CZ287154B6

CZ287154B6 - Pharmaceutical preparation containing tetrahydrolipstatin

Info

Publication number: CZ287154B6
Application number: CZ19983528A
Authority: CZ
Inventors: Navnit Hargovindas Shah; Max Zeller
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1997-02-05
Filing date: 1998-01-24
Publication date: 2000-09-13
Also published as: AU6097298A; CA2258095C; US6004996A; MY118371A; RU2170579C2; NZ332659A; GR3036064T3; YU49423B; AU713192B2; YU49698A; CN1220600A; CN1193752C; PL330972A1; AR010704A1; IL126902A; HU225035B1; EP0921796A1; HRP980057A2; HK1021313A1; HUP0001468A2

Description

Farmaceutický prostředek obsahující tetrahydrolipstatin

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutického prostředku obsahujícího tetrahydrolipstatin („THL“). Tetrahydrolipstatin je inhibitor pankreatické lipázy a je znám pod generickým jménem orlistat.

Dosavadní stav techniky

Použití THL jako léčiva, zejména jako činidla proti obezitě a farmakologické prostředky obsahující THL jako účinnou látku je popsáno v americkém patentovém spise číslo 4 598089.

Vzhledem ke své nízké teplotě tání, přibližně 44 °C, podléhá THL jak hydrolytickému, tak termickému znehodnocování, zejména, je-li skladován ve vlhkém prostředí nebo při teplotě nad 35 °C v suchém prostředí. Kromě toho obvyklé dávkovači formy, jaké jsou popsány například v americkém patentovém spise číslo 4 598089, se nedají snadno vyrábět z práškové směsi nebo běžným způsobem granulace za vlhka vzhledem k ulpívání a k vytrhávání během lisování tablet nebo uzavírání do kapslí. Je tedy potřeba v případě prostředků obsahujících THL vyvinout dávkovači formy stálé vůči vlhku a teplu během skladování.

Podstata vynálezu

Farmaceutický prostředek podle vynálezu obsahuje částice se středním průměrem 0,25 mm až mm, přičemž každá částice obsahuje tetrahydrolipstatin, stabilizátor a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient. V případě, že jsou částice ve tvaru pelet, obsahuje každá peleta mikrokrystalickou celulózu.

Farmaceutický prostředek podle vynálezu obsahuje s výhodou jakožto částice pelety nebo granule. Výhodná forma pelet vyžaduje obsah mikrokrystalické celulózy. S výhodou je průměr pelet přibližně 0,5 až přibližně 1,5 mm. Stabilizátor je volen ze souboru zahrnujícího polyvinylpyrrolidon, laktózu, směs polyvinylpyrrolidonu a laktózy, hydroxypropylmethylcelulózu a hydroxypropylcelulózu. Farmaceutický prostředek obsahuje alespoň 5 % a ještě výhodněji % polyvinylpyrrolidonu, vztaženo na prostředek jako celek, pokud je stabilizátorem směs polyvinylpyrrolidonu a laktózy. Jako vhodný excipient obsahuje povrchově aktivní činidlo, ředidlo nebo desintegrační činidlo. Povrchově aktivním činidlem je s výhodou natriumlaurylsulfát nebo natriumdioktylsulfosukcinát. Farmaceutický prostředek jako excipient může obsahovat ředidlo, zvláště mikrokrystalickou celulózu, sacharózu nebo kukuřičný škrob nebo dessintegrační činidlo, zvláště natriumglykolát škrobu, zesítěný polyvinylpyrrolidon, zesítěnou natriumkarmelózu nebo hydroxypropylcelulózu. S výhodou je farmaceutický prostředek v jednotkové dávkovači formě.

Vynález blíže objasňuje, nijak však neomezuje, následující popis výhodného provedení.

