CZ286356B6 - Farmaceutický prostředek - Google Patents
Farmaceutický prostředek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ286356B6 CZ286356B6 CZ1997936A CZ93697A CZ286356B6 CZ 286356 B6 CZ286356 B6 CZ 286356B6 CZ 1997936 A CZ1997936 A CZ 1997936A CZ 93697 A CZ93697 A CZ 93697A CZ 286356 B6 CZ286356 B6 CZ 286356B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- composition according
- formula
- surfactant
- atoms
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 claims abstract description 38
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims abstract description 31
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 24
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims abstract description 16
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 16
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 45
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 42
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims description 41
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 37
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 32
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 claims description 21
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 claims description 20
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- -1 beclomethasone ester Chemical class 0.000 claims description 17
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 claims description 17
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 10
- 229960005018 salmeterol xinafoate Drugs 0.000 claims description 8
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 6
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 6
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 3
- WVLAAKXASPCBGT-UHFFFAOYSA-N reproterol Chemical compound C1=2C(=O)N(C)C(=O)N(C)C=2N=CN1CCCNCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 WVLAAKXASPCBGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002720 reproterol Drugs 0.000 claims description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 3
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 claims description 3
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical group NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 abstract description 3
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 abstract description 2
- BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N albuterol sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 5
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 4
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 4
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 4
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 3
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 3
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 3
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 3
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 2
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 2
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 2
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 2
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 description 2
- LSLYOANBFKQKPT-UHFFFAOYSA-N fenoterol Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=CC=1C(O)CNC(C)CC1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001888 ipratropium Drugs 0.000 description 2
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 description 2
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N isopentane Chemical compound CCC(C)C QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 2
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 239000005437 stratosphere Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 2
- 229950000339 xinafoate Drugs 0.000 description 2
- AKNNEGZIBPJZJG-MSOLQXFVSA-N (-)-noscapine Chemical compound CN1CCC2=CC=3OCOC=3C(OC)=C2[C@@H]1[C@@H]1C2=CC=C(OC)C(OC)=C2C(=O)O1 AKNNEGZIBPJZJG-MSOLQXFVSA-N 0.000 description 1
- WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;hydrate Chemical compound O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 description 1
- HJRDNARELSKHEF-CLFAGFIQSA-N 2-[2-[(z)-octadec-9-enoyl]oxyethoxy]ethyl (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCCOCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC HJRDNARELSKHEF-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- 239000001763 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium Substances 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 1
- YCLWEYIBFOLMEM-AGIMVQGUSA-N 4,5-dihydrocortisone Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC21 YCLWEYIBFOLMEM-AGIMVQGUSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019743 Choline chloride Nutrition 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- IJVCSMSMFSCRME-KBQPJGBKSA-N Dihydromorphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](CC[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O IJVCSMSMFSCRME-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N Ketotifene Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CC(=O)C2=C1C=CS2 ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229920000459 Nitrile rubber Polymers 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- AKNNEGZIBPJZJG-UHFFFAOYSA-N alpha-noscapine Natural products CN1CCC2=CC=3OCOC=3C(OC)=C2C1C1C2=CC=C(OC)C(OC)=C2C(=O)O1 AKNNEGZIBPJZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960003556 aminophylline Drugs 0.000 description 1
- FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N aminophylline Chemical compound NCCN.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- NTXGQCSETZTARF-UHFFFAOYSA-N buta-1,3-diene;prop-2-enenitrile Chemical compound C=CC=C.C=CC#N NTXGQCSETZTARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005549 butyl rubber Polymers 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N chloro(fluoro)methane Chemical compound F[C]Cl KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005556 chlorobutyl Polymers 0.000 description 1
- 125000004773 chlorofluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(Cl)* 0.000 description 1
- SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M choline chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCO SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003178 choline chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Natural products C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940109248 cromoglycate Drugs 0.000 description 1
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N dimethyl butane Natural products CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000013536 elastomeric material Substances 0.000 description 1
- OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N ergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)=C1)C)C1=CC=CC=C1 OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N 0.000 description 1
- 229960004943 ergotamine Drugs 0.000 description 1
- XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N ergotaminine Natural products C1=C(C=2C=CC=C3NC=C(C=23)C2)C2N(C)CC1C(=O)NC(C(N12)=O)(C)OC1(O)C1CCCN1C(=O)C2CC1=CC=CC=C1 XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005189 flocculation Methods 0.000 description 1
- 230000016615 flocculation Effects 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 1
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- UKACHOXRXFQJFN-UHFFFAOYSA-N heptafluoropropane Chemical compound FC(F)C(F)(F)C(F)(F)F UKACHOXRXFQJFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001245 hexylamino group Chemical group [H]N([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000640 hydroxylating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000001282 iso-butane Substances 0.000 description 1
- 229940074928 isopropyl myristate Drugs 0.000 description 1
- 229960004958 ketotifen Drugs 0.000 description 1
- 229920001684 low density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004702 low-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N metaproterenol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 1
- 229960001869 methapyrilene Drugs 0.000 description 1
- HNJJXZKZRAWDPF-UHFFFAOYSA-N methapyrilene Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(CCN(C)C)CC1=CC=CS1 HNJJXZKZRAWDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLPRGLOFPNJOTN-UHFFFAOYSA-N narcotine Natural products COc1ccc2C(OC(=O)c2c1OC)C3Cc4c(CN3C)cc5OCOc5c4OC PLPRGLOFPNJOTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N nedocromil Chemical compound CCN1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C(CCC)=C1OC(C(O)=O)=CC(=O)C1=C2 RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004398 nedocromil Drugs 0.000 description 1
- 229960004708 noscapine Drugs 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229960002657 orciprenaline Drugs 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960000797 oxitropium Drugs 0.000 description 1
- NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N oxitropium Chemical compound CC[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)[C@H](CO)C1=CC=CC=C1 NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N pentamidine Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004448 pentamidine Drugs 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N phenylethanolamine Chemical compound NCC(O)C1=CC=CC=C1 ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 1
- 239000006223 plastic coating Substances 0.000 description 1
- 229920001084 poly(chloroprene) Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229960001457 rimiterol Drugs 0.000 description 1
- IYMMESGOJVNCKV-SKDRFNHKSA-N rimiterol Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)C=2C=C(O)C(O)=CC=2)CCCN1 IYMMESGOJVNCKV-SKDRFNHKSA-N 0.000 description 1
- 229940021597 salmeterol and fluticasone Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229940065721 systemic for obstructive airway disease xanthines Drugs 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/10—Phosphatides, e.g. lecithin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
Farmaceutický prostředek ve formě aerosolu obsahuje účinnou látku v částicové formě, fluorovaný uhlovodík nebo chlorovaný a fluorovaný uhlovodík s obsahem vodíkových atomů jako hnací prostředek a smáčedla obecných vzorců Ia a Ib, v nichž jednotlivé symboly mají specifický význam. Prostředek je určen k inhalaci do plic nebo do nosní dutiny.ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutického prostředku ve formě aerosolu pro podávání účinných látek inhalací.
Dosavadní stav techniky
Použití aerosolů pro podávání různých léčiv je známo několik desítek let. Aerosol obvykle obsahuje účinnou látku, nejméně jeden chlorovaný a fluorovaný uhlovodík jako hnací prostředek a mimoto smáčedlo nebo rozpouštědlo, například ethanol. Nejběžněji užívanými hnacími prostředky jsou prostředky 11 (CC13F), 114 (CF2C1CF2C1) a 12 (CC12F2). Tyto hnací prostředky však podle nových poznatků způsobují degradaci stratosféry. Bylo by proto zapotřebí mít k dispozici aerosoly, které by byly prosté této nevýhody.
Skupinou hnacích prostředků, která nemá žádné účinky nebo má velmi malé účinky ve srovnání s běžně užívanými chlorovanými a fluorovanými uhlovodíky, jsou fluorované uhlovodíky a chlorované a fluorované uhlovodíky, které ještě obsahují vodíkové atomy. Celá řada aerosolů s použitím těchto hnacích prostředků byla popsána například v EP 372 777, WO 91/04011, WO 91/11173, WO 91/11495 a WO 91/14422. Tyto publikace se týkají vesměs přípravy aerosolů pod tlakem pro podávání účinných látek a řeší svrchu uvedený problém zařazením nové skupiny hnacích prostředků. Všechny tyto publikace také navrhují přidání nejméně jednoho pomocného prostředku ze skupiny: alkoholy, alkany, dimethylether, smáčedla (například fluorovaná i nefluorovaná smáčedla, karboxylové kyseliny, polyethoxyláty a pod.) a také malé množství běžných chlorovaných a fluorovaných uhlovodíků jako hnacích prostředků.
