CZ287878B6 - Léčivo proti krvácení vyvolanému aplikací antithrombotických a/nebo fibrinolytických prostředků - Google Patents
Léčivo proti krvácení vyvolanému aplikací antithrombotických a/nebo fibrinolytických prostředků Download PDFInfo
- Publication number
- CZ287878B6 CZ287878B6 CZ19952719A CZ271995A CZ287878B6 CZ 287878 B6 CZ287878 B6 CZ 287878B6 CZ 19952719 A CZ19952719 A CZ 19952719A CZ 271995 A CZ271995 A CZ 271995A CZ 287878 B6 CZ287878 B6 CZ 287878B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- vwf
- bleeding
- fibrinolytic
- application
- hirudin
- Prior art date
Links
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 title claims abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 5
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 title abstract description 37
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 title abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 6
- 102100036537 von Willebrand factor Human genes 0.000 claims abstract description 57
- 108010047303 von Willebrand Factor Proteins 0.000 claims abstract description 56
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 20
- 239000000729 antidote Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 3
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 claims description 33
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 229960001134 von willebrand factor Drugs 0.000 abstract description 54
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 abstract description 5
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 abstract description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 2
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 32
- 229940006607 hirudin Drugs 0.000 description 18
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 12
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 9
- WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N hirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(OS(O)(=O)=O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2)=O)CSSC1)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)CSSC1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 8
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 description 8
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 8
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 8
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 description 8
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108010007267 Hirudins Proteins 0.000 description 7
- 102000007625 Hirudins Human genes 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 7
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 5
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 5
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 5
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 4
- 206010040860 Skin haemorrhages Diseases 0.000 description 4
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 229940075522 antidotes Drugs 0.000 description 4
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 4
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 4
- 108010000437 Deamino Arginine Vasopressin Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 3
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 description 3
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 description 3
- 229960004281 desmopressin Drugs 0.000 description 3
- NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N desmopressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSCCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(N)=O)=O)CCC(=O)N)C1=CC=CC=C1 NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N 0.000 description 3
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 3
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 2
- 102100030951 Tissue factor pathway inhibitor Human genes 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 2
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 2
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 2
- 108010013555 lipoprotein-associated coagulation inhibitor Proteins 0.000 description 2
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 description 2
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 2
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 1
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940123583 Factor Xa inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 108010012088 Fibrinogen Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010062713 Haemorrhagic diathesis Diseases 0.000 description 1
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 1
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 1
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- 101000712605 Theromyzon tessulatum Theromin Proteins 0.000 description 1
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 1
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 229960002054 acenocoumarol Drugs 0.000 description 1
- VABCILAOYCMVPS-UHFFFAOYSA-N acenocoumarol Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 VABCILAOYCMVPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- QCTBMLYLENLHLA-UHFFFAOYSA-N aminomethylbenzoic acid Chemical compound NCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QCTBMLYLENLHLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003375 aminomethylbenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001567 anti-fibrinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 108010018823 anti-inhibitor coagulant complex Proteins 0.000 description 1
- 229940127090 anticoagulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002506 anticoagulant protein Substances 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 108010055460 bivalirudin Proteins 0.000 description 1
- 229960001500 bivalirudin Drugs 0.000 description 1
- OIRCOABEOLEUMC-GEJPAHFPSA-N bivalirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OIRCOABEOLEUMC-GEJPAHFPSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229940105778 coagulation factor viii Drugs 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 229940105776 factor viii inhibitor bypassing activity Drugs 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 1
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229960004923 phenprocoumon Drugs 0.000 description 1
- DQDAYGNAKTZFIW-UHFFFAOYSA-N phenprocoumon Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC)C1=CC=CC=C1 DQDAYGNAKTZFIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 108010039231 polyethyleneglycol-hirudin Proteins 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000012622 synthetic inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 description 1
- 229940019333 vitamin k antagonists Drugs 0.000 description 1
- 108010033683 von Willebrand factor drug combination factor VIII Proteins 0.000 description 1
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 1
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/36—Blood coagulation or fibrinolysis factors
- A61K38/37—Factors VIII
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Popisuje se použití von Willebrandova faktoru (vWF) nebo fragmentů s aktivitou faktoru vWF k přípravě prostředku působícího jako antidot při krvácení vyvolaném aplikací antitrombotických a/nebo fibrinolytických prostředků. Jejich aplikace může být jak současná, tak může následovat po antikoagulační a fibrinolytické léčbě za účelem snížení nebezpečí krvácení u pacientů. Žádoucí účinek antikoagulace a/nebo fibrinolýzy se tak odděluje od nežádoucího vedlejšího účinku, spočívajícího ve sklonu ke krvácení během terapie.ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká podávání léků obsahujících von Willebrandův faktor (vWF) při léčebném nasazení prostředků proti srážení krevních destiček, a to buď samotných, nebo v kombinaci s fibrinolytiky.
