CZ288503B6 - Terapeutický prostředek pro inhibici alespoň jedné poruchy centrálního nervového systému u post-menopauzální ženy - Google Patents
Terapeutický prostředek pro inhibici alespoň jedné poruchy centrálního nervového systému u post-menopauzální ženy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ288503B6 CZ288503B6 CZ19943225A CZ322594A CZ288503B6 CZ 288503 B6 CZ288503 B6 CZ 288503B6 CZ 19943225 A CZ19943225 A CZ 19943225A CZ 322594 A CZ322594 A CZ 322594A CZ 288503 B6 CZ288503 B6 CZ 288503B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- formula
- post
- nervous system
- central nervous
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/14—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
Je pops no pou it benzothiofenov ho deriv tu obecn ho vzorce I, ve kter m R.sup.1.n. a R.sup.3.n. znamenaj nez visle na sob atom vod ku, methyl nebo skupinu vzorce (a) nebo (b), kde Ar znamen fenyl nebo fenylovou skupinu substituovanou jednou nebo dvakr t alkylovou skupinou s 1 a 6 atomy uhl ku, alkoxyskupinou s 1 a 4 atomy uhl ku, hydroxyskupinou, nitroskupinou, atomem chloru, atomem fluoru nebo tri(chlor nebo fluor)methylovou skupinou, R.sup.2.n. je vybr n ze souboru sest vaj c ho z pyrrolidinov skupiny, hexamethyleniminoskupiny a piperidinoskupiny, nebo jeho farmaceuticky p°ijateln soli nebo solv ty k p° prav terapeutick ho prost°edku pro inhibici alespo jedn poruchy centr ln ho nervov ho syst mu u post-menopauz ln eny.\
Description
Terapeutický prostředek pro inhibici alespoň jedné poruchy centrálního nervového systému u post-menopauzální ženy
Oblast techniky
Vynález se týká dále uvedených benzothiofenových derivátů a jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů k přípravě terapeutického prostředku pro inhibici alespoň jedné poruchy centrálního nervového systému u post-menopauzální ženy.
Dosavadní stav techniky
V klimakteriu žen začíná pocit úzkosti, deprese, napětí a podráždění během období perimenopauzy a může být ve vztahu ke sníženým hladinám estrogenu, přičemž se pro léčení těchto symptomů doporučovala estrogenní substituční terapie (Malleson a kol., Lancet 2, 158 (1953), Wilson a kol., J. Am. Geriatrie Soc. 11, 347 (1963)). Mechanismus ochranného působení estrogenu v tomto případě není znám, může být však v souvislosti s možnými účinky estrogenu na biogenní aminy, jako je například serotonin (Aylward M., Int. Res. Communications Systém Med. Sci. 1, 30 (1973)). Z tohoto pohledu se cirkulace serotoninu u post-menopauzálních žen snižuje (Gonzales a kol., Maturitas 17, 23 až 29 (1993)) a serotonin (jakož i jiné biogenní aminy) má domnělou úlohu ve stavech deprese.
Phillips a Sherwin (Psychoneuroendocrinology 17, 485 až 495 (1992)) uvádí, že v případě podávání estrogenu ženám po chirurgickém zákroku s menopauzálním důsledkem jsou výsledky bezprostředně i později provedených testů lepší než u podobných žen, kterým se estrogen nepodával. Tento jev mohou vysvětlovat dvě možné domněnky. Jsou určité náznaky, že parciální agonisté estrogenu (neboli antiestrogeny), jako je tamoxifen, vzájemně působí s receptorem muskarinu (Ben-Baruch G. a kol., Molec. Pharmacol. 21, 287 až 293 (1982)) a je známo, že agonisté muskarinu (M2) mají kladný vliv na četné jevy spojené s pamětí a mohou mít klinickou souvislost s Alzheimerovou nemocí. Jiná zajímavá možnost může být zaměřena na neurokiny, jako je látka P, o nichž je známo, že mají neurotrofní působení, stejně jako podporují paměť (Thoenen H., Trends in Neuroscience 14, 165 až 170 (1991), Huston J. a kol., Nuerosci, Biobeh. Rev. 13, 171 až 180 (1989)), takže působením buď neurotransmitorového receptoru v centrálním nervovém systému nebo neuropeptidový receptor by mohl mít tkáňově selektivní systém agonisty/antagonisty estrogenu podpůrné působení na paměť a vnímání. Taková aktivita by se nejlépe hodnotila u lidí, dostupné jsou však různé živočišné modely (to znamená vyznání se v bludišti, útlum podnětů apod.) pro předklinické testy.
