CZ289080B6 - N-Substituovaný azabicykloheptanový derivát, způsob jeho výroby a pouľití - Google Patents
N-Substituovaný azabicykloheptanový derivát, způsob jeho výroby a pouľití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ289080B6 CZ289080B6 CZ1997311A CZ31197A CZ289080B6 CZ 289080 B6 CZ289080 B6 CZ 289080B6 CZ 1997311 A CZ1997311 A CZ 1997311A CZ 31197 A CZ31197 A CZ 31197A CZ 289080 B6 CZ289080 B6 CZ 289080B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- naphthyl
- formula
- azabicyclo
- exo
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- UUAVYXKRUSVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-cycloheptylazepane Chemical class C1CCCCCC1N1CCCCCC1 UUAVYXKRUSVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- -1 N-substituted 3-azabicyclo [3.2.0] heptane Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- NEOIOGUWEUTYIH-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[3.2.0]heptane Chemical class C1NCC2CCC21 NEOIOGUWEUTYIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000005554 hypnotics and sedatives Substances 0.000 abstract 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- WOSAIZGZGABYOJ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloroprop-1-enyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(C=CCCl)=CC=CC2=C1 WOSAIZGZGABYOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 2
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXZQEOJJUGGUIB-UHFFFAOYSA-N isoindolin-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NCC2=C1 PXZQEOJJUGGUIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJMWREDHKRHWQI-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH-]=C IJMWREDHKRHWQI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 2
- KJPRLNWUNMBNBZ-QPJJXVBHSA-N (E)-cinnamaldehyde Chemical compound O=C\C=C\C1=CC=CC=C1 KJPRLNWUNMBNBZ-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- 238000007106 1,2-cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQAINHDHICKHLX-UHFFFAOYSA-N 1-naphthaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C=O)=CC=CC2=C1 SQAINHDHICKHLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- OSDWBNJEKMUWAV-UHFFFAOYSA-N Allyl chloride Chemical compound ClCC=C OSDWBNJEKMUWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical class [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- AXMVYSVVTMKQSL-UHFFFAOYSA-N UNPD142122 Natural products OC1=CC=C(C=CC=O)C=C1O AXMVYSVVTMKQSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 229940117916 cinnamic aldehyde Drugs 0.000 description 1
- KJPRLNWUNMBNBZ-UHFFFAOYSA-N cinnamic aldehyde Natural products O=CC=CC1=CC=CC=C1 KJPRLNWUNMBNBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002493 climbing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960001252 methamphetamine Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N substance P Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- DENPQNAWGQXKCU-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carboxamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CS1 DENPQNAWGQXKCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/90—Benzo [c, d] indoles; Hydrogenated benzo [c, d] indoles
- C07D209/92—Naphthostyrils
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
Abstract
Jsou pops ny N-substituovan azabicykloheptanov deriv ty obecn ho vzorce I, kde substituenty R.sup.1.n. a R.sup.5.n., A a n maj specifick² v²znam a zp sob jejich v²roby. Nov slou eniny nach zej pou it p°i pot r n chorob jako neuroleptika, antidepresiva, sedativa, hypnotika.\
Description
N-substituovaný azabicykloheptanový derivát, způsob jeho výroby a použití
Oblast techniky
Vynález se týká nových N-substituovaných azabicykloheptanových derivátů, způsobu jejich výroby a použití pro výrobu léčiv.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že N-substituované azabicykloheptanové deriváty vykazují překvapující afinity kdopamin- a serotonin-receptor-subtypům (DE 42 43 287, DE 42 19 973). Přitom hrají pozorované vysoké afinity k D4-dopaminreceptor-subtypu zvláštní roli.