Je známo, že fluorovaná smáčedla je možno použít ke stabilizaci mikronizovaných suspenzí účinných látek ve fluorovaných uhlovodících, které ještě obsahují vodíkové atomy, jde například o 1,1,1,2-tetrafluorethan (P134a), jak bylo popsáno například v US 5 126 123, WO 91/11173, WO 91/14422 a WO 92/00062. Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že je možno použít určitou skupinu fluorovaných smáčedel k získání nových prostředků typu aerosolu, přičemž získané prostředky mají vyšší skladovatelnost, méně se v nich usazuje účinná látka a mají ještě další výhody, jak bude dále podrobněji popsáno.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří farmaceutický prostředek ve formě aerosolu, který obsahuje účinnou látku v částicové formě, fluorovaný uhlovodík nebo chlorovaný a fluorovaný uhlovodík, ještě obsahující vodíkové atomy jako hnací prostředek a smáčedlo obecného vzorce la nebo lb
| R1—CH2 1 | R1—CH2 O 1 II |
| (Rz-CHX O 1 II | nebo CH-O-P-X I 1 |
| 1 II CHr-O-P-X I | 1 1 r2-ch2 y |
| 1 Y | |
| (la) | (lb) |
kde
-1 CZ 286356 B6
R1 znamená skupinu obecného vzorce
RF(CH2)a-(CH=CH)b-(CH2)c-(CH=CH)tr-(CH2)e-A-; Rp-CCHjjr-OC^CHíCHzOHjCHr-A-;
Rj—(CH2)g-OCH2CH(CH2OH)-A-;
kde -A- znamená -O-, -C(O)O_, -R6(R7)N+-, (kde R6 a R7 nezávisle znamenají alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo hydroxyethyl), -(CH2)t-, kde t = 0 nebo 1 nebo -C(O)N(R9)(CH2)q-B, kde q je celé číslo 0 až 12, B znamená -O- nebo -C(O)- a R9 znamená atom vodíku nebo R6, přičemž součet a + c + e = 0ažl7, s výhodou 0ažll,b + d = 0ažl2afag nezávisle znamenají celé číslo 1 až 12,
RHCHrCHj-OV;
Rr-(CH(CH3)CH2OV;
RH-CHrCHz-SV, kde h znamená celé číslo 1 až 12 a
Rf znamená skupinu s obsahem fluoru s jednou z následujících struktur:
a) F(CF2)j-, kde i znamená 1 až 18, zvláště 2 až 12,
b) (CF3)2CF(CF2)-, kde j = 0 až 8,
c) RFl(CF2CF(CF3))k-, kde k = 1 až 4 a RF1 znamená CF3-, C2Fs- nebo (CF3)2CF-,
d) Rf2(Rf3)CFO(CF2CF2)], kde 1 = 1 až 6, přičemž každý ze symbolů RF2 a RF3 nezávisle znamená skupinu CF3-, C2Fs-, n-C3Fr- nebo CF3CF2CF(CF3)- nebo tvoří Rf2 a Rf3 společně -(CF2)4- nebo -(CF2)5, nebo
e) jednu ze struktur z a) až d), v níž je nejméně jeden atom fluoru nahrazen atomem vodíku nebo bromu a/nebo nejméně dvěma atomy chloru, v takovém podílu, že nejméně 50 % atomů, vázaných na uhlíkovou kostru skupiny RF jsou atomy fluoru a současně RF obsahuje alespoň 4 atomy fluoru, r znamená 0 nebo 1,
R2 znamená skupinu R1, atom vodíku nebo OR, kde R znamená nasycený nebo nenasycený alkyl o 1 až 20 atomech uhlíku nebo acyl o 3 až 20 atomů uhlíku, přičemž v případě, že r = 1, může být poloha symbolů R1 a R2 zaměněna,
X a Y nezávisle znamenají hydroxyskupinu, -OCH2CH(OH)CH2OH nebo -O(CH2CH2O)tR3, (kde t = 1 až 5 a R3 znamená vodík nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku), skupinu -NR4R5 nebo N+R4R5R8 (kde R4, R5 a R8 nezávisle znamenají vodík, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, skupinu -CH2CH2O(CH2CH2O)SR3, kde s = 1 až 5 nebo R4 a R5 společně tvoří -(CH2)q, kde q = 2 až 5, nebo tvoří R4 a R5 s atomem dusíku morfolinovou skupinu), nebo -O(CH2)pZ, (kde Z znamená zbytek kyseliny 2-aminooctové, -NR4R5 nebo -N'R4R5R8, kde R8 má význam, uvedený svrchu pro R4 a R5 a p = 1 až 5), za předpokladu, že X a Y neznamenají současně hydroxyskupinu nebo ionizovanou formu, odvozenou od této skupiny.
Sloučeniny obecného vzorce Ia a Ib byly popsány v EP 478 686, v tomto patentovém spisu jsou popsány také způsoby výroby těchto látek. Předmětná přihláška však popisuje specifickou
-2CZ 286356 B6 skupinu sloučenin obecného vzorce Ia, zvláště vhodnou pro použití ve farmaceutickém prostředku podle vynálezu.
Podstatu vynálezu tedy tvoří také farmaceutický prostředek ve formě aerosolu, který obsahuje účinnou látku v částicové formě, fluorovaný uhlovodík nebo chlorovaný a fluorovaný uhlovodík, ještě obsahující atomy vodíku jako hnací prostředek a smáčedlo obecného vzorce I
O
II
CnF2n+I(CH2)m-C-O-CH2 °I
II I(I)
CnF2n+i(CH2)m-C-O-CH
OR ||Θ|®
CH2-O-P-O-CH2CH2N-R2
III
OR kde n znamená celé číslo 1 až 18, zvláště 2 až 12, m znamená celé číslo 0 až 17, zvláště 0 až 11 a
R1, R2, R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku.
Zvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou fluorované fosfotidylcholinové deriváty, v nichž R1, R2 a R3 znamenají methylové skupiny, n znamená celé číslo 4 až 8, zvláště 4 nebo 6 a m znamená celé číslo 4 až 10, zvláště 4, 6 nebo 10.
Některé sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat nejméně jeden střed chirality. V tomto případě zahrnuje vzorec I všechny vznikající optické isomery a jejich směsi včetně racemických směsí.
Na rozdíl od skutečností, které jsou v oboru známy, jsou smáčedla, použitá k přípravě farmaceutických prostředků podle vynálezu v nízkých koncentracích vzhledem k účinné látce účinnými stabilizátory. Množství smáčedla se účelně pohybuje v rozmezí 0,005 až 20, s výhodou 0,05 až 20, ještě výhodněji 0,05 až 15, zvláště 0,1 až 10 a nejvýhodněji 0,5 až 10% hmotnostních, vztaženo na množství účinné látky.
Velikost částic částicové, například mikronizované účinné látky má být taková, aby bylo možno inhalovat v podstatě veškerou účinnou látku po podání aerosolu až do plic, to znamená, že tato velikost má být nižší než 100, s výhodou nižší než 20 mikrometrů, vhodné rozmezí je 1 až 10 a zvláště 1 až 5 mikrometrů.
Výsledný farmaceutický prostředek ve formě aerosolu obsahuje účelně 0,005 až 10, s výhodou 0,005 až 5 a zvláště 0,01 až 1,0 % hmotnostních účinné látky, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku.
Účinné látky, které je možno podávat ve formě aerosolů podle vynálezu, zahrnují jakoukoliv účinnou látku, kterou je možno inhalací podávat a která je v podstatě zcela nerozpustná ve zvoleném hnacím prostředku. Vhodnou účinnou látkou může být například analgetická látka, jako kodein, dihydromorfin, ergotamin, fentanyl nebo morfin, diltiazem, antialergické látky, jako
-3CZ 286356 B6 cromoglycat, ketotifen nebo nedocromil, prostředky proti infekcím, jako cefalosporiny, peniciliny, streptomycin, sulfonamidy, tetracykliny a pentamidin, antihistaminika, jako methapyrilen, protizánětlivé látky, jako beclomethason, flunisolid, budesonid, tipredan, triamcinolonacetonid nebo fluticason, prostředky proti kašli, jako noscapin, brochodilatační látky, jako efedrin, adrenalin, fenoterol, formoterol, isoprenalin, metaproterenol, fenylefrin, fenylpropanolamin, pributerol, reproterol, rimiterol, salbutamol, salmeterol, terbutalin, usietharin, tulobuterol, orciprenalin nebo (-)-4-amino-3,5-dichlor-alfa-///6-/2-(2-pyridinyl)ethoxy/hexyl/amino/methyl/benzenmethanol, diuretika, jako amilorid, anticholinergní látky, jako ipratropium, antropin nebo oxitropium, hormony, jako cortison, dihydrocortison nebo prednisolan, xanthiny, jako aminofyllin, cholintheofylinát, lysintheofylinát nebo theofyllin a bílkoviny a peptidy, užívané k léčebným účelům, jako insulin nebo glukagon. Je rovněž zřejmé, že všechny uvedené látky je možno užít ve formě soli, například ve formě solí s alkalickými kovy nebo aminy nebo ve formě adičních solí s kyselinami, nebo také ve formě esterů, například nižších alkylesterů, nebo také solvátů, například hydrátů k dosažení co nejvyššího účinku a/nebo stálosti účinné látky a/nebo ke snížení rozpustnosti účinné látky v hnacím prostředku.
Zvláště výhodnými účinnými látkami pro podání ve formě aerosolových farmaceutických prostředků podle vynálezu jsou protialergické látky, bronchodilatační látky a protizánětlivé steroidní látky, užívané při léčení chorob dýchacích cest, například astmatu. Jde například o cromoglycat, například ve formě sodné soli, salbutamol ve volné formě nebo ve formě sulfátu, salmeterol, například ve formě xinafoátu, terbutalin, například ve formě sulfátu, reproterol, například ve formě hydrochloridu, estery beclomethasonu, například ipropionát a estery fluticasonu, například propionát nebo také (-)-4-amino-3,5-dichlor-alfa-///6-/2-(2-pyridinyl)ethoxy/hexyl/amino/methyl/benzenmethanol. Salmeterol, zvláště salmeterolxinafoát, salbutamol, fluticasonpropionát, beclomethasondipropionát a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty jsou zvláště výhodné.
Je zřejmé, že aerosolový farmaceutický prostředek podle vynálezu může v případě potřeby obsahovat kombinaci dvou nebo většího počtu účinných látek. Aerosolové prostředky s obsahem dvou účinných látek v běžném hnacím systému jsou známé například pro léčení chorob dýchacích cest, jako je astma. Podstatu vynálezu tvoří proto také farmaceutický prostředek ve formě aerosolu, který obsahuje alespoň dvě účinné látky v částicové formě. Vhodnou kombinací účinných látek pro toto použití je například efedrin a theofylin, fenoterol a ipratropium a isoetharin a fenylepherin.
