CZ284093A3 - Substituted 4-phenylpyridones and 4-phenyl-2-alkoxypyridines - Google Patents
Substituted 4-phenylpyridones and 4-phenyl-2-alkoxypyridines Download PDFInfo
- Publication number
- CZ284093A3 CZ284093A3 CZ932840A CZ284093A CZ284093A3 CZ 284093 A3 CZ284093 A3 CZ 284093A3 CZ 932840 A CZ932840 A CZ 932840A CZ 284093 A CZ284093 A CZ 284093A CZ 284093 A3 CZ284093 A3 CZ 284093A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- straight
- phenyl
- denotes
- Prior art date
Links
- DNUDULSSNHKPHP-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1h-pyridin-2-one Chemical class C1=NC(O)=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 DNUDULSSNHKPHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 41
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 6
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims abstract 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 61
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 46
- -1 substituted Chemical class 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N Acetylene Chemical group C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 2
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical class OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 claims 1
- KIWSYRHAAPLJFJ-DNZSEPECSA-N n-[(e,2z)-4-ethyl-2-hydroxyimino-5-nitrohex-3-enyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound [O-][N+](=O)C(C)C(/CC)=C/C(=N/O)/CNC(=O)C1=CC=CN=C1 KIWSYRHAAPLJFJ-DNZSEPECSA-N 0.000 claims 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001299 aldehydes Chemical group 0.000 description 9
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 9
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 8
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 6
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 5
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 5
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 5
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N triethylborane Chemical compound CCB(CC)CC LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 3
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- RDOAUPPSCNSYPM-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydropyridine Chemical class C1CC=NC=C1 RDOAUPPSCNSYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 2
- AEXYGJRYLCZIJM-ALCCZGGFSA-N ethyl (z)-3-amino-4-methylpent-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(/N)C(C)C AEXYGJRYLCZIJM-ALCCZGGFSA-N 0.000 description 2
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- GCOCYGLSBKOTBU-ZHACJKMWSA-N n-[(e)-2-diethoxyphosphorylethenyl]cyclohexanamine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)\C=C\NC1CCCCC1 GCOCYGLSBKOTBU-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUUHFRRPHJEEKV-UHFFFAOYSA-N tripotassium borate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]B([O-])[O-] WUUHFRRPHJEEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BIKXLKXABVUSMH-UHFFFAOYSA-N trizinc;diborate Chemical compound [Zn+2].[Zn+2].[Zn+2].[O-]B([O-])[O-].[O-]B([O-])[O-] BIKXLKXABVUSMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 1
- DUUUDRQVRMTFOB-AATRIKPKSA-N (e)-3-[4-(4-fluorophenyl)-6-methoxy-5-(methoxymethyl)-2-propan-2-ylpyridin-3-yl]prop-2-enal Chemical compound COCC1=C(OC)N=C(C(C)C)C(\C=C\C=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 DUUUDRQVRMTFOB-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710158485 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Proteins 0.000 description 1
- XAMMMOGHBYLHOO-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-2-methoxy-6-propan-2-ylpyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C1=C(C(=NC(=C1C(=O)O)C(C)C)OC)C(=O)O XAMMMOGHBYLHOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFTCKFXTRCZTJV-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-6-methoxy-5-(methoxymethyl)-2-propan-2-ylpyridine-3-carbaldehyde Chemical compound COCC1=C(OC)N=C(C(C)C)C(C=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 IFTCKFXTRCZTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPZWJMDCRYHESY-MDZDMXLPSA-N FC1=CC=C(C=C1)C1=CC(=NC(=C1/C=C/C(CC(CC(=O)OC)=O)O)C(C)C)COC Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C1=CC(=NC(=C1/C=C/C(CC(CC(=O)OC)=O)O)C(C)C)COC RPZWJMDCRYHESY-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 241000234435 Lilium Species 0.000 description 1
- OKIBNKKYNPBDRS-UHFFFAOYSA-N Mefluidide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(NS(=O)(=O)C(F)(F)F)=C(C)C=C1C OKIBNKKYNPBDRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 1
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- XWUAOWNGCRSSMZ-UHFFFAOYSA-N [4-(4-fluorophenyl)-6-methoxy-5-(methoxymethyl)-2-propan-2-ylpyridin-3-yl]methanol Chemical compound COCC1=C(OC)N=C(C(C)C)C(CO)=C1C1=CC=C(F)C=C1 XWUAOWNGCRSSMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 1
