CZ287296A3 - Cephalosporin antibiotics and antibacterial preparations in which they are comprised - Google Patents
Cephalosporin antibiotics and antibacterial preparations in which they are comprised Download PDFInfo
- Publication number
- CZ287296A3 CZ287296A3 CZ962872A CZ287296A CZ287296A3 CZ 287296 A3 CZ287296 A3 CZ 287296A3 CZ 962872 A CZ962872 A CZ 962872A CZ 287296 A CZ287296 A CZ 287296A CZ 287296 A3 CZ287296 A3 CZ 287296A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- amino
- cephem
- alkyl
- cephalosporin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D463/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D463/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hetero atoms directly attached in position 7
- C07D463/16—Nitrogen atoms
- C07D463/18—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D463/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D463/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hetero atoms directly attached in position 7
- C07D463/16—Nitrogen atoms
- C07D463/18—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof
- C07D463/20—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D463/22—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen further substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Cefaiosporinová antibiotika a ar které je obsahují
Oblast techniky
Vynález se týká cefalosporinových antibiotik. Přesněji vynález zahrnuje nové (7R)-7-(acylamino)-3-(arylthio)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny a jejich farmakologicky přijatelné soli a prekurzory, způsoby jejich přípravy a jejich použití. Tyto sloučeniny vykazují antibiotickou účinnost proti širokému spektru organismů, včetně organismů rezistentních vůči β-laktamovým antibiotikům.
Dosavadní stav techniky
V průběhu posledních tří desetiletí byla pro klinické použití zpřístupněna rozsáhlá řada antibiotik. Jednou skupinou antibiotik, u kterých došlo k výraznému rozvoji, jsou cefalosporiny, které mají generický vzorec I,
R.
(I)
R'
CO2H z nichž se od roku 1965 již více než 70 klinicky používá pro léčení bakteriálních infekcí savců. Cefalosporiny vykazují antibakteriální účinnost v důsledku inhibice bakteriální biosyntézy peptidoglykanů a jsou extrémně účinné při léčení rozsáhlé řady bakteriálních infekcí. Cefalosporiny, o kterých je uváděno že vykazují antibakteriální účinnost, jsou popsány v patentu USA č. 3 992 377 a v patentu USA č. 4 256 739.
Široce rozšířené a nepromyšlené používání těchto antibiotik však bohužel vedlo k rychlému zvýšení počtu bakteriálních kmenů, které jsou vůči těmto sloučeninám rezistentní. Nejdůležitější je, že se tato rezistence objevila mezi klinicky významnými mikroorganismy, což hrozí omezit použitelnost v současnosti dostupných cefalosporínových antibiotik. Zejména se objevily rezistentní kmeny Salmonella, S. pneumoniae, Enterobacteriaceae a Pseudomonas, z čehož plyne nebezpečí, že budou zničeny pokroky, kterých bylo dosaženo při omezení mortality a morbidity plynoucí z bakteriálních infekcí.
Bakteriální rezistence vůči cefalosporinům se ubírá třemi hlavními cestami: a) vývojem β-laktamas schopných inaktivovat β-laktamový kruh cefalosporinu, b) sníženou penetrací cefalosporinu do bakterie v důsledku změn ve složení bakteriální buněčné stěny a c) špatným vázáním se k proteinům vázajícím penicilín (penicillin-binding proteins, PBPs). Zejména důležitá je poslední uvedená cesta, jelikož vazba β-laktamů na proteiny vázající penicilín je podstatná pro inhibici bakteriální biosyntézy buněčné stěny. Některé Gram-pozítivní bakterie, konkrétně Staphylococcus aureus rezistentní vůči methicilinu (methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA.) a enterokoky, jsou vysoce rezistentní vůči β-laktamovým antibiotikům. Rezistence v případě MRSA je způsobena přítomností vysokého množství neobvyklého proteinu vázajícího penicilín, PBP2a, který je necitlivý, nebo se váže špatně, na β-laktamová antibiotika. 0 účinnosti β-laktamových antibiotik proti organismům obsahujícím PBP2a bylo zjištěno, že dobře koreluje s vazebnou afinitou antibiotika k PBP2a. V současné době jsou pro léčení bakterémií MRSA používané v prvé řadě glykopeptidy vancomycin a teícoplanin. Bylo zveřejněno, že chinolonové antibakteriální látky a některé karbapenemy, jako je imipenem, jsou účinné proti několika kmenům MRSA, ale jejich použití je omezené v důsledku objevení se rezistentních kmenů MRSA.
Mezi zkoušené sloučeniny, které mohou být užitečné jako anti-MRSA nebo anti-enterokokální baktericidy patří * glycylcykliny (viz například P.-E. Sum a kol., J. Med. Chem., (1994)), FK-037 (viz například H. Ohki a kol., J. Antibiotics, 46: 359 - 361 (1993)), RP-59,500 (viz například S.K. Spangler a kol., Antimicro. Agents Chemother. 36: 856-9 (1992)), everninomycinový komplex (viz například W.E. Sanders a kol., Antimicro. Agents Chemother., 6: 232-8 (1974)), 2-(biaryl)karbapenemy (viz například patent USA č. 5 025 006), *
3-(benzothiazolylthio)cefemy (viz například evropská přihláška č. 527686), 3-(thiazolylthio)karbacefemy (víz například R.J. Ternansky a kol., J. Med. Chem., 36: 1971 (1993) a patent USA č. 5 077 287) a arbekacin (S. Kondo a kol., J. Antibiotics, 46: 531 (1993)).
Podstata vynálezu
Vynález zahrnuje sloučeniny, prostředky a způsoby účinné pro léčení infekcí savců způsobených bakteriemi rezistentními vůči β-laktamovým antibiotikům.
Podle jednoho provedení vynález popisuje cefalospcrinová antibiotika na bázi (7R)-7-(acylamino)-3-(arylthio)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny, která vykazují antibiotickou účinnost proti organismu rezistentnímu vůči β-laktamovému antibiotiku. Příklady konkrétních skupin sloučenin, které vykazují takovou účinnost, jsou popsány níže a jsou.uvedeny údaje prokazující účinnost takových sloučenin in vitro a in vivo. Tyto sloučeniny vykazují minimální inhibující koncentraci (minimum inhibitory concentration, MIC) pro organismus rezistentní vůči β-laktamúm, jako jsou organismy uvedené níže v tabulce 1, výhodně stafylokoky nebo enterokoky rezistentní vůči β-laktamúm, která představuje méně než 50 %, výhodněji méně než 10 %, a nej výhodněji méněž než 1 % MIC Cefotaximu. Další výhodné sloučeniny jsou schopné zabraňovat mortalitě nebo snižovat mortalitu u myší infikovaných organismem rezistentním vůči β-laktamúm ve větším rozsahu než vancomycin nebo Cefotaxim.
Podle jednoho provedení vynález zahrnuje cefalosporinové sloučeniny obecného vzorce II
(II) ve kterém
R1 nebo představuje skupinu -NHC(O)ZR3 nebo -NR4R5, kde
Z znamená skupinu -CH2(X)a~, -C(NOR6)-, -CH(OR7)-,
-CíCHCO-R8)- nebo -CH (NR9R10)
X představuje atom kyslíku nebo atom síry a m má hodnotu 0 nebo 1,
R1 znamená skupinu vzorce —NHC(O) r: představuje atom vodíku, alkylovou, aikenylovou, arylovou, heterocyklickou, aralkylovou, heteroaralkylovou nebo trialkylsilylovou skupinu,
R3 znamená kyanoskupinu, alkylovou, arylovou, heterocyklickou nebo heteroaralkylovou skupinu, symboly R4 až R7 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, alkylovou, arylovou nebo acylovou skupinu, r8 je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, aikylové skupiny a arylové skupiny, symboly R’ a R10 jsou nezávisle na sobě vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku, aikylové, acylové a heterocyklokarbonylová skupiny, n má hodnotu 0 nebo 1, a
Y je vybrán ze souboru zahrnujícího arylové a heterotricyklické skupiny, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a prekurzory.
Pokud však má n hodnotu 0 a R1 je vybrán ze souboru zahrnujícího fenylacetamidoskupinu, fenylthioacetamidoskupinu, fenyloxyacetamidoskupinu, D-a-aminofenylacetamidoskupinu, thienylacetamidoskupinu a D-mandeloylamidoskupinu, Y neznamená fenylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s·1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenem, jiným než atomem bromu v poloze 2 nebo atomem jodu v poloze 2. Rovněž v případě, že n má hodnotu 1, Y neznamená fenylovou skupinu, pokud R3 představuje 4-(2-amino)thiazolylovou skupinu a Z znamená skupinu -C (NOCřLCO-H) -.
Mezi výhodné sloučeniny patří ty sloučeniny, ve kterých R3 představuje fenylovou skupinu, R znamená atom vodíku, n má hodnotu 0 a Y představuje 2-jod- nebo 2-bromsubstituovanou fenylovou skupinu. Další výhodné provedení tvoří sloučenina, ve které mají symboly R3, R“ a n bezprostředné výše popsaný význam a Y znamená dibenzfuranylovou skupinu. Další výhodnou sloučeninou je sloučenina, ve které Y představuje 2-bifenylovou skupinu.
V dalších provedeních sloučeniny popsané výše obsahují na fenylové skupině následující substituenty: kyanoskupinu v ortho-poloze, thienylovou skupinu (a substituovanou thienylovou skupinu), hydroxymethylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, methylthioskupinu, substituovanou furanylovou skupinu, nitroskupinu a formylovou skupinu. V dalších výhodných provedeních sloučeniny popsané výše obsahují kruhové struktury, jejichž příklady jsou uvedeny níže v případě sloučenin 54-57.
Podle dalšího provedení vynález popisuje prostředky obsahující sloučeninu obecného vzorce II v množství účinném pro léčení bakteriálních infekcí savců způsobených bakteriemi rezistentními vůči β-laktamovým antibiotikům.
Podle ještě dalšího provedení vynález zahrnuje způsoby léčení bakteriální infekce savce způsobené bakteriemi rezistentními vůči β-laktamovým antibiotikům, při kterých se savci trpícímu takovou infekcí podá terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce II.
Podle dalšího provedení vynález popisuje sloučeniny obecného vzorce III
ve kterém
R1 představuje skupinu -NHC(O)ZR3 nebo -NR4R5, kde
Z znamená skupinu -CH,(X)a-, -C(NOR5)-, -CH(OR7)-,
-C(CHCO:R8)- nebo -CH (NR9R10)-,
X představuje atom kyslíku nebo atom síry a m má hodnotu 0 nebo 1, nebo R1 znamená skupinu vzorce s^\ —NHC(O)'
R: představuje atom vodíku, alkylovou, alkenylovou, arylovou, heterocyklickou, aralkylovou, heteroaralkylovou nebo trialkylsilylovou skupinu,
R3 znamená kyanoskupinu, alkylovou, arylovou, heterocyklickou nebo heteroaralkylovou skupinu, i
I symboly R4 až R7 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, alkylovou, arylovou nebo azylovou skupinu,
R8 je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, álkylové skupiny a arylové skupiny, symboly R9 a R10 jsou nezávisle na sobě vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku, álkylové, acylové a heterocyklokarbonylové skupiny,
R.11 znamená atom vodíku nebo atom halogenu,
R12 představuje skupinu obecného vzorce +NR13R14
A
W NPJ5r16 kde
W znamená atom síry, skupinu NH nebo CH- a symboly R13 až R15 představují vždy atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, acylovou skupinu, hydróxyskupinu, aminoskupinu, amidinoskupinu nebo fosřorylovou skupinu nebo společně mohou tvořit pěti- nebo šestičlenný kruh, nebo R12 znamená skupinu obecného vzorce S-R17, kde
R17 představuje alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo pěti- nebo šestičlenný heterocyklický kruh obsahující 0-4 atomy dusíku, 0-1 atom kyslíku a 0 - 1 atom síry, a který je popřípadě substituován alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aminoskupinou, hydroxymethylovou skupinou, aminomethylovou skupinou nebo mono- nebo dialkylaminomethylovou skupinou, a p má hodnotu 0, 1 nebo 2, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a prekurzory.
Mezi výhodné sloučeniny patří ty sloučeniny, ve kterých r11 představuje atom vodíku nebo atom halogenu, R12 znamená skupinu obecného vzorce
NR15R16 *NR13R14
W představuje atom síry, skupinu NH nebo CH2, p má hodnotu 0, 1 nebo 2 a symboly R13 až R16 znamenají vždy atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu. Mezi zejména výhodné sloučeniny patří ty sloučeniny, ve kterých Ru znamená atom vodíku, R12 +NR13R14 oředstavuje skupinu obecného vzorce U ,
7w NR15R16
W představuje atom síry nebo skupinu NH, £ má hodnotu 1 a symboly R13 až R16 znamenají vždy atom vodíku.
Podle dalšího provedení vynález popisuje prostředky obsahující sloučeninu obecného vzorce III v množství účinném pro léčení bakteriálních infekcí savců způsobených bakteriemi rezistentními vůči β-laktamovým antibiotikum.
Podle ještě dalšího provedení vynález zahrnuje způsoby léčení bakteriální infekce savce způsobené bakteriemi rezistentními vůči β-laktamovým antibiotikům, při kterých se savci trpícímu takovou infekcí podá terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce III.
Podle dalšího provedení vynález popisuje sloučeniny obecných vzorců IV a V
Rl co2r2 r18
(IV)
0'
CO2r2 r18 •G
F (V) ve kterých r* představuje skupinu -NHC (O) ZR3 nebo -NR4RS, kde
Z znamená skupinu -CH. (X)a-, -C(NOR6)-, -CH(OR7)-,
-C (CHCO.R3) - nebo -CH (NR9RL0)-, představuje atom kyslíku nebo atom síry a má hodnotu 0 nebo 1, nebo R1 znamená skupinu vzorce —NHC (O)
R: představuje atom vodíku, alkylovou, alkenylovou, arylovou, heterocyklickou, aralkylovou, heteroaralkylovou nebo trialkylsilylovou skupinu,
R3 znamená kyanoskupinu, alkylovou, arylovou, heterocyklickou nebo heteroaralkylovou skupinu, symboly R4 až R7 nezávisle na sobě představuji vždy atom vodíku, alkylovou, arylovou nebo acylovou skupinu,
R3 je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylové skupiny a arylové skupiny, symboly R9 a R10 jsou nezávisle na sobě vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylové, acylové a heterocyklokarbonylové skupiny,
RX3 znamená popřípadě substituovanou fenylovou nebo heteroarylovou skupinu nebo kyanoskupinu,
V představuje atom uhlíku nebo atom dusíku, symboly A, B a C znamenají vždy skupinu CR19, atom dusíku nebo atom síry, přičemž
R19 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, hydrcxyskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, hydroxymethylovou skupinu nebo mono- nebo dialkylaminomethylovou skupinu, symboly D, E, F a G znamenají vždy skupinu CR19 nebo atom dusíku, přičemž
Ri9 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, hydroxymethylovou skupinu nebo mono- nebo dialkylaminomethylovou skupinu, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a prekurzory.
Konkrétní významy skupin A až C a D až G jsou omezeny tak, že jejich vzájemným spojením vznikají příklady heterocyklických skupin známé v oboru chemie. Mezi konkrétní příklady těchto heterocyklických skupin patří následující skupiny:
Mezi výhodné sloučeniny patří ty sloučeniny, skupiny A až C a V, nebo D až G, tvoří thiadiazolový nebo pyridinový kruh, a R18 popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, skupinu, pyrazolylovou skupinu nebo kyanoskupinu.
ve kterých pyrazoldvý, představuj e pyridylovou
Podle dalšího provedení vynález popisuje prostředky obsahující sloučeninu obecného vzorce IV v množství účinném pro léčení bakteriálních infekcí savců způsobených bakteriemi rezistentními vůči β-laktamovým antibiotikům.
Podle ještě dalšího provedení vynález zahrnuje způsoby léčení bakteriální infekce savce způsobené bakteriemi rezistentními vůči β-laktamovým antibiotikům, při kterých se savci trpícímu takovou infekcí podá terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce IV.
Další znaky a výhody vynálezu budou zřejmé z následujícího popisu jeho výhodných provedení a z nároků.
Popis výhodných provedení
I. Definice
Termín alkyl nebo alkylová skupina, jak je' zde používán, označuje rozvětvené nebo nerozvětvené uhlovodíkové řetězce obsahující mezi jedním a šesti atomy uhlíku, výhodně jeden až čtyři atomy uhlíku, jako je například methylová, ethylová, n-propylová, ísopropylová, n-butylová, sek.butylová, isobutylová, terč.butylová a 2-methylpentylová skupina. Tyto skupiny mohou být popřípadě substituovány jednou nebo několika funkčními skupinami, které se běžně navazují na takové řetězce, jako je například hydroxyskupina, atom bromu, atom fluoru, atom chloru, atom jodu, merkaptoskupina nebo thioskupina, kyanoskupina, alkylthioskupina, heterocyklická skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, karboxyskupina, alkoxykarbonylové skupian, alkylová skupina, alkenylové skupina, nitroskupina, aminoskupina, alkoxyskupina, amidoskupina, a popřípadě substituovaná isothioureidoskupina, amidinoskupina, guanidinoskupina, a podobně, za vzniku alkylových skupin jako je trifluormethylová skupina, 3-hydroxyhexylová skupina, 2-karboxypropylová skupina, 2-fluorethylová skupina, karboxymethylová skupina, 4-kyanbutylová skupina, 2-guanidinoethylová skupina, 3-N,N'-dimethylisothiouroniumpropylová skupina a podobně.
Termín alkenyi nebo alkenylová skupina označuje alkylovou skupinu, jak je definována výše, která obsahuje alespoň jednu dvojnou vazbu, například allylovou skupinu, 3-hydroxy-2-buten-l-ylovou skupinu, l-methyl-2-propen-l-ylovou skupinu a podobně.
Termín aryl nebo arylová skupina označuje řetězec atomů uhlíku, které tvoří alespoň jeden aromatický kruh, obsahující výhodně mezi přibližně 6 až 14 atomy uhlíku, jako je například fenylová skupina, naftylová skupina, indenylová skupina a podobně, který může být substituován jednou nebo několika funkčními skupinami, které se běžně navazují na takové řetězce, jako je například hydroxyskupina, atom bromu, atom fluoru, atom chloru, atom jodu, merkaptoskupina nebo thioskupina, kyanoskupina, kyanamidoskupina, alkylthioskupina, heterocyklické skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, karboxyskupina, alkoxykarbonylová skupian, alkylová skupina, alkenylová skupina, nitroskupina, aminoskupina, alkoxyskupina, amidoskupina, a podobně, za vzniku aryiových skupin jako je bifenylová skupina, jodbifenylová skupina, methoxybifenylová skupina, anthrylová skupina, bromfenylová skupina, jodfenylová skupina, chlorfenylová skupina, hydroxyfenylová skupina, methoxyfenylová skupina, formylfenylová skupina, acetylfenylová skupina, trifluormethylthiofenylová skupina, trifluormethoxyfenylová skupina, alkylthiofenylová skupina, trialkylamoniumfenylová skupina, amidofenylová skupina, thiazolylfenyiová skupina, oxazolylfenylová skupina, imidazolvlfenylová skupina, imidazolylmethylfenylová skupina, kyanfenylová skupina, pyridylfenylová skupiny, pyrrolylfenylová skupina, pyrazolylfenylová skupina, triazolylfenylová skupina, tetrazolylfenylová skupina a podobně.
Termín heterocyklus nebo heterocyklícká skupina označuje řetězec atomů uhlíku a alespoň jednoho jiného atomu než je atom uhlíku, které společně tvoří jeden nebo několik aromatických nebo nearomatických kruhů, obsahujících výhodně mezi přibližně 6 až 14 atomy, jako je například furylová skupina, thienylová skupina, imidazolylová skupina, indolylová skupina, pyridinylová skupina, thiadiazolylová skupina, thiazolylová skupina, piperazinylová skupina, dibenzfuranylová skupina a dibenzthienylová skupina. Tyto kruhy mohou být popřípadě substituovány jednou nebo několika funkčními skupinami, které se běžně navazují na takové řetězce, jako je například hydroxyskupina, atom bromu, atom fluoru, atom chloru, atom jodu, merkaptoskupina nebo thioskupina, kyanoskupina, kyanamidoskupina, alkylthioskupina, heterocyklícká skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, karboxyskupina, oxoskupina, alkoxykarbonylová skupian, alkylová skupina, alkenylová skupina, nitroskupina, aminoskupina, alkoxyskupina, amidoskupina, a podobně, za vzniku kruhů jako je například 2-aminothiazol-4-ylový kruh, 2,3-dioxopiperazinylový kruh, 4-alkylpiperazinylový kruh, 2-jod-3-dibenzfuranylový kruh a 3-hydroxy-4-dibenzthienylový kruh a podobně.
Termín heteroaromatický kruh nebo heteroarylová skupina (HetAr) označuje aromatický heterocyklus, jak je definován výše.
Termín heterotricyklická skupina označuje aromatický heterocyklický substituent, jak je definován výše, který obsahuje tři aromatické kruhy.
Termín heterocyklokarbonylová skupina označuje skupinu -C(O)Het, kde Het je heterocyklícká skupina definovaná výše.
Termín alkoxyl nebo aikoxylové skupina označuje skupinu -OR, kde R je alkylová skupina definovaná výše, jako je methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina, isopropoxyskupina, n-butoxyskupina, sek.butcxyskupina, isobutoxyskupina, terč.butoxyskupina, trifluormethoxyskupina, 3-hydroxyhexyloxyskupina, 2-karboxypropyloxyskupina, 2-fluorethoxyskupina, karboxymethoxyskupina a kyanbutoxyskupina a podobně.
Termín alkylthioskupina označuje skupinu -SR, kde R je alkylová skupina definovaná výše, jako je methylthioskupina, ethylthioskupina, n-propylthioskupina, isopropylthioskupina, n-butylthioskupina, sek.butylthioskupina, isobutylthioskupina, terč.butylthioskupina, trifluormethylthioskupina, 3-hydroxyhexylthioskupina, 2-karboxypropylthioskupina, 2-fluorethylthioskupina, karboxymethylthioskupina a kyanbutylthioskupina a podobně.
Termín acyl nebo acylová skupina označuje skupinu -C(O)R, kde R je alkylová skupina definovaná výše, jako je formylová skupina, acetyiové skupina, propionylová skupina nebo butyrylová skupina.
Termín aryloxyskupina označuje skupiyn -OAr, kde Ar je arylová skupina definovaná výše.
Termín aralkyiové skupina označuje skupiny -RAr, kde R je alkylová skupina definovaná výše a Ar je arylová skupina definovaná výše.
Termín heteroaralkylová skupina označuje skupiny R-HetAr, kde R je alkylová skupina definovaná výše a HetAr je heteroarylová skupina definovaná výše.
Termín trialkylsilylová skupina označuje skupinu RR'R''Si-, kde symboly R, R' a R představují alkylové skupiny definované výše.
Termín trialkylamoníum označuje skupinu [RR'Rz'N-]+, kde symboly R, R' a R'' představují álkylové skupiny definované výše.
Termín amino nebo aminoskupina označuje skupinu NRR', kde symboly R a R' nezávisle na sobě znamenají vždy alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo acylovou skupinu, jak jsou definovány výše, nebo atom vodíku.
Termín amidoskupina označuje skupinu -C(O)NRRZ, kde symboly R a R' nezávisle na sobě znamenají vždy alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo acylovou skupinu, jak jsou definovány výše, nebo atom vodíku.
Termín kyanamidoskupina označuje skupinu -NH-CSN.
Termín bakrerie rezistentní vůči β-laktamům označuje bakterie, vůči kterým β-laktamové antibiotikum vykazuje minimální inhibující koncentraci (MIC) vyšší než 32 mg / ml.
Termín prekurzor označuje činidlo, které je in vivo přeměňováno na matečné léčivo. Prekurzory lze v některých případech snadněji podávat než matečné léčivo. Prekurzor může být například biologicky dostupný při orálním podání, pokud matečné léčivo takto biologicky dostupné není, nebo může prekurzor vykazovat zlepšenou rozpustnost pro umožnění intravenózního podání.
II. Sloučeniny podle vynálezu
Vynález popisuje sloučeniny, způsoby a prostředky účinné pro léčení bakteriálních infekcí, a zejména infekcí způsobených bakteriemi u kterých se vyvinula rezistence vůči běžným β-laktamovým antibiotikům. Ještě důležitější je, že vynález popisuje sloučeniny, způsoby a prostředky účinné pro léčení bakteriálních infekcí způsobených bakteriemi u kterých se vyvinula rezistence vůči běžným cefalosporinovým antibiotikům.
A. Výhodná provedení sloučenin obecného vzorce II
Mezi výhodná provedení patří ty sloučeniny, ve kterých γ představuje arylovou skupinu, a zejména fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována acylovou skupinou, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogenem, karbonylovou skupinou, thioalkylovou skupinou, amidoskupinou, alkoxylovou skupinou, trialkylamoniovou skupinou, kyanalkylamidoskupinou, imidazolylovou skupinou, thiazolylovou skupinou, oxazolylovou skupinou, imidazolylmethylovou skupinou, thiazolylmethylovou skupinou, oxazolylmethylovou skupinou, imidazoliovou skupinou, imidazoliummethylovou skupinou, thienylovou skupinou, thienylmethylovou skupinou, furylovou skupinou, furylmethylovou skupinou, pyridiniovou skupinou, kyanoskupinou, pyridylovou skupinou, pyrrolylovou skupinou, pyrazolylovou skupinou, triazolylovou skupinou nebo tetrazolylovou skupinou. Výhodnější jsou substituenty přítomné na fenylovém jádře v případě, že n má hodnotu 0, a substituent je umístěn v poloze 2 na fenylovém kruhu, vzhledem k místu navázání atomu síry spojujícího skupinu Y s cefemovým kruhem.
Dalším výhodým substituentem Y je fenylová skupina substituovaná fenylovou skupinou tak, že se vytvoří bifenylová skupina. Ještě výhodnější je bifenylová skupina popřípadě substituovaná acylovou skupinou, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogenem, trialkylamoniovou skupinou, imidazolylovou skupinou, thiazolylovou skupinou, oxazolylovou skupinou, imidazolylmethylovou skupinou, thiazolylmethylovou skupinou, oxazolylmethylovou skupinou, imidazoliovou skupinou, imidazoliummethylovou skupinou, thienylovou skupinou, thienylmethylovou skupinou, furylovou skupinou, furylmethylovou skupinou nebo pyridiniovou skupinou. Výhodnými substituenty jsou atomy halogenů, zejména bromu, chloru a jodu. Výhodné jsou opět substituenty umístěné v poloze 2 na bifenylovém kruhu, vzhledem k místu navázání bifenylové skupiny na zbytek molekuly cefalosporinu. Zejména výhodnými bifenylovými skupinami jsou 2-jod-4-bifenylová skupina, 2-brom-4-bifenylová skupina a 2-chlor-4-bifenylová skupina. Výhodné jsou rovněž 4-substituované 2-bifenylové skupiny, například 4-jod-2-bifenylová skupina, 4-brom-2-bifenylová skupina a 4-chlor-2-bifenylová skupina.
Ještě dalším výhodným substituentem Y je heteroarylová skupina, zejména dibenzfuranylová nebo dibenzthienylová skupina, z nichž každá je popřípadě substituována acylovou skupinou, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogenem, tríalkylamoniovou skupinou, imidazolylovou skupinou, thiazolylovou skupinou, oxazolylovou skupinou, imidazolylmethyiovou skupinou, thiazolylmethylovou skupinou, oxazolylmethylovou skupinou, imidazoliovou skupinou, imidazoliummethylovou skupinou, thienylovou skupinou, thienylmethylovou skupinou, furylovou skupinou, furvlmethylovou skupinou nebo pyridiniovou skupinou. Zejména výhodná je dibenzfuranylová a dibenzthienylová skupina.
Pokud jde o substituent R3, jsou zejména výhodná ta provedení, ve kterých R3 představuje kyanoskupinu, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, heterocyklickou skupinu nebo heteroaralkylovou skupinu. Mezi další výhodná provedení patří ta, ve kterých R3 znamená hydroxyfenylovou skupinu, výhodně 4-hydroxyfenylovou skupinu, heterocyklickou skupinu nebo heteroaralkylovou skupinu. Mezi výhodné heterocyklické substituenty patří thienylová, furylová a thiazolylová skupina, zejména 2-thienylová skupina a 2-furylová skupina a popřípadě substituované heterocyklické skupiny, jako je 2-aminothiazol-4-ylová skupina.
Mezi zejména výhodné sloučeniny, ve kterých jsou zkombinovány výše popsané substituenty, patří následující sloučeniny:
(7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(4-bifenylmethylthío)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, (7R)-7-[(fenylacetyl1amino]-3-(m-jodfenylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, (7R)-7-[(fenylacetyl·;amino]-3-(p-chlorfenylthio)-3-cefem-4 -karboxylová kyselina, (7R)—7-[(fenylacetyl·amino]-3-(o-bromfenylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, (7R)-7-((fenylacetyl)amino]-3-(p-bromfenylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(o-jodfenylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(dibenzofuranyl-3-thio)-3-cefem-4-karboxyicvá kyselina, (7R)-7-Γ(fenylacetyl;amino]-3-(4-bifenylthio)-3-cefem-4-karbcxylová kyselina, (7R)-7-[(fenylacetyl·)amino]-3-(2-bifenylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(3-bifenylthio)-3-cefem-4-karboxylová. kyselina, (7R)-Ί-C(fenylacetyl)amino]-3-(2-brom-4-bifenylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-fluor-4-bifenylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(4-brom-2-bifenylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(o-chlorfenylthio)-3-cefem-4 -karboxylová kyselina, (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2,5-dichlorfenylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, (7R)-7-[(kyanacetyl)amino]-3-í o-jodfenyithic;-3-cefem-4-karboxylová kyselina, (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(3,4-dichlorfenylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(o-methozykarbonylfenylthio)-3-cefem-4-karboxylové kyselina, (7R)-7-[(2-thienylacetyl)amino]-3-(o-bromfenylthio)-3-cefem -4-karboxylová kyselina, (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(dibenzofuranyi-l-thio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, (7R)-7-[ (Z) -(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn-hydroxyimíno)acetamido]-3-(o-jodfenylthio)-3-ceřem-4-karboxylové kyselina, (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-(4-kyanfenyl)fenylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2,3-dichlorfenylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, (7R)-7-[(2-thienylacetyl)amino]-3-(o-jodfenylthio)-3-cefem-4-karboxvlová kyselina, (7R)-7-[(2-thienylacetyl)amino]-3-(2,5-dichlorfenylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-(2-furyl)fenylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2,4-dichlorfenylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, (7R)-7-[(p-methoxyfenylacetyl)amino]-3-(o-jodfenylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, (7R)-7-[(p-chlorfenoxyacetyl)amino]-3-(o-jodfenylthio)-3-cefem-4-karboxylové kyselina, (7R)-Ί-[(p-chlorfenoxyacetyl)amino]-3-(2,5-dichlorfenylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, (7R)-7-[(p-methoxyfenylacetyl)amino]-3-(2,5-dichlorfenyithio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina a (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-brom-5-fluorfenylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina.
Pokud jde o symbol Z, mezi výhodná provedení patří ta, ve kterých Z představuje methylenovou skupinu, substituovanou oxyiminomethylenovou skupinu (-C(NOR)-), substituovanou oxymethylenovou skupinu (-CH(OR)-), substituovanou (kaboxymethylen)methylenovou skupinu (-C(CHCO.R)-) nebo aminomethylenovou skupinu (-CH(NRR')-). Mezi výhodné substituenty symbolu Z, pokud představuje oxyiminomethylenovou skupinu, oxymethylenovou skupinu nebo (kaboxymethylen)methylenovou skupinu, patří atom vodíku, alkylové, arylové a heterocyklické skupiny. Mezi tyto skupiny patří například atom vodíku, 2-řluorethylová skupina, cyklopropylmethylová skupina, cyklopentylová skupina, allylová skupina a dichlorallylová skupina. Mezi výhodné substituenty symbolu Z, pokud představuje aminomethylenovou skupinu, patří alkylové, arylové, heterocyklické a acylové skupiny.
