CZ286498A3

CZ286498A3 - Chinoxalindiony, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, jejich použití, farmaceutické kompozice na jejich bázi a způsoby léčení

Info

Publication number: CZ286498A3
Application number: CZ982864A
Authority: CZ
Inventors: David John Bull; Christopher Lee Carr; Michael Jonathan Fray; Elisabeth Colette Louise Gautier; Charles Eric Mowbray Mowbray; Alan Stobie
Original assignee: Pfizer Research And Development Company, N. V./S. A.
Priority date: 1996-03-09
Filing date: 1997-02-27
Publication date: 1999-07-14
Also published as: US6376490B1; WO1997032873A1; MA26422A1; AP767A; GB9605027D0; KR100288099B1; CN1213369A; ID18112A; SK121498A3; YU39698A; HN1998000034A; YU41199A; IL125491A0; PL329032A1; SI0885212T1; BR9707851A; PT885212E; HUP9900975A3; EP0885212B1; UY24482A1

Description

Chinoxalindiony, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, jejich použití, farmaceutické kompozice na jejich bázi a způsoby léčení

Oblast techniky

Vynález se týká chinoxalindionů, zejména 2,3(1H,4H) chinoxalindionů, které jsou selektivními antagonisty receptorů N-methyl-D-aspartátu. Konkrétně se vynález týká

5-heteroaryl-2,3(1H,4H)-chinoxalindionů, způsobu a meziproduktů pro jejich výrobu, jejich použití, farmaceutických kompozic na jejich bázi a způsobů léčení pomocí těchto látek a kompozic.

Dosavadní stav techniky

L-Glutamová kyselina je excitačním aminokyselinovým neurotransmiterem. Její fyziologická role v mozku zahrnuje interakci se čtyřmi receptory, z nichž tři jsou nazvány podle selektivních agonistů, NMDA (N-methyl-D-aspartátu), AMPA (2-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionové kyselině) a kainátu. Čtvrtý receptor je označován jako metabotropní receptor. Kromě vazebného místa pro giutamovou kyselinu receptor NMDA vykazuje vysokou afinitu vazebných míst pro disociativní anestetika (např. ketamin), polyaminy (např. spermin), glycin a některé ionty kovů (např. hořečnaté a zinečnaté). Jelikož absolutním předpokladem aktivace receptoru NMDA je, aby vázal glycin, mohou antagonisty glycinu účinkovat jako funkční antagonisty NMDA.

V oblasti mozkového infarktu, například anoxie vyvolá abnormálně vysokou koncentraci uvolněné glutamové kyseliny, což vede k nadměrné stimulaci receptorů NMDA.

• · ··

Výsledkem je degenerace a zánik neuronů. Antagonisté receptoru NMDA, u nichž bylo zjištěno, že blokují neurotoxické účinky glutamové kyseliny in vitro a in vivo, tedy mohou být užitečné při léčbě a/nebo prevenci jakýchkoliv patologických stavů, u nichž se předpokládá důležitá role aktivace receptoru NMDA. Jako příklady takových stavů je možno uvést akutní neurodegenerativní poruchy, které jsou důsledkem příhod, jako je mrtvice, transientní ischemický záchvat, perioperativní ischemie, globální ischemie (po srdeční zástavě) a traumatické poškození hlavy s následky na mozku nebo páteři. Antagonisté NMDA kromě toho také mohou být užitečné při léčbě určitých chronických neurologických prouch, jako je senilní demence, Parkinsonova choroba a Alzheimerova choroba. Také by mohly být užitečné u stavů, při nichž dochází k poškození funkce periferních nervů, jako je degenerace sítnice a makuly.

Dále bylo zjištěno, že antagonisté NMDA vykazují antikonvulsivní a anxiolytickou účinnost, a může se jich tedy používat při léčbě epilepsie a úzkosti. Antagonisté NMDA také mohou oslabovat následky abstinence u živočichů fyzicky závislých na alkoholu (K. A. Grant et al., J. Pharm. Exp. Ther. (1992), 260, 1017), a mohou být proto používány při léčbě alkoholové závislosti a bolesti. Antagonisty NMDA také mohou být užitečné při léčbě poruch sluchu (jako je například tinnitus), migrény a psychiatrických poruch.

V EP-A-0 572 852 jsou popsány pyrrol-l-ylsubstituované 2,3(lH,4H)-chinoxalindionové deriváty užitečné pro léčbu neurodegenerativních onemocnění a neurotoxických poruch centrálního nervového systému.

V EP-A-0 556 393 jsou popsány mj. imidazolyl- nebo triazolyl-substituované 2,3(IH,4H)-chinoxalindionové deriváty, které vykazují antagonistickou účinnost na glutamátový

4444

444 444 4444 • 4 4 4 4 4 444 4 4 4 4

4 4444 444 44 444 444 • •4 444 44 • 4 4 44444 44 44 receptor, zejména antagonistickou účinnost na receptor NMDA-glycinu a receptor AMPA. V tomto dokumentu však nejsou konkrétně popsány žádné 5-triazolylsubstituované sloučeniny.

Sloučeniny podle vynálezu jsou účinnými antagonisty receptorů NMDA (glycinového místa). Kromě toho jsou vysoce selektivními antagonisty receptorů NMDA (glycinového místa), na rozdíl od receptorů AMPA, k němuž vykazují pouze nízkou, pokud vůbec nějakou, afinitu.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou chinoxalindiony obecného vzorce I

kde

R představuje heteroarylskupinu s pětičlenným kruhem obsahující 3 nebo 4 dusíkové heteroatomy, která je k chinoxalindionovému kruhu připojena prostřednictvím kruhového atomu uhlíku nebo dusíku, nebo hetero arylskupinu se šestičlenným kruhem obsahující 1 až 3 dusíkové heteroatomy, která je k chinoxalindionovému kruhu připojena prostřednictvím kruhového atomu uhlíku, přičemž ke každé z těchto skupin je popřípadě přikondenzována benzoskupina a každá z těchto skupin, včetně přikondenzovaných benzoskupin, je popřípadě substituována 1 nebo 2 substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylskupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, .halogenu, hydroxysku- 4 piny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkyloxyskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, skupiny -COOH, alkoxykarbonylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, skupiny -CONR³R⁴, -NR³R⁴, -S(O)p-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -SO2NR³R⁴, arylskupiny, aryloxyskupiny, arylalkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a skupiny het, přičemž uvedená alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituována cykloalkylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, halogenem, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkyloxyskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkoxyskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, skupinou -COOH, alkoxykarbonylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, skupinou -CONR³R⁴, -NR³R⁴, -S(O)p-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -SO2(aryl), -SO₂NR³R⁴, morfolinoskupinou, arylskupinou, aryloxyskupinou, arylalkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo skupinou het, a uvedená alkenylskupina se 2 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituována arylskupinou;

R¹ a R² představuje každý nezávisle vodík, fluor, chlor, brom, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

R³ a R⁴ představuje každý nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo brány dohromady představují alkylenskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku;

P představuje číslo 0, 1 nebo 2;

• 0 · · 0 · 0

0 0

0

0 000 000 0 0 0

0 0 0 0 0 0 aryl het v definici významů R a het představuje fenylskupinu nebo naftylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována 1 nebo 2 substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, halogenu, halogenalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a skupiny -NR³R⁴;

v definici významů R představuje furylskupinu, thienylskupinu, pyrrolylskupinu, pyrazolylskupinu, imidazolylskupinu, triazolyls‘kupinu, tetrazolylskupinu, oxazolylskupinu, isoxazolylskupinu, thiazolylskupinu, isothiazolylskupinu, oxadiazolylskupinu, thiadiazolylskupinu, pyridinylskupinu, pyridazinylskupinu, pyrimidinylskupinu nebo pyrazinylskupinu, z nichž ke každé je popřípadě přikondenzována benzoskupina a každá z těchto skupin, včetně přikondenzovaných benzoskupin, je popřípadě substituována 1 nebo 2 substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenu, hydroxyskupiny, skupiny -COOH, alkoxykarbonylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, allyloxykarbonylskupiny, skupiny -CONR³R⁴, -NR³R⁴, -S(O)_D-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -SO₂NR³R⁴, halogenalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v aikylové části, skupiny R³R⁴NCO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v aikylové části, arylskupiny, arylalkylskupiny, skupiny het¹a het¹-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v aikylové části a/nebo oxidosubstituentem na kruhovém dusíkovém • ·

4 · • · · • 4 · · • · 44 4 · • · »

4 4) • · 4 · · · 4 4 • · · 4 • · · 4 4 · • · * · · · • 4 · ··· 44 heteroatomu, když het zahrnuje pyridinylskupinu, pyridazinylskupinu, pyrimidinylskupinu nebo pyrazi nylskupinu; a het¹ v definici významu het představuje furylskupinu, thienylskupinu, pyrolylskupinu, pyrazolylskupinu, imidazolylskupinu, triazolylskupinu, tetrazolylskupinu, oxazolylskupinu, isoxazolylskupinu, thiazolylskupinu, isothiazolylskupinu, oxadiazolylskupinu, thiadiazolylskupinu, pyridinylskupinu, pyridazinylskupinu, pyrimidinylskupinu nebo pyrazinylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována 1 nebo 2 alkylovými substituenty s 1 až 4 atomy uhlíku;

a jejich farmaceuticky vhodné soli.

Ve výše uvedených definicích se pod pojmem halogen rozumí fluor, chlor, brom nebo jod a alkylové, alkoxylové a alkylenové skupiny s alespoň třemi atomy uhlíku a alkenylové skupiny s alespoň 4 atomy uhlíku mohou mít řetězec přímý nebo rozvětvený.

Do rozsahu alkylskupin s 1 až 4 atomy uhlíku spadají methylskupina, ethylskupina, n-propylskupina, isopropylskupina, n-butylskupina, sek.butylskupina a terc.butylskupina. Pojem alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku zahrnuje odpovídající alkoxyskupiny.

Když R představuje heteroaryl-skupinu s pětičlenným kruhem, zahrnuje jeho definice 1,2,3-triazolylskupinu,

1,2,4-triazolylskupinu a tetrazolylskupinu.

Když R představuje heteroarylskupinu se šestičlenným kruhem, do jeho rozsahu spadá zejména 2-, 3- a

4-pyridinylskupina, 3- nebo 4-pyridazinylskupina, 2-, 4nebo 5-pyrimidinylskupina a 2-pyrazinylskupina.

Když zbytek het představuje heteroarylskupinu s přikondenzovanou benzoskupinou, může být ke zbytku molekuly připojen prostřednictvím své heteroarylové části nebo k ní přikondenzované benzoskupiny.

R přednostně představuje triazolylskupinu nebo tetrazolylskupinu, z nichž každá je substituována 1 nebo 2 substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylskupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, halogenu, hydroxyskupiny, alkoxykarbonylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, arylskupiny a skupiny het, přičemž uvedená alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituována halogenem, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylalkoxyskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, skupinou -COOH, alkoxykarbonylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, skupinou -NR³R⁴ nebo -SO₂(aryl), morfolinoskupinou, arylskupinou, aryloxyskupinou, arylalkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo skupinou het; nebo pyridinylskupinu nebo pyrimidinylskupinu.

Výhodněji R představuje 1,2,3-triazol-4-ylskupinu,

1,2,4-triazol-3-ylskupinu, 1,2,4-triazol-4-ylskupinu nebo tetrazol-5-ylskupinu, z nichž každá je substituována 1 nebo 2 substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylskupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, halogenu, hydroxyskupiny, alkoxykarbonylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, arylskupiny δ

• · · · · · · ·· ·· a skupiny het, přičemž uvedená alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituována halogenem, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylalkoxyskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, skupinou -COOH, alkoxykarbonylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové čás*ti, skupinou -NR³R⁴nebo -SO₂(aryl), morfolinoskupinou, arylskupinou, aryloxyskupinou, arylalkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo skupinou het; nebo pyridin-2-ylskupinu, pyridin-3-ylskupinu, pyridin-4-ylskupinu, pyrimidin-2-ylskupinu nebo pyrimidin-5-ylskupinu.

Ještě výhodněji R představuje 1,2,3-triazol-4-ylskupinu, l,2,4-triazol-3-ylskupinu, 1,2,4-triazol-4-ylskupinu nebo tetrazol-5-ylskupinu, z nichž každá je substituována 1 nebo 2 substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z methyl-, ethyl-, propyl-, allyl-, cyklopropyl- a cyklohexylskupiny, bromu, hydroxy-, ethoxykarbonyl-, 2-chlorfenyl-, 3-chlorfenyl-, 4-chlorfenyl-, 4-dimethylaminofenyl-, 2-hydroxyfenyl-, 2-methoxyfenyl3- methoxyfenyl-, 4-methoxyfenyl-, 2-methylfenyl-, fenyl-,

4- trifluormethylfenyl-, 2-amino-l,3,4-oxadiazol-5-yl-, 2-karboxypyridin-5-yl-, 1,5-dimethyl-lH-pyrazol-3-yl-, ΙΗ-imidazol-l-yl-, l-methylimidazol-2-yl-, 1-methylimidazol-4-yl-, l-methylimidazol-5-yl-, 3-methylisothiazol-4-yl-, 4-methyl-lH-imidazol-5-yl-, 3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl-, l-methyl-lH-pyrazol-4-yl-, 5-methyl-lH-pyrazol-3-yl-, l-methyl-lH-pyrazol-5-yl-, l-oxidopyridin-3-yl-, 2-methylpyridin-3-yl-, 2-methylpyridin-5-yl-, 1-fenylimidazol-4-yl-, 5-fenylpyridin-3-yl-, 2-fenylpyridin-5-yl-,

1- methylpyrrol-2-yl-, 4-methyl-l,2,3-thiadiazol-5-yl-,

2- methylthiazol-4-yl-, 1-methyl-lH-l,2,4-triazol-5-yl-,

3- (prop-l-yl)-lH-pyrazol-5-yl, pyrazin-2-yl-, lH-pyrazol-4-yl-, pyridazin-4-yl-, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl,

Φ· ♦♦·· φ φ φφ φ • φ φ φ ΦΦΦΦ ΦΦΦ φ φ φ φ φ φ φφ φ φφ pyridin-4-yl-, pyrimidin-2-yl-, thien-2-yl-, 1Η-1,2,4-triazol-5-yl-, 1Η-1,2,3-triazol-5-yl-, chinolin-3-yla chinolin-6-ylskupiny, přičemž uvedená methylskupina, ethylskupina nebo propylskupina je popřípadě substituována fluorem, hydroxyskupinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou, 2,2,2-trifluorethoxyskupinou, cyklohexylmethoxyskupinou, cyklopentylmethoxyskupinou, skupinou -COOH, methoxykarbonylskupinou, dimethylaminoskupinou, 4-chlorfenylsulfonylskupinou, morfolinoskupinou, fenylskupinou, fenoxyskupiou, benzyloxyskupinou, pyridin-2-ylskupino'u, pyridin-3-ylskupinou nebo pyridin-4-ylskupinu; nebo pyridin-2-ylskupinu, pyridin-3-ylskupinu, pyridin-4-ylskupinu, pyrimidin-2-ylskupinu nebo pyrimidin-5-ylskupinu.

Jako příklady významů R je možno uvést

1-(2-hydroxyethyl)-5-fenyl-1,2,3-triazol-4-yl,

1- (2-hydroxyethyl)-4-fenyl-1,2,3-triazol-5-yl,

2- (2-hydroxyethyl)-5-fenyl-1,2,3-triazol-4-yl,

1-methyl-5-fenyl-1,2,3-triazol-4-yl,

1- methyl-4-fenyl-1,2,3-triazol-5-yl,

2- methyl-5-fenyl-1,2,3-triazol-4-yl,

5-fenyl-lH-1,2,3-triazol-4-yl,

1- methyl-lH-l,2,4-triazol-3-yl,

2- methyl-2H-l,2,4-triazol-3-yl,

4-(2-hydroxyethyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl,

4-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl,

3- (2-amino-l,3,4-oxadiazol-5-yl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol· -4-yl,

3-benzyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,

3-benzyloxymethyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl,

3-brom-5-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,

3-(3-karboxyprop-l-yl)-5-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl, • fc ···· * · • · ·· » fcfc <

» · · 4 • · fc · · 1 fc 4 • fc fc*

3-(2-karboxypyridin-5-yl)-5-methoxymethyl-4H-l,2,4-triazol -4-yl,

3- (2-chlorfenyl)-5-methoxymethyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl,

3-(2-chlorfenyl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl,

3- (3-chlorfenyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl,

3- (4-chlorfenyl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl,

3-(4-chlorfenylsulfonylmethyl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl,

3-cyklohexylmethoxymethyl-5- (pyridin-3-yl) -4H-1,2,4-triazol-4-yl,

3-cyklopentylmethoxymethyl-5- (pyridin-3-yl) -4H-1,2,4-triazol-4-yl,

3-cyklopropyl-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl,

3.5- di(methoxymethyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,

3- (Ν, N-dimethylaminomethyl)-5-ethyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3- (Ν,N-dimethylaminomethyl)-5-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl;

3- (4-dimethylaminofenyl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl,

3- (1,5-dimethyl-lH-pyrazol-3-yl)-5-methoxymethyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl,

3- (1,5-dimethyl-lH-pyrazol-3-yl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol -4-yl,

3.5- dimethyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl,

3.5- difenyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl,

3- (2-ethoxyethyl)-5-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-ethoxymethyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-ethoxykarbonyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl,

3-ethyl-5-(2-chlorfenyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,

3-ethyl-5-(2-methoxyfenyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,

3-ethyl-5-(l-methylpyrazol-5-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-ethyl-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl,

3-ethyl-5-morfolinomethyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl,

3-ethyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-ethyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl,

3- (2-hydroxyethyl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl, φ φφφφ φ ·

ΦΦ Φ φ φ Φ

- 11 Μ ΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦ

ΦΦΦ ΦΦΦΦ φ ΦΦΦΦ Φ ΦΦ φ

ΦΦ Φ Φφ φφφ ΦΦΦ

ΦΦΦ Φ Φ

ΦΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦ

3-hydroxymethyl-5-methyl-4H-l, 2,4-triazol-4-yl,

3-hydroxymethyl-5-fenyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl,

3-hydroxymethyl-5-(pyridin-3-yl)-4Η-1,2,4-triazol-4-yl, 3-hydroxymethyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl,

3-hydroxy-;5-methyl-4H-l, 2,4-triazol-4-yl,

3-(2-hydroxyfenyl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl,

3- (lH-imidazol-1-yl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl,

3-(2-methoxyethyl)-5-(pyridin-3-yl)-4Η-1,2,4-triazol-4-yl,

3-methoxymethyl-5-(l-methyl-lH-pyrazol-5-yl)-4Η-1,2,4-triazol-4-yl,

3-methoxymethyl-5-(2-methylpyridin-5-yl)-4Η-1,2,4-triazol-4-yi,

3-methoxymethyl-5-(2-methylthiazol-4-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,

3-methoxymethyl-5-(l-oxidopyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,

3-methoxymethyl-5-(1-fenylimidazol-4-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yi,

3-methoxymethyl-5-(5-fenylpyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-methoxymethyl-5-(2-fenylpyridin-5-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-methoxymethyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,

3-methoxymethyl-5-(pyridin-3-ylmethyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-methoxymethyl-5-(chinolin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,

3-methoxymethyl-5-(chinolin-6-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,

3- (2-methoxyfenyl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl,

3-(3-methoxyfenyl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl,

3- (4-methoxyfenyl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl,

3-methyl-5-(l-methylimidazol-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-methyl-5-(l-methylimidazol-4-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-methyl-5-(l-methylimidazol-5-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,

3-(3-methylisothiazol-4-yl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-methyl-5-(4-methyl-lH-imidazol-5-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-methyl-5-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,

3-methyl-5-(2-methylpyrldin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,

999·

9

9 9 9 ·· 9 • 9 • · · · • · 9999 9

9 9 • · *

9 9

999

9 9 9

999 999

9

99

3-methyl-5-(2-methylpyridin-5-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-methyl-5-(l-methylpyrazol-5-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-methyl-5-(5-methyl-lH-pyrazol-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-methyl-5-(2-methylfenyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,

3-methyl-5-(l-methylpyrrol-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-methyl-5-(4-methyl-l,2,3-thiadiazol-5-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,

3-methyl-5-(2-methylthiazol-4-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-methyl-5-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,

3-methyll-5-(l-methyl-lH-pyrazol-4-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,

3-methyl-5-fenyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl,

3-methyl-5-[3-(prop-l-yl)-lH-pyrazol-5-yl]-4H-1,2,4-triazol-4-yl,

3-methyl-5-(pyrazin-2-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl,

3-methyl-5-(lH-pyrazol-4-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl,

3-methyl-5-(pyridin-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,

3-methyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,

3-methyl-5-(pyridin-4-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,

3-methyl-5-(pyridin-2-ylmethyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-methyl-5-(pyridin-3-ylmethyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-methyl-5-(pyridin-4-ylmethyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-methyl-5-(pyridazin-4-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,

3-methyl-5-(pyrimidin-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,

3-methyl-5-(thien-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,

3-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl,

3-methyl-5-(1H-1,2,3-triazol-5-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-methyl-5-(1H-1,2,4-triazol-5-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-morfolinomethyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-fenoxymethyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl,

3-(2-fenylethyl)-5-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,

3- (pyridin-3-yl) -5- (2,2,2-trif luoretho.xy )methyl-4H-l ,2,4-triazol-4-yl,

9« 9 • · 9 • · · · • · 99 9 9

9 9

9 9 ·· ·♦*· • 9 • · 9 ·

9

999

9 9 9

9 9

999 999

9

9 9

3-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,

3- methyl-5-(4-trifluormethylfenyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl, l-allyltetrazol-5-yl, l-benzyltetrazol-5-yl, l-karboxymethyltetrazol-5-yl, l-cyklohexyltetrazol-5-yl, l-ethyltetrazol-5-yl,

1-(2-hydroxyethyl)tetrazol-5-yl,

1-(3-hydroxypropyl)tetrazol-5-yl, l-methoxykarbonylmethyltetrazol-5-yl,

1-(2-methoxyethyl)tetrazol-5-yl, l-methyltetrazol-5-yl, l-(2-fenylethyl)tetrazol-5-yl,

1-fenyltetrazol-5-yl, l-(prop-2-yl)tetrazol-5-yl,

1-(2,2,2-trifluorethyl)tetrazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, pyridin-4-yl, pyrimidin-2-yl a pyrimidin-5-yl.