Pravděpodobně nejčastější problémy v souvislosti s centrálním nervovým systémem klimakterických žen jsou výskyty návalu tepla. Jakkoliv jde nepochybně o somatický jev zprostředkovaný působením na mikrovaskulaturu, běžné poznatky ukazují silně na jevy iniciované centrálním nervovým systémem (Lomax P. a kol., Pharmac. Ther. 57. 347 až 358 (1993)). Proto tkáňově selektivní systém agonisty/antagonisty estrogenu, jako je raloxifen, by mohl nabídnout ideální terapii, za předpokladu žádoucího působení bez nežádoucích vedlejších účinků na reprodukční tkáně.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je použití benzothiofenového derivátu obecného vzorce I
-1 CZ 288503 B6
ve kterém
R a R znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, methyl nebo skupinu vzorce
OO
IIII
-C-(Ci-C6 alkyl) nebo -C-Ar, kde Ar znamená fenyl nebo fenylovou skupinu substituovanou jednou nebo dvakrát alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, nitroskupinou, atomem chloru, atomem fluoru nebo tri(chlor nebo fluor)methylovou skupinou,
R2 je vybrán ze souboru sestávajícího z pyrrolidinové skupiny, hexamethyleniminoskupiny a piperidinoskupiny, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty k přípravě terapeutického prostředku pro inhibici alespoň jedné poruchy centrálního nervového systému u post-menopauzální ženy.
Výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá v použití, při kterém benzothiofenovým derivátem obecného vzorce I je derivát ve formě své hydrochloridové soli.
Jiným výhodným provedením tohoto vynálezu je použití benzothiofenového derivátu výše uvedeného obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, k přípravě terapeutického prostředku vhodného pro profylaktické podávání, pro inhibici alespoň jedné poruchy centrálního nervového systému u post-menopauzální ženy.
Zvláště výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá v použití, při kterém benzothiofenovým derivátem obecného vzorce I je derivát vzorce
-2CZ 288503 B6
nebo jeho hydrochloridová sůl.
Dále se uvádí podrobnější popis vynálezu.
Tento vynález je založen na zjištění, že vybrané deriváty 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu (benzothiofeny) obecného vzorce I jsou užitečné pro inhibici poruch cestrálního nervového systému u post-menopauzálních žen. Subjektům, které takové ošetření potřebují, se podává dávka vybraného derivátu 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů, účinná pro inhibici alespoň jedné poruchy centrálního nervového systému.
Inhibice zde má obecně známý význam a zahrnuje lékařské terapeutické a/nebo profylaktické ošetřování lidských subjektů, u kterých by se mohly vyskytnout uvedené problémy a kontrolu a/nebo ošetřování j iž nastalých problémů.
Poruchy centrálního nervového systému jsou poruchy známé odborníkovi v oboru, které nepříznivě postihují post-menopauzální ženy, mezi které se zahrnuje úzkost, deprese, výkyvy nálady, napětí, podrážděnost, poruchy motivace, ztráta paměti a poruchy vědomí.
Raloxifen, sloučenina spadající pod obecný vzorec I podle tohoto vynálezu, která je hydrochloridovou solí sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 a R3 znamenají atom vodíku a R2 znamená 1-piperidinylovou skupinu, je nukleární regulátorovou molekulou. Ukázalo se, že raloxifen se váže na receptor estrogenu a původně byl pokládán za molekulu, jejíž funkce a farmakologie byla antiestrogenní vtom, že blokuje schopnost estrogenu aktivovat děložní tkáň a rakovinu prsu, závislou na estrogenu v některých buňkách, avšak v některých typech buněk raloxifen aktivuje některé geny jako estrogen a má stejnou farmakologii, například inhibuje ztrátu kosti a snižuje hladinu lipidů. Proto se raloxifen označuje jako antiestrogen se smíšenými agonisticko-antagonistickými vlastnostmi. Jedinečný profil, který má raloxifen a který se liší od estrogenu je nyní považován za důsledek aktivace a/nebo potlačení různých funkcí genu komplexem receptoru raloxifen-estrogen na rozdíl od aktivace a/nebo potlačení genů komplexem receptoru estrogenestrogen. Proto, třebaže raloxifen a estrogen používají a bojují o stejný receptor, farmakologický výsledek regulace genu v případě těchto dvou látek se nesnadno předpovídá a je pro každou z nich jedinečný. Tím se však nechce říci, že mechanismus účinku je nutně zprostředkován buď zcela nebo zčásti receptorem estrogenu jako takovým.
Obecně se sloučeniny zpracovávají s běžnými excipienty, ředidly nebo nosiči a lisují se na tablety nebo se zpracovávají na elixíry nebo roztoky pro běžné orální podání nebo pro podání intramuskulámí nebo intravenózní cestou. Sloučeniny se také mohou podávat transdermálně a mohou se formulovat na dávkové formy s prodlouženým uvolňováním a podobně.
-3CZ 288503 B6
Sloučeniny obecného vzorce I používané podle vynálezu se mohou připravovat o sobě známými způsoby, jako způsoby podrobně popsanými v amerických patentových spisech US 4 133 014, 4 418 068 a 4 380 635, které jsou zde zahrnuty ve svém celku. Obecně způsoby vycházejí z benzo(b)thiofenu majícího v poloze 6 hydroxylovou skupinu a 2-(4-hydroxyfenyl)ovou skupinu. Do výchozí látky se zavádí chránící skupina, sloučenina se alkyluje a chránící skupina se odstraní, za získání sloučeniny obecného vzorce I. Příklady způsobu přípravy takových sloučenin jsou popsány ve shora uvedených amerických patentových spisech.