Nyní byly nalezeny nové N-substituované 3-azabicyklo[3,2,0]heptanové deriváty dále uvedeného obecného vzorce I, které vykazují cenné farmakologické vlastnosti.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu tudíž je N-substituovaný 3-azabicyklo[3,2,0]heptanový derivát obecného vzorce I
(I), kde
R1 znamená popřípadě atomy halogenu mono- nebo disubstituovanou naftylovou nebo fenantrylovou skupinu, znamená číslo 1,2, 3 nebo 4, znamená zbytek vzorce
-1 CZ 289080 B6 nebo popřípadě halogenem substituovanou naftylovou skupinu,
R2 znamená atom vodíku, hydroxyzbytek, Ci-C4-alkyl-, nitro- nebo methoxyskupinu nebo fluor, chlor, brom nebo jod,
R3 znamená atom vodíku, fluor nebo chlor,
R4 znamená atom vodíku nebo methylskupinu a
R5 znamená atom vodíku nebo chlor, a jeho sůl s fyziologicky přijatelnými kyselinami.
Výhodně v obecném vzorci I mají substituenty R1 až R5 jakož i n následující významy:
R1: aftyl, n: 2,
R2: vodík, fluor, chlor,
R3: vodík nebo chlor,
R4: vodík a
R5: vodík nebo chlor.
Předmětem tohoto vynálezu je také sloučenina obecného vzorce I vymezená výše pro použití při potírání chorob.
Konečně předmětem tohoto vynálezu také je způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I vymezené výše, který spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II
Nu-(CH2)n-A (Π), kde
A a n mají výše uvedené významy a
Nu znamená nukleofugní odštěpitelnou skupinu, nechá reagovat se 3-aza-bicyklo[3,2,0]heptanovým derivátem obecného vzorce III
R' (ΠΙ), kde
-2CZ 289080 B6
R1 znamená popřípadě atomy halogenu mono- nebo disubstituovanou naftylovou nebo fenantrylovou skupinu, a takto získaná sloučenina se popřípadě převede na svoji adiční sůl s fyziologicky přijatelnou kyselinou.
Jako nukleofugní odštěpitelné skupiny přicházejí pro Nu v úvahu atomy halogenu, zejména brom nebo chlor.
Reakce se výhodně provádí za přítomnosti inertní báze jako je triethylamin nebo uhličitan draselný, jako činidlo, vázající kyselinu v inertním rozpouštědle jako v cyklickém nasyceném etheru, zejména tetrahydrofuranu nebo dioxanu nebo v benzenovém uhlovodíku jako je toluen nebo xylen.
Reakce se obvykle provádí při teplotách 20 až 150 °C, a obecně je ukončena během 1 až 10 hodin.
Sloučeniny vzorce I mohou být buď přečištěny rekrystalizací z běžných organických rozpouštědel, výhodně z nižšího alkoholu jako je ethanol nebo být přečištěny sloupcovou chromatografií.
Racemáty je možno jednoduchým způsobem rozdělit na enantiomery klasickým štěpením s opticky aktivními karboxylovými kyselinami, např. deriváty kyseliny vinné, v inertním rozpouštědle, např. nižších alkoholech.
Volné 3-azabicyklo[3.2.0]heptan-deriváty vzorce I mohou být běžným způsobem převedeny na adiční soli s farmakologicky přijatelnou kyselinou, výhodně smísením roztoku s ekvivalentem odpovídající kyseliny. Farmaceuticky přijatelné kyseliny jsou například kyselina chlorovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina methansulfonová, kyselina amidosulfonová, kyselina maleinová, kyselina fúmarová, kyselina šťavelová, kyselina vinná nebo kyselina citrónová.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují cenné farmakologické vlastnosti. Mohou nalézt použití jako neuroleptika (zejména atypická), antidepresiva, sedativa, hypnotika, CNS-protektiva nebo svalová relaxancia zejména pro léčbu psychóz. Více z uvedených účinností se může projevit kombinovaně u sloučeniny podle vynálezu. Průkaz farmakologické účinnosti se provádí jak in vivo tak také in vitro, přičemž je možná charakterizace substance zejména částečnou velmi vysokou a selektivní afinitou k receptorovým subtypům, především dopamin D4-receptorům.
Pro charakteristiky in vivo byly připraveny následující metody:
a) Ovlivnění orientační motility
Myši vykazují v novém prostředí zvýšené explotační chování, které se projevuje stoupající motorickou aktivitou. Tato motorická aktivita se měří v osvětlených skříňových klecích jako doba od 0 do 30 min po vsazení zvířete do klece (NMRI-myši, samice).