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Chemical class 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N dimethyl malonate Chemical compound COC(=O)CC(=O)OC BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- GIXCKLLZXAGZFA-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(4-fluorophenyl)-5-(hydroxymethyl)-6-methoxy-2-propan-2-ylpyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C(C)C)N=C(OC)C(CO)=C1C1=CC=C(F)C=C1 GIXCKLLZXAGZFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGEUMUPPAMCXSM-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(4-fluorophenyl)-6-methoxy-5-(methoxymethyl)-2-propan-2-ylpyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C(C)C)N=C(OC)C(COC)=C1C1=CC=C(F)C=C1 KGEUMUPPAMCXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCLDSQRVMMXWMS-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-methyl-3-oxopentanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C(C)C XCLDSQRVMMXWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUFPJIURCPJGAK-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-4-(4-fluorophenyl)-6-methoxy-2-propan-2-ylpyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C(C)C)N=C(OC)C(CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)=C1C1=CC=C(F)C=C1 NUFPJIURCPJGAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004362 fungal culture Methods 0.000 description 1
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- RWNJOXUVHRXHSD-UHFFFAOYSA-N hept-6-enoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC=C RWNJOXUVHRXHSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropyl acetate Chemical compound CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910001507 metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000005309 metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 229940074439 potassium sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N propyl acetate Chemical compound CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N triglyme Chemical compound COCCOCCOCCOC YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIUWBIIVUYSTCN-UHFFFAOYSA-N trilithium borate Chemical compound [Li+].[Li+].[Li+].[O-]B([O-])[O-] RIUWBIIVUYSTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
- 150000007934 α,β-unsaturated carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/58—Pyridine rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Oncology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Substituované 4-fenylpyridony a 4-fenyl-2-alkoxypyridiny
Oblast techniky
Vynález se týká substituovaných 4-fenyl-pyridonů a 4-fenyl-2-alkoxypyridinů, způsobu jejich výroby a jejich použití v léčivech.
Dosavadní stav techniky
Je známé, že laktonové deriváty, isolované z kultur hub, jsou inhibitory 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl koenzym A reduktasy (HMG-CoA-reduktásea) (Mevinolin, EP 22 478 ; US 4 231 938),
Kromě toho je známé, že kyseliny dihydrohexenové, substituované pyridinem, jsou inhibitory HMG-CoA-reduktasy (EP 325 130 ; EP 307 342 ; EP 306 929) .
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu jsou substituované 4-fenyl-pyridony a 4-řenyI-2-alkoxypyridiny obecného vzorce I
(Ia) (lb) ve kterém
R^· značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy,
R2 značí cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, značí zbytek vzorce
ve
X
R6 kterém značí skupinu -.CH^-CHj-OC- a
R? a R® jsou stejné nebo atom nebo skupinu vzorce , -CH=CH- nebo různé a značí vodíkový -CO-R9 nebo -COOR10, přičemž
R9 a R10 jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu.
nebo r6 a R^ tvoří společně zbytek vzorce (
ch3 ch3 značí fenylovou skupinu, která je popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituovaná atomem halogenu,_ tri-,,, fluormethylovou skupinou, methoxyskupinou, fenoxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 8 uhlíkovými atomy a
R má význam uvedený pro substiruent RJ a je s ním stejný nebo různý, nebo značí vodíkový atom, kyanoskupinu, karboxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu, hydroxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 8 uhlíkovými atomy nebo skupinou -0-(CH2)a-R11 nebo -O-CO-R^ t přičemž a značí číslo 0 nebo 1 , rH značí fenylovou nebo benzylovou skupinu, které jhsou popřípadě v aromátu až dvakrát stejně nebo různě substituované atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy a
R má výše uvedený význam pro substituent R x a je s ním stejný nebo různý, nebo značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy,
... , ,.........-:-1.- .7-..... .....- -nebo r5 značí 2bytek vzorce -CH=N-O-Rl3 f přičemž
12
R má výše uvedený význam pro substituent R a je s ním stejný nebo různý.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mají vždy v závislosti na postranních řetězcích, uvedených pod R^ a/nebo R3 , jeden nebo dva asymetrické uhlíky, na nichž jsou vázány zbytky *0R^ a -OR? . Mohou tedy existovat v různých stereochemických formách.
Předložený vynález se týká-jak-jednotl-i-vých—i-some-rů-,—— tak také jejich směsí. Látky podle předloženého vynálezu se z 7 mohou tedy vždy podle relativní polohy zbytku -OR /-OR v erythro-konfiguraci nebo v threo-konfiguraci.
O £
Toto je pro substituenty RJ/R s významem a) příkladně znázorněno v následujícím :
OR® OR?
popř
Erythro·
OR3
Jak u látek v erythro-konf iguraci threo-konfiguraci, tak také u látek v existují opět vždy dva enantiomery.
Výhodné jsou vždy erythro-formy.
Kromě uvedeného se mohou látky podle předloženého vynálezu vyskytovat na základě své dvojné vazby (X = -CH=CH-) v E-konfiguraci nebo Z-konfiguraci. Výhodné jsou takovéto ,4 sloučeniny v E-konfiguraci.