Nejvýhodněji R představuje

1-(3-hydroxypropyl)tetrazol-5-yl,

4- methyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl,

1-(2-hydroxyethyl)-5-fenyl-1,2,3-triazol-4-yl,

3-methyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,

3-methyl-5-(pyridin-3-ylmethyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,

3-methoxymethyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-methoxymethyl-5-(chinolin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-methoxymethyl-5-(chinolin-6-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl nebo

3- (1,5-dimethyl-lH-pyrazol-3-yl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol

4- yl.

• fc fc • fcfc • fcfcfc • · · · · · · fcfcfc • fc fc • fc fcfcfcfc • fcfc • fcfcfcfc • · · fcfc · fcfc fcfcfc fcfc fcfc • fcfc fc • fcfc · • fcfcfc fcfcfc • fc • fc fcfc

R¹ a R² přednostně představuje každý nezávisle chlor nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména methylskupinu nebo ethylskupinu. Nejvýhodněji R¹ a R²představuje každý chlor.

R³ a R⁴ přednostně představuje každý nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku. Nejvýhodněji R³ a R⁴ představuje každý methylskupinu.

Aryl přednostně představuje fenylskupinu popřípadě substituovanou 1 nebo 2 substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z methylskupiny, methoxyskupiny, hydroxyskupiny, chloru, trifluormethylskupiny a dimethylaminoskupiny. Jako příklady významu aryl je možno uvést 2-chlorfenyl, 3-chlorfenyl, 4-chlorfenyl, 4-dimethylaminofenyl, 2-hydroxyfeny1, 2-methoxyfenyl, 3-methoxyfenyl,

4-methoxyfenyl, 2-methylfenyl, fenyl a 4-trifluormethylfenyl.

Het přednostně představuje thienyl-, pyrrolyl-, pyrazolyl-, imidazolyl-, triazolyl-, thiazolyl-, isothiazolyl-, oxadiazolyl-, thiadiazolyl-, pyridinyl-, pyridazinyl-, pyrimidinyl- nebo pyrázinylskupinu, z nichž ke každé je popřípadě přikondenzována benzoskupina a každá z těchto skupin je popřípadě substituována 1 nebo 2 substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny -COOH a -NR³R⁴a fenylskupiny a/nebo oxidosubstituentem na kruhovém dusíkovém heteroatomů uvedené pyridinyl-, pyridazinyl, pyrimidinyl- nebo pyrazinylskupiny.

Jako příklady het je možno uvést thien-2-yl, 1-methylpyrrol-2-yl, lH-pyrazol-4-yl, 1-methyl-lH-pyrazol-4-yl, 5-methyl-lH-pyrazol-3-yl, l-methyl-lH-pyrazol-5-yl,

1,5-dimethyl-lH-pyrazol-3-yl, 3-(prop-l-yl)-lH-pyrazol-54 4 4 9 · 4

4 • 4 «4 *· · 4 « 9 · 4 4 4 444 · 4 4 4

4 4444 4 4 4 4 4 444 444

4 4 4 · 4 44

4 44 444 44 44

-yl, ΙΗ-imidazol-l-yl, l-methylimidazol-2-yl, 1-methylimidazol-4-yl, l-methylimidazol-5-yl, 4-methyl-lH-imidazol-5-yl, l-fenylimidazol-4-yl, lH-l,2,3-triazol-5-yl, 1H-l,2,4-triazol-5-yl, l-methyl-lH-l,2,4-triazol-5-yl, 2-methylthiazol-4-yl, 3-methylisothiazol-4-yl, 2-amino-l,3,4-oxadiazol-5-yl, 3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl, 4-methyl-1,2,3-thiadiazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, pyridin-4-yl, 2-methylpyridin-3-yl, 2-methylpyridin-5-yl, l-oxidopyridin-3-yl, 2-karboxypyridin-5-yl, 5-fenylpyridin-3-yl, 2-fenylpyridin-5-yl, pyridazin-4-yl, pyrimidin-2-yl, pyrazin-2-yl, chinolin-3-yl a chinolin-6-yl.

Jako farmaceuticky vhodné soli sloučenin obecného vzorce I je možno uvést adiční soli těchto sloučenin s kyselinami a soli s bázemi.

Vhodné adiční soli s kyselinami vznikají s kyselinami, které tvoří netoxické soli. Jako příklady takových solí je možno uvést hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, sulfáty, hydrogensulfáty, nitráty, fosfáty, hydrogenfosfáty, acetáty, maleáty, fumaráty, laktáty, tartráty, citráty, glukonáty, sukcináty, benzoáty, methansulfonáty, benzensulfonáty a p-toluensulfonáty.

Vhodné soli s bázemi vznikají s bázemi, které tvoří netoxické soli. Jako příklady takových solí je možno uvést soli vápníku, lithia, hořčíku, draslíku, sodíku, zinku, ethanolaminové, diethanolaminové a triethanolaminové soli.

Přehled vhodných solí je možno nalézt v publikaci Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, 1 až 19 (1977).

Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku, a mohou se tedy vyskytovat ve dvou nebo více stereoisomerních formách, nebo se •Φ φφφφ ·· • · · φφφ φφφφ • φφφ φ φφφφ φ φ φ φ φ φ φφφφ φφφ φ φ φφφ φφφ φφφ φφφ ΦΦ

ΦΦ φ φφφφφ ΦΦ ΦΦ mohou vyskytovat ve formě tautomerů. Předmětem vynálezu jsou všechny individuální stereoisomery a tautomery sloučenin obecného vzorce I a jejich směsi.

Diastereomery je možno separovat za použití obvyklých postupů, například tak, že se stereoisomerní směs sloučeniny obecného vzorce I nebo její vhodné soli nebo derivátu podrobí frakční krystalizací, chromatografií nebo vysokotlaké kapalinové chromatografií. Individuální enantiomery sloučeniny obecného vzorce I je také možno připravit z odpovídajícího opticky čistého meziproduktu nebo optickým štěpením, jako například vysokotlakou kapalinovou chromatografií odpovídajícího racemátu za použití vhodného chirálního nosiče, nebo frakční krystalizací diastereomerních solí vzniklých reakcí odpovídajícího racemátu s vhodnou opticky aktivní kyselinou nebo bází.

Určité sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyskytovat ve formě zvláštních stereoisomerů známých jako atropoisomery. Atropoisomery jsou isomery, které je možno separovat.pouze díky tomu, že rotaci okolo jednoduchých vazeb je zabráněno nebo je tato rotace výrazně snížena (viz Advanced Organic Chemistry, třetí vydání, Jerry March,

John Wiley and Sons (1985)). Atropoisomery lze separovat za použití obvyklých postupů, které jsou popsány v předcházejícím odstavci. Předmětem vynálezu jsou individuální atropoisomery sloučenin obecného vzorce I a jejich směsi.

Jako přednostní příklady sloučenin obecného vzorce I je možno uvést sloučeniny, kde (i) R představuje l-(3-hydroxypropyl)tetrazol-5-ylskupinu, R¹ představuje chlor a R² představuje chlor;

»4 4444 44 *4 • 4# 444 4444 • «44 4 » 4 4* 4 4« 4 • · 4444 4 4 4 4 4 *44 ···

444 4 4 4 44

4 44 444 44 44 (ii) R představuje 4-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-ylskupinu, R¹ představuje chlor a R² představuje chlor;

(iii) R představuje l-(2-hydroxyethyl)-5-fenyl-1,2,3-triazol-4-yl- skupinu, R¹ představuje chlor a R² představuje chlor;

(iv) R představuje 3-methyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-l,2,4 -triazol-4-ylskupinu, R¹ představuje chlor a R² představuje chlor;

(v) R představuje 3-methyl-5-(pyridin-3-ylmethyl)-4H-1,2,4-triazol-4-ylskupinu, R¹ představuje chlor a R² před stavuje chlor;

(vi) R představuje 3-methoxymethyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-ylskupinu, R¹ představuje chlor a R²představuje chlor;

(vii) R představuje 3-(l,5-dimethyl-lH-pyrazol-3-yl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-ylskupinu, R¹ představuje chlor a R² představuje chlor;

(viii) R představuje 3-methoxymethyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-ylskupinu, R¹ představuje chlor a R²představuje methylskupinu;

(ix) R představuje 3-methoxymethyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-ylskupinu, R¹ představuje methylskupinu a R² představuje chlor;

(x) R představuje 3-methoxymethyl-5-(chinolin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-ylskupinu, R-L představuje chlor a R²představuje chlor; nebo ··

4 4 • · · · · 4444

4 4

4

4 4 • 4 4 · 4

4 4 4

4 4

444

4 *4

4 4

4 4 • 444 44 ·* 44 (xi) R představuje 3-methoxymethyl-5-(chinolin-6-yl) -4H-1,2,4-triazol-4-ylskupinu, představuje chlor a R²představuje chlor;

a individuální stereoisomery nebo farmaceuticky vhodné soli kterékoliv z těchto sloučenin.

Sloučeninami obecného vzorce I, jimž se dává zvláštní přednost jsou (i) R-(-)-6,7-dichlor-5-[3-methoxymethyl-5-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl]-2,3(IH,4H)-chinoxalindion a jeho farmaceuticky vhodné soli a (ii) sodná sůl R-(-)-6,7-dichlor-5-[3-methoxymethyl-5-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl]-2,3(IH,4H)-chinoxalindionu.

Všechny sloučeniny obecného vzorce I je možno vyrobit kyselou nebo bázickou hydrolýzou sloučenin obecného vzorce II

(II) kde R, R¹ a R² mají význam uvedený výše u obecného vzorce I a R⁵ a R⁶, brány jednotlivě nebo dohromady, představují skupinu nebo skupiny, které je za kyselých nebo bázických podmínek možno hydrolyticky odštěpit za vzniku chinoxalindionu obecného vzorce I. Tato skupina nebo tyto skupiny jsou obvyklé a jejich vhodné příklady jsou odborníku v tomto oboru dobře známy.

·· · ·· ···· ·* ·· • · · · ·· · ♦ · · • · * · · · ··· · · · · • · ···· · · · · « ·*· ··· ······ ·· *« · »» *·· »* ··

R⁵ a R⁶ představuje každý nezávisle alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku (přednostně methylskupinu nebo ethylskupinu) nebo benzylskupinu, která je na kruhu popřípadě substituována 1 až 3 substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenu, nitroskupiny a trifluormethylskupiny, nebo, brány dohromady představují alkylenskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CH(fenyl), CH(4-methoxyfenyl) nebo CH(3,4-dimethoxyfenyl).

Reakce se přednostně provádí kyselou hydrolýzou sloučeniny obecného vzorce II.

Sloučenina obecného vzorce II se obvykle nechá reagovat s vodným roztokem vhodné kyseliny, například minerální-kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, popřípadě za přítomnosti vhodného organického korozpouštědla, například 1,4-dioxanu. Reakce se obvykle provádí za zahřívání reakční směsi až na teplotu zpětného toku použitého rozpouštědla nebo rozpouštědel.

Meziprodukty obecného vzorce II je možno připravovat různými obvyklými postupy. Příklady takových postupů jsou uvedeny dále.

(a) Sloučeniny obecného vzorce II, kde R představuje substituovanou tetrazol-5-ylskupinu, je možno připravovat postupem znázorněným ve schématu I ·· ·

kde R¹, R², R⁵ a R⁶ mají význam uvedený výše u obecného vzorce II a R^c představuje vhodný substituent definovaný pro R u obecného vzorce I.

Při tomto postupu se obvykle nejprve sloučenina obecného vzorce III deprotonuje působením vhodné báze, například lithiumdiisopropylamidu, ve vhodném rozpouštědle, například tetrahydrofuranu, a získaný karbanion se poté nechá reagovat s oxidem uhličitým. Získaná karboxylová kyselina obecného vzorce IV se za použití oxalylchloridu a katalytického množství N,N-dimethylformamidu ve vhodném rozpouštědle, například dichlormethanu, převede na odpovídající chlorid kyseliny. Tento chlorid se působením aminu obecného vzorce r^cnh₂ • A

A · A

A A A A 4 in šitu převede na sekundární amin obecného vzorce V. Amid obecného vzorce V se nejprve nechá reagovat s chloridem fosforečným ve vhodném rozpouštědle, například toluenu a vzniklý meziprodukt se in šitu nechá reagovat s trimethylsilylazidem na vzniku sloučeniny obecného vzorce IIA.

(b) Sloučeniny obecného vzorce II, kde R představuje popřípadě substituovanou heteroarylskupinu s pěti- nebo šestičlenným kruhem, k níž je popřípadě přikondenzována benzoskupina, přičemž je tato heteroarylskupina připojena prostřednictvím kruhového uhlíku k chinoxalinovému kruhu, je možno připravovat způsobem znázorněným ve schématu II.

0R^s

Schéma

OR⁵

kde R¹, R², R⁵ a R⁶ mají význam uvedený výše u obecného vzorce II a R^ představuje popřípadě substituovanou heteroarylskupinu s pěti- nebo šestičlenným kruhem, k níž je popřípadě přikondenzována benzoskupina, přičemž tato heteroarylskupina je připojena prostřednictvím kruhového uhlíku k chinoxalinovému kruhu, jak je definována výše pro R u sloučenin obecného vzorce I.

• · · • · · · · • · ► · ·· · • ·

Obvykle se sloučenina obecného vzorce III nejprve deprotonuje způsobem popsaným výše v postupu (a) a výsledný produkt se nechá in šitu reagovat s trimethylborátem. Po následné kyselé hydrolýze a zpracování reakční směsi se získá boronová kyselina obecného vzorce VI. Tato kyselina se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce

R°X kde X představuje brom, jod nebo trifluormethylsulfonyloxyskupinu a R^D má výše uvedený význam, za přítomnosti vhodného katalyzátoru, například tetrakis(trifenylfosfin)palladia (0) za vhodných podmínek, čímž se získá sloučenina obecného vzorce IIB.

(c) Sloučeniny obecného vzorce II, kde R představuje popřípadě 4-substituovanou 4H-1,2,4-triazol-3-ylskupinu, je možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce V nechá reagovat s chloridem fosforečným ve vhodném rozpouštědle, například toluenu. Vzniklý meziprodukt se poté in šitu nechá reagovat s formylhydražidem za přítomnosti vhodné báze, například triethylaminu.

(d) Sloučeniny obecného vzorce II, kde R představuje 1- nebo 2-(popřípadě substituovaná alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku)substituovanou 1,2,4-triazol-3-ylskupinu, je možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce V, kde R^c představuje vodík, nechá reagovat s dialkylacetalem Ν,Ν-dialkylformamidu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, přednostně dimethylacetalem N,N-dimethylformamidu. Vzniklý intermediární formamidin se nechá reagovat s hydrazinem za přítomnosti vhodné kyseliny, například kyseliny octové. Výsledná tautomerní směs 5-(lH a 2H-1,2,4-triazol-3-yl)substituovaných chinoxalinů se nejprve nechá reagovat s vhodnou bází, například hydridem sodným, ve • 4 · 4

44444 4 4

4 4 • · 4 vhodném rozpouštědle, například Ν,Ν-dimethylformamidu, a poté s vhodně substituovaným alkylhalogenidem s 1 až 4 atomy uhlíku (například jodmethanem pro výrobu N-methyl-substituovaných produktů).

Výslednou směs 1- a 2-(popřípadě substituovaná alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku)substituovaných 1,2,4-triazol-3-ylových produktů je možno rozdělit za použití obvykých postupů, například chromatografie.

(e) Sloučeniny obecného vzorce II, kde R představuje popřípadě substituovanou 1,2,4-triazol-4-ylskupinu, je možno připravovat způsobem znázorněným ve schématu III.

OR⁶

Schéma .OR⁵

I I

N-N

(IX) (I1C) kde R¹, R², R⁵ a R⁶ mají význam uvedený výše u obecného vzorce II a R^A a R^B představuje každý nezávisle vodík nebo vhodný substituent definovaný pro R u obecného vzorce I. Obvykle se 5-aminochinoxalin obecného vzorce VII nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce

R^COX¹ kde X¹ představuje vhodnou odstupující skupinu, například chlor nebo brom, ve vhodném rozpouštědle, například toluenu nebo dichlormethanu, a popřípadě za přítomnosti vhodného akceptoru kyseliny, například pyridinu, čímž se získá amid obecného vzorce VIII. Amid obecného vzorce VIII je reakcí s

2,4-bis(4-methoxyfenyl)-1,3-dithia-2,4-difosfetan-2,4-disulfidem (Lawessonovo činidlo) ve vhodném rozpouštědle, například toluenu nebo tetrahydrofuranu, možno převést na thioamid obecného vzorce IX.

Thioamid obecného vzorce IX je možno převést na sloučeninu obecného vzorce IIC reakcí se sloučeninou obecného vzorce r^b-conhnh₂ za přítomnosti oxidu rtuinatého, popřípadě za přítomnosti sušidla, například molekulárního síta 0,4 nm a vhodného rozpouštědla, například n-butanolu.

(f) Sloučeniny obecného vzorce II, kde R představuje popřípadě substituovanou heteroarylskupinu s pěti- nebo šestičlenným kruhem, k níž je popřípadě přikondenzována benzoskupina, přičemž tato heteroarylskupina je připojena prostřednictvím kruhového uhlíku k chinoxalinovému kruhu, je možno připravovat za vhodných podmínek kopulací sloučeniny obecného vzorce X

kde R¹, R², R⁵ a R⁶ mají význam uvedený výše u obecného vzorce II, se sloučeninou obecného vzorce kde X² představuje skupinu Sn(alkyl)₃ s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, ZnCl, ZnBr, Zni nebo -B(OH)₂ a

R^e má význam definovaný v tomto odstavci pro R, za přítomnosti vhodného katalyzátoru, například tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0).

·♦ · • · · • · · ·

r^ex² (g) Sloučeniny obecného vzorce II, kde R představuje popřípadě substituovanou 1,2,3-triazol-4-ylskupinu, je možno připravovat způsobem znázorněným ve schématu IV.

Schéma IV

(X)

N—NH

(I1D)

kde R¹, R², R⁵ a R⁶ maj í význam uvedený výše u obecného vzorce II a R^E představuje vodík, nebo R^F a R^G představuje každý nezávisle vhodný substituent definovaný výše pro R u obecného vzorce I.

Obvykle se 5-jodchinoxalin obecného vzorce X kopuluje s acetylenem obecného vzorce • fc ···· · · · · • fcfc · · · · • · · · · · · · * • · fc ·· ··· ··· r^f-c=ch za vhodných podmínek, například za použití chloridu bis(trifenylfosfin)palladnatého, jodidu měďného a triethylaminu. Získaná sloučenina obecného vzorce XI se poté nechá reagovat s trimethylsilylazidem na sloučeninu obecného vzorce IID. Tuto sloučeninu je možno obvyklým postupem převést na sloučeninu obecného vzorce IIE. Tak například, když R^g představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, se sloučenina obecného vzorce IID nejprve deprotonuje za použití vhodné báze, například hydridu sodného, a vzniklý produkt se nechá reagovat s alkylhalogenidem s 1 až 4 atomy uhlíku, například jodmethanem. Pokud se získá směs 1-, 2a 3-substituovaný 1,2,3-triazol-4-ylových isomerů sloučeniny obecného vzorce IIE, je tuto směs možno rozdělit obvyklými postupy, například chromatrografií.

Určité sloučeniny obecného vzorce I nebo II je možno obvyklými postupy, například postupy vzájemného převedení funkčních skupin, převést na jiné sloučeniny obecného vzorce I nebo II.

Všechny výše uvedené reakce a příprava nových výchozích látek, jichž se využívá ve výše popsaných postupech, jsou obvyklé. Rovněž vhodná reakční činidla a podmínky pro provádění nebo přípravu těchto reakcí, jakož i psotupy izolace požadovaných produktů budou odborníku v tomto oboru ve světle citované literatury a následujících příkladů a preparátivních postupů zřejmé.

Farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami nebo soli s bázemi sloučenin obecného vzorce I je možno snadno připravovat tak, že se smísí roztoky sloučeniny obecného vzorce I a požadované kyseliny nebo báze, podle toho, jak je

ΦΦ φφφ

ΦΦ φ • Φ Φ · φφφφ ·

V ΦΦΦΦΦ Φ · φ φ φ · φ φ * · • · φ · φ φ φ φ

ΦΦ ΦΦ to vhodné. Sůl je možno z roztoku vysrážet a shromáždit filtrací nebo je ji možno izolovat odpařením rozpouštědla.

Vazebnou afinitu sloučenin obecného vzorce I a jejich solí ke glycinovému místu receptoru NMDA je možno měřit jako schopnost sloučenin vytěsnit selektivní radioligand glycinového místa z membrán mozku potkana, jak je to popsáno v Brit. J. Pharm. (1991), 104, 74. Při jedné variantě této zkoušky se důkladně promytý membránový protein 90 minut inkubuje s [³H]-L-689,560 (Mol. Pharmacol., 41, 923 (1992)) za použití tris-acetátového pufru (pH 7,4). Vytěsnění radioligandu zá použití řady koncentrací zkoušených sloučenin se použije pro odvození hodnot IC₅₀ (50% inhibiční koncentrace)

Funkční glycinový antagonismus in vitro se demonstruje jako schopnost sloučenin inhibovat depolarizace v řezech krysího kortex inkudované NMDA podobným postupem, jaký je popsán v J. Med. Chem. (1990), 33, 789 a Brit. J. Pharm. (1985), 84, 381. Při jedné variantě této zkoušky se měří odpověď na standardní koncentraci NMDA za přítomnosti řady koncentrací zkoušených sloučenin. Získaných výsledků se použije pro stanovení hodnot EC₅₀ (50% účinná koncentrace).

Vazebnou afinitu sloučenin podle vynálezu k receptoru AMPA je možno stanovit zkouškou na schopnost sloučenin o

vytěsnit radioligand [^JH]-AMPA z membrán mozku potkana. Membránový homogenát se inkubuje s radioligandem (lOnM) za přítomnosti zkoušených sloučenin v různých koncentracích nebo za jejich nepřítomnosti po dobu 45 minut při 4°C. Volná a vázaná radioaktivní značka se oddělí rychlou filtrací a radioaktivita se stanoví kapalinovou scintilací.

Ačkoliv je sloučeniny podle vynálezu (sloučeniny obcného vzorce I a jejich soli) možno podávat samotné, budou obvykle podávány ve směsi s farmaceutickým nosičem zvoleným • ·· ··· ·· ·· a standardní farmapodávat orálně, jako s ohledem na zamýšlený způsob podávání ceutickou praxi. Je možno je například sublinguálně, ve formě tablet, které obsahují takové excipienty, jako škrob nebo laktosu; tobolek nebo ovulí, které obsahují sloučeninu podle vynálezu samotnou nebo ve směsi s excipienty; nebo ve formě elixírů, roztoků nebo suspenzí obsahujících aromatizační nebo barvicí činidla. Sloučeniny podle vynálezu je také možno podávat parenterálními, například intravenosními, intramuskulárními nebo subkutánními, injekcemi, nejvýhodněji ve formě sterilních vodných roztoků, které mohou obsahovat další látky, jako soli nebo glukosu pro isotonizaci roztoku vzhledem ke krvi.