S překvapením se zjistilo, že částice obsahující THL (nazývané též mnohonásobné jednotky) minimalizují ulpívání a vytrhávání během lisování tablet a uzavírání do kapslí. Vynález se také týká formy jednotkové dávky, zahrnující množství pelet o průměru 0,25 až 2 mm, kde každá peleta obsahuje THL, stabilizátor a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient. Jsou-li částice ve tvaru pelet, je rozhodující použití mikrokrystalické celulózy.

Pojem „stabilizátor“ se vztahuje na činidlo mající rychlost vypařování větší než rychlost odpařování THL. Takový stabilizátor zpomaluje hydrolytické znehodnocování THL. S výhodou

-1 CZ 287154 B6 má stabilizátor obsah vlhkosti větší než 5 % při 50% relativní vlhkosti. Volba stabilizátoru, majícího uvedené vlastnosti, je v možnostech pracovníka v oboru na základě zde uvedených skutečností. Příklady takových stabilizátorů zahrnují, aniž se na ně omezují, hydroxypropylmethylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, polyvinylpyrrolidon a laktózu.

Průměr částic je s výhodou 0,5 až 1,5 mm. Průměry se zde uvádějí jako střední hodnoty průměrů. Ačkoli je výhodné, aby všechny částice byly v uvedeném rozmezí, jsou přijatelná velmi malá nebo stopová množství částic podměrečných nebo nadměrečných.

Vynález se dále týká shora popsaného produktu obsahujícího specifickou kombinaci THL se stabilizátorem a s excipienty, zejména produktu obsahujícího jako stabilizátory polyvinylpyrrolidon a/nebo laktózu. S výhodou obsahuje produkt buď (a) laktózu a hmotnostně nejméně 3 % produktu tvoří polyvinylpyrrolidon, nebo (b) hmotnostně nejméně 5 % polyvinylpyrrolidonu.

Výhodné prostředky obsahují hmotnostně přibližně 20 až přibližně 75 % THL a přibližně 3 až přibližně 60% stabilizátoru. Výhodné pelety kromě toho obsahují hmotnostně přibližně 10 až přibližně 60% mikrokrystalické celulózy. Výhodněji obsahují takové pelety hmotnostně přibližně 25 až přibližně 75 % THL, přibližně 20 až přibližně 60 % mikrokrystalické celulózy, přibližně 1 až přibližně 10% natriumglykolátu škrobu, přibližně 1 až přibližně 8% natriumlaurylsulfátu, přibližně 1 % až přibližně 10 % polyvinylpyrrolidonu a přibližně 0 % až přibližně 1 % mastku. Nejvýhodněji obsahují takové pelety hmotnostně 50 dílů THL, 39 dílů mikrokrystalické celulózy, 3 díly natriumglykolátu škrobu, 3 díly natriumlaurylsulfátu, 5 dílů polyvinylpyrrolidonu a 0,1 dílu mastku.

Takové produkty jsou chemicky stálé a mohou být plněny na rychloběžných tabletovacích strojích bez výskytu ulpívání nebo vytrhávání.

Vedle vhodných stabilizátorů, polyvinylpyrrolidonu a/nebo laktózy, obsahuje produkt podle vynálezu (částice) jiné excipienty, jako jsou ředidla, například sacharóza a s výhodou mikrokrystalická celulóza (nutná pro pelety podle vynálezu), pojivá, například škrobovou pastu, povrchově aktivní činidla, například natriumlauiylsulfát nebo dioktylsulfosukcinát sodný a/nebo disentegrační činidla, například natriumglykolát škrobu nebo vnitřně zesítěnou formu karboxymethylcelulózy zvanou kroskarmelóza. Pelety mohou obsahovat také kukuřičný škrob jako ředidlo a desintegrant a triglyceridy.

Pelety se s výhodou získávají vytlačováním vlhké hmoty,po němž následuje sferoidizace. Lze je také vyrábět granulaci na rotujícím kotouči v zařízení s fluidizovanou vrstvou, aglomerační granulaci na zařízení s nakloněným kotoučem, nebo v mixerech s velkým smykem.