Výhodný farmaceutický prostředek ve formě aerosolu podle vynálezu obsahuje a) účinné množství částicové účinné látky s bronchodilatačním účinkem, b) účinné množství částicové protizánětlivé látky, s výhodou steroidní povahy, c) fluorovaný uhlovodík nebo chlorovaný a fluorovaný uhlovodík s obsahem vodíkových atomů jako hnací prostředek a d) smáčedlo obecného vzorce I. Zvláště výhodný farmaceutický prostředek ve formě aerosolu obsahuje bronchodilatační látky, jako salbutamol, například ve volné formě nebo ve formě sulfátu, salmeterol, například jako xinafoát nebo isoprenalin v kombinaci s protizánětlivou steroidní látkou, jako esterem, například dipropionátem beclomethasonu nebo esterem fluticasonu, například jeho propionátem. Vhodnou kombinací může být také bronchodilatační látka a antialergická látka, jako cromoglycat, například ve formě sodné soli. Zvláště výhodnými kombinacemi jsou isoprenalin a sodná sůl cromoglycatu, salmeterol a fluticasonpropionát nebo salbutamol a beclomethasondipropionát.
Hnací prostředek pro použití v tomto farmaceutickém prostředku může být jakýkoliv fluorovaný uhlovodík nebo chlorovaný a fluorovaný uhlovodík s obsahem atomu vodíku nebo směsi těchto látek, které mají dostatečný tlak par k tomu, aby je bylo možno použít jako účinné hnací prostředky. Hnací prostředek s výhodou nebude rozpouštět účinnou látku. Z vhodných hnacích prostředků je možno uvést například chlorované a fluorované uhlovodíky, které obsahují 1 až 4 atomy vodíku, jako je CH2C1F, CC1F2CHC1F, CF3CHC1F, CHF2CC1F2, CHC1FCHF2, CF3CH2C1
-4CZ 286356 B6 a CC1F2CH3. Dále je možno použít fluorované uhlovodíky, obsahující 1 až 4 atomy vodíku, například CHF2CHF2, CF3CH2F, CHF2CH3 a CF3CHFCF3 a také perfluorované uhlovodíky, například CF3CF3 a CF3CF2CF3.
V případě, že se užijí směsi fluorovaných uhlovodíků nebo chlorovaných a fluorovaných uhlovodíků s obsahem vodíkových atomů, může jít o směsi svrchu uvedených sloučenin nebo o jejich směsi, s výhodou binární směsi s jinými fluorovanými uhlovodíky nebo chlorovanými a fluorovanými uhlovodíky s obsahem vodíku, například CHC1F2, CH2F2 a CF3CH3. S výhodou se užije jediný fluorovodík nebo chlorovaný a fluorovaný uhlovodík s obsahem vodíku. Zvláště výhodnými hnacími prostředky jsou fluorované uhlovodíky, obsahující 1 až 4 atomy vodíku, například 1,1,1,2-tetrafluorethan, CF3CH2F a 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-n-propan, CF3CHFCF3.
Je žádoucí, aby prostředek podle vynálezu neobsahoval složky, které mohou vyvolat degradaci ozonu ve stratosféře. Zvláště vhodné je, aby prostředek byl v podstatě prostý úplně chlorovaných a fluorovaných uhlovodíků, jako jsou například CC13F, CC12F2 a CF3CCI3.
Hnací prostředek může obsahovat ještě těkavou pomocnou látku, například nasycený uhlovodík, jako propan, n-butan, isobutan, pentan a isopentan nebo dialkylether, například dimethylether. Obecně je možno uvést, že hnací prostředek může být až z 50 % hmotnostních tvořen těkavým uhlovodíkem, vhodné množství je například 1 až 30% hmotnostních. Výhodné však jsou prostředky, v podstatě prosté těkavých pomocných látek. V některých případech může být žádoucí přidat určité množství vody k modifikaci dielektrických vlastností hnacího prostředku.
Polární pomocné rozpouštědlo, které je možno zařadit do farmaceutického prostředku podle vynálezu zahrnuje například alifatické alkoholy a polyoly, například o 2 až 6 atomech uhlíku, jako ethanol, isopropanol a propylenglykol a také směsi těchto látek. S výhodou se užije ethanol. Obvykle je zapotřebí použít pouze malé množství, například 0,05 až 3,0 % hmotnostních polárního pomocného rozpouštědla ke zlepšení vlastností disperze, přičemž použití množství, vyššího než 5 % hmotnostních již může být nevýhodné vzhledem k tomu, že může dojít k rozpouštění účinné složky. Farmaceutický prostředek s výhodou obsahuje méně než 1, například 0,1 % hmotnostních pomocného polárního rozpouštědla. Polaritu je možno stanovit například způsobem, který byl popsán v EP 327 777.
Kromě smáčedel obecného vzorce I mohou farmaceutické prostředky podle vynálezu popřípadě obsahovat ještě jednu nebo větší počet složek, běžně užívaných ve farmaceutických prostředcích aerosolového typu. Tyto případné složky zahrnují například další běžná smáčedla, tak jak budou dále popsána, tato smáčedla musí být fyziologicky přijatelná při podání inhalací. Dále může jít o látky pro úpravu chuti, sladidla, pufry, antioxidační látky, o vodu a o chemické stabilizátory.
Jako příklady běžných, fyziologicky přijatelných smáčedel je možno uvést kyselinu olejovou, sorbitantrioleát (SpanR85), sorbitanmonooleát, sorbitanmonolaurát, polyoxyethylen(20)sorbitanmonolaurát, polyoxyethylen(20)sorbitanmonooleát, přírodní lecithin, oleylpolyoxyethylen(2)ether, stearylpolyoxyethylen(2)ether, laurylpolyoxyethylen(4)ether, sledové kopolymery oxyethylenu a oxypropylenu, syntetický lecithin, diethylenglykoldioleát, tetrafurfuryloleát, ethyloleát, isopropylmyristát, glycerylmonooleát, glycerylmonostearát, glycerylmonoricinoleát, cetylalkohol, stearylalkohol, polyethylenglykol 400, cetylpyridiniumchlorid, benzalkoniumchlorid, olivový olej, glycerylmonolaurát, kukuřičný olej, olej z bavlníkových semen a slunečnicový olej. Z výhodných smáčedel pro použití ve farmaceutickém prostředku podle vynálezu je možno uvést zejména lecithin, kyselinu olejovou a sorbitan trioleát.
Aerosol podle vynálezu může obsahovat 0,0001 až 50, s výhodou 0,001 až 20, například 0,001 až 1,0 % hmotnostních cukru, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku. Obvykle se hmotnostní poměr účinné látky a cukru pohybuje v rozmezí 1 : 0,01 až 1 : 100, s výhodou 1 : 0,1 až 1 : 10. Typickými cukry, které je možno použít ve farmaceutickém prostředku jsou například sacharosa,
-5CZ 286356 B6 laktosa a dextrosa, s výhodou laktosa a redukující cukiy, jako mannitol a sorbitol, cukry mohou být použity v mikronizované nebo v mleté formě.
Ve zvláště výhodném provedení obsahuje farmaceutický prostředek podle vynálezu ve formě aerosolu jednu nebo větší počet částicových účinných látek, jeden nebo větší počet fluorovaných uhlovodíků nebo chlorovaných a fluorovaných uhlovodíků s obsahem vodíkových atomů jako hnací prostředek a smáčedla obecného vzorce I.
Smáčedla podle vynálezu je možno připravit známým způsobem, například podle svrchu uvedeného patentového spisu EP 478686, tak jak bylo svrchu popsáno. Vhodný způsob pro výrobu smáčedel obecného vzorce I
O
II
CnF2n+1(CH2)m-C-O-CH2
OI
II I(I)
CnF^KCH^-C-O-CH
OR ||ΘI®
CH2-O-P-O-CH2CH2N-R2
III
OR mají svrchu uvedený význam, spočívá v tom, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II
O
II
CnF2n+1(CH2)ra-C-O-CH2
O I
II I(II)
CnF2n+1(CH2)m-C-O-CH
I° 1II
CH2-O-P-Hal
I
Hal kde
Hal znamená atom halogenu, a to fluoru, chloru, bromu nebo jodu a ostatní symboly mají význam, uvedený ve vzorci I,
i) se sloučeninou obecného vzorce ΠΙ
R1
I
H-O-CH2CH2-N®-R2L® (IH)
Ř3
-6CZ 286356 B6 kde
L znamená ion s negativním nábojem, jako halogenid, alkyl nebo arylsulfonyloxyskupinu, jako mesylát nebo tosylát a ostatní symboly mají význam, uvedený ve vzorci I a ii) s hydroxylačním činidlem, například vodou.
Reakce dobře probíhá v přítomnosti chlorovaného organického rozpouštědla, například chloroformu v bazickém prostředí, například v pyridinu.
Sloučeniny obecného vzorce II a III jsou známé látky, popsané například ve svrchu uvedeném EP 478 686.
Farmaceutický prostředek podle vynálezu je možno připravit dispergováním účinné látky a smáčedla ve zvoleném hnacím prostředku ve vhodné nádobě, například při použití ultrazvuku. Postup se s výhodou provádí v bezvodém prostředí, aby bylo možno zabránit jakémukoliv nepříznivému účinku vody na stálost suspenze.