Protože sloučeniny podle vynálezu mají schopnost být absorbovány v gastrointestinálním traktu, je také možno použít forem s pomalým uvolňováním prostředku.

Při orálním podávání sloučenin obecného vzorce I a jejich solí přichází v úvahu terapeuticky účinná denní dávka v rozmezí od 0,1 do 100, přednostně od 1 do 20 mg/kg tělesné hmotnosti léčeného subjektu. Při intravenosním podávání přichází v úvahu terapeuticky účinná denní dávka v rozmezí od 0,01 do 20, přednostně od 0,1 do 20 mg mg/kg tělesné hmotnosti léčeného subjektu. Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli je také možno podávat intravenosními infusemi, pro něž přicházejí v úvahu dávky v rozmezí od 0,01 do 10 mg/kg/h.

Tablety nebo kapsle obsahující sloučeniny podle vynálezu je možno podávat po jedné, po dvou nebo více kusech současně, podle toho, jak je to vhodné.

Konkrétní dávku, která bude nejvhodnější pro každého jednotlivého pacienta, stanoví ošetřující lékař. Tato dávka bude kolísat v závislosti na věku, hmotnosti a odpo·· ···· • · • · · • · · ·

4 4

4 444

4· ··

4 4 4

4· vědi konkrétního pacienta. Uvedené dávky je nutno chápat jako příklady dávek u průměrných případů. V individuálních případech.může být vhodnější nižší nebo vyšší úroveň dávkování, aniž by to překročilo rámec tohoto vynálezu.

Alternativně je sloučeniny obecného vzorce I možno podávat inhalačně nebo ve formě čípků nebo pesarů, nebo je možno je podávat topicky. ve formě lotionů, roztoků, krémů, mastí nebo zásypů. Další možností je transdermální dodávka pomocí transdermálních náplastí. Tyto sloučeniny je například možno zapracovat do krémů obsahujících vodnou emulzi polyethylenglykolů nebo kapalného parafinu. Rovněž je možno je zapracovat, v koncentracích 1 až 10 % hmotnostních, do mastových základů tvořených bílým voskem nebo bílým měkkým parafinem, popřípadě spolu se stabilizátory a konzervačními činidly.

Pod pojmem léčení se rozumí rovněž profylaxe a alevace od symptomů choroby.

Předmětem vynálezu je tedy dále

i) farmaceutická kompozice, která zahrnuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl spolu s farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem;

ii) sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl nebo kompozice na jejich bázi pro použití jako léčivo;

iii) použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo kompozice na její bázi pro výrobu léčiva výrobu léčiva pro léčbu choroby vyvoláním antagonistického účinku na receptor NMDA;

• · • · · • ···· iv) použití podle odstavce iii), kde léčenou chorobou je akutní neurodegenerativní nebo chronická neurologická porucha;

v) způsob léčení choroby vyvoláním antagonistického účinku na receptor NMDA u savce, jehož podstata spočívá v tom, že savec léčí účinným množstvím sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo kompozice na její bázi;

vi) použití podle odstavce V), kde léčenou chorobou je akutní neurodegenerativní nebo chronická neurologická porucha; a vii) sloučeniny obecného vzorce II.

Příprava sloučenin sloučenin obecného vzorce I a meziproduktů, jichž se při ní používá, je popsána v násle dujících příkladech a preparativních postupech. Tyto příklady a postupy mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

0 ·· 0000 • 0 · • 0 0 0 • 0 0000 • 0 · ·

• · • ··♦ • · 0 0 · 00 0·0 • 0 0·

0 0 0

0 0 ·

000 000

Příklady provedení vynálezu

Teploty tání byly stanoveny za použití Buchiho bodotávku ve sklěnené kapiláře a jsou nekorigovány. Údaje o hmotnostní spektroskopii s nízkým rozlišením (LRMS) byly naměřeny na zařízení hmotnostním spektrometru Fisons Trio 1000 (thermospray za použití octanu amonného ve vodném methanolu, jako nosiči, nebo chemická ionizace za atmosférického tlaku (APCI) za použití směsi methanolu a kyseliny octové v poměru 97,5 : 2,5 objemově a plynného dusíku, jako nosiče). Data NMR byla zaznamenána na zařízení Burker AC300 a Varian Unity 300 NMR (oba 300 MHz) nebo Unity Inova-400 (400 MHz), a jsou v souladu s uvedenými strukturami. Mžiková chromatografie byla prováděna na silikágelu Keiselgel 60 (38 až 63 μπι) od firmy E. Merck, Darmstadt. Pro chromatografií na tenké vrstvě bylo použito desek Kieselgel ^{60 F}254 ^od firmy ^E· Merck a sloučeniny byly vizualizovány UV světlem nebo roztokem kyseliny chlorplatičité a jodidu draselného. V případech, kdy byly sloučeniny analyzovány jak hydráty, je přítomnost vody patrná ze zvýšeného píku ve spektru protonové NMR. Čistota sloučenin byla pečlivě stanovena za použití analytické chromatografie na tenké vrstvě a protonové nukleární magnetické resonance (300 MHz). Této protonové NMR bylo použito pro vypočtení množství ozpoušdla v solvatovaných vzorcích. V případě vícestupňových reakčních sekvencí byla čistota a struktura meziproduktů ověřena spektroskopicky protonovou NMR. Posuny v protonové NMR jsou uváděny v ppm směrem dolů od tetramethylsilanu.

V příkladech a preparativních postupech se používá určitých zkratek, které jsou běžné pro odborníky v tomto oboru.

AA A •A AAAA

A * A A AAA

A

A A

Příklady provedení

Příklad 1

6,7-Dichlor-5-(4-pyridyl)-2,3(1H,4H)-chinoxalindion

A

AAA

H

Směs 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5- (4-pyridyl) chinoxalinu (preparativní postup 2, 110 mg, 0,327 mmol), 2M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové (1 ml) a 1,4-dioxanu (7 ml) se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Pevný zbytek se trituruje s vodou, shromáždí filtrací a promyje vodou a diethyletherem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (17 mg, 17 %) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání nad 300°C.

m/z (thermospray) 308 (MH⁺)

Analýza pro C₁₃H₇C1₂N₃O2.0,5H₂O: vypočteno: C 49,24, H 2,54,

N 13, 25, nalezeno: 49,58, H 2,36, N 13,25

Příklady 2 až 107

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1, se za použití odpovídajících uvedených 2,3-dimethoxychinoxalinových derivátů, během reakční doby, která přibližně odpovídá úplnému spotřebování výchozí látky stanovenému pomocí chromatografie na tenké vrstvě, se vyrobí sloučeniny obecného vzorce •· ··»· ·· ·« ♦ · · « • · « ·

«« ·* uvedené v následující tabulce. U příkladů 8, 82 a 84 dojde k současné hydrolýze esteru, zatímco u příkladů 104 až 106 se odštěpí tritylová skupina.

··♦« · · • 34 ·· ··»· • · • ··· «* ·* • · · * • · · *

999 999 ·· ··*

·· · • * · » · · · « to ·· ·· ··· *« · to • to toto*· • · • ··· • · • · ·· ·· «» · to * ··· • to ·· • · • · ··· to toto

• * • · • · ·

• · · * · · • · · · · ····

• · ·· ··

·· •fc · ·· ···· fc · · · · • · · · · ··· •••fcfcfcfc · * fcfc fcfc · · fcfc fcfcfc

4

4 4

· • · · · · · 9 · · 9 9 9

9 9 9 9 9 9 • 9999999 9

I ·· ·

44

4 4

444 444

4

44 * 44 4···

4 4 4 4 4

4 4 4 4 4944

4 4 4 4· 9 4 9 4

4 4 4 4 9

4 ·4 444

• 4 4 44 4444

4 4 4 4 4

4 4 4 4 4 444

4444444 4 4

4 4 4 4 4

44 ► 4 4 <

444 444

to·· • ·· to ··· • to···· · • to* • to · • to · · · · • toto to · ··* ·· * toto · • to tototo toto to to· • toto • toto· •

• to ··

• · · ··

9 ·· • 9 9 9 • · 9 9

·· · ·· ··· • · · · • · ···· « φ · ·· · ·· 99 • · * ♦ • · · · • · ♦ ·· ··· • · · ·· ··

- 50 • · • · · • · * ·^ • 9 ··f· < «

9··

99 » « « · • · · · •·· 999 • 9

99

• 0 * * » 0 • 0 · · • · 0··· < 0 0 0

0

000« 0 0 0

0 000

0 0

000

00 0 0 0 0

0 0 0 • 0 i, < 000

0

0« 00

, ···· • · • ♦·· • · · ··

9 • 9 9 999

• « · • · · · • · ···· · • · • ···

• fc ·· ···· ► · · I · · · · . · fcfc

• · · • · · · • · · ·· · · • · · ···· • ··

w *

Trituračni rozpouštědlo:

(a) voda (b) diethylether (c) methanol (d) 1,4-dioxan (e) ethylacetát (f) di isopropylether (g) dichlormethan (h) aceton

Poznámky:

1) Reakce se provádí způsobem popsaným v příkladu 1, ale po dobu 9 hodin při 50°C. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití nejprve směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5 objemově a poté směsi dichlormethanu, methanolu a kyseliny octové v poměru 80 : 20 : 1, jako elučního činidla.

2) Získaná pevná látka se rozpustí v horké vodě (4 ml), vodný roztok se ochladí na 0°C a produkt se shromáždí filtrací.

3) Produkt se získá ve formě oranžového oleje, který se rozpustí v destilované vodě (4 ml) a lyofilizuje.

4) Výchozí látka se připraví podobným postupem, jaký je popsán v preparativního postupu 27 a hydražidovy meziprodukt se vyrobí podle preparativního postupu 117.

···« • · ·

Pří. klad 108

6,7-Dichlor-5- (1-methoxykarbonylmethyltetrazol-5-yl) -2,3(IH,4H)-chinoxalindion

Roztok 6,7-dichlor-5- (l-karboxymethyltetrazol-5-yl)-2,3(IH,4H)-chinoxalindionů (příklad 8, 42 mg, 0,12 mmol) v nasyceném methanolickém chlorovodíku (5 ml) se 2 dny pod atmosférou dusíku zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi vodu (10 ml) a dichlormethan (10 ml). Vodná fáze se oddělí a extrahuje dichlormethanem (2 x 25 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnátým -a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje s diethyletherem a filtrací se oddělí sloučenina uvedená v nadpisu (24 mg, 55 %) ve formě světle šedé pevné látky o teplotě tání 281 áž 283’C.

^XH NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 3,60 (3H, s), 5,32 (2H, m),

7,44 (IH, s), 11,60 (IH, brs), 12,12 (IH, brs) m/z (thermospray) 371 (MH⁺)

Příklad 109

6-Chlor-7-methyl-5- [ 5-methoxymethyi-3- (3-pyridyl) -4H-1,2,4-triazol-4-yl]-2,3(IH,4H)-chinoxalindion • ·

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1,. za použití 6-chlor-2,3-dimethoxy-7-methyl-5-[5-methoxymethyl-3-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl]chinoxalinu (preparativní postup 114) namísto 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-(4-pyridyl)chinoxalinu. Reakční směs se zkoncentruje a zbytek se rozpustí v 1M vodném roztoku hydroxidu sodného. Hodnota pH výsledné směsi se 2M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové nastaví na 6 a okyselená směs se ochladí na 0°C. Vyloučená pevná látka se shromáždí filtrací a promyje vodou. Získá se špinavě bílá pevná látka o teplotě tání 229 až 231°C.

Analýza pro ^ci8^H15^clN6°3*θ'^25H2^O: vypočteno; C 51,31, H 4,19, N 19,95, nalezeno; C 51,33, H 4,16, N 19,99

Příklad 110

7-Chlor-6-methyl-5-[5-methoxymethyl-3-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl]-2,3(1H,4H)-chinoxalindion

H

ΦΦ φφφφ φ φ φ φφφ

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1, za použití 7-chlor-2,3-dimethoxy-6-methyl-5-[5-methoxymethyl-3-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl]chinoxalinu (preparativní postup 115) namísto 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-(4-pyridyl)chinoxalinu. Reakční směs se zkoncentruje a zbytek se rozpustí v 1M vodném roztoku hydroxidu sodného. Hodnota pH výsledné směsi se 2M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové nastaví na 6 a okyselená směs se ochladí na 0°C. Vyloučená pevná látka se shromáždí filtrací a promyje vodou. Získá se světle žlutá pevná látka o teplotě tání nad 300'C.

m/z (thermospray) 399 (MH⁺)

Analýza pro C₁₈H₁₅ClNgO₃.0,75H₂O: vypočteno: C 52,43, H 4,03, N 20,38, nalezeno: C 25,60, H 3,91, N 20,34

Příklad 111 (±)-, (-)- a (+)-6,7-Dichlor-5-[3-methoxymethyl-5-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl]-2,3(ÍH,4H)-chinoxalindion

O

9 · · • 9 9 · • · ····

9 9

Λ Λ 9 • 9 ···· • 9 9 999 (a) Methoxyacetylchlorid (27,3 ml, 32,4 g, 0,30 mol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá k míchané směsi 5-amino-6,7-dichlor-2,3-dimethoxychinoxalinu (preparativní postup 26, 73,8 g, 0,27 mol) a pyridinu (26,4 ml, 25,8 g, 0,33 mol) v dichlormethanu (1,2 litru). Výsledná směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, promyje 2M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a poté vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje s methanolem. Filtrací se oddělí 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-methoxyacetamidochinoxalin (82,0 g, 88 %) ve formě špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 171 až 173°C. Analýza pro C₁₃H₁₃C1₂N₃O₄: vypočteno: C 45,11, H 3,79, N 12,14, nalezeno: C 44,97, H 3,75, N 12,03 % (b) 2,4-Bis(4-methoxyfenyl)-1,3-dithia-2,4-difosfetan-2,4-disulfid (Lawessonovo činidlo) (19,5 g, 48,2 mmol) se přidá k roztoku 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5methoxyacetamidochinoxalinu (27 g, 78 mmol) v tetrahydrofuranu (480 ml). Výsledná směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti a poté odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu hexan : dichlormethan 1 : 1 až 1 : 4 objemově. Získá se 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-methoxythioacetamidochinoxalin (29,1 g, >100 %) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 198 až 200°C, která obsahuje menší množství nečistot.

Analýza pro C₁₃H₁₃C1₂N₃O₃S: vypočteno: C 43,11, H 3,62, N 11,60, nalezeno: C 43,06, H 3,65, N 11,59 %

c) Směs 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-methoxythioacetamidochinoxalinu (25,3 g, 69,9 mmol), hydrazinu kyseliny nikotinové (19,3 g, 140,8 mmol), oxidu rtuťnatého (15,1 g, 69,7 mmol) a 1,4-dioxanu (600 ml) se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a přefiltruje přes pomocnou filtrační

•4 4444

4 4 444

44

4 ·

4 4

444 444 látku Arbocel(^R). Filtrační koláč se promyje dichlormethanem. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Světle hnědý pevný zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a 2M vodný roztok kyseliny chlorovodíkové. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (2 x 500 ml, 4 x 100 ml). Spojené dichlormethanové extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se nechá vykrystalovat ze směsi ethýlacetátu a methanolu. Získá se (±)-6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-[3-methoxymethyl-5-(3-pyridyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl)]chinoxalin (11,6 g, 37 %) ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 189 až 191°C.

Analýza pro C₁₉H₁₆C1₂N₆O₃.0,5H₂O: vypočteno: C 50,01, H 3,76, N 18,42, nalezeno: C 50,10, H 3,57, N 18,53 (d) Směs (±)-6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-[3-methoxymethyl-5-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl)]chinoxalinu (3,0 g, 6,7 mmol), 2M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové (10 ml) a 1,4-dioxanu (50 ml) se 9 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 1M vodném roztoku hydroxidu sodného. Výsledný roztok se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 4,5, přičemž se vyloučí hustá bílá sraženina.' Tato sraženina se shromáždí filtrací a promyje vodou. Získá se (±)-6,7-dichlor-5-[3-methoxymethyl-5-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl]-2,3(ÍH,4H)-chinoxalindion (2,0 g, 68 %) ve formě špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 230 až 232°C.

Analýza pro C₁₇H₁₂ ^cl2^N6°3·-¹-'^25H2^{O: v}YP°čteno: C 46,22, H

3,31, N 19,02, nalezeno: C 46,23, H 2,93, N 19,00 % (e) (i) K míchané suspenzi (±)-6,7-dichlor-5-[3-methoxymethyl-5-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl]-2,3(1H,4H)-chinoxalindionu (1,9 g, 4,3 mmol) v ethýlacetátu (400 ml) se při teplotě místnosti přidá (-)-N-methylefedrin

00«· 0 0 « 00« (0,88 g, 4,9 mmol) a poté methanol (66 ml). Reakční směs se zahřívá na teplotu varu a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje na 3/4 svého objemu a poté ochladí na teplotu místnosti. Vyloučená pevná látka se shromáždí filtrací, promyje ethylacetátem a nechá vykrystalovat ze směsi ethylacetátu a methanolu. Získá se jediný diastereomer výchozího chinoxalindionu ve formě (-)-N-methylefedrinové soli (1,28 g, 43 %) o teplotě tání 162 až 164°C. Analýza pro Cggí^gC^NyC^.CH₃CO₂C₂H₅: vypočteno: C 55,89, H 5,43, N 14,28, nalezeno: C 55,74, H 5,38, N 14,38 % [a]²⁵D -135° (c = 0,1, ethanol) (e) (ii) Suspenze (-)-N-methylefedrinové soli (1,2 g, 1,7 mmol) ze stupně (e) (i) ve vodě (13 ml) se při teplotě místnosti koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 5. Výsledná suspenze se 1 hodinu míchá a filtrací se shromáždí pevná látka. Tato látka se promyje vodou a nechá vykrystalovat ze směsi vody a ethanolu. Získá se (-)-6,7-dichlor-5-[3-methoxymethyl-5-(3-pyridyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl]-2,3(lH,4H)-chinoxalindion (0,48 g,

%) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 220 až 222°C. Analýza pro ^ci7^Hi2^C^2^N6°3’¹'^5H2^{O: v}YP°čteno: C 45,76, H 3,39, N 18,83, nalezeno: C 45,49, H 3/21, N 18,72 [a]²⁵D -214° (c = 0,1, ethanol) (e) (iii) Spojené filtráty ze stupně (e) (i) se zkoncentrují do sucha. Zbytek se rozpustí ve vodě (20 ml) a vodný roztok se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 3. Vyloučená pevná látka se oddělí filtrací, promyje vodou a vysuší. K míchané suspenzi této pevné látky (0,80 g, 1,87 mmol) v ethylacetátu (170 ml) se při teplotě místnosti přidá (+)-N-methylefedrin (0,37 g, 2,06 mmol) a poté methanol (28 ml). Vzniklá směs se zahřeje na teplotu varu a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje na 3/4 svého objemu a poté ochladí na teplotu místnosti. Vyloučená pevná ·· · • ·· • · · · • · · · · · ♦ ·· ·· · • · · ·* ···· · • 9·« látka se shromáždí filtrací, promyje ethylacetátem a nechá vykrystalovat ze směsi ethylacetátu a methanolu. Získá se jediný diastereomer výchozího chinoxalindionu ve formě (+)-N-methylefedrinové soli (0,93 g, 32 %) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 165 až 167“C.

Analýza pro ^C28^H29^C12^N7°4*⁰'^8CH3^CO2^C2^H5^: vypočteno: C 56,01,

H 5,33, N 14,66, nalezeno: C 55,88, H 5,40, N 14,31 % [a]²⁵D +127° (c = 0,1, ethanol) (e) (iv) Suspenze (+)-N-methylefedrinové soli (0,90 g, 1,35 mmol) ze stupně (e) (iii) ve vodě (10 ml) se při teplotě místnosti koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 5 a 1 hodinu míchá. Pevná látka se oddělí filtrací a promyje vodou. Získá se (+)-6,7-dichlor-5-[3-methoxymethyl-5-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl]-2,3(ÍH,4H)-chinoxalindion (0,41 g, 69 %) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 222 až 224°C.

Analýza pro ^ci7^Hi2^C^2^N6°3’¹'^25H2^{O: v}YP°čteno: C 46,22, H

3,31, N 19,02, nalezeno: C 46,44, H 3,18, N 19,01 % [a]²⁵D +212° (c = 0,1, ethanol)

Příklad 112

6-Chlor-7-ethyl-5-[3-methoxymethyl-5-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl]-2,3(ÍH,4H)-chinoxalindion

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 109 se z výchozí látky výše uvedeného vzorce (která se vyrobí za ♦·

0 0 0

0 0 · ·»0 ·*·

0 *·

0· ·

0® • «00 • 0 0 0 0 0 0

0 · ·

«0 000* 0 0 0 0 0 *

použití způsobu popsaného v preparativním postupu 113 stupni (c), (d) a (e) a preparativních postupech 114 a 115 z 6-chlor-7-ethyl-5-nitro-2,3(1H,4H)-chinoxalindionu (viz WO-A-95/12417)), vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu, která se izoluje ve formě žluté pěny.

Analýza pro C_igH₁₇NgO₃Cl.HCl.H₂0: vypočteno; C 48,83, H

4,31, N 17,98, nalezeno: C 48,68, H 4,18, N 17,60 % m/z (thermospray) 413,0 (MH⁺)

Příklad 113

7-Chlor-6-ethyl-5-[3-methoxymethyl-5-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl]-2,3(lH,4H)-chinoxalindion

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 109 se z výchozí látky výše uvedeného vzorce (která se vyrobí za použití způsobu popsaného v preparativním postupu 113 stupni (c), (d) a (e) a preparativních postupech 114 a 115 ze 7-chlor-6-ethyl-5-nitro-2,3(lH,4H)-chinoxalindionu (viz WO-A-95/12417)), vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu, která se izoluje ve formě žluté pěny.