Způsob přípravy pelet je o sobě znám (například J. W. Conine a H. R. Hadley, (D & Cl, str. 38 až 41, duben 1970, Smail Solid Pharmaceutical Spheres; A. D. Reynold Manufacturing Chemists & Aerosol News, str. 40 až 43, červen 1970, A new technique for the production of sherical particles; C. W. Woodruff a N. O. Nuessle, J. Pharm. Sci. 61 (5), str. 787 až 790 (1972); Effects of Processing Variables on Particies obtained by Extrusion-Spheronization Processing; a H. J. Malinowski a W. E. Smith. J. Pharm. Sci. 64 (10), str. 1688 a6 1692 (1975) Use of Factorial Design to Evaluate Granulations Prepared by Spheronization).

Zpravidla zahrnuje proces peletizace protlačováním a sferoidizací následující operace:

- vlhčení a hnětení práškové hmoty obsahující aktivní látku THL a přídavné excipienty s příslušným, většinou vodným roztokem vhodného pojivá k získání vlhké, pastovité hmoty. Alternativně může být pojivo obsaženo v práškové směsi před vlhčením a hnětením;

-2CZ 287154 B6

- protlačování této vlhké hmoty vhodným zařízením (extrudérem) malými otvoiy v perforované desce na vlhké prameny podobné špagetám. Průměr otvorů se může měnit v širokých mezích, například mezi 0,4 až 1,0 mm podle specifického produktu, kterého má být dosaženo;

- rozlámání pramenů na krátké kousky, které se současně tvarují na více méně kulovité částice pomocí rychle rotující, většinou strukturované desky ve svislém válci (sféronizátoru);

- sušení vlhkých kuliček pomocí vhodného sušicího zařízení, například sušáku ve fluidizované vrstvě nebo patrového sušáku;

- případně mohou být vysušené kuličky rozlámány na zlomky vhodné velikosti, nebo může být hlavní materiál zbaven nežádoucího nebo nadměrečného materiálu vhodným prosátím nebo skrínovacím procesem. S výhodou je během celého procesu teplota udržována pod 35 °C.

Vynález se týká také farmaceutických prostředků nebo přípravků pro orální podávání obsahujících částice. Mohou být například plněny do kontejneru z PVC, odkud se mohou částice vybírat dávkovači lžičkou. Jinou formou orálního dávkování jsou sáčky, do kterých se částice plní samy nebo spolu s příslušnými excipienty, jako je práškové odstředěné mléko, mikrokrystalická celulóza, sodná karboxymethylcelulóza a mastek, k vytvoření prášku k rekonstituci. Jinou možností je začlenit částice do matričního excipientu, například do mikrokrystalické celulózy, s následným lisováním tablet, zvláště žvýkacích tablet. Částice se mohou také plnit do kapslí, například do tvrdých želatinových kapslí.

Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava pelet

Postup platí pro dávku 4,0 kg pelet

a) Za míchání se rozpustí 120 g natriumlaurylsulfátu a 200 g polyvinylpyrrolidonu (Povidone) s q.s. demineralizovanou vodou. Roztok se ochladí na teplotu 10 až 15 °C (roztok A).

b) Do rychloběžného mixéru (DIOSNA typ P50) se vnese 2000 g THL, 1560 g mikrokrystalické celulózy a 120 g natriumglykolátu škrobu a předběžně se míchá jednu minutu pomalým během „I“ (předběžná směs B).

c) Do předběžné směsi B se přidá roztok A a hněte se 2,5 minuty v mixéru s nastavením „I“ a pak se ukazatel nastaví do polohy „11“. Po třech minutách se nastavení vrátí do polohy „I“ na jednu minutu, načež se materiál vyprázdní výstupním šoupátkem; jeho teplota je 20 až 25 °C.