Podávání těchto léků se mže dít jak zároveň s, tak i následně po protikoagulační a fibrinolytické léčbě ke snížení rizika krvácení u pacientů. Vynález popisuje léčebný princip spočívající v oddělení žádoucího protikoagulačního a/nebo fíbronolytického účinku od nežádoucího vedlejšího účinku projevujícího se sklonem ke krvácení v průběhu léčení.
Dosavadní stav techniky
Nevyváženosti složek srážení a fibrinolýzy se projevují klinicky jednak sklonem k trombóze, jednak sklonem ke krvácení. Oba tyto patologické stavy mohou mít život ohrožující následky. V případě sklonu k trombóze, jako například při akutním infarktu myokardu, se často zkouší, zasahovat regulérně do aktuelní nerovnováhy mezi lýzí a srážením. Metodnolytický systém je možno podporovat například podáváním streptokinásy (SK) nebo plazminogenními aktivátory (tPa, uPA, popřípadě rekombinačně), aby se již se vyskytující sraženiny rozpustily. Systém srážení lze zcela potlačit popřípadě utlumit podáváním například heparinu, heparinu o nízké molekulové hmotnosti (LMWH) nebo inhibitorů trombinu, jako například syntetického inhibitoru MCCI9038 (Tamao Y a spol., Tromb. Haemost. 56, 1, str. 28 - 34, 1987), nebo rekombinantního hirudinu (r-hir), nebo inhibitorů faktoru Xa, jako je rekombinantní „tick anticoagulant protein“ (r-TAP), nebo antagonistů krevních destiček, jako je aspirin, protilátky TE3 proti trombocytům. Tím se dosáhne průchodnosti trombotiky uzavřených cév a zabrání se opětnému vytvoření trombu. Ovšem, určitá míra schopnosti tvorby trombu při poranění cév je nutná, aby se zabránilo krvácení v těchto místech.
Podle dosavadního stavu techniky je snaha, působit při antikoagulační nebo, v kombinaci, lýzující léčbě proti život ohrožujícímu krvácení, ke kterému by popřípadě mohlo dojít, přerušením léčby a aplikací látek podporujících srážení (antidoty). Takovéto léky podporující srážení obsahují faktor VIII (FVIII) nebo látky, které zvyšují endogenní koncentraci faktoru VIII v krvi, jako je Desmopressin (DDAVP) (Mannucci PM, Ruggeri ZM, Pareti FI, Capitano A, 1977, Lancet, 1, str. 869 - 872; evropský patent EP 0 367 713 Bl, 1992; patent US 5,204.323, 1993), nebo antifibrinolytikum, jako je Aprotinin ve směsi s Desmopressinem, kyselinou transexamovou, kyselinou ε-aminokapronovou a kyselinou 4-aminomethylbenzoovou (WO 9220361, 1992). Jiné látky podporující srážení sestávají mezi jiným z částečně již aktivovaných faktorů srážení, jako v komerčním výrobku FEIBA (Immuno AG), nebo z protrombinového koncentrátu, jako v komerčním výrobku Beriplex (Behringwerke AG) nebo v komerčním výrobku Autoplex (Baxter lne.). Všechny tyto antidoty způsobují, že jsou především zeslabeny léčebné účinky účinných látek a tím i vedlejší účinky podmíněné účinnou látkou. Účinky výše zmíněných antidotů, podmíněné právě antidoty, avšak skrývají nebezpečí, že se předchozí výsledkem léčení (antikoagulace) anuluje a tím vyvstane velké nebezpečí vzniku trombózy.