Sloučeniny používané podle tohoto vynálezu tvoří farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou nebo s bází s nejrůznějšími organickými a anorganickými kyselinami a bázemi a vynález se tedy také týká fyziologicky vhodných solí, běžně používaných ve farmaceutickém průmyslu.
Jakožto příklady farmaceuticky vhodných minerálních kyselin, použitelných pro přípravu farmaceuticky vhodných solí, se uvádějí příkladně kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, dusičná, fosforečná, fosfomá a sírová. Může se také používat solí odvozených od organických kyselin, jako jsou například alifatické monokarboxylové a dikarboxylové kyseliny, fenylovou skupinou substituované alkanové kyseliny, hydroxyalkanové a hydroxyalkandiové kyseliny, aromatické kyseliny, alifatické a aromatické sulfonové kyseliny.
Jakožto takové farmaceuticky vhodné soli, připravené za použití minerálních nebo organických kyselin, se uvádějí příkladně acetát, fenylacetát, trifluoracetát, akry lát, askorbát, benzoát, chlorbenzoát, methylbenzoát, methoxybenzoát, dinitrobenzoát, hydrobenzoát, o-acetoxybenzoát, naftalen-2-benzoát, bromid, izobutyrát, fenylbutyrát, β-hydroxybutyrát, butin-l,4-dioát, hexin1,6—dioát, kaprát, kaprylát, chlorid, cinnamát, citrát, formát, fumarát, flykolát, heptanoát, hippurát, laktát, malát, maleát, hydroxymaleát, malonát, mandelát, mesylát, nikotinát, izonikotinát, nitrát, oxalát, ftalát, tereftalát, fosfát, monohydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, metafosfát, pyrofosfát, propiolát, propionát, fenylpropionát, salicylát, sebakát, sukcinát, suberát, sulfát, hydrogensulfát, pyrosulfát, sulfit, hydrogensulfit, sulfonát, benzensulfonát, p-bromfenylsulfonát, chlorbenzensulfonát, ethansulfonát, 2-hydroxyethansulfonát, methansulfonát, naftalen-1sulfonát, naftalen-2-sulfonát, p-toluensulfonát, xylensulfonát a tartrát. Výhodou je hydrochloridová sůl.
Farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou se zpravidla připravují reakcí sloučeniny obecného vzorce I s ekvimolámím nebo s nadbytečným množstvím kyseliny. Reakční složky se zpravidla mísí v rozpouštědle obou složek, jako jsou diethylether nebo benzen. Soli se zpravidla vysrážejí z roztoku v průběhu jedné hodiny až deseti dnů a mohou se izolovat filtrací nebo se rozpouštědlo může odehnat o sobě známými způsoby.
Jakožto zásady, používané pro přípravu adičních solí se zásadami, se uvádějí příkladně hydroxid amonný a hydroxidy, uhličitany a hydrogenuhličitany alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jakož také alifatické a primární, sekundární a terciární aminy, alifatické diaminy a hydroxyalkylaminy. Jakožto obzvláště vhodné zásady pro přípravu adičních solí se zásadou se uvádějí hydroxid amonný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný, hydroxid vápenatý, methylamin, diethylamin, ethylendiamin a cyklohexylamin.
Farmaceuticky vhodné adiční soli mají obecně zlepšenou rozpustnost ve srovnání se sloučeninou, od které jsou odvozeny a proto se jich s výhodou používá pro přípravu kapalin nebo emulzí.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se připravují o sobě známými způsoby. Například se sloučeniny obecného vzorce I mohou zpracovávat způsoby. Například se sloučeniny obecného vzorce I mohou zpracovávat s běžnými excipienty, ředidly nebo nosiči na formu tablet, pilulek, kapslí, suspenzí a prášků.
Jakožto příklady vhodných nosičů, excipientů a ředidel se uvádějí plnidla a nastavovače, jako jsou škrob, cukry, mannitol a deriváty kyseliny křemičité; pojidla, jako jsou karboxy
-4CZ 288503 B6 methylcelulóza a jiné deriváty celulózy, algináty, želatina a polyvinylpyrrolidon; zvlhčovadla, jako je glycerol; rozptylovací přísady, jako je uhličitan vápenatý a hydrogenuhličitan sodný; činidla zpomalující rozpouštění, jako je parafín; činidla urychlující resorpci, jako jsou kvartémí amoniové sloučeniny; povrchově aktivní činidla, jako je cetylalkohol, glycerolmonosteartá; adsorpční nosiče, jako jsou kaolin a bentonit; a mazadla, jako je mastek, stearát vápenatý a hořečnatý a pevné polyethylenglykoly.
Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou zpracovávat na elixíry a roztoky pro běžné orální podání nebo na roztoky, vhodné pro parenterální podání, například intramuskulámí, subkutánní nebo intravenózní cestou. Kromě toho jsou sloučeniny obecného vzorce I velmi vhodné pro přípravu farmaceutických prostředků s pozdrženým uvolňováním účinné látky. Farmaceutické prostředky se mohou připravovat také tak, aby uvolňovaly účinnou látku pouze nebo výhodně v určité části zažívacího traktu podle možnosti po určitou dobu. Povlaky, obaly a chránící matrice se mohou připravovat například z polymemích látek nebo z vosků.
Určitá dávka podávané sloučeniny obecného vzorce I, potřebná pro inhibici CNS problémů postmenopauzální ženy, závisí na závažnosti stavu, na cestě podání a na podobných skutečnostech a stanovuje ji lékař. Zpravidla je denní dávka účinné látky přibližně 0,1 až přibližně 1000 mg/den a především přibližně 50 až přibližně 200 mg/den. Taková dávka se podává najednou nebo ve třech denních dávkách nebo i častěji podle potřeby efektivního ošetření.
Obecně je výhodné podávat sloučeninu obecného vzorce I ve formě adiční soli s kyselinou, jak je běžné pro sloučeniny, které mají zásaditou skupinu, například piperidinový kruh. Vhodné je podávání orální cestou starým lidem (například post-menopauzální ženě). Pro takové účely jsou vhodné následující orální formy, které jsou však míněny toliko jako objasňující příklady a nijak vynález neomezují. Účinnou látkou se vždy myslí sloučenina obecného vzorce I.
Příklady provedení
Příklad farmaceutického prostředku 1 - želatinová kapsle
Tvrdé želatinové kapsle se připravují z následujících složek:
účinná látka škrob, NF škrob, rozplývavý prášek silikonová kapalina 350 mPas
Množství (mg/kapsle)
0,1 až 1000 až 650 až 650 až 15
Uvedené složky se smísí, vedou se sítem No. 45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a plní se do tvrdých želatinových kapslí.
Jakožto příklady určitých farmaceutických prostředků ve formě kapslí se uvádějí prostředky obsahující účinnou látku obecného vzorce I, kde znamená R2 piperidinoskupinu a R1 a R3 atom vodíku (raloxifen). Takové kapsle mají následující složení:
-5CZ 288503 B6
Příklad farmaceutického prostředku 2 - raloxifenová kapsle raloxifen škrob, NF škrob, rozplývavý prášek silikonová kapalina 350 mPas
Množství (mg/kapsle)
1,0
112,0
225,3
1,7
Příklad farmaceutického prostředku 3 - raloxifenová kapsle raloxifen škrob, NF škrob, rozplývavý prášek silikonová kapalina 350 mPas
Množství (mg/kapsle)
5,0
108,0
225,3
1,7
Příklad farmaceutického prostředku 4 - raloxifenová kapsle
Množství (mg/kapsle) raloxifen10,0 škrob, NF103,0 škrob, rozplývavý prášek225,3 silikonová kapalina 350 mPas1,7
Příklad farmaceutického prostředku 5 - raloxifenová kapsle
Množství (mg/kapsle) raloxifen50,0 škrob, NF150,0 škrob, rozplývavý prášek397,0 silikonová kapalina 350 mPas3,0
Určité složení takových farmaceutických prostředků se může měnit podle účelu použití.
Příklad farmaceutického prostředku 6 - tablety
Tablety se připravují z následujících složek:
účinná látka celulóza, mikrokrystalická oxid křemičitý, sublimovaný kyselina stearová
Množství (mg/kapsle) 0,1 až 1000 0 až 650 0 až 650 0 až 15
Uvedené složky se smísí a lisují se o sobě známým způsobem na tablety.
-6CZ 288503 B6
Příklad farmaceutického prostředku 7 - tablety
Tablety, obsahující vždy 0,1 a 1000 mg účinné látky obecného vzorce I se také mohou připravovat následujícím způsobem:
| Množství (mg/tableta) | |
| účinná látka | 0,1 až 1000 |
| škrob | 45,0 |
| celulóza, mikrokrystalická | 35,0 |
| polyvinylpyrrolidon (10% roztok ve vodě) | 4,0 |
| natriumkarboxymethylovaný škrob | 4,5 |
| stearát hořečnatý | 0,5 |
| mastek | 1,0 |
Účinná látka, škrob a celulóza se vedou sítem No. 45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a důkladně se promísí. Se získaným práškem se smísí roztok polyvinylpyrrolidonu a směs se vede sítem No. 14 mesh U.S. (průměr ok 1400 mikrometrů). Takto získané granule se suší při teplotě 50 až 60 °C, vedou sítem No. 18 mesh U.S. (průměr ok 1000 mikrometrů). Natriumkarboxymethylovaný škrob, stearát hořečnatý a mastek se vedou sítem No. 60 mesh U.S. (průměr ok 250 mikrometrů), přidají se do granulí, promísí se a směs se lisuje na tablety.