d) Materiál se vnese do extrudéru (NICA Lab, Typ E-140). Extrudér je vybaven přepážkou a jmenovitým rozměrem ok 0,8 mm a s tloušťkou 1,0 mm; přepážka je obklopena chladicím zařízením. Materiál se protlačí na špagety vhodné délky. Teplota extrudátu a mimo extrudátorovou přepážku je < 35 °C (extrudát D).

e) Extrudát D se přemístí po dávkách přibližně 800 g do sféronizátoru (NICA Lab, Typ S-320) a sferoidizace pokračuje po dobu 3/4 až 2 minuty při otáčkách 700/min (vlhké pelety E).

-3CZ 287154 B6

f) Vlhké pelety E, válečkového tvaru, se přemístí do sušárny (AEROMATIC typ MP-1) s fluidizovanou vrstvou, vybavenou přívodem suchého vzduchu a suší se při teplotě vstupního vzduchu 35 °C na konečný obsah vlhkostí pelet (F).

g) Suché pelety se prošijí čtvercovým sítem s vložkami s velikostí ok 0,50 mm a 1,25 mm, nadměrečné a podměrečné se vyloučí. Frakce 0,5 až 1,25 mm se plní jako pelety THL do těsně uzavřených nádob. (Pelety A v tabulce I.)

Příklad 2

Příprava pelet

Postup platí pro dávku 6,0 kg pelet

a) V přiměřeném množství q.s. demineralizované vody se rozpustí 180 g natriumlaurylsulfátu a 300 g Povidonu pomocí míchadla. Roztok se ochladí na přibližně 10 až 15 °C umístěním kádinky do směsi vody a ledu (A).

b) Do rychloběžného mixéru (DIOSNA, typ P50) se vnese 1800 g THL, 3120 g mikrokrystalické celulózy a 600 g natriumglykolátu škrobu a předběžně se míchá 1 minutu při nastavení na nízké otáčky „I“ (B).

c) Do předběžné směsi B se vnese roztok A a hněte se 2,5 minuty při nastavení na nízké otáčky „I“, načež se ukazatel nastaví do polohy „II“. Po 3 minutách se nastavení vrátí do polohy „I“ na 1 minutu, načež se materiál vyprázdní výstupním šoupátkem; jeho teplota je 20 až 25 °C.

d) Materiál se vnese do extrudéru a zpracuje se podle příkladu ld).

e) Extrudát se přemístí po dávkách přibližně 800 g do sušárny (AEROMATIC typ MP-1) s fluidizovanou vrstvou opatřené rotogranulačním zařízením a s přívodem vzduchu a sferoidizace pokračuje po dobu 3 minut při otáčkách 500/min (E).

f) Vlhké pelety E, válečkového tvaru, se pak suší ve stejném zařízení při teplotě vstupního vzduchu 35 °C na konečný obsah vlhkosti pelet (F).

g) Vysušené pelety F se prošijí čtvercovým sítem s vložkami s velikostí ok 0,50 mm a 1,25 mm, nadměrečné a podměrečné pelety se vyloučí. Frakce 0,5 až 1,25 mm se plní jako pelety THL do těsně uzavřených nádob. (Pelety B).

Složení pelet A a B je v tabulce I.

Tabulka I

Formulace pelet v hmotnostních %	A	B
Aktivní droga:
jemně mletá THL	50,0	30,0
Excipienty:
mikrokrystalická celulóza	39,0	52,0
natriumglykolát škrobu	3,0	10,0
natriumlaurylsulfát	3,0	3,0
Povidon	5,0	5,0
Celkem	100,0	100,0

-4CZ 287154 B6

Příklad 3

Příprava pelet

Pelety následujícího složení se připravují podobným způsobem jako pelety A a B.