Kvantitativním měřítkem antikoagulačního a fíbronolytického účinku na klinice je aktivovaná parciální doba uvolňování tromboplastinu (aPTT), přičemž délka doby krvácení (BT) je měřítkem sklonu ke krvácení. Metodou ke stanovení délky doby krvácení, kterou lze i klinicky u lidí dobře reprodukovat, je měření délky doby krvácení pokožky metodou Simplete (Lethagen S. a Kling S, 1993, Trombosis Haemostasis 70, str. 595 - 597). aPTT a BT spolu obvykle dobře
-1 CZ 287878 B6 korelují v tom smyslu, že vyšší účinek, měřený vyššími hodnotami aPTT, má za následek také vyšší vedlejší účinky tj. delší dobu krvácení.
Z mechanistických zkoumání průběhu zastavování krvácení po poškození cév vyplývá, že se krevní destičky ve fázi primární zástavy krvácení váží hlavně na subendotheliální vlákna kolagenu pomocí von Willebrandova faktoru (vWF). Von Willebrandův faktor je jediný faktor, který je schopen účinně vázat krevní destičky jak při nízkém (například v žilní oblasti), tak i vysokém poměru řezných poranění (například v tepenné, korenámí oblasti nebo v zúžení cév podmíněném plaky) na exponovaný kolagen (Ruggeri ZM, Seminars in Haematology, 1994, 31, str. 229 - 239). Následná agregace cestiček a retrakce a kontrakce shluklých destiček spolupůsobením trombinu vytváří při sekundární hemostáse uzávěr zastavující krvácení (Hemker HC a Poliwoda H, 1993, str. 1 - 18, Barthels a Polidowa H, vydavatelství Thieme, Stuttgart, SRN).
Faktor vWF je toho času největší známý rozpustný plazmový protein. Je to multimemí glykoprotein se dvěma biologickými vlastnostmi. Zprostředkuje při lokálním poranění cév adhezi krevních destiček s následnou tvorbou trombu a slouží jako „nosič“ pro prokoagulační faktor srážení VIII (Ruggeri ZM, 1993, Current Oponion in Cell Biology, 5, str. 898 - 906). Faktor vWF se vyskytuje v určitém množství v subendothelu a rovněž se hromadí ve formě neobsahující faktor VIII v α-granulích krevních destiček. Krevní destičky mají dva receptory pro faktor vWF: 1. GP lb v komplexu GB Ib-IX-V a 2. GP Ilb-IIIa (Ruggeri ZM, 1994 Seminars in Hematology 31, str. 229 - 239). Faktor vWF zprostředkuje přes prvně jmenovaný receptor adhezi destiček v místě poranění cévy, přičemž následně faktor vWF s receptorem GP Ilb-IIIa podporuje následné shlukování destiček, přičemž toto shlukování je ovšem vytvářeno hlavně fibrinogenovou vazbou na receptor GP lib—lila. Za tohoto pozadí se v literatuře diskutuje o postupu, používat inhibitorů vazby faktorů vWF jako principu pro antikoagulační prostředek (Alevriadou BR, Moake JL, Turner NA, Ruggeri ZM, Folie BJ, Phillips MD, Schreiber AB, Hrinda ME, Mclntire IV, 1993, Blood, 81, str. 1263 - 1276; Gralnick HR, Williams S, McKeown L, Kramer W, Krutzsch H, Gorecki M, Pinet A Garfinkel LI, 1992, Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 89, str. 7880-7884).
Podstata vynálezu
Překvapivě bylo zjištěno, že u vepře při antikoagulačním léčebném produktu s např. r-hirudinem neovlivnila přídavná intravenózní infůze plazmatu faktoru vWF antikoagulační systemický účinek (aPTT), naproti tomu se však vedlejší účinek na krvácení (BT) snížil na míru pod dvojnásobným prodloužením délky doby krvácení a pak zůstal konstantní. Při kontrolním pokusu bez infúze faktoru vWF se vedlejší účinek na krvácení (BT) projevil prodloužením normální délky doby krvácení na přibližně trojnásobek (obr. 1).