ED50: dávka, která redukuje motorickou aktivitu ve srovnání s kontrolami ošetřenými placebem o 50 %.
b) Apomorfmový antagonismus:
Samičky NMRI-myší dostaly 1,21 mg/kg apomorfinu s.c. Apomorfin vede v této dávce k motorické aktivitě, která se, jestliže se zvíře udržuje v klíckách z drátěných sítí, projevuje permanentním šplháním. Šplhání se hodnotí stupnicí (každé 2 min během 30 min):
-3CZ 289080 B6
0: zvíře má čtyři tlapky na podlaze,
1: zvíře má dvě tlapky na drátu,
2. zvíře má čtyři tlapky na drátu (šplhá).
Předchozím ošetřením antipsychotikem se šplhání potlačí. ED50: dávka, která potlačuje aktivitu šplhání zvířat ve srovnání s kontrolami ošetřenými placebem o 50 %.
c) L-5-HTP-antagonismus
Samičky krys Sprague-Dawley dostaly L-5-HTP v jedné dávce 316 mg/kg i.p. Zvířata projevují pak syndrom podráždění se symptomy
- hrabání předními tlapkami a
- třes který se hodnotí za pomoci stupnice (0 = nepřítomen, 1 = měřitelný, 2 = významně zvýšený) každých 10 min v době 20 až 60 min po podání L-5-HTP. Průměrně se po podání L-5-HTP dosahuje skoře 17. Zkoušené substance p.o. se podávají 60 min před L-5-HTP. Jako ED50 se 20 bere dávka, která průměrně snižuje kontrolní skoře o 50 %.
Uvedené metody jsou vhodné pro charakterizaci substancí jako antipsychotik; zejména potlačení metamfetaminem vyvolané motorické stimulace platí jako předpoklad pro antipsychotický účinek. S potlačením L-5-HTP-syndromů může dojít k serotonin-antagonistickému účinku, 25 účinnosti, která je pro takzvaná atypická neuroleptika charakteristická.
V těchto testech prokázaly nové sloučeniny dobrou účinnost.
Vynález se proto také týká terapeutického prostředku, který se vyznačuje obsahem jedné ze 30 sloučenin vzorce I nebo jejich farmakologicky přijatelných adičních solí s kyselinami jako účinnou látkou vedle běžných nosičových a ředicích činidel jakož i použití nových sloučenin při potírání chorob.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány běžným způsobem orálně nebo parenterálně, 35 intravenózně nebo intramuskulámě.
Dávkování závisí na věku, stavu a hmotnosti pacientů jakož i na typu podání. Obvykle činí denní dávka účinné látky mezi asi 1 a 100 mg/kg tělesné hmotnosti při orálním podání a mezi 0,1 a 10 mg/kg tělesné hmotnosti při parenterálním podání.
Nové sloučeniny mohou být zpracovány do galenických aplikačních forem, které jsou pevné nebo kapalné, např. jako tablety, filmem potažené tablety, kapsle, prášky, granuláty, dražé, čípky, roztoky, masti, krémy nebo spreje. Tyto mohou být vyrobeny obvyklým způsobem. Účinné látky mohou přitom být zpracovány s běžnými galenickými pomocnými látkami, jako jsou pojivá pro 45 tablety, plniva, konzervační činidla, činidla, usnadňující rozpad tablet, činidla, regulující tok, změkčovadla, zesíťovací činidla, regulující tok, změkčovadla, zesíťovací činidla, dispergační činidla, emulgátoiy, rozpouštědla, retardující činidla, antioxidanty anebo hnací plyny (viz H. Sucker a spol.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Takto získané formy podávání obsahují účinnou látku obvykle v množství 1 až 99 % hmotn.
Výchozí sloučeniny vzorce II potřebné pro výrobu nových sloučenin jsou známé.
-4CZ 289080 B6
Substance vzorce III je možno vyrobit tak, že se amin vzorce IV
R6 flV), kde R1 má výše uvedený význam a R6 znamená vodík, acetyl, benzyl nebo trifluoracetyl, podrobí fotochemické [2+2] cykloadici a popřípadě se odštěpí acylová nebo benzylová skupina.