Kromě toho jsou aldehydové zbytky (subst. (c)) vždy v rovnováze s odpovídajícími hydroxypyrany (subst. (d)).
0R7
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I ve kterém r! značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými, atomy, o
R značí cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu š až 6 uhlíkovými atomy,
R^ značí zbytek vzorce
RgO ORy
<CH2)2-OR8 o
II x-p.
ORe or7 'x (CH^-ORg
ve kterém
X značí skupinu -CH2-CH2- , -CH=CH- nebo
-OC- a A 7 β
R°, R' a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo skupinu vzorce -CO-R^ nebo -COOR1Q, přičemž
R^ a Ří® jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy-nebo feny-lov-ou skupinu, nebo
R^ a R^ tvoří společně zbytek vzorce
CH, ch3——
R^ značí fenylovou skupinu, která je popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinou, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy a
R má význam uvedený pro substiruent R a je s ním stejný nebo různý, nebo značí vodíkový atom, kyanoskupinu, karboxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 6 uhlíkovými atomy nebo skupinou -0-(CH2)a-R11 nebo -0-C0-R12 , přičemž a značí číslo 0 nebo 1 , ‘ ’ rH značí fenylovou nebo benzylovou skupinu, které jhsou popřípadě v aromátu až dvakrát stejně nebo různě substituované atomem fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinou, kyanoskupínou, nitroskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy a
R12 má výše uvedený význam pro substituent R^· a je s ním stejný nebo různý, nebo značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo
R^ značí zbytek vzorce -CH=N-O-R^^ , přičemž
13·***· i 7
R má výše uvedený význam pro substituent R1Z a je s ním stejný nebo různý.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I ve kterém r! značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až uhlíkovými atomy,
R značí cyklopropylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
R3 značí zbytek vzorce d n AR,
ve kterém
X značí skupinu -Cb^-Cl·^- , -CH=CH- nebo
-OC- a
R^, R? a r8 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový o atom nebo skupinu vzorce -CO-R , přičemž
R^ značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, značí fenylovou skupinu, která je popřípadě substituo váná atomem fluoru, trifluormethylovou skupinou, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy a a
má význam uvedený pro substiruent R a je s ním stejný nebo různý, nebo značí vodíkový atom, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxy9 skupinou s až 4 uhlíkovými atomy.
«·
Zcela obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I ve kterém R.1 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
- R značí cyklopropylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
R značí zbytek vzorce
OH OH (CHah-OH ve kterém
X značí skupinu -CH2-CH2- nebo -CH=CH- , značí fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem fluoru a r5 má význam uvedený pro substiruent R^ , nebo značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, nebo alkoxyskupinou s až 4 uhlíkovými atomy.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I,
_.. ————————————1 » i l 11 ' UM* lilii 11*1 W11» w— ve kterem ιυ R1 značí methylovou skupinu a
R3 značí zbytek vzorce
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby sioučení-n—obecného—v.zorce—I—_jehož podstata spočívá v tom že se pyridony nebo 2-alkoxypyridiny obecných vzorců II
(Πα) *! 2 4 ve kterých maj í R , R a R
D značí zbytek vzorce
výše uvedený význam , or6 or7
CO2R-|4 nebo o or7 or6
-X
7 ve kterých mají R° a R výše uvedený význam, značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy a
E má buď rovněž význam uvedený výše pro substituent D , nebo má význam uvedený výše pro substituent c R*5 ··, redukují v inertních rozpouštědlech, pod atmosférou ochranného plynu, popřípadě přes stupeň aldehydu, pomocí redukčních činidel, a v případě, že -X- značí skupinu -CH2-CH2- , ethenová skupina (/X - -CH-CH-) nebo ethinová skupina (X = -C=C-) se postupně hydrogenují pomocí známých metod a popřípadě se rozdělují isomery. ' .
Způsob podle předloženého vynálezu je možno znázornit pomocí následuj ícího reakčního schéma :
mmmmw J akowrozpouš tědla-pr o * redukci·“'j sou' vhodná* všeobecně obvyklá organická rozpouštědla. Jako výhodné je možno jmenovat ethery, například diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan. Obzvláště výhodný je tetrahydrofuran.
Jako redukční činidla jsou vhodné komplexní kovové hydridy, jako je například lithiumaluminiumhydrid, natriumkyanoborhydrid, natriumaluminiumhydrid, diisobutylaluminiumhydrid nebo natrium-bis-(2-methoxyethoxy)-dihydroaluminát. Výhodný je diisobutylaluminiumhydrid.
Redukční činidlo se všeobecné používá v množství 4 mol až 10 mol, výhodně 4 mol až 5 mol, vztaženo ná jeden mol sloučenin obecného vzorce II .
