďuje při 10 000 x g při teplotě 4 °C. Získaná peleta se resuspenduje v roztoku sacharózy a znovu 20 minut odstřeďuje při lOOOOxg. Supematanty se spojí a mikrosomy se peletizují 75minutovou centrifugací při 105 000 x g. Supematant se zahodí a míkrosomální peleta se suspenduje v minimálním objemu 0,25M sacharózy, suspenze se zředí na koncentraci 3 ml/g (vztaženo na výchozí hmotnost jater) 0,15M pufřem Tris-HCl o pH 8,0. Získaná suspenze se rozdělí do 12 frakcí a centrifuguje se 75 minut při 105 x g. Supematanty se zahodí a míkrosomální pelety se skladují ve zmrazeném stavu při -80 °C až do použití.
Pro přípravu MTP před vlastním prováděním zkoušky se roztává peleta suspenduje ve 12 ml chladného 50mM Tris-HCl, 50mM chloridu draselného, 5mM chloridu hořečnatého o pH 7,4 a k suspenzi se za míchání pomalu přidává 1,2 ml 0,54% roztoku deoxycholátu (pH 7,4), aby míkrosomální membrány popraskaly. Po 30 minutové inkubaci na ledu za mírného míchání se suspenze 75 minut odstřeďuje při 105 000 x g. Supematant obsahující rozpustný protein MTP se 2 až 3 dny dialyzuje se 4 výměnami zkouškového pufru (150mM Tris-HCl, 40mM chlorid sodný, lmM EDTA, 0,02% azid sodný, pH 7,4). MTP z humánních jater se skladuje při 4 °C a těsně před použitím se zředí v poměru 1 : 5 zkouškovým pufrem. Přípravky MTP nevykazují žádnou významnou ztrátu přenosové aktivity při skladování až do 30 dnů.
Liposomy se připraví pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti z disperze 400μΜ vaječného fosfatidylcholinu (PC), 75μΜ kardiolipinu z hovězího srdce a 0,82μΜ [l4C]-trioleinu (llOCi/mol) ve zkouškovém pufru ultrazvukovým zpracováním v lázni. Přidají se vhodná množství lipidů v chloroformu a přípravek se vysuší pod proudem dusíku a potom hydratuje zkouškovým pufrem. Akceptomí liposomy se připraví pod atmosférou dusíku z disperze l,2mM PC, 2,3μΜ trioleinu a 3pM [3H]-PC (50Ci/mol) ve zkouškovém pufru ultrazvukovým zpracováním v lázni. Donomí a akceptomí liposomy se 2 hodiny odstřeďují při 160 000 x g při teplotě 7 °C. Vrchních 80 % supematantu s obsahem malých unilamelámích liposomů se opatrně oddělí a uloží při 4 °C až do doby použití na přenosové zkoušky.
Aktivita MTP se měří za použití přenosové zkoušky, která se zahájí smícháním donomích a akceptomích vesikul s rozpustným MTP a zkoušenou sloučeninou. Ke 100 μΐ buď 5% BSA (kontrolní pokus), nebo 5% BSA s obsahem zkoušené sloučeniny se přidá 500 μΐ zkouškového pufru, 100 μΐ donomích liposomů, 200 μΐ akceptomích liposomů a 100 μΐ zředěného proteinu MTP. Po 45 minutové inkubaci při 37 °C se přenos triglyceridu zastaví přídavkem 500 μΐ suspenze DEAE celulózy ve zkouškovém pufru o koncentraci 500 g/1. Směs se 4 minuty míchá a potom se donomí liposomy vázané k DEAE celulóze nechají selektivně sedimentovat v průběhu nízkorychlostní centrifugace. Spočítají se impulzy 3H a l4C v alikvotu supematantu obsahujícího akceptomí liposomy a zjištěných hodnot se použije pro výpočet procentního množství získaných akceptomích liposomů a přenosu triglyceridu (procenta) za použití kinetiky prvního řádu. Inhibice přenosu triglyceridu zkoušenou sloučeninou se projeví poklesem radioaktivity 14C ve srovnání s kontrolními vzorky získanými bez použití zkoušené sloučeniny.
Účinnost zkoušených sloučenin jako inhibitorů MTP je také možno měřit in vivo za použití následující zkoušky.
-21CZ 289249 B6
Myším samcům (o hmotnosti 20 až 30 g, různé kmeny) se orální sondou podá v množství 0,25 ml/25 g tělesné hmotnosti zkoušená sloučenina suspendovaná ve vodném 0,5% roztoku methylcelulózy. Roztoky sloučenin se dávkují buď opakovaně v průběhu několika dnů nebo, alternativně, jednou v době 90 minut před usmrcením myší a shromážděním krve za účelem přípravy séra. Sérum se zkouší na koncentraci triglyceridu za použití obchodně dostupné soupravy pro enzymatické stanovení (Triglyceride g; Wako Fine Chemicals). Inhibitory MTP se identifikují na základě schopnosti snižovat hladinu triglyceridů v séru ve srovnání s kontrolním pokusem, při němž se myším podává pouze vehikulum.
V následující tabulce jsou uvedeny dávky některých reprezentantivních sloučenin podle vynálezu, pomocí kterých se dosáhne 30% snížení hladiny triglyceridů u myší při výše popsané zkoušce.
Sloučenina číslo Dávka (mg/kg) pro 30% snížení hladiny triglyceridů
A 6
B 6
C pod 10
D 2
E 15
F 7
A (2-pyridin-2-ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4-trifluormethylbifenyl2-karboxylové kyseliny,
B (2-pyrimidin-2-ylmethyl-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny,
C [2-(3-nitrobenzyl)-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny,
D [2-( 1 H-imidazol-2-ylmethyl)-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny,
E [2—(lH-benzimidazol-2-ylmethyl)-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny,
F [2-(l-methylimidazol-2-ylmethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karoboxylové kyseliny.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Tento příklad ilustruje přípravu intermediámí sloučeniny vzorce Π
N-[2-(4-Bromfenyl)ethyl]formamid
500 g (1,78 mol) hydrobromidu 2-(4-bromfenyl)ethylaminu, 1 litr (12,4 mol) ethylformiátu a 248 ml (1,78 mol) triethylaminu se smísí s 1 litrem deionizované vody a 1 litrem ethylacetátu.
-22CZ 289249 B6
Organická vrstva se oddělí a promyje 1 litrem vody a 1 litrem roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a přefiltruje. Filtrát se odpaří, čímž se získá 378 g pevné látky.
MS (Cl): 245 (M + NH?).
Hydrochlorid 7-brom-3,4-dihydroizochinolinu kg kyseliny polyfosforečné se ve 121itrovétříhrdlé baňce s kulatým dnem za míchání zahřejí na 150 °C. K míchané kyselině polyfosforečné se ve třech dávkách vždy po asi 176,7 g přidá 530 g (3,75 mol) oxidu fosforečného. Po rozpuštění oxidu fosforečného se ke směsi přidá 378 g (1,66 mol) N-[2-(4—bromfenyl)ethyl]formamidu. Reakční teplota se poté zvýší na 200 °C a na této hodnotě se udržuje po dobu 2 hodin. Poté se reakční směs nechá zchladnout na 160 °C a nalije na 16 litrů ledu. Vodná směs se míchá 0,5 hodiny, 10N roztokem hydroxidu sodného, zalkalizuje na pH 12 a extrahuje třikrát 3 litry dichlormethanu. Spojené organické vrstvy se promyjí 1 litrem nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným, přefiltrují a zkoncentrují. Výsledný olej se rozpustí ve 2,5 litru methanolu a methanolický roztok se nasytí bezvodým plynným chlorovodíkem. Vzniklý roztok se zkoncentruje na objem 1 litru a přidá se k němu 1 litr diethyletheru. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje diethyletherem a vysuší na vzduchu. Získá se 219 g pevné látky.
MS (Cl): 210 (Μ + IT).
7-Brom-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin
219 g (0,89 mol) hydrochloridu 7-brom-3,4-dihydroizochinolinu a 1,5 litru vody se smísí a zahřívá na 50 °C. K této směsi se během 0,5 hodiny po částech přidá 33,7 g (0,89 mol) tetrahydroboritanu sodného, přičemž teplota vzroste na 62 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a extrahuje třikrát 1 litrem dichlormethanu. Spojené organické vrstvy se promyjí 1 litrem nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentrují. Získá se 173 g oleje.
MS (C1):212(M + H*).
7-Brom-6-nitro-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin
V 51itrové tfíhrdlé baňce s kulatým dnem se opatrně rozpustí 173 (0,813 mol) 7-brom-l ,2,3,4tetrahydroizochinolinu v 950 ml koncentrované kyseliny sírové. Vzniklý roztok se ochladí na -5 °C a přikape se k němu roztok 82,7 g (0,816 mol) dusičnanu draselného v 1 litru koncentrované kyseliny sírové. Po přídavku se reakční směs udržuje 15 minut při -5 °C a nalije na 3 litry ledu. Vzniklá směs se 50% roztokem hydroxidu sodného zalkalizuje na pH 14. Bazický roztok se extrahuje třikrát 1 litrem dichlormethanu. Spojené organické vrstvy se promyjí 1 litrem vody a 1 litrem nasyceného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje na 201 g oleje. Vzniklý olej se předem adsorbuje na silikagelu a výsledný produkt se zavede do kolony se 4 kg silikagelu, která se eluuje gradientem 1 až 5% methanolu v dichlormethanu. Frakce obsahující produkt se spojí a zkoncentrují. Získá se 115 g pevné látky.
‘HNMR (300 MHz, CDC13): δ 7,61 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,20 (t, 2H), 2,90 (t, 2H). Terc.butylester 7-brom-6-nitro-3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-karboxylové kyseliny
115 g (0,447 mol) 7-brom-6-nitro-l,2,3,4-tetrahydroizochinolinu, 45,2 g (0,447 mmol) TEA,
97.5 g (0,447 mol) diterc.butyldikarbonátu, 3,2 litru dioxanu a 0,5 litru vody se spojí a míchá
1.5 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se zkoncentruje, aby se odstranil dioxan a přidá se k ní 1 litr nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná směs se extrahuje dvakrát
-23CZ 289249 B6 litrem dichlormethanu. Organická vrstva se extrahuje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Vzniklá pevná látka se překrystaluje z izopropylalkoholu, čímž se získá 118 g pevné látky.
’H NMR (250 MHz, DMSO): δ 7,89 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,56 (t, 2H), 2,81 (t, 2H), 1,42 (s,9H).
Terc.butylester 6-amino-3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-karboxylové kyseliny
59 g (0,16 mol) terc.butylesteru 7-brom-6-nitro-3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-karboxylové kyseliny, 10 g 5% palladia na uhličitanu vápenatém a 49 g octanu amonného v 1 litru kyseliny octové se 5 hodin hydrogenuje v Parrově třepaném zařízení. Reakční směs se přefiltruje přes Celit, zkoncentruje a 4N hydroxidem sodným zalkalizuje na pH 12. Výsledná směs se extrahuje methylenchloridem. Organická vrstva se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Získá se 40 g oleje.
’H NMR (300 MHz, DMSO): δ 4,87 (s, 1H), 4,27 (s, 2H), 3,44 (t, 2H), 2,57 (t, 2H), 1,39 (s, 9H).
Terc.butylester 6-[(4'-trifluormethylbifenyl-2-karbonyl)amino]-3,4-dihydro-lH-izochinolin20 2-karboxylové kyseliny
7,6 g (29 mmol) 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, 7,1 g (29 mmol) terc.butylesteru 6-amino-3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-karboxylové kyseliny, 100 mg DMAP a 6,1 g (32 mmol) EDC1 se 12 hodin míchá ve 130 ml methylenchloridu. Reakční směs se extrahuje 25 2x 150 ml IN kyseliny chlorovodíkové, 2x 150 ml IN hydroxidu sodného, 150 ml vody a roztokem chloridu sodného a zkoncentruje. Získá se 14 g béžové pěny.