Fotoreakce probíhá dobře v inertním rozpouštědle, výhodně v acetonu, při teplotách 20 až 80 °C. Jako zdroj světla je zejména vhodná rtuťová vysokotlaková lampa. Je popřípadě výhodné provádět fotocykloadici v křemenné aparatuře pod atmosférou dusíku za přídavku asi 1 mol kyseliny chlorovodíkové na mol aminu.
Fotocykloadice probíhá ve většině případů vysoce diastereoselektivně na bicyklické sloučeniny III s exo-konfigurací vzhledem k R1:
Štěpením recemátu, např. opticky aktivními deriváty kyseliny vinné je možno izolovat oba čisté enantiomery.
Odštěpení acylové skupiny (R6) se provádí známými metodami. Analogické platí pro odstranění benzylové skupiny.
Aminy vzorce IV jsou známy z literatury neboje možno je vyrobit tak, že se buď aldehyd vzorce R^HO nechá reagovat s vinylmagneziumchloridem na allylalkohol vzorce V
pak se zpracuje s chlorovodíkem na allylchlorid vzorce VI
(VI)
-5CZ 289080 B6 (VII)
a potom se nechá reagovat s odpovídajícím allylaminem vzorce VII nebo se podrobí aldehyd kyseliny skořicové vzorce VIII (vm) přímo redukční aminaci s allylaminem vzorce VII.
Následující příklady slouží k vysvětlení vynálezu:
Příklady provedení vynálezu
A Výroba výchozích látek aa) l-(l-Naftyl)-allylalkohol
Do 21itrové míchané baňky se pod dusíkem vloží 277 ml (360 mM) 1,3M roztoku vinylmagneziumchloridu v tetrahydrofuranu. Potom se za míchání a pod dusíkem během 60 min při 30 až 35 °C přidá roztok 50 g (320 mM) 1-naftylaldehydu rozpuštěného ve 250 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se ještě 4,5 h míchá pod dusíkem při teplotě místnosti. Potom se za míchání a chlazení ledem přidá 90 ml nasyceného roztoku amoniaku, odsaje se a zbytek na filtru se třikrát promyje tetrahydrofuranem. Filtrát se přečistí, suší se nad síranem sodným a odpaří. Získá se 58,3 g (99 %) surového produktu ve formě hnědého oleje.
ab) 3-(l-Naftyl)-allylchlorid
58,3 g (317 nM) l-(l-naftyl)-allylalkoholu se za míchání rozpustí ve 400 ml dichlormethanu. Potom se zavádí do nasycení chlorovodík, přičemž teplota stoupne až na 37 °C. Míchá se dále 1 h. Po promytí 200 ml ledově studené vody se organická fáze suší nad síranem sodným a odpaří se. Získá se 59,2 g (92 %) hnědavé pevné látky.
ac) N-Allyl-N-[3-(l-naftyl)-allyl]-amin
Ke 167 g (2,9 M) allylaminu se pod refluxem během 1 h přidá 59,2 g (0,29 M) 3—(1—naftyl)allylchloridu rozpuštěného ve 250 ml toluenu. Směs se 2 h dále míchá při teplotě refluxu. Potom se reakční roztok odpaří, zbytek se vyjme do 250 ml vody a pH se nastaví na 15 50% hydroxidem sodným. Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem, organická fáze se suší nad síranem sodným a odpaří se.
Výtěžek: 67,5 g (37 %) tmavě hnědého oleje.
-6CZ 289080 B6 ad) exo-6-( l-Naftyl)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan
50,Og (193 mM)
N-allyl-N-[3-(l-naftyl)-allyl]amoniumchloridu se rozpustí v 1 000 ml acetonu a smísí se 210 ml 10% kyseliny chlorovodíkové. Čirý žlutý roztok se ozařuje pod dusíkem 700 wattovou rtuťovou vysokotlakovou lampou 4 h při teplotě místnosti. Potom se reakční roztok odpaří, zbytek se vyjme do vody a pH se upraví na 12 50% hydroxidem sodným. Dále se 30 min míchá a dvakrát se extrahuje terc.butyl-methyletherem. Spojené organické fáze se suší nad síranem sodným a odpaří se.