Redukce se všeobecně provádí při teplotě v rozmezí -78 °C až 50 °C , výhodně -78 °C až 0 °C , obzvláště výhodně při teplotě -78 °C , vždy v závislosti na volbě redukčního činidla a rozpouštědla..
Redukce se provádí obvykle za normálního tlaku, může se ale také pracovat za sníženého nebo zvýšeného tlaku.
Cyklisace aldehydů na odpovídající hydroxy-pyrany se provádí všeobecně při teplotě místnosti nebo za zahřátí v inertních organických rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti molekulového síta.
Jako rozpouštědla jsou zde vhodné uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen, ropné frakce nebo tetralin, nebo diglym nebo triglym. Výhodně se používá benzen, toluen a xylen. Rovněž tak je možné použít směsí uvedených rozpouštědel. Obzvláště výhodně se používaj i uhlovodíky, obzvláště toluen, za přítomností molekulového síta.
Cyklisace se všeobecně provádí při teplotě v rozmezí -40 °C až 100 °C , výhodně -25 °C až 50 °C .
Hydrogenace dvojné vazby se provádí pomocí obvyklých metod za použití vodíku za přítomnosti katalysátorů na basi vzácných kovů, jako je například Pd/C , Pt/C nebo Raney nikl, v některém z výše uváděných rozpouštědel, výhodně v alkoholech, jako je například methylalkohol, ethylalkohol nebo propylalkohol, při teplotě v rozmezí -20 °C až 100 °C, výhodně 0 °C až 50 °C , 2a normálního tlaku nebo za přetlaku.
Redukce dvojné, popřípadě trojné vazby se popřípadě provádí také při výše uváděné redukci esterové skupiny.
Sloučeniny obecného vzorce II , ve kterých značí substituent D a/nebo E zbytek vzorce
-X or6 or7
COnH
2n14 se vyrobí tak, že se ketony obecných vzorců lila a Illb
ve kterých R1 až a R1^ mají výše uvedený význam, redukují a popřípadě se oddělují isomery.
Redukce se může provádět za použití obvyklých redukčních činidel, výhodně pomocí takových, která jsou vhodná pro redukci ketonů na hydroxysloučeniny. Obzvláště vhodná je zde redukce pomocí kovových hydridů nebo komplexních kovových hydridů v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti trialkylboranu. Výhodně se redukce provádí komplexními kovovými hydridy, jako je například boranát
-l-í-thný-__boranát sodný, boranát draselný, boranát zinečnatý, lithium-trialkyl-hydrido-boranáty, natrium-trialkyl-hydří doboranáty, natrium-kyano-trihydro-boranát nebo lithiumaluminiumhydrid. Zcela obzvláště výhodně se redukce provádí pomocí natriumborhydridu za přítomnosti triethylboranu.
Jako rozpouštědla jsou zde vhodná běžná organická rozpouštědla, která se za reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně ethery, jako je například diethylether, dioxan, tetrahydrofuran nebo dimethoxyethan, halogenované uhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan nebo 1,2-dichlorethan, nebo uhlovodíky, jako je například benzen, toluen nebo xylen. Rovněž tak je možno použít směsí uvedených rozpouštědel.
Obzvláště výhodná je redukce kotonické skupiny na hydroxyskupinu za podmínek, za kterých se funkční skupiny, jako je například alkoxykarbonylová skupina, nemění. Obzvláště výhodné je k tomu použití natriumborhydridu jako redukčního činidla, za přítomnosti triethylboranu v inertních rozpouštědlech, jako jsou například ethery.
Redukce se všeobecně provádí za teploty v rozmezí -80 °C až 30 °C , výhodně -78 °C až 0 °C .
Způsob podle předloženého vynálezu se všeobecně provádí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za tlaku sníženého nebo za přetlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa .
Všeobecně se redukční činidlo používá v množství 1 až 2 mol, výhodně 1 až 1,5 mol, vztaženo ná jeden mol ketosloučeniny.
Za výše uvedených reakčních podmínek se obvykle redukuje ketoskupina na karbonylovou skupinu, bez toho, že by probíhala redukce dvojné vazby na jednoduchou vazbu.
Ketony vzorce Illaalllb se vyrobí tak, že se nechají reagovat aldehydy obecných vzorců IVa a IVb
ve kterých mají R^ až výše uvedený význam v inertních rozpouštědlech s estery kyseliny acetoctové obecného* vzorce“ V
O
II
H3c - C - CH2 - COOR14 (V), ve kterém má R14 výše uvedený význam, za přítomnosti basí.