Analýza pro C₁₉H₁₇N₆O₃C1.2HC1.1/3H₂O: vypočteno; C 46,41, H 4,03, N 17,09, nalezeno: C 46,28, H 4,17, N 16,70 % m/z (thermospray) 413,0 (MH⁺) • r • · ·· · · · • · · · • ··*·· • · · ·· · φ* ·♦·· • · • · ·· ·· ·· • » • * e· * ··

»«

Příklad 114 (-)-6,7-Dichlor-5- [ 3-methoxymethyl-5- fl-oxidopyridin-3-yl) -4H-1,2,4-triazol-4-yl]-2,3(1H,4H)-chinoxalindion

Roztok 3-chlorperoxobenzoové kyseliny (0,85 g, 4,93 mmol) v acetonu (20 ml) se v jedné dávce přidá k suspenzi (-)-6,7-dichlor-5-[3-methoxymethyl-5-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl]-2,3(lH,4H)-chinoxalindionu (viz příklad 111) (1,0 g, 2,24 mmol) v acetonu (40 ml), čímž se dosáhne rozpuštění veškeré pevné látky. Reakční směs se 40 minut míchá při teplotě místnosti. Po této době se začne tvořit bílá pevná látka. V míchání reakční směsi se pokračuje 3 dny při teplotě místnosti. Vyloučená bílá pevná látka se shromáždí filtrací a přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a ledové kyseliny octové v poměru 90 : 10 : 1 (objemově), jako elučního činidla. Vhodné frakce se spojí a zkoncentrují. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,16 g, 17 %) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání >310°C.

[a]²⁵D -235° (c = 1/0, ethanol)

Příklady 115 až 129

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1, se za použití odpovídajících 2,3-dimethoxychinoxalinových derivátů vyrobí sloučeniny obecného vzorce ·· · • · • · ···· ·· ·· • · · · · · ·

uvedené v následujících tabulkách. Reakčni doba přibližně odpovídá době, během níž dojde ke spotřebování výchozí látky podle chromatografie na tenké vrstvě.

*Triturační rozpouštědlo:

(a) voda (b) diethylether (c) methanol (d) 1,4-dioxan (e) ethylacetát (f) diisopropylether (g) dichlormethan (h) aceton ·« ···· ·· « ·♦···· ·· ·· ·· ··· · ·· « ··· » · · · · · · · ⁴ • ···· · I · · · ··· ··;

• » · · · · *

φφ · • · φφ ····

• φ φ λ ·· ΦΦΦ

4444

4» «44

4 4 4 » · 4 « 4 • · 4·4 444

4

AAA ······ A Α Α· • · · f·· AAAA

A · · · · · AA· · A A · • A AAAA · · · · · AAA AAA • A A A A A AA

AA A A A · A A «Α AA

Příklad 130

Sodná sůl (-)-6,7-dichlor-5-[3-methoxymethyl-5-( 3-pyridyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl]-2,3(1H,4H)-chinoxalindionu

Hydroxid sodný (0,959 ml ÍM vodného roztoku, 0,959 mmol) se přidá k míchané suspenzi (-)-6,7-dichlor-5-[3-methoxymethyl-5-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl]-2,3(1H,4H)-chinoxalindionu (viz příklad 111) (0,428 g, 0,959 mmol) ve vodě (10 ml). Reakční směs se 0,5 hodiny míchá. Výsledný roztok se přefiltruje a filtrát se lyofilizuje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,43 g, 94 %) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 260°C (za rozkladu). Analýza pro C₁₇H₁₁Cl₂N₆NaO₃.l,5H₂O: vypočteno: C 42,78, H 3,17, N 17,61, nalezeno: C 42,90, H 2,89, N 17,76 % [a]²⁵D -228° (c = 0,1, voda)

Příklad 131

Prostředek pro intravenosní podávání sodné soli (-)-6,7-dichlor-5-[3-methoxymethyl-5-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl]-2,3(1H,4H)-chinoxalindionu

Prostředek vhodný pro podávání intravenosními injekcemi o koncentraci účinné složky 20 mg/ml se vyrobí za použití sodné soli (-)-6,7-dichlor-5-[3-methoxymethyl-5-(3-pyridyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl]-2,3 (1H,4H)-chinoxalindionu. 1,5H₂O (viz příklad 130) (22,4 mg na jednotkovou dávku), chloridu sodného (9,0 mg na jednotkovou dávku) a vody pro injekce (do 1,0 ml).

Za účelem přípravy takového prostředku se za míchání ve vhodné nádobě rozpustí chlorid sodný v 75 % celkového objemu vody. Ke vzniklému roztoku se přidá sodná sůl (-)-6,7-dichlor-5- [ 3-methoxymethyl-5- (3-pyridyl) -4H-1,2,4-tri·· · • · ·» ···· «« ·· «· azol-4-yl]-2,3(lH,4H)-chinoxalindionu.l,5H₂0 a za míchání rozpustí. Výsledný roztok se doplní vodou do požadovaného objemu a přefiltruje přes čiřící filtr 0,2 μιη. Filtrátem se za aseptických podmínek za použití čiřicího koncového filtru naplní sterilní lOml skleněné ampulky a ampulky se uzavřou.

V následujících preparativních postupech je ilustrována syntéza určitých meziproduktů, jichž se používá při způsobech podle předcházejících příkladů.

Preparativní postup 1

6,7-dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin

Roztok methoxidu sodného (o koncentraci 250 g/litr methanolu, 190 ml, 880 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přikape k míchané suspenzi 2,3,6,7-tetrachlorchinoxalinu (106 g, 400 mmol) v methanolu (1400 ml). Po 3 dnech se ke vzniklé směsi přidá roztok methoxidu sodného (o koncentraci 250 g/litr methanolu, 40 ml, 190 mmol) a poté tetrahydrofuran (300 ml). Reakční směs se 5 minut zahřívá ke zpětnému toku, ochladí, žkoncentruje za sníženého tlaku na malý objem a nalije do vody (500 ml). Vyloučená sraženina se shromáždí filtrací a promyje vodou. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (97 g, 95 %) ve formě růžové pevné látky o teplotě tání 144 až 146°C.

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃); δ 4,14 (6H, s), 7,88 (2H, s) m/z (thermospray) 259 (MH⁺) • * ···· «· ·· · · · ·

• · <·· · ·

Preparativní postup 2

6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-(4-pyridyl)chinoxalin

(a) Lithiumdiisopropylamid.1THF (1,5M v cyklohexanu, 6,18 ml, 9,26 mmol) se při -78°C pod atmosférou dusíku přidá k míchané suspenzi 6,7-dichlor-2,3-dimethoxychinoxalinu (preparativní postup 1, 2,0 g, 7,72 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (150 ml). Po 1 hodině při -78°C se ke vzniklé směsi přidá trimethylborát (1,47 ml, 2,0 g, 19,3 mmol). Výsledný roztok se další 1 hodinu míchá, během 18 hodin nechá zahřát na teplotu místnosti a přidá se k němu voda (50 ml). Vodný roztok se 2M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové okyselí na pH 1 a extrahuje dichlormethanem (3 x 150 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol 100 : 0 až 99 : 1 objemově. Získá se 6,7-dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin-5-boronová kyselina (0,610 g, 26 %) ve formě světle hnědé pevné látky.

Th NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 3,97 (3H, s), 4,02 (3H, s),

7,88 (1H, s), 8,50 (2H, š) m/z (thermospray) 303 (MH⁺) (b) Směs 6,7-dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin—5-boronové kyseliny (0,27 g, 0,89 mmol), 4-brompyridinu (0,14 g, 0,89 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) (0,031 g, ··

0,026 mmol) ve směsi 2M roztoku uhličitanu sodného (1 ml), ethanolu (0,5 ml) a toluenu (10 ml) se 24 hodin pod atmosférou dusíku zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a rozdělí mezi vodu (20 ml) a dichlormethan (20 ml). Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Hnědý pevný zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 3. : 1 objemově, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,113 g, 38 %) ve formě béžové pevné látky.

^XH NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 3,80 (3H, s), 4,17 (3H, s),

7,30 (2H,.d, J = 5 Hz), 7,97 (IH, s), 8,73 (2H, d, J = 5 Hz) m/z (thermospray) 336 (MH⁺)

Preparativní postupy 3 až 5

Sloučeniny uvedené v následující tabulce se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v preparativním postupu 2 odstavci (b) za použití 6,7-dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin-5-boronové kyseliny a vhodného heterocyklického bromidu obecného vzorce R-Br namísto 4-brompyridinu.

Cl

0000

0 • 0 0

• 0 00 0 0 0 0 0 0 0 0 0 »000 0 00 0 000 0 0 0 00 000 0··

0 0 0 0 0 «0000 0* 0·

Prep.	R	¹H NMR (300 MHz, -CDCI₃) a m/z
3	c	r i	δ = 3,77 (3H, s), 4,14 (3H, s), 7,35 (2H, m), 7,80 (1H, m), 7,97 (1H, s), 8,77 (1H, d, J=5Hz). (thermospray) 336 (MH⁺)
4	fl N		δ = 3,77 (3H, s),4,15(3H, s), 7,38 (1H,t, J=3Hz), 8,00 (1H, s), 8,95 (2H, d, J=3Hz). (thermospray) 337 (MH⁺)
5	iX 1		δ = 3,89 (3H,s), 4,19 (3H,s), 8,02 (1 H,s), 8,83 (2H,s), 9,26 (1H,s). (thermospray) 337 (MH⁺)

Preparativní postup 6

6,7-Dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin-5-karboxylová kyselina

Lithiumdiisopropylamid.mono(tetrahydrofuran) (1,5M v cyklohexanu, 15,5 ml, 23,3 mmol) se při -78 °C pod atmosférou dusíku přidá k míchané suspenzi 6,7-dichlor-2,3-dimethoxychinoxalinu (preparativní postup 1, 5,0 g, 19,3 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (150 ml). Reakční směs se při této teplotě 1 hodinu míchá, další 1 hodinu se jí při -78°C nechá probublávat bezvodý oxid uhličitý, načež se k ní přidá nasycený vodný roztok chloridu amonného (80 ml). Výsledná směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, okyselí ·· φ • · ···· • φ • Φ ·· • · φ

9 ·

999 ·*· • 9 <· «·

2Μ vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH 1 a extrahuje ethylacetátem (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty se poté extrahují IM vodným roztokem hydroxidu sodného. Vodný roztok se 2M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové okyselí na pH 1 a extrahuje dichlormethanem (3 x 50 ml). Spojené dichlormethanové extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (4,0 g, 68 %) ve formě světle hnědé pevné látky o teplotě tání 230 až 232°C.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d_g): δ 3,98 (3H, s), 4,04 (3H, s), 8,02 (1H, s), 13,85 (1H, brs)

Preparativní postup 7

6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-(N-methylkarbamoyl)chinoxalin

OCH₃ och₃

K roztoku 6,7-dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin-5karboxylové kyseliny (preparativní postup 6, 0,890 g, 2,93 mmol) v dichlormethanu (25 ml) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá suchý N,N-dimethylformamid (50 μΐ, 47,2 mg, 0,64 mmol) a poté oxalylchlorid (0,338 ml, 3,8 mmol). Po 0,5 hodiny se reakční směs zkoncentruje za sníženého tlaku. Ke zbytku se při teplotě místnosti přidá dichlormethan a poté methylamin (33% roztok (hmotnostně) v ethanolu, 10 ml, 80,3 mol). Po 10 minutách se reakční směs odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (20 ml) a IM vodný roztok kyseliny chlorovodíkové. Organický extrakt se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za • 44 44 4444 44 44

4 4 4 4 4 444* • 4 4 4 4 4444 4 44 4

4 4444 4 4 4 4 4 ··· 444 “ / O “ 444444 44 ♦ 4 4 44444 4 4 «4 sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití gradientu směsi dichlormethanu a methanolu 100 : 0 až 99 : 1 (objemově), jako elučního činidla. Získaná pevná látka se překrýstaluje z toluenu.

Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,570 g, 61 %) ve formě bílé pevné látky.

^ΧΗ NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 3,11 (3H, d, J = 3Hz) , 4,10 (3H, s), 4,05 (3H, s), 5,87 (1H, brd, J = 3 Hz), 7,87 (1H, s) m/z (thermospray) 316 (MH⁺)

Preparativní postup 8

6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)chinoxalin

Chlorid fosforečný (0,136 g, 0,65 mmol) se přidá k roztoku 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-(N-methylkarbamoyl)chinoxalinu (preparativní postup 7, 0,197 g, 0,62 mmol) v toluenu (7 ml). Reakční směs se 1 hodinu pod atmosférou dusíku zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní trimethylsilylazid (123 μΐ, 0,107 g, 0,93 mmol). Vzniklá směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti a přidá se k ní zředěný vodný roztok amoniaku (20 ml). Výsledná směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu, jako • •toto • to· · · to · • to to

9 toto «toto elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,080 g, 38 %) ve formě bílé pevné látky.

¹H NMR (300 MHZ, CDC1₃): δ 3,84 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,14 (3H, s), 8,15 (IH, s) m/z (thermospray) 341 (MH⁺)

Preparativní postupy 9 až 17

Sloučeniny uvedené v následující tabulce se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v preparativních postupech 7 a 8, za‘použití 6,7-dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin-5-karboxylové kyseliny a vhodného primárního aminu obecného vzorce R-NH₂ namísto methylaminu.

·· φ ♦ * φ φ φφφ φ φφφφ· • φ φ «· φ •Φ φφφφ » · φ » φ · · · φφ φφ φ φ φ ♦ φ φ φ φ φφφ φφφ • .· <

«φ φφ

- 80 OCH

• 4 4 ► 4 4 » 4 4 * | 44444 » 4 4

4 ·*·4

4 • 44«

44

4 · ·

4 4 4 • 44 444 • · 4 '4 4

• fc · • · · * • fcfcfc · • ····«·· • fcfc fc • fc · • fc fc··· fc · • fcfcfc fc · • · fcfcfc «· fcfc • fcfc · • · · · • fcfc fcfcfc • fc fcfc fcfc

Preparativní postup 18

6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-(N-aHylkarbamoyl)chinoxalin

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v preparativním postupu 7, za použití allylaminu namísto methylaminu.

^ΧΗ NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 4,10 (3H, s), 4,14 (3H, s),

4,19 (2H, m), 5,20 (1H, d, J = 10 Hz), 5,38 (1H, d, J = 2, 10 Jz), 5,85 (1H, brs), 6,00 (1H, m), 7,88 (1H, s) m/z (thermospray) 342 (MH⁺)

Preparativní postup 19

6,7~Dichlor-2,3-dimethoxy-5-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)chinoxalin

H

CH₂

OCH,

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v preparativním postupu 8, za použití 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-(N-allylkarbamoyl)• fc fc • fc fcfcfcfc chinoxalinu (z preparativního postupu 18) namísto 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-(N-methylkarbamoyl)chinoxalinu.

¹H NMR (300 MHZ, CDC1₃): S 3,80 (3H, s), 4,14 (3H,s),

4,80 (2H, m), 5,02 (ÍH, m), 5,16 (ÍH, m), 5,80 (ÍH, m) , 8,10 (lH,s) m/z (thermospray) 367 (MH⁺)

Preparativní postup 20

6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5- [ 1- ( 3-hydroxypropyl) -lH-tetrazol-5-yl]chinoxalin

9-Borabicyklo[3.3.1]nonan (0,5M v tetrahydrofuranu, 9,1 ml, 4,55 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přikape k míchané suspenzi 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)chinoxalinu (preparativní postup 19, 0,67 g, 1,82 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (15 ml). Reakčni směs se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a po částech se k ní přidá trimethylaminu-N-oxi'd (1,03 g, 13,7 mmol). Výsledná směs se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití gradientu směsi dichlormethanu a methanolu 100 : o až 99,5 : 0,5 objemově, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,510 g, 73 %) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 188 až 189°C.

l-H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 2,04 (2H, m) , 3,60 (2H, m) , 3,82 φφ · • · • 4 ·Φ *· (3Η, S), 4,16 (3Η, S), 4,30 (2Η, m) , 8,12 (1Η, s) m/z (thermospray) 769 (2ΜΗ⁺)

Preparativní postup 21

6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-[1-(2-hydroxyethyl)-lH-tetrazol-5-yl]chinoxalin

Diisobutylaluminiumhydrid (IM v tetrahydrofuranu, 0,7 ml, 0,7 mmol) se při -78°C pod atmosférou dusíku přikape k míchanému roztoku 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-(1-methoxykarbonylmethyl-lH-tetrazol-5-yl)chinoxalinu (preparativní postup 11, 0,126 g, 0,32 mmol) v dichlormethanu (15 ml). Po 1 hodině se reakční směs nechá zahřát na teplotu místnosti a přidá se k ní diisobutylaluminiumhydrid (IM v tetrahydrofuranu, 0,7 ml, 0,7 mmol) a po 30 minutách další dávka diisobutylaluminiumhydridu (IM v tetrahydrofuranu, 0,7 ml, 0,7 mmol). Po 0,25 hodiny se ke vzniklé směsi přidá nasycený roztok chloridu amonného (20 ml). Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (2 x 25 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 99 : 1 (objemově), jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (93 mg, 79 %) ve formě bílé pevné látky.

¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 3,84 (3H, s), 4,08 (2H, m), 4,18 φφ φ

Φ· φφφφ

- 85 φφφφ

Φ • φ · · · φ φ · · • r φ · · ΦΦΦ φφφ

Φ · · · · φφ Φ·* φφ ΦΦ (3Η, s), 4,28 (2Η, m) , 8,14 (ÍH, s) m/z (thermospray) 371 (MH⁺)

Preparativní postup 22

6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-[4-(2-hydroxyethyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]chinoxalin

(a) Chlorid fosforečný (0,67 g, 3,22 mmol) se při teplotě místnosti přidá k míchané suspenzi 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-(N-allylkarbamoyl)chinoxalinu (preparativní postup 18, 1,0 g, 2,93 mmol) v toluenu (40 ml). Vzniklá směs se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a přidá se k ní formylhydrazin (0,585 g, 8,79 mmol) a triethylamin (0,592 g, 8,79 mmol). Reakční směs se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a rozdělí mezi ethylacetát (60 ml) a 10% (hmotnostně) vodný roztok uhličitanu draselného (60 ml).

Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (2 x ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití gradientu směsi toluenu a ethylacetátu 1 : 0 až 1 : 1 (objemově), jako elučního činidla. Získá se 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-(4-allyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)chinoxalin (0,112 g, 10 %) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 206 až 208°C.

¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 3,88 (3H, s), 4,14 (3H, s), 4,37 (2H, d, J = 3 Hz), 5,16 (2H, m), 5,79 (IH, m), 8,06 (IH, s), 8,34 (IH, s) m/z (thermospray) 366 (MH⁺) (b) Roztok 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-(4-allyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)chinoxalinu (0,1 g, 0,273 mmol) v dichlormethanu (3 ml) se ochladí na -70“C a 0,5 hodiny se jím vede směs ozonu a kyslíku a poté 0,25 hodiny proud dusíku, načež se k němu přidá methanol (3 ml) a tetrahydroboritan sodný (0,026 g, 0,683 mmol). Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti a rozdělí mezi dichlormethan (10 ml) a vodný roztok chloridu sodného (10 ml). Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (2 x 10 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití gradientu směsi ethylacetátu a methanolu 100 : 0 až 95 : 5 (objemově), jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,042 g, 40 %) ve formě špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 212 až 214’C.

¹H NMR (300 MHz, CDClg): δ 3,78 (2H, m), 3,87 (3H, s), 3,92 (2H, m), 4,18 (3H, s), 8,07 (IH, s), 8,63 (IH, s) m/z (thermospray) 370 (MH⁺)

Preparativní postup 23

6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-(4-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)chixanolin

9 99 9999

9 9 0 9 9

0 9 9 9 9 999

Podobným způsobem, jaký je popsán v preparátivním postupu 22 (a), se za použití 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-(N-methylkarbamoy1)chinoxalinu (preparativní postup 7) namísto

6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-(N-allylkarbamoylJchinoxalinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu. Po mžikové chromatografií na silikagelu za použití gradientově eluce směsí toluenu a ethylacetátu 1 : 1 až 0 : 1 (objemově) se získá špinavě bílá pevná látka.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 3,52 (3H, s), 3,88 (3H, s), 4,17 (3H), 8,07 (1H, s), 8,37 (lH,s) m/z (thermospray) 340 (MH⁺)

Preparativní postup 24

6,7-dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin-5-karboxamid

Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 7, se za použití plynného amoniaku namísto methylaminu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky (při zpracování není třeba použít chro- 88 ·· * • ♦ · • · · · • 9 44 44

4 9 »· »···

4 9 • e · · · • · · • · ·

9 49

44

9 4 9 • 4 · 9 ··· 944

9 ·· matografie).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 4,0é (3H, s), 4,06 (3H, s), 7,80 (ÍH, brs), 7,92 (ÍH, brs), 8,00 (ÍH, s) m/z (thermospray) 302 (MH⁺)

Preparativní postup 25

6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-(2-methyl-2H-l,2,4-triazol-3-yl)chinoxalin (isomer 1) a 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-(l-methyl-lH-l,2,4-triazol-3-yl)chinoxalin (isomer 2)

SOMER1 ISOMER 2 (a) 6,7-Dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin-5-karboxamid (preparativní postup 24, 1,96 g, 6,49 mmol) v dimethylacetalu Ν,Ν-dimethylformamidu (25 ml) se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje s diethyletherem. Získá se N¹,N¹-dimethyl-N²-[6,7-dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin-5-ylkarbonyl]formamidin (2,14 g, 92 %) ve formě světle žluté pevné látky.

¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 3,18 (3H, s), 3,24 (3H, s), 4,09 (3H, s), 4,15 (3H, s), 7,88 (ÍH, s), 8,62 (ÍH, s) m/z (thermospray) 357 (MH⁺) ·· » • · · • « · « • » ·· ·· • · · ·· · • to ·*·· • · · • « · · · • to ·« • · · • to ··· ·· ·· • ·· · • ·· · ··· ·· · • · ·· ·· (b) Směs N¹,N¹-dimethyl-N²-[6,7-dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin-5-ylkarbonyl]formamidinu (2,14 g, 5,99 mmol) a hydrátu hydrazinu (0,599 g, 11,98 mmol) v ledové kyselině octové (80 ml) se 2 hodniy zahřívá ke zpětnému toku a ochladí. Pevná látka se shromáždí filtrací a promyje diethyletherem. Část této pevné látky (1,108 g) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku suspenduje v suchém N,N-dimethylformamidu (80 ml). Ke vzniklé suspenzi se přidá hydrid sodný (80% hmotnostně disperze v oleji, 0,122 g, 4,08 mmol). Vzniklá směs se 0,25 hodiny míchá a přidá se k ní jodmethan (0,579 g, 4,08 mmol). Reakční směs se 6 hodin zahřívá na 50°C, ochladí, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (80 ml) a vodný roztok chloridu sodného (80 ml). Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (2 x 80 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnátým a zkoncentují za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu toluen ; ethylacetát 4 : 1 až 1 : 1 (objemově). Jako první se eluuje isomer 1, předběžně označený jako 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-(2-methyl-2H-l,2,4-triazol-3-yl)chinoxalin (0,18 g, 10 %), ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 208 až 210°C.