MS (Cl): 519(M + Na+).
’H NR (250 MHz, CDCI3): δ 4,49 (s, 2H), 3,60 (t, 2H), 2,77 (t, 2H).
(1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny g (8 mmol) terc.butylester 6-[(4'-trifluormethylbifenyl-2-karbonyl)amino]-3,4-dihydro-lHizochinolin-2-karboxylové kyseliny a 6 ml (78 mmol) trifluoroctové kyseliny se 5 hodin míchá 35 v 60 ml methylenchloridu. Ke vzniklé směsi se přidá 40 ml methylenchloridu a organická vrstva se extrahuje 3 x 50 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Získá se 3,1 g pevné látky.
MS (Cl) 397 (M + H).
Následující sloučeniny, které byly podle výše uvedeného kritéria klasifikovány jako amidy, se syntetizují postupem označeným jako metoda A.
Metoda A
Do skleněné lahvičky se šroubovacím uzávěrem se umístí 150 μΐ 0,020M roztoku chloridu kyseliny v 1,2-dichlorethanu (3,0 pmol) a poté 83 μΐ 0,030M (1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6yl)amidu 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny v 1,2-dichlorethanu (2,5 pmol) a poté 25 mg morfolinomethylpolystyrenu vázaného k polymeru (2,5 pmol/g = 62 pmol). Po 16 hodino50 vém třepání při 20 °C se oddělí 10 μΐ směsi, která se zředí methanolem do 100 μΐ pro RPHPLC a MS analýzu. Polymer se odstraní filtrací a filtrát se za sníženého tlaku zkoncentruje do sucha.
-24CZ 289249 B6
Příklad 2
Metoda A popsanou se vyrobí [2-(3-cyklopentylpropionyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6yljamid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny reakcí sloučeniny vzorce II s 3cyklopentylpropionylchloridem za přítomnosti morfolinu na polymemím nosiči.
MS (Cl): 521 (M + H+)·
Příklady 3 až 39
Následující sloučeniny se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2, reakcí sloučeniny vzorce Π s vhodným odpovídajícím chloridem kyseliny.
(2-fenylacetyl-l,2,3,4—tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 515 (M+H*), ’H NMR (250 MHz, CDCI3): δ 4,68 a 4,53 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,80 a 3,61 (t, 2H), 2,76 a 2,59 (t,2H).
(2-benzoyl-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 501 (M+H4).
[2-(furan-2-karbonyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 491 (M+HX).
[2-(4-chlorbutyryl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 501 (M+H+).
(2-benzyloxyacetyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 545 (M+H4)[2-(4-heptylbenzoyl)-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 599 (M+Ef).
[2-(bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-karbonyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny,
MS(C1):517(M+H+).
[2-(5-methyl-3-fenylizoxazol-4-karbonyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolÍn-6-yl]amid 4-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 582 (M+H4).
(2-tetradekanoyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4 -trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 607 (M+H4).
-25i [2-(3,3-dimethylbutyryl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 495 (M+H4)· (2-fenoxyacetyl-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 531 (M+H4).
2-oxo-l-fenyl-2-{6-[(4'-trifluormethylbifenyl-2-karbonyl)amino]-3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-yl}ester octové kyseliny,
MS (Cl): 573 (M+H4).
[2-(thiofen-2-karbonyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 507 (M+H4)[2-{2,2,5,7-tetramethyl-l-oxoindan-4-karbonyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 611 (M+H4).
(2-oktanoyl-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 523 (M+H4).
(2-oktadec-9-enoyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 611 (M+H4)· [2-(chinoxalin-2-karbonyl)-l,2,3,4—tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl2-karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 553 (M+H4).
methylester 4-oxo-4-{6-[(4'-trifluormethylbifenyl-2-karbonyl)amino]-3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-yl}máselné kyseliny,
MS (Cl): 511 (M+H4).
[2-(bifenyl-4-karbonyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyI-2karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 577 (M+H4).
(2-pentanoyl-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, MS (Cl): 481 (M+H4).
(2-izobutyryl-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 467 (M+H4).
(2-dekanoyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 551 (M+H4).
(2-oktadekanoyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 663 (M+H4).
-26CZ 289249 B6 (2-hexanoyI-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 495 (M+H4).
[2-(3-fenylpropionyl)-l ,2,3,4-tetrahydroizochonolin-6-yl] amid karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 529 (M+H4).
(2-cyklohexankarbonyl-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 507 (M+Hj.
(2-cyklobutankarbonyl-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 479 (M+Hj.
[2-(2-ethylhexanoyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 523 (M+H).
4'-trifluormethylbifenyl-24'-trifluormethylbifenyl-24'-trifluormethylbifenyl-24'-trifluormethylbifenyl-2methylester 3-oxo-3-{6-[(4'-trifluormethylbifenyl-2-karbonyl)amino]-3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-y 1} propionové kyseliny,
MS (Cl): 497 (M+H4).
methylester 5-oxo-5-{6-[(4'-trifluormethylbifenyl-2-karbonyl)amino]-3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-yl}pentanové kyseliny,
MS (Cl): 525 (M+H4).
[2-(2-chlorpropionyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 487 (M+Hj.
ethylester 5-oxo-5-{ 6-[(4'-trifluormethylbifenyl-2-karbonyl)amino]-3,4-dihydro-l H-izochinolin-2-yl}pentanové kyseliny,
MS (Cl): 539 (M+H4).
{2-[(3-methoxyfenyl)acetyl]-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl}amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 545 (M+H4).
[2-(thiofen-2-ylacetyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 521 (M+Hj’H NMR (250 MHz, CDC13): δ 4,68 a 4,60 (s, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,80 a 3,69 (t, 2H), 2,71 (m, 2H).
(2-butyryl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 467 (M+H4).
-27CZ 289249 B6 methylester 4-oxo-4-{ 6-[(4'-trifluonnethylbifenyl-2-karbonyl)amino]-3,4-dihydro-l H-izochinolin-2-yl}máselné kyseliny,
MS (Cl): 511 (M+H*).
(2-oktadec-l 1-enoyl-l ,2,3,4—tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 661 (M+H^.
Metoda B
EDC na polymemím nosiči
Hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (20 g, 0,104 mol) se rozdělí mezi 400 ml methylenchloridu, 200 ml vody a 100 ml koncentrovaného hydroxidu amonného. Vodná vrstva se extrahuje 2 x 100 ml methylenchloridu. Spojené organické vrstvy se promyjí 100 ml 10% roztoku hydroxidu amonného a 100 ml vody, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaný čirý bezbarvý olej se rozpustí ve 350 ml dimethylformamidu a k roztoku se přidá Merrifieldova pryskyřice (100 g, 2% dvb, 0,038 až 0,074 mm, l,0mmol/g). Vzniklá směs se 16 hodin zahřívá na 100 °C a ochladí. Pryskyřice se odfiltruje, promyje 2 x 200 ml dimethylformamidu a 2 x 300 ml tetrahydrofuranu a 20 hodin suší ve vakuové sušárně při 50 °C.
IR 213 lem'1.
Reakce
Do skleněné lahvičky se šroubovacím uzávěrem se umístí 50 μΐ 0,050M roztoku chloridu kyseliny v 1,2-dichIorethanu (2,5 μιηοΐ) a poté 50 μΐ 0,050M sloučeniny vzorce II v 1,2dichlorethanu (2,5 μιηοΐ), poté 30 μΐ 0.017MDMAP v 1,2-dichlorethanu (0,5 μιηοΐ) a poté 25 mg l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu na polymemím nosiči (1,0 pmol/g = 25 μιηοΐ). Po 16hodinovém třepání při 20 °C se oddělí 10 μΐ směsi, která se zředí methanolem do 100 μΐ pro RPHPLC a MS analýzu. Polymer se odstraní filtrací a filtrát se za sníženého tlaku zkoncentruje do sucha.
Příklad 40 [2-naftalen-2-ylacetyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny se vyrobí reakcí sloučeniny vzorce Π s naftalen-2-yloctovou kyselinou za přítomnosti EDC na polymemím nosiči podobným postupem, jako je metoda B.
MS (Cl): 565 (M+H+).
Příklady 41 až 97
Následující sloučeniny se vyrobí reakcí sloučeniny vzorce Π s vhodnou odpovídající karboxylovou kyselinou za přítomnosti EDC na polymemím nosiči, podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 40.
[2-(2,2-dimethylpropionyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl2-karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 481 (M+H+).
-28CZ 289249 B6 [2-(2,2-dimethylpentanoyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl2-karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 509 (M+Hj.
[2-(3-hydroxy-2-fenylpropionyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 545 (M+H4).
[2-(2-fenylbutyryl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 543 (M+H4).
[2-(3-methyl-4-oxopentanoyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 509 (M+H4).
[2-(2-ethylbutyryl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 495 (M+H4).
(2-ethoxyacetyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)aniid 4'triflourmethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 483 (M+H4).
{2-[(4-fluorfenyl)acetyl]-l,2,3,4-tetrahydiOÍzochinolin-6-yl}amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 533 (M+H4)· (2-fenylthioacetyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 547 (M+H4).
(2-benzylthioacetyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 561 (M+H4).
[2-(3-methylbutyryl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 481 (M+H4).
[2-(3-chlorbutyryl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 501 (M+H4).
(2-but-3-enoyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 465 (M+H4).
[2-(l-acetylpyrrolidin-2-karbonyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 536 (M+H4).
-29ί {2-[(4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)acetyl]-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl}amid 4-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 570 (M+H*).
[2-(pyridin-4-karbonyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 502 (M+H*).
[2-(chinolin-2-karbonyl)-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 552 (M+H*)· [2-(l-fenylcyklopentankarbonyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 569 (M+H*).
[2-(a-methoxyfenylacetyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]aniid 4'-trifluormethylbifenyl2-karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 545 (M+H*).
[2-(3-chlor-2,2-dimethylpropionyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 515 (M+H*).
(2-kyanoacetyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluomethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 464 (M+H*).
(2-methoxyacetyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 469 (M+H*).
{2-[(4-chlorfenyl)acetyl]-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl} amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 549 (M+H*).
(2-ethylthioacetyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 499 (M+H*).
[2-(3-fenylprop-2-inoyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 525 (M+H*)· [2-(3-hydroxybutyryl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 483 (M+H*)· {2-[(lH-indol-3-yl)acetyl]-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl}amid 4'-trifluormethylbifenyl2-karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 554 (M+H*).
-30CZ 289249 B6 [2-(6-methylpyridin-2-karbonyl}-l,2,3,4—tetrahydroizochonolin-6-yl]amid 4-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 516 (M+H*).
[2-(pyridin-2-ylacetyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 516 (M+H*)· ’H NMR (300 MHz, CDC13): δ 4,67 (s, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,77 (m, 2H), 2,76 a 2,65 (t, 2H).
{2-[(4-nitrofenyl)acetyl]-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl}amid 4'-trifluonnethylbifenyl-2karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 560 (M+H*)· [2-(6-diethylkarbamoylcyklohex-3-enkarbonyl)-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 604 (M+H*)· [2-(adamantan-l-karbonyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4-trifluormethylbifenyl2-karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 559 (M+H*).
{2-[(3-chlorfenyl)acetyl]-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl}amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 549 (M+H*).
(2-difenylacetyl-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluonnethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 591 (M+H*).
{2-[(2,4-dichlorfenyl)acetyl]-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl}amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 583 (M+H*).