Tabulka II

Formulace pelet v hmotnostních %	Fl	F2	F3	F4	F5	F6
THL	29,1	30,2	50,0	50,0	50,0	50,0
laktóza	33,5	34,0	7,0	21,0	12,0
mikrokrystalická celulóza	23,6	20,8	36,0	19,5	21,0	41,0
natriumglykolát škrobu	9,1	9,4	3,0	3,0	9,5	3,0
natriumlaurylsulfát	1,1	1,1	1,0	1,0	3,0	1,0
Povidon	3,6	4,5	3,0	3,0		5,0
polyvinylorrolidon					4,5
triglycerid se				2,5
středním řetězcem

Příklad 4

Příprava formy konečné dávky

Pelety A nebo B (podle příkladu 1 a 2) jsou buď smísené s mastkem a uzavřené do kapslí na zařízení vybaveném plničkou pelet (formulace C, E);

nebo směs pelet A nebo B s práškem odstředěného mléka, mikrokrystalickou celulózou a mastkem se plní do sáčků (formulace D).

Podobná směs se lisuje do žvýkaček (formulace F).

Složení konečných dávek C, D, E, F je v tabulce III.

Tabulka ΙΠ

Složení formy konečné dávky (v mg na dávku)

formulace	C	D	E	F
konečný obsah aktivní drogy	120,0	60,0	30,0	30,0 mg
Aktivní droga ve formě pelet: pelety A	240,0	120,0		- mg
pelety B	--	-	100,0	100,0 mg
Excipienty granulovaný prášek odstředěného mléka		3875,0		mg
mikrokiystalická celulóza		1000,0		mg

+ karboxymethylcelulóza sodná (AVICEL RC-typy)

-5CZ 287154 B6

Tabulka III - pokračování

formulace	C	D	E	F
mikrokrystalická celulóza mastek stearát hořečnatý	0,24	5,0	0,1	1888,0 mg 2,0 mg 10,0 mg
Celková hmotnost náplně tvrdé želatinové kapsle	240,24		100,1	mg
Celková hmotnost náplně sáčku		5000,0		mg
Hmotnost žvýkačky				2000,0 mg

Složení formulace C pro kapsle plněné peletami A je v tabulce IV.

Tabulka IV

Velikost výrobní dávky = 160,160 kg = 666,666 kapslí

Plnicí hmotnost = 240,24 mg

Složka	množství	666,666 kapslí
	mg/kapsle	obsah (kg)
THL	120,00	80,000
mikrokrystalická celulóza	93,60	62,400
(AVICEL PH-101)
natriumglykolát škrobu	7,20	4,800
(PRIMOJEL)
natriumlaurylsulfát	7,20	4,800
polyvinylpyrrol idon	12,0	8,000
(Povidone) (K-30)
mastek	0,24	0,160
Celkem	240,24	160,160 kg

Příklad 5

Příprava granulí a formulací obsahujících THL

Složka	mg/kapsle
1. THL	120,0
2. mikrokrystalická celulóza	93,6
3. natriumglykolát škrobu	7,2
4. polyvinylpyrrolidon	12,0
5. natriumlaurylsulfát	7,2
Celkem	240,00

-6CZ 287154 B6

1. Polyvinylpyrrolidon a natriumlaurylsulfát se rozpustí ve vodě.

2. THL, mikrokrystalická celulóza a natriumglykolát škrobu se mísí 10 minut a granulují se s roztokem 1. kroku.

3. Granule se vysuší při teplotě < 30 °C a prošijí se sítem s velikostí ok 850 pm (#20 mesh).

4. Granule se naplní do # 1 tvrdé želatinové kapsle.

Příklad 6

Příprava granulí a formulací obsahující THL

Složka	mg/kapsle
l.THL	120,0
2. bezvodá laktóza	93,6
3. natriumglykolát škrobu	7,2
4. polyvinylpyrrolidon	12,0
5. natriumlaurylsulfát	7,2
Celkem	240,00

1. Polyvinylpyrrolidon a natriumlaurylsulfát se rozpustí ve vodě.

2. THL, bezvodá laktóza a natriumglykolát škrobu se mísí lOminut a granulují se s roztokem z 1. kroku.

3. Granule se vysuší při teplotě < 30 °C a prošijí se sítem s velikostí ok 850 pm (# 20 mesh).

4. Granule se naplní do # 1 tvrdé želatinové kapsle.

Předmět vynálezu je popsán jako výhodné provedení. V rozsahu vynálezu jsou však možné různé alternativy provedení.