Příklad farmaceutického prostředku 8 - suspenze
Suspenze obsahující vždy 0,1 až 1000 mg účinné látky obecného vzorce I na 5ml dávku se připravuje následujícím způsobem:
| účinná látka natriumkarboxymethylcelulóza sirup roztok kyseliny benzoové chuťová přísada barvivo čištěná voda do | 0,1 až 1000 mg 50,00 mg 1,25 mg 0,10 ml q.v. q.v. 5,0 ml |
Účinná látka se vede sítem No. 45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a smísí se s natriumkarboxymethylcelulózou a sirupem za vzniku hladké pasty. Přidá se za míchání roztok kyseliny benzoové, chuťové přísady a barviva, zředěné trochou vody. Pak se přidá dostatečné množství vody k dosažení požadovaného objemu.
Test farmaceutického prostředku
Pro klinickou studii se vybere 5 až 50 žen. Tyto ženy jsou post-menopauzální, to znamená, že jim menstruace přestala 6 až 12 měsíců před zkouškou, jsou v dobrém zdravotním stavu a trpí podle svého úsudku jedním nebo několika shora uvedenými CNS poruchami. Pro poněkud idiosynkratickou a subjektivní povahu těchto symptomů se volí kontrolní skupina, to znamená, že jsou ženy rozděleny do dvou skupin, přičemž jedna skupina dostává sloučeninu obecného vzorce I jakožto účinnou látku a druhá skupina dostává placebo. Ženám se podává orálně 50 až 200 mg účinné látky denně, přičemž terapie pokračuje po dobu 3 až 12 měsíců. Provádějí se přesné záznamy počtu a závažnosti shora uvedených symptomů žen v obou skupinách a na konci této studie se výsledky porovnávají jak pro ženy v jednotlivé skupině, tak pro každou ženu před zkouškou a po zkoušce.
Užitečnost sloučeniny obecného vzorce I je doložena pozitivním působením v případě alespoň jednoho shora popsaného symptomu nebo poruchy centrálního nervového systému.
Účinky raloxifenu (RLX) versus placebo (PL) na příznaky deprese u non-osteoporózních postmenopauzálních žen
Raloxifen, tedy sloučenina obecného vzorce I podle přítomného vynálezu, má příznivé účinky na emoční projevy u post-menopauzálních žen. Příslušné údaje včetně metodiky a dosažených výsledků zveřejnili Imre Pavo, Ferenc Martenyi a Daiva Masanauskaite z Lilly Area Medical Center, Vídeň (Rakousko), Natalia B. Zharkoya zMental Health Research Center Ruské akademie lékařských věd, Moskva (Ruská federace) a Douglas Muchmore z Lilly Research Laboratories, Eli Lilly and Company, Indianapolis (IN, USA).
Bylo zjištěno, že raloxifen zvyšuje hustotu minerálu v kosti (BMD), snižuje biochemické markéry přeměny kosti a zabraňuje výskytu vertebrálních zlomenin u post-menopauzálních žen. Tato studie prevence osteoporózy, prováděná na větším počtu pracovišť, na nahodile vybraném vzorku žen trpících jeden rok osteoporózou, prováděná jako fáze 3 s použitím slepého pokusu, srovnávala účinky raloxifenu (RLX) podávaného v dávce 60 mg za den proti placebu (PL) na hustotu minerálů v kosti u 128 post-menopauzálních žen (průměrný věk 59 let, alespoň 2 roky od poslední menstruační periody). V podsouboru bylo 35 nahodile zvolených klinicky nedepresivních pacientek hodnoceno na nepříznivé syndromy nezávislým psychiatrem neseznámeným se stavem věcí za použití Hamiltonovy stupnice hodnocení deprese (HAMD) při studii na začátku (základní stav) a po 12 měsících (konečný stav). Změny ze základního stavu do konečného stavu byly ohodnoceny za použití párového T-testu. Když bylo zjištěno, že hodnoty nesledují normální distribuci (Shapiro-Wilkův test), byl proveden Wilcoxonův test objektivního hodnocení pořadí. Dosažené výsledky uvádí dále zařazená tabulka.
Změny ze základního stavu do konečného stavu při HAMD
| Hamiltonova stupnice | PL | RLX | 60 mg | |||||
| n | střed | s.o. | p-hodn. | n | střed | s.o. | p-hodn. | |
| Hamilton, celkově | 15 | -2,07 | 4,12 | NS | 17 | -3,24 | 4,52 | 0,009 |
| Deprese | 15 | -0,53 | 1,51 | NS | 18 | -1,00 | 1,88 | 0,037 |
| Úzkost | 15 | -1,00 | 2,27 | NS | 18 | -1,39 | 1,65 | 0,002 |
| Spánek | 15 | -0,53 | 1,06 | NS | 18 | -0,56 | 1,65 | NS |
| Celkově/somaticky | 13 | -0,08 | 1,38 | NS | 17 | -0,29 | 1,40 | NS |
Poznámka: NS = nestanoveno
Při hodnocení placeba nebyly pozorovány žádné významné změny mezi jakýmikoli položkami Hamiltonovy stupnice mezi základním stavem a konečným stavem.