[2-(2-ftalimidoacetyl)-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 584 (M+H*).
[2-(bifenyl-4-ylacetyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 591 (M+H*)· (2-o-tolylacetyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluomethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 529 (M+H*).
(2-m-tolylacetyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 529 (M+H*).
[2-(4-fenylbut-3-enoyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 541 (M+H*).
-31CZ 289249 B6 [2-(cyklopent-l-enylacetyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]-amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 505 (M+H4).
{2-[(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetyl]-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl}amid4'-trifluomethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 605 (M+H4).
[2-(adamantan-l-ylacetyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl2-karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 573 (M+H*).
[2-(9H-fluoren-9-karbonyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl2-karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 589 (M+H4).
{2-[(3-trifluormethylfenyl)acetyl]-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl}amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 583 (M+H4).
[2-(l-methylcyklohexankarbonyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 521 (M+H4).
{2—[2—(1,3-dioxo-l ,3-dihydroizoindol-2-yl)propionyl]-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl} amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 598 (M+H4).
[2-(4-methyl-2-oxopentanoyl)-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]-amid 4'-trifluomethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 509 (M+H4).
[2-(3-methoxycyklohexankarbonyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 537 (M+H4).
(2-hex-3-enoyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 493 (M+H4).
terc.butylester 2-{ 6-[(4'-trifluomethylbifenyl-2-karbonyl)amino]-3,4-dihydro-l H-izochinolin-2-karbonyl}pyrrolidin-l-karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 594 (M+H4).
[2-(tetrahydrofuran-3-karbonyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 495 (M+H4).
2-(a-oxothiofen-2-ylacetyl)-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl2-karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 552 (M+NH4 +).
-32CZ 289249 B6 [2-(thiofen-3-ylacetyl)-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4 '-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 521 (M+H4)· {2-[(6-methoxy-3-oxoindan-l-yl)acetyl]-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl}amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 600 (M+2).
[2-( l-acetylpyrrolidin-2-karbonyl)-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 536 (M+H4).
[2-(bicyklo[2.2. l]hept-2-ylacetyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluomethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 533 (M+H4).
Příklad 98
Sloučenina vzorce II (200 mg, 0,50 mmol), kyselina pikolinová (62 mg, 0,60 mmol) EDC1 (116 mg, 0,60 mmol) se 14 hodin míchají v 10 ml methylenchloridu. Reakční směs se zkoncentruje a zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití 70 až 100% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Jako produkt se získá [2-(pyridin-2-karbonyl)1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny v 98% výtěžku.
MS (Cl): (M+H4).
lH NMR (250 MHz, CDClj): δ 4,81 a 4,69 (s, 2H), 3,92 a 3,73 (t, 2H), 2,83 (m, 2H).
Metoda C
Do skleněné lahvičky se šroubovacím uzávěrem se umístí 150 μΐ 0,020M roztoku izokyanátu v 1,2-dichlorethanu (3,0 μιηοΐ) a poté 83 μΐ 0,030M (l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amidu 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny (sloučeniny vzorce Π) v 1,2-dichlormethanu (2,5 pmol). Po 16hodinovém třepání při 20 °C se oddělí 10 pg směsi a zředí methanolem do 100 μΐ pro RPHPLC a MS analýzu. Reakční směs se za sníženého tlaku zkoncentruje do sucha.
Příklad 99
Fenylamid 6-[4'-trifluormethylbifenyl-2-karbonyl)amino]-3,4-<iihydro-lH-izochinolin-2karboxylové kyseliny se vyrobí metodou C, reakcí sloučeniny vzorce II s fenylizokyanátem.
MS (Cl): 516 (M+H4).
*H NMR (250 MHz, DMSO): δ 4,65 (s, 2H), 3,66 (t, 2H), 2,77 (t, 2H).
Příklady 100 až 103
Následující sloučeniny se vyrobí reakcí sloučeniny vzorce II s vhodným odpovídajícím izokyanátem podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 99.
-33CZ 289249 B6 hexylamid 6-[(4'-trifluormethylbifenyl-2-karbonyl)amino]-3,4-dihydro-lH-izochinolin-2karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 524 (M+H).
ethylester ({6-[(4'-trifluormethylbifenyl-2-karbonyl)amino]-3,4-dihydro-lH-izochinolin-2karbonyl}amino)octové kyseliny,
MS (Cl): 526 (M+H*).
benzylamid 6-[(4'-trifluormethylbifenyl-2-karbonyl)amino]-3,4-dihydro-lH-izochinolin-2karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 530 (M+H*)· [(R)-l-fenylethyl]amid 6-[(4'trifluormethylbifenyl-2-karbonyl)amino]-3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-karboxylové kyseliny. Poznámka: Produkt se vyrobí metodou C za použití sloučeniny vzorce Π a (R)-(+)-a-bethylbenzylizokyanátu.
MS (Cl): 544 (M+H*).
*H NMR (250 MHz, CDClj): 5 5,06 (m, IH), 4,66 (d, IH), 4,46 (s, 2H), 3,56 (t, 2H), 2,78 (t, 2H), 1,52 (d,3H).
Příklad 104
Pyridin-2-ylamid 6-[(4'-trifluormethylbifenyl-2-karbonyl)amino]-3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-karboxylové kyseliny se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v Ohsawa, A; Arai, H; Igeta, H., Chem. Pharm. Bull. 1980,28,3570 ve 23% výtěžku.
MS (Cl): 517 (M+H*).
’H NMR (300 MHz, CDC13): δ 4,6 (s, 2H), 3,69 (t, 2H), 2,86 (t, 2H).
Metoda D
Do skleněné lahvičky se šroubovacím uzávěrem se umístí 150 μΐ 0,020M roztoku sulfonylchloridu v 1,2-dichlorethanu (3,0 μπιοί), poté 83 μΐ 0,030M sloučeniny vzorce II v 1,2-dichlorethanu (2,5 pmol) a poté 25 mg morfolinomethylpolystyren (2,5 mmol/g = 62 μπιοί). Po 16hodinovém třepání při 20 °C se oddělí 10 μΐ směsi, která se zředí methanolem do 100 μΐ pro RPHPLC a MS analýzu. Polymer se odstraní filtrací a filtrát se za sníženého tlaku zkoncentruje do sucha.
Příklad 105 [2-(naftalen-l-sulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny se vyrobí metodou D, reakcí sloučeniny vzorce II s naftalen-l-sulfonylchloridem.
MS (Cl): 604 (M+NH?).
Příklady 106 až 111
Následují sloučeniny se jako sloučenina v příkladu 105 vyrobí metodou D, reakcí sloučeniny vzorce II s vhodným odpovídajícím sulfonylchloridem.
-34CZ 289249 B6 methylester 2-{6-[(4'-trifluormethylbifenyl-2-karbonyl)amino]-3,4-dihydro-lH-izochinolin2-sulfonyl}benzoové kyseliny,
MS (Cl): 595 (M+H*).
[2-(propan-2-sulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny,
MS (Cl) 520 (Μ+ΝΗΓ).
[2-(3-chlorpropan-l-sulfonyl)-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 555 (M+NH4 +).
[2-(butan-l-sulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 534 (M+NH/).
(2-dimethylsulfamoyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 521 (M+NH/).
[2-(2-trifluormethoxybenzensulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 638(M+NH4+).
Příklad 112
Tento příklad ilustruje výrobu sloučenin, kde skupina v XYZ, která XYZ k tetrahydroizochinolinovému kruhuje thiokarbamoylskupina.
Do skleněné lahvičky se šroubovacím uzávěrem se umístí 150 μΐ 0,020M roztoku thioizokyanátu (cyklopropylthioizokyanátu) v 1,2-dichlorethanu (3,0 μιηοΐ), poté 83 μΐ 0,030M (1,2,3,4tetrahydroizochinolin-6-yl)amidu 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny (sloučeniny vzorce II) v 1,2-dichlorethanu (2,5 pmol). Po lóhodinovém třepání při 20 °C se oddělí 10 μΐ směsi, která se zředí methanolem do 100 μΐ pro RPHPLC a MS analýzu. Reakční směs se za sníženého tlaku zkoncentruje do sucha, čímž se získá (2-cyklopropylthiokarbamoyl-l,2,3,4tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny.
MS (Cl): 496 (M+H*).
Metoda F
Roztok aldehydu (7,5 pmol), sloučeniny vzorce Π (5 pmol), kyseliny octové (7,5 pmol) a natriumtriacetoxykarbohydridu (10 pmol) ve 300 μΐ 1,2-dichlorethanu se 60 hodin třepe při teplotě místnosti. 7,5μ1 vzorek se oddělí a zředí 93 μΐ methanolu pro chromatografií na tenké vrstvě a MS analýzu. Zbývající směs se za sníženého tlaku odpaří do sucha. Surová pevná látka se rozpustí v 500 μΐ ethylacetátu a ethylacetátový roztok se promyje 300 μΐ 5% hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se za sníženého tlaku zkoncentruje do sucha.
-35CZ 289249 B6
Příklad 113 [2-(2,6,6-trimethylcyklohex-2-enylmethyI)-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny se vyrobí metodou F, reakcí sloučeniny vzorce Π s 2,6,6-trimethylcyklohex-2-enylaldehydem.
MS (Cl): 533 (M+H*).
Příklady 114 až 162
Následující sloučeniny se vyrobí jako sloučenina v příkladu 113 metodou F, reakcí sloučeniny vzorce Π s vhodným odpovídajícím aldehydem.
(2-cyklohex-2-enylmethyl-l,2,3,4~tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl2-karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 491 (M+H*).
[2-(3-methylbenzyl)-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 501 (M+H*).
[2-(4-dimethylaminobenzyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl2-karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 530 (M+H*).
[2-(4-methoxybenzyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 617 (M+H*).
[2-(2-fluorbenzyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amÍd 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 505 (M+H*).
[2-(3,4-dichlorbenzyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 555 (M+H*).
[2-(4-izopropylbenzyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 529 (M+H*).
(2-bifenyl-4-ylmethyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 564 (M+2).
4'-trifluormethylbifenyl-24'-trifluormethylbifenyl-24'-trifluormethylbifenyl-24'-trifluormethylbifenyl-2[2-(4-methoxynaftalen-l-ylmethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid methylbifenyl-2-karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 568 (M+2).
4'-trifluor[2-(3-fenoxybenzyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 580 (M+2).
-36CZ 289249 B6 (2-naftalen-l-ylmethyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 538 (M+2).
[2-(4-methylthiobenzyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 533 (M+Hfy [2-(9-ethyl-9H-karbazol-3-ylmethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 605 (M+2).
[2-(4-terc.butylbenzyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluomethylbifenyl-2karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 544 (M+2).
ethylester 3-{ 6-[(4'-trifluormethylbifenyl-2-karbonyl)amino]-3,4-dihydro-l H-izochinolin-2ylmethyl}cyklohexankarboxylové kyseliny,
MS (Cl): 566 (M+2).
[2-(2-terc.butylthiobenzyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl2-karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 576 (M+2).
(2-cyklohexylmethyl-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 494 (M+2).
[2-(3-fluorbenzyI)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluromethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 505 (M+H*).
(2-benzo[ 1,3]dioxol-5-ylmethyl-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 531 (M+H*)· (2-naftalen-2-ylmethyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 538 (M+2).
[2-(2-methoxynaftalen-l-ylmethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 568 (M+2).
[2-(4-benzyloxy-3-methoxybenzyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 624 (M+2).
[2—( 1,3,4-triomethylcyklohex-3-enylmethyl)-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4 trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 533 (M+H*).
-37CZ 289249 B6 {2-[2-(4-chlorfenylthio)benzyl]-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl}amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 629 (M+FT).