Podle dalšího výhodného provedení vynález zahrnuje meziprodukty, které jsou zejména vhodné pro vytváření baktericidů podle vynálezu. Obecně tyto meziprodukty zahrnují ta provedení podle vynálezu, ve skupinu -NRR', kde symboly R a R' acylovou skupinu. Mezi příklady například terč.butyloxykarbonylová.skupina a benzyloxykarbonylová skupina.
kterých R1 představuje marněnají atom vodíku a takových skupin patří
Konečně, R2 může být vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylové, alkenylové, arylové, heterocyklické, aralkylové, heteroaralkylové a trialkylsilylové skupiny. Obecně jsou biologicky aktivní pouze ty sloučeniny, ve kterých R2 znamená atom vodíku. Vynález však předpokládá rovněž s dalšími substituenty R2, které jsou buďto snadno hydrolyzovatelné za biologických podmínek, t.j. jedná se o skupiny, které mohou být snadno odštěpeny po injekci sloučeniny podle vynálezu savci nebo požití této sloučeniny savcem (viz například evropská patentová přihláška č. 527 683 Al, Tsushima a kol.). Vynález dále předpokládá substituenty R2, které jsou účinné při chránění karboxylové skupiny před nežádoucími reakcemi v průběhu syntézy sloučenin podle vynálezu. V oboru je dobře známo mnoho takových chránících skupin, (viz například Green a Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (Wiley 1991)). Mezi příklady takových patří allylová, terč.amylová, benzhvdrylová, terč.butyldimethylsilylová, benzylová, 2-chlorallylová, 3,3-dimethyiallylová, 2,4-dimethoxybenzylová, 3,4-dimethoxybenzylová, 4,4'-dimethoytritylová, 4-methoxybenzylová, 2-methoxybenzylová, 4-methoxytritylová, methoxvmethylová, 4-nitrobenzylová, 2-nitrobenzylová, fenylacyiová, 2,2,2-trichlorethylová, trimethylsilylová, 2-(trimethylsilyl) ethylová a tritylová skupina, jakož i triřluoracetáty, hydrochloridy, hydrobromidy a sulfáty.
skupin terč.butylová,
B. Výhodná provedení sloučenin obecného vzorce III
Podle dalšího provedení vynález popisuje sloučeniny obecného vzorce III
ve kterém
R1 představuje skupinu -NHC(O)ZR3 nebo -NR4R5, kde
Z znamená skupinu -CH,(X)n-z -C(NORe)~, -CH(OR7)-, nebo
R2
P
Ru
R12
-C (CHCC.R3) - nebo -CH (NR9R10)-,
X představuje atom kyslíku nebo atom síry a m má hodnotu 0 nebo 1,
R: znamená skupinu vzorce
—NHC(O) představuje atom vodíku, alkylovou, alkenylovou, arylovou, heterocyklickou, aralkylovou, heteroaralkylovou nebo triaikylsilylovou skupinu,
R3 znamená kyanoskupinu, alkylovou, arylovou, heterocyklickou nebo heteroaralkylovou skupinu, symboly R“ až R7 nezávisle na sobě představuji vždy atom vodíku, alkylovou, arylovou nebo acylovou skupinu,
Ra je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylové skupiny a arylové skupiny, symboly R9 a R10 jsou nezávisle na sobě vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylové, acylové a heterocyklokarbonylové skupiny, má hodnotu 1 nebo 2, znamená atom vodíku nebo atom halogenu, představuje skupinu obecného vzorce *Nr13r14 vv nr15r16 kde
W znamená atom síry, skupinu NH nebo CH2 a symboly R13 až R1S představují vždy atom vodíku, hydroxyskupinu, amidoskupinu, amidinoskupinu alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, acylovou skupinu, nebo fosforylovou skupinu nebo společně mohou tvořit pěti- nebo šestičlenný kruh, nebo R12 znamená skupinu obecného vzorce S-R17, kde
R17 představuje alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo pěti- nebo šestičlenný heterocyklický kruh obsahující 0-4 atomy dusíku, 0-1 atom kyslíku a 0 - 1 atom síry, a který je popřípadě substituován alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aminoskupinou, hydroxymethylovou skupinou, aminomethylovou skupinou nebo mono- nebo dialkylaminomethylovou skupinou, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a prekurzory.
Mezi výhodné sloučeniny patří ty sloučeniny, ve kterých Ru představuje atom vodíku nebo atom halogenu, R12 znamená skupinu obecného vzorce
Nr15r16 +nr13r14
W představuje atom síry, skupinu NH nebo CH2, £ má hodnotu 0, 1 nebo 2 a symboly R13 až R16 znamenají vždy atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu. Mezi zejména výhodné sloučeniny patří ty sloučeniny, ve kterých Ru znamená atom vodíku, R12 +NR13r14 představuje skupinu obecného vzorce lt ,
7W NR15r16
W představuje atom síry nebo skupinu NH, £ má hodnotu 1 a symboly R13 až Ris znamenají vždy atom vodíku.
Mezi zejména výhodné sloučeniny, ve kterých jsou zkombinovány výše popsané substituenty, patří následující sloučeniny:
(7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-isothiouroniummethylfenylthio)-3-ceřem-4-karboxylát - vnitřní sůl, (7R)-7-[((4-isothiouroniummethylfenyl)acetyl)amino]-3-(2-isothiouroniummethylfenylthio)-3-cefem-4-karboxylát - sůl s kyselinou trifluoroctovou, (7R)-7-[((4-hydroxyfenyl)acetyl)amino]-3-(2-isothiouroniummethylfenylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina - vnitřní sůl, (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-(2-isothiouronium)ethyifenylthio)-3-cefem-4-karboxylát - vnitřní sůl, (7R)-7-[((2-aminomethylfenyl)acetyl)amino]-3-(2-isothiouroniummethylfenylthio)-3-cefem-4-karboxvlát - sůl s kyselinou trifluoroctovou, (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-tetramethylisothiouroniummethylfenylthio)-3-cefem-4-karboxylát - vnitřní sůl, (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-N,N'-diethylisothiouroniummethylfenylthio)-3-cefem-4-karboxylát - vnitřní sůl, (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-N-methylisothiouroniummethylfenylthio)-3-cefem-4-karboxylát - vnitřní sůl, (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-N-cyklopropylisothiouroniummethylfenylthio)-3-cefem-4-karboxylát - vnitřní sůl, (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(3-isothiouroniummethylfenylthio)-3-cefem-4-karboxylát - vnitřní sůl, (7R)-7-[((2-guanidinoethylthio)acetyl)amino]-3-(2-isothiouroniummethylfenylthio)-3-cefem-4-karboxylát - sůl s kyselinou trifluoroctovou, (7R)-7-[ (Z)-2-(aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetami
-3- (2-isothiouroniummethylfenylthio) -3-cefem-4-karboxylát vnitřní sůl, (7R)-7-[ (Z)-2-(fenyl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-(2-iso thiouroniummethylfenylthio)-3-cefem-4-karboxylát - vnitřní sůl a (7R)-7-[(methylthioacetyl)amino]-3-(2-isothiouroniummethyl fenylthio)-3-cefem-4-karboxylát - vnitřní sůl.
C. Výhodná provedení sloučenin obecných vzorců IV a V
Podle dalšího provedení vynález popisuje sloučen obecných vzorců IV a V
ve kterých
R: představuje skupinu -NHC(O)ZR3 nebo -NR4R3, kde
Z znamená skupinu -CH,(X)m-, -C(NORS)-, -CK(OR7) -C (CHCCLR3) - nebo -CH (NR9R10)-,
X představuje atom kyslíku nebo atom síry a m má hodnotu 0 nebo 1, nebo R1 znamená skupinu vzorce —NHC(O)
R2 představuje atom vodíku, alkylovou, alkenylovou, arylovou, heterocykliokou, aralkylovou, heteroaralkylovou nebo trialkylsilylovou skupinu,
R3 znamená kyanoskupinu, alkylovou, arylovou, heterocykliokou nebo heteroaraikylovou skupinu, symboly R4 až R7 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, alkylovou, arylovou nebo acylovou skupinu,
R3 je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylové skupiny a arylové skupiny, symboly R9 a R10 jsou nezávisle na sobě vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylové, acylové a heterocyklokarbonylové skupiny,
Ris znamená popřípadě substituovanou fenylovou nebo heteroarylovou skupinu nebo kyanoskupinu,
V představuje atom uhlíku nebo atom dusíku, symboly A, B a C znamenají vždy skupinu CR19, atom dusíku nebo atom síry, přičemž
R19 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, hydroxymethylovou skupinu nebo mono- nebo dialkylaminomethylovou skupinu, symboly D, E, F a G znamenají vždy skupinu CR19 nebo atom dusíku, přičemž
R19 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, hydroxymethylovou skupinu nebo mono- nebo dialkylaminomethylovou skupinu, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a prekurzory.
Konkrétní významy skupin A až C a D až G jsou omezeny tak, že jejich vzájemným spojením vznikají příklady heterocyklických skupin známé v oboru chemie.
Mezi výhodné sloučeniny patří ty sloučeniny, skupiny A až C a V, nebo D až G, tvoří thiadiazolový nebo pyridinový kruh, a R18 popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, skupinu, pyrazolylovou skupinu nebo kyanoskupinu.
ve kterých pyrazolový, představuj e pyridylovou
Mezi zejména výhodné sloučeniny, ve kterých jsou zkombinovány výše popsané substituenty, patří následující sloučeniny:
(7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(1-N-fenyipyrazo1-5-ylthio) -3-cefem-4-karboxylová kyselina, (7R)-7-[(4-chlorfenyiacetyl)amino]-3-(2-fenylpyridin-3-ylthio)-3-cefem-4-karboxylové kyselina, (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(l-N-fenyltetrazol-5-ylthio) -3-cefem-4-karboxylová kyselina, (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-oxazol-5-ylfenylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(1-N-fenyl-l,2,3-triazol-5-ylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, (7R)-7-[(kyanacetyl)amino]-3-(l-N-fenylpyrazol-5-ylthio) -3-cefem-4-karboxylová kyselina, (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-amino-4-fenylthiazol-5-ylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, (7R)-7-[(kyanacetyl)amino]-3-(2-fenylpyrídin-3-ylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(4-fenyl-l,2,3-thiadiazol-5-ylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, (7R)-7-[(Z)-2-(aminothiazol-4-yl)-2-(cyklopentyloxyimino)acetamido]-3-(l-N-fenylpyrazol-5-ylthio)-3-cefem-4-karboxy~ lová kyselina, (7R)-7-[(Z)-2-(aminothiazol-4-yi)-2-(2-fluorethyloxyimino)acetamido]-3-(l-N-fenylpyrazol-5-ylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, (7R)-7-[(Z)-2-(aminothiazol-4-yl)-2-(cyklopentyloxyimino)acetamido]-3-(2-fenylpyridin-3-ylthio)-3-cefem-4-karboxylové kyselina, (7R)-7-[((2-aminomethylfenyl)acetyl)amino]-3-(1-N-fenylpyrazol-5-ylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlorthiazol-4-yl)-2-(2-fluorethyloxyimino) acetamido]-3-(l-N-fenylpyrazol-5-ylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-kyanpyridin-3-ylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-(pyrazol-l-yl)pyridin-3-ylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, (7R)-7-[(Z)-2-(aminothiazol-4-yl)-2-(3-pentyloxyímino)acetamido]-3-(l-N-fenylpyrazol-5-ylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(1-N-(pyridin-2-yl)pyrazol-5-ylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, (7R)-7-[(methylthioacetyl)amino]-3-(l-N-fenylpyrazol-5-ylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, (7R)-7-[(cyklopropylacetyl)amino]-3-(l-N-fenylpyrazol-5-ylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(cyklopropylmethyloxyimino)acetamido]-3-(l-N-fenylpyrazol-5-ylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, (7R)-7-[(hexanoyl)amino]-3-(l-N-fenylpyrazol-5-ylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, (7R)-7- [(4-pyridylthioacetyl)amino]-3-(l-N-fenylpyrazol-5-ylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, (7R)-7-[(2-furylacetyl)amino]-3-(l-N-fenylpyrazol-5-ylthio)-3-cefem-4-karboxylové kyselina, (7R)-7-[(fenyloxyacetyl)amino]-3-(l-N-fenylpyrazol-5-yithio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, (7R)—7—[(fenylacetyl)amino]-3-(1-N-(3-nitrofenyl)pyrazol-5-ylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(1-N-(4-methoxyfenyl)pyrazol-5-vlthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina a (7R)-7-[(2-dithiolanylkarbonyl)amino]-3-(l-N-fenylpyrazol-5-ylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina.
D. Syntéza sloučenin obecného vzorce II
Sloučeniny podle vynálezu lze snadno připravit podle následujících schémat. Je však třeba vzít v úvahu, že jsou k dispozici i jiné syntetické cesty pro vytvoření sloučenin podle vynálezu a že následující způsoby jsou uvedeny pouze jako příklady, které v žádném směru neomezují rozsah vynálezu. Je dále třeba vzít v úvahu, že se zavádějí a odštěpují různé chránící skupiny, jak je v oboru běžné (viz například Green a Wuts). Odborníkovi je zřejmé, že výběr libovolné konkrétní chránící skupiny (například skupiny chránící karboxylovou funkci) závisí na stabilitě chráněného zbytku vzhledem k následujícím reakčním podmínkám.
Obecně lze syntézu cefalosporinů podle vynálezu provést za použití dobře známých způsobů a snadno dostupných materiálů (viz například March, Larock, Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers, 1989); a G. I. Georg, The
Organic Chemistry of β-lactams (VCH 1992)). Jak je znázorněno níže ve schématu 1, získá se reakcí cefem-trifluormethansulfonátu 1 (cefem-triflátu 1) s požadovaným thiolátovým nukleofilním činidlem -5(Crh)aY za použití standardních způsobů, jako jsou popsány v Farina a kol·., J. Org. Chem., 54: 4962 (1989) a v patentu USA č. 4 370 163 (Baker a kol.), 3-thioderivát 2. Následujícím odštěpením chránící skupiny za použití způsobů, které jsou odborníkům známé, se získá biologicky aktivní 4-karboxycefem 3.
Schéma 1
/(CH2)nY
Tf = triluormethansulfonátový zbytek
R1
-N ,s/(CH2)nY
CO2H
Sloučenina 1 se vytvoří snadno z komerčně dostupných výchozích materiálů, jako reakcí (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylové kyseliny (Otsuka Chemical Co., Ltd., Otsuka, Japonsko) s anhydridem kyseliny trifluormethansulfonové (Aldricn, Milwaukee, Wl, USA), za použití známých způsobů (viz například Farina, a patent USA č. 4 870 168 (Baker a kol.)). Další 3-hydroxy-3-cefemy lze vytvořit ozonolýzou 3-exomethylencefemů za použití známých .způsobů (viz například Farina) .
Podobně lze za použití známých způsobů a komerčně dostupných výchozích materiálů vytvořit thiolátové nukleofilní činidlo, nesoucí požadovaný substituent Y a spojovací skupinu -(CH.) a-. Například pokud Y představuje substituovanou aromatickou skupinu a n má hodnotu 0, lze požadované thiolátové nukleofilní činidlo vytvořit za použití známých postupů pro provádění nukleofilních nebo elektrofilních aromatických substitucí z komerčně dostupných aromatických thiolů (například thiofenolu, dostupného od firmy Aldrich) neblo aromatických thiolů připravených za použití známých způsobů (víz March). V případě, že n nemá hodnotu 0, lze 3-thio-3-cefemderivát β-laktamu podrobit reakci s · činidlem LG-CH.Y, kde LG znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu, jako je atom halogenu, například jodu (viz například J. Antibiot., str. 498 - 506 (květen 1991)).
Substituentem R1 může být libovolná z výše popsaných skupin a jsou buďto komerčně dostupné (například od. firmy Aldrich, Milwaukee, WI, USA) nebo je lze připravit za použití známých způsobů a výchozích materiálů (viz například March, Larock). Tyto skupiny lze vyměnit za skupiny přítomné na pomocí řady známých postupů (viz C. S. Perkin I, 1629 (1979) nebo
Chauvette, J. Org. Chem. 36: 1259 (1971)), jako transaminací existujícího substituentu na požadovaný substituent, nebo hydrolytickým odstraněním existujícího substituentu s následující reakcí s vhodně reaktivní formou požadovaného substituentu, jako je acylchlorid. Pro odborníka jsou opět zřejmá vhodná reakční čindila a postupy.
výchozích materiálech například Barrett, J.
Skupinou R‘ na karboxylové skupině mohou být ty chránící skupiny, které lze odstranit redukčním štěpením, jako je benzylová, p- nebo o-nitrobenzylová, 2,2,2-trichlorethylová, allylová, cinnamylová, benzhydrylová nebo 2-chlorallylová skupina a podobně. Alternativně může symbol R2 představovat chránící skupinu citlivou na kyselé štěpení, jako je terč.butylová, terč.amylová, tritylová, 4-methoxytritylová, 4,4'-dimethoxytritylová, trimethylsiiyiová, terč.butyldimethylsilylová, fenylacylová, β-(trimethylsilyl)ethylová, benzylová, 4- (nebo 2-)methoxybenzylová, 2,4-dimethoxybenzylová, 3,4-dimethoxybenzylová, 2,4,6-trimethoxybenzylová, methoxymethylová, benzhydrylová nebo 3,3-dimethylallylová skupina. Výhodnými chránícími skupinami jsou p-methoxybenzylová, p-nitrobenzylová, allylová a benzhydrylová skupina. Tyto skupiny lze navázat na nechráněnou karboxylovou skupinu cefalosporinového výchozího materiálu za použití známých reakčních činidel a postupů, jako jsou popsány v práci, kterou uveřejnili Green a Wuts.
Alternativní způsob syntézy požadovaného cefemu 3 je popsán níže. Při tomto způsobu se cefem 4 s vhodně chráněnou aminoskupinou (P označuje chránící skupinu) dále podrobí reakci prc získání nechráněného meziproduktu 5, který se poté podrobí reakci s vhodným acylačním činidlem (nebo acylačními činidly) a odstraní se chránící skupina, čímž se získá požadovaný produkt 3. Znázorněn je rovněž další alternativní způsob, ve kterém se provede nejprve odstranění chránící skupiny z karboxylové fukce za vzniku meziproduktu 6, a poté se odstraní chránící skupina aminoskupiny a přidá se požadovaný acylderivát.
/(CH2)nY h2A >S
-N
1/
CO2R2 ./(CH2)nY
RÍ
-N ./(CH2)nY
CO2H
Mezi výhodné chránící skupiny aminové funkce patří tritylová, formylová, fenoxyacetylová, trichloracetylová, chlroacetylová, bromacetylová a jodacetylová skupina a chránící skupiny urethanového typu (jako je terč.butoxykarbonylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina, 4-methoxybenzyioxykarbonylová skupina, 4-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, 2-chlorallylkarbonylová skupina, allyloxykarbonylová skupina, 2-(trimethylsilyl)ethoxykarbonylová skupina, 2,2,2-trichlorethoxvkarbonylová skupina, cykloalkanyloxykarbonylová skupina se 4 až 6 atomy uhlíku v cykloalkanyloxylové části nebo 9-fluorenylmethoxykarbonylová skupina (FMOC)). Zejména výhodnými chránícími skupinami jsou tritylová, allyloxykarbonylová, benzyloxykarbonylová, fenoxyacetylová a terč.butoxykarbonylová skupina. Lze je navázat a odstranit za použití standardních postupů (viz Green a Wuts). Výběr chránící skupiny aminové funkce, která má být použita, závisí na stabilitě chráněného β-laktamu vzhledem k následujícím reakčním podmínkám.
V případech, kdy Y znamená bifenylovou skupinu nebo substituovanou bifenylovou skupinu, lze bifenylový zbytek rovněž zavést reakcí uhlík-uhlík 3-(halogenfenylthio)cefemu (nebo 3-(trifluorsulfonyloxyfenylthio)cefemu) 8 s vhodně substituovaným fenyltrialkylstannanem za přítomnosti katalyzátoru na bázi palladia a triaryl(nebo triheterocyklo)fosfinu, jako je tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(O) a tris-(2-furyl)fosfin, za vzniku požadovaného substituovaného (bifenylthio)cefemu 9, jak je znázorněno níže.
E. Syntéza sloučenin obecného vzorce III
Sloučeniny obecného vzorce III se připraví podobně jako sloučeniny obecného vzorce II. V mnoha případech je klíčovým stupněm reakce hydroxymethylsubstituovaného benzenthiolátu s cefem-triflátem 1. Získá se tak klíčový meziprodukt, ze kterého je po přeměně hydroxylové skupiny na vhodnou odštěpitelnou skupinu umožněna přeměna na požadovanou skupinu R12 reakcí s vhodným nukleofilem.
E. Syntéza sloučenin obecných vzorců IV a V
Sloučeniny obecných vzorců IV a V se připraví podobně jako sloučeniny obecného vzorce II, reakcí heteroaromatického thiolátu s cefem-triflátem 1. Potřebné heteroaromatické thioly lze připravit řadou způsobů známých z literatury,.jak jsou popsány v příkladech.
III. Farmaceutické aplikace a přípravky
Podle vynálezu se terapeuticky nebo farmaceuticky účinné množství cefalosporinu, a zejména sloučeniny obecného vzorce II, podá savci trpícímu infekcí bakterií rezistentních vůči β-laktamům, zejména rezistentních Staphylococcus aureus, v množství účinném pro alespoň částečně zmírnění infekce. Zejména důležité jsou infekce způsobené kmeny rezistentními vůči β-laktamům, které vykazují podobnou účinnost rezistence vůči β-laktamům jako kmeny jako jsou S. aureus ATCC 29213, S. aureus ATCC 25913, S. aureus ATCC 31432, S. aureus col (MethR) (lac') , S. aureus 75 (MethR) (lac+), S. aureus ColBA (Meth3) (lac'), E.faecium ATCC 3567 nebo E. faecalis ATCC 29212.
Prostředky obsahující sloučeninu nebo sloučeniny podle vynálezu lze podávat profylaktické nebo/a terapeutické ošetření. Při terapeutickém použití se tyto prostředky podávají pacientovi, který je již postižen infekcí, jak je popsána výše, v množství dostatečném pro léčení nebo alespoň částečné omezení symptomů infekce. Odpovídající množství, kterým se toho dosáhne, je definováno jako terapeuticky účinné množství nebo dávka”. Množství účinná pro takové použití budou záviset na závažnosti a průběhu infekce, předchozí terapii, pacientově zdravotním štvu a odpovědi na léčivo, a posouzení ošetřujícího lékaře. Při profylaktických použitích se prostředky obsahující sloučeniny podle vynálezu podávají pacientovi, který je citlivý na konkrétní infekci nebo je jí jinak ohrožen. Takové množství je definováno jako profylakticky účinné množství nebo dávka. Při tomto použití závisí přesná použitá množství opět na pacientově zdravotním stavu, hmotnosti a podobně.
Jakmile dojde k zlepšení pacientova onemocnění, podává se, pokud je to nutné, udržovací dávka. Následně lze dávku nebo frekvenci podávání, nebo oboje, omezit, jako funkci symptomů, na úroveň při které se zachová zlepšený stav onemocnění. Jakmile byly symptomy omezeny na požadovanou úroveň, může se s léčením přestat. Pro pacienty však může být nutné periodické ošetření na dlouhodobém základě, při jakémkoli opětovném objevení se symptomů choroby.
Obecně leží vhodná účinná dávka sloučeniny podle vynálezu v rozmezí od 0,1 do 1000 mg na pacienta a den, výhodně v rozmezí od 1 do 100 mg na den. Požadovaná dávka se výhodně podává v jedné, dvou, třech, čtyřech nebo více dílčích dávkách podávaných v příslušných intervalech během dne. Tyto dílčí dávky lze podávat jako jednotkové dávkovači formy například obsahující 5 až 1000 mg, výhodně 10 až 100 mg účinné látky na jednotkovou dávkovači formu. Výhodně se sloučeniny podle vynálezu podávají v množství mezi přibližně 2,0 mg / kg až 250 mg / kg tělesné hmotnosti pacienta, přibližně jednou až čtyřikrát denně.
Ačkoli je možné podávat účinnou látku podle vynálezu samotnou, je výhodné podat ji jako součást farmaceutického prostředku. Prostředky podle vynálezu obsahují alespoň jednu sloučeninu nebo inhibitor v terapeuticky nebo farmaceuticky účinné dávce spolu s jedním nebo několika farmaceuticky nebo terapeuticky přijatelnými nosiči. Mezi pevné nosiče patří například škrob, laktosa, hydrogenfosforečnan vápenatý, mikrokrystalická celulosa, sacharosa a kaolin, a popřípadě další terapeutické složky. Mezi kapalné nosiče patří například sterilní voda, polyethylenglykoly, neionogenní povrchově aktivní činidla a jedlé oleje jako je kukuřičný, podzemnicový a sezamový olej. Kromě toho mohou být do prostředku začleněny různé pomocné látky, jaké jsou obvykle používány v oboru. Například činidla upravující chuť, barviva, konzervační přísady a antioxidační látky, například vitamin E, kyselina askorbová, BHT a BHA. Různé další úvahy jsou popsány například v Gilmna a kol. (eds) (1990) Goodman a Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8.
vydání, Pergamon Press; a Remington, viz výše. Jsou tam provedeny úvahy z hlediska způsobu podání prostředků, například z hlediska prostředků pro orální, intravenózní, intraperitoneální nebo intramuskulární podání a další. Mezi farmaceuticky přijatelné nosiče patří voda, fyziologický roztok, pufry a další sloučeniny popsané například v Merck Index, Merck and Co., Rahway, NJ, USA. Obecně jsou výhodnými způsoby podání intravenózní a intraperitoneální podání.
Tato farmakologická činidla mohou být v řadě forem. Patří mezi ně například tuhé, polotuhé a kapalné dávkovači formy, jako jsou tablety, pilulky, prášky, kapalné roztoky nebo suspenze, liposomy a roztoky pro injekce a infuze. Výběr výhodné formy závisí na zamýšleném způsobu podání a terapeutickém použití. Obecně se používá farmakologicky přijatelná sůl sloučeniny podle vynálezu pro usnadnění přípravy prostředku. Mezi výhodné soli patří soli se sodíkem, draslíkem, argininem, glycinem, alaninem a threoninem. Připraví se výhodně ve vodě vhodně smíchané s povrchově aktivním činidlem, jako je hydroxypropylcelulosa.
V závislosti na konkrétních ošetřovaných onemocněních mohou být tato činidla formulována a podávána systémově nebo lokálně. Způsoby vytváření prostředků a podání lze nalézt v Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. vydání, Mack Publishing Co. Easton, PA, USA (1990). Mezi vhodné způsoby může patřit orální, rektální, transdermální, vaginální, transmukosální nebo intestinální podání, parenterální podání, včetně intramuskulárních subkutánních, intramedulárních injekcí, jakož i intrathekálních, přímých intraventrikulárních, intravenózních, intraperitoneálních, intranasálních nebo intraokulárních injekcí, aby bylo vyjmenováno alespoň několik možností.
Pro injekci lze činidla podle vynálezu formulovat ve formě vodných roztoků, výhodně ve fyziologicky kompatibilních pufrech, jako je Hanksův roztok, Ringerův roztok nebo fyziologický solný pufr. Pro transmukosální podání se ve formulaci použijí penetrační činidla vhodná pro bariéru, která je přecházena. Taková penetrační činidla jsou v oboru obecně známá.
V měkkých kapslích mohoub tý účinné sloučeniny rozpuštěny nebo suspendovány ve vhodných kapalinách, jako jsou mastné oleje, kapalný parafin nebo kapalné polyethylenglykoly. Kromě toho lze přidat stabilizátory.
IV. Biologická účinnost
Vyhodnocení antibakteriálního působení in vitro
U sloučenin podle vynálezu bylo vyhodnocováno působení proti různým kmenům bakterií rezistentních vůči β-laktamům pomocí stanovení minimální inhibující koncentrace (MIC, v zug / ml) každé sloučeniny pro každý kmen. Hodnota MIC, nejnižší koncentrace antibiotika, která inhibuje růst testovacího organismu, se stanoví metodou ředění v agaru (agar dilution method).
Pro stanovení hodnoty MIC pro bakteriální izoláty se testovaná sloučenina zapracuje v sériových dvojnásobných ředěních do zkapalněného agaru (Mueller-Hinton). Po ztuhnutí se řada různých bakteriálních kmenů kapkově inokuluje (spot inoculated) pomocí replikačniho zařízení na povrch agaru. Po inkubaci přes noc se stanoví bod zlomu MIC jako nejnižší koncentrace léčiva, která zcela inhibuje růst, přičemž se nepřihlíží k jediné kolonií nebo lehkému zakalení. Postupy používané v těchto testech standardizovala National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS), v NCCLS publikaci nazvané Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests (1991) .
Vzorky antimikrobiálních činidel se připraví ve fyziologickém roztoku pufrovaném fosfátovým pufrem (phosphate buffered šalině, PBS) při pK 7,2. Pokud je to potřeba, přidá se povrchově aktivní činidlo Tween 20 nebo dimethylsulfoxid jako solubilizační činidlo. Pro usnadněni solubilizace testované látky se použijí standardní způsoby: vířivé míchání, míchání ultrazvukem a mírné zahřívání. Typicky byla koncentrace zásobního roztoku deseti- násobkem nejvyšší testované koncentrace léčiva. Byl používán zásobní roztok s koncentrací 1,28 mg / ml, s následující nejvyšší testovanou koncentrací 128 zug / ml. Byla provedena sériová dvojnásobná ředění do méně nebo rovno 0,25 zug / ml. Každá koncentrace léčiva byla testována dvakrát. Dvojnásobná ředění byla prováděna v sterilních zkumavkách o objemu 50 ml s konečným objemem léčiva 5 ml. Po přidání 45 ml rozteklého agaru došlo k desetinásobnému zředění. Dva vzorky o objemu 25 ml byly poté nality do čtvercových Petriho misek o rozměrech 15 x 150 mm s mřížkou a nechaly se zatuhnout.
Jako pozitivní růstová kontrola byla použita kontrolní deska s referenčním léčivem, buď cefotaximem, vancomycinem nebo imipenemem. Byly připraveny zásobní koncentrace referenčních antibiotik a zmraženy na teplotu -30 °C. Po přípravě byly kontrolní desky uzavřeny a skladovány v chladničce po dobu až 1 týdne před použitím. Imipenemové kontrolní desky bylo však nutné připravit bezprostředně před použitím. Všechny testované desky byly použity během 24 hodin po přípravě.
Uspokojivých výsledků bylo dosaženo pokud inokulum obsahovalo přibližně 104 jednotek tvořících kolonie (colony forming units, cfu) ± 0,5 log. Počínaje s čistými kulturami testovaných izolátů na agarových deskách bylo několik izolovaných kolonií přeneseno do zkumavky s živným vývarem a nechaly se růst po dobu 4 až 6 hodin při teplotě 35 až 36 °C pro dosažení logaritmické fáze růstu. Vývarová kultura byl po kapkách přidána do fyziologického roztoku pufrovaného fosfátovým pufrem (PBS) pro dosažení standardního zakaleni (McFarland) 0,5, které odpovídá 108 cfu / ml. Bylo provedeno další desetinásobné zředění v PBS pro dosažení pracovní koncentrace inokula 107 cfu / ml. Při aplikaci 1 zul pracovního inokula na povrch agaru bylo dosaženo koncentrace přibližně 104 cfu na kapku.
Pro inokulaci testovacích desek byly použity vyměnitelné sterilní smyčky dávkující objem 1 zul, s každým izolátem v označeném poli mřížky na agarové desce. Alternativním způsobem inokulace je použití zařízení replicaplater, které má 48 ocelových jehel omužňujících současnou inokulaci více izoláty. Po usušení kapek byly desky inkubovány při teplotě 35 - 36 °C po dobu 16 - 20 hodin. Konečné hodnoty byly vyhodnoceny jako minimální inhibující koncentrace (MIC) antimikrobiálního činidla.