Tmavě hnědý olejovitý zbytek (43,2 g) se rozpustí ve 150 ml izopropanolu a smísí s 25,5 g (220 mM) kyseliny maleinové, rozpuštěné ve 220 ml izopropanolu. Vyloučený maleinát se odsaje, znovu promyje izopropanolem a suší se ve vakuové sušárně při 40 °C přes noc. Výtěžek: 43,9 g (67 %) bezbarvého prášku, t.t. 162 až 164 °C (maleinát).
Analogicky je možno vyrobit následující substance:
ae) exo-6-(2-nafiyl)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan, t.t. 145 až 147 °C (maleinát), af) exo-6-(5-chlor-l-naftyl}-3-azabicyklo[3.2.0]heptan, ag) exo-6-(9-fenanthryl)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan, ah) exo-6-(6-chlor-2-naftyl)-3-azabicyklo[3.2 .Ojheptan,
t.t. 164 až 165 °C.
B. Výroba konečných produktů
Příklad 1
N-[2-(exo-6-( l-naftyl)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-yl)-ethyl]-benzamid
4,0 g (17,8 mM) exo-6-(l-naftyi)-3-azabicyklo[3.2.0]heptanu v 70 ml toluenu se smísí se 6,6 g (35,2 mM) N-(2-chlorethyl)benzamidu a se 2,5 g (18,1 mM) jemně práškovaného uhličitanu draselného a 0,5 g jodidu draselného a za dobrého míchání se vaří 6 h pod refluxem. Po ochlazení se odpaří na rotační odparce a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Vodná fáze se dvakrát extrahuje methylenchloridem a pak se organická fáze po sušení síranem sodným odpaří. Surový produkt (8,9 g) se čistí sloupcovou chromatografií (silikagel, eluční činidlo dichlormethan/methanol 96/4). Volná báze se rozpustí (3,0 g) ve 100 ml terc.butylmethyletheru a smísí se za chlazení ledem s přebytkem etherické kyseliny chlorovodíkové. Vyloučený hydrochlorid se pod dusíkem odsaje, pečlivě promyje terc.butylmethyletherem a na nuči se suší proudem dusíku. Izoluje se 2,6 g (35 %) produktu jako hydrochlorid, t.t. 184 až 186 °C.
Analogicky se připraví:
2. N-[2-(exo-6-(2-naftyl)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-yl)-ethyl]-benzamid, t.t. 233 až 235 °C (hydrochlorid),
3. N-[2-(exo-6-(5-chlor-l-naftyl)-3-azabicyklo-[3.2.0]heptan-3-yl)ethyl]-benzamid,
4. 3-[2-(l-naftyl)ethyl]-exo-6-(l-naftyl)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan, t.t. 227 až 229 °C (hydrochlorid),
5. 3-[2-(l-naftyl)ethyl]-exo-6-(2-naftyl)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan, t.t. 208 až 210 °C (hydrochlorid),
6. l-[2-(exo-6-(l-naftyl)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-yl)ethyl]-lH-benzo[cd]indol-2-on, t.t. 174 až 176 °C (hydrochlorid),
7. l-[2-(exo-6-(2-naftyl)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-yl)ethyl]-lH-benzo[cd]indol-2-on, t.t. 257 až 260 °C (hydrochlorid),
8. 3,3-dimethyl- l-[2-(exo-6-( 1 -naftyI)-3-azabicyklo[3.2.0] heptan-3-yl)ethyl]-1,3-dihydroindol-2-on,
9. 3,3-dimethyll-[2-(exo-6-(2-naftyl)-3-azabicyklo-[3.2.0]heptan-3-yl)ethyl]-l,3-dihydroindol-2-on, t.t. 124 až 125 °C.