Chemickou a fyzikální stálost a farmaceutickou přijatelnost aerosolového prostředku podle vynálezu je možno stanovit pomocí známých postupů. Například chemickou stálost složek je možno určit pomocí HPLC, například po delším skladování prostředku. Údaje o fyzikální stálosti je možno získat rovněž běžnými analytickými postupy, například zkouškou na množství účinné látky, uvolněné při jednom stlačení ventilu, na množství prostředku, uvolněné jedním stlačením ventilku a na rozprašování účinné látky.
Stálost suspenze aerosolového prostředku podle vynálezu je zvláště dobrá a je možno ji měřit běžným způsobem, například měřením distribuce velikosti vloček při vločkování při použití přístroje s rozptylem odraženého světla nebo měřením distribuce velikosti částic analytickým postupem při použití nárazu těchto částic. Jde zejména o zkoušku, která je definována v britském lékopisu 1988 na stranách A204 - 207, příloha XVIIC jako „stanovení ukládání uvolněné dávky z tlakových inhalačních přístrojů při použití přístroje A“. Touto technikou je možno vypočítat „vdechnutelnou frakci“ aerosolového prostředku. Tímto množstvím se rozumí to množství účinné složky, které se nahromadí ve spodní komoře po stlačení ventilu, vyjádřené v procentech celkového množství účinné složky, které se uvolní po stlačení ventilu při použití svrchu uvedeného analytického postupu. Bylo prokázáno, že prostředky podle vynálezu mají podíl vdechnutelné frakce 20 % hmotnostních nebo vyšší, například 25 až 70, s výhodou 30 až 60 % hmotnostních, vztaženo na celkové hmotnostní množství účinné látky, které se uvolní při jednom stlačení ventilu.
Prostředky podle vynálezu je možno plnit do nádobek, vhodných pro použití pro farmaceutické prostředky ve formě aerosolu. Tyto nádoby jsou obvykle tvořeny zásobníkem, který vydrží tlak par hnacího prostředku, může jít o lahvičku z plastické hmoty, ze skla, opatřeného povlakem plastické hmoty nebo s výhodou z kovu, například z hliníku, který může být popřípadě anodisován, opatřen lakovým povlakem a/nebo povlakem z plastické hmoty, tento zásobník je uzavřen odměmým ventilem. Tento odměmý ventil je upraven k odměření určeného množství prostředku při jednom stisku ventilu a je opatřen těsněním, aby nedocházelo k úniku hnacího prostředku ventilem. Toto těsnění může být vyrobeno z jakéhokoliv vhodného elastomemího materiálu, například z polyethylenu s nízkou hustotou, chlorbutylové pryskyřice, černé a bílé butadienakrylonitrylové pryže, butylové pryže nebo neoprenu. Vhodné ventily se běžně dodávají od známých výrobců, například Valois, Francie (například DF 10, DF 30, DF 60), Bespak plc, UK (například BK300, BK357) a 3M-Neotechnic Ltd, UK (například SpraymiserR).
-7CZ 286356 B6
Pro výrobu naplněných zásobníků ve velkém je možno použít běžné postupy i strojní zařízení tak, jak se používají pro výrobu farmaceutických prostředků ve formě aerosolů. Postupuje se například tak, že se odměmý ventil zasadí do hliníkové nádobky za vzniku prázdného zásobníku pro aerosol. Částicová účinná látka se vloží do nádobky a kapalný hnací prostředek se do nádobky zavede přes odměmý ventil spolu se smáčedlem. Suspenze účinné látky se vytvoří před uložením do plnicího zařízení a podíl suspenze účinné látky se pak uloží do nádobky rovněž přes odměmý ventil. Při výrobě těchto prostředků se pak každý naplněný zásobník kontrolně zváží, opatří číslem šarže a uloží před kontrolní zkouškou ventilu.
Každý naplněný zásobník se pak uloží do vhodného přístroje pro inhalaci odměřených dávek účinné látky do plic nebo do nosní dutiny nemocného. Vhodným přístrojem je například přístroj, který obsahuje tlačítko pro odměmý ventil a válcový nebo konický průchod, jímž prochází účinná látka z naplněného zásobníku přes odměmý ventil do nosu nebo do úst nemocného, může jít například o vhodný náustek. Inhalační přístroje jsou upraveny tak, že při uvedení ventilu do chodu se uvolní předem určené množství účinné látky, například v rozmezí 10 až 5000 mikrogramů.
Tímto způsobem je možno podávat účinné látky při léčení mírných, středně těžkých nebo těžkých akutních i chronických onemocněních nebo preventivně. Je zřejmé, že přesná dávka účinné látky bude záviset na věku a celkovém stavu nemocného, na povaze použité částicové účinné látky a na frekvenci jejího podávání, konečnou dávku musí vždy stanovit ošetřující lékař. V případě, že se podává směs účinných látek, bude se dávka každé ze složek v kombinaci obvykle pohybovat v rozmezí, v němž by byla tatáž látka podávána jednotlivě. Typicky se farmaceutický prostředek tohoto typu podává nejméně jednou denně, například 1 až 8x denně, přičemž se při každém podání ventil stiskne 1, 2, 3 nebo 4-krát.
Vhodné dávky se mohou pohybovat při denní dávce například v rozmezí 50 až 200 mikrogramů pro salmeterol, 100 až 1000 mikrogramů pro salbutamol, 50 až 2000 mikrogramů pro fluticasonpropionát nebo 100 až 2000 mikrogramů pro beclomethasondipropionát v závislosti na závažnosti léčeného onemocnění.
Při každém stisknutí ventilu se může uvolnit například 25 mikrogramů salmeterolu, 100 mikrogramů salbutamolu, 25, 50, 125 nebo 250 mikrogramů flutikasonpropionátu nebo 50, 100, 200 nebo 250 mikrogramů beclomethasondipropionátu. Typicky obsahuje každý naplněný zásobník pro použití spolu s odměmým ventilem 100, 160 nebo 240 dávek, uvolněných jedním stisknutím ventilu.
Naplněný zásobník a inhalační zařízení s odměmým ventilem tvoří rovněž součást podstaty vynálezu.
Tímto způsobem je tedy farmaceutický prostředek podle vynálezu možno použít zejména k léčení chorob dýchacích cest, například astmatu.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příklad la
Sloučenina vzorce I, v němž R1, R2, R3 = CH3, n = 6, m = 6
-8CZ 286356 B6
Do suché baňky s kruhovým dnem s objemem 1 litr se čtyřmi hrdly, opatřené mechanickým míchadlem, teploměrem, a přívodem pro dusík se vloží 150 ml (5 objemů) bezvodého isopropyletheru (stabilizovaného BHT). Roztok se zchladí na -25 °C a pak se přidá 3,08 ml, 5,07 g, 33,07 mmol POC13 a pak ještě 5,53 ml, 4,02 g, 39,68 mmol triethylaminu. Zakalený roztok se 5 minut míchá a pak se přidá 30,00 g, 31,50 mmol 3-hydroxy-2-(8,8,9,9,10,10,l 1,11,12,12,13,lSJS-tridekafluortridekanoyloxyjpropylesteru1 kyseliny 8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,13tridekafluortridekanové v 75 ml (2,5 objemů) isopropyletheru v průběhu 20 minut tak, aby vnitřní teplota směsi byla udržována v rozmezí -26 až -23 °C. Pak se směs v průběhu 1 hodiny nechá zteplat na teplotu 20 °C, načež se promyje 2 x 40 ml (2,5 objemů) isopropyletheru a filtrát se odpaří na objem přibližně 100 ml při teplotě 25 °C. Pak se přidá 500 ml chloroformu, prostého ethanolu a roztok se odpaří při teplotě 25 °C na objem přibližně 100 ml.
K roztoku se přidá 120 ml (8,3 objemů) chloroformu, prostého ethanolu. Roztok se zchladí na 0 °C a pak se přidá 12,8 ml, 12,3 g, 155,6 mmol pyridinu a 9,56 g, 34,7 mmol cholintosylátu. Reakční směs se nechá zteplat v průběhu jedné hodiny na 25 °C a pak se míchá 7 hodin při teplotě místnosti. Přidá se ještě 2,8 ml, 155,6 mmol vody a směs se míchá 5 hodin při teplotě 25 °C. Směs se skladuje přes noc při teplotě 0 °C a pak se přidá ještě 250 ml absolutního ethanolu.
400 g iontoměničové pryskyřice TMD-8 se vloží do filtrační nálevky s objemem 600 ml. Pryskyřice se promyje 3 x 250 ml absolutního ethanolu. Po působení podtlaku ještě 15 minut se získá přibližně 300 g pryskyřice. Přidá se 300 g iontoměničové pryskyřice TMD-8 a suspenze se míchá ještě 2 hodiny při teplotě 25 °C. Pak se pryskyřice odfiltruje a filtrační koláč se promyje 3 x 250 ml absolutního ethanolu. Filtrát se uloží přes noc při 0 °C a pak se rozpouštědlo odpaří při teplotě 25 až 30 °C na objem 200 ml. Přidá se 500 ml toluenu a rozpouštědlo se odpaří při teplotě 50 °C na objem 400 ml, čímž se počne produkt vylučovat z roztoku ve formě gelu. Přidá se ještě 500 ml toluenu a rozpouštědlo se odpaří na celkový objem směsi 500 ml. Vzniklá suspenze se energicky míchá 12 hodin při teplotě místnosti a vzniklý pevný produkt se odfiltruje. Filtrační koláč se promyje 2 x 200 ml toluenu, čímž se ve výtěžku 65,4 % získá 23,0 g produktu.