Výsledky jsou shrnuty níže v tabulce I. Nová činidla podle vynálezu jsou nápadná svojí zvýšenou účinností proti S. aureus Col a enterokokům (E. faecium a E. faecalis). Kmen S. aureus Col je kmenem produkujícím ve velkém množství PBP2a, zatímco s. aureus Col 8A, jeho isogenní partner, PBP2a postrádá. Některé sloučeniny, jako je sloučenina 6 ((7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(o-j odfenylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina) a sloučenina 9 ( (7R)-7-[( fenylacetyl) amino].-3-(2-bifenylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina) vykazují široké spektrum účinnosti proti S. aureus Col a S. aureus Col 8A, jakož i enterokokům. Kmen S. aureus Col 8A poskytoval výrazné odpovědi na všechna testovaná činidla, včetně Cefotaximové kontroly. Sloučeniny podle vynálezu jsou tedy účinné proti baktériím produkujícím PBP2a. Sloučenina 12, ačkoli postrádá účinnost proti S. aureus Col, vykazuje vysokou účinnost proti enterokokům. Některé další sloučeniny podle vynálezu, jako je sloučenina 22 ((7R)-7-[ (Z)-2-(aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-(o-jodfenylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina), jsou kromě účinnosti proti Gram-pozitivním organismům účinné proti E. coli.
| Tabulka 1: Antimikrobiální vlastnosti 7-(acylamido)-3-(arylthio)cefemů | |||||||
| organismus | Cef. | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| S. aureus ATCC 29213 | 2 | 0,03 | 0,03 | 0.03 | 0,125 | 0,03 | <0,015 |
| S. aureus ATCC 25923 | <1 | <0,015 | <0,015 | <0,015 | <0,06 | <0,015 | <0,015 |
| S. epidermidis ATCC 31432 | 2 | <0,015 | <0,015 | <0,015 | <0,06 | <0,015 | <0,015 |
| S. aureus Col (MethR)(lac') | >32 | 16 | 2 | 2 | 1-2 | 2 | 1 |
| S. aureus 76 (MethR)(lac+) | >32 | 32 | 16 | 16 | 4 | 16 | 1 |
| S. aureus C0I8A (Meths)Oac) | 2 | 0,03 | 0,03 | 0,015 | <0,06 | 0,03 | <0,015 |
| S. haemolyticus (MethR) | >32 | >32 | 16 | 16 | 16 | 16 | 4 |
| E. faecium ATCC 35667 | >32 | 8 | O i» | 4 | 2 | 4 | 0,5 |
| E. faecalis ATCC 29212 | >32 | 2 | 2 | 2 | 4 | 2 | 0,5 |
| E.coli ATCC 25922 | <1 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 |
| P. aeruginosa ATCC 27853 | 8-16 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 |
| X. maltophilia ATCC 13637 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 |
| Tabulka 1 (pokračování): Antimikrobiální vlastnosti 7-(acylamido)-3-(arylthio)cefemů | |||||||
| organismus | Cef. | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 |
| S. aureus ATCC 29213 | 2 | <0,06 | <0,125 | 0,25 | 0,125 | 0,125 | <0,06 |
| S. aureus ATCC 25923 | <1 | <0,06 | <0,125 | 0,125 | <0,06 | <0,0,15 | <0,06 |
| S. epidermidis ATCC 31432 | 2 | <0,06 | <0,125 | 0,125 | <0,06 | 0,03 | <0,06 |
| S. aureus Col (MethR)(laď) | >32 | 4 | 4 | 4 | 8 | 1 | >32 |
| S. aureus 76 (MethR)(lac*) | >32 | 16 | >32 | 8 | 32 | 4 | >32 |
| S. aureus C0I8A (Meths)(laC) | 2 | 0,06 | <0,125 | 0,5 | 0,125 | 0,06 | <0,06 |
| S. haemolyticus (MethR) | >32 | — | — | 0,125 | — | 4-8 | — |
| E. faecium ATCC 35667 | >32 | — | — | 2 | — | 4 | — |
| E. faecalis ATCC 29212 | >32 | 1 | 4 | 4 | 2 | 2 | 4 |
| E.coli ATCC 25922 | <1 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 |
| P. aeruginosa ATCC 27853 | 8-16 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 |
| X. maltophilia ATCC 13637 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 |
se42
| Tabulka l (pokračování): Antimikrobiální vlastnosti 7-(acylamido)-3-(arylthio)cefemů | |||||||
| organismus | Cef. | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | '18 |
| S. aureus ATCC 29213 | 2 | 0,06 | 0.25 | 0,06 | <0,5 | <0,25 | <,0,25 |
| S. aureus ATCC 25923 | <1 | <0,015 | 0.06 | 0,03 | — | — | — |
| S. epidermidis ATCC 31432 | o | 0,03 | 0,03 | 0,03 | <0,5 | <0,25 | <0,25 |
| S. aureus Col (MethR)(laď) | >32 | 4 | 4 | — | <0,5 | 2 | 4 |
| S. aureus 76 (MethR)(lacř) | >32 | 16 | 4 | 8 | 4 | 4 | 16 |
| S. aureus C0I8A (Meth5)(lac’) | 0,03 | 0,25 | 0,03 | <0,5 | <0,25 | <0,25 | |
| S. haemolyticus (MethR) | >32 | 16 | 8 | 16 | 16 | 8 | 32 |
| E. faecium ATCC 35667 | >32 | 4 | 1 | 2 | 4 | 1 | 4 |
| E. faecalis ATCC 29212 | >32 | 2 | 2 | 2 | — | — | — |
| E. coli ATCC 25922 | <1 | >32 | >32 | >32 | >16 | >64 | >32 |
| P. aeruginosa ATCC 27853 | 8-16 | >32 | >32 | >32 | — | — | |
| X. maltophilia ATCC 13637 | >32 | >32 | >32 | >32 | — | — | — |
| Tabulka 1 (pokračování): Antimikrobiální vlastnosti 7-(acylamido)-3-(arylthio)cefemů | |||||||
| organismus | Cef. | 19 | 20 | 21 | ?2 | 23 | 24 |
| S. aureus ATCC 29213 | 2 | <0,25 | <0,25 | <0,25 | <0,25 | <0,25 | <0,25 |
| S. aureus ATCC 25923 | <1 | — | — | — | — | — | — |
| S. epidermidis ATCC 31432 | 2 | <0,25 | <0,25 | <0,25 | <0,25 | <0,25 | <0,25 |
| S. aureus Col (MethR)(lac) | >32 | 4 | 0,5 | 1 | 2 | 2 | 1 |
| S. aureus 76 (MethR)(lac0 | >32 | 16 | 4 | 4 | 4 | 8 | 4 |
| S. aureus C0I8A (Meths)(lac') | 2 | <0,25 | <0,25 | <0,25 | 0,5 | <0,25 | <0,25 |
| S. haemolyticus (Meth*) | >32 | 32 | 8 | 32 | 4 | 16 | 8 |
| E. faecium ATCC 35667 | >32 | 2 | 2 | 4 | 2 | 2 | 2 |
| E. faecalis ATCC 29212 | >32 | — | — | — | — | — | — |
| E. coli ATCC 25922 | <1 | >32 | >32 | >32 | 4 | >32 | >32 |
| P. aeruginosa ATCC 27853 | 8-16 | — | — | — | — | — | — |
| X. maltophilia ATCC 13637 | >32 | — | — | — | — | — | — |
| Tabulka 1 (pokračování): Antimikrobiální vlastnosti 7-(acylamido)-3-(arylthio)cefemů | |||||||
| organismus | Cef. | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 |
| S. aureus ATCC 29213 | 2 | 0,125 | <0,25 | <0.25 | <0,25 | <0,25 | <0,25 |
| S. aureus ATCC 25923 | <1 | — | ... | — | — | — | — |
| S. epidermidis ATCC 31432 | 2 | <0,06 | <0.25 | <0,25 | <0.25 | <0,25 | <0,25 |
| S. aureus Col (MethR)(lac*) | >32 | l | 0.5 | l | l | 1 | 0,5 |
| S. aureus 76 (MethR)(lac+) | >32 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | O A* |
| S. aureus ColSA (Meths)(lac‘) | 2 | 0,125 | <0,25 | <0,25 | <0,25 | <0,25 | <Ω,25 |
| S. haemolyticus (MethR) | >32 | 16 | 8 | 16 | 8 | 16 | 4 |
| E. faecium ATCC 35667 | >32 | 2 | 2 | 1 | 2 | l | 1 |
| E. faecalis ATCC 29212 | >32 | — | — | — | — | — | — |
| E. coli ATCC 25922 | <1 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 |
| P. aeruginosa ATCC 27853 | 8-16 | — | — | — | — | — | — |
| X. maltophilia ATCC 13637 | >32 | — | — | — | — | — | ... |
| Tabulka l (pokračování): Antimikrobiální vlastnosti 7-(acylamido)-3-(arylthio)cefemů | |||||||
| organismus | Cef. | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 |
| S. aureus ATCC 29213 | 2 | <0.25 | <0.25 | <0,25 | — | — | — |
| S. aureus ATCC 25923 | <1 | — | — | — | <0,25 | <£>,25 | <0,25 |
| S. epidermidis ATCC 31432 | 2 | <0,25 | <0,25 | <0,25 | <0,25 | <0,25 | <0,25 |
| S. aureus Col (MethR)(lac) | >32 | 1 | l | 1 | 2 | 0,5 | 2 |
| S. aureus 76 (MethR)(lac*) | >32 | 4 | 4 | 4 | 8 | 2 | 8 |
| S. aureus C0I8A (MetíTjOac') | 2 | <0,25 | <0.25 | <0,25 | <0,25 | <0,25 | <0,25 |
| S. haemolyticus (MethR) | >32 | 8 | 16 | 16 | 8 | 8 | 16 |
| E. faecium ATCC 35667 | >32 | 4 | o | l | 1 | 4 | |
| E. faecalis ATCC 29212 | >32 | — | — | — | 2 | 1 | 2 |
| E.coli ATCC 25922 | <1 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 |
| P. aeruginosa ATCC 27853 | 8-16 | — | — | — | >32 | >32 | >32 |
| X. maltophilia ATCC 13637 | >32 | — | — | — | — | — | — |
| -.--- Tabulka 1 (pokračování): Antimikrobiální vlastnosti 7-(acylamido)-3-(arylthio)cefemů | |||||||
| organismus | Cef. | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 |
| S. aureus ATCC 29213 | 2 | — | — | — | — | — | — |
| S. aureus ATCC 25923 | <1 | <0,25 | <0,25 | <0,25 | <0,25 | <0,25 | <0,25 |
| S. epidermidis ATCC 31432 | 2 | <0,25 | <0,25 | <0,25 | <0,25 | <0,25 | <0,25 |
| S. aureus Col (MethR)(lacj | >32 | 2 | 4 | 0,5 | 4 | I | 4 |
| S. aureus 76 (MethR)(lac+) | >32 | 8 | 16 | 4 | 16 | 4 | 8 |
| S. aureus C0I8A (Meths)(laď) | 2 | <0,25 | <0,25 | <0,25 | <0,25 | <0,25 | 0,5 |
| S. haemolyticus (MethR) | >32 | 16 | 32 | 8 | 32 | 16 | 16 |
| E. faecium ATCC 35667 | >32 | 2 | 4 | 4 | 2 | 2 | |
| E.faecaUs ATCC 29212 | >32 | 9 | 4 | 4 | 4 | 2 | |
| E. coli ATCC 25922 | <1 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | 32 |
| P. aeruginosa ATCC 27853 | 8-16 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 |
| X. maltophilia ATCC 13637 | >32 | — | — | — | — | — |
| Tabulka 1 (pokračování): Antimikrobiální vlastnosti 7-(acylamido)-3-(arylthio)cefemú | |||||||
| organismus | Cef. | 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 |
| S. aureus ATCC 29213 | O X. | — | — | — | — | — | — |
| S. aureus ATCC 25923 | <1 | <0,25 | <0,25 | <0.25 | <0,25 | <0,25 | <0,25 |
| S. epidermidis ATCC 31432 | 2 | <0,25 | <0,25 | <0,25 | <0.25 | <0,25 | <0,25 |
| S. aureus Col (MethR)(lac) | >32 | 4 | 2 | 4 | 1 | 1 | 4 |
| S. aureus 76 (MethR)(laď) | >32 | 8 | 4-8 | 16 | 8 | 8 | 16 |
| S. aureus C0I8A (Meths)(Iac’) | 2 | <025 | <0,25 | 0,5 | <0,25 | <0,25 | 0,5 |
| S, haemolyticus (MethR) | >32 | 16 | 8 | 32 | 16 | 16 | 16 |
| E. faecium ATCC 35667 | >32 | 4 | 4 | 4 | 2 | 2 | 4 |
| E.faecaUs ATCC 29212 | >32 | 4 | 4 | 4 | 9 | 4 | 4 |
| E. coli ATCC 25922 | <1 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 |
| P. aeruginosa ATCC 27853 | 8-16 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 |
| X. maltophilia ATCC 13637 | >32 | — | — | — | — | — | — |
| Tabulka 1 (pokračování): Antimikrobiální vlastnosti 7-(acylamido)-3-(arylthio)cefemů | |||||||
| organismus | Cef. | 49 | 50 | 51 | 52 | 53 | 54 |
| S. aureus ATCC 29213 | 2 | — | — | 0.5 | 0,5 | 1 | <0,25 |
| S. aureus ATCC 25923 | <1 | <0,25 | <0,25 | <0,25 | <0,25 | — | — |
| S. epidermidis ATCC 31432 | 2 | <0,25 | <0,25 | <0,25 | <0,25 | — | <0,25 |
| S. aureus Col (MethR)(lac') | >32 | 4 | 2 | 4 | 4 | 4 | 1 |
| S. aureus 76 (MethR)(lac*) | >32 | 16 | 8 | 8 | 16 | 8 | 8 |
| S. aureus C0I8A (Meths)(lac') | 2 | 0,5 | <0,25 | <0,25 | 0,5 | 1 | <0,25 |
| S. haemolyticus (MethR) | >32 | 32 | 8 | 32 | 16 | 8 | 16 |
| E. faecium ATCC 35667 | >32 | 4 | 4 | 4 | 2 | 8 | 4 |
| E. faecalis ATCC 29212 | >32 | 4 | 4 | 4 | 4 | 8 | — |
| E. coli ATCC 25922 | <1 | >32 | 8 | >32 | >32 | 1 | >32 |
| P. aeruginosa ATCC 27853 | 8-16 | >32 | >32 | >32 | >32 | 8 | >32 |
| X maltophilia ATCC 13637 | >32 | ... | — | — | — | — | — |
Tabulka 1 (pokračování): Antimikrobiální vlastnosti 7-(acylamido)-3-(arylthio)cefemů
| organismus | Cef. | 55 | 56 | 57 |
| S. aureus ATCC 29213 | 2 | — | — | — |
| S. aureus ATCC 25923 | <1 | <075 | <0,25 | <0,25 |
| S. epidermidis ATCC 31432 | 2 | <0,25 | <0,25 | <0,25 |
| S. aureus Col (MethR)(lac') | >32 | 4 | 1 | 0,5 |
| S. aureus 76 (MethR)(laď) | >32 | 16 | 4 | 2 |
| S. aureus C0I8A (Meths)(lac7 | 2 | <0,25 | <0,25 | <0,25 |
| S. haemolyticus (MethR) | >32 | 16 | 16 | 4 |
| E. faecium ATCC 35667 | >32 | 8 | 4 | l |
| E. faecalis ATCC 29212 | >32 | 16 | 2 | 9 |
| E. coli ATCC 25922 | <1 | >32 | >32 | 32 |
| P. aeruginosa ATCC 27853 | 8-16 | >32 | >32 | 32 |
| X maltophilia ATCC 13637 | >32 | — | — | — |
| Tabulka l (pokračování): Antimikrobiální vlastnosti 7-(acylamido)-3-(arylthio)cefemů | |||||||
| organismus | Cef. | 58 | 59 | 60 | 61 | 62 | 63 |
| S. aureus ATCC 29213 | 2 | — | — | — | — | — | — |
| S. aureus ATCC 25923 | <1 | <0,25 | <0,25 | <0,25 | <0,25 | <0,25 | <0,25 |
| S. epidermidis ATCC 31432 | 2 | <0,25 | <0,25 | <0,25 | <0,25 | <0,25 | <0,25 |
| S. aureus Col (MethR)(lacj | >32 | <0,25 | 2 | 0,5 | 4 | 4 | 4 |
| S. aureus 76 (MethR)(lac) | >32 | 4 | 8 | 4 | 16 | 16 | 16 |
| S. aureus C0I8A (MedT/laď) | 2 | <0,25 | <0,25 | <0,25 | 0,5 | <0,25 | <0,25 |
| S. haemolyticus (MethR) | >32 | 4 | 16 | 4-8 | >32 | 32 | 32 |
| E. faecium ATCC 35667 | >32 | 0,5 | 4 | 1 | 4 | 4 | 1 |
| E. faecalis ATCC 29212 | >32 | 1 | 4 | 1 | 4 | O | 1 |
| E. coli ATCC 25922 | <1 | 32 | >32 | >32 | >32 | >yi | 8 |
| P. aeruginosa ATCC 27853 | 8-16 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 |
| Tabulka 1 (pokračování): Antimikrobiální vlastnosti 7-(acylamido)-3-(arylthio)cefemů | |||||||
| organismus | Cef. | 64 | 65 | 66 | 67 | 68 | 69 |
| S. aureus ATCC 29213 | 2 | <0,25 | <0,25 | — | <0,25 | <0,25 | <0,25 |
| S. aureus ATCC 25923 | <1 | <0,25 | <0,25 | <0,25 | <0,25 | <0,25 | <0,25 |
| S. epidermidis ATCC 31432 | 2 | <0,25 | <0,25 | <0,25 | <0,25 | <0,25 | <0,25 |
| S. aureus Col (MethR)(laď) | >32 | 0,5 | 8 | 2 | 4 | 8 | 4 |
| S. aureus 76 (MethR)(lacO | >32 | 4 | 32 | 8 | 16 | 16 | 16 |
| S. aureus C0I8A (Meths)(lac‘) | 2 | <0,25 | <0,25 | <0,25 | <0,25 | <0,25 | <0,25 |
| S. haemolyticus (Meth*) | >32 | 8 | 32 | 8 | 16 | 32 | 32 |
| E. faecium ATCC 35667 | >32 | 0,5 | 2 | 1 | 2 | 4 | 2 |
| E. faecalis ATCC 29212 | >32 | 1 | 1 | 4 | 2 | 4 | 2 |
| E. coli ATCC 25922 | <1 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 |
| P. aeruginosa ATCC 27853 | 8-16 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 |
Tabulka í (pokračování): Antimikrobiální vlastnosti 7-(acylamido)-3-(arylthio)cefemů
| organismus | Cef. | 70 | 71 | 72 | 73 | 74 | 75 |
| S. aureus ATCC 29213 | 2 | <0.25 | <0,15 | <0,15 | <0,25 | <0,25 | <0,25 |
| S. aureus ATCC 25923 | <1 | <0,25 | <0,15 | <0,15 | <0,25 | <0,25 | <0,25 |
| S. epidermidis ATCC 31432 | 2 | <0,25 | <0,15 | <0,15 | <0,25 | <0,25 | <0,25 |
| S. aureus Col (MethR)(lac') | >32 | 4 | 16 | 4 | 4 | 16 | 8 |
| S. aureus 76 (MethR)(lac*) | >32 | 16 | >32 | 16 | 16 | 32 | 32 |
| S. aureus C0I8A (Meths)Guc') | 2 | <0,25 | <0,25 | <0,25 | <0,25 | <0,25 | <0,25 |
| S. haemolyticus (MethR) | >32 | 32 | >32 | 32 | 32 | >32 | >32 |
| E. faecium ATCC 35667 | >32 | 2 | 2 | 2 | 1 | 2 | 2 |
| E. faecalis ATCC 29212 | >32 | 0,5 | 1 | 1 | 0,5 | 1 | 1 |
| E. coli ATCC 25922 | <1 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 |
| P. aeruginosa ATCC 27853 | 8-16 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 |
Tabulka 1 (pokračování): Antimikrobiální vlastnosti 7-(acylamido)-3-(arylthio)cefemů
| organismus | Cef. | 76 | 77 | 78 | 79 | 80 |
| S. aureus ATCC 29213 | O | <0,25 | <0,25 | 0,25 | 0,06 | <0,06 |
| S. aureus ATCC 25923 | <1 | <0,25 | <0,25 | — | — | — |
| S. epidermidis ATCC 31432 | 2 | <015 | <0,25 | — | — | — |
| S. aureus Col (MethR)(lacO | >32 | 2 | 8 | 4 | 4 | 2 |
| S. aureus 76 (MethR)(lae*) | >32 | 8 | 32 | 16 | 8 | 8 |
| S. aureus C0I8A (Methb)(lac·) | 2 | <0,25 | <0,15 | 0,25 | 0,06 | <0,25 |
| S. haemolyticus (MethR) | >32 | 32 | >32 | >32 | 32 | 8 |
| E. faecium ATCC 35667 | >32 | 2 | 2 | 4 | 2 | 2 |
| E. faecalis ATCC 29212 | >32 | 1 | 1 | 4 | 1 | 1 |
| E. coli ATCC 25922 | <1 | >32 | >32 | >32 | >32 | 16 |
| P. aeruginosa ATCC 27853 | 8-16 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 |
3
| Tabulka 1 (pokračování): Antimikrobiáíní vlastnosti 7-(acylamido)-3-(arylthio)cefemů | |||||||
| organismus | Cef. | 81 | 82 | 83 | 84 | 85 | 86 |
| S. aureus ATCC 29213 | o z* | — | — | — | — | <0,15 | 1 |
| S. aureus ATCC 25923 | <1 | <0.25 | <0,25 | <0.25 | <0.25 | <0,15 | ... |
| S. epidermidis ATCC 31432 | 2 | <0,25 | <0,25 | <0,25 | <0.25 | <0,25 | — |
| S. aureus Col (MethR)(lac') | >32 | 2 | 4 | 4 | O X. | 4 | 8 |
| S. aureus 76 (MethR)(lacO | >32 | 4 | 16 | 16 | 8 | 16 | 16 |
| S. aureus C0I8A (Meths)(lac) | 2 | <0,25 | <0.15 | <0,25 | 05 | <0,25 | I |
| S. haemolyticus (MethR) | >32 | 16 | 32 | 32 | 8 | 16 | 16 |
| E. faecium ATCC 35667 | >32 | 1 | 4 | 2 | 1 | 2 | 2 |
| E. faecalis ATCC 29212 | >32 | n | l | l | l | 4 | 4 |
| E. coli ATCC 25922 | <1 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | 2 |
| P. aeruginosa ATCC 27853 | 8-16 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 ..... | 32 |
| Tabulka 1 (pokračování): Antimikrobiáíní vlastnosti 7-(acylamido)-3-(arylthio)cefemů | |||||||
| organismus | Cef. | 87 | 88 | 89 | 90 | 91 | 92 |
| S. aureus ATCC 29213 | 2 | — | — | 0,5 | l | — | <0,25 |
| S. aureus ATCC 25923 | <1 | <0,25 | <0,15 | <0,25 | 05 | <0,25 | <0,25 |
| S. epidermidis ATCC 31432 | 2 | <0,25 | <0,25 | <0,25 | <0,25 | <0,25 | <015 |
| S. aureus Col (MethR)(lac‘) | >32 | l | 4 | 2 | 8 | 4 | 2 |
| S. aureus 76 (MethR)(lacO | >32 | 4 | 16 | 4 | 16 | 16 | 16 |
| S. aureus C0I8A (Meths)(lac) | 2 | <0,25 | <0,25 | 05 | 1 | <0,25 | <015 |
| S. haemolyticus (MethR) | >32 | 16 | 16 | 8 | 32 | >32 | 8 |
| E. faecium ATCC 35667 | >32 | 1-2 | 4 | 16 | 2 | 16 | |
| E. faecalis ATCC 29212 | >32 | 2 | 4 | 2 | 32 | l | 16 |
| E.coli ATCC25922 | <1 | >32 | >32 | 2 | 4 | >32 | >32 |
| P. aeruginosa ATCC 27853 | 8-16 | >32 | >32 | 8 | 16 | >32 | >32 |
| Tabulka 1 (pokračováni): Antimikrobiální vlastnosti 7-(acylamido)-3-(arylthio)cefemů | |||||||
| organismus | Cef. | 93 | 94 | 95 | 96 | 97 | 98 |
| S. aureus ATCC 29213 | 2 | <0,25 | — | — | 0,25 | 0,06 | 0,5 |
| S. aureus ATCC 25923 | <1 | <0,25 | <0,25 | <0,25 | — | — | — |
| S. epidermidis ATCC 31432 | 2 | <0,25 | <0.25 | <0,25 | — | — | — |
| S. aureus Col (MethR)(lac‘) | >32 | 2 | 4 | 4 | 8 | 2 | 2 |
| S. aureus 76 (MethR)(laď) | >32 | 8 | 16 | 8 | 16 | 4 | 8 |
| S. aureus C0I8A (Methb)(lac') | 2 | <0,25 | <0,25 | <0,25 | 0,5 | 0,125 | — |
| S. haemolyticus (MethR) | >32 | 8 | >32 | 16 | 16 | 8 | 8 |
| E. faecium ATCC 35667 | >32 | 0,5 | 2 | 4 | 4 | 1 | 4 |
| E. faecalis ATCC 29212 | >32 | <0,25 | 1 | 4 | 1 | 0,5 | l |
| E. coli ATCC 25922 | <1 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | 8 |
| P. aeruginosa ATCC 27853 | 8-16 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | 16 |
| Tabulka 1 (pokračování): Antimikrobiální vlastnosti 7-(acylamido)-3-(arylthio)cefemů | |||||||
| organismus | Cef. | 99 | 100 | 101 | 102 | 103 | 104 |
| S. aureus ATCC 29213 | 2 | 0,125 | <0.06 | 0,25 | 0,125 | 0,25 | 0,5 |
| S. aureus ATCC 25923 | <1 | — | — | — | — | — | — |
| S. epidermidis ATCC 31432 | 2 | — | — | — | — | — | — |
| S. aureus Col (MethR)(lac) | >32 | 4 | 4 | 4 | 4 | 2 | 2 |
| S. aureus 76 (MethR)(lac+) | >32 | 16 | 8 | 8 | 16 | 8 | 4 |
| S. aureus C0I8A (Meths)(lac3 | O | — | — | 0,25 | 0,125 | 0,25 | 0,5 |
| S. haemolyticus (MethR) | >32 | 16 | 16 | 16 | 32 | 4 | 4 |
| E. faecium ATCC 35667 | >32 | 1 | 4 | 2 | 4 | 2 | 4 |
| E. faecalis ATCC 29212 | >32 | 1 | 1 | 1 | Ί | l | 2 |
| E. coli ATCC 25922 | <1 | >32 | >32 | >32 | 32 | >32 | 8 |
| P. aeruginosa ATCC 27853 | 8-16 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | 16 |
| Tabulka l (pokračování): Antimikrobiální vlastnosti 7-(acylamido)-3-(arylthio)cefemů | |||||||
| organismus | Cef. | 105 | 106 | 107 | 108 | 109 | 110 |
| S. aureus ATCC 29213 | 2 | 0,25 | 0,25 | 0,25 | 0,5 | 0,125 | 0,25 |
| S. aureus ATCC 25923 | <1 | — | — | — | — | — | — |
| S. epidermidis ATCC 31432 | 0 | — | — | — | — | — | — |
| S. aureus Col (MethR)(lac') | >32 | 4 | 1 | 4 | 4 | 4 | 2 |
| S. aureus 76 (MethR)(lacO | >32 | 16 | 8 | 16 | 8 | 16 | 8 |
| S. aureus C0I8A (Meths)(lac') | 2 | 0,25 | 0,125 | 0,25 | 0,5 | 0,125 | 0,25 |
| S. haemolyticus (MethR) | >32 | 32 | 32 | 32 | 16 | 32 | >16 |
| E. faecium ATCC 35667 | >32 | 2 | 4 | 8 | 16 | 4 | 2 |
| E. faecalis ATCC 29212 | >32 | 1 | 4 | 8 | 16 | 4 | 2 |
| E. coli ATCC 25922 | <1 | >32 | >32 | >32 | 4 | >32 | >32 |
| P. aeruginosa ATCC 27853 | 8-16 | >32 | >32 | >32 | 16 | >32 | >32 |
| Tabulka 1 (pokračování): Antimikrobiální vlastnosti 7-(acylamido)-3-(arylthio)cefemů | |||||||
| organismus | Cef. | 111 | 112 | 113 | 114 | 115 | 116 |
| S. aureus ATCC 29213 | 2 | 0,5 | ^0,06 | 0,125 | 0,25 | 0,25 | 0,25 |
| S. aureus ATCC 25923 | <1 | — | — | — | — | — | — |
| S. epidermidis ATCC 31432 | 2 | — | — | — | — | — | — |
| S. aureus Col (MethR)(Iac') | >32 | 8 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 |
| S. aureus 76 (MethR)(lac*) | >32 | 16 | 16 | 16 | 16 | 8 | 16 |
| S. aureus C0I8A (Methh)(lac') | 2 | 0,25 | <£,06 | 0,125 | 0,125 | 0,25 | 0,125 |
| S. haemolyticus (MethR) | >32 | 32 | 32 | >32 | 32 | 32 | 16 |
| E. faecium ATCC 35667 | >32 | 4 | 4 | 4 | 2 | 8 | 2 |
| E. faecalis ATCC 29212 | >32 | 4 | 4 | 1 | l | 4 | 2 |
| E. coli ATCC 25922 | <1 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 |
| P. aeruginosa ATCC 27853 | 8-16 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 |
| Tabulka 1 (pokračování): Antimikrobiální vlastnosti 7-(acylamido)-3-(arylthio)cefemů | |||||||
| organismus | Cef. | 117 | 118 | 119 | 120 | 121 | 122 |
| S. aureus ATCC 29213 | 2 | 0,25 | 0,25 | 0,125 | 0,25 | 0,5 | 0,25 |
| S. aureus ATCC 25923 | <1 | — | — | — | — | — | — |
| S. epidermidis ATCC 31432 | 2 | — | — | — | — | — | — |
| S. aureus Col (MethR)(lac’) | >32 | 8 | 4 | o | 8 | 4 | 4 |
| S. aureus 76 (MethR)(laeT | >32 | 16 | 8 | 8 | 16 | 8 | 8 |
| S. aureus C0I8A (Meths)(lae) | 2 | 0,125 | 0,125 | 0,06 | 0,25 | 0,5 | 0,25 |
| S. haemolyticus (Meth*) | >32 | 32 | 32 | 16 | 32 | 16 | 16 |
| E. faecium ATCC 35667 | >32 | l | 4 | l | 8 | 2 | 4 |
| E. faecalis ATCC 29212 | >32 | 2 | 4 | 1 | 4 | 0,5-1 | 4 |
| E. coli ATCC 25922 | <1 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 |
| P. aeruginosa ATCC 27853 | 8-16 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 |
| Tabulka l (pokračování): Antimikrobiální vlastnosti 7-(acylamido)-3-(arylthio)cefemů | |||||||
| organismus | Cef. | 123 | 124 | 125 | 126 | 127 | 128 |
| S. aureus ATCC 29213 | 2 | 0,06 | 0,25 | 0.5 | 0,125 | <0,06 | r0,06 |
| S. aureus ATCC 25923 | <1 | — | — | — | — | — | — |
| S. epidermidis ATCC 31432 | 0 | — | — | — | — | — | — |
| S. aureus Col (MethR)(lac') | >32 | 4 | 4 | 4 | 8 | 4 | 8 |
| S. aureus 76 (MethR)(lac*) | >32 | 8 | 16 | 8 | 16 | 8 | 16 |
| S. aureus C0I8A (Meths)(lac') | 2 | <0,06 | 0,25 | 0.5 | 0,125 | <0,06 | ^0,06 |
| S. haemolyticus (MethR) | >32 | 16 | 16 | 8 | — | — | — |
| E. faecium ATCC 35667 | >32 | 4 | 1 | O | 2 | 1 | 2 |
| E. faecalis ATCC 29212 | >32 | 9 | 1 | 0,25 | 1 | 1 | 2 |
| E. coli ATCC 25922 | <1 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 |
| P. aeruginosa ATCC 27853 | 8-16 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 |
| Tabulka 1 (pokračování): Antimikrobiální vlastnosti 7-(acylamido)-3-(arylthio)cefemu | |||||||
| organismus | Cef. | 129 | 130 | 131 | 132 | 133 | 134 |
| S. aureus ATCC 29213 | 2 | <í>,06 | 0,115 | <£,06 | 0,125 | 0,125 | 0,125 |
| S. aureus ATCC 25923 | <1 | — | — | — | — | — | ™ |
| S. epidermidis ATCC 31432 | 2 | — | — | — | — | — | — |
| S. aureus Col (MethR)Qac‘) | >32 | 8 | 1 | 8 | 2-4 | 2 | |
| S. aureus 76 (MethR)(lac+) | >32 | 8 | 4 | 4 | 32 | 8 | 8 |
| S. aureus C0I8A (Meths)(lac) | 2 | «0,06 | 0,25 | <0,06 | 0,25 | 0,125 | 0,125 |
| S. haemolyticus (MethR) | >32 | 16 | 4 | 32 | >32 | 16 | 16 |
| E. faecium ATCC 35667 | >32 | — | 05 | 1 | 4 | 1 | 1 |
| E. faecalis ATCC 29212 | >32 | 0,25 | 0,25 | 0,5 | 4 | l | 0.5 |
| E. coli ATCC 25922 | <1 | 2 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 |
| P. aeruginosa ATCC 27853 | 8-16 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 1 |
| Tabulka 1 (pokračování): Antimikrobiální vlastnosti 7-(acylamido)-3-(arylthio )ce femú | ||||
| organismus | Cef. | 135 | 136 | 137 |
| S. aureus ATCC 29213 | 2 | 0,125 | 0,115 | 0,125 |
| S, aureus ATCC 25923 | <1 | — | — | — |
| S. epidermidis ATCC 31432 | 2 | — | — | — |
| S. aureus Col (MethR)(laď) | >32 | 8 | 2 | 2 |
| S. aureus 76 (MethR)(lac0 | >32 | 16 | 4 | 4 |
| S. aureus C0I8A (Meths)(lac') | 2 | <0,06 | — | 0,06 |
| S. haemolyticus (MethR) | >32 | 32 | 4 | 16 |
| E. faecium ATCC 35667 | >32 | 2-4 | I | 0,25 |
| E. faecalis ATCC 29212 | >32 | 2-4 | 0,5 | 0,5 |
| E. coli ATCC 25922 | <1 | >32 | >32 | 4 |
| P. aeruginosa ATCC 27853 | 8-16 | >32 | >32 | >32 |
Legenda k tabulce 1 - testované sloučeniny:
Cef. = Cefotaxim = (7R)-3-acetoxymethyl-7-[(Z)-2-(aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)acetamido]-3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 1 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(p-fluorfenyltnio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 2 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(m-jodfenylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 3 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(p-chlorfenylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 4 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(o-bromfenylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 5 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(p-bromfenylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 6 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(o-jodfenylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 7 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(dibenzofuranyl -3-thio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 8 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(4-bifenylthio) -3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 9 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-bifenylthio) -3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 10 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(3-bifenylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 11 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-brom-4-bife nylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 12 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(4-bifenylmethylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 13 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-fluor-4-bifenylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 14 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(4-brom-2-bifenylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 15 = (7R)-7-((fenylacetyl)amino]-3-(o-chlorfenylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 16 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2,5-dichlorfenylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 17 = (7R)-7-[(kyanacetyl)amino]-3-(o-jodfenylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 18 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(3,4-dichlorfenyltnio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 19 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(o-methoxykarbonylfenylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 20 = (7R) -7-[ (2-thienylacetyl) amino] -3-(o-bro.mfenylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 21 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(dibenzofuranyl-l-thio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 22 = (7R)-7-[(Z)-2-(aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxy imino)acetamido]-3-(o-jodfenylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 23 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-(4-kyanfenyl)fenylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 24 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2,3-dichlorfe nylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 25 = (7R)-7-[(2-thienylacetyl)amino]-3-(o-jodfenylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 26 = (7R)-7-[(2-thienylacetyl)amino]-3-(2,5-dichlorf enylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 27 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-(2-furyl)fenylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 28 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2, 4-dichlorfenylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 29 = (7R)-7-[(p-methoxyfenylacetyl)amino]-3-(o-jodfenylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 30 = (7R)-7-[(p-chlorfenoxyacetyl)amino]-3-(o-jod fenylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 31 = (7R)-7-[(p-chlorfenoxyacetyl)amino]-3-(2,5-dicnlorfenylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 32 = (7R)-7-[(p-methoxyfenylacetyl)amino]-3-(2,5-dichlorfenylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 33 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-brom-5-fluorfenylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 34 = (7R)-7-[(kyanacetvl)amino]-3-(2-bifenylthio) -3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 35 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2,5-dichlorfenylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 36 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-vinylfenylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 37 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-(2-thienyl) · fenylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 38 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-hydroxymethylfenylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 39 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2,4-dibromfenylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 40 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(4-trifluormethylfenylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 41 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-kyanfenylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 42 = (7R)-7-[(Z)-2-(aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-(2-bifenylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 43 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-(2-(4-methoxyfenylmethyl)thien-5-yl)fenylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 44 - (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-methylthiofenylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 45 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-(2-(N-methylimidazoliummethyl)thien-5-yl)fenylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 46 = (7R)-7-((fenylacetyl)amino]-3-(2-terc.butylfenylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 47 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-isopropyloxyfenylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 48 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-(3-(Nmethylimidazoliummethyl)furan-2-yl)fenylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 49 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(4-kyan-2-nitrofenylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 50 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-formylfenylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 51 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2,4-dikyanfenylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 52 = (7R)-7-[(kyanacetyl)amino]-3-(2-kyanfenylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 53 = (7R)-7-[(Z)-2-(aminothíazol-4-yl)-2-(cyklopentyloxyimino)acetamido]-3- (2-kyanfenylthio)-3-cefem-4-karboxyiová kyselina sloučenina 54 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(1-naftalenylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 55 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2,3-dihydro-2,2-dimethylbenzofuran-7-yl)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 56 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(5,6,7,8tetrahydronaftalen-1-ylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 57 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(1-bromnaftalen-2-ylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 53 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(4-isothiouroniummethyl-2-jodfenylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 59 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(4-(2-imidazolin-2-ylthiomethyl)-2-jodfenylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 60 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(4-(N-amidino) isothiouroniummethyl-2-jodfenylthio)-3-cefem-4-karboxylát - vnitřní sůl, sloučenina 61 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(4-(N-morfolinoethyl)isothiouroniummethyl-2-jodfenylthio)-3-cefem-4-karboxylát - vnitřní sůl, sloučenina 62 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(4-tetramethyl ísothiouroniummethyl-2-jodfenylthio)-3-cefem-4-karboxy· lát - vnitřní sůl, sloučenina 63 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(4-isothiouroniummethylfenylthio)-3-cefem-4-karboxylát - vnitřní sůl, sloučenina 64 = (7R)-7-f(fenylacetyl)amino]-3-(2-isothiouroniummethylfenylthio) -3-cefem-4-karboxylát - vnitřní sůl, sloučenina 65 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(4-(1,2,4-triazol-5-ylthiomethyl) fenylthio) -3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 66 = (7R)-7-l(kyanacetyl)amino]-3-(4-isothiouroniummethyl-2-jodfenylthio)-3-cefem-4-karboxylát - vnitřní sůl, sloučenina 67 = (7R)-7-í(fenylacetyl)amino]-3-(2-(1,2,4-triazol-5-ylthiomethyl)fenylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 68 = (7R)-7-,[( fenylacetyl) amino]-3-(2-(2-imidazolin-4-on-2-yl)thiomethyl)fenylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 69 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-tetramethylisothiouroniummethylfenyltnio)-3-cefem-4-karboxvlát - vnitřní sůl, sloučenina 70 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-(pyridin-4-yl)thiomethyl)fenylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 71 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(1-N-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl)fenylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 72 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-(2-imidazolin-2-yl)thiomethyl)fenylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 73 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-(N-methylpyridin-4-ium)thiomethyl)fenylthio)-3-cefem-4-karboxy59 lát - vnitřní sůl, sloučenina 74 = (7R)-7-[(fenylacetyl)aminc’-3-(2-N,M''-diethylisothiouroniummethylfenylthio;-3-oe fem-4-karboxylát - vnitřní sůl, sloučenina 75 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amine]-3-(2-(pyrimidin-2-yl)thiomethyl)fenylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina sloučenina 76 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-N-methylisothiouroniummethylfenylthio)-3-cefem-4-karboxylát - vnitřní sůl, sloučenina 77 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl)fenylthio)-3-cefem-4-karboxylové kyselina, sloučenina 78 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-N-acetylamidinothiomethylfenylthio)-3-cefem-4-karboxylové kyselina, sloučenina 79 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-N-cyklopropylisothiouroniummethylfenvlthio)-3-cefem-4-karboxylát - vnitřní sůl, sloučenina 80 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(3-isothíouroniummethylfenylthio)-3-cefem-4-karboxylát - vnitřní sůl, sloučenina 81 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-fenylpyridin-3-ylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 82 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-fenyl-N-methylpyridin-3-iumthio)-3-cefem-4-karboxylát, sloučenina 83 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-fenyl-N-ben zylpyridin-3-iumthio)-3-cefem-4-karboxylát, sloučenina 84 = (7R)-7-[(4-chlorfenylacetyl)amino]-3-(2-fenylpyridin-3-ylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 85 = (7R)-7-[(kyanacetyl)amino]-3-(2-fenylpyridin-3-ylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 86 = (7R)-7-[(Z)-2-(aminothiazol-4-yl)-2-(cyklopentyloxyimino)acetamido]-3-(2-fenylpyridin-3-ylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 87 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(1-N-fenylpyrazol-5-ylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 88 = (7R)-7-[(kyanacetyl)amino]-3-(1-N-fenylpyrazol-5-ylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 89 = (7R)-7-[(Z)-2-(aminothiazol-4-yl)-2-(cyklopentyloxyimino)acetamido]-3-(l-N-fenylpyrazol-5-ylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 90 = (7R)-7-[(Z)-2-(aminothiazol-4-yl)-2-(2-fluor ethyloxyimino)acetamido]-3-(l-N-fenylpyrazol-5-ylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 91 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(1-N-fenyl-1,2,3-triazol-5-ylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 92 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-amino-4-fenylthiazol-5-ylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 93 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(4-fenyl-l, 2,3 -thiadiazol-5-ylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 94 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(1-N-fenyltetrazol-5-yithio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 95 = (7R)-7-((fenylacetyl)amino]-3-(2-oxazol-5-yl fenylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 96 = (7R)-7-[((2-aminomethylfenyl)acetyl)amino]-3-(l-N-fenylpyrazol-5-ylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 97 = (7R)-7-[((4-isithiouroniummethylfenyl) acetyl) amino]-3-(2-isothiouroniummethylfenylthio)-3-cefem-4-karboxylát - sůl s kyselinou trifluoroctovou, sloučenina 98 = (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlorthiazol-4-yl)-2-(2-fluorethyloxyimino)acetamido]-3-(1-N-fenylpyrazol-5-ylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 99 = (7R)-7-[((4-hydroxyfenyl)acetyl)amino]-3-(2-isothiouroniummethylfenylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina - vnitřní sůl, sloučenina 100 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-(2-isothio uronium)ethylfenylthio)-3-cefem-4-karboxylát - vnitřní sůl, sloučenina 101 = (7R)-7-[((2-aminomethylfenyl)acetyl)ami nn]-3-(2-isothiouroniummethylfenylthio)-3-cefem-4-karboxylát - sůl s kyselinou trifluoroctovou, sloučenina 102 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-kyanpyridin-3-ylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 103 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-(pyrazol-1-yl)pyridin-3-ylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina sloučenina 104 = (7R)-7-[(Z)-2-(aminothiazol-4-yl)-2-(3-pentyloxyimino)acetamido]-3-(l-N-fenylpyrazol-5-ylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 105 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(1-N-(pyridin-2-yl)pyrazo1-5-ylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 106 = (7R)-7-[(methylthioacetyl)amino]-3-(1-N-fenylpyrazol-5-ylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 107 = (7R)-7-[(cyklopropylacetyl)amino]-3-(1-N-fe nylpyrazol-5-ylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 108 = (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(cyklopropylmethyloxyimíno) acetamído] -3- (1-N-fenylpyrazol-5-ylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 109 = (7R)-7-[(hexanoyl)amino]-3-(1-N-fenylpyrazol-5-ylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 110 = (7R)-7-((4-pyridylthioaoetyl)amino]-3-(1-N-fenylpyrazol-5-ylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina sloučenina 111 = (7R)-7-[(2-furylacetyl)amino]-3-(1-N-fenylpyrazol-5-ylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 112 = (7R)-7-[(fenyloxyacetyl)amino]-3-(1-N-fenyl pyrazol-5-ylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 113 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(1-N-(3-nitrofenyl)pyrazol-5-ylthio)-3-cefem-4-karboxylové kyselina, sloučenina 114 = (7R)-7-[(fenylacetyl) amino]-3-(1-N-(4-.