10. 3,3-dimethyl-l-[2-(exo-6-(6-chlor-2-naftyl)-3-azabicyklo-[3.2.0]heptan-3-yl)ethyl]-
1,3-dihydroindol-2-on,
11. amid 5-chlor-N-[2-exo-6-( l-naftyl)-3-azabicyklo-[3.2.0]-heptan-3-yl)ethyl]-2-thiofenkarboxylové kyseliny,
12. amid 5-chlor-N-[2-exo-6-(2-exo-6-(2-naftyl)-3-azabicyklo-[3.2.0]-heptan-3-yl)ethyi]2-thiofenkarboxylové kyseliny,
13. N-[2-(exo-6-(l-naftyl)-3-azabicyklo-[3.2.0]-heptan-3-yl)ethyl]-4-fluorbenzamid,
14. N-[2-(exo-6-(2-naftyl)-3-azabicyklo-[3.2.0]-heptan-3-yl)ethyl]-4-nitrobenzamid,
15. N-[2-(exo-6-(6-chlor-2-naftyl)-3-azabicykIo-[3.2.0]-heptan-3-yl)ethyl]-benzamid, t.t. 102 až 104 °C,
16. N-[2-(exo-6-(l-naftyl)-3-azabicyklo-[3.2.0]-heptan-3-yl)ethyl]-4-methoxy-benzamid,
17. N-[2-(exo-6-(2-naftyl)-3-azabicyklo-[3.2.0]-heptan-3-yl)ethyl]-4-hydroxybenzamid,
18. N-[2-(exo-6-( 1 -naftyl)-3-azabicyklo-[3.2.0]-heptan-3-yl)ethy 1]—3,4-dichlorbenzamid,
19. N-[2-(exo-6-(l-naftyl)-3-azabicyklo-[3.2.0]-heptan-3-yl)ethyl]-naftalen-l-karbonamid,
20. N-[2-(exo-6-(2-naftyl)-3-azabicyklo-[3.2.0]-heptan-3-yl)ethyl]-naftalen-l-karbonamid,
21. N-[2-(exo-6-(9-fenantryl)-3-azabicyklo-[3.2.0]-heptan-3-yl)ethyl]-benzamid, t.t. 110 až
112 °C (hydrochlorid),
22. l-[2-(3-exo-6-(6-chlor-2-nafityl)-3-azabicyklo-[3.2.0]-heptan-3-yl)ethyI]-lH-benzo[cd]indol-2-on,
23. l-[2-(3-exo-6-(9-fenatryl)-3-azabicyklo-[3.2.0]-heptan-3-yl)ethyl]-lH-benzo[cd]indol-2-on,
24. N-[2-(3-exo-6-(l-naftyl)-3-azabicyklo-[3.2.0]-heptan~3-yl)ethyl]-izoindolinon,
25. N-[2-(3-exo-6-(2-naftyl)-3-azabicyklo-[3.2.0]-heptan-3-yl)ethyl]-izoindolinon.
Claims (3)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. N-Substituovaný 3-azabicyklo[3,2,0]heptanový derivát obecného vzorce I kde (I).R1 znamená popřípadě atomy halogenu mono- nebo di- substituovanou naftylovou nebo fenantrylovou skupinu, n znamená číslo 1, 2, 3 nebo 4,A znamená zbytek vzorceR2 nebo popřípadě halogenem substituovanou naftylovou skupinu,R2 znamená atom vodíku, hydroxy-, Ci-C4-alkyl-, nitro- nebo methoxyskupinu nebo atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu,R3 znamená atom vodíku, fluoru nebo chloru,R4 znamená atom vodíku nebo methylskupinu aR5 znamená atom vodíku nebo chloru, a jeho sůl s fyziologicky přijatelnými kyselinami.