Popis obr. 1: Účinek faktoru vWF na délku doby krvácení pokožky vyvolaného r-hirudinem u vepře 0,3 mg/kg x h r-hirudinu (skupina placebo ·); 0,3 mg/kg x h r-hirudinu plus po 3 hodinách: 66 jednotek faktoru vWF i.v. bolusu po 3 hodinách: 66 jednotek faktoru vWF i.v. bolusu a 187 jednotek faktoru vWF/kg x h i.v. infúze faktoru vWF (skupina vWF ). Na ose y je uvedena doba krvácení (s) a na ose x doba od začátku infúze (h).
Řešení tohoto úkolu nabídnuté vynálezem spočívá tudíž ve způsobu inkoagulační léčby a popřípadě v kombinaci s fibrinolytickou terapií, který, vhodným doplněním roztokem obsahujícím faktor vWF, způsobí zrušení výše popsaného vzájemného vztahu mezi žádoucím účinkem (naznačeným hodnotou aPTT) a nežádoucím vedlejším účinkem tj. krvácením (naznačeným délkou doby krvácení BT): léčebný účinek zůstává zachován tzn. zůstává vyloučeno i riziko trombózy, minimalizují se však vedlejší účinky vyvolané antikoagulanty nebo fibrinolytiky.
Předmětem vynálezu je tedy použití faktoru vWF k přípravě prostředku působícího jako pseudoantidot při krvácení vyvolaném podáním antitrombotických a/nebo fíbrinolytických prostředků.
-2CZ 287878 B6
Dále se vynález týká farmaceutických prostředků, které jako složka A obsahují antitrombotický prostředek a/nebo fíbrinolytický prostředek a jako složku B obsahují faktor vWF nebo fragmenty s aktivitou vWF.
Použitým koncentrátem faktoru vWF může být např. komerční výrobek Haemate HS (Behringwerke AG), který kromě faktoru vWF obsahuje i faktor FVIII.
Vynález je blíže objasněn dále uvedenými příklady provedení.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Průběh doby krvácení a doby aPTT po infúzi hirudinu a po současné infuzi roztoku faktoru vWF (Haemate HS ekvivalentní k prostředku Haemate P)
Celkem sedm kastrovaným vepřům byla po dobu sedmi hodin aplikována intravenózní infúze 0,3 mg/kg x H rekombinantního hirudinu (r-hirudin). Tři hodiny po počátku infúze byl třem zvířatům navíc i.v. podán bolus koncentrátu obsahujícího faktor vWF (66 jednotek vWF/kg) s následnou dvouhodinovou infuzí 187 jednotek faktoru vWF/kg x h (skupina vWF). Čtyři z pokusných vepřů dostali místo faktoru vWF příslušný objem roztoku kamenné sole (skupina placebo). Během pokusu byla doba krvácení pokožky měřena metodou Simplate (organonTeknika) a doba aPTT v plazmatu metodou Neotromtin (Behringwerke AG). Jak je zřejmé z obr. 1, prodlužuje se nejprve doba krvácení u obou skupin; ve skupin placebo se doba krvácení prodlouží po sedmi hodinách na přibližně trojnásobek normální hodnoty. Ve skupině vWF se doba krvácení po aplikaci faktoru vWF zkracuje, aby po sedmi hodinách opět dosáhla téměř normální hodnoty (statisticky signifikantní rozdíly po 6 a 7 hodinách mezi oběma skupinami). Faktor vWF je tedy schopen opět normalizovat riziko krvácení zvýšené inhibitorem trombinu rhirudinem.
Jako míra antikoagulační aktivity r-hirudinu byla při tomtéž pokusu měřena doba aPTT. Jak je zřejmé z Tabulky 1, nebylo možno mezi skupinami placebo a vWF zjistit žádný signifikantní rozdíl; v obou skupinách bylo pozorováno přibližně dvojnásobné prodloužení doby aPTT.