[2-(2,4-dichlorbenzyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 555 (M+H4)· [2-( 1,5a,6,9,9a,9b-hexahydro-4H-dibenzofuran-4a-ylmethyl)-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 585 (M+H+).
{2-[4-(2-<liethylaminoethoxy)benzyl]-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl} amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 603 (M+2).
[2-(2-trifluormethylbenzyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl2-karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 555 (M+Hfy [2-(6,6-dimethylbicyklo[3.1.1 ]hept-2-en-2-ylmethyl)-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluomethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 531 (M+Ff).
[2-(2-benzyloxybenzyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 594 (M+2).
[2-(4-fenoxybenzyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 579(M+lT).
[2-(4-dimethylaminonaftalen-l-ylmethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxyIové kyseliny,
MS (Cl): 580 (M+íT).
[2-(4-pyrrolidin-l-ylbenzyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochmolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 557 (M+2).
(2-thiofen-2-ylmethyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 493 (M+Ff).
*H NMR (250 MHz, DMSO): δ 3,83 (s, 2H), 3,52 (s, 2H), 2,69 (m, 4H).
[2-(lH-indol-3-ylmethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluomethylbifenyl-2karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 526 (M+Ff).
[2-( 1 H-pyrrol-2-ylmethyl)-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluomethylbifenyl2-karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 476 (M+H+).
*H NMR (300 MHz, DMSO): δ 3,54 (s, 2H), 3,43 (s, 2H), 2,77 (m, 2H), 2,60 (m, 2H).
-38CZ 289249 B6 (2-furan-2-ylmethyl-l,2,3,4~tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 477 (M+H4).
’H NMR (250 MHz, DMSO): 5 3,65 (s, 2H), 3,47 (s, 2H), 2,71 (m, 2H), 2,65 (m, 2H).
[2-( 1,5-dimethyl-3-oxo-2-fenyl-2,3-dihydro-l H-pyrazol-4-ylmethyl)-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 598 (M+2).
[2-(2,5-dimethyl-l-fenyl-lH-pyrrol-3-ylmethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinoIin-6-yl]amid 4'trifluomethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 581 (M+2).
[2-(3,5-dimethyl-l-fenyl-lH-pyrazol-4-ylmethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 582 (M+2).
(2-benzofuran-2-ylmethyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl2-karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 527 (M+H4).
5-{6-[(4-trifluormthylbifenyl-2-karbonyl)amino]-3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-ylmethyl}furan-2-ylmethylester octové kyseliny,
MS (Cl): 549 (M+H4).
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 5,02 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 2,83 (t, 2H) 2,75 (t, 2H), 2,07 (s, 3H).
[2-(3-methylthiofen-2-ylmethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 507 (M+H4).
(2-thiofen-3-ylmethyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinoIin-6-yl)amid 4'-trifluomethylbifenyl-2karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 493 (M+H ).
[2-(2-methyl-l H-indol-3-ylmethyl)-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 540 (M+H4).
ethylester 2-methyl-5-{ 6-[(4'-trifluomethylbifenyl-2-karbonyl)amino]-3,4-dihydro-l Hizochinolin-2-ylmethyl}furan-3-karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 563 (M+H4).
[2-(2,5-dimethoxytetrahydrofuran-3-ylmethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 541 (M+H4).
[2-(l-methyl-lH-indol-3-ylmethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny,
MS (Cl): 557 (M+NH/).
ethylester 2-{6-[(4'-trifluormethylbifenyl-2-karbonyl)amino]-3,4-dihydro-lH-izochinolin-2ylmethy 1} cyklopropankarboxylové kyseliny,
MS (Cl): 523 (M+H+).
Metoda G
Následující sloučeniny se vyrobí reduktivní aminací podobným postupem, jaký je popsán v Abdel-Magid, A.F.; Maiyanoff, C. A.; Carson, K. g. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 5595. Tento postup je v podstatě totožný s metodou F a používá se při něm natriumtriacetoxyborhydridu, s výjimkou některých modifikací. Tyto modifikace se týkají výběru rozpouštědla a reakční teploty a jsou uvedeny u jednotlivých sloučenin. Navíc se používá, pokud není uvedeno jinak, 1,5 až 2 ekvivalentů karbonylové sloučeniny. Sloučeniny vyrobené v této sekci se izolují ve formě volné báze. Pro použití při biologických zkouškách se ve většině případů volné báze převedou konvenčními metodami na mono-hydrochloridovou sůl.
Příklad 163 (2-benzyl-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny se vyrobí reakcí sloučeniny vzorce II s benzaldehydem podobným postupem, jaký je popsán výše v Abdel-Magid et al. s následujícími modifikacemi:
rozpouštědlo: DCE, výtěžek: 56 %, MS (Cl): 478 (M+H+), *H NMR (250 MHz, DMSO): δ 3,62 (s, 2H), 3,46 (s, 2H), 2,74 (m, 2H), 2,63 (m, 2H).
Příklady 164 až 193
Následující sloučeniny se vyrobí reakcí sloučeniny vzorce Π s vhodným odpovídajícím aldehydem podobným postupem, jaký je popsán v Abdel-Magic et al., přičemž vhodné modifikace tohoto postupu jsou uvedeny u jednotlivých sloučenin.
(2-pyridin-2-ylmethyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluromethylbifenyl-2karboxylové kyseliny, rozpouštědlo: THF, výtěžek: 62 %,
MS (Cl): 488 (M+H*), ’H NMR (300 MHz, CDClj): δ 3,82 (s, 2H), 3,63 (s, H), 2,84 (m, 2H), 2,77 (m, 2H).
(2-pyridin-3-ylmethyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny, rozpouštědlo: THF,
MS (Cl): 488 (M+H+).
(2-pyridin-4-ylmethyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny, rozpouštědlo: THF,
MS (Cl): 488 (M+Ff).
-40CZ 289249 B6 (2-chinolin-2-ylmethyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny, rozpouštědlo: DCE, výtěžek: 66 %,
MS (Cl): 538 (M+H4), ’H NMR (250 MHz, CDC13): δ 3,99 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 2,82 (s, 4H).
[2-(6-methylpyridin-2-ylmethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, rozpouštědlo: DCE, výtěžek: 63 %,
MS (Cl): 502 (M+H4), ‘H NMR (250 MHz, CDC13): δ 3,79 (s, 2H), 3,63 (s, 2H), 2,81 (s, 2H), 2,76 (s, H), 2,55 (s, 3H).
[2-(6-brompyridin-2-ylmethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, rozpouštědlo: DCE,
MS (Cl): 568 (M+H4)· [2-(6-formylpyridin-2-ylinethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluomethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, rozpouštědlo: DCE; za použití 10 ekvivalentů aldehydu,
MS (Cl): 516 (M+H4).
[2-(2-chlorbenzyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, rozpouštědlo: DCE,
MS (Cl): 521 (M+H4).
[2-(3-chlorbenzyl)-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, rozpouštědlo DCE, výtěžek 69 %,
MS (Cl): 521 (M+H4), ‘H NMR (300 MHz, DMSO): δ 3,64 (s, 2H), 2,74 (t, 2H), 2,64 (t, 2H).
[2-(4-chlorbenzyl)-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl] amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, rozpouštědlo: DCE,
MS (Cl): 521 (M+H4).
(2-pyrimidin-2-ylmethyl-l,2,3,4-tetrahydroÍzochinolin-6-yl)amid 4'-trifluromethylbifenyl-2karboxylové kyseliny, rozpouštědlo: methylenchlorid; za použití 6-ekvivalentů aldehydu, výtěžek: 61 %,
MS (Cl): 489 (M+H4), ’H NMR (250 MHz, DMSO): δ 3,87 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 2,77 (m, 4H).
[2-(3-nitrobenzyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, rozpouštědlo: DCE, výtěžek: 76 %,
-41f
MS (Cl): 532 (M+H*),
Ή NMR (300 MHz, CDClj): δ 3,75 (s, 2H), 3,58 (s, 2H), 2,84 (t, 2H), 2,73 (t, 2H).
[2-(3-methoxybenzyl)-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny, rozpouštědlo: DCE,
MS (Cl): 517 (M+H*).
[2-(3-trifluormethylbenzyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluomethylbifenyl-
2- karboxylové kyseliny, rozpouštědlo: DCE,
MS (Cl): 555 (M+H*).
[2-(3-kyanobenzyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4-trifluormethylbifenyI-2-karboxylové kyseliny, rozpouštědlo: DCE,
MS (Cl): 512 (M+H*)· [2-(3-hydroxybenzyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny, rozpouštědlo. DCE,
MS (Cl): 503 (M+H*).
[2-(3,5-dichlorbenzyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6~yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny, rozpouštědlo: DCE,
MS (Cl): 556 (M+H*).
[2-(3,5-bistrifluormethylbenzyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, rozpouštědlo: DCE,
MS (Cl): 622 (M+H*)·
3- {6-[(4'-trifluomethylbifenyl-2-karbonyl)amino]-3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-ylmethyl}- fenylester octové kyseliny, rozpouštědlo: DCE,
MS (Cl): 545 (M+H*).
[2-(3-sulfamoylbenzyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny, rozpouštědlo: DCE,
MS (Cl): 566 (M+H*)· [2-(lH-imidazol-2-ylmethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, rozpouštědlo: THF:DCE, 7 :3, výtěžek: 59 %,
MS (Cl): 477 (M+H*), *H NMR (300 MHz, CDClj): δ 3,79 (s, 2H), 3,58 (s, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,74 (m, 2H).
-42CZ 289249 B6 [2-(l-methyl-lH-pyrrol-2-ylmethyl)-l,2,3,4-tefrahydroizochinoIin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, rozpouštědlo: DCE, výtěžek: 57 %,
MS (Cl): 490 (M+H+), *H NMR (250 MHz, CDC13): δ 3,64 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 3,51 (s, 2H), 2,77 (t, 2H), 2,65 (t, 2H).
[2-(lH-benzimidazol-2-ylmethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochmolin-6-yl]amid 4'-trifluomethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, rozpouštědlo: DCE, výtěžek: 83 %,
MS (Cl): 527 (M+tT), ’H NMR (250 MHz, DMSO): δ 3,89 (s, 2H), 3,58 (s, 2H), 2,76 (m, 4H).
[2—(1 H-imidazol-4-ylmethyl)-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, rozpouštědlo: DCE, výtěžek: 66 %,
MS (Cl): 477 (M+H+), *H NMR (250 MHz, DMSO): δ 3,56 (s, 2H), 3,46 (s, 2H), 2,72 (m, 2H), 2,63 (m, 2H).
(2-thiazol-2-ylmethyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluonnethylbifenyl-2karboxylové kyseliny, rozpouštědlo: DCE, výtěžek: 38 %,
MS (Cl): 494 (M+Ff), ‘H NMR (250 MHz, DMSO): δ 3,99 (s, 2H), 3,64 (s, 2H), 2,76 (s, 4H).
[2-(3-methylbenzo[b]thiofen-2-ylmethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, rozpouštědlo: DCE,
MS (Cl): 557 (M+H+).
[2—(1-methyl-l H-imidazol-2-ylmethyl)-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifIuormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, rozpouštědlo: THF : DCE, Ί : 3, výtěžek: 72 %,
MS (Cl): 491 (M+řť), *H NMR (300 MHz, DMSO): δ 3,66 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,47 (s, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,62 (m, 2H).
[2-(3-methyl-3-imidazol-4-ylmethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, rozpouštědlo: THF,
MS (Cl): 491 (M+lT).