Jako base přicházejí v úvahu běžné silně basické sloučeniny-. K. těmto patří výhodně organolithné sloučeniny, jako je například n-butyllithium, sek.-butyllithium, terc.b u-t-y-l 1 i x h i um _ n e.b.o fenyllithium, amidy, jako je nap ř í k 1 a d lithiumdiisopropylamid, natriumamid, kaliumamid nebo lixhiumhexamethyldisilylamid, nebo hydridy alkalických kovů, jako je například hydrid sodný nebo hydrid draselný. Rovněž tak je možné použít směsí uvedených basí. Obzvláště výhodné je n-butyllithium a. hydrid sodný, nebo jejich směsi.
Eventuelně jsou výhodné přísady kovových halogenidů, jako je například chlorid horečnatý, chlorid zinečnatý nebo bromid zinečnatý. Obzvláště výhodný je přídavek halogenidů zinečnatých.
Jako rozpouštědla jsou zde vhodná běžná organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění.
K těmto patří výhodně ethery, jako je například diethylether, tetrahydrofuran, dioxan nebo dimethoxyethan, nebo uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen, cyklohexan, hexan nebo ropné frakce. Rovněž tak je možné použít směsí uvedených rozpouštědel. Obzvláště výhodně je možno použít etherů, jako je například diethylether nebo tetrahydrofuran.
Uvedená reakce se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí -80 °C až 50 °C , výhodně v rozmezí -20 °C až teplota místnosti.
Uvedená reakce se všeobecně provádí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za sníženého tlaku nebo za přetlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa.
Při provádění uvedeného způsobu se používá ester kyseliny acetoctové všeobecně v množství 1 až '2 ríiól, výhodně 1 až 1,5 mol, vztaženo na jeden mol aldehydu.
Estery kyseliny acetoctové obecného vzorce V , použité jako výchozí látky, jsou známé, nebo se mohou vyrobit pomocí známých způsobů.
Jako estery kyseliny acetoctové pro způsob podle předloženého vynálezu je možno uvést například methylester kyseliny acetoctové, ethylester kyseliny acetoctové, propylester kyseliny acetoctové nebo isopropylester kyseliny acetoctové.
Výrobu aldehydů obecného vzorce IVa a IVb , používaných jako výchozích látek, je možno znázornit například pro sloučeniny typu IVb v následujícím reakčním schématu i Μ
ÍA]
(Vllb)
(VlIIb) (TVb)
Podle schéma [A] . se v prvním kroku redukuje sloučenina obecného vzorce VIb v prvním stupni [1] v inertních rozpouštědlech, jako je například diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, výhodně tetrahydrofuran, pomocí kovových hydridů jako redukčních činidel, například pomocí lithiumaluminiumhydridu, natriumkyanoborhydřidu, natxiumaluminiumhydrídu, diisobutylaluminiumhydridu nebo natrium-bis-(2-methoxyethoxy)-dihydroaluminátu, při teplotě v rozmezí -70 °C až 100 °C , výhodně -70 °C až teplota místnosti, popřípadě teplota místnosti až 70 °C , vždy podle použitého redukčního činidla, na hydroxymethylovou sloučeninu. Výhodně se redukce provádí pomocí diisobutylaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu při teplotě v rozmezí -78 °C až teplota místnosti. Hydroxymethylová sloučenina se vé druhém stupni [2] oxiduje pomocí známých metod na aldehyd vzorce VIIIb . Oxidace se může například provádět pomocí pyridiniumchlorochromátu, popřípadě za přítomnosti oxidu hlinitého, v inertních organických rozpouštědlech, jako jsou například chlorované uhlovodíky, výhodně methylenchlorid, při teplotě v rozmezí 0 °C až 60 °C , výhodně při teplotě místnosti , nebo také pomocí systému kyselina trifluoroctová/dimethylsulfoxid podle běžné methody Swernovy oxidace. Aldehyd vzorce VIIIb se ve třetím stupni [3} nechá reagovat s diethyl-2-(cyklohexylamino)-vinylfosfonátem za přítomnosti hydridu sodného v inertním rozpouštědle, jako jsou ethery, například diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, výhodně v tetrahydrofuranu, při teplotě v rozmezí -20 °C až 40 °C , výhodně -5 °C áž teplota místnosti, na aldehyd vzorce IVb ,
Sloučeniny obecných vzorců Via a VIb , používané jako výchozí látky, jsou nové. Získají se, jak je v reakčním schéma [B] znázorněno pro alkoxy-dihydropyridiny vzorce IXb , oxidací 3,4-díhydropyridinů. Oxidace dihydropyridinů vzorce IXb na pyridiny vzorce VIb , ve kterých má substituent výše uvedený význam, se může například provádět pomocí oxidu chromového nebo dusitanu sodného v ledové kyselině octové při teplotě v rozmezí -20 °C až 150 °C , kyselinou dusičnou ve vodné suspensi nebo čeřitými solemi, jako je například amoniumcernitrát, ve směsi rozpouštědel z acetonitrilu a vody. Výhodně se nechá reagovat s amoniumcernitrátem ve směsi acetonitrilu a vody.