Průmyslová využitelnost

Částice, jako granule a pelety vhodné k výrobě farmaceutických prostředků, obsahujících tetrahydrolipstatin, stálých vůči vlhku a teplu během skladování.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutický prostředek obsahující tetrahydrolipstatin, vyznačující se tím, že obsahuje částice se středním průměrem 0,25 až 2 mm, přičemž každá částice obsahuje tetrahydrolipstatin, stabilizátor a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient, a jsou-li částice ve tvaru pelet, obsahuje každá peleta mikrokrystalickou celulózu.
2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že částicemi jsou pelety nebo granule o středním průměru 0,5 až 1,5 mm.
3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že stabilizátor je volen ze souboru zahrnujícího polyvinylpyrrolidon, laktózu, směs polyvinylpyrrolidonu a laktózy, hydroxypropylmethylcelulózu a hydroxypropylcelulózu.

-7CZ 287154 B6
4. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň 5 % polyvinylpyrrolidonu, vztaženo na prostředek jako celek.
5. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň 3 % polyvinylpyrrolidonu, vztaženo na prostředek jako celek, pokud je stabilizátorem směs polyvinylpyrrolidonu a laktózy.
6. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako farmaceuticky vhodný excipient obsahuje povrchově aktivní činidlo, ředidlo nebo desintegrační činidlo.
7. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že jako povrchově aktivní činidlo obsahuje natriumlaurylsulfát nebo natriumdioktylsulfosukcinát.
8. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že jako farmaceuticky vhodný excipient obsahuje ředidlo, zvjpště mikrokrystalickou celulózu, sacharózu nebo kukuřičný škrob.
9. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že jako farmaceuticky vhodný excipient obsahuje desintegrační činidlo, zvláště natriumglykolát škrobu, zesítěný polyvinylpyrrolidon, zesítěnou natriumkarmelózu nebo hydroxypropylcelulózu.
10. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje hmotnostně 20 až 75 % tetrahydrolipstatinu, 3 až 60 % stabilizátoru a 10 až 60 % mikrokrystalické celulózy, vztaženo na prostředek jako celek.
11. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje hmotnostně 25 až 75 % tetrahydrolipstatinu, 20 až 60 % mikrokrystalické celulózy, 1 až 10 % natriumglykolátu škrobu, 1 až 8 % natriumlaurylsulfátu, 1 až 10 % polyvinylpyrrolidonu a 0 až 1 % mastku, vztaženo na prostředek jako celek.
12. Farmaceutický prostředek podle nároku 11, vyznačující se tím, že obsahuje hmotnostně 50 dílů tetrahydrolipstatinu, 39 dílů mikrokrystalické celulózy, 3 díly natriumglykolátu škrobu, 3 díly natriumlaurylsulfátu, 5 dílů polyvinylpyrrolidonu a 0,1 dílu mastku, vztaženo na prostředek jako celek.
13. Farmaceutický prostředekpodle nároků 1, 2,10 až 12, vy z n a č uj í c í se tím, že je v jednotkové dávkovači formě.
14. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje 120 mg tetrahydrolipstatinu, 93,6 mg mikrokrystalické celulózy, 7,2 mg natriumglykolátu škrobu, 7,2 mg natriumlaurylsulfátu, 12 mg polyvinylpyrrolidonu a 0,24 mg mastku.
15. Farmaceutický prostředek podle nároku 14, vyznačující se tím, že je v jednotkové dávkovači formě.