[2-(lH-[l,2,4]triazol-3-ylmethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluomethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, rozpouštědlo: ethanol; teplota: 70 °C, výtěžek: 42 %,
MS (Cl): 478 (M+H+), *H NMR (250 MHz, CDClj): δ 3,87 (s, 2H), 3,63, (s, 2H), 2,79 (s, 4H).
-43CZ 289249 B6 (2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, rozpouštědlo: THF; za použití 3 ekvivalentů aldehydu,
MS (Cl): 411 (M+H4).
Příklad 194
Tento příklad demonstruje výrobu sloučenin vzorce Π, jak je znázorněn ve schématu 2. Čísla v závorkách u každé titulní sloučeniny odpovídají číslům sloučenin ve schématu 2.
a) Dimethylester 2-(karboxy-5-nitrofenyl)malonové kyseliny (2)
Roztok 2-chlor-4-nitrobenzoové kyseliny (75 g, 372 mmol) v dimethylmalonátu (900 ml) se 15 minut promývá dusíkem a přidá se k němu v jedné dávce methoxid sodný (48,3 g, 894 mmol). Vlivem exotermické reakce teplota reakční směsi stoupne na 48 °C. Po 15 minutách se k reakční směsi v jedné dávce přidá bromid měďný (5,4 g, 37 mmol). Výsledná směs se 24 hodin zahřívá na 70 °C. Podle NMR reakce proběhla ze 70 %, reakční směs se 5 hodin zahřívá na 85 °C do úplného spotřebování 2-chlor-4~nitrobenzoové kyseliny. K ochlazené reakční směsi se přidá voda (900 ml) a poté hexany (900 ml). Vodná vrstva se oddělí a přidá se k ní toluen (900 ml). Výsledná směs se přefiltruje přes celit a vodná vrstva se oddělí. K vodné vrstvě se přidá čerstvý toluen (1 800 ml) a vzniklá dvoufázová směs se okyselí 6N vodnou kyselinou chlorovodíkovou (90 ml). Vyloučí se bílá sraženina a smě se 18 hodin míchá. Produkt se odfiltruje a vysuší. Získá se bílá pevná látka (78,1 g, 70 %) o teplotě tání 153 °C.
*H NMR (CD3)2SO: δ 8,37 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 1Hz, 2H), 5,82 (s, 1H), 3,83 (s, 6H), nC NMR (CD3)2SO: δ 168,0,167,3, 149,4,137,1,135,8,132,5,125,4,123,7,54,5,53,4.
Analýza pro CnHi0NOg: vypočteno: C 48,48, H 3,73, N 4,71, nalezeno: C 48,27, H 3,72, N 4,76.
b) 2-Karboxymethyl-4-nitrobenzoová kyselina (3)
K roztoku dimethylesteru 2-(karboxy-5-nitrofenyl)malonové kyseliny (25,0 g, 84 mmol) v methanolu (200 ml) se přidá hydroxid sodný (5 g, 125 mmol) ve vodě (200 ml). Po 3 hodinách je reakce dokončena. Z reakční směsi se za sníženého tlaku odstraní methanol a zbytek se ochladí na 0 °C a okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (37 ml). Vodná vrstva se extrahuje dvakrát ethylacetátem (nejprve 200 a poté 100 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a převážně část rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá methylenchlorid (30 ml). Bílá pevná látka se odfiltruje a vysuší. Získá se 19,3 g produktu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 180 až 182 °C.
IR (KBr) 3080,3055, 983,1707, 1611,1585,1516, 1491,1424, 1358,1298, 1237 cm’1, nC NMR (CD3)2SO: δ 172,3,167,5,149,2,138,8,137,3,132,1, 127,2,122,4,39,8.
Analýza pro CsHnNOe: vypočteno: C 48,01, H 3,13, N 6,22, nalezeno: C 47,67, H 3,19, N 6,31.
c) 2-(2-hydroxymethyl-5-nitrofenyl)ethanol (4)
Tetrahydrofuranový roztok (60 ml) 2-karboxymethyl-4-nitrobenzoové kyseliny (3,0 g, 13,3 mmol) se během 15 minut při 0 °C nechá reagovat s boran-tetrahydrofuranovým komple
-44CZ 289249 B6 xem (53,3 ml, 53,3 mmol). Reakční směs se míchá 18,5 hodiny a rozloží směsí tetrahydrofuranu a vody (1: 1,30 ml). K výsledné směsi se přidá voda (20 ml) a oddělí se vrstvy. Vodná vrstva se reextrahuje tetrahydro- fúranem (30 ml). Spojené organické fáze se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se odstraní rozpouštědlo. Získá se produkt ve formě bílé pevné látky (2,05 g, 78 %) o teplotě tání 79 až 81 °C.
IR (KBr): 3277, 3192,2964,293,1614,1525,1507,1170,1134,1089,1067 cm’1, 13C NMR (CD3)2: δ 149,1,146,6,139,2,127,8,124,3,121,3,62,1,60,6,34,9.
Analýza pro C9H11NO4: vypočteno: C 54,82, H 5,62, N 7,10, nalezeno: C 54,54, H 5,49, N 7,07.
c') 2-(2-hydroxymethyl-5-nitrofenyl)ethanol (4), alternativní postup
Směs 2-karboxymethyl-4-nitrobenzoové kyseliny (13 g, 57,7 mmol), acetanhydridu (5,45 ml, 57,7 mmol) a toluenu (130 ml) se 5 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Ze směsi s za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo, čímž se získá 6-nitroizochroman-l,3-dion (sloučenina (3a) ve schématu 2) ve formě žluté pevné látky (10,51 g, 88%). K roztoku 6-nitroizochroman-l,3dionu (2 g, 9,66 mmol) v tetrahydrofuranu (40 ml) se při 0 °C během 40 minut přikape borantetrahydrofuranový komplex (35,6 ml, IM v tetrahydrofiiranu). Výsledná směs se míchá 18 hodin při 25 °C, ochladí na 0 °C a rozloží methanolem (30 ml). Methanolická směs se 1 hodinu míchá, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědla. Ke zbytku se přidá ethylacetát (30 ml) a organická fáze se promyje 10% vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Vodná kyselá vrstva se reextrahuje ethylacetátem (30 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a za sníženého tlaku odpaří na 2ml zbytkový objem ethylacetátu. Takto získaný roztok se přefiltruje přes silikagel, který se poté promyje methylenchloridem (30 ml), aby se odstranily nečistoty. Silikagel se zaplaví ethylacetátem. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku za vzniku pevné látky, která se suspenduje v methylenchloridu. Výsledná suspenze se přefiltruje, čímž se získá diol ve formě bílé pevné látky (1,38 g, 73 %).
d) 6-Nitro-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin (5)
Methansulfonylchlorid (0,9 ml, 11,63 mmol) se během 10 minut přikape k roztoku 2-(2hydroxymethyl-5-nitrofenyl)ethanolu (1,0 g, 5,07 mmol), triethylaminu (1,8 ml, 12,91 mmol) v methylenchloridu (20 ml). Chromatografie na tenké vrstvě ukáže, že reakce je po 30 minutách dokončena.
*H NMR (CDjCl): δ 8,17 - 8,11 (m, 2H), 7,65 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,36 (s, 2H), 4,49 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,25 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,98 (s, 3H).
Reakční směs se promyje 10% vodnou kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým. Za sníženého tlaku se odstraní methylenchlorid a zbytek se odpaří s tetrahydrofuranem (3 x 100 ml). Získaného produktu (1,9 g) se použije přímo pro následující reakci bez dalšího přečištění. K dimethansulfonátu (1,9 g) v tetrahydrofuranu (30 ml) se při -78 °C přidá amoniak (50 ml). Vzniklá směs se 60 hodin zahřívá na 24 °C, načež se oddestiluje amoniak a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. K získanému surovému produktu (786 mg, 82 %) se přidá toluen, výsledný roztok se přefiltruje přes síran hořečnatý a za sníženého tlaku se odstraní rozpouštědlo. Získá se 721 mg (75 %) jantarově zbarveného oleje.
’H NMR (CDCI3): δ 7,97 (s, 1H), 7,95 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 7 Hz, 1H), 4,07 (s, 2H), 3,15 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,89 (t, J = 6 Hz, 2H), 1,98 (bs, 1H).
-45f
e) Terc.butylester 6-nitro-3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-karboxylové kyseliny (6)
K roztoku 6-nitro-l,2,3,4-tetrahydroizochinolinu (840 mg, 4,71 mmol) v methylenchloridu 5 (17 ml), který obsahuje triethylamin (0,72 ml, 5,17 mmol), se přidá BOC-anhydrid (1,44 ml,
6,26 mmol). Po 5 hodinách se k výsledné směsi přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a oddělí se fáze. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získá se produkt ve formě bělavé pevné látky (1,2 g, 92 %) o teplotě tání 138 aŽ 141 °C.
IR (KBr) 3056,3018,2982,2935,1734,1684,1612,1522,1399,1236 cm’1 *H NMR (CDClj): δ 8,04 (t, J = 5 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,26 (t, J = 5 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,68 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,93 (t, J = 6 Hz, 2H), 1,49 (s, 9H).
f) Terc.butylester 6-amino-3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-karboxylové kyseliny (7)
Terc.butylester 6-nitro-3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-karboxylové kyseliny (82 mg, 0,29 mmol) v tetrahydrofúranu (2 ml) se 5 hodin hydrogenuje za přítomnosti 5% platiny na uhlíku (obsah vody 50 %, 10 mg) při 343,5 kPa. Katalyzátor se odfiltruje, rozpouštědlo se 20 odstraní za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanů, jako elučního činidla. Získá se 42 mg (57 %) produkt.
IR (KBr): 3005,2975,2928,1685,1627,1509,1423,1365,1166 cm'1, *H NMR (CDCI3): δ 6,90 (d, J = 6 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 6Hz, 1H), 6,48 (s, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,60 25 (m, J = 6 Hz, 4H), 2,73 (t, J = 6 Hz, 2H), 1,40 (s, 9H).
Produkt vyrobený postupem popsaným v příkladu 194 výše se může nechat reagovat s 4-trifluormethylbifenyl-2-karboxylovou kyselinou, jako je to uvedeno v příkladu 1. Získaná Nchráněná sloučenina vzorce II se podrobí deprotekci za vzniku sloučeniny vzorce II.
Příklad 195
Tento příklad popisuje výrobu sloučeniny vzorce II, jak je ilustrována ve schématu 3. Čísla 35 v závorkách u sloučenin odpovídají číslům sloučenin ve schématu 3.
a) 4'-Trifluormethylbifenyl-2-karbonylchlorid
Roztok 4'-trifluormethyl-2-bifenyl-2-karboxylové kyseliny (9,08 g, 34 mmol), thionylchloridu 40 (12 ml) a dimethylformamidu (0,05 ml) se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Úplnost reakce se potvrdí NMR. Thionylchlorid se oddestiluje destilací s toluenem (56 ml). Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá chlorid kyseliny ve formě bílé pevné látky (9,46 g, 97 %).
Ή NMR (CDCb): δ 8,12 (dd, J = 1Hz, J = 8Hz, 1H), 7,70 - 7,37 (m, 7H), 13CNMR(CD3C1)6(CO) 168.
b) [3-(2-hydroxyethyl)-4-hydroxymethylfenyl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny (10)
Platina na uhlíku (50% vodná vlhkost, 200 mg) se přidá k tetrahydrofúranovému (40 ml) roztoku 2-(2-hydroxymethyl-5-nitrofenyl)ethanolu (1,0 g, 5 mmol). Reakční směs se 2 hodiny hydrogenuje za tlaku 343,5 kPa. NMR ukáže, že reakce je dokončena za vzniku 2-(5-amino-2-hydroxymethylfenyl)-ethanolu (sloučenina (9) ve schématu 3).