ΛίιιΙι ι,-w» ·»*♦*
- zu [Β]
_3^4-dihydropyridiny obecných vzorců IXa a IXb , používané zde jako výchozí látky, jsou nové!
Uvedené látky se všeobecně získají reakcí vhodných substituovaných α,β-nenasycených esterů karboxylových kyselin obecného vzorce X a odpovídajícím způsobem substituovaných β-amiηο-α,β-nenasycených esterů karboxylových kyselin obecného vzorce XI a následující alkylací.
Způsob se může provádět v látce nebo ve vysokovroucím rozpouštědle, jako je například ethylenglykol, buď basicky s alkoholáty alkalických kovů, jako je například ethanolát sodný nebo ethanolát draselný, při teplotě místnosti až 200 °C nebo v ledové kyselině octové při teplotě místnosti. Výhodná je reakce s alkoholáty alkalických kovů při teplotě 140 °C .
Uvedená reakce se může znázornit pomocí následuj ícího reakčního schéma :
Alkylace se provádí všeobecně pomocí alkylhalogenidů nebo benzylhalogenidů za přítomnosti base, jako je například uhličitan draselný nebo hydrid sodný,, nebo pomocí halogenidů kyselin za přítomnosti base, jako je například ímidazol, pyridin nebo triethylamin se mohou vyrobit O-alkylderíváty nebo O-acylderiváty.
V případě, že D a/nebo E značí zbytek vzorce
j sou sloučeniny ·ζ větší· část i* hové?
- ii Mohou se ale také vyrobit v analogii k výše popsaným způsobům tak, že se redukují sloučeniny obecných vzorců
ve kterých maj í R1, R2 a R4 výše uvedený význam a
L a/nebo M značí zbytek vzorce
0 il 11 14
- X - P - ch2 c~ch2-co2r14
OR6 ve kterém maj ί -X- a R^ výše uvedený význam a
R^·4 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy.
Jako rozpouštědla jsou v tomto případě vhodné obzvláš tě alkoholy, jako je například methylalkohol, ethylalkohol nebo propylalkohol, výhodně ethylalkohol.
Redukce se může provádět pomocí obvyklých redukčních činidel, výhodně takových, která jsou vhodná pro redukci ketonů na hydroxysloučeniny. Obzvláště vhodná je zde reduk ce kovovými hydridy nebo komplexními kovovými hydridy v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti trial23 kylboranu. Výhodně se redukce provádí komplexními kovovými hydridy, jako je například boranát lithný, boranát sodný, boranát draselný, boranát zinečnatý, lithium-trialkylhydrido-boranát nebo lithiumaluminiumhydrid. Zcela obzvláště výhodná je redukce pomocí natriumborohydridu za přítomnosti triethylboranu. ~
Uvedená redukce se všeobecně provádí při teplotě v rozmezí -78 °C až 50 °C , výhodně -78 °C až 25 °C a za normálního tlaku.
Sloučeniny obecného vzorce III jsou z větší části nové, mohou se ale vyrobit analogicky jako je popsáno ve známých metodách (viz DE 38 17 298 A ; US 5 091 378).
V případě enantiomerně čistých sloučenin obecného vzorce I se buď používají odpovídající enantiomerně čisté estery obecného vzorce II , které se získají podle publikovaného způsobu reakcí racemických produktů s enantiomerně čistými aminy na odpovídající diastereomerní amidové směsi, následujícím dělením pomocí chromatografie nebo krystalisace na jednotlivé diastereomery a konečně hydrolysou (viz například DOS 40 40 026) , nebo se racemické konečné produkty dělí pomocí obvyklých chromatografických metod.
Substituované 4-fenyl-pyridony a 4-fenyl-2-alkoxy-pyridiny podle předloženého vynálezu, jakož i jejich isomerní formy, mají ve srovnání s látkami podle stavu techniky cenné farmakologické vlastnosti, obzvláště jsou in vivo vysoce účinnými inhibitory 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-koenzym A (HMG-CoA) reduktasy a v důsledku toho inhibitory biosyntesy cholesterolu. Mohou se proto použít pro ošetření fiyperlipopr ot e inem i e ne bo* ar t er i oskle r osýŤ** Účinné* lat ký poď íe^111 předloženého vynálezu způsobují kromě toho pokles obsahu cholesterolu v krvi.
Farmakologický účinek látek podle předloženého vynálezu se stanoví pomocí následujícího testu :
Biologický test pro inhibitory HMG-CoA-reduktasy
Cholesterol se v organismu savců vybudovává z acetátových jednotek. Aby se mohla měřit in vivo hepatická biosyntesa cholesterolu, aplikuje se zvířatům radioaktivně značený 14C-acetát a později se měří obsah ^4C-cholesterolu v játrech.