Příklad lb
Sloučenina vzorce I, v němž R1, R2, R3 = CH3, n = 4, m = 10
Do suché baňky s kruhovým dnem s objemem 2 litry se čtyřmi hrdly, opatřené mechanickým míchadlem, teploměrem, přívodem pro dusík a přepážkou se vloží 100 ml diethyletheru. Roztok se zchladí na -20 °C a pak se přidá 6,7 ml POC13 a pak ještě 12,1 ml triethylaminu. 62,5 g 1hydroxymethyl-2-( 12,12,13,13,14,14,15,15,15-nonafluorpentadekanoyloxy)ethylesteru kyseliny 12,12,13,13,14,14,15,15,15-nonafluorpentadekanové se rozpustí v 500 ml diethyletheru, roztok se zchladí v ledové lázni a pak se v průběhu 30 minut přidá k roztoku POC13. Směs se nechá zteplat na teplotu místnosti.
Směs se zfiltruje, promyje se 3 x 100 ml diethyletheru a rozpouštědlo se odpaří ve vysokém vakuu. Přidá se 100 ml chloroformu k rozpuštění odparku a pak ještě 200 ml acetonitrilu, 29,2 ml pyridinu a 10,1 g cholinchloridu. Pak se směs nechá zteplat na teplotu místnosti a míchá se přes noc pod dusíkem. Pak se přidá ještě 6,5 ml vody a reakční směs se míchá ještě 2,5 hodiny při teplotě místnosti.
Rozpouštědlo se odpaří na rotačním odpařovači a výsledný olej se ponechá ještě přibližně 1 hodinu ve vysokém vakuu.
-9CZ 286356 B6
Mezitím se 850 g iontoměničové pryskyřice TMD-8 promyje 2 x 1 litrem směsi chloroformu a methanolu 4 : 1,2x1 litrem methanolu a nakonec 1 x 1 litrem směsi chloroformu a methanolu 4 : 1.
Sloučenina se zředí 1500 ml chloroformu, přidá se iontoměničová pryskyřice a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří, filtrát se odpaří na rotačním odpařovači na olej, který se uloží přes noc do mrazicího zařízení a pak se dále čistí, čímž se získá 27,58 g produktu.
Analogicky je možno připravit také ostatní smáčedla obecného vzorce I, tak jak jsou uvedeny v následujících příkladech.
Příklad 2 mg mikronizovaného salbutamolu ve formě báze a 5,1 mg sloučeniny obecného vzorce I, v němž R1, R2, R3 = CH3, n = 4, m= 10, se uloží do průhledné skleněné nádobky pro aerosol s objemem 15 ml a do hrdla nádobky se vloží odměmý ventil. Pak se odměmým ventilem přidá 18,2 g 1,1,1,2-tetrafluorethanu, PÍ34a, a 21 g heptafluorpropanu, P227. Pak se nádobka zpracovává 30 sekund působením ultrazvuku k dispergování účinné látky a smáčedla.
Příklady 3 až 6
Při použití postupu z příkladu 2, byly připraveny následující prostředky:
| příkl. | účinná látka | hnací prostředek | smáčedlo/mg |
| 3 | salbutamol baze (26 mg) | P227 | 1,2 |
| 4 | salbutamol baze (26 mg) | P227 | 11 |
| 5 | Salbutamolsulfát (32 mg) | P227 | 3,1 |
| 6 | Salbutamolsulfát (32 mg) | P134a | 0,5 |
Příklady 7 až 20
Aerosolové prostředky podle příkladů 7 až 20 byly připraveny jako průmyslové šarže. Odměmý ventil, například DF60 byl zasazen do nádobky z hliníku s objemem 8 ml (v příkladech 19 a 20 s objemem 12,5 ml) a nádobka byla před naplněním propláchnuta 1,1,1,2-tetrafluorethanem. Mikronizovaná částicová účinná látka byla vložena do mísící nádoby a současně byl do nádoby pro zpracování pod tlakem přiváděn kapalný 1,1,1,2-tetrafluorethan jako hnací prostředek současně se smáčedlem vzorce I, v němž R1, R2 a R3 = CH3 a n a m mají dále uvedený význam. Suspenze účinné látky byla promísena a převedena do plnicího zařízení a pak bylo odměmým ventilem do zásobníku inhalačního přístroje naplněno obvykle 12 g suspenze, což je ekvivalentní 160 dávkám po 75 mg (zamčená dávka 120 dávek). Byly připraveny následující prostředky.
Příklad 7
| jedna dávka 75,0 mg | 160 dávek obsah zásobníku | |
| Flutícasonpropionát | 275 pg | 44 mg |
| smáčedlo (n=4, m=4) | 27,5 pg | 4,4 mg |
| 1,1,1,2-tetrafluorethan | do 75,0 mg | do 12,0 g |
-10CZ 286356 B6
Příklad 8
Fluticasonpropionát smáčedlo (n=4, m=4) 1,1,1,2-tetrafluorethan
Příklad 9
F luticasonpropionát smáčedlo (n=6, m=6) 1,1,1,2-tetrafluorethan
Příklad 10
Fluticasonpropionát smáčedlo (n=6, m=6) 1,1,1,2-tetrafluorethan
Příklad 11
Fluticasonpropionát smáčedlo (n=4, m=4) 1,1,1,2-tetrafluorethan
Příklad 12
Fluticasonpropionát smáčedlo (n=4, m=4) 1,1,1,2-tetrafluorethan
Příklad 13
Fluticasonpropionát Smáčedlo (n=6, m=6) 1,1,1,2-tetrafluorethan jedna dávka
75,0 mg
275 pg
2,75 pg do 75,0 mg jedna dávka
75,0 mg
275 pg
27,5 pg do 75,0 mg jedna dávka
75,0 mg
275 pg
2,75 pg do 75,0 mg jedna dávka
75,0 mg
27,5 pg
2,75 pg do 75,0 mg jedna dávka
75,0 mg
27,5 pg
0,275 pg do 75,0 mg jedna dávka
75,0 mg
27,5 pg
2,75 pg do 75,0 mg
160 dávek obsah zásob.
mg
0,44 mg do 12,0 g
160 dávek obsah zásob.
mg
4,4 mg do 12,0 g
160 dávek obsah zásob.
mg
0,44 mg do 12,0 g
160 dávek obsah zásob.
4,4 mg
0,44 mg do 12,0 g
160 dávek obsah zásob.
4,4 mg
0,044 mg do 12,0 g
160 dávek obsah zásob.
4,4 mg
0,44 mg do 12,0 mg
-11 CZ 286356 B6
Příklad 14
Fluticasonpropionát smáčedlo (n=6, m=6) 1,1,1,2-tetrafluorethan do jedna dávka
75,0 mg
27,5 pg
0,275 pg
75,0 mg
160 dávek obsah zásob.
4,4 mg
0,044 mg do 12,0 mg
Příklad 15
Salmeterolxinafoát smáčedlo (n=4, m=4) 1,1,1,2-tetrafluorethan jedna dávka
75,0 mg
39,88 pg
3,99 pg do 75,0 mg
160 dávek obsah zásob.
6,38 mg
0,64 mg do 12,0 g
Příklad 16
Salmeterolxinafoát smáčedlo (n=4, m=4) 1,1,1,2-tetrafluorethan do jedna dávka
75,0 mg
39,88 pg
0,399 pg
75,0 mg
160 dávek obsah zásob.
6,38 mg
0,064 mg do 12,0 g
Příklad 17
Salmeterolxinafoát smáčedlo (n=6, m=6) 1,1,1,2-tetrafluorethan jedna dávka
75,0 mg
39,88 pg
3,99 pg do 75,0 mg
160 dávek obsah zásob.
6,38 mg
0,64 mg do 12,0 g
Příklad 18
Salmeterolxinafoát smáčedlo (n=6, m=6) 1,1,1,2-tetrafluorethan jedna dávka
75,0 mg
39,88 pg
0,399 pg do 75,0 mg
160 dávek obsah zásob.
6,38 mg
0,064 mg do 12,0 g
Příklad 19
Beclomethasondipropionát hydrát smáčedlo (n=6, m=6) čištěná voda B.P.
1,1,1,2-tetrafluorethan jedna dávka
75,0 mg
54,32 pg
5,4 pg
0,045 mg do 75,0 mg
248 dávek obsah zásob.
13,47 mg
1,35 mg
11,16 mg do 18,6 g
Inhalační přístroj obsahuje množství, ekvivalentní 248 dávek (zaručeno je 200 dávek).
- 12CZ 286356 B6
Příklad 20
Beclomethasondipropionát hydrát smáčedlo (n=4, m=4) čištěná voda B.P.
1,1,1,2-tetrafluorethan jedna dávka
75,0 mg
54,32 pg
5,4 pg
0,045 mg do 75,0 mg
248 dávek obsah zásob.
13,47 mg
1,35 mg
11,16 mg do 18,6 g
Inhalační přístroj obsahuje množství, ekvivalentní 248 dávek (zaručeno je 200 dávek).