-46CZ 289249 B6 ’Η NMR (CD3C1): δ 7,08 (d, J = 2 Hz, IH), 6,54 - 6,50 m, H), 4,51 (s, 2H), 3,82 (t, J = 6 Hz,
2H), 3,80 - 2,95 (bs, 4H), 2,84 (t, J = 6 Hz, 2H).
Katalyzátor se odfiltruje a ke zbytku se přidá triethylamin (1,4 ml, 10 mmol) a poté během 1 hodiny po kapkách tetrahydrofuranový roztok (10 ml) 4'-trifluormethylbifenyl-2-karbonylchloridu (1,44 g, 5 mmol). Reakční směs se míchá 24 hodin a za sníženého tlaku se odstraní rozpouštědlo. Ke zbytku se přidá ethylacetát (40 ml). Organická fáze se promyje vodou (2 x 40 ml), vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se předestiluje s toluenem (3 x 40 ml). Po odstranění rozpouštědla se získá 2,11 g bílé pevné látky. Tato látka se na 18 hodin resuspenduje v methylenchloridu (21 ml). Vzniklý produkt se odfiltruje a vysuší. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (1,71 g, 81 %).
’H NMR (CD3)2SO: δ 10,22 (s, IH), 7,73 (d, J = 8 HZ, 2H), 7,62 - 7,28 (m, 8H), 7,20 (d, J = 8 Hz, IH), 4,96 (bs, IH), 4,69 (bs, IH), 4,43 (s, 2H), 3,51 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 7 Hz, 2H), IR (KBr) 3264,3232,31278,3124, 3106,2956,2928,1649,1613,1533,1328,1129 cm·’, l2C NMR (CD3)2SO: δ (amid CO) 167,7, alifatické uhlíky 62,3, 61,1,36,0.
Analýza pro C23F3H20NO3: vypočteno: C 66,50, H 4,85, N 3,37, nalezeno: C 66,29, H 4,79, N 3,27.
c) (l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny (sloučenina II)
Methansulfonylchlorid (0,085 ml) se přidá k roztoku [3-(2-hydroxyethyl)-4-hydroxymethylfenyljamidu 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny (214 mg, 0,51 mmol) a triethylaminu (0,18 ml) v tetrahydrofuranu (8,5 ml) ochlazenému na 0 °C. Po 30 minutách chromatografie na tenké vrstvě ukáže, reakce je dokončena. Reakční směs se ochladí na -78 °C a přidá se kní amoniak. Vzniklá směs se 18 hodin míchá při 25 °C. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá methylenchlorid (10 ml) a IN vodná kyselina chlorovodíková a v míchání se pokračuje 1 hodinu. Fáze se oddělí a vodná fáze se zalkalizuje vodným hydroxidem sodným na pH 12. Organická fáze se extrahuje methylenchloridem (4 x 10 ml) a za sníženého tlaku se odstraní rozpouštědlo. Získá se bílá pevná látka (108 mg), která se chromatografuje na silikagelu za použití 5% methanolu v methylenchloridu s 0,5 % hydroxidu amonného, jako elučního činidla. Produkt se získá ve formě bílé pevné látky (40 mg, 20 %).
*H NMR (CDCI3): δ 7,76 - 6,83 (m, 1 IH), 3,8 (s, 2H), 3,52 (d, J = 7 Hz, 0,5H), 3,04 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,74 (m, 0,5H), 2,66 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,27 (s, IH).
13C NMR CD3CI: δ (pouze alifatické uhlíky) 47,8,43,6,29,1.
Příklady 196 až 197 demonstrují výrobu sloučenin, která je ilustrována ve schématu 3.
Příklady 196 (2-Benzyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny
Methansulfonylchlorid (0,041 ml) se přidá k roztoku [3-(2-hydroxyethyl)-4-hydroxymethylfenyljamidu 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny (100 mg, 0,24 mmol) a triethylaminu (0,084 ml) v tetrahydrofuranu (2 ml) ochlazenému na 0 °C. Po 30 minutách chromatografie na tenké vrstvě ukáže, že reakce je kompletní. Ke směsi se přidá benzylamin (0,132 ml) a vzniklá směs se 18 hodin míchá při 25 °C a 60 hodin při 50 °C. Rozpouštědlo se odpaří za
-47CZ 289249 B6 sníženého tlaku a zbytek sé rozpustí v methylenchloridu (15 ml). Methylenchloridový roztok se promyje pufrem o pH 9 a fáze se oddělí. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se odstraní rozpouštědlo. Surový produkt ve formě bílé pevné látky (204 mg) se resuspenduje v CDC13 a vzniká suspenze se přefiltruje. Filtrační koláč se vysuší, a tak se získá produkt ve formě bílé pevné látky (46 mg, 39 %) o teplotě tání 230 až 232 °C.
’H NMR (CD3)2SO: δ 7,73 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,60 - 7,23 (m, 12H), 7,17 (d, J = 8 Hz, IH), 6,87 (d, J = 8 Hz, IH), 3,60 (s,2H), 3,43 (s,2H), 2,71 (m,2H), 2,62 (m,2H).
Analýza pro C30F3H25N2O: vypočteno: C 74,06, H 5,18, N 5,76, nalezeno: C 74,08, H 5,38, N 5,76.
Příklad 197 (2—allyl—1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifhiormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny
Methansulfonylchlorid (0,041 ml, 0,53 mmol) se při -20 °C přikape k tetrahydrofuranovému roztoku (2 ml) triethylaminu (0,084 ml), 0,60 mmol) a [3-(2-hydroxyethyl)-4-hydroxymethylfenyljamidu 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny (0,1 g, 0,24 mmol). 15 minut po dokončení přídavku se ke směsi přidá allylamin (0,09 ml, 1,2 mmol). Výsledná směs se 18 hodin míchá při 25 °C a poté 70 hodin při 60 °C. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá methylenchlorid (10 ml). Organická fáze se promyje zalkalizovanou vodou o pH 12 (10 ml). Organické rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá 281 mg surového produktu. Tento produkt se chromatografuje na silikagelu za použití 10% methanolu v methylenchloridu, jako elučního činidla. Získá se produkt ve formě bílé pevné látky (91 mg, 87 %).
*H NMR (CDC13): δ 7,80 (d, J = 8 Hz, IH), 7,68 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,60 - 7,42 (m, 5h), 6,93 6,83 (m, 3H), 6,00 - 5,86 (m, IH), 5,27 - 5,17 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,15 (d, J = 7 Hz, 2H), 2,83 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,69 (t, J = 6 Hz, 2H), 1,66 (bs, IH), nC NMR (CD3C1): δ (pouze alifatické uhlíky) 61,4,55,6,50,3,29,1.

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY (I), kde
    X představuje skupinu vzorce CH2, CO, CS nebo SO2;
    Y představuje přímou vazbu; alifatický dvojmocný organický zbytek s otevřeným řetězcem skládající se pouze z atomů uhlíku, jichž obsahuje až 20, a atomů vodíku, který je přímý nebo rozvětvený a nasycený nebo nenasycený, přičemž pokud je nenasycený, obsahuje až tři dvojné vazby nebo trojné vazby nebo jejich kombinace, jehož dvě valence, kterými je tento zbytek připojen ke zbytku molekuly jsou na různých atomech uhlíku nebo na stejném atomu uhlíku, přičemž tento zbytek je popřípadě substituován jednou skupinou zvolenou ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, acylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, acyloxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku; iminoskupinu nebo atom kyslíku;
    přičemž když X představuje skupinu vzorce CH2, potom Y představuje přímou vazbu;
    Z představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího (1) atom vodíku, atom halogenu a kyanoskupinu;
  2. 2-(5-amino-2-hydroxymethylfenyl)ethanol, jako meziprodukt pro výrobu amidů obecného vzorce I podle nároku 1.
    -56CZ 289249 B6
    36. Sloučenina podle nároku 35 zvolená ze souboru zahrnujícího (l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny a
    2-(2-hydroxymethyl-5-nitrofenyl)ethanol, terc.butylester 6-nitro-3,4-dihydro-IH-izochinolin-2-karboxylové kyseliny a
    2. Amidy podle nároku 1 obecného vzorce I, kde
    X představuje skupinu vzorce CH2, CO nebo SO2;
    Y představuje přímou vazbu, iminoskupinu, alkylenskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo alkenylenskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, přičemž každá z posledních dvou skupin je popřípadě substituována fenylskupinou, přičemž když X představuje CH2 potom Y představuje přímou vazbu;
    Z představuje skupinu zvolenou se souboru zahrnujícího (1) atom vodíku, (2) alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku a alkylthioskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, (3) alkylaminoskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, arylalkylaminoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku varylové a 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, za předpokladu, že Y nepředstavuje iminoskupinu, (4) nesubstituovanou vinylskupinu, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku a cykloalkenylskupinu se 4 až 8 atomy uhlíku, (5) aryloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku,
    -50CZ 289249 B6 (6) heterocyklylskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího pěti- a šestičlenné heterocyklické zbytky, které jsou nasycené, zčásti nenasycené nebo aromatické, a jejich kondenzované benzderiváty, přičemž tyto zbytky obsahují celkem 1 až 3 kruhové heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, dusíku a síry;
    přičemž když X představuje skupinu CH2, potom Z představuje skupinu zvolenou ze souboru (4) a (6);
    přičemž když Z obsahuje jeden nebo více kruhů, je každý z těchto kruhů substituován 0 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminokarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, perfluoralkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, acylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku a acyloxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    (2) hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, acylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, thienylkarbonylskupinu a alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části;
  3. 3. Amidy podle nároku 2 obecného vzorce I, kde X představuje methylenskupinu, Y představuje přímou vazbu a Z představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku a cykloalkenylskupinu se 4 až 8 atomy uhlíku, přičemž každá ze skupin z tohoto souboru je substituována 0 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru substituentů uvedeného výše, a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    (3) alkylaminoskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, arylalkylaminoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v aiylové a 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, za předpokladu, že Y nepředstavuje atom kyslíku nebo iminoskupinu;
  4. 4. Amidy podle nároku 2 obecného vzorce I, kde X představuje methylenskupinu nebo skupinu vzorce CO, Y představuje přímou vazbu a Z představuje heterocyklylskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího thienylskupinu, pyrrolidinylskupinu, pyrrolylskupinu, ftirylskupinu, thiazolylskupinu, izoxazolylskupinu, imidazolylskupinu, 1,2,4-triazolylskupinu, pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu a jejich kondenzované bicyklické (ortho) benz-deriváty, přičemž každá ze skupin z tohoto souboru je substituována 0 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru substituentů uvedeného výše, a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    5. Amidy podle nároku 2 obecného vzorce I, kde X přestavuje methylenskupinu nebo karbonylskupinu, Y představuje přímou vazbu a Z představuje atom vodíku, nesubstituovanou vinylskupinu, fenylskupinu, imidazolylskupinu, thiazolylskupinu, thiofenylskupinu, 1,2,4triazolylskupinu, pyridylskupinu nebo pyrimidinylskupinu, a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    6. Amidy podle nároku 5 obecného vzorce I, kde X představuje karbonylskupinu, a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    7. Amidy podle nároku 5 obecného vzorce I, kde X představuje methylenskupinu, a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    8. Amidy podle nároku 1 obecného vzorce I, kde spojovací skupina tvořená kruhovým atomem dusíku 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinového kruhu znázorněného v obecném vzorci I společně se skupinou ve zbytku -XYZ, jíž je zbytek XYZ připojen k tomuto kruhovému atomu dusíku, je zvolena ze souboru zahrnujícího skupiny amidů, močovin, thioamidů, N-alkylů, thiomočovin, karbamátů a sulfonamidů vzorce
    -51CZ 289249 B6 thiomočoviny karbamáty sulfonamidy ajejich farmaceuticky vhodné soli.