Tabulka 1
| Doba po začátku infúze (h) | aPTT (s) | |
| skupina placebo | skupina vWF | |
| 0 | 124,3 ± 56,0 | 101,0 ±34,3 |
| 6 | 185,7 ± 103,2 | 213,7 ±80,8 |
| 7 | 165,0 ± 83,7 | 214,8 ±32,3 |
Jako antikoagulační prostředky, které je možno kombinovat s faktorem vWF lze uvést: heparin, LMW-heparin, syntetické (rekombinantní) inhibitory trombinu jako r-hir, jejich deriváty jako polyethylenglykolhirudin nebo Hirulog, syntetické nízkomolekulámí inhibitory trombinu jako Argartroban (MCI 9098, viz Tamao Y a spolupracovníci a.a.O), syntetické nebo rekombinantní inhibitory FXa jako TPA, syntetické nebo rekombinantní inhibitory FVII jako „tissue factor pathway inhibitor (TFPI)“, antogonisty krevních destiček jako kyseliny acatylsalicylovou, syntetické inhibitory receptorů fibrinogenu, protilátky trombocytů (např. 7E3), antagonisty vitaminu K jako Warfarin, Phenprocoumon, Acenocoumarol.
-3CZ 287878 B6
Pro kombinování s výše uvedenými antikoagulanty a faktorem vWF se dobře hodí tato fibrinolytika: streptokinasa, aktivátory plazminogenu (rt-Pa, uPA) a jejich deriváty jako např. Apsac.
Příklad 2
Účinek roztoku faktoru vWF (Haemate) na délku doby krvácení u kombinace hirudinu s aspirinem
U tohoto pokusu byl celkem u čtyř vepřů kombinován inhibito trombinu s inhibitorem krevních destiček aspirinem. Aspirin byl podáván infúzně po dobu půl hodiny v koncentraci 20 mg/kg a hirudin v koncentraci 0,3 mg/kg x h po dobu 7 hodin (t = 0).
Po dvou hodinách byl dvěma vepřům aplikován roztok faktoru vWF (Haemate HS), a to 66 15 jednotek faktoru vWF jako i.v. bolus a pak dvě hodiny trvající i.v. infůze 187 jednotek faktoru vWF/kg x h. Zbývající zvířata dostala příslušné množství roztoku kamenné sole. Z Tabulky 2 je zřejmé, že délka doby krvácení se po třech hodinách prodloužila na přibližně 2,5 násobek výchozí hodnoty (hodnota 0). Aplikace roztoku faktoru vWF vedla ke zřetelnému zkrácení doby krvácení (na 1,8 násobek) po šesti hodinách, zatímco u zvířat, jímž byl aplikován roztok kamenné 20 sole, se doba krvácení dále prodloužila nad 2,9 násobek.
Tabulka 2
Antikoagulace účinkem hirudinu a aspirinu: zkrácení doby krvácení účinkem koncentrátu faktoru vWF
| Délka doby krvácení (násobek hodnoty 0) | |||
| Aplikace léků | hodnota 0 | 3 hodiny | 6 hodin |
| antikoagulace (hirudin + aspirin + NaCl) | 1 | 2,5 ± 0,4 | 2,9 ± %.4 |
| antikoagulace (hirudin + aspirin + faktor vWF) (Haemate) | 1,8 ±0,5 |
Příklad 3
Poněvadž použitý roztok faktoru vWF (Haemate HS) obsahoval kromě faktoru vWF ještě faktor srážení VIII (F VIII), bylo zjišťováno, zda aplikace koncentrátu faktoru vWF, chudého na faktor VIII, může být použita k redukci prodloužení doby krvácení, vyvolaného r-hirudinem. Sedm 35 vepřů obdrželo během 7 hodin infúzi 0,3 mg/kg x h r-hirudinu. Po třech hodinách byl třem vepřům podán koncentrát faktoru vWF, chudý na faktor F VIII (66 jednotek faktoru vWF/kg jako i.v. bolus, následovaný 187 jednotkami faktoru vWF/kg x h jako i.v. infůze). Čtyřem vepřům byl aplikován roztok kamenné sole v příslušném množství. Z Tabulky 3 je patrné, že i koncentrát faktoru vWF, chudý na faktor F VIII, zkracuje délku doby krvácení, prodlouženou aplikací r40 hirudinu.