Příklad 21 až 31
Mikronizovaná účinná látka a smáčedlo byly naváženy do průhledných aerosolových nádobek (Wheaton Industries, NJ) s objemem 15 ml. Do každé nádobky byl vsazen odměmý ventil (Bespak č. BK.300, nebo Valois DF60 MK VI). Nakonec byl do nádobky přidán přes odměmý 10 ventil 1,1,1,2-tetrafluorethan, P134a nebo 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-n-propan, P227. Pak byl obsah nádobek 30 sekund zpracováván působením ultrazvuku.
| Příklad | účinná látka (množství) | smáčedlo typ | smáčedlo mg/nádob | hnací plyn P134a, 18g P227, 22g |
| 21 | Salbutamol báze (26 mg) | n=8, m=4 | 2,0 | PÍ 34a |
| 22 | Salbutamol báze (26 mg) | n=6, m=10 | 1,8 | P134a |
| 23 | Salbutamolsulfát (29 mg) | n=6, m=10 | 2,3 | PÍ 34a |
| 24 | Salbutamol báze (26 mg) | n=4, m=10 | 1,2 | P227 |
| 25 | Salbutamol báze (26 mg) | n=8, m=4 | 2,0 | P227 |
| 26 | Salbutamol báze (26 mg) | n=6, m=10 | 2,8 | P227 |
| 27 | Salbutamolsulfát (26 mg) | n=8, m=4 | 2,0 | P227 |
| 28 | Salbutamolsulfát (26 mg) | n=6, m=10 | 2,0 | P227 |
| 29 | Salbutamolsulfát (26 mg) | n=4, m=10 | 3,1 | P227 |
| 30 | Salmeterol (9 mg) | n=8, m=4 | 2,5 | P227 |
| 31 | Salmeterol (9 mg) | n=6, m=10 | 3,0 | P227 |
-13CZ 286356 B6
Příklady 32 až 43
Zásobní roztoky smáčedel s koncentrací 0,33 mg/g byly připraveny ve skleněných nádobkách následujícím způsobem. 6 mg smáčedla bylo naváženo do skleněných nádobek, opatřených ochranným povlakem. Ventil DF60 MKTV byl pak na nádobku nasazen při použití přístroje Pamasol. Pak bylo do nádobky přivedeno ještě 18,2 g 1,1,1,2-tetrafluorethanu, P134a přes ventil při použití plnicího tlakového přístroje Pamasol. Pak byl obsah inhalačního přístroje 30 sekund zpracováván působením ultrazvuku ke tvorbě disperze smáčedla.
Příslušné množství smáčedla nebo zásobního roztoku smáčedla bylo do nádobky, opatřené ochranným povlakem uloženo před přidáním účinné látky. Na nádobku byl upevněn ventil DF60 MKTV a hnací prostředek P134a byl naplněn přes ventil. Po naplnění byl obsah inhalačních přístrojů 30 sekund zpracováván ke tvorbě disperze účinné látky a smáčedla.
| Příklad | účinná látka (množství) | typ smáčedla | smáčedlo mg/nádobka |
| 32 | Salbutamolsulfát (29 mg) | n=4, m=10 | 1,0 |
| 33 | Salbutamolsulfát (29 mg) | n=4, m=4 | 1,0 |
| 34 | Salbutamolsulfát (29 mg) | n=6, m=6 | 1,0 |
| 35 | Salbutamolsulfát (29 mg) | n=8, m=4 | 1,0 |
| 36 | Salmeterol (8 mg) | n=4, m=10 | 0,1 |
| 37 | Salmeterol (8 mg) | n=4, m=4 | 0,1 |
| 38 | Salmeterol (8 mg) | n=6, m=6 | 0,1 |
| 39 | Salmeterol (8 mg) | n=8, m=4 | 0,1 |
| 40 | Fluticasonpropionát (6 mg) | n=4, m=10 | 0,1 |
| 41 | Fluticasonpropionát (6 mg) | n=4, m=4 | 1,0 |
| 42 | Fluticasonpropionát (6 mg) | n=6, m=6 | 1,0 |
| 43 | Fluticasonpropionát (6 mg) | n=8, m=4 | 1,0 |
Příklady 44 až 51
Prostředky podle příkladů 44 až 51 byly připraveny stejně jako prostředky z příkladů 32 až 43, avšak s použitím 1,1,1,2-tetrafluorethanu, P134a s obsahem 600 ppm vody. Vlhký hnací prostředek byl připraven smísením vody a hnacího plynu ve válci při protřepávání přes noc.
-14CZ 286356 B6
| Příklad | účinná látka (množství) | Typ smáčedla | smáčedlo mg/nádobka |
| 44 | BDP hydrát (12 mg) | n=4, m=10 | 1,0 |
| 45 | BDP hydrát (12 mg) | n=4, m=4 | 1,0 |
| 46 | BDP hydrát (12 mg) | n=6, m=6 | 1,0 |
| 47 | BDP hydrát (12 mg) | n=8, m=4 | 1,0 |
| 48 | Salbutamolsulfát (29 mg) | n=4, m=10 | 1,0 |
| 49 | Salbutamolsulfát (29 mg) | n=4, m=4 | 1,0 |
| 50 | Salbutamolsulfát (29 mg) | n=6, m=6 | 1,0 |
| 51 | Salbutamolsulfát (29 mg) | n=8, m=4 | 1,0 |
V příkladech 32 až 51 byla zkoušena celá řada poměrů účinné látky ke smáčedlu v rozmezí 0,2 až 15 % pro každou sloučeninu a každou účinnou látku. Pak byla zkoumána stálost suspenze při 5 použití rozptylu odráženého světla. Stálost suspenze může být smáčedlem zlepšena v nízké koncentraci, přibližně 0,2 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost účinné látky. Bylo také sledováno usazování účinné látky na stěnách skleněných nádobek, toto množství se snižovalo se zvyšováním koncentrace smáčedla. Při poměru účinné látky ke smáčedlu 0,1 % bylo možno pozorovat podstatné snížení usazování účinné látky na skleněných stěnách, a to i při vyšším 10 obsahu vody v hnacím prostředku, jak je zřejmé z příkladů 44 až 50.
Příklady 52 až 67
Prostředky podle příkladů 52 až 67 byly připraveny stejně jako v příkladech 32 až 43, avšak 15 místo skleněných nádobek byly použity nádobky z hliníku a jako hnací prostředek vždy 18,2 g 1,1,1,2-tetrafluorethanu, P134a. V příkladech 64 až 67 byl použit vlhký pl34a, obsahující 350 ppm vody a připravený způsobem, popsaným u příkladů 44 až 51.
| Příklad | účinná látka (množství) | typ smáčedla | smáčedlo mg/nádobka |
| 52 | Salbutamolsulfát (29 mg) | n=4, m=10 | 1,0 |
| 53 | Salbutamolsulfát (29 mg) | n=4, m=4 | 1,0 |
| 54 | Salbutamolsulfát (29 mg) | n=6, m=6 | 1,0 |
| 55 | Salbutamolsulfát (29 mg) | n=8, m=64 | 1,0 |
| 56 | Salmeterol (8 mg) | n=4, m=10 | 1,0 |
| 57 | Salmeterol (8 mg) | n=4, m=4 | 1,0 |
| 58 | Salmeterol (8 mg) | n=6, m=6 | 1,0 |
| 59 | Salmeterol (8 mg) | n=8, m=4 | 1,0 |
| 60 | Fluticasonpropionát (6mg) | n=4, m=10 | 1,0 |
| 61 | Fluticasonpropionát (6mg) | n=4, m=4 | 1,0 |
| 62 | Fluticasonpropionát (6mg) | n=6, m=6 | 1,0 |
| 63 | Fluticasonpropionát (6mg) | n=8, m=4 | 1,0 |
| 64 | BDP hydrát (12 mg) | n=4, m=10 | 1,0 |
| 65 | BDP hydrát (12 mg) | n=4, m=4 | 1,0 |
| 66 | BDP hydrát (12 mg) | n=8, m=4 | 1,0 |
| 67 | BDP hydrát (12 mg) | n=6, m=6 | 1,0 |
-15CZ 286356 B6
Příklady 68 až 73
Prostředky z příkladů 68 až 73 byly připraveny způsobem podle příkladů 21 až 31, přičemž smáčedlem v každém z těchto příkladů bylo smáčedlo, v němž n = 4, m = 10.