    9. Amidy podle nároku 8, kde spojovací skupinou je skupina amidů, a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    10. Amidy podle nároku 9 zvolené ze souboru zahrnujícího (2-fenylacetyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, (2-fenoxyacetyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny,
    15 (2-pentanoyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, (2-cyklobutankarbonyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny, [2-(thiofen-2-ylacetyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-220 karboxylové kyseliny, (2-butyryl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny,
    -52CZ 289249 B6 (2-ethoxyacetyl-l,2,3,4—tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, {2-[(4-fluorfenyl)acetyl]-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-y 1} amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny, [2-(3-methylbutyryl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny, (2-but-3-enoyl-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, (2-methoxyacetyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, (2-ethylthioacetyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, [2-(6-diethylkarbamoylcyklohex-3-enkarbonyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, [2-(cyklopent-l-enylacetyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluomethylbifenyl2-karboxylové kyseliny, (2-hex-3-enoyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, [2-(tetrahydrofuran-3-karbonyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, [2-(thiofen-3-ylacetyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny, [2-(pyridin-2-karbonyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny.
    11. Amidy podle nároku 8, kde spojovací skupinou je skupina močovin, a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    12. Amidy podle nároku 11 zvolené ze souboru zahrnujícího fenylamid 6-[(4'-trifluormethylbifenyl-2-karbonyl)amino]-3,4-<iihydro-lH-izochinolin-2karboxylové kyseliny, hexylamid 6-[(4'-trifluormethylbifenyl-2-karbonyl)amino]-3,4-dihydro-lH-izochinolin-2karboxylové kyseliny, benzylamid 6-[(4'-trifluormethylbifenyl-2-karbonyl)amino]-3,4-dihydro-l H-izochinolin-2karboxylové kyseliny, [(R)-l-fenylethyl]amid 6-[(4'-trifluormethylbifenyl-2-karbonyl)amino]-3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-karboxylové kyseliny, pyridin-2-ylamid 6-[(4'-trifluormethylbifenyl-2-karbonyl)amino]-3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-karboxylové kyseliny.
    13. Amidy podle nároku 8, kde spojovací skupinou je skupina sulfonamidů, a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    -53CZ 289249 B6
    14. Amidy podle nároku 13 zvolené ze souboru zahrnujícího [2-(propan-2-sulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny, (2-dimethylsulfamoyl-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny, [2-(2-trifluormethoxybenzensulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny.
    15. Amidy podle nároku 8, kde spojovací skupinou je skupina thiomočovin, a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    16. Amid podle nároku 15, kterým je (2-cyklopropylthiokarbamoyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny.
    17. Amidy podle nároku 8, kde spojovací skupinou je skupina N-alkylů, a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    18. Amidy podle nároku 17 zvolené ze souboru zahrnujícího [2-(2,6,6-trimethylcyklohex-2-enylmethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, [2-(2,4-dichlorbenzyl)-l,2,3,4~tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny, [2-( 1,5a,6,9,9a,9b-hexahydro-4H-dibenzofuran-4a-ylmethyl)-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, (2-thiofen-2-ylmethyl-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny, [2-(lH-pyrrol-2-ylmethyl)-l,2,3,4—tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl2-karboxylové kyseliny, (2-furan-2-ylmethyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny,
    5-{6-[(4'-trifluormethylbifenyl-2-karbonyl)amino]-3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-ylmethyl}furan-2-ylmethyiester kyseliny octové, (2-thiofen-3-ylmethyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny, [2-(2,5-dimethoxytetrahydroíuran-3-ylmethyl)“l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, (2-benzyl-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, (2-pyridin-2-ylmethyl-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny, (2-chinolin-2-ylmethyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny, [2-(3-chlorbenzyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny,
    -54CZ 289249 B6 (2-pyrimidin-2-ylmethyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny, [2-(3-nitrobenzyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolm-6-yl]amid 4'-trifluomethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, [2-( 1 H-imidazol-2-ylmethyl)-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, [2-(l-methylpyrrol-2-ylmethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, [2-( 1 H-benzimidazol-2-ylmethyl)-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, (2-thiazol-2-ylmethyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'~trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny, [2-(l-methylimidazol-2-ylmethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, [2-( 1 H-[l ,2,4]triazol-3-ylmethyl)-l ,2,3,4—tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, [(2-allyl)-l,2,3,4-tetrahydroizocbonolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny.
    19. Amidy podle nároku 8, kde spojovací skupinou je skupina karbamátů, a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    20. Amid podle nároku 19, kterým je terc.butylester 6-[(4'-trifluormethylbifenyl-2-karbonyl)amino]-3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-karboxylové kyseliny.
    21. Amidy podle nároku 8, kde spojovací skupinou je skupina thioamidů, a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    22. Amidy podle nároku 8, zvolené ze souboru zahrnujícího [2-(thiofen-2-ylacetyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny, ([R]-l-fenylethyl)amid 6-[(4'-trifluormethyIbifenyl-2-karbonyl)amino]-3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-karboxylové kyseliny, (2-pyridin-2-ylmethyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyI-2karboxylové kyseliny, [2-(lH-imidazol-2-ylmethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, (2-thiazol-2-ylmethyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny a [2-(lH-[l,2,4]triazol-3-ylmethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluomethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny.
    23. Amid podle nároku 22, kterým je [2-(thien-2-ylacetyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6yljamid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny.
    -55CZ 289249 B6
    24. Amid podle nároku 22, kterým je (l-fenylethyl)amid 6-[(4'-trifluormethylbifenyl-2karbonyl)amino]-3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-karboxylové kyseliny.
    25. Amid podle nároku 22, kterým je (2-pyridin-2-ylmethyl-l,2,3,4-tetrahydroizochonolin-6yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny.
    26. Amid podle nároku 22, kterým je [2-(lH-imidazol-2-ylmethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny.
    27. Amid podle nároku 22, kterým je (2-thiazol-2-ylmethyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny.
    28. Amid podle nároku 22, kterým je [2-(lH-[l,2,4]triazol-3-ylmethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4 -trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny.
    29. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje amid obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl a farmaceuticky vhodný nosič.
    30. Farmaceutický prostředek podle nároku 29, vyznačující se tím, že dále obsahuje přídavné činidlo snižující hladinu lipidů.
    31. Amidy podle nároku 1 ajejich farmaceuticky vhodné soli pro použití jako léčivo pro léčení chorob zvolených ze souboru zahrnujícího aterosklerózu, pankreatitis, obezitu, hypercholesterolemii, hypertriglyceridemii, hyperlipidemii a diabetes u savců.
    32. Amidy podle nároku 1 ajejich farmaceuticky vhodné soli pro použití jako léčivo pro léčení chorob zvolených ze souboru zahrnujícího aterosklerózu, pankreatitis, obezitu a diabetes u savců.
    33. Amidy podle nároku 1 ajejich farmaceuticky vhodné soli pro použití jako léčivo pro léčení aterosklerózy u savců.
    34. Amidy podle nároku 1 ajejich farmaceuticky vhodné soli pro použití jako léčivo pro snížení sekrece apo B u savců.
    35. Sloučenina zvolená ze souboru zahrnujícího (l,2,3,4~tetrahydroizochinolin-6-yl)amid4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, [3-(2-hydroxyethyl)-4-hydroxymethylfenyl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny,
    (4) nesubstituovanou vinylskupinu, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku a její kondenzované benzderiváty, polycykloalkylskupinu se 7 až 10 atomy uhlíku, cykloalkenylskupinu se 4 až 8 atomy uhlíku a polycykloalkenylskupinu se 7 až 10 atomy uhlíku,
    (5) aryloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aiylthioskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, arylalkoxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části, arylalkylthioskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 10 atomy uhlíku
    -49CZ 289249 B6 v alkylové části, cykloalkyloxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku a cykloalkenyloxyskupinu se 4 až 8 atomy uhlíku;
    (6) heterocyklylskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího monocyklické zbytky a kondenzované polycyklické zbytky, přičemž tyto zbytky obsahují celkem 5 až 14 kruhových atomů, z nichž jsou až 4 atomy tvořeny heteroatomy nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, dusíku a síry a jednotlivé kruhy těchto zbytků jsou nezávisle nasycené, zčásti nenasycené nebo aromatické, přičemž, když X představuje skupinu vzorce CH2, potom Z představuje atom vodíku nebo má význam uvedený v souboru (4) a (6), přičemž když Z obsahuje jeden nebo více kruhů, je každý z těchto kruhů substituován 0 až 4 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, hydroxyskupinu, kyanoskupínu, nitroskupinu, oxoskupinu, thioxo, aminosulfonylskupinu, fenylskupinu, fenoxyskupinu, fenylthioskupinu, halogenfenylthioskupinu, benzylskupinu, benzyloxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylthioskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylaminokarbonyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, dialkylaminoskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, dialkylaminokarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, dialkylaminoalkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových částí a 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části, perfluoralkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, acylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, acyloxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, acyloxyalkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v acylové a 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části a pyrrolidinylskupinu;
    a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  5. 5 [3-(2-hydroxyethyl)-4-hydroxymethylfenyl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, jako meziprodukt pro výrobu amidů obecného vzorce I podle nároku 1.
    Konec dokumentu
CZ19961644A 1995-06-07 1996-06-06 Amidy a farmaceutické prostředky na jejich bázi CZ289249B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/IB1995/000448 WO1996040640A1 (en) 1995-06-07 1995-06-07 BIPHENYL-2-CARBOXYLIC ACID-TETRAHYDRO-ISOQUINOLIN-6-YL AMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS INHIBITORS OF MICROSOMAL TRIGLYCERIDE TRANSFER PROTEIN AND/OR APOLIPOPROTEIN B (Apo B) SECRETION
CA002223574A CA2223574C (en) 1995-06-07 1995-06-07 Biphenyl-2-carboxylic acid-tetrahydro-isoquinolin-6-yl amide derivatives, their preparation and their use as inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and/or apolipoprotein b (apo b) secretion
HU9601566A HUP9601566A3 (en) 1995-06-07 1996-06-06 Therapeutic tetrahydro-isoquinolin derivatives, their intermediates and pharmaceutical compositions containing the active component

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ164496A3 CZ164496A3 (en) 1997-01-15
CZ289249B6 true CZ289249B6 (cs) 2001-12-12

Family

ID=89994037

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19961644A CZ289249B6 (cs) 1995-06-07 1996-06-06 Amidy a farmaceutické prostředky na jejich bázi

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0832069B1 (cs)
AP (1) AP9600804A0 (cs)
BR (1) BR9602628A (cs)
CZ (1) CZ289249B6 (cs)
FI (1) FI974440A (cs)
HR (1) HRP960270A2 (cs)
HU (1) HUP9601566A3 (cs)
IL (1) IL118484A (cs)
LV (1) LV11615B (cs)
NZ (1) NZ286733A (cs)
PL (1) PL314636A1 (cs)
SG (1) SG44952A1 (cs)
SI (1) SI9600183A (cs)
WO (1) WO1996040640A1 (cs)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5739135A (en) * 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
PL328094A1 (en) * 1996-01-16 1999-01-04 Bristol Myers Squibb Co Conformingly restricted aromatic inhibitors triglycerides carrying chromosome protein and method of obtaining such inhibitors
ATE223400T1 (de) * 1996-04-30 2002-09-15 Pfizer Verfahren und zwischenprodukte zur herstellung von 4-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonsaüre,(2- (2h-(1,2,4) triazol-3-ylmethyl)-1,2,3,4- tetrahydro-isoquinolin-6-yl)-amide
US5885983A (en) * 1996-05-10 1999-03-23 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5827875A (en) * 1996-05-10 1998-10-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
TW438796B (en) * 1996-05-15 2001-06-07 Hoffmann La Roche 2,4-diaminopyrimidine derivatives, the manufacture process thereof, and the antibiotically-active pharmaceutical composition containing the same
US5883109A (en) * 1996-07-24 1999-03-16 Bristol-Myers Squibb Company Method for lowering serum lipid levels employing an MTP inhibitor in combination with another cholesterol lowering drug
CN1238764A (zh) * 1996-11-27 1999-12-15 美国辉瑞有限公司 可抑制ApoB－分泌物/MTP的酰胺
US5760246A (en) 1996-12-17 1998-06-02 Biller; Scott A. Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
AU6415998A (en) * 1997-04-18 1998-11-13 Pfizer Inc. Process and intermediates for the preparation of 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-yl)-amide
GB9708119D0 (en) * 1997-04-22 1997-06-11 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5968950A (en) * 1997-06-23 1999-10-19 Pfizer Inc Apo B-secretion/MTP inhibitor hydrochloride salt
AU4543899A (en) 1998-06-08 1999-12-30 Advanced Medicine, Inc. Multibinding inhibitors of microsomal triglyceride transferase protein
CO5090829A1 (es) * 1998-07-21 2001-10-30 Novartis Ag Compuestos organicos de la formula i, utiles como inhibido res de la proteina de transferencia de triglicerido microso mal y de la secrecion de la apolipoproteina b.