-4CZ 287878 B6
Tabulka 3
Účinek koncentrátu faktoru vWF, chudého na faktor FVIII, na délku doby krvácení pokožky, způsobeného aplikací r-hirudinu
| Délka doby krvácení (násobek hodnoty 0) | |||
| Aplikace léků | hodnota 0 | 3 hodiny | 6 hodin |
| r-hirudin + NaCl r-hirudin + vWF | 1 | 2,6 ± 1,0 | 2.9 ± 0,75 1.9 ±0,5 |
Průmyslová využitelnost
Farmaceutický prostředek podle vynálezu je využitelný při krvácení vyvolaném podáním antitrombotického a/nebo fibrinolytického prostředku.
Claims (1)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití faktoru vWF nebo fragmentů s aktivitou faktoru vWF k přípravě prostředku působícího jako antidot při krvácení vyvolaném aplikací antitrombotických a/nebo fibrinolytických prostředků.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4437544A DE4437544A1 (de) | 1994-10-20 | 1994-10-20 | Einsatz von vWF-enthaltenden Konzentraten als Kombinationstherapie bei Therapie mit Antithrombotika und Fibrinolytika |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ271995A3 CZ271995A3 (en) | 1996-05-15 |
| CZ287878B6 true CZ287878B6 (cs) | 2001-03-14 |
Family
ID=6531287
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19952719A CZ287878B6 (cs) | 1994-10-20 | 1995-10-18 | Léčivo proti krvácení vyvolanému aplikací antithrombotických a/nebo fibrinolytických prostředků |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5571784A (cs) |
| EP (1) | EP0713881A3 (cs) |
| JP (1) | JPH08208504A (cs) |
| KR (1) | KR960013383A (cs) |
| CN (1) | CN1128168A (cs) |
| AU (1) | AU708670B2 (cs) |
| CA (1) | CA2160975A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ287878B6 (cs) |
| DE (1) | DE4437544A1 (cs) |
| FI (1) | FI954964L (cs) |
| HR (1) | HRP950525A2 (cs) |
| HU (1) | HU219595B (cs) |
| IL (1) | IL115652A (cs) |
| NO (1) | NO954175L (cs) |
| NZ (1) | NZ280274A (cs) |
| PL (1) | PL183182B1 (cs) |
| SK (1) | SK129695A3 (cs) |
| TW (1) | TW398977B (cs) |
| UY (1) | UY24063A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA958838B (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5772629A (en) * | 1995-10-23 | 1998-06-30 | Localmed, Inc. | Localized intravascular delivery of TFPI for inhibition of restenosis in recanalized blood vessels |
| AT405485B (de) * | 1997-05-28 | 1999-08-25 | Immuno Ag | Eine das vwf-propeptid enthaltende pharmazeutische präparation |
| AT409335B (de) * | 1998-11-10 | 2002-07-25 | Immuno Ag | Pharmazeutisches präparat enthaltend einen rezeptor-antagonisten zur behandlung von blutgerinnungsstörungen |
| US6794412B1 (en) * | 1999-03-11 | 2004-09-21 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Treatment of thrombosis by combined use of a factor Xa inhibitor and aspirin |
| EP1148063A1 (de) * | 2000-04-18 | 2001-10-24 | Octapharma AG | Haemostatisch aktives vWF enthaltendes Präparat und Verfahren zu seiner Herstellung |
| JP2003284570A (ja) | 2001-04-25 | 2003-10-07 | Chemo Sero Therapeut Res Inst | フォンビルブラント因子（ｖＷＦ）切断酵素 |
| DE102008032361A1 (de) * | 2008-07-10 | 2010-01-21 | Csl Behring Gmbh | Der Einsatz von Faktor VIII und vWF bzw. vWF-enthaltenden Konzentraten zur Therapie der durch Thrombocyten-Inhibitoren induzierte Koagulopathie |
| CN105524164A (zh) * | 2010-02-16 | 2016-04-27 | 诺沃—诺迪斯克有限公司 | 具有降低的vwf结合的因子viii分子 |