smáčedlo (množství) hnací prostředek (množství)
| Příklady 68 Salmeterolxinafoát (14 mg) | n=4, m=10 (3,9 mg) | P134a (18,05 g) |
| Příklad 69 Amilorid HC1 (32,3 mg) | n=4, m=10 (1,7 mg) | P 134a (18,0 mg) |
| Příklad 70 Salmeterolxinafoát (9,9 mg) | n=4, m=10 (2,2 mg) | P227 (20,8 mg) |
| Příklad 71 Fluticasonpropionát (26,7 mg) | n=4, m=10 (3,0 mg) | P227 (20,7 mg) |
| Příklad 72 Beclomathasondipropionát (26,9 mg) | n=4, m=10 (2,2 mg) | P227 (20,7 mg) |
| Příklad 73 Amilorid HC1 (30,7 mg) | n=4, m=10 (2,0 mg) | P227 (20,7 mg) |
Claims (17)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutický prostředek ve formě aerosolu, vyznačující se tím, že obsahuje účinnou látku v částicové formě, fluorovaný uhlovodík nebo chlorovaný a fluorovaný uhlovodík, obsahující vodíkové atomy jako hnací prostředek a smáčedlo obecného vzorce la nebo lb
R1—CH2 R1—CH2 O | (RrCHX O 1 II nebo CH-O-P-X 1 II 1 1 CHr-O-P-X I r2-ch2 y 1 Y (la) (lb) kdeR1 znamená skupinu obecného vzorceRF(CH2)a-(CH=CH)b-(CH2)(:-(CH=CH)d-(CH2)e-A-;RHCH2)r-PCH2CH(CH2OH)CH2-A-;Rr-(CH2)g-OCH2CH(CH2OH)-A-;-16CZ 286356 B6 kde -A- znamená -O-; -C(O)O-; -R6(R7)N+-, (kde R6 a R7 nezávisle znamenají alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo hydroxyethyl), -(CH2)t-, kde t = 0 nebo 1 nebo -C(O)N(R9)(CH2)q-B, kde q je celé číslo 0 až 12, B znamená -O- nebo -C(O)- a R9 znamená atom vodíku nebo R6, přičemž součet a + c + e = 0až 17, s výhodou Oažll, b + d = 0ažl2afag nezávisle znamenají celé číslo 1 až 12,RHCHr-CHrO)!,-;Rr-(CH(CH3)CH2O)h-;RH-CHz-CHz-SV, kde h znamená celé číslo 1 až 12 aRF znamená skupinu s obsahem fluoru s jednou z následujících struktur:a) F(CF2)j-, kde i znamená 1 až 18, zvláště 2 až 12,b) (CF3)2CF(CF2)j-, kde j = 0 až 8,c) RFl(CF2CF(CF3))k- kde k = 1 až 4 a RF1 znamená CF3-, C2Fs- nebo (CF3)2CF-d) Rf2(Rf3)CFO(CF2CF2)i, kde 1 = 1 až 6, přičemž každý ze symbolů RF2 a RF3 nezávisle znamená skupinu CF3-, C2Fs-, n-C3Fr- nebo CF3CF2CF(CF3)- nebo tvoří RF2 a Rf3 společně -(CF2)4- nebo -(CF2)5, neboe) jednu ze struktur z a) až d), v níž je nejméně jeden atom fluoru nahrazen atomem vodíku nebo bromu a/nebo nejméně dvěma atomy chloru, v takovém podílu, že nejméně 50 % atomů, vázaných na uhlíkovou kostru skupiny RF jsou atomy fluoru a současně RF obsahuje alespoň 4 atomy fluoru, r znamená 0 nebo 1, - 2 1R znamena skupinu R, atom vodíku nebo OR, kde R znamená nasycený nebo nenasycený alkyl o 1 až 20 atomech uhlíku nebo acyl o 3 až 20 atomů uhlíku, přičemž v případě, že r = 1, může být poloha symbolů R1 a R2 zaměněna,X a Y nezávisle znamenají hydroxyskupinu, -OCH2CH(OH)CH2OH nebo -O(CH2CH2O)tR3, (kde t = 1 až 5 a R3 znamená vodík nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku), skupinu -NR4R5 nebo bTR4R5R8 (kde R4, R5 a R8 nezávisle znamenají vodík, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, skupinu -CH2CH2O(CH2CH2O)sR3, kde s = 1 až 5 nebo R4 a R5 společně tvoří -(CH2)q, kde q = 2 až 5, nebo tvoří R4 a R5 s atomem dusíku morfolinovou skupinu), nebo -O(CH2)pZ (kde Z znamená zbytek kyseliny 2-aminooctové, -NR4R5 nebo -bfR4R5R8, kde R8 má význam, uvedený svrchu pro R4 a R5 a p = 1 až 5), za předpokladu, že X a Y neznamenají současně hydroxyskupinu nebo ionizovanou formu, odvozenou od této skupiny.-17CZ 286356 B62. Farmaceutický prostředek ve formě aerosolu podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje účinnou látku v částicové formě, fluorovaný uhlovodík nebo chlorovaný a fluorovaný uhlovodík, obsahující vodíkové atomy jako hnací prostředek a smáčedlo obecného vzorce IOIICnF2n+I(CH2)m-C-O-CH2 0III I(I)CnF2n+i(CH2)m-C-O-CHOR ||ΘI®CH2-O-P-O-CH2CH2N-R2IIIOR kde n znamená celé číslo 1 až 18, zvláště 2 až 12, m znamená celé číslo 0 až 17, zvláště 0 až 11 aR1, R2, R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku aR4 a R5 mají význam, uvedený v nároku 1.
- 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že ve smáčedle vzorce I znamená R1, R2 i R3 methylový zbytek.
- 4. Farmaceutický prostředek podle nároků 2 nebo 3, vyznačující se tím, že ve smáčedle obecného vzorce I n = 4 až 8.
- 5. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že ve smáčedle obecného vzorce I n = 4 nebo 6.
- 6. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 2až5, vyznačující se tím, že ve smáčedle obecného vzorce I m znamená celé číslo 4 až 10.
- 7. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že ve smáčedle obecného vzorce I m = 4, 6 nebo 10.
- 8. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že obsahuje smáčedlo v množství 0,05 až 15 % hmotnostních, vztaženo na množství účinné látky.
- 9. Farmaceutický prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že obsahuje smáčedlo v množství 0,5 až 10 % hmotnostních, vztaženo na množství účinné látky.
- 10. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že částice účinné látky mají průměr 1 až 10 mikrometrů.-18CZ 286356 B6
- 11. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že obsahuje účinnou látku v množství 0,01 až 1,0 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku.
- 12. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že obsahuje částicovou účinnou látku ze skupiny cromoglycat, salbutamol, salmeterol, terbutalin, reproterol, ester beclomethasonu, ester fluticasonu a (-)-4-amino-3,5-dichlor-alfa///6-/2-(2-pyridinyl)ethoxy/hexyl/amino/methyl/benzenmethanol a jejich fysiologicky přijatelné soli a estery.
- 13. Farmaceutický prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, že se účinná látka ve formě částic volí ze skupiny salmeterolxinafoát, salbutamol, fluticasonpropionát, beclomethasondipropionát a z fyziologicky přijatelných solí a solvátů těchto látek.
- 14. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 2 až 13, vyznačující se tím, že obsahujea) účinné množství částicové bronchodilatační účinné látky,b) účinné množství částicové protizánětlivé účinné látky,c) fluorovaný uhlovodík nebo chlorovaný a fluorovaný uhlovodík, obsahující atomy vodíku jako hnací prostředek ad) smáčedlo obecného vzorce I.
- 15. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 1 až 14, vyznačující se tím, že jako hnací prostředek obsahuje fluorovaný uhlovodík s obsahem 1 až 4 atomů vodíku.
- 16. Farmaceutický prostředek podle nároku 15, vyznačující se tím, že jako hnací prostředek obsahuje 1,1,1,2-tetrafluorethan, CF3CH2F a 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-npropan, CF3CHFCF3.
- 17. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 2 až 16, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu částicovou účinnou látku, alespoň jeden fluorovaný uhlovodík nebo chlorovaný a fluorovaný uhlovodík, obsahující atomy vodíku jako hnací prostředek a smáčedlo obecného vzorce I.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9419536A GB9419536D0 (en) | 1994-09-28 | 1994-09-28 | Medicaments |
| PCT/IB1995/000866 WO1996009816A1 (en) | 1994-09-28 | 1995-09-27 | Medicaments |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ93697A3 CZ93697A3 (en) | 1997-08-13 |
| CZ286356B6 true CZ286356B6 (cs) | 2000-03-15 |
Family
ID=10762008
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1997936A CZ286356B6 (cs) | 1994-09-28 | 1995-09-27 | Farmaceutický prostředek |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5849265A (cs) |
| EP (1) | EP0783302B1 (cs) |
| JP (1) | JPH10506887A (cs) |
| KR (1) | KR100375469B1 (cs) |
| CN (1) | CN1084614C (cs) |
| AP (1) | AP742A (cs) |
| AT (1) | ATE187063T1 (cs) |
| AU (1) | AU707922B2 (cs) |
| BG (1) | BG62839B1 (cs) |
| BR (1) | BR9509108A (cs) |
| CZ (1) | CZ286356B6 (cs) |
| DE (1) | DE69513671T2 (cs) |
| DK (1) | DK0783302T3 (cs) |
| EE (1) | EE03380B1 (cs) |
| ES (1) | ES2140706T3 (cs) |
| FI (1) | FI971279A (cs) |
| GB (1) | GB9419536D0 (cs) |
| GE (1) | GEP20002140B (cs) |
| GR (1) | GR3032245T3 (cs) |
| HU (1) | HU221856B1 (cs) |
| IS (1) | IS1991B (cs) |
| MD (1) | MD1900C2 (cs) |
| MX (1) | MX9702149A (cs) |
| NO (1) | NO313658B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ292995A (cs) |
| OA (1) | OA10603A (cs) |
| PL (1) | PL181453B1 (cs) |
| RO (1) | RO118564B1 (cs) |
| RU (1) | RU2157188C2 (cs) |
| SK (1) | SK281519B6 (cs) |
| UA (1) | UA47412C2 (cs) |
| WO (1) | WO1996009816A1 (cs) |
Families Citing this family (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9410222D0 (en) * | 1994-05-21 | 1994-07-06 | Glaxo Wellcome Australia Ltd | Medicaments |
| US6039932A (en) * | 1996-09-27 | 2000-03-21 | 3M Innovative Properties Company | Medicinal inhalation aerosol formulations containing budesonide |
| US6598603B1 (en) * | 1997-12-31 | 2003-07-29 | Astra Aktiebolag | Method for treating respiratory diseases |
| US6984404B1 (en) | 1998-11-18 | 2006-01-10 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Methods for preparing coated drug particles and pharmaceutical formulations thereof |
| WO2000061108A1 (en) * | 1999-04-14 | 2000-10-19 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical aerosol formulation |
| US6406745B1 (en) * | 1999-06-07 | 2002-06-18 | Nanosphere, Inc. | Methods for coating particles and particles produced thereby |
| GB0009606D0 (en) * | 2000-04-18 | 2000-06-07 | Glaxo Group Ltd | Therapeutic combinations |
| US6451287B1 (en) | 2000-05-26 | 2002-09-17 | Smithkline Beecham Corporation | Fluorinated copolymer surfactants and use thereof in aerosol compositions |
| GB0016876D0 (en) * | 2000-07-11 | 2000-08-30 | Astrazeneca Ab | Novel formulation |
| US6750210B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-06-15 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative |
| US6777400B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6777399B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6858593B2 (en) * | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6759398B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-07-06 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative |
| GB0019172D0 (en) * | 2000-08-05 | 2000-09-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| US6858596B2 (en) * | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative |
| US6787532B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-09-07 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives |
| SK287576B6 (sk) * | 2000-08-05 | 2011-03-04 | Glaxo Group Limited | S-fluórmetylester kyseliny 6alfa, 9alfa-difluór-17alfa-[(2- furanylkarboxyl)oxy]-11beta-hydroxy-16alfa-metyl-3-oxo-androsta- 1,4-dién-17beta-karbotiovej, spôsob jeho prípravy, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom, jeho použitie a medziprodukty |
| AU2001290075A1 (en) | 2000-09-22 | 2002-04-02 | Glaxo Group Limited | Novel alkanoic acid derivatives |
| GB0106046D0 (en) | 2001-03-12 | 2001-05-02 | Glaxo Group Ltd | Canister |
| UA77656C2 (en) * | 2001-04-07 | 2007-01-15 | Glaxo Group Ltd | S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent |
| US6667344B2 (en) | 2001-04-17 | 2003-12-23 | Dey, L.P. | Bronchodilating compositions and methods |
| IL158222A0 (en) * | 2001-04-30 | 2004-05-12 | Glaxo Group Ltd | Anti-inflammatory 17. beta-carbothioate ester derivatives of androstane with a cyclic ester group in position 17. alpha |
| ATE399174T1 (de) * | 2001-06-12 | 2008-07-15 | Glaxo Group Ltd | Neue anti inflammatorische 17.alpha.- heterozyklische ester von 17.beta.-carbothioat androstan derivativen |
| GB0118364D0 (en) * | 2001-07-27 | 2001-09-19 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| PL368805A1 (en) * | 2001-08-03 | 2005-04-04 | Glaxo Group Limited | Surfactant compounds and uses thereof |
| GB0125127D0 (en) | 2001-10-19 | 2001-12-12 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| US20030140920A1 (en) * | 2001-10-26 | 2003-07-31 | Dey L.P. | Albuterol inhalation soultion, system, kit and method for relieving symptoms of pediatric asthma |
| US6702997B2 (en) | 2001-10-26 | 2004-03-09 | Dey, L.P. | Albuterol inhalation solution, system, kit and method for relieving symptoms of pediatric asthma |
| US20030191151A1 (en) * | 2001-10-26 | 2003-10-09 | Imtiaz Chaudry | Albuterol and ipratropium inhalation solution, system, kit and method for relieving symptoms of chronic obstructive pulmonary disease |
| US20030203930A1 (en) * | 2001-10-26 | 2003-10-30 | Imtiaz Chaudry | Albuterol and ipratropium inhalation solution, system, kit and method for relieving symptoms of chronic obstructive pulmonary disease |
| JP2003221335A (ja) | 2001-10-26 | 2003-08-05 | Dey Lp | 慢性閉塞性肺疾患の症状を緩和するためのアルブテロールおよびイプラトロピウム吸入溶液、システム、キットおよび方法 |
| US20050175545A1 (en) * | 2002-02-04 | 2005-08-11 | Keith Biggadike | Formulation for inhalation comprising a glucocorticoid and a beta 2-adrenoreceptor agonist |
| GB0202635D0 (en) * | 2002-02-05 | 2002-03-20 | Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd | Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative |
| CN1633407A (zh) | 2002-02-13 | 2005-06-29 | 葛兰素集团有限公司 | 用作表面活性剂的羧酸化合物 |
| GB0205327D0 (en) * | 2002-03-06 | 2002-04-17 | Glaxo Group Ltd | compounds |
| GB2389530B (en) | 2002-06-14 | 2007-01-10 | Cipla Ltd | Pharmaceutical compositions |
| TWI359675B (en) * | 2003-07-10 | 2012-03-11 | Dey L P | Bronchodilating β-agonist compositions |
| EP1654312B1 (en) | 2003-08-11 | 2014-01-15 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical metered dose inhaler and methods relating thereto |
| CA2536876A1 (en) | 2003-08-29 | 2005-03-17 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical metered dose inhaler and methods relating thereto |
| US7030255B2 (en) * | 2004-03-09 | 2006-04-18 | Lyondell Chemical Technology, L.P. | Oxidation process with in-situ H202 generation and polymer-encapsulated catalysts therefor |
| EP1949891A1 (en) | 2004-10-12 | 2008-07-30 | Generics (UK) Limited | Process for the preparation of suspension aerosol formulations, wherein the particles are formed by precipitation inside an aerosol canister |
| WO2006040598A2 (en) * | 2004-10-12 | 2006-04-20 | Generics (Uk) Limited | Process for the preparation of suspension aerosol formulations, wherein the particles are formed by precipitation inside an aerosol canister |
| GB0507165D0 (en) * | 2005-04-08 | 2005-05-18 | Glaxo Group Ltd | Novel crystalline pharmaceutical product |
| GB0615108D0 (en) * | 2006-07-28 | 2006-09-06 | Glaxo Group Ltd | Novel formulations |
| DK2120875T3 (en) * | 2007-02-11 | 2018-10-22 | Map Pharmaceuticals Inc | METHOD OF THERAPEUTIC ADMINISTRATION OF DHE TO POSSIBLE QUICK PREVENTION OF MIGRANE AT THE MINIMUM OF THE SIDE EFFECT PROFILE |
| GB0712454D0 (en) * | 2007-06-27 | 2007-08-08 | Generics Uk Ltd | Pharmaceutical compositions |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4352789A (en) * | 1980-03-17 | 1982-10-05 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Aerosol compositions containing finely divided solid materials |
| GB8501015D0 (en) * | 1985-01-16 | 1985-02-20 | Riker Laboratories Inc | Drug |
| GB8828477D0 (en) * | 1988-12-06 | 1989-01-05 | Riker Laboratories Inc | Medical aerosol formulations |
| ES2060184T3 (es) * | 1989-06-22 | 1994-11-16 | Atta | Moleculas anfifilicas conteniendo fluor y fosforo con propiedades tensoactivas. |
| GB8921222D0 (en) * | 1989-09-20 | 1989-11-08 | Riker Laboratories Inc | Medicinal aerosol formulations |
| IL97065A (en) * | 1990-02-02 | 1994-01-25 | Fisons Plc | Repellent preparations for aerosol |
| DE4003272A1 (de) * | 1990-02-03 | 1991-08-08 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue treibgasmischungen und ihre verwendung in arzneimittelzubereitungen |
| DE69109284T2 (de) * | 1990-03-23 | 1995-08-24 | Minnesota Mining And Mfg. Co., Saint Paul, Minn. | Verwendung von fluorierten löslichen tensiden zur herstellung von aerosolarzneimitteln mit dosierter abgabe. |
| WO1992000062A1 (en) * | 1990-06-27 | 1992-01-09 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | The use of soluble fluorosurfactants for the preparation of metered-dose aerosol formulations |
| US5126123A (en) * | 1990-06-28 | 1992-06-30 | Glaxo, Inc. | Aerosol drug formulations |
-
1994
- 1994-09-28 GB GB9419536A patent/GB9419536D0/en active Pending
-
1995
- 1995-09-27 AT AT95932166T patent/ATE187063T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-09-27 MD MD97-0134A patent/MD1900C2/ro not_active IP Right Cessation
- 1995-09-27 CZ CZ1997936A patent/CZ286356B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-09-27 JP JP8511571A patent/JPH10506887A/ja not_active Ceased
- 1995-09-27 RO RO97-00561A patent/RO118564B1/ro unknown
- 1995-09-27 DE DE69513671T patent/DE69513671T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-27 MX MX9702149A patent/MX9702149A/es not_active IP Right Cessation
- 1995-09-27 ES ES95932166T patent/ES2140706T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-27 WO PCT/IB1995/000866 patent/WO1996009816A1/en active IP Right Grant
- 1995-09-27 UA UA97031255A patent/UA47412C2/uk unknown
- 1995-09-27 NZ NZ292995A patent/NZ292995A/xx unknown
- 1995-09-27 AU AU35321/95A patent/AU707922B2/en not_active Ceased
- 1995-09-27 CN CN95196444A patent/CN1084614C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-27 GE GEAP19953636A patent/GEP20002140B/en unknown
- 1995-09-27 US US08/809,764 patent/US5849265A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-27 KR KR1019970702014A patent/KR100375469B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-09-27 DK DK95932166T patent/DK0783302T3/da active
- 1995-09-27 SK SK393-97A patent/SK281519B6/sk unknown
- 1995-09-27 EE EE9700061A patent/EE03380B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-09-27 AP APAP/P/1997/000951A patent/AP742A/en active
- 1995-09-27 RU RU97106511/14A patent/RU2157188C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-09-27 PL PL95319342A patent/PL181453B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-09-27 BR BR9509108A patent/BR9509108A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-09-27 HU HU9702260A patent/HU221856B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-09-27 EP EP95932166A patent/EP0783302B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-03-10 IS IS4438A patent/IS1991B/is unknown
- 1997-03-21 OA OA60982A patent/OA10603A/en unknown
- 1997-03-21 BG BG101347A patent/BG62839B1/bg unknown
- 1997-03-25 NO NO19971422A patent/NO313658B1/no unknown
- 1997-03-26 FI FI971279A patent/FI971279A/fi not_active Application Discontinuation
-
1999
- 1999-12-22 GR GR990403333T patent/GR3032245T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ286356B6 (cs) | Farmaceutický prostředek | |
| US5955439A (en) | Pharmaceutical aerosol containing at least one sugar | |
| AP402A (en) | Aerosol formulations containing salmeterol, salbutamol or fluticasone. | |
| EP0616525B1 (en) | Pharmaceutical aerosol formulation | |
| US6333023B1 (en) | Aerosol formulation containing particulate formoterol, propellant and polar cosolvent | |
| CA2455115C (en) | Pharmaceutical aerosol formulation | |
| HUT68986A (en) | Aerosol formulations containing beclomethasone dipropionate and process for production of them | |
| CA2200986C (en) | Medicaments |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20080927 |