^XH NMR (300 MHZ, CDClg): δ 3,73 (3H, s), 3,89 (3H, s), 4,18 (3H,S ), 8,10 (IH, s), 8,13 (IH, s) m/z (thermospray) 340 (MH⁺)

Jako druhý eluovaný produkt, se získá isomer 2, který byl předběžně označen jako 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-(1-methyl-lH-l,2,4-triazol-3-yl)chinoxalin (0,11 g, 6 %) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 184 až 186C.

^XH NMR (300 MHZ, CDCl₃); δ 3,90 (3H, s), 4,09 (3H, s), 4,16 (3H, s), 8,02 (IH, s), 8,28 (IH, s) m/z (thermospray) 340 (MH⁺) ·· · « · * • · · * • ····· • · · • 4 · ·· ···· • · • ··· • · · • · ·

444 ·· • *4 * • 4 4 4 • 444 ···

4 >4

Preparativní postup 26

5-Amino-6,7-dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin

(a) Směs 6,7-dichlor-5-nitro-2,3-(lH,4H)chinoxalindionu (příklad 1 z WO-A-94/00124, 84 g, 0,34 mol), thionylchloridu (840 ml) a dimethylformamidu (0,5 ml) se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá ethylacetát (300 ml) a vzniklá směs se zkoncentruje za sníženého tlaku, načež se k ní přidá petrolether (o teplotě varu 100 až 120°C) a postup se opakuje. Pevný zbytek se překrystaluje z petroletheru (o teplotě varu 100 až 120°C), čímž se získá 2,3,6,7-tetrachlor-5-nitrochinoxalin (78 g, 73 %) ve formě světle žluté pevné látky.

¹H NMR (3Ó0 MHz, CDC1₃): δ 8,6 (1H, s) (b) Dihydrát chloridu cínatého (346,3 g, 1,54 mol) se přidá k roztoku 2,3,6,7-tetrachlor-5-nitrochinoxalinu (96,2 g, 0,31 mol) v ethylacetátu (1,8 litru). Reakční směs se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a opatrně nalije do přebytku nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vzniklá směs se přefiltruje přes celit a důkladně promyje ethylacetátem. Filtrační koláč se extrahuje dalším ethylacetátem a pevná látka se odfiltruje.

• ·

Spojené ethylacetátové roztoky se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se 5-amino-2,3,6,7-tetrachlorchinoxalin (73,4 g, 84 %) ve formě žluté pevné látky.

·*Ή NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 5,45 (2H, brs), 7,47 (1H, s); m/z (thermospray) 385 (MH⁺) (Při alternativní přípravě se tento redukční stupeň provádí za použití železných pilin ve vodné kyselině octové.) (c) Roztok methoxidu sodného .(25% (hmotnostně) roztok v methanolu, 274 ml, 1,28 mol) se přidá k suspenzi

5-amino-2,3,6,7-tetrachlorchinoxalinu (72,4 g, 0,256 mol) v suchém methanolu (1 litr). Výsledná směs se 30 minut zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a žkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát (celkem 8 litrů). Organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí triturací s methanolem, rozpustí v dichlormethanu (2 litry) a roztok se přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žluté pevné látky (55,0 g, 79 %).

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃); δ 4,13 (3H, s), 4,14 (3H, s), 5,07 (2H, brs), 7,26 (1H, s); m/z (thermospray) 274 (MH⁺)

Preparativní postup 27

6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5- [ 3- (3-chlorfenyl) -5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl]chinoxalin

N^°^CH3

Cl

N OCH, (a)

OCH.

Cl (b)

OCH, ·· · ·· ···· · · ·ο • · · · · ···· • · β · ···· · ·· ·

(a) Acetylchlorid (5,71 ml, 6,30 g, 80,3 mmol) se přidá k intenzivně míchané suspenzi 5-amino-6,7-dichlor-2,3-dimethoxychinoxalinu (preparativní postup 26, 20,49 g, 64,8 mmol) v toluenu (500 ml). Výsledná směs se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a ochladí. Produkt se shromáždí filtrací, promyje toluenem a 15 hodin suší odsáváním. Získá se 5-acetamido-6,7-dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin (20,49 g, 89 %) ve formě béžové pevné látky.

¹H NMR (300 MHZ, DMSO-dg); δ 2,11 (3H, s), 4,04 (3H, s),

4,05 (3H, s), 7,91 (1H, s), 9,80 (1H, s) m/z (theripospray) 316 (MH⁺) (b) 5-Acetamido-6,7-dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin (20,49 g, 64,8 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá k míchané suspenzi 2,4-bis(4-methoxyfenyl)-1,3-dithia-2,4-difosfetan-2,4-disulfidu (Lawessonovo činidlo) (15,7 g, 38,9 mmol) v toluenu (432 ml).

Reakční směs se během 25 minut zahřeje ke zpětnému toku a při této teplotě udržuje dalších 90 minut, ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikágelu za použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-thioacetamidochinoxalin (17,54 g, 81 %) ve formě žluté pěny.

^XH NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 2,70 (3H, s), 3,99 (3H, s),

4,05 (3H, s), 8,05 (1H, s), 11,74 (1H, s) m/z (thermospray) 332 (MH⁺) (c) Směs 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-thioacetamidochinoxalinu (250 mg, 0,753 mmol), 3-chlorbenzhydrazidu (167 ·· ·· • · · · mg, 0,978 mmol), oxidu rtuinatého (163 mg, 0,753 mmol), práško vého molekulárního síta 0,4 nm (175 mg) a n-butanolu (7 ml) se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a přefiltruje přes pomocnou filtrační látku Arbocel^^R^. Filtrační koláč se promyje dichlormethanem. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zelený pevný zbytek se rozpustí v dichlormethanu, výsledný roztok se promyje dvakrát 2M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a poté vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 98 : 2 (objemově), jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (120 mg, 35 %) ve formě světle žluté pevné látky.

^ΧΗ NMR (300 MHZ, CDCl-j): 8 2,21 (3H, s), 3,84 (3H, s), 4,14 (3H, s), 7,13 (2H, s), 7,25 (1H, zastřený), 7,49 (1H, s),

8,08 (1H, S) m/z (thermospray) 450 (MH⁺)

Preparativní postupy 28 až 95

Sloučeniny uvedené v následující tabulce se vyrobí podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 27 za použití 5-amino-6,7-dichlor-2,3-dimethoxychinoxalinu a vhodného chloridu kyseliny vzorce R^ACOC1 a hydrazidu vzorce r^bconhnh₂.

·· ····

- 94 • · · ·· // \\

Ν cd Ό ςΰ

Ό ·ι—1

Ν «5 fq Ό . Β» β Λ >a a

ca ή ^TO cti ,ΓΗ β hD-d 'Cti ο β ο > & a £8sČ 22 cti ο ω

Ζθ ř4 f-( £ g> Ο Ν Ο >

Ο η

0) β

ο ο

α ~ _ΟύΡ jT cti

J_ Ν

2Č?

o 2 ° § co o

0Í b *3 ° <s β z

I N íi o

o v-**

ÍS3

I ♦rH N cd řn *0

Qí rí Ό í>>

s|

-o % ^kz o &

c.

CD ř» K 2 §

N CC ω b Λ5 h

a i“* φ

N JO ω >>

cr n .

X X 5 _ ω v- T. _C - co to

Ίί- -5 f· _- - -L.

CT -< Ό n - t cn X X £ ° CO v- >—00 H _ CO —} CO r- 'P - ΙΩ >. E :-^rfIť <0 Tco

JN £ xco OJ ⁰⁰ co co ' W o

II °°. —3 CO

Ε I

I-I

1— Ύ— CO

UO -cjUO °? 2 “l· ω co o ε

« ω λ é x‘ 24 C· E co

Χ* co

CN x—

CN

5n

X co

II “3 co vV

To

X“ co, nco co“

X ss o

in cn“

I

CO

CO cn

CO

X o

o r>

i o

CO

CM o

CN . co —> co co

X ro

Σ3 cl co o E

O o

co“ . CD To £

X

CO

JN

- Ín co X —v-/:

^Xí o II X.

I'- “0 tjΝ' - .

cr —c, Ό CO

CN

Ν X X X -r- CO CO

CO cn O CO CO

CN co“ X co Ν <0 - X o co £ CN - CO ~ uo v- CO >1 II <2. LC O CO <N

X o

co ó

o co

JN

O

II — CO — 'Ň. to í'' co ^_co >jÁ

- £

Ν' >£ X £ CJ co

II ® X N

O . CD

-r- *-*>

x cs x— i—

Q.

- Ν' JO

- (Si o :-<ě

- - ω Sn? £ co co CO CN

O N II c (O S ~j t

• · · • · · • 9 9 9 • 9 9999

9* ·· ·

9999

9 9

4

4 ·

4 4 4 4 •4 4444

4

- 97 999« co ~—· tf) CO co <O| 05 co . Lf5

CD

CO _ to ω <|O er- ¹⁰~ <N r co οι co o o Wl xE

M co o CN

Ei

CD

JOI

O

É <

ml

E-t u

o <Z5

CO m

CO co

CD

E =

2.S

O|3h ,Φ

N M Φ !>> h 34

B § o 2 .S ou φ

n φ o í>> Π 34 i

>>’ >ο > o r< +J B

3'Φ o S +-· 'CE 8 φ JO O o o

Cti S>» _wE 2 o o .s csi w Φ >1 33 34

O fi ^A Φ Ν CD Φ í>> 33 34

O cd oo

E- w 'íx w* ÓL _· cn x co

LO co LO . W

CD 7 cd ε x .

- T~ <·—s

-<x

C/5 v- O -LCO ,-C o ω co~ co cn o_ cd

V)

- Εσύ 'ω' <N -3

CO, x co CO 'T (Λ

CN_

C\T

CO ω tn

EcO xE >;

ro

VCL ω

o £

L_ <u • JO co

X -ΰ Σ3 E

X ^-LO co co w °?X ω 2X* ™ co ’Τ ' xE O CN CN

II X

CO

CO - CD ί E

o. LE5 ω CO o co E ω e é

X N c. £

CD

_.- O CO ⁰⁰. co'' XE x-C

E

CO _^x cd C.

x V čo 2 Eco .

l· 'tn CN » £ co 2

CD

ΣΖ,χε χΕ <2 ™ ra ⁰⁵ o. - cd

E.i

X o x cž? TLX‘ o CO *“· ^{ς J} co

E-^ CD °í x ω 2.

X^- co V.

ECN_

CN~

II

CO cd

ECO xE >:

ro t—

Q.

CD

O

E u_ . o 7?£

X X CO Tx o-

-V”

CN xE co

XT

XE

CN τ— — -t—» xE

X

CD x X co co m .

<N xE

E-~ 'd Φ

E- cd co —E -*cd X.

x' rco χ.

CO X . 'ΰ) CN 11 x co X íšco o

- °

X cď ra

V“ k_ ^s—' CL

CN X g

I —3 CU E? . r £ X XE r- r -3 C

co v

«« 4 4 4· • 4 • ·

4·· 44· 4 4 4 <

444 4 4 4 4 4 4 44

44444 « 4 · 44 444 444

4 4 4 4 4 4 4

4 44444 44 44

• Φ φ φ φφ φ φφφφ

Φ φφφ

4

100

4

4 4 4

4 4 4 4

4 4·44 4 4

4 4 4

φφ

101 φ φ φφφφ

·· • 0 0 0 0 0 •000 0 ·· 0 • 00 000 000 • · ·· 000 00 00

102 • 0 ·

0 0 0 • 0 0 0 0

0000000

0 0 0

0 • 0 0···

1	J. Prak. I		UDÍ .	Prep. 125	Prep. 128
I J. Prak.	¹ C0
Chem..	CD τ— CO Ό		EiS Ol 00
										, 1	>ω
+-»	>N >φ									+J ω tí o co	> o
β	OJ									2 ra · ·	s
φ								+J	+->	Ό \|>>	ω
	z ” ε 'cS ιη Φ							. g g -	>s g	£ ££>§	•p—) JO
&			1					° tí	o	o tmo	o
luční thylac hexan 00:0 c							N CO O >1	N 0)	•rM *-γΗ ,, r-l rl H _. ω V cd ή ®S	i—4 O >N
						JO	n & <D JO +J	Ctí
φ	φ ·· r-4
	co O- . -u							CO		co
	v 04		77 X	σ> Τ'“		ý fi v X T“ Φ	^w 0- Z		in C h- Z
Z* co	,-sZ Σ W OJ ' - .co Z co troj CM CD ^w ΙΩ	oj ω V“	J=7H 12 (M	04' 77	V OD_ >£ . ^* V ° $ 77 cd D N -r OJ ό τ sr z. JL	T λ-SUJ 2 á o — —' co ⁰ T- Z . OJ	8 (3H	-s 2 cd —' Z* . CM
O CD	z	7n cř ČÍ	UD		GG77 1	co” 77 z co* >-	G77^
co 77 Z* co* to OJ	(3H, s), 4,38 d, J=10Hz), 7 Hz), 8,13 (1H thermospray)	II - - >> Z Z ra co OJ o. CD Z V · o co 00^ 04* _M £ CO V -r Jr ·-+ J- fl)	II -o J—» X co, r-	, 3,53(1H, H, d,J=14 , 3,93 (2H, H,s), 8,08 ermospray	3 (3H,.s), 2 H, s), 4,16 , 7,50 (1H, ermospray	00 - >> co Z CO 77 c. zS<3 o ^W.^E z . Φ
OJ	C^- X < cd cd		φ V)	GGT7 77 £ ” z Z N	04 c7 II	GT7£
04 1! CO	4,20 (2H, i J=10 m/z (	11	Z	z o ť	II		- co - co _K, Z CO z τ- N	? I N
c<3	GGco E	CO		E	co V d O E	cC	v d E
225		00 OD ΤΓ-		•r“> ω	-245	-249
222-		196-			3		242	248
	υ
		n
		Z					I	rt		rt
	A	O w				o CM τ	.ZS.		Z X ' 'ζ-^υ
	A /	z					ϋ		\
		u				CM	Z =7	z	=-/
	l(M	CM				o	\		\
	O w I	-CO				o ς
1	1		1 <	**		1 n	1 c*>
-X			♦.		J-	•i.
o		o		o		o	O
99	67	89	69	70

- 103

ΦΦ φ φ φ φ • φ φ φ • ΦΦΦΦΦ • φ · φφ · • Φ φφφφ φφ ·· • · φ φ * · ♦ • φφφφ * φ · · φ φ ΦΦΦΦΦ φφφ φφφ · · φφ φφφ ·* ··

- 104

444*

4 ·9

9 9 9

9 9999

9 · ·

9999 99 t 9 9 9 9 » · 4 9 9 9 9 > 9 9 9 999

I 9 9 9 *4 ··· ··

t	1	1
bez promytí kyselinou; eluční gradient hexan: ethyiacetát 3:7 až 0:1 objemově	bez promytí kyselinou; eluční gradient ethyiacetát: methanol 1:0 až 95:5 objemově	bez promytí kyselinou; eluční gradient ethyiacetát: methanol 1:0 až 94:5 objemově	\|bez promytí kyselinou; eluční gradient ethyiacetát: methanol 1:0 až 95:5 objemově
δ = 2,23 (3H. s), 3,73 (3H, s), 3,85 (3H, s), 4,15 (3H, s), 6,74 (2H, d, J=5Hz), 7,29 (2H, d, J=5Hz), 8,07 (1H, s). m/z (thermospray) 446 (MH⁺).	δ = 2,14 (6H, s), 3,88 (3H, s), 4,18 (3H, s), 8,18 (1H,s). m/z (thermospray) 354 (MH⁺).	δ = 2,25 (3H, s), 3,86 (3H, s), 4,15 (3H, s), 8,07 (1H, s), 8,12 (1H, s). m/z (thermospray) 340 (MH⁺). I ' i	δ = 1,0 (5H, m), 2,14 (3H, s), 3,86 <3H, s), 4,15 (3H, s), 8,09 (1H, s). m/z (thermospray) 380 (MH⁺). I I
1	1	1
n X o o ▼	fO X o t	X	Y . ▼
-^ει IO	1 CO Ό	1 t o	l co o
76	77	78	o r---

·· ·

- 105 •4 ··«· • · ·

9 9 9 · 999

9999 9 9 · · • 4 · · ·

44 444

9 9

999

99

»* » • » · · · « • 9 9999

9 9

9

- 106 •4 *··· • · • · • · 9 • · »e ·· φ» • · · · » ··· « ·· · • · 999 999

9 9

999 99 99

*· • · • · • r · ··

- 107 • · · • · »·«· · • · · >· · • fc ···· • < · • · ··· ·· • · · • fc r>·· ·· «•fc

- 108 ř- :

• ·

- 109 ·Poznámky:

1) Připravený za použití ethylkarbazátu jako výchozího hydrazidu. Závěrečná cyklizace se provádí za zahřívání v xylenu.

2) Tento produkt je neočekávaným produktem reakce hydrazidu z preparativního postupu 118.

Preparativní postup 96

6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-[3-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl]chinoxalin

ch₃

OCH,

K míchané suspenzi 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5- [ 3-ethoxykarbonyl-5-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl]chinoxalinu (preparativní postup 94, 250 mg, 0,53 mmol) v suchém toluenu (15 ml) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá acetamidoxim (120 mg, 1,62 mmol) a poté hydrid sodný (80% hmotnostně disperze v oleji, 8 mg, 0,27 mmol). Reakční směs se 3,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a výsledný roztok se rozdělí mezi ethylacetát a vodný roztok chloridu sodného. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (2 x 20 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití gradientově eluce směsi hexanu a ethylacetátu 7:3 až 1 : 1 objemově. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ··

- 110 s.

(210 mg, 82 %) ve formě bílé pevné látky.

^ΧΗ NMR (300 MHZ, CDC1₃):. δ 2,25 (3H, s), 3,77 (3H, s), 4,14 (3H, s), 7,28 (1H, m, zastřený), 7,93 (1H, m), 8,10 (1H, s), 8,58 (2H, m) m/z (thermospray) 485 (MH⁺)

Preparativní postup 97

6,7-Dichlor-2,3 -d ime thoxy- 5- [ 5-methyl-3- (3-methyl-l, 2,4-oxadiazol-5-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl]chinoxalin

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 96, za použití 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-(3-ethoxykarbonyl-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)chinoxalinu (preparativní postup 67) namísto 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-[3-ethoxykarbonyl-5- (3-pyridyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl ]chinoxalinu. Po přečištění mžikovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol 1 : 0 až 95 : 5 (objemově) se získá bílá pevná látka.

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 2,26 (3H,s), 2,33 (3H, s), 3,79 (3H, S), 4,20 (3H, S), 8,15 (1H, s) m/z (thermospray) 422 (MH⁺)

Preparativní postup 98

6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5- [ 3- (3-pyridyl) -4H-1,2,4-triazol-4-yl]chinoxalin ·· · • · • « · · · · • ·

IM vodný roztok hydroxidu sodného (17,25 ml, 17,25 mmol) se při 10°C přikape k míchanému roztoku 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5- [ 3-ethoxykarbonyl-5- (.3-pyridyl) -4H-1,2,4-triazol-4-yl]chinoxalinu (preparativní postup 94, 8,2 g, 17,25 mmol) v 1,4-dioxanu (68 ml) a vodě (50 ml). Výsledný roztok se zahřeje na teplotu místnosti, 20 hodin míchá a zředí vodou (50 ml). Vodná směs se okyselí ledovou kyselinou octovou a extrahuje ethylacetátem (1 x 100 ml, 2 x 50 ml). Spojené organické extrakty se promyji vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu směsi dichlormethanu a methanolu 1 : 0 až 9 : 1 (objemově). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (5,82 g, 84 %) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 206 až 207’C.

Analýza pro ^ci7^Hi2^cl2^N6°2^{: v}YP°c^{teno: c} 50,63, H 3,00, N 20,84, nalezeno: C 50,49, H 3,06, N 20,44 %

Preparativní postup 99

6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-[5-brom-3-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl]chinoxalin

N ^OCH,

Cl

N^^OCH,

Cl

- 112 J• · • · · ·4 4 4 •4 4444 ·

N-Bromsukcinimid (58 mg, 0,33 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá k míchané suspenzi

6.7- dichlor-2,3-dimethoxy-5-[3-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl]chinoxalinu (preparativní postup 98, 102 mg, 0,25 mmol) v 1,1,1-trichlorethanu (6 ml). Reakční směs se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu hexanu a ethylacetátu 7 : 3 až 1 : 1 (objemově). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (87 mg, 71 %) ve formě bílé pevné látky.

¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 3,86 (3H, s), 4,16 (3H,s), 7,28 (ÍH, m, zastřený), 7,88 (ÍH, m), 8,12 (ÍH, s), 8,49 (ÍH, m), 8,58 (ÍH, m) m/z (thermospray) 481 (MH⁺)

Preparativní postup 100

6.7- Dichlor-2,3-dimethoxy-5-[3-(1-imidazolyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl]chinoxalin

N-N N-N

(a) Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 99, se za použití 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-(3-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)chinoxalinu (preparativní

- 113·-<

·· · · • · ···· • · · • · · · · • · · ·

postup 78, 50 mg, 0,147 mmol) namísto 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-[3-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl]chinoxalinu vyrobí 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-(3-brom-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)chinoxalin ve formě světle hnědé pevné látky (53 mg, 86 %).

¹H NMR (300 MHZ, DMSO-dg): δ 2,27 (3H, s), 3,91 (3H, s),

4,19 (3H,”s), 8,16 (ÍH, s) m/z (thermospray) 419 (MH⁺) (b) Směs imidazolu (78 mg, 1,15 mmol) a 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-(3-brom-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)chinoxalinu (48 mg‘, 0,115 mmol) se 1 hodinu zahřívá na 100°C, poté 3 hodiny na 120°C, ochladí a rozdělí mezi vodu (15 ml) a dichlormethan (2 x 15 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol 98 : 2 až 95 : 5 (objemově). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (15 mg, 32 %) ve formě hnědé pevné látky.

¹H NMR (300 MHZ, DMSO-dg): δ 2,27 (3H, s), 4,11 (6H, s),

7,16 (2H, brs), 7,79 (ÍH, brs), 7,95 (ÍH, s) m/z (thermospray) 406 (MH⁺)

Preparativní postup 101

6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-[3-hydroxymethyl-5-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl]chinoxalin

Cl • 4 • 4

114

Suspenze 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-[3-( 3-pyridyl) -4H-1,2,4-triazol-4-yl]chinoxalinu (preparativní postup 98, 1,008 g, 2,5 mmol) a paraformaldehydu (0,75 g, 25 mmol) v kyselině octové (14 ml) se v uzavřené nádobě 3 hodiny zahřívá na 125°C. Vzniklá směs se ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol 1 ; 0 až 95 ; 5 (objemově). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,60 g, 56 %) ve formě bílé pevné látky o teplotě'tání 209 až 210°C.