Zkoumané látky se zkouší na inhibici hepatické biosyntesy cholesterolu in vivo na samčích krysách Vistar o tělesné hmotnosti mezi 140 a 160 g . Krysy se pro tento účel 18 hodin před orální aplikací substance zváží, rozdělí se do skupin po šesti zvířatech (kontrolní skupina bez aplikace substance 8 zvířat) a nechají se na lačno. Zkoumané látky se přímo před aplikací suspendují pomocí Ultra-Thuraxu ve vodné 0,75% suspensi tragantu. Aplikace suspense tragantu (kontrolní zvířata) , popřípadě v tragantu suspendované substance, se provádí pomocí jícnové sondy. Dvě hodiny po orální dávce substance se zvířatům intraperitoneálně injikuje ^c-acetát (12,5 pCi/kus) .
Po dalších dvou hodinách (4 hodiny po aplikaci substance) se zvířata usmrtí podříznutím a odkrví se. Nakonec se otevře dutina břišní a odebere se vzorek jater o hmotnosti asi 700 mg pro stanovení ^4C-cholesterolu, syntetisovaného ze ^4C-acetátu. Extrakce cholesterolu se provádí modifikací podle Duncana a kol. (J. Chromatogr. 162 /1979/ 281-292). Vzorek jater se homogenisuje v isopropylalkoholu ve skleněném homogenisátoru. Po protřepání a následující centrifugaci se kapalina smísí s alkoholickým hydroxidem draselným a ester cholesterolu se zmýdelní. Po zmýdelnění se veškerý cholesterol roztřepe s heptanem a kapalina se odpaří. Získaný zbytek se vyjme do isopropylalkoholu, převede se do scintilační trubičky a naplní se LSC-scintilačním koktejlem. ^4C-cholesterol, syntetisovaný v játrech ze ^^C-acetátu, se měří v kapalinovém scintilačním. měřidle. Hepatický obsah ^^C-cholestérólu zvířat, ošetřených pouze tragantem, slouží jako kontrola. Inhibiční aktivita substancí se udává v % syntetisovaného obsahu l^c-cholesterolu kontrolních zvířat ošetřených pouze tragantem (=100 %) .
Tabulka 1
Akutní inhibice biosyntesy ^^C-cholesterolu in vivo v krysích játrech
Př. č. dávka, která inhibuje hepatickou syntesu l4C-cholesterolu z 50 % (gg/kg KG p.o.)
I 8
II 8
Předmětem předloženého vynálezu jsou také farmaceut ické přípravky 7* kterč*obsahují vedle inertních, netoxických, farmaceuticky vhodných pomocných látek a nosičů, jednu nebo několik sloučenin obecného vzorce I , nebo z jedné nebo několika účinných látek obecného vzorce I sestávají, jakož i způsob výroby takovýchto přípravků.
Účinné látky obecného vzorce I se v těchto přípravcích vyskytují v koncentraci 0,1 až 99,5 % hmotnostních, výhodně 0,5 až 95 % hmotnostních celkové směsi.
Vedle účinných látek obecného vzorce I mohou farmaceutické přípravky obsahovat také jiné farmaceutický účinné _látky. _
Výše uváděné farmaceutické přípravky se mohou vyrobit obvyklým způsobem pomocí zámých metod, například s pomocnou nebo pomocnými látkami nebo s nosičem nebo nosiči.
Všeobecně se ukázalo jako výhodné aplikovat k dosažení požadovaného výsledku účinnou látku nebo účinné látky obecného vzorce I v celkovém množství asi 0,1 gg/kg až asi 100 gg/kg , výhodně asi 1 gg/kg až 50 gg/kg tělesné hmotnosti za 24 hodin, popřípadě ve formě několika jednotlivých dávek.
Může být ale popřípadě výhodné od uvedených množství upustit a sice v závislosti na druhu a tělesné hmotnosti ošetřovaného objektu, na individuelní snášenlivosti medikamentu, na typu a tíži onemocnění, na typu přípravku a aplikace, jakož i na době, popřípadě intervalu, při kterém aplikace probíhá.
Příklady provedení vynálezu
Výchozí sloučeniny
Příklad 1 > .u·
Ethylesxer kyseliny 3-amíno-4-methyl-2-pentenové
EtOOC
NH,
Ke 500 g (3,16 mol) ethylesteru kyseliny isobutyryloctové v 1500 ml toluenu p.a. se přidá 10,8 g kyseliny p-toluensulfonové x 4 H2O , tato směs se za míchání při teplotě místnosti nasytí plynný amoniakem a přes noc se nechá stát. Potom se na odlučovači vody zahřívá pod zpětným chladičem a kontinuálně se přivádí plynný amoniak, dokud není odloučeno vypočtené množství vody (po 8 hodinách pod zpětným chladičem 47 ml vody). Reakční směs se nechá přes noc zchladnout, vypadlá sraženina se odsaje a promyje se toluenem. Spojené toluenové fáze se několikrát promyjí vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, ve vakuu se zahustí a za vysokého vakua se destiluje.