-methoxyfenyl)pyrazol-5-ylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 115 = (7R)-7-[(2-dithiolanylkarbonyl)amino]-3-(l-N-fenylpyrazol-5-ylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 116 = (7R)-7-[(2-thienylacetyl)amino]-3-(1-N-fenylpyrazol-5-ylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 117 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(1-N-(3-methoxyfenyl)pyrazol-5-ylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 118 = (7R)-7-[(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio)acetyl)amino]-3-(l-N-fenylpyrazol-5-ylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 119 = (7R)-7-[(fenylthioacetyl)amino]-3-(1-N-fenylpyrazol-5-ylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 120 = (7R)-7-[(2-amino-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio) acetyl)amino]-3-(l-N-fenylpyrazol-5-ylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 121 = (7R)-7-[2-(2-furyl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-(1-N-fenylpyrazol-5-ylthio)-3-cefem-4-karboxy lová kyselina, sloučenina 122 = (7R)-7-[(kyanmethylthioacetyl)amino]-3-(1-N -fenylpyrazol-5-ylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina sloučenina 123 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(1-N-(4-fluor fenyl)pyrazol-5-ylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina sloučenina 124 = (7R)-7-[((4-aminomethylfenyl)acetyl)amino]-3-(2-isothiouroniummethylfenylthio)-3-cefem-4-karboxylát - sůl s kyselinou trifluoroctovou, sloučenina 125 = (7R)-7-[((N,N'-diisopropylisothiouronium)acetyl)amino]-3-(2-isothiouroniummethylfenylthio)-3-cefem-4-karboxylát - sůl s kyselinou trifluoroctovou, sloučenina 126 = (7R)-7-[(methylthio)acetyl)amino]-3-(2-(N-amidino)isothiouroniummethylfenylthio)-3-cefem-4-karboxylát - vnitřní sůl, sloučenina 127 = (7R)-7-[(methylthioacetyl)amino]-3-(2-isothiouroniummethylfenylthio)-3-cefem-4-karboxylát - vnitřní sůl, sloučenina 128 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-guanidiniummethylfenylthio)-3-cefem-4-karboxylát - vnitřní sůl, sloučenina 129 = (7R)-7-[(Z)-2-(aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-(2-isothiouroniummethylfenylthio) -3-cefem-4-karboxylát - vnitřní sůl, sloučenina 130 = (7R)-7-[(Z)-2-(fenyl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-(1-N-(fenyl)pyrazol-5-ylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 131 = (7R)-7-[((Z-2-chlorvinyl)thioacetyl)amino]-3-(l-N-fenylpyrazol-5-ylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 132 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-(pyrazol-1-yl)fenylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, sloučenina 133 = (7R)-7-[(methylthioacetyl)amino]-3-(2-(N-amino)isothiouroniummethylfenylthio)-3-cefem-4-karboxylát - vnitřní sůl, sloučenina 134 = (7R)-7-[(3-jodprop-l-ylthioacetyl)amino]-3-(2-isothiouroniummethylfenylthio)-3-cefem-4-karboxylát - vnitřní sůl, sloučenina 135 = (7R)-7-[(methylthioacetyl)amino]-3-(2-guanidiniummethylfenylthio)-3-cefem-4-karboxylát - vnitřní sůl, sloučenina 136 = (7R)-7-[(Z)-2-(fenyl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-(2-isothiouroniummethylfenylthio)-3-cefem-4-karboxylát - vnitřní sůl, sloučenina 137 = (7R)-7-[((2-guanidinoethylthio)acetyl)amino]-3-(2-ísothiouroniummethylfenylthio)-3-cefem-4-karboxylát - sůl s kyselinou trifluoroctovou.
Vyhodnocení antibakteriálního působení in vivo
Sloučeniny vykazující in vitro ve srovnání s referenčními antibiotiky mimořádnou účinnost se dále hodnotí na modelu letální bakteremické peritonitidy na myších.
Samicím myší Swiss-Webster (Simonsen, Gilroy, CA, USA) ve skupinách po pěti kusech se intraperitoneálně podá s desetinásobným zvyšováním dávky mezi jednotlivými skupinami bakteriální inokulum. Je tím umožněno vypočítání průměrné letální dávky (LD50) a LD100. Pro předběžné vyhodnocení nového antibiotika ss myším intraperitoneálně podá titr LD100 bakterii. Dvěma stejnými dávkami podanými v době aplikace bakterií a o 2 hodiny později se myši ve skupinách po deseti kusech subkutánně ošetří, s dvojnásobným zvyšováním dávky mezi jednotlivými skupinami, testovaným léčivem a antibiotikem se známou účinností u myší a lidí (v tomto případě se jedná o pozitivní kontrolu). Myši se pozorují po dobu 72 hodin. Myši, které jsou naživu po 72 hodinách, se považují za dlouhodobě přeživší. Celková dávka léčiva v mg / kg, která ochrání 50 % myší ve skupině před smrtí, se označí jako průměrná ochranná dávka (PD50) . Hodnoty PD5Q se podobně stanoví pro různé patogeny. Kvantitativní konečné hodnoty pro nové léčivo se poté srovnají s hodnotami získanými pro referenční antibiotika.
Šest desetinásobných ředění inokula suspendovaného v 0,5 ml sterilizovaného 7% žaludečního mucinu vepře (hog gastric mucin, Sigma) se injikuje intraperitoneálně skupinám pěti myší. Kontrolní skupině pěti myší se aplikuje samotný mucin. Myši se pozorfují po dobu 72 hodin. Myši, které jsou naživu po 72 hodinách, se považují za dlouhodobě přeživší. Průměrná letální dávka (LD50) a 100% letální dávka (LD100) se stanoví probitovým testem.
Pro studium účinnosti antibiotika se myším intraperitoneálně aplikují bakteriální titry, které pro testovaný kmen představují LD100. Dvěma stejnými dávkami podanými v době aplikace bakterií a o 2 hodiny později se myši ve skupinách po deseti kusech subkutánně ošetří, s dvojnásobným zvyšováním dávky mezi jednotlivými skupinami, testovaným antibiotikem. Další skupina se podobně ošetří referenčním antibiotikem se známou účinností u myší a lidí. Dávky léčiva se mohou pohybovat od 0,01 do 512 mg / kg. Pokud je léčivo špatně rozpustné, použije se pro solubilizaci léčiva povrchově aktivní činidlo Tween 20 nebo propylenglykol. Zvířata se pozoruji po dobu 72 hodin. Vypočítá se 50% ochranná dávka (PD50) v mg / kg pomocí probitové metody. PD50 je stejná jako 50% účinná dávka (ED50) a 50% kurativní dávka (CDS0) . Vzorky krve ze srdcí všech zvířat, která zemřou, a z poloviny myší, které přežijí, se kultivují na infuzním agaru (braín-heart infusion agar). Zvířata, kterým byla podána ochranná dávka testovaného léčiva jsou naživu po 72 hodinách, ačkoli se mohou v průběhu pozorovací doby zdát mírně nemocná až velmi nemocná. Infikované placebo-ošetřené kontrolní myši a myši, kterým byly podány neúčinné, t.j. nižší, dávky testovaného léčiva, vykazují vysoký stupeň mortality. Většina z těchto myší umírá během 6 až 43 hodin. Myši, které jsou naživu po 72 hodinách, jsou považovány za dlouhodobě přeživší.
Čísla sloučenin v následujících tabulkách odpovídají číslům v tabulkách týkajících se stanovení MIC. Uvedené údaje byly získány při použití kmene S. aureus ATCC 13709, citlivého na methicilin.
| mortalita | ||||||
| sloučenina: | vancomycin | 6 | 17 | 81 | 87 | |
| dávka | 16 mg/kg | 0/10 | 0/10 | 0/10 | 2/10 | 0/10 |
| 8 mg/kg | 0/10 | 1/10 | 0/10 | 5/10 | 0/10 | |
| 4 mg/kg | 2/10 | 5/10 | 5/10 | 10/10 | 3/10 | |
| 2 mg/kg | 8/10 | 8/10 | 8/10 | 8/10 | 4/10 | |
| EDJ0 (mgykg) | 2,81 | 3,65 | 3,41 | 8,46 | 1,89 | |
| MIC použitého kmene (,ug/ml) | 1 | <0,5 | 0,125 | 0,125 | 0,06 |
| mortalita | |||||
| sloučenina: | vancomycin | cefotaxim | 6 | 41 | 88 |
| dávka 40 mg/kg | 1/10 | ||||
| 20 mg/kg | 4/10 | ||||
| 10 mg/kg | 2/10 | 3/10 | 1/10 | 0/10 | 0/10 |
| 5 mg/kg | 5/10 | 5/10 | 1/10 | 0/10 | 0/10 |
| 2,5 mg/kg | 5/10 | 8/10 | 4/10 | 0/10 | 0/10 |
| 1,25 mg/kg | 6/10 | 4/10 | 6/10 | 1/10 | |
| 0,625 mg?kg | 8/10 | 9/10 | 8/10 | 2/10 | |
| 0,3125 mg/kg | |||||
| ED30 (mg/kg) | 2,79 | 7,47 | 1,57 | 1,13 | 0,31 |
| interval 95% spolehlivosti | 0,79-4,80 | 2,91 -12,04 | 0,83-2,31 | 0,81 -1,45 | 0,12-0,74 |
| MIC použitého kmene | 1 | 2 | 0,03 | 0,06 | 025 |
| (,ug/ml) |
| mortalita | |||||
| sloučenina: | 89 | 97 | 101 | 103 | 104 |
| dávka 40 mg/kg | |||||
| 20 mg/kg | |||||
| 10 mg/kg | 8/10 | 0/10 | 0/10 | 9/10 | |
| 5 mg/kg | 8/10 | 0/10 | 0/10 | 5/10 | 8/10 |
| 2,5 mg/kg | 9/10 | 2/10 | 0/10 | 7/10 | 8/10 |
| 1,25 mg/kg | 9/10 | 3/10 | 2/10 | 7/10 | 10/10 |
| 0,625 mg/kg | 9/10 | 5/10 | 5/10 | 7/10 | 6/10 |
| • 0,3125 mg/kg | 8/10 | ||||
| EDJ0 (mg/kg) | >10 | 0,74 | 0,65 | 2,67 | >10 |
| interval 95% spolehlivosti | — | 0,39-1,08 | 0,36-0,94 | 1,13-4,21 | — |
| MIC použitého kmene Cug/ml) | 0,5 | 0,062 | 0,125 | 0,125 | 0,5 |
| mortalita | |||||
| sloučenina: | 102 | 106 | 115 | 108 | 110 |
| dávka 40 mg/kg | |||||
| 20 mg/kg | |||||
| 10 mg/kg | 0/10 | 10/10 | 0/10 | ||
| 5 mg/kg | 0/10 | 4/10 | 10/10 | 6/10 | |
| 2,5 mg/kg | 5/10 | 1/10 | 7/10 | 9/10 | 8/10 |
| 1215 mg/kg | 7/10 | 2/10 | 9/10 | 8/10 | 7/10 |
| 0,625 mg/kg | 8/10 | 6/10 | 8/10 | 9/10 | 8/10 |
| 0,3125 mg/kg | 10/10 | 9/10 | |||
| 0,1562 mg/kg | 9/10 | ||||
| ED30 (mg/kg) | 1,75 | 0,72 | 3,04 | >10 | 3,45 |
| interval 95% spolehlivosti | 1,12-2,38 | 0,44- 1,00 | 1,73-4,34 | — | 1,58-5,32 |
| MIC použitého kmene (zug/ml) | 0,125 | 0,125 | 0,25 | 0,5 | 0,25 |
| mortalita | |||||
| sloučenina: | 107 | 118 | 119 | 122 | 125 |
| dávka 40 mg/kg | |||||
| 20 mg/kg | |||||
| 10 mg/kg | 0/10 | 2/10 | 0/10 | 7/10 | |
| 5 mg/kg | 0/10 | 4/10 | 8/10 | 0/10 | 4/9 |
| 2,5 mg/kg | 5/10 | 8/10 | 7/10 | 0/10 | 7/10 |
| 1,25 mg/kg | 6/10 | 6/10 | 10/10 | 6/10 | 10/10 |
| 0,625 mg/kg | 8/10 | 8/10 | 9/10 | 8/10 | 9/10 |
| 0,3125 mg/kg | 10/10 | ||||
| 0,1562 mg/kg | |||||
| ED50 (mg/kg) | 1,58 | 3,38 | >5 | 1,13 | >10 |
| interval 95% spolehlivosti | 0,99-2,17 | 1,10-5,66 | ... | 0,81-1,45 | — |
| MIC použitého kmene (,ug/ml) | 0,125 | 0,06 | 0,25 | 0,125 | — |
| mortalita | ||||
| sloučenina: | 127 | 130 | 131 | 137 |
| dávka 40 mg/kg | ||||
| 20 mg/kg | ||||
| 10 mg/kg | 6/10 | 0/10 | ||
| 5 mg/kg | 1/10 | 6/10 | 0/10 | |
| 2,5 mg/kg | 2/10 | 9/10 | 4/10 | |
| 1,25 mg/kg | 4/10 | 7/10 | 7/10 | |
| 0,625 mg/kg | 5/10 | 10/10 | 9/10 | 6/10 |
| 0,3125 mg/kg | 6/10 | 5/10 | ||
| 0,1562 mg/kg | 7/10 | |||
| 0,0781 mg/kg | 9/10 | |||
| 0,0391 mg/kg | 8/10 | |||
| EDJ0 (mg/kg) | 0.59 | > 10 | 1,73 | 0,75 |
| interval 95% spolehlivosti | 0,11-1.07 | — | 1,18-2,27 | 0 -1,75 |
| MIC použitého kmene (7ug/ml) | — | 0.125 | 0,06 | 0,06 |
Vynález ilustrují následující konkrétní příklady, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
Benzhydrylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(4-bifenylthio)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
K míchanému roztoku 760 mg (1,2 mmol) benzhydrylesteru (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-trifluormethansulfonyloxy-3-cefem-4-karboxylové kyseliny ve 12 ml suchého dimethylformamidu se při teplotě -60 °C v atmosféře dusíku přidá roztok natrium-4-fenylbenzenthiolátu ve 3 ml dimethylformamidu, připraveného z 320 mg (1,56 mmol) 4-fenylbenzenthiolu a 1,2 ml 1M roztoku (1,2 mmol) natrium-hexamethyldisilazidu v tetrahydrofuranu. Po 25 minutách se reakce ukonči přidáním 1 ml vodného 10% roztoku chloridu amonného a 120 ml vody. Výsledný mléčně zakalený roztok se extrahuje třikrát vždy 50 ml dichlormethanu a třikrát vždy 50 ml 10% ethylacetátu v hexanu. Organické extrakty se vysuší nad síranem sodným a zfiltrují a rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce. Surový produkt se chromatograficky vyčistí na silikagelu (chromatotron, 4 mm deska, 5% ethylacetát v hexanu a poté 0,25% methanol v dichlormethanu), čímž se získá 450 mg (56 %) sloučeniny uvedené v názvu.
XH-NMR (deuterochloroform) - hodnoty δ: 3,17 (d, 1H, J=18),
3,31 (d, 1H, J=17), 3,63 (d, 1H, J=16), 3,69 (d, 1H,
J=16), 5,01 (d, 1H, J=4) , 5,79 (dd, 1H, J=4,9), 6,06 (d, 1H, J=9), 7,00 (s, 1H), 7,2 - 7,7 (tn, 25H)
Příklad 2
Benzhydrylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(4-bromfenylthio)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
K důkladně míchané suspenzi 190 mg (0,30 mmol) benzhydrylesteru (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-trifluormethansulfonyloxy-3-cefem-4-karboxylové kyseliny ve 20 ml suchého dimethylformamidu se při teplotě -78 ’C v atmosféře dusíku přidá suspenze natrium-4-brombenzenthiolátu v 5 ml tetrahydrofuranu, připraveného z 62 mg (0,33 mmol) 4-brombenzenthiolu a 0,30 ml 1M roztoku (0,30 mmol) natrium-hexamethyldisilazidu v tetrahydrofuranu. Po 1 hodině se reakce ukončí přidáním 3 ml vodného 5% roztoku chloridu amonného. Výsledná směs se extrahuje třikrát vždy 25 ml dichlormethanu a extrakty se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným a zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří na rotační odparce. Surový produkt se chromatograficky vyčistí na silikagelu (chromatotron, 2 mm deska, 0,25% methanol v dichlormethanu), čímž se získá 85 mg (42 %) sloučeniny uvedené v názvu.
^•H-NMR (deuterochloroform) - hodnoty δ: 3,10 (d, IH, J=18),
3,28 (d, IH, J=17), 3,63 (d, IH, J=16) , 3,69 (d, IH,
J=16), 5,00 (d, IH, J=4) , 5,81 (dd, IH, J=4,9), 6,07 (d, IH, J=9), 6,98 (s, IH), 7,2 - 7,5 (m, 20H)
V podstatě stejnými způsoby jako jsou popsány v příkladech 1 a 2 se získají sloučeniny podle vynálezu uvedené níže v příkladech 3 až 14.
Příklad 3
Benzhydrylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(4-jodfenylthio)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podobným postupem jako v příkladu 1 s tím, že se použije natrium-4-jodfenylthiolát.
Příklad 4
Benzhydrylester (7R)-7-((fenylacetyl)amino]-3-[2-brom-4-(fenyl) fenylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podobným postupem jako v příkladu 1 s tím, že se použije natrium-2-brom-4-(fenyl)fenylthiolát.
Příklad 5
Benzhydrylester {7R)—7 —[(fenylacetyl)amino]-3-[2-fenyl-4-bromfenylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podobným postupem jako v příkladu 1 s tím, že se použije natrium-2-fenyl-4-bromfenylthiolát.
Příklad 6
Benzhvdrylester (7R)-7- [ (fenylacetyl)amino]-3-(3-jodfenylthio) -3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podobným postupem jako v příkladu 1 s tím, že se použije natrium-3-jodfenylthiolát.
Příklad 7
Benzhvdrylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2,4-dichlorfenylthio)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podobným postupem jako v příkladu 1 s tím, že se použije natrium-2,4-dichlorfenylthiolát.
Příklad 8
Benzhydrylester (7R)-7- [ (fenylacetyl)amino]-3-[4-(2-imidazolyl) fenylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podobným postupem jako v příkladu 1 s tím, že se použije natrium-4-(2-imidazolyl)fenylthiolát.
Příklad 9
Benzhydrylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(dibenzofuran-3-ylthio)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podobným postupem jako v příkladu 1 s tím, že se použije natrium-dibenzofuran-3-thiolát.
Příklad 10
Benzhydrylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amine]-3-(dibenzofuranyl-2-ylthio)-3-ceřem-4-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podobným postupem jako v příkladu 1 s tím, že se použije natrium-dibenzofuran-2-thiolát.
Příklad 11
Benzhydrylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(dibenzofuran-1-ylthio)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podobným postupem jako v příkladu 1 s tím, že se použije natrium-dibenzofuran-l-thiolát.
Příklad 12
Benzhydrylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(dibenzofuran-4-ylthio)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podobným postupem jako v příkladu 1 s tím, že se použije natrium-dibenzofuran-4-thiolát.
Příklad 13
Benzhydrylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-[6-(hydroxymethyl) dibenzofuran-3-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připrav! podobným postupem jako v přikladu 1 s tím, že se použije natrium-6-(hydroxymethyl)dibenzofuran-3-thiolát.
Příklad 14
Benzhydrylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-[7-(hydroxymethyl) dibenzofuran-3-yl thio] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podobným postupem jako v příkladu 1 s tím, že se použije natrium-7-(hydroxymethyl·)dibenzofuran-3-thiolát.
Příklad 15
4-methoxybenzylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-bifenylthio)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny ml mmol) mmol)
Po 25
1,56 (1,2
IM roztoku tetrahydrofuranu.
K míchanému roztoku 700 mg (1,2 mmol) 4-methoxybenzylesteru (7R)—7—[(fenylacetyl)amino]-3-trifluormethansulfonyloxy-3-cefem-4-karboxylové kyseliny ve 12 ml suchého dimethylformamidu se při teplotě -60 °C v atmosféře dusíku přidá roztok natrium-2-fenylbenzenthiolátu ve dimethylformamidu, připraveného z 320 mg
2-fenylbenzenthiolu a 1,2 ml natrium-hexamethyldisilazidu v minutách se reakce ukončí přidáním 1 ml vodného 10% roztoku chloridu amonného a 120 ml vody. Výsledný mléčně zakalený roztok se extrahuje třikrát vždy 50 ml dichlormethanu a třikrát vždy 50 ml 10% ethylacetátu v hexanu. Organické extrakty se vysuší nad síranem sodným a zfiltrují a rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce. Surový produkt se chromatograficky vyčistí na silikagelu (chromatotron, 4 mm deska, 5% ethylacetát v hexanu a poté 0,25% methanol v dichlormethanu), čímž se získá 450 mg (56 %) sloučeniny uvedené v názvu.
V podstatě stejnými způsoby jako jsou popsány v přikladu 15 se získají sloučeniny podle vynálezu uvedené níže v příkladech 16 až 32.
Příklad 16
4-methoxybenzylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-[2-(4-kyanfenyl)fenylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podobným postupem jako v příkladu 15 s tím, že se použije natrium-2-(4-kyanfenyl)fenylthiolát.
Příklad 17
4-methoxybenzylesrer (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-[2, 3-dichlorfenylthio] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podobným postupem jako v příkladu 15 s tím, že se použije natrium-2,3-dichlorfenylthiolát.
Příklad 18
4-methoxybenzylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-[2,5-dichlorfenylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podobným postupem jako v příkladu 15 s tím, že se použije natrium-2,5-dichlorfenylthiolát.
Příklad 19
4-methoxybenzylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-brom-5-fluorfenylthio)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podobným postupem jako v příkladu 15 s tím, že se použije natrium-2-brom-5-fluorfenylthiolát.
Příklad 20
4-methoxybenzylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-bromfenylthio)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podobným postupem jako v příkladu 15 s tím, že se použije natrium-2-bromfenylthiolát.
Příkiad 21
4-methoxybenzylester (7R)-7-((fenylacetyl)amino]-3-(4-chiorfenylthio)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podobným postupem jako v příkladu 15 s tím, že se použije natrium-4-chlorfenylthiolát.
Příklad 22
4-methoxybenzylester (7R)-7-((fenylacetyl)amino]-3-[4-(ethoxykarbonyl)fenylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podobným postupem jako v příkladu 15 s tím, že se použije natrium-2-(4-ethoxykarbonyl)fenylthiolát.
Příklad 23
4-methoxybenzylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-[2-(ethoxykarbonyl)fenylthio]-3-cefem-4-karboxvlové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podobným postupem jako v příkladu 15 s tím, že se použije natrium-2-(ethoxykarbonyl)fenylthiolát.
Příklad 24
4-methoxybenzylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-[2-jodíenylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podobným postupem jako v příkladu 15 s tím, že se použije natrium-2-jodfenylthiolát.
Příklad 25
4-methoxybenzylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-chlorfenylthio)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podobným postupem jako v příkladu 15 s tím, že se použije natrium-2-chlorfenylthiolát.
Příklad 26
4-methoxybenzylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-[4-brom-3-(trifluormethoxy)fenylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podobným postupem jako v příkladu 15 s tím, že se použije natrium-4-brom-3-(trifluormethoxy)fenylthiolát.
Příklad 27
4-methoxybenzylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-[[4-(2-ímidazolyl)methyl]fenylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podobným postupem jako v příkladu 15 s tím, že se použije kalium-4-[(2-imidazolyl)methyl]fenylthiolát.
Příklad 28
4-methoxybenzylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-[[4-(l-methyl-2-imidazolyl)methyl]fenylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podobným postupem jako v příkladu 15 s tím, že se použije kalium-4-[(l-methyl-2-imidazolyl)methyl]fenylthiolát.
Příklad 29
4-methoxybenzylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-[2-fluor-4-(fenyl)fenylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podobným postupem jako v příkladu 15 s tím, že se použije kalium-2-fluor-4-(fenyl)fenylthiolát.
Příklad 30
4-methoxybenzylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-[3-(2-thienyl)fenylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podobným postupem jako v příkladu 15 s tím, že se použije natrium79
-3-(2-thienyl)fenylthiolát.
Přiklad 31
4-methoxybenzylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-[3,4-dichlorfenyithio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podobným postupem jako v příkladu 15 s tím, že se použije natrium-3,4-dichlorfenylthiolát.
Příklad 32
4-methoxybenzylester (7R)-7-[(2-thienylacetyl)amino]-3-[5-brom-4-(l-methyl-2-imidazolyl)fenylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podobným postupem jako v příkladu 15 s tím, že se použije 4-methoxybenzylester (7R)-7-[(2-thienylacetyl)amino]-3-trifluormethansulfonyloxy-3-cefem-4-karboxylové kyseliny a natrium-5-brom-4-(l-methyl-2-imidazolyl)fenylthiolát.
Příklad 33
Benzhydrylester (7R)-7-amino-3-(2-bromfenylthio)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
K roztoku 812 mg (1,21 mmol) benzhydrylesteru (7R)-7- (fenylacetyl) amíno-3- (2-bromfenylth.io) -3-cefem-4-karboxylové kyseliny a 195 zul (2,42 mmol) pyridinu v 5 ml dichlormethanu se při teplotě 0 °C pomalu přidá roztok 403 mg (1,94 mmol) chloridu fosforečného v 9 ml dichlormethanu. Po 15 minutách při teplotě 0 ’C se najednou přidá 1,1 ml (12,1 mmol) isobutvlalkoholu. Směs se naředí 20 ml dichlormethanu a
- 80 promyje se 20 ml 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva ss vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce. Zbytek se podrobí velmi rychlé chromatografii na silikagelu za použití 33% až 50% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla, čímž se získá 300 mg (45 %) sloučeniny uvedené v názvu.
Příklad 34
4-methoxybenzylester (7R)-7-amino-3-(2-jodfenylthio)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Ke směsi 850 mg (1,21 mmol) 4-methoxybenzylesteru (7R)-7-(fenylacetyl)amino-3-(2-jodfenylthio)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny a 195 zul (2,42 mmol) pyridinu v 5 ml dichlormethanu se při teplotě 0 °C pomalu přidá roztok 403 mg (1,94 mmol) chloridu fosforečného v 9 ml dichlormethanu- Po 15 minutách při teplotě 0 °C se najednou přidá 1,1 ml (12,1 mmol) isobutylalkoholu. Směs se naředí 20 ml dichlormethanu a promyje se 20 ml 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce. Zbytek se podrobí velmi rychlé chromatografií na silikagelu za použití 33% až 50% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla, čímž se získá 300 mg (50 %) sloučeniny uvedené v názvu.
V podstatě stejnými způsoby jako jsou popsány v příkladech 33 a 34 se získají sloučeniny podle vynálezu uvedené níže v příkladech 35 až 50.
Příklad 35
Benzhydrylester (7R)-7-amino-3-(4-bifenylthio)-3-ceřem-4-karboxylové kyseliny
Použije se postup z příkladu 33, s tím, že se použije benzhydrylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(4-bifenylthio)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny.