| DK2796145T3 (da) | 2013-04-22 | 2018-01-29 | Csl Ltd | Et kovalent kompleks af von Willebrand-faktor og faktor VIII linket af en disulfidbro |
| TWI580423B (zh) * | 2013-12-24 | 2017-05-01 | 財團法人工業技術研究院 | 緩解或治療痛風之醫藥組合物及其用途 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5198349A (en) * | 1986-01-03 | 1993-03-30 | Genetics Institute, Inc. | Method for producing factor VIII:C and analogs |
| US5200510A (en) * | 1987-06-16 | 1993-04-06 | Zymogenetics, Inc. | Method for purifying factor viii:c, von willebrand factor and complexes thereof |
| US4774323A (en) * | 1987-06-29 | 1988-09-27 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Purification of von Willebrand Factor solutions using gel permeation chromatography |
| FR2619314B1 (fr) * | 1987-08-11 | 1990-06-15 | Transgene Sa | Analogue du facteur viii, procede de preparation et composition pharmaceutique le contenant |
| GB8823480D0 (en) * | 1988-10-06 | 1988-11-16 | Ciba Geigy Ag | Antidote |
| US5204323B1 (en) | 1988-10-06 | 1995-07-18 | Ciba Geigy Corp | Hirudin antidotal compositions and methods |
| FR2673632A1 (fr) * | 1991-03-08 | 1992-09-11 | Lille Transfusion Sanguine | Procede de preparation de concentre de facteur von willebrand humain de tres haute purete, approprie a un usage therapeutique. |
| DE4115453A1 (de) * | 1991-05-11 | 1992-11-12 | Knoll Ag | Neue wirkstoffkombination |
| US5366869A (en) * | 1991-11-08 | 1994-11-22 | Sheldon Goldstein | Multiple coagulation test device and method |
| DE4203965A1 (de) * | 1992-02-11 | 1993-08-12 | Max Planck Gesellschaft | Antidot fuer hirudin und synthetische thrombininhibitoren |
| WO1994025582A1 (en) * | 1993-04-23 | 1994-11-10 | Bio-Technology General Corp. | Method of enhancing thrombolysis |
| DE4430205A1 (de) * | 1994-08-26 | 1996-02-29 | Behringwerke Ag | Zusammensetzungen, die als Gegenmittel für Blut-Antikoagulanzien geeignet sind und deren Verwendung |
-
1994
- 1994-10-20 DE DE4437544A patent/DE4437544A1/de not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-09-21 EP EP95114846A patent/EP0713881A3/de not_active Withdrawn
- 1995-09-29 TW TW084110150A patent/TW398977B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-10-16 UY UY24063A patent/UY24063A1/es unknown
- 1995-10-18 NZ NZ280274A patent/NZ280274A/en unknown
- 1995-10-18 KR KR1019950035874A patent/KR960013383A/ko not_active Application Discontinuation
- 1995-10-18 CN CN95118715A patent/CN1128168A/zh active Pending
- 1995-10-18 HR HRP4437544.1A patent/HRP950525A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1995-10-18 IL IL11565295A patent/IL115652A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-10-18 US US08/544,867 patent/US5571784A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-18 CZ CZ19952719A patent/CZ287878B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-10-18 SK SK1296-95A patent/SK129695A3/sk unknown
- 1995-10-18 FI FI954964A patent/FI954964L/fi unknown
- 1995-10-18 AU AU34304/95A patent/AU708670B2/en not_active Ceased
- 1995-10-19 NO NO954175A patent/NO954175L/no not_active Application Discontinuation
- 1995-10-19 PL PL95311031A patent/PL183182B1/pl unknown
- 1995-10-19 ZA ZA958838A patent/ZA958838B/xx unknown
- 1995-10-19 CA CA002160975A patent/CA2160975A1/en not_active Abandoned
- 1995-10-19 JP JP7270785A patent/JPH08208504A/ja active Pending