Při porovnání základního stavu u žen ošetřených raloxifenem se ukazuje statisticky významné zlepšení na celkové Hamiltonově stupnici, stejně jako na dílčích údajích o úzkosti a spánku. Rozdíly mezi skupinami při hodnocení změn nejsou statisticky významné. Výsledky ukazují, že raloxifen může mít příznivé účinky na nežádoucí symptomy vyskytující se u post-menopauzálních žen.
Claims (4)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití benzothiofenového derivátu obecného vzorce I ve kterémR1 a R3 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, methyl nebo skupinu vzorceIIII-C-(Ci-C6 alkyl) nebo -C-Ar, kde Ar znamená fenyl nebo fenylovou skupinu substituovanou jednou nebo dvakrát alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, nitroskupinou, atomem chloru, atomem fluoru nebo tri(chlor nebo fluor)methylovou skupinou,R2 je vybrán ze souboru sestávajícího z pyrrolidinové skupiny, hexamethyleniminoskupiny a piperidinoskupiny, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty k přípravě terapeutického prostředku pro inhibici alespoň jedné poruchy centrálního nervového systému u post-menopauzální ženy.
- 2. Použití podle nároku 1, kde benzothiofenovým derivátem obecného vzorce I je derivát ve formě své hydrochloridové soli.
- 3. Použití podle nároku 1, benzothiofenového derivátu obecného vzorce I, ve kterém R1, R2, R3 a Ar mají význam uvedený v nároku 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, k přípravě terapeutického prostředku vhodného pro profylaktické podávání, pro inhibici alespoň jedné poruchy centrálního nervového systému u post-menopauzální ženy.
- 4. Použití podle nároku 1, kde benzothiofenovým derivátem obecného vzorce I je derivát vzorce
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/171,388 US6417198B1 (en) | 1993-12-21 | 1993-12-21 | Methods of inhibiting CNS problems in post-menopausal women |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ322594A3 CZ322594A3 (en) | 1995-08-16 |
| CZ288503B6 true CZ288503B6 (cs) | 2001-07-11 |
Family
ID=22623561
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19943225A CZ288503B6 (cs) | 1993-12-21 | 1994-12-19 | Terapeutický prostředek pro inhibici alespoň jedné poruchy centrálního nervového systému u post-menopauzální ženy |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6417198B1 (cs) |
| EP (1) | EP0659413B1 (cs) |
| JP (1) | JPH07196502A (cs) |
| KR (1) | KR950016742A (cs) |
| CN (1) | CN1107332A (cs) |
| AT (1) | ATE206920T1 (cs) |
| AU (1) | AU692491B2 (cs) |
| CA (1) | CA2138459A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ288503B6 (cs) |
| DE (1) | DE69428665T2 (cs) |
| DK (1) | DK0659413T3 (cs) |
| ES (1) | ES2162845T3 (cs) |
| HU (1) | HUT71329A (cs) |
| IL (1) | IL112045A (cs) |
| NO (1) | NO944929L (cs) |
| NZ (1) | NZ270181A (cs) |
| PH (1) | PH31328A (cs) |
| PT (1) | PT659413E (cs) |
| RU (1) | RU2138261C1 (cs) |
| SI (1) | SI0659413T1 (cs) |
| UA (1) | UA27004C2 (cs) |
| ZA (1) | ZA9410082B (cs) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5811447A (en) | 1993-01-28 | 1998-09-22 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US6515009B1 (en) | 1991-09-27 | 2003-02-04 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US6491938B2 (en) | 1993-05-13 | 2002-12-10 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US5492927A (en) * | 1993-12-21 | 1996-02-20 | Eli Lilly And Company | Non-peptide tachykinin receptor antagonists to treat allergy |
| US5512296A (en) * | 1994-08-22 | 1996-04-30 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting neuronal damage |
| AU3953795A (en) * | 1994-10-20 | 1996-05-15 | Eli Lilly And Company | Bicyclic neuropeptide y receptor antagonists |
| US6562862B1 (en) * | 1994-10-20 | 2003-05-13 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of neuropeptide Y |
| TW442286B (en) * | 1996-02-28 | 2001-06-23 | Pfizer | New therapeutic uses of estrogen agonists |
| IL120266A (en) * | 1996-02-28 | 2005-05-17 | Pfizer | Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions |
| ZA982877B (en) * | 1997-04-09 | 1999-10-04 | Lilly Co Eli | Treatment of central nervous system disorders with selective estrogen receptor modulators. |
| US6117911A (en) * | 1997-04-11 | 2000-09-12 | Neorx Corporation | Compounds and therapies for the prevention of vascular and non-vascular pathologies |