Příklad 36
Benzhydrylester (7R)-7-amino-3-[4-(2-imidazolyl)fenylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Použije se postup z příkladu 33, s tím, že se použije benzhydrylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-[4-(2-imidazolyl) fenylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny.
Příklad 37
Benzhydrylester (7R)-7-amino-3-[3-brom-4-(fenyl)fenylthio]-3-cefem-4-karboxyiové kyseliny
Použije se postup z příkladu 33, s tím, že se použije benzhydrylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-[3-brom-4-(fenyl) fenylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny.
Příklad 38
Benzhydrylester (7R)-7-amino-3-[(2-trifluormethoxy)fenyithio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Použije se postup z příkladu 33, s tím, že se použije benzhydrylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-[(2-trifluormethoxy) fenylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny.
Příklad 39
Benzhydrylester (7R)-7-amino-3-(dibenzofuran-2-ylthio)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Použije se postup z přikladu 33, s tím, že se použije benzhydrylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(dibenzofuran-2-ylthio)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny.
Příklad 40
Benzhydrylester (7R)-7-amíno-3-[4-(2-thíenyl)fenylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Použije se postup z příkladu 33, s tím, že se použije benzhydrylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-[4-(2-thienyl)fenylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny.
Příklad 41
4-methoxybenzylester (7R)-7-amino-3-[(o-chlormethyl)dibenzofuran-2-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Použije se podobný postup jako v příkladu 33, s tím, že se použije 4-methoxybenzylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-[(6-hydroxymethyl)dibenzofuran-2-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny za přítomnosti druhého ekvivalentu chloridu fosforečného a pyridinu.
Příklad 42
4-methoxybenzylester (7R)-7-amino-3-[(7-chlormethyl)dibenzofuran-3-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Použije se podobný postup jako v příkladu 33, s tím, že se použije 4-methoxybenzylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3- [ (7-hydroxymethyl) dibenzofuran-3-ylthío] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny za přítomnosti druhého ekvivalentu chloridu fosforečného a pyridinu.
Příklad 43
4-methoxybenzylesrer (7R)-7-amino-3-(2,5-dichlorfenylthio)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Použije se podobný postup jako v příkladu 33, s tím, že se použije 4-methoxybenzylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2,5-dichlorfenylthio)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny.
Příklad 44
4-methoxybenzylester (7R)-7-amino-3-[4-(2-oxazolylmethyl)fenylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Použije se podobný postup jako v příkladu 33, s tím, že se použije 4-methoxybenzylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-[4-(2-oxazolylmethyl)fenylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny.
Příklad 45
4-methoxybenzylester (7R)-7-amino-3-[4- (1-imidazolylmethyl)fenylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Použije se podobný postup jako v příkladu 33, s tím, že se použije 4-methoxybenzylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-[4-(1-imidazolylmethyl)fenylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny.
Příklad 46
4-methoxybenzylester (7R)-7-amino-3-[4-(1-imidazolylmethyl)fenylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Použije se podobný postup jako v příkladu 33, s tím, že se použije 4-methoxybenzylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3- [4-(1-imidazolylmethyl)fenylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny.
Příklad 47
4-methoxybenzylester (7R)-7-amino-3-[2-brom-4-(ethoxykarbonyl)fenylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Použije se podobný postup jako v příkladu 33, s tím, že se použije 4-methoxybenzylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-[2-brom-4-(ethoxykarbonyl)fenylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny.
Příklad 48
4-methoxybenzylester (7R)-7-amino-3-[4-(2-thiazolyl)fenylthio] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Použije se podobný postup jako v příkladu 33, s tím, že se použije 4-methoxybenzylester (7R)-7-((fenylacetyl)amino]-3-[4-(2-thiazolyl)fenylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny.
Příklad 49
4-methoxybenzylester (7R)-7-amino-3-[4-(kyanamido)fenylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Použije se podobný postup jako v příkl-adu 33, s tím, že se použije 4-methoxybenzylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-[4-(kyanamido)fenylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny.
Příklad 50
4-methoxybenzylester (7R)-7-amino-3-[4-(2-furyl)fenylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Použije se podobný postup jako v příkladu 33, s tím, že se použije 4-methoxybenzylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-[4-(2-furyl)fenylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny.
Příklad 51
Benzhydrvlester (7R)-7-[[2-(2-amino-4-thíazolyl)-2-(syn-methoxyimino)acetyl]amino]-3-(4-bromfenylthio)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
K roztoku 40 mg (0,20 mmol) 2-(2-amino-4-thiazolyl·)-2-(syn-methoxyimino)octové kyseliny a 27 mg (0,20 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu ve 2 ml dimethylformamidu se přidá 45 mg (0,22 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu. Směs se míchá po dobu 15 minut a poté se přidá roztok 110 mg (0,20 mmol) benzhydrylesteru (7R)-7-amino-3-(2-bromfenylthio)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny v 1,5 ml dimethylformamidu. Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a roztřepe se mezi 20 ml 20% hexanu v ethylacetátu a 50 ml. vody. Organická vrstva se vysuší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce. Surový produkt se podrobí chromatografií na silikagelu za použití 30% ethylacetátu v hexanu jako eiučního činidla, čímž se získá 74 mg (50 %) sloučeniny uvedené v názvu.
Za použití v podstatě stejného postupu jako v příkladu 51 lze podobně připravit sloučeniny z následujících příkladů až 82.
Příklad 52
Benzhydrylester (7R)-7-[[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(syn-methoxyimino)acetyl]amino]-3-(bifenylthio)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Použije se postup z příkladu 51, s tím, že reaktanty jsou 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(syn-methoxyimino)octová kyselina a benzhydrylester (7R)-7-amino-3-(bifenylthio)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny.
Příklad 53
Benzhydrylester (7R)-7-[[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(syn-hydroxyimino)acetyl]amino]-3-(bifenylthio)-3-cefem-4-karboxyiové kyseliny
Použije se postup z příkladu 51, s tím, že reaktanty jsou 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(syn-hydroxyimino)octová kyselina a benzhydrylester (7R) -7-amino-3-(bifenylthio)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny.
Příklad 54
4-methoxybenzylester (7R)-7-[[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(syn-hydroxyimíno)acetyl]amino]-3-(2-jodfenylthio)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Použije se postup z příkladu 51, s tím, že reaktanty jsou 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(syn-hydroxyimino)octová kyselina a 4-methoxybenzylester (7R)-7-amino-3-(2-jodfenylthio)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny.
Příklad 55
4-methoxybenzylester (7R)-7-[[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(syn-hydroxyimino)acetyl]amino]-3-[4-(ethoxykarbonyl)fenylthio]-3-cefem-4~karboxylové kyseliny
Použije se postup z příkladu 51, s tím, že reaktanty jsou 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(syn-hydroxyímino)octová kyselina a 4-methoxybenzylester (7R)-7-amino-3-[4-(ethoxykarbonyl·) fenylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny.
Příklad 56
4-methoxybenzylester (7R)-7-[[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[syn-(terč.butoxy)karbonylmethoxyimino]acetyl]amino]-3-£4-(2-thienyl)fenylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Použije se postup z příkladu 51, s tím, že reaktanty jsou 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[syn-(terč.butoxy)karbonyimethoxyimino]octová kyselina a 4-methoxybenzylester (7R)-7-amino-3-[4-(2-thienyl)fenylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny.
Příklad 57
4-methoxybenzylester (7R)-7-[[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[syn-(terč.butoxy)karbonylmethoxyimino]acetyl]amino]-3-[4-(2-furyl)fenylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Použije se postup z příkladu 51, s tím, že reaktanty j sou 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[syn-(terč.butoxy)karbonylmethoxyimino] octová kyselina a 4-methoxybenzylester (7R)—7— -amino-3-[4-(2-furyl)fenylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny.
Příklad 58
4-methoxybenzylester (7R)-7-[[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(syn-2-fluorethoxyimino)acetyl]amino]-3-(2-jodfenylthio)-3-ceřem-4-karboxylové kyseliny
Použije se postup z příkladu 51, s tím, že reaktanty jsou 2-(2-amino-4-thiazolyl) -2-(syn-2-řluorethoxyimino)octová kyselina a 4-methoxybenzylester (7R)-7-amino-3-(2-jodřenylthio )-3-cefem-4-karboxylové kyseliny.
Příklad 59
Benzhydrylester (7R)-7- [ (2-thienylacetyl)amino]-3-[6-(chlormethyl)dibenzofuran-3-yithio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Použije se postup z příkladu 51, s tím, že reaktanty jsou 2-thienylacetylchlorid-pyridin a benzhydrylester (7R)-7-amino-3-[6-(chlormethyl)dibenzofuran-3-ylthío]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny.
Příklad 60
Benzhydrylester (7R)-[(2-thienylacetyl)amino]-3-[6-(chlormethyl )dibenzofuran-1-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Použije se postup z příkladu 51, s tím, že reaktanty jsou 2-thienylacetylchlorid-pyridin a benzhydrylester (7R)-7-amino-3-[6-(chlormethyl)dibenzofuran-1-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny.
Příklad 61
4-methoxybenzylester (7R)-[[(2-amino-4-thiazolyl)acetyl]amino]-3-(2-bromfenylthio)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
-ObPoužije se postup z příkladu 51, jsou (2-amino-4-thiazolyl)octová kyselina ester (7R)-7-amino-3-(2-brcmfenylthio)-3kyseliny.
tím, že reaktanty a 4-methoxybenzylcefem-4-karboxylové
Příklad 62
4-methoxybenzylester (7R)-[[(2-amino-4-thiazolyl)acetyl]ami nn]-3-(2-jodfenylthio)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Použije se postup z příkladu 51, s tím, že reaktanty jsou (2-amino-4-tniazolyl)octová kyselina a 4-methoxybenzylester (7R)-7-amino-3-(2-jodfenylthio)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny.
Přiklad 63
4-methoxybenzyles-er (7R)-[(2-furylacetyl)amino]-3-[4-(2-oxazolylmethyl)fenylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Použije se postup z příkladu 51, s tím, že reaktanty jsou 2-furyloctová kyselina a 4-methoxybenzylester (7R)—7— -amino-3-[4-(2-oxazolylmethyl)fenylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny.
Příklad 63a
Benzyhdrylester (7R) -[(2-furylacetyl)amino]-3-[4- (2-imidazolylmethyl!fenylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Použije se postup z příkladu 51, s tím, že reaktanty jsou 2-furyloctová kyselina a benzhydrylester (7R)-7-amino-3-[4-(2-imidazolylmethyl)fenylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny.
Příklad 64
Benzyhdrylester (7R)-[(4-bromfenylacetyl)amino]-3-[dibenzofuran-3-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Použije se postup z příkladu 51, s tím, že reaktanty jsou 4-bromfenylacetylchlorid a benzhydrylester (7R)-7-amino-3-[dibenzofuran-3-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny.
Příklad 65
Benzyhdrylester (7R)-[(2-jodfenylacetyl)amino]-3-[2-bromfenylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Použije se postup z příkladu 51, s tím, že reaktanty jsou 4-jodfenylacetyichlorid a benzhydrylester (7R)-7-amíno-3- [2-bromfenylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny.
Příklad 66
4-methoxybenzylester (7R)-[[(2-jodfenylthio)acetyl]amino]-3-[2-jodřenylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Použije se postup z příkladu 51, s tím, že reaktanty jsou (jodfenylthio)octová kyselina a 4-methoxybenzylester (7R)-7-amino-3-[2-jodfenylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny.
Příklad 67
4-methoxybenzylester (7R)-[[(2-jodfenylthio)acetyl]amino]-3-(bifenylthio)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Použije se postup z příkladu 51, s tím, že reaktanty jsou (2-jodfenylthio)octová kyselina a 4-methoxybenzylester {7R)-7-aminc~3-(bifenylthio)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny.
Příklad 68
4-methoxybenzylester (7R)-[[(trifluormethylthio)acetyl]amino]-3-[4-(2-oxazolyl)fenylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Použije se postup z příkladu 51, s tím, že reaktanty jsou (trifluormethylthio)octová kyselina a 4-methoxybenzylester (7R)-7-amino-3-[4-(2-oxazolyl)fenylthio]-3-cefem-4-karboxyiové kyseliny.
Příklad 69
4-methoxybenzylester (7R)-[[(trifluormethylthio)acetyl]amino]-3-[2-brom-4-(ethoxykarbonyl)fenylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Použije se postup z příkladu 51, s tím, že reaktanty jsou (trifluormethylthio)octová kyselina a 4-methoxybenzylester (7R)-7-amino-3-[2-brom-4-(ethoxykarbonyl)fenylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny.
Příklad 70
Benzhydrylester (7R)-7-[[2-(2-furyl)-2-(syn-methoxyimino)acetyl]amino]-3-(2-bromfenylthio)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Použije se postup z příkladu 51, s tím, že reaktanty jsou 2-(2-furyl)-2-(syn-methoxyimino)octová kyselina a benzhydrylester (7R)-7-amino-3-(2-bromfenylthio)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny.
Příklad 71
Benzhydrylester (7R)-7-[[2-(2-furyl)-2-(syn-methoxyimino)acetyl]amino]-3-(dibenzofuran-2-ylthio)-3-cefem-4-karboxvlové kyseliny
Použije se postup z příkladu 51, s tím, že reaktanty jsou 2-(2-řuryl)-2-(syn-methoxyimino)octová kyselina a benzhydrylester (7R)-7-amino-3-(dibenzofuran-2-ylthio)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny.
Příklad 72
Benzhydrylester (7R)-7-[[2-(2-furyl)-2-(syn-methoxyimino)acetyl]amino]-3-[4-(l-methyl-2-imidazolyl)fenylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Použije se postup z příkladu 51, s tím, že reaktanty jsou 2-(2-furyl)-2-(syn-methoxyimino)octová kyselina a benzhydrylester (7R)-7-amino-3-(4-(l-methyl-2-imidazolyl)fenylthio] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny.
Příklad 73
Benzhydrylester (7R)-7-([2-(2-furyl)-2-(methoxyimino)acetyl]amino]-3-[6-(hydroxymethyl)dibenzofuran-3-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Použije se postup z příkladu 51, s tím, že reaktanty jsou 2-(2-furyl)-2-(syn-methoxyimino)octová kyselina a benzhydrylester (7R)-7-amino-3-(6-(hydroxymethyl)dibenzofuran-3-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny.
Příklad 74
Benzhydrylester (7R)-7-[(D-fenylglycyl)amino]-3-(dibenzofuran-l-ylthio)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví reakcí D-fenylglycylchlorid-hydrochloridu a benzhydrylesteru (7R)-7-amino-3-(dibenzofuran-1-ylthio)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny, za přítomnosti tetrahydrofuranu a vodného hydrogenuhličitanu sodného.
Příklad 75
Benzhydrylester (7R) -7-[(D-fenylglycyl)amino]-3-(dibenzofuran-2-ylthio)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví reakcí D-fenylglycylchlorid-hydrochloridu a benzhydrylesteru (7R)-7-amíno-3-(dibenzofuran-2-ylthio)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny, za přítomnosti tetrahydrofuranu a vodného hydrogenuhličitanu sodného.
Příklad 76
Benzhydrylester (7R)-7-[(D-fenylglycyl)amino]-3-(dibenzofuran-3-ylthio)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví reakcí D-fenylglycylchlorid-hydrochloridu a benzhydrylesteru (7R)-7-amino-3-(dibenzofuran-3-ylthio)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny, za přítomnosti tetrahydrofuranu a vodného hydrogenuhličitanu sodného.
Příklad 77
4-methoxybenzylester (7R)-7 —[(D—(2-formyloxy)fenylacetyl)amino] —3— L4 —(2-furyl)fenylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Použije se postup z příkladu 51, s tím, že reaktanty jsou D-(2-formyloxy)fenyloctová kyselina a 4-methoxybenzylester (7R)-7-amino-3-[4-(2-furyl)fenylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny.
Příklad 78
4-methoxybenzylester (7R)-7-[(kyanacetyl)amino]-3-[3-(imidazolylmethyl) fenylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Použije se postup z příkladu 51, s tím, že reaktanty jsou kyanoctová kyselina a 4-methoxybenzylester (7R)-7-amino-3-[3-(imidazolylmethyl)fenylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny.
Příklad 79
4-methoxybenzylester (7R)-7-[(kyanacetyl)amino]-3-[3-dibenzothien-l-ylthio] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Použije se postup z příkladu 51, s tím, že reaktanty jsou kyanoctová kyselina a 4-methoxybenzylester (7R)-7-amino-3-[3-dibenzothien-l-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny.
Příklad 80
4-methoxybenzylester (7R)-7-[(kyanacetyl)amino]-3-[4-(trifluormethyl)fenylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podobným postupem jako v příkladu 51, s tím, že reaktanty jsou kyanoctová kyselina a 4-methoxybenzylester (7R)-7-amino-3-[4-(trifluormethyli fenylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny.
Příklad 81
4-methoxybenzylester (7R)-7-[(a-[D-4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinkarboxamidoj-α-řenylacetyl)amino]-3-[2-jod-4-(kyanamido) fenylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví reakcí a-[D-4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinkarboxamido]-a-fenylacetylchloridu a 4-methoxybenzylesteru (7R)-7-amino-3-[2-jod-4-(kyanamido)fenylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny, za přítomnosti tetrahydrofuranu a vodného hydrogenuhličitanu sodného.
Příklad 82
4-methoxybenzylesoer (7R)-7-[(a-[D-4-ethy1-2,3-dioxo-l-piperazinkarboxamidoi-α-fenylacetyl)amino]-3-[dibenzofuran-3-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví reakcí a- [D-4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinkarboxamido]-a-fenylacetylchloridu a 4-methoxybenzylesteru (7R)-7-amino-3-[dibenzofuran-3-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny, za přítomnosti tetrahydrofuranu a vodného hydrogenuhličitanu sodného.
Příklad 83
Benzhydrylester (7R)-7- [(fenylacetyl)amino]-3-[6-(chlormethyl)dibenzofuran-3-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví reakcí benz96 hydrylesteru (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-[6-(hydroxymethyl) dibenzofuran-3-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny s
1,1 ekvivalentu thionylchloridu a pyridinu v methylenchloridu při teplotě 0 °C.
Pomocí v podstatě stejného postupu jako v příkladu 83 se podobně připraví sloučeniny z následujících příkladů 84 až 88.
Příklad 84
4-methoxybenzylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-[7-(chlormethyl)dibenzofuran-3-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví reakcí 4-methoxybenzylesteru (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-[7-(hydroxymethyl) dibenzofuran-3-ylthio] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny s 1,1 ekvivalentu thionylchloridu a pyridinu v methylenchloridu při teplotě 0 °C.
Přiklad 85
4-methoxybenzylester (7R)-7-[(2-furylacetyl)amino]-3-[7-(chlormethyl)dibenzofuran-3-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví reakcí 4-methoxybenzylesteru (7R)-7-[(2-furylacetyl)amino]-3-(7-(hydroxymethyl) dibenzofuran-3-ylthio] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny s 1,1 ekvivalentu thionylchloridu a pyridinu v methylenchloridu při teplotě 0 eC.
Příklad 86
4-methoxybenzylester (7R)-7-[2-(2-thienylacetyl)-2-(syn-methoxyimino)acetyl]amino]-3-[4-[4' -(chlormethyl)fenyl]fenylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví reakcí 4-methoxybenzylesteru (7R)-7-[(2-thienylacetyl)amino]-3-[4-[4'-(hydroxymethyl)fenyl]fenylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny s 1,1 ekvivalentu thionylchloridu a pyridinu v methylenchloridu při teplotě 0 °C.
Příklad 87
4-methoxybenzylester (7R)-7-([2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(syn-2-fluorethoxyimino)acetyl]amino]-3-[4-(chlormethyl)fenylthio] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví reakcí 4-methoxybenzylesteru (7R)-7-[[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(syn-2-fluorethoxyimino)acetyl]amino]-3-[4-(hydroxymethyl)fenylthio] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny s 1,1 ekvivalentu thionylchloridu a pyridinu v methylenchloridu při teplotě 0 ’C.
Příklad 88
4-methoxybenzylester (7R)-7-((a-[D-4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinkarboxamido]-α-fenylacetyl)amino]-3-[4-(chlormethyl)fenylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví reakcí 4-methoxybenzylesteru (7R)-7-[(a-[D-4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinkarboxamido]-α-fenylacetyl)amino]-3-[4-(hydroxymethyl)fenylthio] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny s 1,1 ekvivalentu thionylchloridu a pyridinu v methylenchloridu při teplotě 0 ’C.
Příklad 89
Chlorid benzhydrylesteru (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-[6-(pyridin-l-iummethyl)dibenzofuran-3-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví reakcí benzhydrylesteru (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-[6-(chlormethyl)dibenzofuran-3-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny s 4,0 ekvivalenty pyridinu v acetonitrilu. Požadovaný materiál se získá vysrážením z diethyletheru.
Příklad 90
Chlorid benzhydrylesteru (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-[6-(N-methylimidazol-l-iummethyl)dibenzofuran-3-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví reakcí benzhydrylesteru (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-[6-(chlormethyl)dibenzofuran-3-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny s 4,0 ekvivalenty 1-methylimidazolu v acetonitrilu. Požadovaný materiál se získá vysrážením z diethyletheru.
Příklad 91
Chlorid benzhydrylesteru (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-[7-(pyridin-l-iummethyl)dibenzofuran-3-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví reakcí benzhydrylesteru (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-[7-(chlormethyl)dibenzofuran-3-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny s 4,0 ekvivalenty pyridinu v acetonitrilu. Požadovaný materiál se získá vysrážením z diethyletheru.
Příklad 92
Chlorid 4-methoxybenzylesteru (7R)-7-[(2-furylacetyl)amino]-3- [7-(N-methylimidazol-l-iummethyl)dibenzofuran-3-ylthio] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví reakcí 4-methoxybenzylesteru (7R)-7-[(2-furylacetyl)amino]-3-[7-(chlormethyl)dibenzofuran-3-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny s 4,0 ekvivalenty 1-methylimidazolu v acetonitrilu. Požadovaný materiál se získá vysrážením z diethyletheru.
Příklad 93
Chlorid 4-methoxybenzylesteru (7R)-7-[(2-furylacetyl)amino]-3-[6-(pyridin-l-iummethyl)dibenzofuran-2-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví reakcí 4-methoxybenzylesteru (7R)-7-[(2-furylacetyl)amino]-3-[7-(chlormethyl)dibenzofuran-3-ylthio]-3-cefem-4-karboxyiové kyseliny s 4,0 ekvivalenty pyridinu v acetonitrilu. Požadovaný materiál se získá vysrážením z diethyletheru.
Příklad 94
Chlorid 4-methoxybenzylesteru (7R)-7-[[2-(2-thienyl)-2-(syn-methoxyimino)acetyl]amino]-3-[4-(N-pyridin-l-iummethyl)fenylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví reakcí 4-methoxybenzylesteru (7R)-7-[[2-(2-thienylacetyl)-2-(syn-methoxyimino) acetyl] amino]-3-[4-(chlormethyl)fenylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny s 4,0 ekvivalenty pyridinu v acetonitrilu. Požadovaný materiál se získá vysrážením z diethyl100 etheru.
Příklad 95
Chlorid 4-methoxybenzylesteru (7R)-7-[ [2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(syn-2-fluorethoxyimino)acetyl]amino]-3-[4-(N-methylimidazol-l-iummethyl)fenylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví reakcí 4-methoxybenzylesteru (7R)-7-[[2-(2-amíno-4-thiazolyl)-2-(syn-2-fluorethoxyimino)acetyl]amino]-3-[4-(chlormethyl)fenylthio] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny s 4,0 ekvivalenty 1-methylimidazolu v acetonitrilu. Požadovaný materiál se získá vysrážením z diethyletheru.
Příklad 96
Chlorid 4-methoxybenzylesteru (7R)-7-[ [2-(2-amino-4-thia.~ zolyl)-2-(syn-(terč.butoxy)karbonyImethoxyimino)acetyl] amino]-3-[4-(N-methylimidazol-l-iummethyi)fenylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví reakcí 4-methoxybenzylesteru (7R)-7-[[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(syn-(terč.butoxy)karbonylmethoxyimino)acetyl]amino]-3-[4-(chlormethyl)fenylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny s 4,0 ekvivalenty 1-methylimidazolu v acetonitrilu. Požadovaný materiál se získá vysrážením z diethyletheru.
Příklad 97
Chlorid 4-methoxybenzylesteru (7R)-7-[(a-[D-4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinkarboxamido]-α-fenylacetyl)amino]-3-[4-(pyridin-l-iummethyl)fenylthio]-3-cefem-4-karboxylové
101 kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví reakcí 4-methoxybenzylesteru (7R)-7-[ (cí- [D-4-ethyl-2, 3-dioxo-l-piperazinkarboxamido] -ct-f enylacetyl) amino) -3- [4- (chlormethyl) fenylthio] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny s 4,0 ekvivalenty pyridinu v acetonitrilu. Požadovaný materiál se získá vysrážením z diethyletheru.
Příklad 98
Chlorid 4-methoxybenzylesteru (7R)-7-[(2,4-dibromfenylacetyl)amino]-3-[4'-(pyridin-l-iummethyl)bifenylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví reakcí 4-methoxybenzvlesteru (7R)-7-[(2,4-dibromfenylacetyl)amino]-3-(4'-(chlormethyl)bifenylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny s 4,0 ekvivalenty pyridinu v acetonitrilu. Požadovaný materiál se získá vysrázením z diethyletheru.
Příklad 99
Chlorid 4-methoxybenzylesteru (7R)-7-[[(2,4-dichlorfenylthio) acetyl]amino]-3-[2-brom-4-(N-methylimidazol-l-iummethyl)fenylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví reakcí 4-methoxybenzylesteru (7R)-7-[((2,4-dichlorfenylthio)acetyl]amino] -3- [2-brom-4-(chlormethyl)fenylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny s 4,0 ekvivalenty 1-methylimidazolu v acetonitrilu. Požadovaný materiál se získá vysrážením z diethyletheru.
102
Příklad 100
Chlorid 4-methoxybenzylesteru (7R)-7-[[(2,4-dichlorfenylthio)acetyl]amino]-3-[2-brom-4-(pyridin-l-iummethyl)fenylthio] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví reakcí 4-methoxybenzylesteru (7R)-7-[[(2,4-dichlorfenylthio)acetyl]amino] -3-[2-brom-4-(chlormethyl)fenylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny s 4,0 ekvivalenty pyridinu v acetonitrilu. Požadovaný materiál se získá vysrážením z diethyletheru.
Příklad 101 (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(4-bifenylthio)-3-cefem-4-karboxvlová kyselina
K roztoku 450 mg (0,670 mmol) benzhydrylesteru (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(4-bifenylthio)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny a 0,4 ml anisolu ve 3 ml dichlormethanu se při teplotě 0 ’C přidají 4 ml kyseliny trifluoroctové. Po uplynutí 1 hodiny se těkavé látky odstraní na rotační odparce. Zbytek se podrobí sloupcové chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu a poté 10% kyseliny octové v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá 232 mg (69 %) sloučeniny uvedené v názvu.
1H-NMR (perdeuteroaceton), hodnoty 5: 3,37 (d, IH, J=18),
3,63 (d, IH, J=18), 3,84 (d, IH, J=16), 3,92 (d, IH,
J=16), 5,25 (d, IH, J=5), 5,93 (dd, IH, J=5,9),
7,2 - 7,8 (m, 14H), 8,15 (d, IH, J=9)
Infračervené spektrum (bromid draselný): 1513, 1619, 1713,
1784, 3377 cm'1
103
Příklad 102 (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(4-bromfenylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina
K roztoku 80 mg (0,12 mmol) benzhydrylesteru (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(4-bromfenylthio)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny ve 230 mg fenolu se při teplotě 45 ’C přidá 9 zul kyseliny trifluoroctové. Po uplynutí 1,5 hodiny se těkavé látky odstraní na rotační odparce a zbytek se trituruje se směsí isopropanolu a hexanu. Výsledná bílá pevná látka se promyje etherem a vysuší se ve vakuu, čímž se získá 48 mg (79 %) sloučeniny uvedené v názvu.
^H-NMR (perdeuteroaceton) , hodnoty δ: 3,67 (d, IH, J=16) ,
3,75 (d, 1K, J=16), 3,64 (d, IH, J=18), 3,67 (d, IH,
J=18), 5,25 (d, IH, J=5), 5,92 (d, IH, J=5) , 7,2 - 7,7 (m, 9H)
Infračervené spektrum (bromid draselný): 1347, 1386, 1606,
1756, 3276 cm'1 ·
Příklad 103 (7R)-7-[[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(syn-methoxyimino)acetyl]amino]-3-(4-bromfenylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina
Ke směsi 71 mg (0,096 mmol) benzhydrylesteru (7R)-7-[[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(syn-methoxyimino)acetyl]amino]-3-(4-bromfenylthio)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny a 0,2 ml anisolu se při teplotě 0 eC přidá kyselina trifluoroctová. Po uplynutí 1 hodiny se těkavé látky odstraní na rotační odparce. Surový produkt se podrobí chromatografii s obrácenými fázemi na C19-adsorbentu za použití směsi acetonitrilu a vody v poměru 3 : 2 jako elučního činidla, čímž se získá 11,6 mg (21 %) sloučeniny uvedené v názvu.
104
Pomocí v podstatě stejných postupů jako v příkladech 101 až 103 se podobně získají sloučeniny z následujících příkladů 104 až 141.
Příklad 104 (7R)-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)acetyl]amino]-3-(2-bromfenylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina
Příklad 105 (7R)-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)acetyl]amino]-3-(2-jodfenylthio) -3-cefem-4-karboxylová kyselina
Příklad 106 (7R)-7-[[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(syn-hydroxyimíno)acetyl]amino]-3-[4-(ethoxykarbonyl)fenylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyselina
Příklad 107 (7R)-7-[[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(syn-methoxyimino)acetyl]amino]-3-(2-jodfenylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina
Příklad 108 (7R)-7-[[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(syn-2-fluorethoxyimino)acetyl]amino]-3-(2-jodfenylthio)-3-cefem-4-karboxylové kyselina
Příklad 109 (7R)-7-[[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-karboxymethoxyiminoacetyl]amino]-3-(4-(2-thienyl)fenylthio)-3-cefem-4-karboxy105 lová kyselina
Příklad 110 (7R)-7-[(a-[D-4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinkarboxamidoj-a-(hydroxyfenyl)acetyl)amino]-3-[2-jod-4-(kyanamido)fenylthio] -3-cefem-4-karboxylová kyselina
Příklad 111 (7R)-7-[(a-[D-4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinkarboxamido]-a-(hydroxyfenyl)acetyl)amino]-3-[dibenzofuran-3-ylthio]-3-cefem-4-karboxylová kyselina
Příklad 112 (7R)-7-[(2-jodfenylthioacetyl)amino]-3-(2-jodfenylthio-3-cefem-4-karboxylová kyselina.
Příklad 113 (7R)-7-[(2-jodfenylthioacetyl)amino]-3-(bifenylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina
Příklad 114 (?R)-7-[(kyanacetyl)amino]-3-[3-(imidazolylmethyl)fenylthio] -3-cefem-4-karboxylová kyselina
Příklad 115 (7R)-7-[(kyanacetyl)amino]-3-(dibenzothienyl-1-ylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina
106
Příklad 116 (7R) -7- (kyanacetyl) amino] -3- [4- (trifluormethyl) fenylthio] -3-cefem-4-karboxylové kyselina
Příklad 117 (7R)-7-[(2-thienylacetyl)amino]-3-[6-(chlormethyl)dibenzofuran-3-ylthio]-3-cefem-4-karboxylová kyselina
Příklad 118 (7R)-7-[(2-thienylacetyl)amino]-3-[dibenzofuran-3-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyselina
Příklad 119 (7R)-7-[(2-furylacetyl)amino]-3-[4-(2-oxazolylmethyl)tenyl thio]-3-cefem-4-karboxylová kyselina
Příklad 120 (7R)-7-[(2-furylacetyl)amino]-3-[4-(l-imidazolvlmethyl)fenylthio] -3-cefem-4-karboxylová kyselina
Příklad 121 (7R)-7-[((trifluormethyl)thioacetyl)amino]-3-[4-(2-oxazolyl)fenylthio]-3-cefem-4-karboxylová kyselina
Příklad 122 (7R)-7-[((trifluormethyl)thioacetyl)amino]-3-[2-brom-4-(ethoxykarbonyl)fenylthio]-3-cefem-4-karboxylová kyselina
- 107 Příklad 123 (7R)-7-[(D-(2-formyloxy)fenylacetyl)amino]-3-[4-(2-furyl) fenylthio]-3-cefem-4-karboxylová kyselina
Příklad 124 (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(dibenzofuran-1-ylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina
Příklad 125 (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(dibenzofuran-3-ylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina
Příklad 126 (7R)-7-[(fenylacetyl)aminoj-3-(hydroxymethyldibenzofuran-3-ylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina
Příklad 127 (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(7-hydroxymethyldibenzofuran -3-ylthio)-3-cefem-4-karboxylové kyselina
Příklad 128 (7R)-7-[(D-fenylglycyl)amino]-3-(díbenzofuran-1-ylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina
Příklad 129 (7R)-7-[(D-fenylglycyl)amino]-3-(dibenzofuran-2-yithio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina
108
Příklad 130 (7R)-7-[[2-(2-furyl)-2-(syn-methoxyimino)acetyl]amino]-3-(dibenzofuran-1-ylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina
Příklad 131 (7R)-7-[[2-(2-furyl)-2-(syn-methoxyimino)acetyl]amino]-3-(dibenzofuran-2-ylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina
Příklad 132 (7R)-7-[(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(syn-methoxyimino)acetyl) amino]-3-(6-hydroxymethyldibenzofuran-2-ylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina
Příklad 133 (7R)-7-[((2-amino-4-thiazolyl)acetyl)amino]-3-(6-hydroxymethyldibenzofuran-3-ylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina
Příklad 134 (7R)-7-[[2-(2-furyl)-2-(methoxyimino)acetyl]amino]-3-(7-hydroxymethyldibenzofuran-3-ylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina
Příklad 135 (7R)-7-[[2-(2-furyl)-2-(methoxyimino)acetyl]amino]-3-(7-hydroxymethyldibenzofuran-l-ylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina
109
Příklad 13ο (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-[6-(pyridiniummethyl-1)dibenzofuran-3-ylthio]-3-cefem-4-karboxylát, vnitřní sůl
Příklad 137 (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-[6-(N-methylimidazol-l-iummethyl)dibenzofuran-3-ylthio]-3-cefem-4-karboxylová kyselina, vnitřní sůl
Příklad 138 (7R)-7-[(2-thienylacetyl)amino]-3-[6-(N-methylimidazol-1-iummethyl)dibenzofuran-3-ylthio]-3-cefem-4-karboxylová kyselina, vnitřní sůl
Příklad 139 (7R)-7-[(2-thienylacetyl)amino]-3-[6-(pyridiniummethyl)dibenzofuran-3-ylthio]-3-cefem-4-karboxylová kyselina, vnitřní sůl
Příklad 140 (7R)-7-[(2-thienylacetyl)amino]-3-[6-(pyridiniummethyl)dibenzofuran-2-ylthio]-3-cefem-4-karboxylová kyselina, vnitřní sůl
Příklad 141 (7R)-7-[(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(syn-hydroxyimino)acetyl)amino]-3-(2-jodfenylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina
110
Příklad 142
Sodná sůl (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-[4-[(3-hydroxymethyl)fenyl]fenylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny (palladiem katalyzovaná reakce)
K míchanému roztoku 25,0 mg (0,045 mmol) (7R)-7-[(fenylacetyl·) amino]-3-(4-jodfenylthio)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny, 16,3 mg (0,060 mmol) 3-hydroxymethyl-l-trimethylstannylbenzenu, 1,1 mg tri(2-furyl)fosfinu, 4,2 mg (0,045 mmol) hydrogenuhličitanu sodného a 2 mg 2,6-diterc.butyl-4-methylfenolu v 0,3 ml N-methylpyrrolidonu se přidá 4,5 mg (0,0049 mmol) tris(dibenzylidenaceton)dipalladia(0). Směs se zahřívá 2 hodiny na teplotu 65 °C a po uplynutí této doby se reakce ukončí přidáním 10 ml 1% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Výsledný roztok se podrobí chromatografií s obrácenými fázemi (C13-adsorbent, 30% acetonitril ve vodě), čímž se získá 9,2 mg (37 %) sloučeniny uvedené v názvu.