Analýza pro ^ci8^Hi4^cl2^N6⁰3^: vypočteno: C 49,90, H 3,26, N 19,39, nalezeno: C 49,86, H 3,31, N 19,18 %

Preparativní postup 102

6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5- [ 3-hydroxymethyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl]chinoxalin

Podobným postupem, jaký je popsán v preparativním postupu 101, se za použití 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-(3-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)chinoxalinu (preparativní postup 78) namísto 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-[ 3-( 3-pyridyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl]chinoxalinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky.

^XH NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 2,20 (3H, s), 3,89 (3H, s), 4,18 (3H, s), 4,54 (2H, s), 8,11 (1H, s) m/z (thermospray) 370 (MH⁺)

- 115 • · fc fc • fc fc··· fc ·

Preparativní postup 103

6,7-Dichlor-2,3-d ime thoxy-5- [ 3-dimethylaminomethyl-5- (3-pyridyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl]chinoxalin

N OGH₃

N^OCH,

N-N

Směs 6,7-dichlor-2,3-d ime thoxy-5- [ 3- (3-pyridyl) -4H-l,2,4-triazol-4-yl]chinoxalinu (preparativní postup 98, 101 mg, 0,25 mmol), paraformaldehydu (15 mg, 0,5 mmol) a hydrochloridu dimethylaminu (22 mg, 0,27 mmol) v kyselině octové (5 ml) se 5 hodin zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá voda (20 ml) a výsledný roztok se zalkalizuje vodným roztokem uhličitanu draselného a extrahuje ethylacetátem (3 x 20 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem horečná- tým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se se přečistí mžikovou chromatografií na silikagělu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol 1 : 0 až 95 : 5 (objemově). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (75 mg, 65 %) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 192 až 194°C.

¹H NMR (300 MHZ, CDCl₃): 5 2,0 (6H, s), 3,48 (2H, m), 3,82 (3H, s), 4,15 (3H, s), 7,2 (1H, m), 7,85 (lH,m ), 8,05 (1H, s), 8,5 (2H, m) m/z (thermospray) 460 (MH⁺) φ φ φ φ

116 * ϊ φ φ • Φ ·· φ φ · • · ·

9φ· ···

Φ Φ

Pr eparativní postup 104

6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-[3-morfolinomethyl-5-(3-pyridyl) -4H-1,2,4-triazol-4-yl]chinoxalin

Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 103, se za použití hydrochloridu morfolinu namísto hydrochloridu dimethylaminu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 178 až 179°C.

¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 2,10 (4H, m), 3,10 (4H, m), 3,65 (2H, m), 3,80 (3H, s), 4,18 (3H, s), 7,21 (1H, m), 7,80 (1H, m), 8,05 (1H, s), 8,55 (2H, m) m/z (thermospray) 502 (MH⁺)

Preparativní postup 105

6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-(3-hydroxymethyl-5-fenyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)chinoxalin

N-N

CO₂CH₂CH₃

N

N-N

H \\ OH ♦

Cl

OCH,

A A AAAA A A

- 117 *

Diisobutylaluminiumhydrid (ÍM v tetrahydrofuranu, 2,5 ml, 2,5 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá k roztoku 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-(3-ethoxykatbonyl-5-fenyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)chinoxalinu (preparativní postup 93, 237 mg, 0,5 mmol) v dichlormethanu (10 ml). Po 1 hodině se ke vzniklé směsi přidá další dávka diisobutylaluminiumhydridu (ÍM v tetrahydrofuranu, 1 ml, 1 mmol). Výsledná směs se 1 hodinu míchá a přidá se k ní nasycený vodný roztok chloridu amonného (10 ml) a poté dichlormethan (50 ml) a voda (50 ml). Reakční směs se přefiltruje přes pomocnou filtrační látku Arbocel^) a filtrační koláč se promyje teplou směsí dichlormethanu a methanolu v poměru 9 : 1 (objemově, 100 ml). Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se se přečistí mžikovou chromatografií na silikagělu za použití elučního gradientu hexan : ethylacetát : methanol 1 : 1 : 0 až 0 : 1 : 0 až 0 : 95 : 5 (objemově). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (70 mg, 79 %) ve formě špinavě bílé pevné látky.

^XH NMR (300 MHz, CDClg): δ 2,78 (1H, s), 3,85 (3H, s), 4,14 (3H,S), 4,6 (2H, m), 7,25 (2H, m), 7,32 (2H, m), 7,38 (1H, m), 8,08 (1H, s) m/z (thermospray) 432 (MH⁺)

Preparativní postup 106

6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-(3-hydroxymethyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)chinoxalin

OH

OCH₃ och₃

- 118 * •

·

4 4

4 4 4 4 4 4

MM r 4>

4 4 4 4 • 4 4

4 4

444 «4 44

4 4 ·

4 4 4

Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 105, se za použití 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-(3-ethoxykarbonyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)chinoxalinu (preparativní postup 92) namísto 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-( 3-ethoxykarbonyl-5-fenyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)chinoxalinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě špinavě bílé pevné látky.

^H NMR (300 MHz, CDClg): δ 3,89 (3H, s), 4,14 (3H, s), 4,64 (2H, m), 8,08 (1H, s), 8,16 (1H, s) m/z (thermospray) 356 (MH⁺)

Preparativní postup 107

6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5- [ 3- ( 2-hydroxyethyl) -5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl]chinoxalin

Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 105, se za použití 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5- (3-ethoxykarbonylmethyl-5-methyl-4H-l, 2,4-triazol-4-yl) chinoxalinu (preparativní postup 68) namísto 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5- (3-ethoxykarbonyl-5-f enyl-4H-l, 2,4-triazol-4-yl)chinoxalinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu. Reakce se provádí v toluenu namísto dichlormethanu a pro přečištění mžikovou chromatografií na silikagelu se použije elučního gradientu dichlormethan : methanol 1 ; 0 až 95 : 5 (objemově). Po krystalizací z diisopropyletheru se získá špinavě bílá pevná látka.

NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 2,1 (3H, s), 2,5 (2H, m) , 3,5 • · · · • ····· v · ·

Φ· ·

- 119 ·* · φ · ··*· • 4 4 • · 444

9 9

944 ·· Φ»

9 9 4 « · · · • Μ|· 4 44

9

99

(2H,	m), 3,9 (3H,	s),	4,18 (3H,	s), 8,1 (ÍH, s)
m/z	(thermospray)	384	(MH⁺)
	P r e p a	r a	t i v n i	postup 108

6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-jodchinoxalin

Κ mechanicky míchanému roztoku 5-amino-6,7-dichlor-2,3-dimethoxychinoxalinu (preparativní postup 26,

38,12 g, 0,14 mol) v acetonu se při 0°C přidá 2M vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (396 ml, 0,79 mol) a poté po kapkách 1M vodný roztok dusitanu sodného (208 ml, 0,28 mol). Ke vzniklé směsi se po 0,25 hodiny při 0°C přidá 5M vodný roztok jodidu draselného (278 ml, 1,39 mol), přičemž se reakční teplota udržuje pod 5°C. Reakční směs se poté během 0,5 hodiny zahřeje na 10°C a za .sníženého tlaku se z ní odstraní aceton. Zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Organický extrakt se promyje 10% vodným roztokem disiřičitanu sodného a poté nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanů sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití toluenu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (16,9 g, 32 %) ^H NMR (300 MHZ, CDCl₃):- S 4,17 (3H, s), 4,24 (3H, s), 7,91 (ÍH, S)

Preparativní postup 109

6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-(3-pyridyl)chinoxalin

Směs 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-jodchinoxalinu (preparativní postup 108, 0,2 g, 0,519 mmol), 3-pyridylboronové kyseliny (Rec. Trav. Chim. Pays-Bas., 84, 439,

1965) (0,077 g, 0,623 mmol), tetrakis(trifenyifosfin)palladia(O) (0,03 g, 0,026 mmol) a uhličitanu draselného (0,143 g, 1,038 mmol) v 1,4-dioxanu (12 ml) a vodě (4 ml) se 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (20 ml) a vodu (20 ml). Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (2 x 40 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol 1 : 0 až 99 : 1 (objemově). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,051 g, 29 %) ve formě žluté pevné látky.

¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): S 3,84 (3H, s), 4,18 (3H, s), 7,42 (ÍH, m), 7,75 (ÍH, m), 7,99 (ÍH, s), 8,63 (2H, m) m/z (thermospray) 336 (MH⁺)

Preparativní postup 110

6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-[5-fenyl-lH-1,2,3-triazol-4-yl]chinoxalin • ·

(a) Směs 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-jodchinoxalinu (preparativní postup 108, 5,0 g, 13 mmol), fenylacetylenu (3,98 g, 39 mmol), chloridu bis(trifenylfosfin)palladnatého (0,913 g, 1,3 mmol) a jodidu měďného (0,248 g, 1,3 mmol) v triethylaminu (100 ml) se '4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (200 ml) a vodný roztok chloridu sodného (200 ml). Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (2 x 100 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu hexan : dichlormethan 1 : 0 až 1 : 1 (objemově). Získá se

6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-(2-fenylethinyl)chinoxalin (3,60 g, 77 %) ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 170 až 172°C.

^XH NMR (300 MHz, CDClg): S 4,14 (3H, s), 4,26 (3H, s), 7,39 (3H, m), 7,67 (2H, m), 7,87 (1H, s) m/z (thermospray) 359 (MH⁺) (b) Směs 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-(2-fenylethinyl) chinoxalinu (2,0 g, 5,57 mmol) a trimethylsilylazidu (20 ml) se v uzavřené nádobě 18 hodin zahřívá na 170°C, poté ochladí a přidá se k ní voda (20 ml) a poté nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanů sodného (50 ml). Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za

- 122 sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikágelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol 1 : 0 až 98 : 2 (objemově). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,3 g, 58 %) ve formě hnědé pěny.

^XH NMR (300 MHZ, CDCl₃); δ 3,67 (3H, s), 4,13 (3H, s), 7,23 (3H, m), 7,40 (2H, m), 8,02 (1H, s) m/z (thermospray) 402 (MH⁺)

Preparativní postup 111

6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-[2-methyl-5-fenyl-2H-l,2,3-triazol-4-yl]chinoxalin (isomer 1), 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-[l-methyl-5-fenyl-lH-1,2,3-triazol-4-yl]chinoxalin (isomer 2) a 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-[l-methyl-4-fenyl-lH-l,2,3-triazol-5-yl]chinoxalin (isomer 3)

N-NH

ISOMER 1 ISOMER 2 ISOMER 3

Hydrid sodný (80% (hmotnostně) disperze v oleji,

0,041 g, 1,37 mmol) se při 0°C pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-[5-fenyl-lH-l,2,3-triazol-4-yl]chinoxalinu (preparativní postup • *

123 • · · · · • · · ·····

110, 0,5 g, 1,24 mmol) v suchém Ν,Ν-dimethylf ormamidu (20 ml). Ke vzniklé směsi se po 0,5 hodiny při 0’C přidá jodmethan (0,194 g, 1,37 mmol). Reakční směs se 0,5 hodiny míchá při 0°C a poté 0,5 hodiny při teplotě místnosti, načež se k ní přidá vodný roztok chloridu sodného (50 ml). Výsledná směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 50 ml). Spojené organické.extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu toluen : ethylacetát 1 : 0 až 9 : 1 (objemově). Jako první eluovaný produkt se získá isomer 1, který byl předběžně označen jako 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-[ 2-methyl-5-fenyl-2H-1,2,3-triazol-4-yl]chinoxalin (0,19 g, 37 %) ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 233 až 235°C.

^XH NMR (300 MHz, CDCl-j): δ 3,67 (3H, s), 4,14 (3H, s), 4,38 (3H, s), 7,23 (3H, m) , 7,38 (2H, m), 8,05 (IH, s) m/z (thermospray) 416 (MH⁺)

Jako druhý eluovaný produkt se získá isomer 2, který byl předběžně označen jako 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-[l-methyl-5-fenyl-lH-1,2,3-triazol-4-ylJchinoxalin (0,135 g, 26 %),.ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 189 až 190°C.

¹H NMR (300 MHZ, CDC1₃): δ 3,75 (3H, s), 3,84 (3H, s), 4,17 (3H, s), 7,26 (3H, m), 7,48 (2H, m), 8,13 (IH, s) m/z (thermospray) 416 (MH⁺)

Jako třetí eluovaný produkt se získá isomer 3, který byl předběžně označen jako 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-[l-methyl-4-fenyl-lH-1,2,3-triazol-5-yl]chinoxalin.

(0,046 g, 9 %) ve formě oranžového oleje.

^XH NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 3,84 (3H, s), 4,11 (3H, s), 4,16 (3H, s), 7,20 (3H, m), 7,33 (2H, m) , 7-,96 (IH, s) m/z (thermospray) 416 (MH⁺)

- 124 ···· · · ·· • · · · · · ···· · · · ·

Preparativní postup 112

6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-[5-fenyl-(2-(2-trifenylmethoxy) ethyl)-2H-l,2,3-triazol-4-yl]chinoxalin (isomer 1), 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-[5-fenyl-1-(2-(trifenylmethoxy)ethyl) -lH-l,2,3-triazol-4-yl]chinoxalin (isomer 2) a 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-[4-fenyl-1-(2-(trifenylmethoxy)ethyl)-1H-1,2,3-triazol-5-yl]chinoxalin (isomer 3)

ISOMER 1

ISOMER 2

ISOMER 3

Sloučeniny uvedené v nadpisu se vyrobí podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 111, za použití 2-(trifenylmethoxy)ethylbromidu (Liebigs Ann., 635, 3 (1960)) namísto jodmethanu. Po přečištění mžikovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu toluen : diethylether 1 : 0 až 9 : 1 (objemově) se jako první eluovaný produkt získá isomer 1, který byl předběžně označen jako 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-[5-fenyl-(2-(2-tri fenylmethoxy)ethyl)-2H-1,2,3-triazol-4-yl]chinoxalin (0,336 g, 45 %) ve formě bílé pevné látky.

- 125 ·· · ¹H NMR (300 MHZ, CDCl-j): 5 3,32 (3H, s), 3,73 (2H, m) , 4,11 (3H, s), 4,73 (2H, m), 7,22 (12H, m) , 7,40 (6H, m), 7,47 (2H, m), 8,02 (IH, S) m/z (thermospray) 688 (MH⁺)

Jako druhý eluovaný produkt se získá isomer 2, který byl předběžně označen jako 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-[5-fenyl-1-(2-(trifenylmethoxy)ethyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl]chinoxalin, (0,104 g, 14 %) ve formě bílé pevné látky. ^XH NMR (300 MHZ, CDC1₃): δ 3,40 (2H, m), 3,44 (3H, s), 4,17 (3H, s), 4,25 (2H, m), 7,22 (18H, m), 7,39 (2H, m), 8,02 (IH, S) m/z (thermospray) 688 (MH⁺)

Jako třetí eluovaný produkt se získá isomer 3, který byl předběžně označen jako 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-[4-fenyl-1-(2-(trifenylmethoxy)ethyl)-1H-1,2,3-triazol-5-yl]chinoxalin, (0,037 g, 5 %) ve formě špinavě bílé pevné látky.

¹H NMR (300 MHz, CDClg)ί δ 3,47 (3H, s), 3,73 (2H, m), 4,10 (3H, s), 4,58 (2H, m), 7,24 (20H, m), 7,94 (IH, s) m/z (thermospray) 688 (MH⁺)

Preparativní postup 113

5-Amino-6-chlor-2,3-dimethoxy-7-methylchinoxalin a 5-amino-7-chlor-2,3-dimethoxy-6-methylchinoxalin

N

H

- 126 ·· fc··· ·· · • ·· • · · · · · • ······· · • · - · · · «· · ··

(a) Směs hydrochloridu 1,2-diamino-4-chlor-5-methylbenzenu (1,90 g, 9,84 mmol), kyseliny šůavelové (1,24 g, 13,8 mmol) a 4M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové (49 ml) se 4,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a poté ochladí. Vyloučená sraženina se shromáždí filtrací, důkladně promyje vodou a vysuší za sníženého tlaku při 80°C. Získá se

6-chlor-7-methyl-2,3(lH,4H)-chinoxalindion (1,68 g, 81 %) ve formě tmavě šedé pevné látky o teplotě tání nad 330°C. Analýza pro C_gH₇ClN₂O₂: vypočteno: C 51,32, H 3,35, N 13,30, nalezeno: C 51,58, H 2,98, N 13,27 % (b) 6-Chlor-7-methyl-2,3(lH,4H)chinoxalindion (1,26 g, 5,98 mmol) se při teplotě místnosti přidá po částech během 3 minut k intenzivně míchané koncentrované kyselině dusičné (10 ml, o hustotě 1,42 g.cm^-3). Výsledná heterogenní směs se zahřeje na 40C a 12 hodin míchá. Po ochlazení se tato žlutá směs nalije do ledové vody (100 ml). Vzniklá směs se 30 minut míchá. Vyloučená žlutá sraženina se shromáždí •4 ····

- 127 filtrací, promyje vodou a vysuší za sníženého tlaku. Získá se směs 6-chlor-7-methyl-5-nitro-2,3(ÍH,4H)chinoxalindionu a 7-chlor-6-methyl-5-nitro-2,3(ÍH,4H)chinoxalindionu (molární poměr 1 : 2, 1,35 g, 88 %) ve formě žluté pevné látky. · ¹H NMR (300 MHZ, CDC1₃): S 2,23 (2H, s), 2,35 (ÍH, s), 7,19 (0,3H, s), 7,30 (0,7H, s), 11,9 - 12,25 (2H, brm) (c) Směs 6-chlor-7-methyl-5-nitro-2,3(1H,4H)chinoxalindionu a 7-chlor-6^-methyl-5-nitro-2,3 (ÍH, 4H) chinoxalindionu (1,35 g, 5,73 mmol) získaná podle předchozího odstavce, thionylchlorid (12,5 ml, 20,4 g, 0,172 mol) a dimethylformamid (44 μΐ, 42 mg, 0,573 mmol) se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a opatrně přidá do intenzivně míchané ledové vody (300 ml). Vyloučená sraženina se shromáždí filtrací, promyje 'vodou a vysuší za odsávání. Získá se směs 2,3,7-trichlor-6-methyl-5-nitrochinoxalinu a 2,3,6-trichlor-7-methyl-5-nitrochinoxalinu (v molárním poměru 2 : 1, 1,45 g, 87 %) ve formě slámově zbarveného prášku. Pro účely charakterizace je tuto směs možno obtížně rozdělit chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu hexan : dichlormethan 9 : 1 až 3 : 1 (objemově). Jako první eluovaný produkt se získá první isomer, 2,3,7-trichlor-6-methyl-5-nitrochinoxalin ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 164 až 165°C.

Analýza pro C₉H₄C1₃N₃O₂: vypočteno: C 36,96, H 1,38, N 14,37, nalezeno: C 36,76, H 1,37, N 14,43 %

Jako druhý eluovaný isomer se získá 2,3,6-trichlor-7-methyl-5-nitrochinoxalin ve formě slámově zbarvené pevné látky o teplotě tání 121 až 122°C.

Analýza pro C_gH₄Cl₃N₃O₂·0,22hexan: vypočteno: C 39,80, H 2,29, N 13,49, nalezeno: C 39,78, H 2,02, N 13,23 %

- 128 ·· · • · ftft ftftft·

·· ·· • · · • · · ·· · ··· • · (d) Směs 2,3,7-trichlor-6-methyl-5-nitrochinoxalinu a 2,3,6-trichlor-7-methyl-5-nitrochinoxalinu získaná podle předchozího odstavce (250 mg, 0,855 mmol) a dihydrátu chloridu cínatého (1,35 g, 5,98 mmol) .v ethylacetátu (8,5 ml) se 3 hodiny pod atmosférou dusíku zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a zředí ethylacetátem (50 ml). Ethylacetátová směs se promyje 10% vodným roztokem uhličitanu sodného (2 x 25 ml) a vodným roztokem chloridu sodného (25 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se směs 5-amino-2,3,7-trichlor-6-methylchinoxalinu a 5-amino-2,3,6-trichlor-7-methylchinoxalinu (v molárním poměru 2:1, 217 mg, 97 %) ve formě oranžové pevné látky.

^XH NMR (300 MHZ, CDC1₃): δ 2,41 (2H, s), 2,55 (1H, s),

5,03 (1,3H, brs), 5,08 (0,7H, brs), 7,23 (0,3H, s), 7,44 (0,7H, 3) m/z (thermospray) 262 (MH⁺) (e) 25% (hmotnostně) roztok methoxidu sodného v methanolu (433 μΐ, 1,89 mmol) se při 0°C pod atmosférou dusíku přikape k roztoku směsi 5-amino-2,3,7-trichlor-6-methylchinoxalinu a 5-amino-2,3,6-trichlor-7-methylchinoxalinu (200 mg, 0,788 mol) v suchém tétrahydrofuranu (7,9 ml). Výsledná směs se 3 hodiny míchá a zředí ethylacetátem (30 ml). Zředěná směs se promyje vodou (2 x 10 ml) a vodným roztokem chloridu sodného (10 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Pevný zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu hexan : ethylacetát 95 : 5 až 1 : 1 (objemově). Jako první eluovaný isomer se získá 5-amino-6-chlor-2,3-dimethoxy-7-methylchinoxalin (48 mg, 25 %) ve formě špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 169 až 170“C.

Analýza pro C₁₁H₁₂ ^C1N3^O2^,°*¹⁵ hexan: vypočteno: C 53,61, H 5,33, N 15,76, nalezeno: C 53,80, H 5,16, N 16,18 %

- 129 •A AAAA • A A

A AAA·

A A A

A A AAA

Druhý eluovaný isomer, 5-amino-7-chlor-2,3-dimethoxy-6-methylchinoxalin (85 mg, 44 %), se získá ve formě oranžové pevné látky o teplotě tání 181 až 182°C.

Analýza pro C₁₁H₁₂ ^C1N3°2·⁰'⁰⁵ hexan: vypočteno: C 52,61, H 4,96, N 16,29, nalezeno: C 52,55, H 4,72, N 16,61 %

Preparativní postup 114

6-Chlor-2,3-dimethoxy-7-methyl-5-[5-methoxymethyl-3-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl]chinoxalin

O

(a) Methoxyacetylchlorid (2,16 ml, 2,57 g, 23,66 mmol) se při 0°C přidá k roztoku 5-amino-6-chlor-2,3-dimethoxy-7-methylchinoxalinu (preparativní postup 113, 5 g, 19,72 mmol) a pyridinu (1,91 ml, 1,89 g, 23,66 mmol) v dichlormethanu (80 ml). Po 1 hodině při této teplotě se reakční směs promyje 2M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje s diisopropyle.therem a filtrací se oddělí

6-chlor-2,3-dimethoxy-5-methoxyacetamido-7-methylchinoxalin (6,06 g, 98 %) ve formě špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 170 až 171°C.