- 1995-10-20 HU HU9503031A patent/HU219595B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL115652A0 (en) | 1996-01-19 |
| EP0713881A3 (de) | 1996-08-21 |
| IL115652A (en) | 2000-08-31 |
| UY24063A1 (es) | 1995-10-24 |
| HRP950525A2 (en) | 1997-04-30 |
| HU9503031D0 (en) | 1995-12-28 |
| NZ280274A (en) | 1997-01-29 |
| JPH08208504A (ja) | 1996-08-13 |
| PL311031A1 (en) | 1996-04-29 |
| NO954175D0 (no) | 1995-10-19 |
| FI954964A0 (fi) | 1995-10-18 |
| EP0713881A2 (de) | 1996-05-29 |
| HU219595B (hu) | 2001-05-28 |
| FI954964L (fi) | 1996-04-21 |
| CZ271995A3 (en) | 1996-05-15 |
| AU708670B2 (en) | 1999-08-12 |
| CA2160975A1 (en) | 1996-04-21 |
| CN1128168A (zh) | 1996-08-07 |
| US5571784A (en) | 1996-11-05 |
| SK129695A3 (en) | 1996-10-02 |
| NO954175L (no) | 1996-04-22 |
| KR960013383A (ko) | 1996-05-22 |
| AU3430495A (en) | 1996-05-02 |
| TW398977B (en) | 2000-07-21 |
| HUT73762A (en) | 1996-09-30 |
| PL183182B1 (pl) | 2002-06-28 |
| DE4437544A1 (de) | 1996-04-25 |
| ZA958838B (en) | 1996-05-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Levy | Pharmacologic preservation of the hemostatic system during cardiac surgery | |
| Elg et al. | Effect of activated prothrombin complex concentrate or recombinant factor VIIa on the bleeding time and thrombus formation during anticoagulation with a direct thrombin inhibitor | |
| Franchini | The use of desmopressin as a hemostatic agent: a concise review | |
| CA2730290C (en) | Von willebrand factor or factor viii and von willebrand factor for the treatment of coagulopathy induced by inhibitors of thrombocytes | |
| Macik et al. | Safety and initial clinical efficacy of three dose levels of recombinant activated factor VII (rFVIIa): results of a phase I study | |
| JP3859176B2 (ja) | 抗凝血物質に対する解毒剤として用いるのに適した組成物およびそれらの使用 | |
| CZ287878B6 (cs) | Léčivo proti krvácení vyvolanému aplikací antithrombotických a/nebo fibrinolytických prostředků | |
| JP3838680B2 (ja) | 抗凝血物質に対する解毒剤として用いるのに適した医薬およびその使用 | |
| Rubin et al. | New RGD analogue inhibits human platelet adhesion and aggregation and eliminates platelet deposition on canine vascular grafts | |
| De Luca et al. | ANMCO/SIMEU consensus document on the use of reversal agents for antithrombotic therapies in patients with ongoing bleeding or at high risk of haemorrhagic events | |
| Rao et al. | Glycoprotein IIb/IIIa receptor antagonist tirofiban inhibits thrombin generation during cardiopulmonary bypass in baboons | |
| Schulman | Haemostatic and replacement therapy in von Willebrand disease | |
| Mattsson et al. | Mechanism of action of the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran | |
| Lesnikoski et al. | Thrombin inhibition in discordant xenograft rejection | |
| Hannanb et al. | Concomitant T reatment with Factor IX Concentrates and Antifibrinolytics in Hemophilia B | |
| van Ryn et al. | Dabigatran Etexilate: Pharmacology of the New, Oral Direct Thrombin Inhibitor | |
| Levy | New Concepts in the Treatment and Prevention of Bleeding | |
| MUNTEAN | In vitro Effects of combined Administration of Eptifibatide and Anticoagulants on Thrombin induced Platelet Aggregation after high versus low Coagulant Activation of Platelet Rich Plasma |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20021018 |