XH-NMR (perdeuteroaceton), hodnoty δ: 3,35 (d, IH, J=16),
3,38 (d, IH, J=16), 3,64 (d, IH, J=13), 3,67 (d, IH,
J=18), 5,23 (d, IH, J=5), 5,83 (dd, IH, J=5,9),
7,2 - 7,8 (m, 13H), 8,15 (d, IH, J=9)
Infračervené spektrum (bromid draselný): 1387, 1610, 1654,
1762, 3264 cm’1
V podstatě stejným postupem jako je podrobně popsán výše v příkladu 142 lze připravit sloučeniny podle vynálezu uvedené níže v příkladech 143 - 156.
Příklad 143
Sodná sůl (7R)-7-[(thienylacetyl)amino]-3-[4-(2-imidazolyl)fenylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
111
Příklad 144
Sodná sůl (7R)-7-[(2,4-dichlorfenylthio)acetylamino]-3-[4- [ (l-methylimidazol-4-yl)fenylthio]]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Příklad 145
Sodná sůl (7R) -7-[(2,4-difluorfenylthio)acetylamino]-3-[4-[(1-methylimidazol-4-yl)fenylthio]]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Příklad 146
Sodná sůl (7R)-7-[[2-(2-furyl)-2-(syn-methoxyiminc)acetyl]amino]-3-(4-[(l-methylimidazol-4-yl)fenylthio]]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Příklad 147
Sodná sůl (7R) -7-[a-[D-4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinkarboxamido]fenylacetylamino]-3-[4-[(l-methylimidazol-4-yl) fenylthio]]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Příklad 148
Sodná sůl (7R)-7-[D-[(2-formyloxy)fenylacetyl]amino]-3-[4-[(l-methylimidazol-4-yl)fenylthio]]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Příklad 149
Sodná sůl (7R)-7-[(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(syn-methoxyimino)acetyl) amino]-3-[4-[(l-methylimidazoi-4-yl)fenylthio] ]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
112
Příklad 150
Sodná sůl (7R)-7-Γ(2—(2-amino-4-thiazolyl;-2-ísyn-cyklopentoxyimino)acetyl)amino]-3-[4-((l-methyiimidazoi-4-yl)fenylthio] ]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Příklad 151
Sodná sůl (7R)-7-[(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(syn-cyklobutoxyimino)acetyl)amino]-3- [4-[(1-methylimidazol-4-yl)fenyl thio]]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Příklad 152
Sodná sůl (7R) -7-UD- (2-formyloxy) fenylacetyl) amino] -3-[4-(2 -furyl)fenylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Příklad 153
Sodná sůl (7R)-7-[(4-chlorfenylacetyl)amino]-3-[2-(2-furyl)fenylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Příklad 154
Sodná sůl (7R)-7-[[(4-methoxyfenylthio)acetyl]amino]-3-[4-(trifluormethoxy)-2-(fenyl)fenylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Příklad 155
Sodná sůl (7R)-7-[(2-thienylacetyl)amino]-3-[2-(3, 4-dikyanfenyl)fenylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Příklad 156
Sodná sůl (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-[2-(2-furyl)fenylthio] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Přiklad 157
Benzhydrylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-hydroxymethylfenylthio)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Přidáním 1,36 ml 1,OM roztoku (1,36 mmol) natrium-bis(trimethylsilyl)amidu v tetrahydrofuranu k roztoku 276 mg (1,96 mmol) 2-merkaptobenzylalkoholu v 8 ml dimethylformamidu se připraví roztok natrium-2-hydroxymethylbenzenthiolátu. Po 10 minutách se výsledný žlutooranžový roztok zahustí na rotační odparce za účelem odstranění retrahydrofuranu. Tento roztok se při teplotě -45 °C v atmosféře argonu po kapkách přidá k míchanému roztoku 1,00 g (1,58 mmol) benzhydrylesteru (7R)—7 — C(fenylacetyl)amino]-3-(trifluormethansulfonyloxy)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny v 15 ml suchého dimethylformamidu. Po 20 minutách při teplotě -45 °C se ke směsi přidá nasycený vodný roztok chloridu amonného a směs se vylije do 200 ml míchané vody. Po 10 minutách se výsledná bílá sraženina odfiltruje a vysuší, čímž se získá 0,93 g (95 %) sloučeniny uvedené v názvu.
^-NMR (deuterochloroform), hodnoty δ: 3,03 (d, 1, J=18),
3,09 (d, 1, J=18), 3,62 (d, 1, J=16), 3,66 (d, 1,
J=16), 4,72 (d, 1, J=14), 4,76 (d, 1, J=14), 4,97 (d,
1, J=4), 5,75 (dd, 1, J=4,9), 6,05 (d, 1, J=9), 6,98 (s, 1), 7,2 - 7,6 (m, 19)
114
Příklad 158
Benzhydrylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-brommethylfenyithio)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
K míchanému roztoku 90,5 mg (0,34 mmol) trifenylfosfinu v 5 ml tetrahydrofuranu se při teplotě místnosti v atmosféře argonu přidá 80 mg (0,24 mmol) tetrabrommethanu. Po uplynutí 20 minut se k této zakalené bílé směsi přidá roztok 124 mg (0,20 mmol) benzhydrylesteru (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-hydroxymethylfenylthio)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny ve 3 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, poté se zahustí na rotační odparce a zbytek se podrobí velmi rychlé chromatografii na silikagelu (5 g) za použití 2% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá 66 mg (48 %) sloučeniny uvedené v názvu.
| (deuterochl | oroform) | , hodnoty δ: | 3, 15 | (d, 1, | J= | 18) , | |
| 3,23 (d, 1, | J=18), | 3, 60 | (d, 1, | J=16) | , 3, 64 | (d, | 1, |
| J=16), 4,61 | (s, 2), | 5,00 | (d, 1, | J=4) , | 5,78 | (dd, | lz |
| J=4,9), 6,17 | (d, 1, | J=9) , | 6,99 (s | , 1) , | 7,2 - | 7,6 | (m, |
| 19) |
Příklad 159
Bromid benzhydrylesteru (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-isothiouroniummethylf enylthio)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
K míchanému roztoku 66 mg (0,096 mmol) benzhydrylesteru (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-brommethylfenylthio)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny v 1 ml acetonitrilu se přidá 6,0 mg (0,079 mmol) thiomočoviny. Po uplynutí 1,5 hodiny se směs zahustí na žlutý olej, který se podrobí velmi rychlé chromatografii na silikagelu za použití 10% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá 30 mg (50 %) sloučeniny uvedené v názvu.
115 lH-NMR (deuterochloroform/perdeuteromethanol) , hodnoty δ:
2,80 (d, 1, J=18), 3,31 (d, 1, J=18), 3,63 (s, 2), 4,46 (s, 2), 5,05 (d, 1, J=4), 5,57 (d, 1, J=4) , 6,91 (s,
1) , 7,1 - 7,5 (m, 19)
Příklad 160
Trifluoracetát (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-isothiouroniummethylfenylthio)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
K míchanému roztoku 30 mg bromidu benzhydrylesteru (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-isothiouroniummethylfenylthio)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny v 0,5 ml dichlormethanu se při teplotě 0 °C přidá roztok 0,2 ml anisolu v 0,4 ml kyseliny trifluoroctové. Po uplynutí 1 hodiny při teplotě 0 ’C se směs zahustí na rotační odparce, zbytek se trituruje s etherem, zfiltruje se a vysuší, čímž se získá 11,8 mg sloučeniny uvedené v názvu.
^-NMR (deuterochloroform/perdeuteromethanol) , hodnoty δ:
3,12 (d, 1, J=18), 3,21 (d, 1, J=18), 3,58 (d, 1,
J=16), 3,62 (d, 1, J-16), 4,60 (d, 1, J=12), 4,71 (d,
1, J=12), 5,01 (d, 1, J=4), 5,58 (d, 1, J=4), 6,89 (d,
1, J=10), 7,2 - 7,5 (m, 7), 7,58 (d, 1, J=10)
Příklad 161
4-methoxybenzylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-hydroxymethylfenylthio)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Ke směsi 969 mg (17,9 mmol) methoxidu sodného v 50 ml suchého tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C po kapkách přidá roztok 2,51 g (17,9 mmol) 2-merkaptobenzylalkoholu ve 25 ml suchého tetrahydrofuranu. Výsledný žlutý roztok se míchá při teplotě 0 eC po dobu 30 minut a poté se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. K výslednému thiolátu se přidá 10,0 g (17,0 mmol)
116 4-methoxybenzylesteru (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-trifluormethansulfonyloxy-3-cefem-4-karboxylové kyseliny a tato pevná směs se ochladí na teplotu -40 ’C. Při teplotě -45 °C se hadičkou přidá 100 ml suchého dimethylformamidu a výsledná směs se míchá při teplotě -45 °C, čímž se vytvoří žlutý roztok. Po uplynutí 30 minut se teplota nechá během 30 minut zvýšit na -10 °C a směs se vylije do 1 1 ledové vody. Směs se míchá po dobu 15 minut, poité se zfiltruje, sraženina se důkladně promyje vodou a vysuší se proudem vzduchu. Dalším promytím etherem se získá 6,90 g (71 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě špinavě bílé pevné látky.
XH-NMR (deuterochloroform), hodnoty δ: 2,43 (široký s, 1),
3,06 (d, 1, J=18), 3,15 (d, 1, J=18), 3,60 (d, 1,
J=16), 3,63 (d, 1, J=16), 3,81 (s, 3), 4,75 (d, 1,
J=14), 4,78 (d, 1, J=14), 4,93 (d, 1, J=4) , 5,24 (s,
2), 5,70 (dd, 1, J=4,9), 6,32 (d, 1, J=9) , 6,88 (d, 2,
J=10) , 7,2 - 7, 6 (m, 11)
Příklad 162
4-methoxybenzylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-brommethylfenylthio)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podobným postupem jako v příkladu 158, s tím, že se použije 4-methoxybenzylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-hydroxymethylfenylthio)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny.
Příklad 163
4-methoxybenzylester (7R)-7-amino-3-(2-brommethylfenylthio)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
K míchanému roztoku 1,24 g (1,98 mmol) 4-methoxybenzylesteru (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-brommethylfenylthio)117
-3-cefem-4-karboxylové kyseliny a 0,320 ml (3,96 mmol) pyridinu v 7 ml dichlormethanu se při teplotě -10 °C pomalu přidá roztok chloridu fosforečného v dichlormethanu (7,32 mi, 3,17 mmol). Po 2,5 hodinách při teplotě -10 °C se směs ochladí na teplotu -40 ’C a přidá se 1,82 ml (19,8 mmol) isobutanolu. Směs se nechá ohřát na teplotu -10 °C, poté se míchá po dobu 1 hodiny a roztřepe se mezi vodu a dichlormethan. Organická fáze se promyje 10% vodnou kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, vysuší se síranem sodným a zahustí na rotační odparce. Výsledná běžová pevná látka se trituruje s etherem a vysuší se, čímž se získá 504 mg (43 %) sloučeniny uvedené v názvu.
XH-NMR (perdeuteromethanol), hodnoty δ: 3,26 (d, 1, J=13),
3,42 (d, 1, J=18), 3,53 (s, 3), 4,71 (d, 1, J=8) , 4,77 (d, 1, J=8), 4,82 (s, 2), 5,01 (d, 1, J=4) , 5,28 (d, 1,
J=4), 6,86 (d, 2, J=10), 7,33 (d, 2, J=10), 7,3 - 7,6 (m, 4)
Příklad 164
4-methoxybenzylester (7R)-7-[(4-brommethylfenylacetyl)amino] -3-(2-brommethylfenylthio)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
K míchané suspenzi 200 mg (0,374 mmol) 4-methoxybenzylesteru (7R)-7-amino-3-(2-brommethylfenylthio)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny a 103 mg (0,449 mmol) 4-brommethylfenyloctové kyseliny ve 2 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -40 eC přidá 41,7 zul (0,449 mmol) oxychloridu fosforečného a poté 0,26 ml (1,50 mmol) diisopropylethylaminu. Směs se míchá přes noc při teplotě -10 °C. Přidá se voda a směs se extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, IM roztokem kyseliny fosforečné a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným, zfiltruje a zahustí na rotační odparce. Surový
118 produkt se vyčistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití 0,5% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá 163 mg (61 %) sloučeniny uvedené v názvu.
JR-NMR (deuterochloroform), hodnoty 5: 3,15 (d, 1, J=18),
3,27 (d, 1, J=18), 3,61 (s, 2), 3,82 (s, 3), 4,46 (s,
2), 4,65 (d, 1, J=8) , 4,63 (d, 1, J=8), 4,95 (d, 1,
J=4), 5,26 (s, 2), 5,74 (dd, 1, J=4,9), 6,20 (d, 1,
J=9), 6,86 (d, 2, J=10),. 7,2 - 7,5 (m, 10)
Příklad 165
Dibromid 4-methoxybenzylesteru (7R)-7-[(4-isothiouroniummethylfenylacetyl)amino]-3-(2-isothiouroniummethylfenylthio)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
K míchanému roztoku 163 mg (0,229 mmol) 4-methoxybenzylesteru (7R)-7-[(4-brommethylfenylacetyl)amino]-3-(2-brommethylfenyithio)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny v 5 ml acetonitrilu se přidá 34,9 mg (0,453 mmol) thiomočoviny. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a poté se rozpouštědlo odstraní na rotační odparce, čímž se získá 203 mg (100 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíložluté práškovité pevné látky.
1H-NMR (perdeuteromethanol), hodnoty δ: 4,02 (d, 1, J=18),
| 4,31 ( | s, 2) , | 4,36 (d, 1, J=18), | 4,54 (s, 3), 5,25 (s, | |
| 2) , 5, | 40 (d, | 1, | J=10), 5,43 (d, | 1, J=10), 5,95 (d, 1, |
| J=12), | 5,99 | (d, | 1, J=12), 6,02 | (d, 1, J=4), 6,50 (dd, |
| 1, J=4 | , 9) , 7 | , 65 | (d, 2, J=19), 8 | ,0 - 8,2 (m, 10), 8,39 |
| (d, 1, | J=9) , | 9,97 (m, 8) |
119
Příklad 166
Trifluoracetát (7R)-7-[(4-isothiouroniummethy1fenylacetyl)amino]-3-(2-ísothiouroniummethylfenylthio)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
K míchané suspenzi 203 mg (0,229 mmol) dibromidu 4-methoxybenzylesteru (7R)-7- [ (4-isothiouroniummethylfenylacetyl)amino]-3-(2-isothiouroniummethyífenylthio)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny a 0,1 ml anisolu v 1 ml dichlormethanu se při teplotě 0 °C přidá 1 ml trifluoroctové kyseliny. Vytvoří se roztok, reakční směs se míchá po dobu 30 minut a rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce. Zbytek se, za míchání ultrazvukem rozpustí ve 150 ml vody, promyje se diethyletherem a zfiltruje. Filtrát se lyofilizuje, čímž se získá 205 mg sloučeniny uvedené v názvu.
| XH-NMR (deuteriumoxid) , hodnoty | 8: | 3,20 (d, 1, | J=18) | '7 3,38 |
| (d, 1, J=18), 3,61 (s, 2) | r | 4,40 (s, 2), | 4,61 | (d, 1, |
| J=8), 4,64 (d, 1, J=8) , 5, | 15 | (d, 1, J=4), | 5,59 | (d, 1, |
J=4) , 7,2-7,6 (m, ,8)
Příklad 167
Benzhydrylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-fenylpyrid-3-ylthio)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Směs 2,20 g (12,6 mmol) 2-brom-3-hydroxypyridinu, 2,00 g (16,3 mmol) fenylboronové kyseliny a 250 mg palladium(tetrakis)trifenylfosfinu ve 30 ml toluenu, 15 ml ethanolu a 15 ml 5% vodného hydroxidu sodného se odplyní proudem dusíku a míchá se intenzivně přes noc při teplotě 100 °C. Směs se naředí 50 ml vody a 100 ml ethylacetátu, organická vrstva se vysuší nad síranem sodným a zahustí, čímž se získá žlutá pevná látka. Tento materiál se suspenduje ve 100 ml vody, přidá se několik ml IN kyseliny chlorovodíkové a výsledný
120 ethylacetátem. Vodná vrstva se vodným roztokem hydrogenuhličitanu extrahuje ethylacetátem. Smíchané vysuší síranem sodným a zahustí za látky, která se trituruje se směsí poměru 2 : 1, čímž se získá 0,98 g roztok se extrahuje neutralizuje nasyceným sodného a znovu se organické extrakty se vzniku olejovité pevné hexanu a ethylacetátu v
3-nydroxy-2-fenyipyridinu.
K míchanému roztoku 425 mg (2,48 mmol) 3-hydroxy-2-fenylpyridinu v 8 ml dimethylformamidu se při teplotě místnosti přidá 1,36 ml 2M roztoku (2,72 mmol) natrium-bis(trimethylsilyl)amidu v dimethylformamidu. Po několika minutách se k této směsi přidá 338 mg (2,72 mmol) roztoku N,N-dimethyltniokarbamoyl-chloridu ve 2 ml dimethylformamidu. Směs se míchá přes noc, poté se roztřepe mezi vodu a ethylacetát, organická fáze se zahustí a podrobí se velmi rychlé chromatografii na silikagelu, čímž se získá 536 mg
3-N,N-dimethylthiokarbamoyl-2-fenyipyridinu.
1H-NMR (deuterocnioroform), hodnoty 5: 3,23 (s, 3), 3,40 )s,
3), 7,3 - 7,7 (m, 7), 8,60 (d, 1, J=6)
Tento materiál se zahřívá v uzavřené ampuli po dobu 1,5 hodiny na teplotu 250 - 255 °C. Produkt se rozpustí v 10 ml ethanolu, přidají se 4 ml 10% vodného hydroxidu draselného a výsledná směs se zahřívá v atmosféře dusíku po dobu 2 hodin na teplotu 95 - 100 °C. Směs se roztřepe mezi ethylacetát a vodnou kyselinu octovou, organická fáze se zahustí a zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 6 : 1 jako elučního činidla, čímž se získá 337 mg 3-merkapto-2-fenylpyridinu.
^-NMR (deuterochloroform), hodnoty δ: 3,47 (s, 1), 7,11 (m,
1), 7,45(m, 3), 7,64 (m, 3), 8,47 (d, 1, J=5)
K míchanému roztoku 65 mg (0,35 mmol) 3-merkapto-2-fenylpyridinu v 1 ml dimethylformamidu se při teplotě 0 °C přidá 0,175 ml 2M roztoku (0,35 mmol) natrium-bis(trimethyl121 silyl)amidu v tetrahydrofuranu. Výsledný roztok se při teplotě -40 °C hadičkou přidá k míchanému roztoku 233 mg (0,368 mmol) benzhydrylesteru (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(trifluormethansulfonyloxy)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny v 5 ml dimethylformamidu. Po 30 minutách při teplotě -40 °C se reakce ukončí přidáním 10% vodného roztoku chloridu amonného a směs se roztřepe mezi vodu a ethylacetát. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným a zahustí na rotační odparce. Surový produkt se chromatograficky vyčistí na silikagelu za použití 5% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá 165 mg sloučeniny uvedené v názvu.
^-NMR (deuterochloroform), hodnoty δ; 3,02 (d, 1, J=18),
3,23 (d, 1, J=18), 3,61 (d, 1, J=16), 3,64 (d, 1,
J=16), 4,81 (d, 1, J=4), 5,79 (dd, 1, J=4,9), 6,20 (d,
1, J=9), 7,01 (s, 1), 7,2 - 7,6 (m, 21), 7,67 (d, 1,
J=10), 8,61 (d, 1, J=5)
Příklad 168
Sůl (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-fenylpyrid-3-ylthio)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny s kyselinou trifluoroctovou
K míchanému roztoku 32 mg benzhydrylesteru (7R)-7-[(fenylacetyl) amino]-3-(2-fenylpyrid-3-ylthio)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny a 0,1 ml anisolu v 1 ml dichlormethanu se při teplotě 0 °C přidá 1 ml kyseliny trif luoroctové. Po 0,5 hodině při teplotě 0 °C se směs zahustí na rotační odparce. Surový produkt se trituruje s etherem, zfiltruje a vysuší, čímž se získá 20,1 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě špinavě bílé pevné látky.
XH-NMR (perdeuteromethanol), hodnoty δ: 3,22 (d, 1, J=18),
3,49 (d, 1, J=18), 3,55 (d, 1, J=16) , 3,60 (d, 1,
J=16), 5,03 (d, 1, J=5), 5,71 (d, 1, J=5), 7,27 (m, 5),
122
7,55 (m, 3), 7,60 (m, 3), 8,08 (d, 1, J=10), 3,59 (d,
1, J=5)
Příklad 169
4-methoxybenzylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-kyanpyrid-3-ylthio)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
K roztoku 2,00 g (14,5 mmol) 3-hydroxypicolinamidu v 10 ml oxychloridu fosforečného se při teplotě místnosti přidá 6,00 g (28,8 mmol) chloridu fosforečného. Směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 90 minut a rozpouštědlo se odstraní destilací. Zbytek se vylije do vody, vodný roztok se neutralizuje přidáním hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se zfiltruje přes vrstvu silikagelu, filtrát se zahustí a zbytek se podrobí velmi rychlé chromatografii na silikagelu, čímž se získá 300 mg 3-chlor-2-kyanpyridinu.
XH-NMR (deuterochloroform), hodnoty δ: 7,50 (dd, 1, J=4,8,
8,4), 7,89 (dd, 1, J=l, 6, 8,4), 8,63 (dd, 1, J=l, 6,
4,8)
K míchanému roztoku 268 mg (1,74 mmol) 4-methoxy-a-toluenthiolu v 1 ml dimethylformamidu se při teplotě 0 °C přidá 1,3 ml IM roztoku (1,3 mmol) natrium-bis(trimethylsilyl)amidu v tetrahydrofuranu. Výsledný roztok se při teplotě 0 °C hadičkou přidá k roztoku 200 mg (1,45 mmol) 2-kyan-3-chlorpyridinu v 1 ml dimethylformamidu. Směs se míchá při teplotě 0 ’C po dobu 2 hodin, poté se vylije do vody a extrahuje se ethylacetátem a organické extrakty se zahustí. Surový produkt se vyčistí sloupcovou chromatografii na silikagelu, čímž se získá 2-kyan-3-(4-methoxybenzylthio)pyridin s kvantitativním výtěžkem.
XH-NMR (deuterochloroform), hodnoty δ: 3,80 (s, 3), 4,20 (s,
2), 6,83 (d, 2, J=10), 7,22 (d, 2, J=10) , 7,34 (dd, 1,
123
J=5, 8), 7,66 (d, 1, J=8), 8,50 (d, 1, J=5)
K roztoku 245 mg (0,96 mmol) této sloučeniny a 0,52 ml (4,8 mmol) anisoiu v 1,5 ml kyseliny trifluoroczové se pří teplotě 0 °C přidá 0,25 ml (2,8 mmol) trifluormethansulfonové kyseliny. Směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 1 hodiny. Rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce a zbytek se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu, čímž se získá 117 mg (90 %) 2-kyan-3-merkaptopyridinu.
1H-NMR (deuterochloroform) , hodnoty δ: 4,15 (s, 1,), 7,39 (dd, 1, J=5, 8), 7,78 (d, 1, J=8), 8,48 (d, 1, J=5)
K míchanému roztoku 42 mg (0,30 mmol) 2-kyan-3-merkaptopyridinu ve 3 ml dichlormethanu se pří teplotě 0 °C přidá 0,29 ml ÍM roztoku (0,29 mmol) natrium-bis(trimethylsilyl)amidu v tetrahydrofuranu. Tento roztok se při teplotě -40 °C hadičkou po kapkách přidá k míchané suspenzi 230.0 mg (0,34 mmol) 4-methoxybenzylesteru (7R)-7-[(fenylacetyl) amino] -3-(trifluormethansulfonyloxy)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny v 1 ml dichlormethanu. Směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 1 hodiny, poté se zfiitruje přes vrstvu silikagelu a promyje se směsí dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 1 : 1. Po zahuštění filtrátu se produkt vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu, čímž se získá 158 mg (90 %) sloučeniny uvedené v názvu.
'H-NMR (deuterochloroform), hodnoty δ: 3,15 (d, 1, J=18),
| 3, 60 l | (d, 1, | J=18), 3,63 (d, | 1, J=16), 3,68 | (d, 1, |
| J=16), | 3,80 | (s, 3), 5,04 (d, | 1, J=4), 5,15 | (d, 1, |
| J=12), | 5,27 | (d, 1, J=12), 5,90 | (dd, 1, J=4, 9) | , 6,00 |
| (d, 1, | J-9) , | 6,81 (d, 2, J=10), | 7,2 - 7,5 (m, 8; | i, 7,70 |
| (d, 1, | J=8) , | 8,55 (d, 1, J=5) |
124
Příklad 170 (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-kyanpyrid-3-ylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina
K míchanému roztoku 153 mg (0,277 mmol) 4-methoxybenzylesteru (7R)— 7 — C(fenylacetyl)amino]-3-(2-kyanpyrid-3-ylthio)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny a 0,4 ml anisolu v 1 ml dichlormethanu se při teplotě 0 °C přidá 1 ml kyseliny trifiuoroctové. Po 1 hodině při teplotě 0 °C se rozpouštědlo odstraní na rotační odparce a zbytek se trituruje s etherem, zfiltruje a vysuší, čímž se získá 104 mg (83 %) sloučeniny uvedené v názvu.
^K-NMR (deuterochloroform), hodnoty δ: 3,15 (d, 1, J=18),
3,54 (d, 1, J=18), 3,65 (d, 1, J=16), 3,69 (d, 1,
J=16), 5,07 (d, 1, J=4), 5,89 (dd, 1, J=4, 9), 6,18 (d,
1, J=9) , 7,2 - 7,4 (m, 5), 7,53 (dd, 1, J=5, 8), 7,90 (d, 1, J=8), 3,66 (d, 1, J=5)
Příklad 171
4-methoxybenzylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(1-fenylpyrazol-5-ylthio)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
K míchanému roztoku 1,44 g (10,0 mmol) 1-fenylpyrazolu v 7 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -30 ’C přidá 6,88 ml 1,6M roztoku (11,0 mmol) n-butyllithia v hexanu. Po 30 minutách při teplotě -30 °C se přidá 352 mg (11,0 mmol) síry, směs se nechá zahřát na teplotu 0 eC a míchá se po dobu 7 hodin. Přidá se nasycený vodný roztok chloridu amonného a 10% vodná kyselina chlorovodíková a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se extrahuje 5% vodným roztokem uhličitanu draselného, vodná vrstva se okyselí 10% vodnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem a organická fáze se vysuší síranem sodným, zfiltruje a zahustí,
125 čímž se získá 1,03 g 5-merkapto-l-fenylpyrazolu.
XH-NMR (deuterochloroform), hodnoty δ: 3,42 (s, 1), 6,50 (d,
2), 7,4 - 7,6 (m, 5), 7,67 (d, 2)
K míchanému roztoku 396 mg (2,25 mmol) 5-merkapto-l-fenylpvrazolu ve 3 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C přidá 1,02 ml 2M roztoku (2,04 mmol) natrium-bis(trimethylsilyl)amidu v tetrahydrofuranu. Po uplynutí 5 minut se rozpouštědlo odstraní ve vakuu, zbytek se rozpustí ve 3 ml dimethylformamidu a výsledný roztok se injekční stříkačkou při teplotě -50 °C přidá k míchanému roztoku 1,20 g (2,04 mmol) 4-methoxybenzylesteru (7R)-7-[(fenylacetyl)amino] -3-(trifluormethansulfonyloxy)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny v 10 ml dimethylformamidu. Po 10 minutách při teplotě -50 °C se přidá nasycený vodný roztok chloridu amonného, směs se vylije do vody o teplotě 0 °C a míchá se po dobu 1 hodiny. Vysrážený produkt se izoluje filtrací a překrystaluje:. se z isopropanolu, čímž se získá 356 mg (68 %) sloučeniny uvedené v názvu.
^-NMR (deuterochloroform), hodnoty δ: 2,93 (d, 1, J=18),
| 2,99 (d, 1, | J=18), | 3,59 | (d, 1, J=16) | , 3, 63 | (d, 1, |
| J=16), 3,81 | (5, 3) | , 4,63 | (d, 1, J=4) | , 5,18 | (d, 1, |
| J=12), 5,22 | (d, 1, | J=12), | 5,66 (dd, 1, | J=4, 9) | , 5,95 |
| (d, 1, J=9) | , 6,70 | (d, 1, | J=2), 6,90 | (d, 1, | J=10), |
| 7,2 - 7,5 (m. | , 12), 7 | ,76 (d, | 1, J=2) |
Příklad 172 (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(l-fenylpyrazol-5-ylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina
K míchanému roztoku 80 mg (0,12 mmol) 4-methoxybenzylesteru (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(1-fenylpyrazol-5-ylthio)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny a 0,02 ml anisolu ve 2 ml dichlormethanu se při teplotě 0 °C přidá 0,5 ml kyseliny
126 trif luoroctové. Po 2 hodinách při teplotě 0 °C se rozpouštědlo odstraní na rotační odparce a zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu za použití 3% kyseliny octové v ethylacetátu jako elučního činidla, čímž se získá 49 mg (83 %) sloučeniny uvedené v názvu.
1H-NMR (perdeuteroaceton), hodnoty δ: 3,21 (s, 2), 3,60 (d, i, J=16), 3,65 (d, 1, J=16), 4,96 (d, 1, J=4) , 5,71 (dd, 1, J=4, 9), 6,83 (d, 1, J=2), 7,2 - 7,6 (m, 10),
7,80 (d, 1, J=2), 8,05 (d, 1, J=9)
Příklad 173
Hydrochlorid 4-methoxybenzylesteru (7R)-7-amino-3-(1-fenylpyrazoi-5-ylthio)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
K míchanému roztoku 1,60 g (2,61 mmol) 4-methoxybenzylesteru (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(l-fenylpyrazol-5-ylthio)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny a 0,53 ml (6,5 mmol) pyridinu v 10 ml suchého dichlormethanu se pří teplotě 0 °C přidá roztok 1,09 g (5,2 mmol) chloridu fosforečného ve 12 ml dichlormethanu. Po 2,5 hodinách při teplotě 0 °C se přidá 2,4 ml (26 mmol) isobutanolu a směs se míchá po dobu 1,5 hodiny. Přidá se voda, vrstvy se oddělí a organická fáze se promyje 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a 5% vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vysuší se nad síranem sodným, zfiltruje a zahustí na rotační odparce. Výsledný žlutý olej se trituruje s etherem, zfiltruje a vysuší, čímž se získá 1,25 g (90 %) sloučeniny uvedené v názvu.