US6197798B1 (en) 1998-07-21 2001-03-06 Novartis Ag Amino-benzocycloalkane derivatives
GB9826412D0 (en) * 1998-12-03 1999-01-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
WO2001005767A1 (en) * 1999-07-20 2001-01-25 Novartis Ag Organic compounds
CO5271688A1 (es) * 1999-11-10 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Uso de inhibidor de secrecion de apoliproteinas b y/o de proteina de transferencia de trigliceridos microsmales
CA2324801A1 (en) * 1999-11-10 2001-05-10 Andrew Gordon Swick Use of apo b secretion/mtp inhibitors and anti-obesity agents
CA2324800A1 (en) * 1999-11-10 2001-05-10 Mary Anne Hickman Use of apo b secretion/mtp inhibitors
IL139450A0 (en) * 1999-11-10 2001-11-25 Pfizer Prod Inc Methods of administering apo b-secretion/mtp inhibitors
AU2001262185A1 (en) * 2000-04-10 2001-10-23 Novartis Ag Substituted (hetero)aryl carboxamide derivatives as microsomal triglyceride transfer protein (mtp) and apolipoprotein b (apo b) secretion
GB0013383D0 (en) * 2000-06-01 2000-07-26 Glaxo Group Ltd Therapeutic benzamide derivatives
GB0013346D0 (en) * 2000-06-01 2000-07-26 Glaxo Group Ltd Therapeutic benzamide derivatives
DE10033337A1 (de) * 2000-07-08 2002-01-17 Boehringer Ingelheim Pharma Biphenylcarbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
AU2001277728A1 (en) * 2000-08-10 2002-02-25 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Biphenylcarboxamidoisoindoline compounds, processes for the preparation of the same and intermediates for the synthesis thereof
AU2001277727A1 (en) * 2000-08-10 2002-02-25 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Benzoylaminoisoindoline compounds, processes for the preparation of the same andintermediates for the synthesis thereof
JO2654B1 (en) 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents
RU2003112691A (ru) * 2000-10-05 2004-09-20 Фудзисава Фармасьютикал Ко.,Лтд. (Jp) Бензамидные соединения в качестве ингибиторов секреции аро в
JO2409B1 (en) 2000-11-21 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents
JO2390B1 (en) 2001-04-06 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Diphenylcarboxamides act as lipid-lowering agents
JP2004532856A (ja) * 2001-04-30 2004-10-28 藤沢薬品工業株式会社 アポリポタンパク質ｂ阻害剤としてのビアリールカルボキサミド化合物
EA007008B1 (ru) * 2001-06-28 2006-06-30 Пфайзер Продактс Инк. Триамидзамещённые индолы, бензофураны и бензотиофены в качестве ингибиторов микросомального белка, переносящего триглицериды, (мтр) и/или ингибиторов секреции аполипопротеина в (аро в)
CA2468716A1 (en) * 2001-11-28 2003-06-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic amide compounds as apolipoprotein b inhibitors
GB0129015D0 (en) * 2001-12-04 2002-01-23 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0129013D0 (en) * 2001-12-04 2002-01-23 Glaxo Group Ltd Compounds
TW200403223A (en) * 2002-02-15 2004-03-01 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP1479666A4 (en) 2002-02-28 2010-10-13 Japan Tobacco Inc ESTER CONNECTION AND THEIR MEDICAL USE
WO2004039795A2 (en) * 2002-10-29 2004-05-13 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Amide compounds for the treatment of hyperlipidemia
DK1651232T3 (da) * 2003-07-23 2011-02-28 Synta Pharmaceuticals Corp Forbindelser mod inflammation og immunrelaterede anvendelser
JP4832897B2 (ja) 2003-08-29 2011-12-07 日本たばこ産業株式会社 エステル誘導体及びその医薬用途
US7338950B2 (en) 2003-10-07 2008-03-04 Renovis, Inc. Amide compounds as ion channel ligands and uses thereof
GB2413129A (en) * 2003-10-07 2005-10-19 Renovis Inc Aromatic amide compounds as ion channel ligands and uses thereof
AU2005214159A1 (en) 2004-02-04 2005-09-01 Pfizer Products Inc. Substituted quinoline compounds
SI1725234T1 (sl) 2004-03-05 2013-04-30 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Postopki zdravljenja nepravilnosti ali bolezni povezanih s hiperlipidemijo in hiperholesterolemijo z minimiziranjem stranskih uäśinkov
US8101774B2 (en) 2004-10-18 2012-01-24 Japan Tobacco Inc. Ester derivatives and medicinal use thereof
CA2590533C (en) 2004-11-23 2010-09-07 Warner-Lambert Company Llc 7-(2h-pyrazol-3-yl)-3,5-dihydroxy-heptanoic acid derivatives as hmg co-a reductase inhibitors for the treatment of lipidemia
JP2006249022A (ja) 2005-03-11 2006-09-21 Sumitomo Chemical Co Ltd ４−（２−メチルフェニル）ベンゾトリフルオライドの製造方法
CA2605510C (en) 2005-04-19 2013-12-24 Surface Logix, Inc. Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and apo-b secretion
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
DE102005062987A1 (de) * 2005-12-28 2007-07-05 Grünenthal GmbH Substituierte Propiolsäureamide und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
US8383660B2 (en) 2006-03-10 2013-02-26 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
US7919506B2 (en) 2006-03-10 2011-04-05 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
WO2008015416A1 (en) 2006-08-01 2008-02-07 Glaxo Group Limited Pyrazolo[3,4-b]pyridine compounds, and their use as pde4 inhibitors
JO2653B1 (en) * 2006-10-24 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Tetrahydroflavin 1-carboxylic acid substituted with pyridine or pyrazine inhibit MTB
MX2009004387A (es) 2006-10-24 2009-05-08 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de acido tetrahidro-naftalen-1-carboxilico inhibidores de proteina de transferencia de trigliceridos microsomales.
CN101663262B (zh) 2006-12-01 2014-03-26 百时美施贵宝公司 用于治疗动脉粥样硬化和心血管疾病的作为cetp抑制剂的n-(3-苄基)-2,2-(二苯基)-丙-1胺衍生物
JP2016516804A (ja) 2013-04-17 2016-06-09 ファイザー・インク 心血管疾患を治療するためのｎ−ピペリジン−３−イルベンズアミド誘導体
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
LT3911648T (lt) 2019-01-18 2025-01-10 Astrazeneca Ab 6'-[[(1s,3s)-3-[[5-(difluormetoksi)-2-pirimidinil]amino]ciklopentil]amino][1(2h),3'-bipiridin]-2-onas kaip pcsk9 inhibitorius ir jo naudojimo būdai

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4022900A (en) * 1970-09-09 1977-05-10 Marion Laboratories, Inc. Compositions containing 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines used as hypotensive agents
DE3377709D1 (en) * 1982-09-10 1988-09-22 Wellcome Found Benzoic acid derivatives
US5595872A (en) * 1992-03-06 1997-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Nucleic acids encoding microsomal trigyceride transfer protein
IL110172A (en) * 1993-07-22 2001-10-31 Lilly Co Eli Bicycle compounds and pharmaceuticals containing them

Also Published As

Publication number Publication date
LV11615B (en) 1997-04-20
WO1996040640A1 (en) 1996-12-19
IL118484A0 (en) 1996-09-12
SI9600183A (en) 1997-04-30
LV11615A (lv) 1996-12-20
HUP9601566A3 (en) 1998-01-28
HUP9601566A2 (en) 1997-09-29
AP9600804A0 (en) 1997-11-09
SG44952A1 (en) 1997-12-19
EP0832069A1 (en) 1998-04-01
PL314636A1 (en) 1996-12-09
EP0832069B1 (en) 2003-03-05
IL118484A (en) 2001-11-25
CZ164496A3 (en) 1997-01-15
FI974440A0 (fi) 1997-12-05
HRP960270A2 (en) 1997-12-31
BR9602628A (pt) 1998-09-08
FI974440A (fi) 1998-01-27
NZ286733A (en) 1998-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ289249B6 (cs) Amidy a farmaceutické prostředky na jejich bázi
RU2141478C1 (ru) Амиды, фармацевтическая композиция, способы снижения секреции аполипопротеина в, соединение
US7834049B2 (en) Integrin expression inhibitor
JP4991711B2 (ja) 不飽和または環状リンカー基を含有するヘテロアリール置換アミドおよび医薬としてのその使用
SK65499A3 (en) Apo b-secretion/mtp inhibitory amides
SK13292000A3 (sk) Antagonisty vitronektínového receptora, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom, ich použitie a medziprodukty
JP5149794B2 (ja) 飽和リンカー基を含有するヘテロアリール置換アミドおよび医薬としてのその使用
SK72696A3 (en) Amides and pharmauceutical compositions on their base
EP1181954A2 (en) Biphenyl-2-carboxylic acid-tetrahydro-isoquinolin-6-yl amide derivatives, their preparation and use as inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and/or apolipoprotein B (ApoB) secretion
JP2002522360A (ja) ビトロネクチン受容体アンタゴニスト
CA2223574C (en) Biphenyl-2-carboxylic acid-tetrahydro-isoquinolin-6-yl amide derivatives, their preparation and their use as inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and/or apolipoprotein b (apo b) secretion
AP760A (en) Biphenyl-2-carboxylic acid-tetrahydro-isoquiolin-6-yl amide derivatives.
EP0145304B1 (en) Tetrahydro-beta-carboline derivatives and process for the preparation thereof
AU1639101A (en) Therapeutic amides and compositions containing the same
JPH11514964A (ja) ビフェニル−２−カルボン酸−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イルアミド誘導体の製造と、ミクロソームのトリ剤グリセリド転移タンパク質および（または）アポリポ蛋白質ｂ（アポｂ）分泌の阻害としての該誘導体の使用
AU3585399A (en) Intermediates for the preparation of therapeutic amides
CZ185899A3 (cs) Amidy, farmaceutické kompozice, způsoby výroby a způsoby léčení
MXPA99007422A (en) 3-piperidyl-4-oxoquinazoline derivatives and medicincal compositions containing the same

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20050606