| US5990129A (en) * | 1997-09-23 | 1999-11-23 | Eli Lilly And Company | Methods for regulating trkA expression |
| US6054446A (en) | 1997-12-24 | 2000-04-25 | Sri International | Anti-estrogenic steroids, and associated pharmaceutical compositions and methods of use |
| HUP0200871A3 (en) | 1999-05-04 | 2004-04-28 | Strakan Int Ltd | Androgen glycosides and androgenic activity thereof |
| KR20030075998A (ko) * | 2002-03-22 | 2003-09-26 | 임은규 | 목욕용 생약제 조성물 |
| US20060275806A1 (en) * | 2005-05-11 | 2006-12-07 | Schwartz David C | Whole genome methylation profiles via single molecule analysis |
Family Cites Families (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE637389A (cs) | 1962-09-13 | |||
| US4133814A (en) | 1975-10-28 | 1979-01-09 | Eli Lilly And Company | 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents |
| US4418068A (en) | 1981-04-03 | 1983-11-29 | Eli Lilly And Company | Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes |
| US4380635A (en) | 1981-04-03 | 1983-04-19 | Eli Lilly And Company | Synthesis of acylated benzothiophenes |
| US4729999A (en) | 1984-10-12 | 1988-03-08 | Bcm Technologies | Antiestrogen therapy for symptoms of estrogen deficiency |
| US5075321A (en) * | 1987-03-24 | 1991-12-24 | University Of Pennsylvania | Methods of treating diseases characterized by interactions of IgG-containing immune complexes with macrophage Fc receptors using antiestrogenic benzothiophenes |
| US5395842A (en) | 1988-10-31 | 1995-03-07 | Endorecherche Inc. | Anti-estrogenic compounds and compositions |
| JP3157882B2 (ja) * | 1991-11-15 | 2001-04-16 | 帝国臓器製薬株式会社 | 新規なベンゾチオフエン誘導体 |
| TW366342B (en) * | 1992-07-28 | 1999-08-11 | Lilly Co Eli | The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss |
| TW383306B (en) | 1992-12-22 | 2000-03-01 | Lilly Co Eli | New use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in lowering serum cholesterol |
| US5482949A (en) | 1993-03-19 | 1996-01-09 | Eli Lilly And Company | Sulfonate derivatives of 3-aroylbenzo[b]thiophenes |
| US5445941A (en) | 1993-06-21 | 1995-08-29 | Eli Lilly And Company | Method for screening anti-osteoporosis agents |
| DE4320896A1 (de) | 1993-06-24 | 1995-01-05 | Denecke Rainer Dr Med Vet | Präparat zur Therapie und Prophylaxe von Demenz-Erkrankungen |
| IL110052A (en) | 1993-06-24 | 2001-04-30 | Lilly Co Eli | Pharmaceutical preparations containing derivatives of benzothiophene used as hypoglycemic compounds |
| TW303299B (cs) | 1993-07-22 | 1997-04-21 | Lilly Co Eli | |
| US5441947A (en) | 1993-08-25 | 1995-08-15 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting vascular restenosis |
| US5468773A (en) | 1993-08-25 | 1995-11-21 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting bone loss and cartilage degradation using wortmannin and its analogs |
| US5391557A (en) * | 1993-10-15 | 1995-02-21 | Eli Lilly And Company | Methods for the treatment of peri-menopausal syndrome |
| US5462950A (en) | 1993-12-21 | 1995-10-31 | Eli Lilly And Company | Methods of treating menstrual symptoms and compositions therefore |
| US5578613A (en) | 1993-12-21 | 1996-11-26 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting weight gain or inducing weight loss |
| US5389670A (en) | 1993-12-21 | 1995-02-14 | Eli Lilly Company | Methods of inhibiting the symptoms of premenstrual syndrome/late luteal phase dysphoric disorder |
| US5534526A (en) | 1993-12-21 | 1996-07-09 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting vasomotor symptoms and attending psychological disturbances surrounding post-menopausal syndrome |
| US5552415A (en) | 1993-12-21 | 1996-09-03 | Eli Lilly And Company | Method of inhibiting Alzheimer's Disease |
| US5492927A (en) * | 1993-12-21 | 1996-02-20 | Eli Lilly And Company | Non-peptide tachykinin receptor antagonists to treat allergy |
| US5439931A (en) | 1993-12-21 | 1995-08-08 | Eli Lilly And Company | Method for increasing libido in post-menopausal women |
| US5434166A (en) | 1994-08-22 | 1995-07-18 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting demyelinating and desmyelinating diseases |
| US5512296A (en) | 1994-08-22 | 1996-04-30 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting neuronal damage |