XH-NMR (deuterochloroform/perdeuteromethanol) , hodnoty δ;
2,74 (d, 1, J=18), 3,17 (d, 1, J=18), 4,65 (d, 1, J=4) ,
4,84 (d, 1, J=4), 6,65 (d, 1, J=2), 6,75 (d, 2, J=9),
7,20 (d, 2, J=9), 7,2 - 7,4 (m, 5), 7,64 (d, 1, J=2)
127
Příklad 174
4-methoxybenzylester (7R)-7-[(kyanacetyl)amino]-3-(1-fenylpyrazol-5-ylthio)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
K míchanému roztoku 110 mg (0,222 mmol) hydrochloridu 4-methoxybenzylesteru (7R)-7-amino-3-(l-fenylpyrazol-5-ylthio)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny a 36 mg (0,42 mmol) kyanoctové kyseliny ve 4 ml suchého tetrahydrofuranu se při teplotě -30 °C přidá 0,19 ml (1,11 mmol) diisopropylethylaminu a poté 39,5 ,ul (0,42 mmol) oxychloridu fosforečného. Po 1 hodině při teplotě -20 °C se směs roztřepe mezi vodu a ethylacetát. Organická fáze se promyje 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a 5% vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vysuší se nad síranem sodným a zahustí. Surový produkt se chromatograficky vyčistí na silikagelu za použití 1% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá 105 mg (85 %) sloučeniny uvedené v názvu.
XH-NMR (deuterochloroform), hodnoty δ: 2,93 (d, 1, J=18),
3,09 (d, 1, J-18), 3,40 (s, 2), 3,81 (s, 3), 4,67 (d,
1, J=4), 5,20 (d, 1, J=12), 5,22 (d, 1, J=12), 5,61 (dd, 1, J=4, 9), 6,72 (d, 1, J=2), 6,87 (d, 2, J=10j ,
7,10 (d, 1, J=9) , 7,3 - 7,5 (m, 7), 7,76 (d, 1, J=2)
Příklad 175
Sodná sůl (7R)-7-[(kyanacetyl)amino]-3-(1-fenylpyrazol-5-ylthio)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
K míchanému roztoku 105 mg (0,187 mmol) 4-methoxybenzylesteru (7R)-7-[(kyanacetyl)amino]-3-(l-fenylpyrazol-5-ylthio)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny a 0,02 ml anísolu ve 2 ml dichlormethanu se při teplotě 0 °C přidá 0,5 ml kyseliny trifluoroctové. Po 1 hodině při teplotě 0 eC se rozpouštědlo odstraní na rotační odparce. Zbytek se vyjme vodným roztokem
128 hydrogenuhličitanu sodného a podrob! se chromatografii s obrácenými fázemi na C18-silikagelu za použiti vody a poté 20% acetonitrilu ve vodě jako elučního činidla. Frakce Obsahující požadovaný produkt se lyofilizují, čímž se získá 47,5 mg (50 %) sloučeniny uvedené v názvu. Vzorek tohoto materiálu se zpracuje kyselinou chlorovodíkovou a vysuší se, pro provedení analýzy XH-NMR.
1H-NMR (perdeuteroaceton), hodnoty δ: 3,24 (d, 1, J=18), 3,30 (d, 1, J=18), 3,79 (s, 2), 5,06 (d, 1, J=4), 5,76 (d, 1, J=4), 6,87 (d, 1, J=2), 7,4 - 7,6 (m, 5), 7,82 (d, 1, J=2)
Příklad 176
4-methoxybenzylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(1-(pyridin-2-yl)pyrazol-5-ylthio)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
K míchanému roztoku 3,30 g (30,2 mmol) 2-pyridylhydrazinu a 4,96 g (30,2 mmol) bis(dimethylacetal)u malonaldehydu v 60 ml absolutního ethanolu se při teplotě místnosti přidává koncentrovaná kyselina, chlorovodíková, až se směs stane kyselou (3 ml) . Směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin a poté se nechá ochladit na teplotu místnosti. Směs se zahustí na rotační odparce a zbytek se trituruje s etherem a zfiltruje. Zbylá pevná látka se rozpustí ve vodě, zalkalizuje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Organické extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a zahustí na rotační odparce, čímž se získá 3,10 g (70 %) 1-(pyrid-2-yl)pyrazolu.
^-NMR (deuterochloroform), hodnoty δ: 6,48 (dd, 1, J=l,'2),
7,20 (dd, 1, J=8, 10), 7,785 (d, 1, J=l), 7,82 (dt, 1,
J=2, 10), 8,00 (d, 1, J=10), 8,42 (dd, 1, J=2, 8), 8,59 (d, 1, J=2)
129
K míchanému roztoku 1,00 g (6,88 mmol) 1-(pyrid-2-yl)pyrazolu ve 20 ral tetrahydrofuranu se při teplotě -78 °C přidá 4,70 ml 1,6M roztoku (7,52 mmol) n-butyllithia v hexanu. Po 15 minutách při teplotě -78 °C se přidá 243 mg (7,59 mmol) síry. Směs se míchá při teplotě -73 °C po dobu 15 minut, zahřeje se na teplotu 0 °C a míchá se po dobu 30 minut. Přidá se voda a tetrahydrofuran se odstraní na rotační odparce. Zbytek se promyje ethylacetátem, okyselí se na pří 6 a extrahuje se ethylacetátem. Posledně uvedený organický extrakt se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší, se síranem sodným a zahustí na rotační odparce, čímž se získá 873 mg (73 %) 5-merkapto-l-(pyrid-2-yl)pyrazolu.
XH-NMR (deuterochloroform), hodnoty δ: 6,20 (široký s, 1),
| 6,30 (d, 1, | J=2) | , 7 | ,22 | (dd, | 1, J=8, 10), 7,63 (d, 1, |
| J=2), 7,87 | (dt, | 1, | J=2, | 10) | , 8,01 (d, 1, J=10), 3,44 |
| (dd, 1, J=2, | 8) | ||||
| K míchanému | roztoku | 95 | mg | (0,540 mmol) 5-merkapto-l- | |
| (pyrid-2-yl)pyraz | olu | ve | 2 | ml | dimethylformamidu se při |
teplotě 0 °C přidá 0,40 ml IM roztoku (0,40 mmoi) natrium-bis(trimethylsilylamidu) v tetrahydrofuranu. Tento roztok se při teplotě -40 ’C přidá k roztoku 235 mg (0,400 mmol) 4-methoxybenzylesteru (7R)-7-((fenylacetyl)amino]-3-(trifluormethansulfonyloxy)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny ve 12 ml dimethylformamidu. Po 20 minutách při teplotě -40 °C se reakce ukončí přidáním 2 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a vody. Směs se dvakrát extrahuje ethylacetátem, organické extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a zahustí se na rotační odparce, čímž se získá 240 mg (98 %) sloučeniny uvedené v názvu obsahující až 10 % Á2-izomeru.
XH-NMR (perdeuteroaceton), hodnoty δ: 3,54 (d, 1, J=18), 3,63
| (d, 1, J=16), 3,70 | (d, | 1, J=16), 3,78 (s, | 3), 3,80 (d, |
| 1, J=18), 5,17 (d, | 1, | J=10), 5,21 (d, 1, | J=10), 5,25 |
| (d, 1, J=4), 5,90 | (dd, | 1, J=4, 9), 6,33 | (d, 1, J=2), |
130
6,80 (d, 2, J=12), 7,2 - 7,4 (m, 8), 7,74 (d, 1, J=2), 7,94 (d, 1, J=10), 8,03 (dt, 1, J=2, 10), 8,20 (d, 1, J=9) , 8,4 6 řad, 1, J=2, 8)
Příklad 177 (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(1-(pyrid-2-yl)pyrazol-5-ylthio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina
K míchané suspenzi 100 mg (0,16 mmol) 4-methoxybenzylesteru (7R)-7-[{fenylacetyl)amino]-3-(1-(pyrid-2-yl)pyrazol-5-ylthio)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny a 0,6 ml anisolu v 1,2 ml dichlormethanu se při teplotě 0 °C přidá
1,2 ml kyseliny trifluoroctové. Po 30 minutách při teplotě 0 °C se rozpouštědlo odstraní na rotační odparce. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a extrahuje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vodné extrakty se promyji etherem a okyselí se na pH 4 - 5 za použití vodné kyseliny chlorovodíkové. Výsledná směs se extrahuje extrahuje ethylacetátem a organické extrakty se promyji vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a zahustí. Výsledný olej se trituruje s hexanem, čímž se získá 60 mg (75 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky.
^-NMR (perdeuteroaceton), hodnoty δ: 3,55 (d, 1, J=18), 3,63
| (d, 1, J=16 | ) , 3, | 71 (d, | 1, J=16) | , 3, | 79 | (d, 1, | J=18) |
| 5,25 (d, 1, | J=4) | / 5,89 | (dd, 1, | J=4, | 9) | , 6,44 | (d, 1 |
| J=2) , 7,2 - | 7/4 | (m, 6), | 7,78 (d, | 1, | J=2 | ), 7,92 | (d, 1 |
| J=10), 8,02 | (dt, | 1, J=2 | , 10), 8, | 18 | (d, | 1, J=9) | , 8,4 |
| (dd, 1, J=2, | 8) |
131
Příklad 178
4-methoxybenzylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-(pyrazol-l-yi)pyrid-3-ylthio)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Směs 942 mg (5,94 mmol) 2-chlor-3-nitropyridinu, 967 mg (14,2 mmol) · pyrazolu a 2 g práškového uhličitanu draselného v 10 ml dimethylformamidu se intenzivně míchá při teplotě místnosti po dobu 4 dnů. Směs se naředí vodou, což způsobí vysrážení pevné látky, která se odfiltruje a vysuší, čímž se získá 670 mg (63 %) 3-nitro-2-(pyrazol-l-yl)pyridinu.
^-NMR (deuterochloroform), hodnoty δ: 6,51 (m, 1), 7,37 (dd,
1, J=5, 8), 7,76 (m, 1), 8,03 (dd, 1, J=2, 8), 8,40 (m, i), 8,60 (dd, 1, J=2, 5)
K suspenzi 670 mg (3,72 mmol) 3-nitro-2-(pyrazol-l-yl)pyridinu v 10 ml ethanolu se přidá 14,5 ml ÍM roztoku (14,5 mmol) hydrátu chloridu cínatého v 6N vodné kyselině chlorovodíkové. Směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 10 minut a rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce. Přidává se 10% vodný roztok hydroxidu sodného až se většina materiálu rozpustí a směs se extrahuje dichlormethanem. Organické extrakty se vysuší nad síranem sodným a zahustí, čímž se získá 376 mg (68 %) 3-amino-2-(pyrazol-1-yl)pyridinu ve formě hnědého oleje.
’Ή-ΝΜΚ (deuterochloroform), hodnoty δ: 5,62 (široký s, 2),
6,46 (m, 1), 7,05 (dd, 1, J=5, 8), 7,24 (dd, 1, J=2,
8), 7,74 (m, 1), 7,85 (dd, 1, J=2, 5), 8,54 (d, 1, J=3)
K míchanému roztoku 376 mg (2,50 mmol) 3-amino-2-(pyrazol-l-yl)pyridinu v 4,3 ml 3M vodné kyseliny chlorovodíkové se při teplotě 0 °C v průběhu 10 minut přidá roztok 181 mg (2,63 mmol) dusitanu sodného v 1 ml vody. Po uplynutí 30 minut se tento roztok při teplotě 60 °C přidá k roztoku 800 mg (5,0 mmol) kalium-ethylxanthátu ve 22 ml směsi vody a
132 nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného v poměru 1 : 1. Směs se zahřívá na teplotu 60 ’C po dobu 10 minut, poté se extrahuje ethylacetátem, vysuší se nad síranem sodným a zahustí. Surový produkt se chromatograficky vyčistí na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 4 : 1 jako elučního činidla, čímž se získá 250 mg ethylxanthátového derivátu. Tento materiál se rozpustí ve 4 ml ethanolu a přidají se k němu 2 ml 30 % vodného hydroxidu sodného. Po uplynutí 3 hodin se směs neutralizuje přidáním 0,5M roztoku kyseliny citrónové, extrahuje se ethylacetátem, vysuší se nad síranem sodným a zahustí. Surový proudkt se chromatograficky vyčistí na silikagelu, čímž se získá 166 mg (40 %) 3-merkapto-2-(pyrazol-l-yl)pyridinu.
1H-NMR (deuterochloroform), hodnoty δ: 5,92 (široký s, 1), 6,47 (m, 1), 7,08 (dd, 1, J=5, 8), 7,72 (dd, 1, J=2, 8), 7,78 (m, 1), 8,21 (dd, 1, J=2, 5), 8,42 (d, 1, J=3)
K roztoku 77 mg (0,435 mmol) 3-merkapto-2-(pyrazol-1-yl)pyridinu v 1 ml dimethylformamidu se při teplotě místnosti přidá 0,42 ml 1M roztoku (0,42 mmol) natrium-bis(trimethylsilyl)amidu v tetrahydrofuranu. Po 10 minutách se tento roztok při teplotě -40 °C hadičkou přidá k roztoku 267 mg (0,457 mmol) 4-methoxybenzylesteru (7R)-7-[(fenylacetyl) amino]-3-(trifluormethansulfonyloxy)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny ve 2 ml dimethylformamidu. Po 1 hodině při teplotě -40 °C se směs vylije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Organické extrakty se promyjí vodou, vysuší se nad síranem sodným a zahustí na rotační odparce. Zbytek se trituruje se směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 1:1a vysuší se, čímž se získá 291 mg sloučeniny uvedené v názvu.
^-NMR (deuterochloroform), hodnoty δ: 3,10 (d, 1, J=18),
| 3,52 | (d, 1, | J=18), 3,65 | (d, | 1, J=16), 3, | 69 | (d, 1, |
| J=16), | 3,75 | (s, 3), 5,01 | (d, | lz J=4), 5, | 26 | (d, 1, |
| J=12), | 5,28 | (d, 1, J=12), | 5,89 | (dd, 1, J=4 | z 9 | ), 6,05 |
| (d, 1, | J=9) , | 6,50 (m, 1) , | 6,72 | (d, 2, J=10) , | 7, | 13 (dd, |
133
1, J=5, 8), 7,20 (d, 2, J=10), 7,2 - 7,4 (m, 5), 7,59 (dd, 1, J=2, 8), 7,78 (m, 1), 8,28 (dd, 1, J=2, 5),
8,40 (m, 1)
Příklad 179
Sodná sůl (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-(pyrazol-l-yl)pyrid-3-ylthio)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
K míchanému roztoku 80 mg 4-methoxybenzylesteru (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-(pyrazol-l-yl)pyrid-3-ylthio)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny a 0,1 ml anisolu v 1 ml dichlormethanu se při teplotě 0 eC přidá 1 ml kyseliny trifluoroctové. Po 30 minutách při teplotě 0 °C se směs zahustí na olej a roztřepe se mezi ether a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se podrobí chromatografii s obrácenými fázemi na C13-silikageiu, za použití vody a poté směsi acetonitrilu a vody jako elučního činidla. Frakce obsahující produkt se lyofilizují, čímž se získá 43 mg sloučeniny uvedené v názvu.
| (deuteriumoxid), hodnoty δ: | 3,10 | (d, | 1, J=13), | 3,50 |
| (d, 1, J=18), 3,64 (d, 1, J= | =16) z | 3, 69 | (d, 1, J= | =16) , |
| 5,10 (d, 1, J=4), 5,62 (d, | 1, | J=4) , | 6,61 (m, | 1) , |
| 7,2 - 7,4 (m, 5), 7,52 (m, | 1), | 7,82 | (m, 1), | 7, 93 |
| (široký d, J=8), 8,14 (m, 1), | 8,37 | (m, 1 | ) |
Příklad 180
4-methoxybenzylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-[2-(Ν,N'-(bis)terč.butyloxykarbonylguanidinomethyl)fenylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
K míchanému roztoku 1,00 g (7,10 mmol) 2-merkaptobenzylalkoholu ve 20 ml dichlormethanu se při teplotě 0 °C přidá 0,70 ml (7,70 mmol) methylakrylátu a poté 50 zul (0,35 mmol)
134 triethylaminu. Směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 4 hodin. Po uplynutí této doby se rozpouštědlo odstraní na rotační odparce, zbytek se podrobí sloupcové chromatografii na silikagelu za použicí 0 - 10% ethylacetátu v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá 1,40 g (86 %) methyl-3-(2-hydroxymetnylfenylthio)propionátu.
XH-NMR (deuterochloroform), hodnoty δ: 2,63 (t, 2, J=7), 3,18 (t, 2, J=7), 3,68 (s, 3), 4,79 (s, 2), 7,27 (m, 2),
7,43 (m, 2)
K míchanému roztoku 1,40 g (5,10 mmol) methyl-3-(2-hydroxymethylfenylthio)propionátu, 2,00 g (7,60 mmol) trifenylfosfinu a 2,60 g (10,2 mmol) Ν,N'-(bis)terč.butyloxykarbonylguanidinu ve 30 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C pomalu přidá 1,50 ml (7,60 mmol) diisopropyl-azodikarboxylátu. Směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 5 hodin. Rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce a zbytek se podrobí sloupcové chromatografii na silikagelu, čímž se získá 1,62 g (68 %) methyl-3-[2-(Ν,N'-(bis)terč.butyloxykarbonylguanidinomethyl)fenylthio]propionátu.
XH-NMR (deuterochloroform), hodnoty δ: 1,25 (s, 9), 1,46 (s,
9), 2,62 (t, 2, J=7), 3,13 (t, 2, J=7) , 3,69 (s, 3), 5,39 (s, 2), 7,0 - 7,4 (m, 4), 9,42 (široký s, 1), 9,53 (široký s, 1)
K míchanému roztoku 63 mg (0,13 mmol) methyl-3-[2-(N,NZ-(bis)terč.butyloxykarbonylguanidinomethyl)fenylthio]propionátu v 1 ml dimethylformamidu se při teplotě místnosti přidá 15 mg (0,13 mmol) terč.butoxidu draselného. Po 4 hodinách se tato směs při teplotě -40 °C hadičkou přidá k míchanému roztoku 79 mg (0,13 mmol) 4-methoxybenzylesteru (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-trifluormethansulfonyloxy-3-cefem-4-karboxylové kyseliny v 0,5 ml dimethylformamidu. Směs se míchá po dobu 40 minut při teplotě -40 °C a poté se k ní
135 přidá nasyceny roztok chloridu amonného. Směs se extrahuje směsí ethylacetátu a hexanu, organická fáze se vysuší nad síranem sodným a zahustí na rotační odparce. Sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití 50% ethylacetátu v hexanu se získá 44 mg (40 %) sloučeniny uvedené v názvu.
| XH-NMR (deuterochloroform), hodnoty δ: | 1,23 (s, | 9) | , 1,42 | (s, | ||
| 9), 3,05 (d, | . 1, J=13), 3,33 (d, | 1, J=13), | 3 | ,59 | (d, | 1, |
| J=16), 3,62 | (d, 1, J=16), 3,81 | (s, 3), | 5, | 00 | (d, | 1, |
| J=4), 5,07 | (d, 1, J=13), 5,26 | (s, 2), | 5, | 32 | (d, | 1, |
| J=18), 5,78 | (dd, 1, J=4,9), 6,15 | (d, 1, J= | =9) | , 6,39 | (d, | |
| 2, J=12), 7, | 03 (d, 1, J=10), 7,2 | -7,4 (m, | 9) | , 7,52 | (d, |
1, J=10), 9,39 (široký s, 1), 9,44 (široký s, 1)
Příklad 181 (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-[2-(guanidinomethyl)fenylthio]-3-cefem-4-karboxylát, vnitřní sůl
K míchanému roztoku 44 mg (0,055 mmol) 4-methoxybenzylesteru (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-[2-(N,N'-(bis)terc.butyloxykarbonylguanidinomethyl)fenylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny a 0,2 ml anisolu v 0,4 . ml dichlormethanu se při teplotě 0 °C přidá 1 ml kyseliny trifluoroctové. Směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 40 minut. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, zbytek se trituruje s etherem a zfiltruje, čímž se získá 25 mg (95 %) sloučeniny uvedené v nýzvu ve formě světle žlutého prášku.
XH-NMR (perdeuteromethanol), hodnoty δ: 3,10 (d, 1, J=17),
3,41 (d, 1, J=17), 3,54 (d, 1, J=12), 3,53 (d, 1,
J=12), 4,48 (s, 2), 5,04 (d, 1, J=5), 5,59 (d, 1, J=5),
7,2 - 7,4 (m, 9)
Příklad 182
4-methoxybenzylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-chlormethylfenylthio)-3-ceřem-4-karboxylové kyseliny
Ke 100 ml suchého dimethylformamidu se při teplotě 0 ’C přidá 1,3 ml (17,3 mmol) thionylchloridu. Po 30 minutách při teplotě 0 °C se k tomuto roztoku přidá 6,90 g (12,0 mmol) 4-methoxybenzylesteru (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-hydroxymethylfenylthio)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny. Výsledný roztok se míchá při teplotě 0 °C po dobu 30 minut a poté se vylije do 800 ml ledové vody. Po 30 minutách se směs zfiltruje, sraženina se promyje vodou a vysuší se proudem vzduchu. Výsledná světle hnědá pevná látka se vyjme 500 ml dichlormethanu, promyje se vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným, zfiltruje a zahustí na rotační odparce. Zbytek se trituruje s etherem, zfiltruje a vysuší, čímž se získá 4,35 g (61 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě špinavě bílé pevné látky.
rH-NMR (deuterochloroform), hodnoty δ: 3,08 (d, 1, J=18),
| 3,25 | (d, 1, | J=18), | 3, 60 | (d, 1, J=16), 3,63 | (d, | lz |
| J=16), | 3,81 | (s, 3) | , 4,75 | (d, 1, J=14), 4,79 | (d, | lz |
| J=14), | 4,94 | (d, 1, | J=4) , | 5,25 (s, 2), 5,75 | (dd, | 1, |
| J=4,9) | , 6,04 | (d, 1, | J=9) , | 6,86 (d, 2, J=10), 7, | 2 - | 7, 6 |
| (m, 11 | ) |
Příklad 183
Trifluoracetát 4-methoxybenzylesteru (7R)-7-amino-3-(2-chlormethylfenylthio)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
K míchanému roztoku 11,6 g (19,5 mmol) 4-methoxybenzylesteru (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-chlormethylfenylthio)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny a 3,20 ml (39,6 mmol) pyridinu v 50 ml dichlormethanu se při teplotě 0 ’C pomalu
137 přidá roztok 6,40 g (30,7 mmol) chloridu fosforečného v 75 ml dichlormethanu. Po 2 hodinách při teplotě 0 °C se přidá 1,92 ml (19,8 mmol) isobutanolu. Směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 0 ’C, přidá se 500 ml dichlormethanu a výsledný roztok se promyje dvakrát vždy 400 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, dvakrát vždy 400 ml vody, dvakrát vždy 400 ml IM vodné kyseliny chlorovodíkové a dvakrát vždy 400 ml roztoku chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným, přidá se 1,6 ml (20,8 mmol) kyseliny trifluoroctové a směs se zahustí na rotační odparce. Výsledná béžová pevná látka se trituruje s etherem a vysuší se, čímž se získá 6,53 g (57 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle hnědé pevné látky.
XH-NMR (deuterochloroform/perdeuteromethanol) , hodnoty δ:
2,35 (d, 1, J=18), 3,34 (d, 1, J=18), 3,72 (s, 3), 4,62 (d, 1, J=8), 4,74 (d, 1, J=3), 4,74 (m, 2), 5,06 (m,
1), 5,17 (s, 2), 6,80 (d, 2, J=10), 7,2 - 7,5 (m,........6)
Příklad 184
4-methoxybenzylester (7R)-7-[((2-N,Nz-(bis)terč.butyloxykarbonylguanidinoethylthio)acetyl)amino]-3-[2-(chlormethyl)fenylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
K míchanému roztoku 2,37 g (8,17 mmol) N,N'-(bis)diterc.butyloxykarbonyl-S-methylisothiomočoviny a 0,88 g (7,78 mmol) 2-merkaptoethylamin-hydrochloridu ve 40 ml tetrahydrofuranu se při teplotě místnosti přidá 1,2 ml (8,56 mmol) triethylaminu. Reakční směs se zahřívá na teplotu 45 - 50 °C po dobu 7 hodin, a poté se rozpouštědlo odstraní na rotační odparce. Zbytek se trituruje se směsí hexanu a ethylacetátu a filtrací se odstraní triethylamin-hydrochlorid. Filtrát se zahustí a podrobí se sloupcové chromatografii na silikagelu za použití 2-5% ethylacetátu v hexanech, čímž se získá 1,03 g (44 %) 2-(N,N'-diterc.butyloxykarbonyl138 guanidino)ethanthiolu.
'•H-NMR (deuterochloroform), hodnoty δ: 1,43 (t, 1, J=8), 1,48 (s, 18), 2,73 (dt, 2, J=8, 6), 3,63 (q, 2, J=6), 8,67 (široký s, 2)
K míchanému roztoku 1,08 g (3,37 mmol) 2-(N,N'-diterc.butyloxykarbonylguanidino)ethanthiolu a 516 mg (3,37 mmol) methyi-bromacetátu v 10 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C přidá 0,56 ml (4,04 mmol) triethylaminu. Směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Směs se roztřepe mezi ethylacetát a vodu a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Smíchané organické fáze se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a zahustí. Zbytek se podrobí sloupcové chromatograf!! na silikagelu za použití 5 - 10% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla, čímž se získá 1,24 g (95 %) methyl-[2-(N,N'-diterc.butyloxykarbonylguanidino)ethyl]thioacetátu.
'H-NMR (deuterochloroform) , hodnoty δ: 1,43 (s, 18), 2,83 (t,
2, J=8), 3,26 (s, 2), 3,65 (q, 2, J=8) , 3,73 (s, 3),
8,59 (široký s, 2)
K míchanému roztoku 1,24 g (3,17 mmol) methyl-[2- (N, N' -diterc.butyloxykarbonylguanidj.no) ethyl] thioacetátu v 15 ml ethanolu se při teplotě místnosti přidají 3 ml 10% vodného rzotku hydroxidu sodného. Po 2 hodinách se směs zahustí a ke zbytku se přidá 10% vodná kyselina chlorovodíková. Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem, organické extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a zahustí, čímž · se získá 1,06 g [2-(N,N'-diterc.butyloxykarbonylguanidino)ethyl]thiooctové kyseliny ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR (deuterochloroform), hodnoty δ: 1,50 (s, 18), 2,89 (t, 2, J=8), 3,34 (s, 2), 3,72 (m, 2), 8,82 (široký s, 2)
K míchanému roztoku 153 mg (0,406 mmol) [2-(N,N'-di139 terč.butyloxykarbonylguanidino)ethyl]thiooctové kyseliny a 200 mg (0,334 mmol) trifluoracetátu 4-methoxybenzylesteru (7R)-7-amino-3-(2-chlormethylfenylthio)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny v 8 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -20 °C přidá 233 zul (1,34 mmol) diisopropylethylaminu a poté 39 zul (0,406 mmol) oxychloridu fosforečného. Po 2 hodinách se směs roztřepe mezi ethylacetát a vodu, vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a roztokem chloridu sodného. Po vysušení nad síranem sodným se směs zahustí na rotační odparce a zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu za použití 0-3% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá 228 mg (82 %) sloučeniny uvedené v názvu.
XH-NMR (deuterochloroform), hodnoty δ: 1,51 (s, 18), 2,30 (t,
| 2, J=8), 3,22 (d, 1, J=13), 3,30 (d, 1, J=18), 3,34 | (s, | ||
| 2), 3, | 62 (m, 2) , 3,32 (s, 3) , | 4,30 (s, 2), 5,01......(d, | 1, |
| J=4) , | 5,31 (s, 2), 5,75 (dd, | 1, J=4, 9), 6,90 (d, | 2, |
| J=10), | 7,3 - 7,6 (m, 7), 8,60 | (široký s, 2) |
Příklad 185
4-methoxybenzylester (7R)-7-[((2-N,N'-(bis)terč.butyloxykarbonylguanidinoethylthio)acetyl)amino]-3-[2-(jodmethyl)fenylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
K míchanému roztoku 228 mg (0,273 mmol) 4-methoxybenzylesteru (7R)-7-[((2-N,Ν'-(bis)terč.butyloxykarbonylguanidinoethylthio)acetyl)amino]-3-(2-(chlormethyl)fenylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny ve 3 ml acetonitrilu se při teplotě místnosti přidá 205 mg (1,34 mmol) jodidu sodného. Směs se míchá přes noc a poté se roztřepe mezi vodu a ethylacetát a organická vrstva se promyje vodou a roztokem chloridu sodného. Rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce, čímž se získá 239 mg (94 %) sloučeniny uvedené v
140 názvu.
1H-NMR (deuterochloroform), hodnoty δ: 1,51 (s, 18), 2,30 (t,
2, J=8), 3,28 (d, 1, J=13), 3,35 (s, 2), 3,37 (d, 1,
J=18), 3,62 (m, 2), 3,32 (s, 3), 4,60 (d, 1, J=9) , 4,63 (d, 1, J=9), 5,06 (d, 1, J=4), 5,29 (s, 2), 5,77 (dd,
1, J=4, 9), 6,89 (d, 2, J=10), 7,3 - 7,6 (m, 7), 8,60 (široký s, 2)
Příklad 186
4-methoxybenzylester (7R)-7-[((2-N,Nz-(bis)terč.butyloxykarbonylguanidinoethylthio)acetyl)amino]-3-[2-(isothiouroniummethyl)fenylthio]-3-cefem-4-karboxylcvé kyseliny
K míchanému roztoku 239 mg (0,253 mmol) 4-methoxybenzylesteru (7R)-7-[((2-N,N'-(bis)terč.butyloxykarbonylguanidinoethylthio ) acetyl)amino]-3-[2-(jodmethyl)fenylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny ve 2 ml acetonitrilu se při teplotě místnosti přidá 19 mg (0,258 mmcT) thíomočovíny. Po uplynutí 4 hodin se rozpouštědlo odstraní na rotační odparce a zbytek se trituruje s etherem, zfiltruje a vysuší, čímž se získá 240 mg (93 %) sloučeniny uvedené v názvu.
| (deutero< | zhloroform) , hodnoty | δ | : 1,43 (s, 18) | , 2, 81 (m, | |
| 2), 3,21 | (d, 1, | J=18), 3,40 | (s, | , 2), 3,42 (d, | 1, J=18), |
| 3,60 (m, | 2), 3,8 | 10 (s, 3) , 4, | 70 | (d, 1, J=ll) | z 4,87 (d, |
| 1, J=ll), | 5,12 ( | d, 1, J=4) , | 5, | 27 (s, 2), 5, | 56 (dd, 1, |
| J=4, 9), | 6, 50 | (široký s, | 1) | / 6,89 (d, | 2, J=10), |
| 7,3 - 7,6 | (m, 6) | , 8,15 (d, 1 | r | J=9), 8,50 (v | široký s, |
| 1), 8,66 | (široký | s, 1) |
L
Příklad 187 (7R)-7-[((2-guanidinoethylthio)acetyl)amino]-3-[2-(isothiouroniummethyl)fenylthio]-3-cefem-4-karboxylát - sůl s kyselinou, trifluoroctovou
Ke směsi 240 mg (0,240 mmol) 4-methoxybenzylesteru (7R)-7-[((2-N,N'-(bis)terč.butyloxykarbonylguanidinoethylthio)acetyl)amino]-3-[2-(isothiouroniummethyl)fenylthio]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny a 100 zul anisolu se při teplotě místnosti přidá 1,5 ml kyseliny trifluoroctové. Po uplynutí 1,5 hodiny se těkavé látky odstraní ve vakuu a zbytek se trituruje s etherem. Výsledná pevná látka se vysuší, suspenduje se v 50 ml vody, zfiltruje a lyofilizuje, čímž se získá 131 mg (82 %) sloučeniny uvedené v názvu.
^-NMR (deuteriumoxid), hodnoty δ: 2,33 (t, 2, J=7), 3,25 (d, 1, J=13), 3,33 (s, 2), 3,42 (t, 2, J=7) , 3,43 (d, 1, J=18), 4,59 (s, 2), 5,20 (d, 1, J=4), 5,59 (d, 1, J=4) , 7,4 - 7,6 (m, 4)
Pomocí v podstatě stejných postupů jako v příkladech
184 - 187 se podobně získají sloučeniny z následujících příkladů 188 - 219.