- 2. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití při potírání chorob.-9CZ 289080 B6
- 3. Způsob výroby derivátu obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce Π kdeNu-(CH2)n-A (Π),A a n mají výše uvedené významy aNu znamená nukleofugní odštěpitelnou skupinu, nechá reagovat se 3-aza-bicyklo[3,2,0]heptanovým derivátem obecného vzorce ΠΙ0Π), kde20 Rl znamená popřípadě atomy halogenu mono- nebo di- substituovanou naftylovou nebo fenantrylovou skupinu, a takto získaná sloučenina se popřípadě převede na svoji adiční sůl s fyziologicky přijatelnou kyselinou.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4427647A DE4427647A1 (de) | 1994-08-04 | 1994-08-04 | N-substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| PCT/EP1995/002912 WO1996004245A1 (de) | 1994-08-04 | 1995-07-22 | N-substituierte azabicycloheptan-derivate als neuroleptika usw. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ31197A3 CZ31197A3 (en) | 1997-10-15 |
| CZ289080B6 true CZ289080B6 (cs) | 2001-10-17 |
Family
ID=6524943
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1997311A CZ289080B6 (cs) | 1994-08-04 | 1995-07-22 | N-Substituovaný azabicykloheptanový derivát, způsob jeho výroby a pouľití |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5753690A (cs) |
| EP (1) | EP0775113B1 (cs) |
| JP (1) | JPH10503504A (cs) |
| KR (1) | KR970704685A (cs) |
| CN (1) | CN1064959C (cs) |
| AT (1) | ATE200482T1 (cs) |
| AU (1) | AU699021B2 (cs) |
| BG (1) | BG63632B1 (cs) |
| CA (1) | CA2196700A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ289080B6 (cs) |
| DE (2) | DE4427647A1 (cs) |
| DK (1) | DK0775113T3 (cs) |
| ES (1) | ES2156212T3 (cs) |
| FI (1) | FI970449L (cs) |
| GR (1) | GR3035744T3 (cs) |
| HR (1) | HRP950437B1 (cs) |
| HU (1) | HUT77768A (cs) |
| IL (1) | IL114719A (cs) |
| MX (1) | MX9700854A (cs) |
| NO (1) | NO307376B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ290429A (cs) |
| PL (1) | PL182810B1 (cs) |
| PT (1) | PT775113E (cs) |
| RU (1) | RU2160254C2 (cs) |
| SI (1) | SI9520086B (cs) |
| TW (1) | TW378203B (cs) |
| UA (1) | UA44736C2 (cs) |
| WO (1) | WO1996004245A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA956476B (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19836406A1 (de) * | 1998-08-12 | 2000-02-17 | Basf Ag | N-Substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| DE19836404A1 (de) * | 1998-08-12 | 2000-02-17 | Basf Ag | N-Substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| US6458821B1 (en) | 1998-08-12 | 2002-10-01 | Abbott Laboratories | N-substituted azabicycloheptane derivatives, production and use thereof |
| DE19854147A1 (de) * | 1998-11-24 | 2000-05-25 | Basf Ag | Verwendung von N-substituierten Azabicycloalkan-Derivaten zur Verwendung bei der Bekämpfung der Cocainsucht |
| CA2583333C (en) * | 2004-10-14 | 2013-05-14 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Azabicycloheptyl compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine d3 receptor |
| EP1874801A4 (en) * | 2005-03-07 | 2009-03-25 | Univ North Carolina | MEANS OF INHIBITING RECA ACTIVITIES FOR THE CONTROL OF ANTIBIOTIC-SITES BACTERIAL PATHOGENESE |
| FR2953514B1 (fr) * | 2009-12-09 | 2011-12-23 | Servier Lab | Nouveaux derives azabicyclo[3.2.0]hept-3-yl, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US20220227773A1 (en) * | 2019-05-30 | 2022-07-21 | Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences | Fused ring compound, preparation method therefor and use thereof |
| WO2024153130A1 (zh) * | 2023-01-18 | 2024-07-25 | 苏州旺山旺水生物医药股份有限公司 | 一种包含并环化合物的药物组合物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4243287A1 (de) * | 1992-06-19 | 1993-12-23 | Basf Ag | N-Substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| DE4219973A1 (de) * | 1992-06-19 | 1993-12-23 | Basf Ag | N-substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| GB9321481D0 (en) * | 1993-10-18 | 1993-12-08 | Alcan Int Ltd | Tin oxide |
| DE4341402A1 (de) * | 1993-12-04 | 1995-06-08 | Basf Ag | N-substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