| JP4111352B2 (ja) | 1996-05-21 | 2008-07-02 | 新日鐵住金ステンレス株式会社 | ステンレス鋼の高清浄化精錬法 |
-
1993
- 1993-12-21 US US08/171,388 patent/US6417198B1/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-12-19 PH PH49591A patent/PH31328A/en unknown
- 1994-12-19 IL IL11204594A patent/IL112045A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-12-19 ES ES94309470T patent/ES2162845T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-19 PT PT94309470T patent/PT659413E/pt unknown
- 1994-12-19 AU AU81562/94A patent/AU692491B2/en not_active Ceased
- 1994-12-19 DE DE69428665T patent/DE69428665T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-19 CZ CZ19943225A patent/CZ288503B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-12-19 AT AT94309470T patent/ATE206920T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-12-19 KR KR1019940034933A patent/KR950016742A/ko not_active Application Discontinuation
- 1994-12-19 ZA ZA9410082A patent/ZA9410082B/xx unknown
- 1994-12-19 SI SI9430401T patent/SI0659413T1/xx unknown
- 1994-12-19 RU RU94045277A patent/RU2138261C1/ru active
- 1994-12-19 UA UA94129190A patent/UA27004C2/uk unknown
- 1994-12-19 HU HU9403679A patent/HUT71329A/hu unknown
- 1994-12-19 CN CN94119267A patent/CN1107332A/zh active Pending
- 1994-12-19 JP JP6314558A patent/JPH07196502A/ja active Pending
- 1994-12-19 CA CA002138459A patent/CA2138459A1/en not_active Abandoned
- 1994-12-19 DK DK94309470T patent/DK0659413T3/da active
- 1994-12-19 NZ NZ270181A patent/NZ270181A/xx unknown
- 1994-12-19 EP EP94309470A patent/EP0659413B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-19 NO NO944929A patent/NO944929L/no not_active Application Discontinuation
-
1995
- 1995-04-28 US US08/432,438 patent/US5663184A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0659413A2 (en) | 1995-06-28 |
| EP0659413A3 (en) | 1995-10-11 |
| CA2138459A1 (en) | 1995-06-22 |
| RU2138261C1 (ru) | 1999-09-27 |
| ATE206920T1 (de) | 2001-11-15 |
| US5663184A (en) | 1997-09-02 |
| AU692491B2 (en) | 1998-06-11 |
| EP0659413B1 (en) | 2001-10-17 |
| DE69428665D1 (de) | 2001-11-22 |
| NO944929D0 (no) | 1994-12-19 |
| HU9403679D0 (en) | 1995-02-28 |
| ES2162845T3 (es) | 2002-01-16 |
| HUT71329A (en) | 1995-11-28 |
| ZA9410082B (en) | 1996-06-19 |
| KR950016742A (ko) | 1995-07-20 |
| IL112045A (en) | 1999-03-12 |
| NZ270181A (en) | 1997-08-22 |
| DK0659413T3 (da) | 2001-12-03 |
| PT659413E (pt) | 2002-02-28 |
| CN1107332A (zh) | 1995-08-30 |
| AU8156294A (en) | 1995-06-29 |
| IL112045A0 (en) | 1995-03-15 |
| PH31328A (en) | 1998-07-06 |
| DE69428665T2 (de) | 2002-07-11 |
| SI0659413T1 (en) | 2002-04-30 |
| US6417198B1 (en) | 2002-07-09 |
| RU94045277A (ru) | 1996-11-10 |
| CZ322594A3 (en) | 1995-08-16 |
| UA27004C2 (uk) | 2000-02-28 |
| NO944929L (no) | 1995-06-22 |
| JPH07196502A (ja) | 1995-08-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1438957B1 (en) | Raloxifene in the treatment of postmenopausal osteoporosis | |
| US5760061A (en) | Methods of treating menstrual symptoms and compositions therefore | |
| CZ288503B6 (cs) | Terapeutický prostředek pro inhibici alespoň jedné poruchy centrálního nervového systému u post-menopauzální ženy | |
| US5521198A (en) | Methods of inhibiting autoimmune diseases | |
| HUT71478A (en) | Pharmaceutical compositions, for inhibiting vasomotor symptoms and attending psychological disturbances surrounding post-menopausal syndrome containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives and process for their preparation | |
| JPH07215858A (ja) | 機能障害性子宮出血を抑制する方法 | |
| JPH07215865A (ja) | 閉経後女性の性欲を増進するための方法 | |
| AU701701B2 (en) | Methods of inhibiting breast disorders | |
| CA2138513A1 (en) | Methods of inhibiting myeloperoxidase activity | |
| US5843962A (en) | Methods of inhibiting ovarian dysgenesis, delayed puberty, or sexual infantilism | |
| CZ322194A3 (en) | Pharmaceutical preparation for inhibiting turner syndrome | |
| CA2138507A1 (en) | Methods of inhibiting sexual precocity | |
| AU701946B2 (en) | Methods for bone healing and fracture repair | |
| CZ321394A3 (en) | Pharmaceutical preparation for inhibiting woman hirsutism and alopecia | |
| JPH10504577A (ja) | 神経損傷を抑制する方法 | |
| CZ52297A3 (en) | Pharmaceutical preparation for inhibiting primary endometrial hyperplasia |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20021219 |