Příklad 188 (7R)-7-[((3-guanidinopropylthio)acetyl)amino]-3-[2-(isothiouroniummethyl) fenylthio]-3-cefem-4-karboxylát - sůl s kyselinou trifluoroctovou
Příklad 189 (7R)-7-[((4-guanidinobutylthio)acetyl)amino]-3-[2-(isothiouroniummethyl) fenylthio] -3-cefem-4-karboxylát - sůl s kyselinou trifluoroctovou
- 142 Příklad 190 (7R) —7 — C((2-N, N'-dimethyIguanidinoethy1thio)acetyl)amino]* -3- [2-(isothiouroniummethyl)fenylthio]-3-cefem-4-karboxylát - sůl s kyselinou trifluoroctovou
Příklad 19i ' (7R)-7-[((3-N, N'-dimethylguanidinopropylthio)acetyl)amino] -3- [2- ( isothiouroniummethyl)fenylthio]-3-cefem-4-karboxylát - sůl s kyselinou trifluoroctovou
Příklad 192 (7R)-7- [ ((4-N,N'-dímethylguanídinobutylthio)acetyl)amino] -3-[2-(isothiouroniummethyl)fenylthio]-3-cefem-4-karboxyiát - sůl s kyselinou trifluoroctovou
Příklad 193 (7R)-7-[((2-isothiouronium)ethylthioacetyl)amino]-3-[2-(isothiouroniummethyl)fenylthio]-3-cefem-4-karboxylát - sůl s kyselinou trifluoroctovou
Příklad 194 , (7R)-7-[((3-isothiouroniumpropyl)thioacetyl)amino]-3- [2-(isothiouroniummethyl)fenylthio]-3-cefem-4-karboxylát - sůl s kyselinou trifluoroctovou
Příklad 195 (7R)—7 — [ ((4-isothiouroniumbutyl)thioacetyl)amino]—3—[2—
-(isothiouroniummethyl)fenylthio]-3-cefem-4-karboxylát - sůl s kyselinou trifluoroctovou
143
Příklad 196 (7R)-7-[((2-N,N'-dimethylisothiouronium)ethylthioacetyl) -amino]-3-[2-í isothiouroniummethyl)fenylthio]-3-cefem-4-karboxylát - sůl s kyselinou trifluoroctovou
Příklad 197 (7R)-7-[((3-N,N'-dimethylisothiouroniumpropyl)thioacetyl) amino]-3-[2-(isothiouroniummethyl)fenylthio]-3-cefem-4-karboxylát - sůl s kyselinou trifluoroctovou
Příklad 198 (7R)-7-[((4-N, N'-dimethylisothiouroniumbutyl)thioacetyl)amino]-3-[2-(isothiouroniummethyl)fenylthio]-3-cefem-4-karboxvlát - sůl s kyselinou trifluoroctovou
Příklad 199 (7R)-7-[((2-tetramethylisothiouronium)ethylthioacetyl) -amino]-3-[2-(isothiouroniummethyl)fenylthio]-3-cefem-4-karboxylát - sůl s kyselinou trifluoroctovou
Příklad 200 (7R)-7-[((3-tetramethylisothiouroniumpropyl)thioacetyl)amino]-3-[2-(isothiouroniummethyl)fenylthio]-3-cefem-4-karboxylát - sůl s kyselinou trifluoroctovou
Příklad 201 (7R)-7-[((4-tetramethylisothiouroniumbutyl)thioacetyl)amino]-3-[2-(isothiouroniummethyl)fenylthio]-3-cefem-4-karboxvlát - sůl s kyselinou trifluoroctovou
144
Příklad 202 (7R)-7-[(2-((iminomethyl)amino)ethylthioacetyl)amino]-3-[2-(isothiouroniummethyl)fenylthio]-3-cefem-4-karboxylát - sůl s kyselinou trifluoroctovou
Příklad 203 (7R)-7-[(2-((N-methyliminomethyl)amino)ethylthioacetyl)amino]-3-[2-(isothiouroniummethyl)fenylthio]-3-cefem-4-karboxylát - sůl s kyselinou trifluoroctovou
Příklad 204 (7R)-7-[(3-((iminomethyl)amino)propylthioacetyl)amino]-3-[2-(isothiouroniummethyl)fenylthio]-3-cefem-4-karboxylát - sůl s kyselinou trifluoroctovou
Příklad 205 (7R)-7-[(3-((N-methyliminomethyl)amino)propylthioacetyl)amino]-3-[2-(isothiouroniummethyl)fenylthio]-3-cefem-4-karboxylát - sůl s kyselinou trifluoroctovou
Příklad 206 (7R)-7-[(4-((iminomethyl)amino)butylthioacetyl)amino]-3-[2-(isothiouroniummethyl)fenylthio]-3-cefem-4-karboxylát - sůl s kyselinou trifluoroctovou
Příklad 207 (7R)-7-[(4-((N-methyliminomethyl)amino)butylthioacetyl)amino]-3-[2-(isothiouroniummethyl)fenylthio]-3-cefem-4-karboxylát - sůl s kyselinou trifluoroctovou
145
Příklad 208 (7R)-7-[((2-amidinium)ethylthioacetyl)amino]-3-[2- (isothiouroniummethyl) fenylthio]-3-cef em-4-karboxylát - sůl s kyselinou trifluoroctovou
Příklad 209 (7R)-7-[((3-amidiniumpropyl)thioacetyl)amino]-3-[2-(isothiouroniummethyl) fenylthio]-3-cefem-4-karboxylát - sůl s kyselinou trifluoroctovou
Příklad 210 (7R) —7—[((4-amidiniumbutyl)thioacetyl)amino]-3-[2-(isothiouroniummethyl)fenylthio]-3-cefem-4-karboxylát - sůl s kyselinou trifluoroctovou
Příklad 211 (7R)-7-[(2-(N,N'-dimethylamidinium)ethylthioacetyl)amino]-3-[2-(isothiouroniummethyl)fenylthio]-3-cefem-4-karboxylát - sůl s kyselinou trifluoroctovou
Příklad 212 (7R) -7-[((3-(N,N'-dimethylamidinium)propyl)thioacetyl) amino] -3- [2-(isothiouroniummethyl)fenylthio]-3-cefem-4-karboxylát - sůl s kyselinou trifluoroctovou
Příklad 213 (7R)-7-[((4-(N,N'-dimethylamidinium)butyl)thioacetyl)amino] -3-[2-(isothiouroniummethyl)fenylthio]-3-cefem-4-karboxylát - sůl s kyselinou trifluoroctovou
6
Příklad 214 (7R)-7-[((2-(tetramethylamidinium)ethyl)thioacetyl)amino]
-3-[2-(isothiouroniummethyl)fenylthio]-3-cefem-4-karboxylát - sůl s kyselinou trifluoroctovou
Příklad 215 (7R) -7- [ ( (3— (tetramethylamidinium) propyl) thioacetyl) amino] -3-[2-(isothiouroniummethyl)fenylthio]-3-cefem-4-karboxylát - sůl s kyselinou trifluoroctovou
Příklad 216 (7R) -7- [ ((4-(tetramethylamidinium)butyl)thioacetyl)amino] -3-[2-(isothiouroniummethyl)fenylthio]-3-cefem-4-karboxylát - sůl s kyselinou trifluoroctovou
Příklad 217 (7R) -7-[((2-amidinium)methylthioacetyl)amino]-3-[2-(isothiouroniummethyl) fenylthio]-3-cefem-4-karboxylát - sůl s kyselinou trifluoroctovou
Příklad 218 (7R)-7-[((2-N,N'-dimethylamidinium)methylthioacetyl)amino] -3-[2-(isothiouroniummethyl)fenylthio]-3-cefem-4-karboxylát - sůl s kyselinou trifluoroctovou
Příklad 219 (7R)-7-[((2-tetramethylamidiníum)methylthioacetyl)amino]-3-[2-(isothiouroniummethyl)fenylthio]-3-cefem-4-karboxylát - sůl s kyselinou trifluoroctovou
147
Je tedy třeba vzít v úvahu, že sloučeniny, způsoby a prostředky podle vynálezu jsou účinné proti různým kmenům bakterií rezistentním vůči β-laktamům, které představují pro společnost rostoucí zdravotní riziko.
Ačkoli byla pro popis a ilustraci vynálezu použita určitá provedení a příklady, je odborníkovi zřejmé, že lze uvedená provedení a příklady změnit, aniž by došlo k odchýlení se od rozsahu nebo podstaty vynálezu.
Další provedení spadají do rozsahu následujících nároků.
Claims (34)
1. Cefalosp co2r2 ve kterém
R1 představuje skupinu -NHC(O)ZR3 nebo -NR4R5, kde
Z znamená skupinu -CH2(X)a-, -C(NOR6)-, -CH(OR7)-,
-C(CHCO2R8) - nebo -CH (NR9R10)-, představuje atom kyslíku nebo atom síry a m má hodnotu 0 nebo 1, r3 je vybrán ze souboru zahrnujícího kyanoskupinu, alkylové, arylové, heterocyklické a heteroaralkylové skupiny, symboly R4 až R7 jsou nezávisle na sobě vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylové, arylové a acylové skupiny,
R8 je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylové skupiny a arylové skupiny, symboly R9 a R10 jsou nezávisle na sobě vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylové, acylové a heterocyklokarbonylové skupiny, nebo R1 znamená skupinu vzorce —NHC(O)'
R2 představuje atom vodíku, alkylovou, alkenylovou, arylovou, heterocyklickou, aralkylovou, heteroaralkylo149 vou nebo trialkylsilylovou skupinu, n má hodnotu 0 nebo 1, a
Y je vybrán ze souboru zahrnujícího arylové a heterotricyklické skupiny, s tím, že pokud má n hodnotu 0 a R1 je vybrán ze souboru zahrnujícího fenylacetamidoskupinu, fenylthioacetamidoskupinu, fenyloxyacetamidoskupinu, D-a-aminofenylacetamidoskupinu, thienylacetamidoskupinu a D-mandeloylamidoskupinu, Y neznamená fenylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenem, jiným než atomem bromu v poloze 2 nebo atomem,jodu v poloze 2, a s tím, že pokud n má hodnotu 1, Y neznamená fenylovou skupinu, pokud R3 představuje 4-(2-amino)thiazolylovou skupinu a Z znamená skupinu -C (NOCH2CO2H)-, a jeho farmaceuticky přijatelné soli a prekurzory.
2. Cefalosporin obecného vzorce II podle nároku 1, ve kterém
R1 představuje skupinu -NHC(O)ZR3 nebo skupinu —NHC(O)
3. Cefalosporin obecného vzorce II podle nároku 2, ve kterém
R3 znamená alkylovou skupinu, kyanoskupinu, arylovou skupinu nebo heterocykliokou skupinu.
4. Cefalosporin obecného vzorce II podle nároku 2, ve kterém
150
R3 je vybrán ze souboru zahrnujícího methylovou skupinu, kyanoskupinu, fenylovou skupinu, thienylovou skupinu, furanylovou skupinu a 2-aminothiazolylovou skupinu.
5. Cefalosporin obecného vzorce II podle nároku 2, ve kterém
Z představuje skupinu -CH2(X)a-,
X znamená atom síry, a m má hodnotu 0 nebo 1.
6. Cefalosporin obecného vzorce II podle nároku 5, ve kterém m má hodnotu 1, a
R3 představuje alkylovou skupinu substituovanou substituentem vybraným ze souboru zahrnujícího guanidinoskupinu, isothioureídoskupinu a amidinoskupinu.
7. Cefalosporin obecného vzorce II podle nároku 2, ve kterém
Z znamená skupinu -C(NORe)-, kde
R6 je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku a alkylové skupiny, a
R3 představuje arylovou skupinu nebo heterocyklickou skupinu.
8. Cefalosporin obecného vzorce II podle nároku 2, ve kterém
R6 je vybrán ze souboru zahrnujícího 2-fluorethylovou, cyklopropylmethylovou, allylovou, dichlorallylovou a cyklopentylovou skupinu, a
151
R3 je vybrán ze souboru zahrnujícího fenylovou, 2-thienylovou, 2-furylovou a 2-aminothiazol-4-ylovou skupinu.
9. Cefalosporin obecného vzorce II podle nároku 1, ve kterém γ je vybrán ze souboru zahrnujícího 1-dibenzfuranylovou,
2- dibenzfuranylovou, 3-dibenzfuranylovou, 4-dibenzfuranylovou, 1-dibenzthienylovou, 2-dibenzthienylovou,
3- dibenzthienylovou, 4-dibenzthienylovou, 2-bifenylovou, 3-bifenylovou a 4-bifenylovou skupinu.
10. Cefalosporin obecného vzorce II podle nároku 1, ve kterém je zbytek Y popřípadě substituován acylovou skupinou, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogenem, karbonylovou skupinou, thioalkylovou skupinou, amidoskupinou, alkoxyskupinou, trialkylamoniovou skupinou, kyanalkylamidoskupinou, imidazolylovou skupinou, thiazolylovou skupinou, oxazolylovou skupinou, imidazolylmethylovou skupinou, thiazolylmethylovou skupinou, oxazolylmethylovou skupinou, imidazoliovou skupinou, imidazoliummethylovou skupinou, thienylovou skupinou, thienylmethylovou skupinou, furylovou skupinou, furylmethylovou skupinou, pyridiniovou skupinou, kyanoskupinou, pyridylovou skupinou, pyrrolylovou skupinou, pyrazolylovou skupinou, triazolylovou skupinou nebo tetrazolylovou skupinou.
11. Cefalosporin obecného vzorce II podle nároku 1, ve kterém
substituovaného kruhu, vzhledem k místu navázání kruhu na
152 atom síry.
12. Cefalosporin obecného vzorce III ve kterém
R1 představuje skupinu -NHC(O)ZR3 nebo -NR4R5, kde
Z znamená skupinu -CH2(X)m-, -C(NOR6)-, -CH(OR7)-,
-C(CHCO2R3)- nebo -CH (NR9R10)-,
X představuje atom kyslíku nebo atom síry a m má hodnotu 0 nebo 1, nebo R1 znamená skupinu vzorce —NHC(O)
R2 představuje atom vodíku, alkylovou, alkenylovou, arylovou, heterocyklickou, aralkylovou, heteroaralkylovou nebo trialkylsilylovou skupinu,
R3 znamená kyanoskupinu, alkylovou, arylovou, heterocyklickou nebo heteroaralkylovou skupinu, symboly R4 až R7 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, alkylovou, arylovou nebo acylovou skupinu,
R3 je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylové skupiny a arylové skupiny, symboly R9 a R10 jsou nezávisle na sobě vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylové, acylové a heterocyklokarbonylové skupiny,
153 má hodnotu 1 nebo 2, znamená atom vodíku nebo atom halogenu, představuje skupinu obecného vzorce kde +NR13R14
A.
7 W JNR15R16 znamená atom síry, skupinu NH nebo CH2 a symboly R13 až R16 představují vždy atom vodíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, amidinoskupinu, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, acylovou skupinu nebo fosforylovou skupinu nebo společně mohou tvořit pěti- nebo šestičlenný kruh, nebo R12 znamená skupinu obecného vzorce S-R17, kde
R17 představuje alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo pěti- nebo šestičlenný heterocyklický kruh obsahující 0-4 atomy dusíku, 0-1 atom kyslíku a 0 - 1 atom síry, a který je popřípadě substituován alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aminoskupinou, hydroxymethylovou skupinou, aminomethylovou skupinou nebo mono- nebo dialkylaminomethylovou skupinou, a jeho farmaceuticky přijatelné soli a prekurzory.
13. Cefalosporin obecného vzorce III podle nároku 12, ve kterém
R1 představuje skupinu -NHC(O)ZR3 nebo skupinu —NHC(O)
154
14. Cefalosporin obecného vzorce III podle nároku 13, ve kterém
R3 znamená alkylovou skupinu, kyanoskupinu, arylovou skupinu nebo heterocyklickou skupinu.
15. Cefalosporin obecného vzorce III podle nároku 13, ve kterém
R3 je vybrán ze souboru zahrnujícího methylovou skupinu, kyanoskupinu, fenylovou skupinu, thienylovou skupinu, furanylovou skupinu a 2-aminothiazolylovou skupinu.
16. Cefalosporin obecného vzorce III podle nároku 13, ve kterém
Z představuje skupinu -CH2(X)m-,
X znamená atom síry, a m má hodnotu 0. nebo 1.
17. Cefalosporin obecného vzorce III podle nároku 16, ve kterém m má hodnotu 1, a
R3 představuje alkylovou skupinu substituovanou substituentem vybraným ze souboru zahrnujícího guanidinoskupinu, isothioureidoskupinu a amidinoskupinu.
18. Cefalosporin obecného vzorce III podle nároku 13, ve kterém
Z znamená skupinu -C(NOR6)-, kde
R6 je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku a alkylové skupiny, a
R3 představuje heterocyklickou skupinu.
155
19. Cefalosporin obecného vzorce III podle nároku 13, ve kterém
R6 je vybrán ze souboru zahrnujícího 2-fluorethylovou, cyklopropylmethylovou, allylovou, dichlorallylovou a cyklopentylovou skupinu, a
R3 je vybrán ze souboru zahrnujícího fenylovou,
2-thienylovou, 2-furylovou a 2-aminothiazol-4-ylovou skupinu.
20. Cefalosporin obecného vzorce III podle nároku 12, ve kterém p má hodnotu 0, 1 nebo 2,
R11 představuje atom vodíku nebo atom halogenu,
R12 znamená skupinu obecného vzorce
NR13R14 kde
W představuje atom síry, skupinu NH nebo CH2, a symboly R13 až R1S znamenají vždy atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu.
21. Cefalosporin obecného vzorce III podle nároku 20, ve kterém p má hodnotu 1,
R11 představuje atom vodíku,
R12 znamená skupinu obecného vzorce kde
W představuje atom síry nebo skupinu NH, a
156 symboly R13 až R16 znamenají vždy atom vodíku.
22. Cefalosporin jednoho z obecných vzorců IV a V
IV) (V) ve kterých
R1 představuje skupinu -NHC(O)ZR3 nebo -NR4R5, kde
Z znamená skupinu -CH2(X)a-, -C(NOR6)-, -CH(OR7)-,
-C(CHCO2R8j- nebo -CH (NR9R10)-,
X představuje atom kyslíku nebo atom síry a m má hodnotu 0 nebo 1, nebo R1 znamená skupinu vzorce —NHC(O)Z
R2 představuje atom vodíku, alkylovou, alkenylovou, arylovou, heterocyklickou, aralkylovou, heteroaralkylovou nebo trialkylsilylovou skupinu,
R3 znamená kyanoskupinu, alkylovou, arylovou, heterocyklickou nebo heteroaralkylovou skupinu, symboly R4 až R7 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, alkylovou, arylovou nebo acylovou skupinu,
R3 je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku,
157 álkylové skupiny a arylové skupiny, symboly R9 a R10 jsou nezávisle na sobě vybrány ze\ souboru zahrnujícího atom vodíku, álkylové, acylové a heterocyklokarbonylové skupiny,
R18 znamená popřípadě substituovanou fenylovou nebo heteroarylovou skupinu nebo kyanoskupinu,
V představuje atom uhlíku nebo atom dusíku, symboly A, B a C znamenají vždy skupinu CR19, atom dusíku nebo atom síry, přičemž
R19 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, hydróxyskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, hydroxymethylovou skupinu nebo mono- nebo dialkylaminomethylovou skupinu, symboly D, E, F a G znamenají vždy skupinu CR19 nebo atom dusíku, přičemž .,,,.,: J
Rx9 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, hydróxyskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, hydroxymethylovou skupinu nebo mono- nebo dialkylaminomethylovou skupinu, a jeho farmaceuticky přijatelné soli a prekurzory.
23. Cefalosporin obecného vzorce IV nebo V podle nároku 22, ve kterém
R1 představuje skupinu -NHC(O)ZR3 nebo skupinu —NHC(O)
24. Cefalosporin obecného vzorce IV nebo V podle 23, ve kterém nároku
158
R3 znamená alkylovou skupinu, kyanoskupinu, arylovou skupinu nebo heterocykliokou skupinu.
25. Cefalosporin obecného vzorce IV nebo V podle nároku
23, ve kterém
R3 je vybrán ze souboru zahrnujícího methylovou skupinu, kyanoskupinu, fenylovou skupinu, thienylovou skupinu, furanylovou skupinu a 2-aminothiazolylovou skupinu.
26. Cefalosporin obecného vzorce IV nebo V podle nároku
23, ve kterém
Z představuje skupinu -CH2(X)m-,
X znamená atom síry, a m má hodnotu 0 nebo 1.
27. Cefalosporin obecného vzorce IV nebo V podle nároku
26, ve kterém m má hodnotu 1, a
R3 představuje alkylovou skupinu substituovanou substituentem vybraným ze souboru zahrnujícího guanidinoskupinu, isothioureidoskupinu a amidinoskupinu.
28. Cefalosporin obecného vzorce IV nebo V podle nároku
23, ve kterém
Z znamená skupinu -C(NOR6)-, kde
R6 je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku a alkylové skupiny, a
R3 představuje arylovou skupinu nebo heterocykliokou skupinu.
29. Cefalosporin obecného vzorce IV nebo V podle nároku
159 - 161
23, ve kterém
Rs je vybrán ze souboru zahrnujícího 2-fluorethylovou, cyklopropylmethylovou, allylovou, dichlorallylovou a cyklopentylovou skupinu, a r3 je vybrán ze souboru zahrnujícího řenylovou,
2-thienylovou, 2-furylovou a 2-aminothiazol-4-ylovou skupinu.
30. Cefalosporin obecného vzorce IV nebo V podle nároku
22, ve kterém skupiny A až C a V, a D až G, tvoří popřípadě substituovaný pyrazolový, thiadiazolový nebo pyridinový kruh, a
R13 představuje popřípadě substituovanou řenylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu nebo kyanoskupinu .
31. Použití cefalosporinu podle libovolného z nároků 1,
12 nebo 22 pro přípravu farmaceutického prostředku k léčení savce trpícího infekcí bakteriemi rezistentními vůči β-laktamům.
32. Použití podle nároku 31, při kterém je uvedený savec infikován stafylokokem nebo enterokokem rezistentním vůči β-laktamům.
33. Antibakteriální prostředek pro ošetření infekce bakteriemi rezistentními vůči β-laktamovým antibiotikům, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství cefalosporinu podle nároku 1, 12 nebo 22 ve farmaceuticky přijatelném nosiči.
34. Prostředek podle nároku 33, vyznačuj ící se t i m , že uvedenými bakteriemi jsou stafylokoky nebo enterokoky rezistentní vůči β-laktamúm.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US22226294A | 1994-04-01 | 1994-04-01 | |
| US36979895A | 1995-01-06 | 1995-01-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ287296A3 true CZ287296A3 (en) | 1997-05-14 |
Family
ID=26916618
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ962872A CZ287296A3 (en) | 1994-04-01 | 1995-03-29 | Cephalosporin antibiotics and antibacterial preparations in which they are comprised |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US5607926A (cs) |
| EP (1) | EP0754184A1 (cs) |
| JP (1) | JPH09511738A (cs) |
| CN (1) | CN1149874A (cs) |
| AU (1) | AU686371B2 (cs) |
| BR (1) | BR9507267A (cs) |
| CA (1) | CA2186894A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ287296A3 (cs) |
| MX (1) | MX9604505A (cs) |
| NO (1) | NO964139L (cs) |
| NZ (1) | NZ284212A (cs) |
| PL (1) | PL316633A1 (cs) |
| SK (1) | SK126696A3 (cs) |
| WO (1) | WO1995026966A1 (cs) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5698547A (en) * | 1994-04-01 | 1997-12-16 | Microcide Pharmaceuticals, Inc. | Cephalosporin antibiotics |
| JPH10510258A (ja) * | 1994-12-09 | 1998-10-06 | 藤沢薬品工業株式会社 | セフェム化合物およびその医薬用途 |
| AU5985596A (en) * | 1995-05-31 | 1996-12-18 | Microcide Pharmaceuticals, Inc. | Cephalosporin antibiotics |
| MY127641A (en) * | 1995-10-12 | 2006-12-29 | Essential Therapeutics Inc | Cephalosporin antibiotics |
| AUPN801196A0 (en) * | 1996-02-12 | 1996-03-07 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New cephem compounds and pharmaceutical use thereof |
| US6025352A (en) * | 1997-09-29 | 2000-02-15 | Microcide Pharmaceuticals, Inc. | Cephalosporin antibiotics |
| US6030965A (en) * | 1997-09-30 | 2000-02-29 | Microcide Pharmaceuticals, Inc. | Cephalosporin antibiotics |
| US6159706A (en) * | 1997-12-23 | 2000-12-12 | Newbiotics, Inc. | Application of enzyme prodrugs as anti-infective agents |
| JPH11279180A (ja) * | 1998-01-23 | 1999-10-12 | Toyama Chem Co Ltd | 新規なセファロスポリン誘導体またはその塩並びにそれらを含有する抗菌剤 |
| US6548362B1 (en) * | 1998-05-22 | 2003-04-15 | Texas Instruments-Acer Incorporated | Method of forming MOSFET with buried contact and air-gap gate structure |
| WO2000026191A1 (fr) * | 1998-11-04 | 2000-05-11 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Derives de picolinamide et pesticides contenant ces derives comme ingredient actif |
| AR029004A1 (es) * | 1999-09-22 | 2003-06-04 | Essential Therapeutics Inc | Compuesto del acido 7-acilamino-3-heteroariltio-3-cefem carboxilico y su uso para la preparacion de una composicion antibacteriana |
| US6544555B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-04-08 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| JP2004505896A (ja) * | 2000-07-07 | 2004-02-26 | エルジー・ライフ・サイエンシーズ・リミテッド | 新規なセファロスポリン化合物およびその製造方法 |
| WO2002004464A1 (en) * | 2000-07-07 | 2002-01-17 | Lg Life Sciences Ltd | Novel cephalosporin compounds and process for preparing the same |
| US20020068078A1 (en) | 2000-10-13 | 2002-06-06 | Rudnic Edward M. | Antifungal product, use and formulation thereof |
| WO2002096430A1 (en) * | 2001-06-01 | 2002-12-05 | Kylix B.V. | Cephalosporin derivatives as anti-cancer agents |
| JP2006528190A (ja) | 2003-07-21 | 2006-12-14 | アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション | 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法 |
| WO2005009364A2 (en) | 2003-07-21 | 2005-02-03 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| CA2533178C (en) | 2003-07-21 | 2014-03-11 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| US8758820B2 (en) | 2003-08-11 | 2014-06-24 | Shionogi Inc. | Robust pellet |
| US8062672B2 (en) | 2003-08-12 | 2011-11-22 | Shionogi Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| CA2535780A1 (en) * | 2003-08-29 | 2005-03-17 | Advancis Pharmaceuticals Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| US8460710B2 (en) | 2003-09-15 | 2013-06-11 | Shionogi, Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| WO2006014427A1 (en) | 2004-07-02 | 2006-02-09 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Tablet for pulsed delivery |
| US8778924B2 (en) | 2006-12-04 | 2014-07-15 | Shionogi Inc. | Modified release amoxicillin products |
| US8357394B2 (en) | 2005-12-08 | 2013-01-22 | Shionogi Inc. | Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics |
| US8299052B2 (en) * | 2006-05-05 | 2012-10-30 | Shionogi Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication |
| US20100016333A1 (en) * | 2006-08-07 | 2010-01-21 | Flanner Henry H | Once-a-day (RNA-Polymerase Inhibiting or phenazine) - dihydropteroate synthase inhibiting - dihydrofolate reductase inhibiting antibiotic pharmaceutical product, formulation thereof, and use thereof in treating infection caused by Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus |
| EP2914587A1 (de) | 2012-10-31 | 2015-09-09 | Bayer CropScience AG | Neue heterocylische verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel |
| WO2015115339A1 (ja) * | 2014-01-30 | 2015-08-06 | 住友化学株式会社 | ピリジン化合物の製造方法 |
| CN104829524A (zh) * | 2014-02-11 | 2015-08-12 | Fmc公司 | 除草剂氟吡磺隆的中间体的合成方法 |
| CA2965330A1 (en) | 2014-10-27 | 2016-05-06 | Tensha Therapeutics, Inc. | Bromodomain inhibitors |
| CN110117292A (zh) * | 2019-05-31 | 2019-08-13 | 重庆医药高等专科学校 | 7-ATCAδ3-异构体的制备方法 |
| WO2021041583A1 (en) * | 2019-08-29 | 2021-03-04 | The Regents Of The University Of California | Compounds to identify beta-lactamases, and methods of use thereof |
| CN112321606B (zh) * | 2020-11-04 | 2022-05-17 | 福安药业集团重庆博圣制药有限公司 | 头孢唑肟钠及其中间体的制备方法 |
Family Cites Families (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH605999A5 (en) * | 1974-08-30 | 1978-10-13 | Ciba Geigy Ag | 3-Thio-7-amino-3- and-2-cephem-4-carboxylic acids |
| CH605998A5 (en) * | 1974-08-30 | 1978-10-13 | Ciba Geigy Ag | 3-Thio-7-amino-3- and-2-cephem-4-carboxylic acids |
| CH605997A5 (cs) * | 1974-08-30 | 1978-10-13 | Ciba Geigy Ag | |
| US3992377A (en) * | 1974-12-13 | 1976-11-16 | Eli Lilly And Company | 3-Thio-substituted cephalosporin antibiotics |
| JPS5214789A (en) * | 1975-07-22 | 1977-02-03 | Shionogi & Co Ltd | Process for preparing 3-substiuted cephem compounds by ring closure |
| US4150156A (en) * | 1975-11-21 | 1979-04-17 | Merck & Co., Inc. | 7-(Substituted methyl)-3-(substituted thio)-cephalosporins, derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| ZA766941B (en) * | 1975-11-21 | 1978-06-28 | Merck & Co Inc | 3-(substituted thio)cephalosporins,derivatives and nuclear analogues thereof |
| GB1584762A (en) * | 1977-04-01 | 1981-02-18 | Beecham Group Ltd | Azabicycloheptenes |
| EP0009008A3 (de) * | 1978-09-08 | 1980-05-14 | Ciba-Geigy Ag | Cephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| EP0010312A3 (en) * | 1978-10-23 | 1982-01-13 | Merck & Co. Inc. | Process for the preparation of 6-hydroxymethyl-2-(beta-aminoethylthio)-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acid and intermediates useful in this process |
| US4992542A (en) * | 1984-01-24 | 1991-02-12 | Merck & Co., Inc. | 2-substituted-6-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids |
| JPS6133190A (ja) * | 1984-07-10 | 1986-02-17 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 新規セフエム化合物，その製造法およびその用途 |
| GB8421180D0 (en) * | 1984-08-21 | 1984-09-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Cephem compounds |
| JPH0653739B2 (ja) * | 1984-11-15 | 1994-07-20 | 協和醗酵工業株式会社 | ３位置換カルバセフエム化合物 |
| US4812562A (en) * | 1985-07-25 | 1989-03-14 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
| DK344486A (da) * | 1985-08-05 | 1987-02-06 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Cephemforbindelser |
| US4782145A (en) * | 1986-06-02 | 1988-11-01 | Pfizer Inc. | Process for penem derivatives |
| US4870168A (en) * | 1987-02-26 | 1989-09-26 | Bristol-Myers Company | 3-Unsaturated alkyl cephems from 3-triflyl cephems |
| JPH0686459B2 (ja) * | 1989-12-07 | 1994-11-02 | 明治製菓株式会社 | ３―置換チオ―３―セフエム化合物の製造法 |
| US5025006A (en) * | 1990-06-26 | 1991-06-18 | Merck & Co., Inc. | 2-biphenyl-carbapenem antibacterial agents |
| JPH0686461B2 (ja) * | 1990-08-09 | 1994-11-02 | 田辺製薬株式会社 | セファロスポリン化合物及びその製法 |
| US5205006A (en) * | 1990-09-13 | 1993-04-27 | Panasuk Alfred J | Electrician tool |
| US5077287A (en) * | 1991-01-18 | 1991-12-31 | Eli Lilly And Company | 3-thiazolylthio carbacephem antibacterial agents |
| US5162521A (en) * | 1991-06-06 | 1992-11-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Processes for making cephems from allenylazetidinone derivatives |
| JPH05132488A (ja) * | 1991-08-13 | 1993-05-28 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 新規セフアロスポリン誘導体 |
| JP2857532B2 (ja) * | 1992-03-12 | 1999-02-17 | 明治製菓株式会社 | 新規セファロスポリン誘導体 |
| JPH0733777A (ja) * | 1993-07-16 | 1995-02-03 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 新規セフェム化合物 |
| TW427993B (en) * | 1993-09-09 | 2001-04-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New cephem compounds |
-
1995
- 1995-03-29 PL PL95316633A patent/PL316633A1/xx unknown
- 1995-03-29 NZ NZ284212A patent/NZ284212A/en unknown
- 1995-03-29 US US08/413,714 patent/US5607926A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-29 CA CA002186894A patent/CA2186894A1/en not_active Abandoned
- 1995-03-29 EP EP95916146A patent/EP0754184A1/en not_active Withdrawn
- 1995-03-29 MX MX9604505A patent/MX9604505A/es unknown
- 1995-03-29 CZ CZ962872A patent/CZ287296A3/cs unknown
- 1995-03-29 AU AU22750/95A patent/AU686371B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-29 SK SK1266-96A patent/SK126696A3/sk unknown
- 1995-03-29 US US08/415,069 patent/US5593986A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-29 CN CN95193363A patent/CN1149874A/zh active Pending
- 1995-03-29 US US08/413,712 patent/US5604218A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-29 US US08/415,064 patent/US5789584A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-29 JP JP7525847A patent/JPH09511738A/ja active Pending
- 1995-03-29 WO PCT/US1995/003976 patent/WO1995026966A1/en not_active Application Discontinuation
- 1995-03-29 US US08/413,713 patent/US5756493A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-29 BR BR9507267A patent/BR9507267A/pt not_active Application Discontinuation
-
1996
- 1996-09-30 NO NO964139A patent/NO964139L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1995026966A1 (en) | 1995-10-12 |
| EP0754184A1 (en) | 1997-01-22 |
| US5604218A (en) | 1997-02-18 |
| NO964139L (no) | 1996-11-29 |
| AU2275095A (en) | 1995-10-23 |
| SK126696A3 (en) | 1997-04-09 |
| CA2186894A1 (en) | 1995-10-12 |
| US5756493A (en) | 1998-05-26 |
| AU686371B2 (en) | 1998-02-05 |
| BR9507267A (pt) | 1997-09-23 |
| NZ284212A (en) | 1997-11-24 |
| US5789584A (en) | 1998-08-04 |
| US5593986A (en) | 1997-01-14 |
| JPH09511738A (ja) | 1997-11-25 |
| MX9604505A (es) | 1997-11-29 |
| US5607926A (en) | 1997-03-04 |
| PL316633A1 (en) | 1997-02-03 |
| NO964139D0 (no) | 1996-09-30 |
| CN1149874A (zh) | 1997-05-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5607926A (en) | Cephalosporin antibiotics | |
| KR100455544B1 (ko) | 세팔로스포린항생제 | |
| US6025352A (en) | Cephalosporin antibiotics | |
| US5661144A (en) | Cephem derivatives with 3-substituted bis heterocycles | |
| US4665066A (en) | 3-thiazolomethyl cephalosporins as antibiotics | |
| WO1996038450A1 (en) | Cephalosporin antibiotics | |
| US5698547A (en) | Cephalosporin antibiotics | |
| US6030965A (en) | Cephalosporin antibiotics | |
| EP1059293A1 (en) | Novel amino chlorothiazole compounds | |
| LT4193B (en) | Cephalosporin antibiotics | |
| RU2172317C2 (ru) | Производные цефалоспорина, содержащая их антибактериальная композиция, производные 2-аминотиазолов в качестве промежуточных соединений и способ их получения | |
| CZ2002993A3 (cs) | 7-acylamino-3-heteroarylthio-3-cefemkarboxylová kyselina, způsob její přípravy a antibakteriální prostředek, který ji obsahuje | |
| KR100429585B1 (ko) | 경구투여가능한 신규 세팔로스포린계 항생제 및 그의 제조방법 | |
| NZ500512A (en) | Cephalosporin for treating beta-lactam antibiotic resistant bacteria (such as S. aureus, E. faecium or E. faecalis) or PBP2a-producing bacteria | |
| PH26648A (en) | Acyl derivatives | |
| CZ163291A3 (cs) | Nové beta«laktamové sloučeniny |