- 130 ·· · • 9 · • · · · • ···*· ·

9 9

9

9·99

9 9 • 9 9 9 9

9 9

999

99

9 9 9

999 9 99

9

9 9 9 ^XH NMR (300 MHz, CDClg): δ 2,55 (3H, s), 3,6 (3H, s), 4,1 (3H, s), 4,13 (3H, s), 4,18 (2H, s), 7,61 (1H, s), 8,47 (1H, brs) m/z (thermospray) 326 (MH⁺) (b) 2,4-bis(4-Methoxyfenyl)-1,3-dithia-2,4-difosfetan-2,4-disulfid (Lawesonovo činidlo) (4,47 g, 11,06 mmol) se přidá k 6-chlor-2,3-dimethoxy-5-methoxyacetamido-7-methylchinoxalinu (6 g, 18,43 mmol) v tetrahydrofuranu (120 ml). Výsledná směs se 18 hodin míchá a poté odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu hexan : dichlormethan 1 : 1 až 1 : 4 až 0 : 1 (objemově). Získá se 6-chlor2,3-dimethoxy-5-methoxythioacetamido-7-methylchinoxalin (5,48 g, 87 %) ve formě žluté pěny o teplotě tání 174 až 176°C.

¹H NMR (300 MHZ, CDClg): δ 2,55 (3H, s), 3,65 (3H, s),4,05 (3H, s), 4,15 (3H, s),4,55 (2H, s), 7,7 (lH,s), 9,65 (1H, brs) m/z (thermospray) 342 (MH⁺) (c) Směs 6-chlor-2,3-dimethoxy-5-methoxythioacetamido-7-methylchinoxalinu (1,45 g, 4,25 mmol), hydrazidu kyseliny nikotinové (1,16 g, 8,5 mmol), oxidu rtutnatého (1,84 g, 8,5 mmol), práškového molekulárního síta 0,4 nm (1,06 g) a n-butanolu (60 ml) se 8 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a přefiltruje přes pomocnou filtrační látku Arbocel(^R). Zbytek se promyje dichlormethanem. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Světle hnědý pevný zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a 2M vodný roztok kyseliny chlorovodíkové. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (4 x 50 ml). Spojené dichlormethanové extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se nechá vykrystalovat ze směsi diisopropyletheru a methanolu, čímž se získá pevná látka

131 • 9 · « * · • « · · • ··««· ··· ·· · • » • · ·· • · • ··· ·«» ·· ·♦ • · · «·· ··· • · ·· ·* (394 mg). Matečné krystalizační louhy se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu, jako elučního činidla.

Po trituraci s diisopropyletherem se získá další množství pevné látky (364 mg). Pevné látky se spojí. Získá se 740 mg (41 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 183 až 184°C.

¹H NMR (300 MHz, CDClg): δ 2,5 (3H, s),.3,18 (3H, s), 3,8 (3H, s), 4,16 (3H, s), 4,45 (2H, m), 7,58 (ÍH, m), 7,86 (ÍH, s), 8,35 (ÍH, m), 8,45 (ÍH, m), 8,65 (ÍH, m) m/z (thermospray) 427 (MH⁺)

Preparativní postup 115

7-Chlor-2,3-dimethoxy-6-methyl-5- [ 5-methoxymethyl-3- (3-pyridyl )-4H-1,2,4-triazol-4-yl]chinoxalin

Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 114, se za použití 5-amino-7-chlor-2,3-dimethoxy-6-methylchinoxalinu (preparativní postup 113) namísto 5-amino-6-chlor-2,3-dimethoxy-7-methylchinoxalinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 166 až 168°C.

- 132 • · ···· ·· ·· • · · · · · · • ···· · · · · • ····· · · ··

^xh :	NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 2,25 (3H,	s),	3,2	(3H, s), 3,78
(3Η	, s), 4,15 (3H, s), 4,35 (2H, m),	7.,2	(1H,	m), 7,82 (1H,
m),	8,0 (1H, s), 8,45 (1H, m), 8,55	(1H,	m)
m/z	(thermospray) 427 (MH⁺)
	Preparativní po	s t	u p	116

Hydrazid 2-methoxykarbonylpyridin-5-karboxylové kyseliny

N=r\ O

OH ch₃o o

NHNH₂

Směs 2-methoxykarbonylpyridin-5-karboxylové kyseliny (Chem. Abstr., 68, 68840H (1968)) (0,40 g, 2,2 mmol) a N-ethoxykarbonyl-2-ethoxy-l,2-dihydrochinolinu (0,60 g, 2,4 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se 0,75 hodiny míchá pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti, načež se k ní přidá hydrát hydrazinu (0,110 ml, 2,2 mmol). Po 5 minutách se filtrací shromáždí vyloučená sraženina, která se promyje dichlormethanem a vysuší. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,349 g, 81 %) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 177 až 180°C.

^XH NMR (300 MHZ, DMSO-dg): δ 4,90 (3H, s), 5,00 (2H, brs), 8,10 (1H, d, J = 10 Hz), 8,27 (1H, dd, J = 2 a 10 Hz), 9,05 (1H, d, J = 2 Hz), 10,05 (1H, brs) m/z (thermospray) 196 (MH⁺)

Preparativní postup 117

Hydrazid pyrimidin-2-karboxyl'ové kyseliny

CN /-=N /°

CO,CH,CH,-. ó

N N NHNH₂

- 133 • ··

4 4 4 4 4 ···· • e · e · ···· · · · · • ····· · · · · · ··· ··· ····«· · · • o · ·· ·· · ·· >·

Směs ethylesteru pyrimidin-2-karboxylové kyseliny (Ann. Chim., 5 351 (1960)) (0,866 g, 5,7 mmol) a hydrátu hydrazinu (0,332 ml, 6,8 mmol) v ethanolu (20 ml) se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje s diethyletherem, shromáždí filtrací a promyje ethylacetátem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,542 g, 69 %) ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 173 až 175°C.

^ΧΗ NMR (3Q0 MHz, DMSO-dg): S 4,20 (2H, brs), 7,50 (1H, t, J = 4 Hz), 8,83 (2H, d, J = 4 Hz), 9,93 (1H, brs) m/z (thermospray) 139 (MH⁺)

Preparativní postupy 118 až 132

Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 117 se za použití hydrátu hydrazinu a vhodného ethylesteru vzorce R^BCO₂C₂H₅ vyrobí sloučeniny uvedené v následující tabulce.

» φ · · » φ φ · •ΦΦ φφφ

- 134 « · · · · · • φ φ φ φφφ· φ φ ·

ΗΝΗΝ

- 136

• ·

137

- 138 •· ···· ·« ·· • · · 9 9 9 9

9 9·· 9 9 9 9

9 9 · 9 ·9 9 ·9 9

9 9 · ·

Preparativní postup 133

Ethylester 2-fenylpyridin-5-karboxylové kyseliny

(i) Ethylester 2-brompyridin-5-karboxylové kyseliny

Směs 2-brompyridin-5-karboxylové kyseliny (J. Org. Chem., 12, 456 (1947)) (2,32 g, 11,49 mmol) a N-ethoxykarbonyl-2-ethoxy-l,2-dihydrochinolinu (3,12 g, 12,64 mmol) v dichlormethanu (30 ml) se 1 hodinu pod atmosférou dusíku míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá absolutní ethanol (5 ml). Výsledná směs se 30 minut míchá a poté žkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (40 ml) a 10% (hmotnostně) vodný roztok uhličitanu draselného (40 ml). Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (25 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se ethylester 2-brompyridin-5-karboxylové kyseliny (2,18 g, 83 %) ve formě bezbarvého oleje.

Analýza pro C₈H₈NO₂Br: vypočteno; C 41,77, H 3,50, N 6,09, nalezeno: C 41,57, H 3,45, N 5,98 %

- 139 (ii) Ethylester 2-fenylpyridin-5-karboxylové kyseliny φφφφ • ΦΦ φφφ β ♦ · ♦ φ φφφ φ φφφφ φ φφ φ φ φ φφφφ φφφ φ φ φφφ φφφ φφφφφφ φφ φφ φ ΦΦΦΦΦ φφ φφ

Směs ethylesteru 2-brompyridm-5-karboxylové kyseliny (ze stupně i) (1,855 g, 8,065 mmol), fenyltrimethylcínu (3,89 g, 16,13 mmol), chloridu bis(trifenylfosfin)palladnatého (371 mg) a chloridu lithného (1,03 g, 24,195 mmol) v suchém dimethylformamidu (40 ml) se 1,5 hodiny pod atmosférou dusíku zahnva na centruje za sníženého tlaku, chromatografií na silikagelu a ethylacetátu v poměru 10 : činidla. Získá se sloučenina %) ve formě bílé pevné látky ^ΧΗ NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 1 q, J = 8 Hz), 7,49 (3H, m), ' (ÍH, m), 9,29 (ÍH, m) m/z (thermospray) 228 (MH⁺)

100°C, pote ochladl a zkonZbytek se přečistí mžikovou za použití směsi hexanu 1 (objemově), jako elučního uvedená v nadpisu (0,843 g, 46

4Š (3H, t, J = 8 Hz), 4,42 (2H, ,80 (ÍH, m), 8,07 (2H, m), 8,36

Preparativní postup 134

Ethylester l-fenylimidazol-4-karboxylové kyseliny

H₂N

HN-^N

CO₂C₂H₅ (0

(iii)

co₂c₂h_s co₂c₂h₅ • φ ·

- 140 (i) Ethylester 1-(4-nitrofenyl)imidazol-4-karboxylové kyseliny

Φ · φφ φ · φφ ·· ·· φ φ · « φ φ φ • φ · φ φφφφ · · φ φ • φφφφ φφφ φ φ φφφ φφφ • φφφφ · φ φ φ φ ·φφ φ· φφ

Směs ethylesteru lH-imidazol-4-karboxylové kyseliny (J. Het. Chem., 19, 253 (1982)) (584 mg, 4,17 mmol),

4-fluornitrobenzenu (588 mg, 4,17 mmol) a bezvodého uhličitanu sodného (487 mg, '4,59 mmol) v suchém dimethylformamidu (10 ml) se 24 hodin pod atmosférou dusíku zahřívá na 50°C, poté ochladí na teplotu místnosti a nalije do ledově chladné vody (60 ml). Vyloučená pevná látka se shromáždí filtrací, promyje vodou a vysuší za sníženého tlaku při 60°C. Získá se ethylester l-(4-nitrofenyl)imidazol-4-karboxylové kyseliny (980 mg, 90 %) ve fo’rmě špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 198 až 200°C.

Analýza pro ^ci2^Hll^N3°4^: vypočteno: C 55,17, H 4,24, N 16,08, nalezeno: C 55,06, H 4,21, N 15,99 % (ii) Ethylester l-(4-aminofenyl)imidazol-4-karboxylové kyseliny

Směs ethylesteru l-(4-nitrofenyl)imidazol-4-karboxylové kyseliny (ze stupně (i)) (950 mg, 3,64 mmol) a chloridu cínatého (4,11 g, 18,2 mmol) v absolutním ethanolu (30 ml) se 30 minut pod atmosférou dusíku zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (30 ml) a nasycený roztok hydrogenuhličitanů sodného (20 ml). Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (30 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se ethylester l-(4-aminofenyl)imidazol-4-karboxylové kyseliny (810 mg, 96 %) ve formě žlutého oleje.

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃): 5 1,40 (3H, t, J = 7 Hz), 2,86 (2H, brs), 4,39 (2H, q, J = 7 Hz), 6,76 (2H, d, J = 9 Hz), 7,18 (2H, d, J = 9 Hz), 7,72 (1H, s), 7,83 (1H, s) • ·

141 • * • φφφ ·· φ • φ

ΦΦ ► φ » φ φφφ m/z (thermospray) 232 (ΜΗ⁺) (iii) Ethylester l-fenylimidazol-4-karboxylové kyseliny terc.Butylnitrit (535 mg, 5,19 mmol) v suchém dimethylformamidu (15 ml) se pod atmosférou dusíku zahřeje na 65°C a poté se k němu během 10 minut přidá ethylester l-(4-aminofenyl)imidazol-4-karboxylové kyseliny (ze stupně (ii)) (800 mg, 3,463 mmol) v suchém dimethylformamidu (5 ml). Reakční směs se dalších 20 minut zahřívá na 65°C, poté ochladí na teplotu místnosti a nalije do nasyceného vodného roztoku chloridu sodného (50 ml) a extrahuje dichlormethanem (3 x 20 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu, jako elučního činidla.- Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (520 mg, 70 %) ve formě špinavě bílé pevné látky ¹H NMR (400 MHz, CDClg): & 1,43 (3H, t, J = 7 Hz), 4,42 (2H, q, J = 7 Hz), 7,45 (3H, m), 7,54 (2H, m), 7,88 (ÍH, s), 7,98 (ÍH, S) m/z (thermospray) 217 (MH⁺)

Preparativní postupy 135 až 149

Podobným způsobem, jaký je popsán v preparátivním postupu 27 se za použití 5-amino-6,7-dichlor-2,3-dimethoxychinoxalinu a vhodného chloridu kyseliny vzorce R^ACOC1 a hydrazidu vzorce R^BCONHNH₂ vyrobí sloučeniny uvedené v následující tabulce.

• 0

X	X
o	o
o	o

- 142 -

- 144

0000

0 0 0 0 0 0 0

0 0 · 0 0 0

0 0000 0 0 0

0*0 00

0 00 0

00 0 0 0 0 0 0

000 000 0 0

00

- 145 • 4 « • »4 • 9 9 9

9 9999

9 9

9

9999 99 99

9 9 9 ·

999 9 9 * · • · 999 999

4 ·

4·· ·· ··

- 146 ·· ···· ·· · • fcfc β · · · • · ···· • fcfc ·· * • · • · fcfc • * * • · fc · · • fc • · • · • fcfc fcfc • fc • fc • · • · · • 4

00 «000

000 0 0 0 0 • · 000 000

0 0 0 0 0 0 0 0 0 • 0 0

0 0 0 0

0 · 0 0 0 » 0000000 0

0 0 0 0

0 00

- 147

0··0

Preparativní postup 150

5-Amino-6,7-dichlor-2,3-dimethoxychi.noxalin

(a) 25% (hmotnostně) roztok methoxidu sodného v methanolu (700 ml, 5,15 mol) se přidá k suspenzi 2,3,6,7tetrachlorchinoxalinu (175 g, 0,653 mol) v methanolu (1,4 litru) udržované při teplotě zpětného toku. Výsledná směs se 4 hodiny udržuje při teplotě zpětného toku, poté ochladí a přidá se k ní voda (2,1 litru). Vodná suspenze se přefiltruje a oddělená pevná látka se promyje vodou (0,35 litru) a isopropylalkoholem (0,175 litru). Získá se 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy- chinoxalin (159 g, 94 %) ve formě béžové pevné látky o teplotě tání 146 až 148°C.

¹H NMR (300 MHZ, CDCl₃); δ 4,13 (6H, s), 7,83 (2H, s) (b) 6,7-Dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin (25 g,

0,096 mol) se po částech přidá k dýmavé kyselině dusičné (0,113 litru) předem ochlazené na -5^eC. Výsledný roztok se nechá zahřát na 10°C a v míchání se pokračuje po dobu 2 hodin. Poté se roztok nalije do směsi ledu a vody (0,5 litru). Vzniklá suspenze se přefiltruje a oddělená pevná látka se promyje vodou a isopropylalkoholem (0,05 litru). Získá se 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-nitrochínoxalin (27 g,

148 • fc · • · · * • · · 9 · • · · · · · « · • · · · •fc ···· • fc ·· *· • fc · · • · « · • · fc«fc ·** • · · ·· ··

%) ve formě béžové pevné látky o teplotě tání 184 až 186°C.

¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 4,12 (3H, s), 4,17 (3H,s), 7,98 (1H, s) (c) 6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-nitrochinoxalin (20 g, 0,066 mol) a 5% (hmotnostně) palladium na uhlíku (vlhkost 50 %) (1,2 g) se suspenduje ve směsi tetrahydrofuranu (0,12 litru) a ethylacetátu (0,12 litru). Reakční směs se 22 hodin hydrogenuje při 60°C za tlaku 414kPa, ochladí a zředí dichlormethanem (0,48 1). Katalyzátor se odstraní filtrací přes pomocnou filtrační látku Celit a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku za současného postupného přidávání toluenu. Výsledná směs se přefiltruje a oddělená pevná látka se promyje toluenem (20 ml). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě hnědé pevné látky (14,2 g, 78 %) o teplotě tání 182 až 184°C.

¹H NMR (300 MHz, CDClg): δ 4,13 (3H, s), 4,14 (3H, s), 5,07 (2H, brs), 7,26 (1H, s)

Farmakologické údaje

Vazebná afinita určitých sloučenin vyrobených podle předcházejících příkladů pro glycinové místo NMDA receptoru se stanoví zkouškou za použití [^{3 4}H]-L-689 560 popsanou výše v tomto textu. Dosažené výsledky jsou uvedeny v následující tabulce.

Claims

1. Chinoxalindiony obecného vzorce I kde (I)

R představuje heteroarylskupinu s pětičlenným kruhem obsahující 3 nebo 4 dusíkové heteroatomy, která je k chinoxalindionovému kruhu připojena prostřednictvím kruhového atomu uhlíku nebo dusíku, nebo heteroarylskupinu se šestičlenným kruhem obsahující 1 až 3 dusíkové heteroatomy, která je k chinoxalindionovému kruhu připojena prostřednictvím kruhového atomu uhlíku, přičemž ke každé z těchto skupin je popřípadě přikondenzována benzoskupina a každá z těchto skupin, včetně přikondenzovaných benzoskupin, je popřípadě substituována 1 nebo 2 substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylskupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, halogenu, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkyloxyskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, skupiny -COOH, alkoxykarbonylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, skupiny -CONR³R⁴, -NR³R⁴, -S(O)p-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -SO₂NR³R⁴, arylskupiny, aryloxyskupiny, arylalkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a skupiny het, přičemž uvedená alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituována cykloalkylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, halogenem, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy

99 99

- 150 • · · ·· ···· • 9 · · · · • 9 9 9 9 9 9 99

9 9999999 9 9

R¹ a R

R³ a R

P aryl het uhlíku, halogenalkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkyloxyskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkoxyskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku v cykioalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, skupinou -COOH, alkoxykarbonylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, skupinou -C0NR³R⁴, -NR³R⁴, -S(O)_p-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -SO₂(aryl), -SO₂NR³R⁴, morfolinoskupinou, arylskupinou, aryloxyskupinou, arylalkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo skupinou het, a uvedená alkenyl skupina se 2 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituována arylskupinou;

představuje každý nezávisle vodík, fluor, chlor, brom, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

představuje každý nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo brány dohromady představují alkylenskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku;

představuje číslo 0, 1 nebo 2;

v definici významů R a het představuje fenylskupinu nebo naftylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována 1 nebo 2 substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, halogenu, halogenalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a skupiny -NR³R⁴;

v definici významů R představuje furylskupinu, thienylskupinu, pyrrolylskupinu, pyrazolylskupinu, • 4

- 151

4 4 4 4

4 44444

4 4 4

4 4 4 imidazolylskupinu, triazolylskupinu, tetrazolylskupinu, oxazolylskupinu, isoxazolylskupinu, thiazolylskupinu, isothiazolylskupinu, oxadiazolylskupinu, thiadiazolylskupinu, pyridinylskupinu, pyridazinylskupinu, pyrimidinylskupinu nebo pyrazinylskupinu, z nichž ke každé je popřípadě přikondenzována benzoskupina a každá z těchto skupin, včetně přikondenzovaných benzoskupin, je popřípadě substituována 1 nebo 2 substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenu, hydroxyskupiny, skupiny -COOH, alkoxykarbonyl skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, allyloxykarbonylskupiny, skupiny -CONR³R⁴, -NR³R⁴, -S(O)p-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -SO₂NR³R⁴, halogenalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny R³R⁴NCO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, arylskupiny, arylalkylskupiny, skupiny het¹a het¹-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a/nebo oxidosubstituentem na kruhovém dusíkovém heteroatomu, když het zahrnuje pyridinylskupinu, pyridazinylskupinu, pyrimidinylskupinu nebo pyrazinylskupinu; a het¹ v definici významu het představuje furylskupinu, thienylskupinu, pyrolylskupinu, pyrazolylskupinu, imidazolylskupinu, triazolylskupinu, tetrazolylskupinu, oxazolylskupinu, isoxazolylskupinu, thiazolylskupinu, isothiazolylskupinu, oxadiazolylskupinu, thiadiazolylskupinu, pyridinylskupinu, pyridazinylskupinu, pyrimidinylskupinu nebo pyra- 152 ·· <· » · · · ► · · · • · · · · · 4» · • · ·· zinylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována 1 nebo 2 alkylovými substituenty s 1 až 4 atomy uhlíku;

a jejich farmaceuticky vhodné soli.

2. Chinoxalindiony podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R představuje triazolylskupinu nebo tetrazolylskupinu, z nichž každá je substituována 1 nebo 2 substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylskupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, halogenu, hydroxyskupiny, alkoxykarbonylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, arylskupiny a skupiny het, přičemž uvedená alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituována halogenem, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylalkoxyskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, skupinou -COOH, alkoxykarbonylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, skupinou -NR³R⁴ nebo -SO₂(aryl), morfolinoskupinou, arylskupinou, aryloxyskupinou, arylalkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo skupinou het; nebo pyridinylskupinu nebo pyrimidinylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.

3. Chinoxalindiony podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde R představuje l,2,3-triazol-4-ylskupinu, l,2,4-triazol-3-ylskupinu, 1,2,4-triazol-4-ylskupinu nebo tetrazol-5-ylskupinu, z nichž každá je substituována 1 nebo 2 substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylskupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, halogenu, hydroxyskupiny, alkoxykarbonylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, arylskupiny

- 153

Φ φ • · « φ φφ« φ φ φφφ φφφ φ φ φ » φφφφ a skupiny het, přičemž uvedená alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituována halogenem, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylalkoxyskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, skupinou -COOH, alkoxykarbonylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, skupinou -NR³R⁴nebo -SO₂(aryl), morfolinoskupinou, arylskupinou, aryloxyskupinou, arylalkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo skupinou het; nebo pyridin-2-ylskupinu, pyridin-3-ylskupinu, pyridin-4-yl-skupinu, pyrimidin-2-ylskupinu nebo pyrimidin-5-ylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.