-
1994
- 1994-08-04 DE DE4427647A patent/DE4427647A1/de not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-07-22 SI SI9520086A patent/SI9520086B/sl unknown
- 1995-07-22 MX MX9700854A patent/MX9700854A/es not_active IP Right Cessation
- 1995-07-22 CN CN951949071A patent/CN1064959C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-22 PT PT95926973T patent/PT775113E/pt unknown
- 1995-07-22 RU RU97103533/04A patent/RU2160254C2/ru active
- 1995-07-22 NZ NZ290429A patent/NZ290429A/en unknown
- 1995-07-22 AT AT95926973T patent/ATE200482T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-07-22 JP JP8506150A patent/JPH10503504A/ja not_active Ceased
- 1995-07-22 CZ CZ1997311A patent/CZ289080B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-07-22 US US08/776,583 patent/US5753690A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-22 DK DK95926973T patent/DK0775113T3/da active
- 1995-07-22 KR KR1019970700754A patent/KR970704685A/ko not_active Withdrawn
- 1995-07-22 ES ES95926973T patent/ES2156212T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-22 CA CA002196700A patent/CA2196700A1/en not_active Abandoned
- 1995-07-22 UA UA97030905A patent/UA44736C2/uk unknown
- 1995-07-22 DE DE59509186T patent/DE59509186D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-22 HU HU9700330A patent/HUT77768A/hu unknown
- 1995-07-22 WO PCT/EP1995/002912 patent/WO1996004245A1/de active IP Right Grant
- 1995-07-22 EP EP95926973A patent/EP0775113B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-22 AU AU31165/95A patent/AU699021B2/en not_active Ceased
- 1995-07-25 IL IL11471995A patent/IL114719A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-07-27 TW TW084107778A patent/TW378203B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-08-03 ZA ZA9506476A patent/ZA956476B/xx unknown
- 1995-08-04 HR HR950437A patent/HRP950437B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-02-03 NO NO970474A patent/NO307376B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-02-03 FI FI970449A patent/FI970449L/fi unknown
- 1997-02-12 BG BG101221A patent/BG63632B1/bg unknown
- 1997-03-04 PL PL95318459A patent/PL182810B1/pl unknown
-
2001
- 2001-04-12 GR GR20010400486T patent/GR3035744T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FR2735127A1 (fr) | Nouvelles piperazines heteroaromatiques utiles comme medicaments. | |
| MX2008010645A (es) | Derivado de amida o sal del mismo. | |
| US6028073A (en) | N-substituted 3-azabicyclo (3.2.0)heptane derivatives useful as neuroleptics | |
| CZ289080B6 (cs) | N-Substituovaný azabicykloheptanový derivát, způsob jeho výroby a pouľití | |
| ES2202348T3 (es) | Derivados del azabicicloheptano n-substituidos, como por ejemplo neurolepticos. | |
| US5521209A (en) | N-substituted azabicyclo[3.2.0]heptane derivatives as neuroleptics, the preparation and use thereof | |
| WO1995001334A1 (fr) | Composes indoliques derives d'arylamines comme ligands selectifs des recepteurs 5ht1d et 5ht¿1b? | |
| JP5330377B2 (ja) | ３，４−ジヒドロキナゾリン誘導体 | |
| CN102617465A (zh) | 他克林-咖啡酸杂联体,其制备方法及其药物组合物 | |
| FR2731222A1 (fr) | Nouveaux derives de piperazine aminoindoles cycliques, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments | |
| CA2176962C (en) | N-substituted azabicycloheptane derivatives, their preparation and use | |
| KR100305156B1 (ko) | N-치환아자비시클로헵탄유도체,그의제조방법및용도 | |
| ZA200410292B (en) | Utilization of heteroarene carboxamide as dopamine-D3 ligands for the treatment of CNS diseases. | |
| NO180192B (no) | N-substituerte azabicykloheptanderivater og anvendelse derav | |
| FR2731224A1 (fr) | Nouveaux derives bi-tryptaminiques sulfonamides, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments | |
| CZ284463B6 (cs) | N-Substituované azabicykloheptanové deriváty | |
| CZ2001508A3 (cs) | N-Substituované azabicykloheptanové deriváty, způsob jejich přípravy a použití | |
| FR2925051A1 (fr) | Derives d'azetidines,leur preparation et leur application en therapeutique |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20020722 |