4. Chinoxalindiony podle některého z předchozích nároků obecného vzorce I, kde R³ a R⁴ představuje každý nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

a jejich farmaceuticky vhodné soli.

5. chinoxalindiony podle některého z předchozích nároků obecného vzorce I, kde aryl představuje fenylskupinu popřípadě substituovanou 1 nebo 2 substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z methylskupiny, methoxyskupiny, hydroxyskupiny, chloru, trifluormethylskupiny a dimethylaminoskupiny; a jejich farmaceuticky vhodné soli.

6. Chinoxalindiony podle některého z předchozích nároků obecného vzorce I, kde het představuje thienyl-, pyrrolyl-, pyrazolyl-, imidazolyl-, triazolyl-, thiazolyl-, isothiazolyl-, oxadiazolyl-, thiadiazolyl-, pyridinyl-, pyridazinyl-, pyrimidinyl- nebo pyrazinylskupinu, z nichž ke každé je popřípadě přikondenzována benzoskupina a každá z těchto skupin je popřípadě substituována 1 nebo 2 substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího ·· to • · ···· ·· ··

- 154 z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny -COOH a -NR³R⁴ a fenylskupiny a/nebo oxidosubstituentem na kruhovém dusíkovém heteroatomu uvedené pyridinyl-, pyrídazinyl, pyrimidinyl- nebo pyrazinylskupiny; a jejich farmaceuticky vhodné soli.

7. Chinoxalindiony podle některého z předchozích nároků obecného vzorce I, kde R představuje 1,2,3-triazol-4-ylskupinu, 1,2,4-triazol-3-ylskupinu, 1,2,4-triazol-4-ylskupinu nebo tetrazol-5-ylskupinu, z nichž každá je substituována 1 nebo 2 substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z methyl-, ethyl-, propyl-, allyl-, cyklopropyl- a cyklohexylskupiny, bromu, hydroxy-, ethoxykarbonyl-, 2-chlorfenyl-, 3-chlorfenyl-, 4-chlorfenyl-, 4-dimethylaminofenyl-, 2-hydroxyfenyl-, 2-methoxyfenyl3- methoxyfenyl-, 4-methoxyfenyl-, 2-methylfenyl-, fenyl-,

4- trifluormethylfenyl-, 2-amino-l,3,4-oxadiazol-5-yl-,

2-karboxypyridin-5-yl-, 1,5-dimethyl-lH-pyrazol-3-yl-, lH-imidazol-l-yl-, l-methylimidazol-2-yl-, 1-methylimidazol-4-yl-, l-methylimidazol-5-yl-, 3-methylisothiazol-4-yl-, 4-měthyl-lH-imidazol-5-yl-, 3-methy1-1,2,4-oxadiazol-5-yl-, l-methyl-lH-pyrazol-4-yl-, 5-methyl-lH-pyrazol-3-yl-, l-methyl-lH-pyrazol-5-yl-, l-oxidopyridin-3-yl-,

2-methylpyridin-3-yl-, 2-methylpyridin-5-yl-, 1-fenylimidazol-4-yl-, 5-fenylpyridin-3-yl-, 2-fenylpyridin-5-yl-,

1- methylpyrrol-2-yl-, 4-imethyl-l, 2,3-thiadiazol-5-yl-,

2- methylthiazol-4-yl-, 1-methyl-lH-l,2,4-triazol-5-yl-,

3- (prop-l-yl)-lH-pyrazol-5-yl, pyrazin-2-yl-, lH-pyrazol-4-yl-, pyridazin-4-yl-, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, pyridin-4-yl-, pyrimidin-2-yl-, thien-2-yl-, 1H-1,2,4-triazol-5-yl-_# lH-l,2,3-triazol-5-yl-, chxnolin-3-yla chinolin-6-ylskupiny, přičemž uvedená methylskupina, ethylskupina nebo propylskupina je popřípadě substituována fluorem, hydroxyskupinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou,

2,2,2-trifluorethoxyskupinou, cyklohexylmethoxyskupinou,

155 fc · fcfcfc fc • fc cyklopentylmethoxyskupinou, skupinou -COOH, methoxykarbonylskupinou, dimethylaminoskupinou, 4-chlorfenylsulfonylskupinou, morfolinoskupinou, fenylskupinou, fenoxyskupiou, benzyloxyskupinou, pyridin-2-ylskupinou, pyridin-3-ylskupinou nebo pyridin-4-ylskupinu; nebo pyridin-2-ylskupinu, pyridin-3-ylskupinu, pyridin-4-ylskupinu, pyrimidin-2-ylskupinu nebo pyrimidin-5-ylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.

8. Chinoxalindiony podle některého z předchozích nároků obecného vzorce I, kde R představuje l-(2-hydroxyethyl)-5-fenyl-l,2,3-triazol-4-yl,

1- (2-hydroxyethyl)-4-fenyl-1,2,3-triazol-5-yl,

2- (2-hydroxyethyl)-5-fenyl-1,2,3-triazol-4-yl, l-methyl-5-fenyl-1,2,3-triazol-4-yl,

1- methyl-4-fenyl-1,2,3-triazol-5-yl,

2- methyl-5-fenyl-1,2,3-triazol-4-yl,

5-fenyl-lH-1,2,3-triazol-4-yl,

1- methyl-lH-l,2,4-triazol-3-yl,

2- methyl-2H-l,2,4-triazol-3-yl,

4-(2-hydroxyethyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl,

4-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl,

3- (2-aminó-l,3,4-oxadiazol-5-yl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl,

3-benzyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,

3-benzyloxymethyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,

3-brom-5-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,

3-(3-karboxyprop-l-yl)-5-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,

3-(2-karboxypyridin-5-yl)-5-methoxymethyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl,

3-(2-chlorfenyl)-5-methoxymethyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl,

3-(2-chlorfenyl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl,

3- (3-chlorfenyl) -5-methyl-4H-l, 2,4-tri’azol-4-yl,

ΦΦ ·Φ

Φ Φ Φ 4

- 156

Φ· φ φ φ φ φ Φ Φ 4 φφφφ

3-(4-chlorfenyl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl,

3-(4-chlorfenylsulfonyImethyl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl,

3-cyklohexylmethoxymethyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,

3-cyklopentylmethoxymethyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,

3-cyklopropyl-5-methyl-4H-l, 2,4-triazo.l-4-yl,

3.5- di(methoxymethyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,

3-(N,N-dimethylaminomethyl)-5-ethyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-(Ν,Ν-dimethylaminomethyl)-5-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,

3-(4-dimethylaminofenyl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl,

3-(1,5-dimethyl-lH-pyrazol-3-yl)-5-methoxymethyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl,

3-(1,5-dimethyl-lH-pyrazol-3-yl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl,

3.5- dimethyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl,

3.5- difenyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl,

3-(2-ethoxyethyl)-5-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-ethoxymethyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-ethoxykarbonyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl,

3-ethyl-5-(2-chlorfenyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,

3-ethyl-5-(2-methoxyfenyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,

3-ethyl-5-morfolinomethyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl,

3-ethyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,

3-ethyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl,

3-(2-hydroxyethyl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl,

3-hydroxymethyl-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl,

3-hydroxymethyl-5-fenyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl,

3-hydroxymethyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-hydroxymethyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-hydroxy-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl,

- 157 ·* · • 4 ··

3-(2-hydroxyfenyl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl,

3-(lH-imidazol-l-yl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl,

3-(2-methoxyethyl)-5-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,

3-methoxymethyl-5-(l-methyl-lH-pyrazol-5-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,

3-methoxymethyl-5-(2-methylpyridin-5-yl)-4H-1, 2,4-triazol-4-yi,

3-methoxymethyl-5- (2-me thyl thiazol-4-yl) -4H-1,2,4-triazol-4-yl,

3-methoxymethyl-5-(l-oxidopyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,

3-methoxymethyl-5-(1-fenylimidazol-4-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,

3-methoxymethyl-5-(5-fenylpyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-methoxymethyl-5-(2-fenylpyridin-5-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-methoxymethyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-methoxymethyl-5-(pyridin-3-ylmethyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-methoxymethyl-5-(chinolin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,

3-methoxymethyl-5-(chinolin-6-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,

3- (2-methoxyfenyl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl,

3-(3-methoxyfenyl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl,

3- (4-methoxyfenyl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl,

3-methyl-5- (2-methylpyridin-3-yl) -4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-methyl-5-(2-methylpyridin-5-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-methyl-5-(l-methylpyrazol-5-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-methyl-5-(5-methyl-lH-pyrazol-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-methyl-5-(2-methylfenyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,

3-methyl-5-(l-methylpyrrpl-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,

- 158

99 9

9 9 9

9 9 9 · • · 9 · · 9

9 9 9

99 · ·· ··

3-methyl-5- (4-methyl-l, 2,3-thiadiazol-5-yl) -4Η-1,2,4-triazol-4-yl,

3-methyl-5- (2-methylthiazol-4-yl) -4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-methyl-5- (1-methyl-lH-l, 2,4-triazol-5-yl) -4H-1,2,4-triazol-4-yl,

3-methyll-5- (l-methyl-lH-pyrazol-4-yl) -4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3- (3-methyl-l, 2,4-oxadiazol-5-yl) -5- (pyridin-3-yl) -4H-1,2,4-triazol-4-yl,

3-methyl-5-f enyl-4H-l, 2 ,'4-triazol-4-yl,

3-methyl-5- [ 3- (prop-l-yl) -lH-pyrazol-5-yl ] -4H-1,2,4-triazol-4-yi,

3-methyl-5-(pyrazin-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,

3-methyl-5-(lH-pyrazol-4-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,

3-methyl-5-(pyridin-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,

3-methyl-5- (pyridin-3-yl) -4H-1,2,4-tri’azol-4-yl,

3-methyl-5-(pyridin-4-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,

3-methyl-5- (pyridin-2-ylmethyl) -4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-methyl-5-(pyridin-3-ylmethyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-methyl-5-(pyridin-4-ylmethyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-methyl-5-(pyridazin-4-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,

3-methyl-5- (pyrimidin-2-yl) -4H-1,2,4-triazol-4-yl,

3-methyl-5-(thien-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,

3-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl,

3-methyl-5-(1H-1,2,3-triazol-5-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-methyl-5-(1H-1,2,4-triazol-5-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-morfolinomethyl-5- (pyridin-3-yl) -4H-1,2,4-triazol-4-yl,

3-fenoxymethyl-5- (pyridin-3-yl) -4H-1,2,4-triazol-4-yl,

3- (2-fenylethyl)-5-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,

3- (pyridin-3-yl )-5-(2,2,2-trif luorethoxy) methyl-4H-l ,2,4-triazol-4-yl,

3-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,

3-methyl-5- (4-trif luormethylf enyl) -4H-1,2,4-triazol-4-yl, l-allyltetrazol-5-yl, l-benzyltetrazol-5-yl, l-karboxymethyltetrazol-5-yl,

0· 00

0 0 0

0 0 0 «00 000

0 0

0 0 00

- 159 l-cyklohexyltetrazol-5-yl, l-ethyltetrazol-5-yl,

1-(2-hydroxyethyl)tetrazol-5-yl,

1-(3-hydroxypropyl)tetrazol-5-yl,

1-methoxykarbonyImethy1tetra z o1-5-y1, 1-(2-methoxyethyl)tetrazol-5-yl, l-methyltetrazol-5-yl,

1-(2-fenylethyl)tetrazol-5-yl,

1-fenyltetrazol-5-yl,

1-(prop-2-yl)tetrazol-5-yl,

1-(2,2,2-trifluorethyl)tetrazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, pyridin-4-yl, pyrimidin-2-yl a pyrimidin-5-yl a jejich farmaceuticky vhodné soli.

I,

9. Chinoxalindiony podle nároku kde R představuje

1 obecného vzorce

1-(3-hydroxypropyl)tetrazol-5-yl,

4-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl,

1-(2-hydroxyethyl)-5-fenyl-1,2,3-triazol-4-yl,

3-methyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-methyl-5-(pyridin-3-yImethyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-methoxymethyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-methoxymethyl-5-(chinolin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-methoxymethyl-5-(chinolin-6-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl nebo

3-(1,5-dimethyl-lH-pyrazol-3-yl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl;

a jejich farmaceuticky vhodné soli.

- 160

10. Chinoxalindiony podle některého z předchozích nároků obecného vzorce I, kde R¹ a R² každý nezávisle představuje chlor nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a jejich farmaceuticky vhodné soli.

11. Chinoxalindiony podle některého z předchozích nároků obecného vzorce I, kde R¹ a R² každý představuje chlor; a jejich farmaceuticky vhodné soli.

12. Chinoxalindiony podle nároku 1 obecného vzorce

I, kde (i) R představuje l-(3-hydroxypropyl)tetrazol-5-ylskupinu, R¹ představuje chlor a R² představuje chlor;

(ii) R představuje 4-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-ylskupinu, R¹ představuje chlor a R² představuje chlor;

(iv) R představuje 3-methyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-ylskupinu, R¹ představuje chlor a R² představuje chlor;

(v) R představuje 3-methyl-5-(pyridin-3-ylmethyl)-4H-1,2,4-triazol-4-ylskupinu, R¹ představuje chlor a R² představuje chlor;

- 161 • 9 · ·· ··♦· «9 Μ • •9 · ♦ * 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 99 9 9 99 9

9 99999 9 9 9 9 9 99· 999

9 9 9 · · · 99 (vii) R představuje 3-(l,5-dimethyl-lH-pyrazol-3-yl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-ylskupinu, R¹ představuje chlor a R² představuje chlor;

(viii) R představuje 3-methoxymethyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-l_/2,4-triazol-4-ylskupinu, R¹ představuje chlor a R²představuje methylskupinu;

(x) R představuje 3-methoxymethyl-5-(chinolin-3-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-ylskupinu, R¹ představuje chlor a R²představuje chlor; nebo (xi) R představuje 3-methoxymethyl-5-(chinolin-6-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-ylskupinu, R¹ představuje chlor a R²představuje chlor;

13. Chinoxalindion podle nároku l, kterým je

R- (-) -6,7-dichlor-5- [ 3-methoxymethyl-5- (3-pyridyl) -4H-1,2,4-triazol-4-yl]-2,3(lH,4H)-chinoxalindion nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.

14. Chinoxalindion podle nároku 1, kterým je sodná sůl R-(-)-6,7-dichlor-5-[ 3-methoxymethyl-5-( 3-pyridyl) -4H-1,2,4-triazol-4-yl ] -2,3 (1H, 4H) -chinoxalindionu.

15. Farmaceutická kompozice, vyznačuj i cí se tím, že zahrnuje chinoxalindion obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl podle některého ··

162 • ·

9 9 9

99999 9

9 9 z nároků 1 až 14 spolu s farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem.

16. Chinoxalindion obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo kompozice na jejich bázi podle některého z nároků 1 až 14 a 15 pro použití jako léčivo.

17. Použití chinoxalindionů obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo kompozice na jejich bázi podle některého z nároků 1 až 14 a 15 pro výrobu léčiva pro léčbu choroby vyvoláním antagonistického účinku na receptor NMDA.

18. Použití podle nároku 17, kde léčenou chorobou je akutní neurodegenerativní nebo chronická neurologická porucha.

19. Použití chinoxalindionů obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo kompozice na jejich bázi podle některého z nároků 1 až 14 a 15 pro výrobu léčiva pro léčbu mrtvice, transientního ischemického záchvatu, perioperativní ischemie nebo traumatického poškození hlavy.

20. Způsob léčení vyvoláním antagonistického účinku na receptor NMDA u savce, vyznačuj ící se t í m , že se savec léčí účinným množstvím sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo kompozice na její bázi podle některého z nároků 1 až 14 nebo 15.

21. Způsob podle nároku 20, kde léčenou chorobou je akutní neurodegenerativní nebo chronická neurologická porucha.

- 163 ·· · • fcfc 9 9

9 9 9 9 9 9

9 9 9999 9 9 9

9 9 9 9 9

99 9 99 ·· ··♦·

99 99

9 9 9 9 ·

999 9 9 9 9

9 9 999 999

9 9 9

999 99 99

22. Způsob léčení mrtvice, transientního ischemického záchvatu, perioperativní ischemie nebo traumatického poškození hlavy s savce, vyznačující se tím, že se savec léčí účinným množstvím sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo kompozice na její bázi podle některého z nároků 1 až 14 nebo 15.

23. Sloučeniny obecného vzorce II kde R, R¹ a R² mají význam uvedený u obecného vzorce I v nároku 1 a R⁵ a R⁶, brány jednotlivě nebo dohromady, představují skupinu nebo skupiny, které je za kyselých nebo bázických podmínek možno hydrolyticky odštěpit za vzniku chinoxalindionu obecného vzorce I.

24. Sloučeniny podle nároku 23 obecného vzorce II, kde R⁵ a R⁶ představuje každý nezávisle alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylskupinu, která je na kruhu popřípadě substituována 1 až 3 substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenu, nitroskupiny a trifluormethylskupiny, nebo, brány dohromady, představují alkylenskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CH(fenyl), CH(4-methoxyfenyl) nebo CH(3,4-dimethoxyfenyl).

25. Způsob výroby chinoxalindionů obecného vzorce I podle nároku 1, kde R, R¹ a R² mají význam uvedený v nároku 1, vyznačující se tím, že za kyselých nebo bázických podmínek hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce II ·· 0 • « « • « 0 · • 0 · « · · «0« «0 · • 000 (II) « « « ·

0 0 0 0

000 000 0 0

00 00 kde R, R¹ a R² mají význam uvedený u sloučeniny obecného vzorce I v tomto nároku a R⁵ a R⁶, brány jednotlivě nebo dohromady; představují skupinu nebo skupiny, které je za kyselých nebo bázických podmínek možno hydrolyticky odštěpit za vzniku chinoxalindionu obecného vzorce I, načež se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce I převede na svou farmaceuticky vhodnou sůl.

26. Způsob podle nároku 25, vyznačující se t i m , že R⁵ a R⁶ představuje každý nezávisle alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylskupinu, která je na kruhu popřípadě substituována 1 až 3 substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenu, nitroskupiny a trifluormethylskupiny, nebo, brány dohromady, představují alkylenskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CH(fenyl), CH(4-methoxyfeny1) nebo CH(3,4-dimethoxyfenyl).

27. Způsob podle nároku 25 nebo 26, vyznačující se tím, že se reakce provádí kyselou hydrolýzou sloučeniny obecného vzorce II.

28. Chinoxalindiony podle nároku 1 obecného vzorce

I, kde

R představuje heteroarylskupinu s pětičlenným kruhem obsahující 3 nebo 4 dusíkové heteroatomy, která je k chinoxalindionovému kruhu připojena prostřednictvím kruhového atomu uhlíku nebo dusíku, nebo hetero• 4 44

4 4 4

- 165

44 4444

44 ·

4 4 4 • 444 4 4444

4 4444444 4

4 4 4 4 4

44 4 44 *44

444 ·44

4 I

44 44 arylskupinu se šestičlenným kruhem obsahující 1 až 3 dusíkové heteroatomy, která je k chinoxalindionovému kruhu připojena prostřednictvím kruhového atomu uhlíku, přičemž ke každé z těchto skupin je popřípadě přikondenzována benzoskupina a každá z těchto skupin, včetně přikondenzovaných benzoskupin, je popřípadě substituována 1 nebo 2 substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylskupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupiny se

3 až 7 atomy uhlíku, halogenu, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkyloxyskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, skupiny -COOH, alkoxykarbonylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, skupiny -CONR³R⁴, -NR³R⁴, , -S(O)p-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -SO₂NR³R⁴, arylskupiny, aryloxyskupiny, arylalkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a skupiny het, přičemž uvedená alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituována cykloalkylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, halogenem, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 -až 4 atomy uhlíku, cykloalkyloxyskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, skupinou -COOH, alkoxykarbonylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, skupinou -CONR³R⁴, -NR³R⁴, -S(O)p-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku,

-SO₂(aryl), -SO₂NR³R⁴, morfolinoskupinou, arylskupinou, aryloxyskupinou, arylalkoxyskupinou s 1 až

4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo skupinou het, a uvedená alkenylskupina se 2 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituována arylskupinou;

R¹ a R² představuje každý nezávisle vodík, fluor, chlor, brom nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

44 · ·· »·*♦ 99 94 4 4 9 9 9 4 4 9 4 4 9 4 4 9 4 4 4 44 · · * · — ICC _ * ···»· 9 9 4 4 9 944 449 1ΌΌ 4 9 9 4 4 4 4 9 44 4 94 9 44 ·· »« R³ a R⁴ představuje každý nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo brány dohromady představují alkylenskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku; P představuje číslo 0, 1 nebo 2; aryl v definici významů R a het představuje fenylskupinu nebo naftylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována 1 nebo 2 substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, halogenu, halogenalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a skupiny -NR³R⁴; het v definici významů R představuje furylskupinu, thienylskupinu, pyrrolylskupinu, pyrazolylskupinu, imidazolylskupinu, triazolylskupinu, tetrazolylskupinu, oxazolylskupinu, isoxazolylskupinu, thiazolylskupinu, isothiazolylskupinu, oxadiazolylskupinu, thiadiazolylskupinu, pyridinylskupinu, pyridazinylskupinu, pyrimidinylskupinu nebo pyrazinylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována 1 nebo 2 substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy Uhlíku, halogenu, hydroxyskupiny, skupiny -COOH, alkoxykarbonylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, allyloxykarbonylskupiny, skupiny -CONR³R⁴, -NR³R⁴, -S(O) -alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -S0₂NR^JR⁴, halogenalkylskupiny s 1 až 4 atomy .uhlíku, hydroxyalkyl skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupiny s 1 až 4 atomy

• ftft ftft ftftftft ftft ftft • ftft · · · · · · · • ftftft · · · · * ft ftft ft _ η cn _ » » ···· · · · · » ··« ···

XV/ ftftftft·· *· uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny R³R⁴NCO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, arylskupiny, arylalkylskupiny, skupiny het¹ a het¹-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části;

het¹ v definici významu het představuje furylskupinu, thienylskupinu,' pyrolylskupinu, pyrazolylskupinu, imidazolylskupinu, triazolylskupinu, tetrazolylskupinu, oxazolylskupinu, isoxazolylskupinu, thiazolylskupinu, isothiazolylskupinu, oxadiazolylskupinu, thiadiazolylskupinu, pyridinylskupinu, pyridazinylskupinu, pyrimidinylskupinu nebo pyrazinylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována 1 nebo 2 alkylovými substituenty s 1 až 4 atomy uhlíku;

a jejich farmaceuticky vhodné soli.