Teplota varu : 82 - 85 °C /1 torr výtěžek : 315 g (63,4 % teorie, asi 90%) .
Příklad 2
Methylester kyseliny l-karbomethoxy-2-(4-fluorfenyl)-propěnové
HjCO
F
ΗΧΟ
229 ml (2 mol) dimethylesteru kyseliny malonové,
2- 23-ml—(-2-.molf)-_4^fluorbenzaldehydu, 40 ml piperidinu a 103 ml ledové kyseliny octové se zahřívá v 1,5 litru cyklohexanu přes noc na odlučovači vody pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs vyjme do ethylesteru kyseliny octové, promyje se vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a destiluje se.
Teplota varu : 135 - 140 °C (1 mm) váýtěžek : 342,9 g (72 % teorie).
Příklad 3
3- methyl-5-ethylester kyseliny 3,4-dihydro-4-(4-fluorfenyl) -6-isopropyl- (1H)-2-pyridon-3,5-dikařboxylové
F
HjCO
114,3 g (0,48 mol) methylesteru kyseliny 1-karbomethoxy-2-(4-fluorfenyl)-propenové, 75,4 g (0,48 mol) ethylesteru kyseliny 3-amino-4-methyl-2-pentenové, 1 g methylátu sodného a 5 ml ethylalkoholu se míchá po dobu 60 hodin při teplotě 140 °C a nakonec se vykrystalisuje ž etU, k hylalkoholu.
Teplota tání : 124 °C výtěžek : 115,4 g (66 % teorie).
Příklad 4
3-methyl-5-ethylester kyseliny 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-(1H)-2-pyridon-3,5-dikarboxylové . ,1' , =
10,8 g (30 mmol) sloučeniny z příkladu 3 a 3,9 g (39 mmol) oxidu chromového se ve 100 ml ledové kyseliny octové zahřívá k varu pod zpětným chladičem, po dvou hodinách se ještě jednou přidají 2 g (20 mmol) oxidu chromového a přes noc se zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se potom oddestiluje, získaný zbytek se rozpustí ve zředěné kyselině chlorovodíkové, promyje se diethyletherem, spojené etherové fáze se promyjí vodou, vodným roztokem hydrdgenuhličitanu sodného a vodou, vysuší
i.iiJWp se pomocí bezvodého síranu sodného a chromatografují se na silikagelu 70-230 mesh za použití směsi petrolether/ethylacetát 1:1.
Výtěžek : 5,5 g (51 % teorie) teplota tání : 178 °C .
Příklad 5
3-methyl-5-ethylester kyseliny 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-methoxy-pyridin-3,5-dikarboxylové
CH,
11,3 g (31 mmol) sloučeniny z příkladu 4 , 1,2 g (50 mmol) hydridu sodného a 4 ml (62 mmol) methyljodidu se zahřívá v 50 ml dimethylformamidu po dobu dvou hodin na teplotu 80 °C , reakční směs se potom pří teplotě místnosti vlije do 500 ml vody a třikrát se extrahuje 150 ml diethyletheru. Spojené organické fáze se promyjí vodou a vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného. Po oddestilování rozpouštědla ve vakuu se získá požadovaný produkt.
Výtěžek : 11,1 g surového produktu (95,2 % teorie) teplota tání : 83 °C .
- JI
Příklad 6
Ethylester kyseliny 4-(4-fluorfenyl)-3-hydroxymethyl-6-isopropyl-2-methoxy-pyridin-5-karboxylové
1,48 g (3,95 mmol) sloučeniny z příkladu 5 se rozpustí ve 30 ml toluenu, pod dusíkovou atmosférou se ochladí na teplotu -78 °C a při této teplotě se přikape 6,6 ml (10 mmol) 1,5 molárního roztoku diisobutylaluminiumhydridu v toluenu. Chladící lázeň se odstraní a reakční směs se míchá ještě po dobu dvou hodin při teplotě místnosti. Po hydrolyse pomocí 20% vodného roztoku vínanu sodno draselného se organická fáze oddělí, vodná fáze se třikrát promyje toluenem, spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného.
Po oddestilování rozpouštědla ve vakuu se získá 1,52 g olejovité kapaliny, která se chromatografuje na silikagelu (ethylacetát/petrolether 1:5).
Výtěžek : 520 mg (38 % teorie) a 310 mg (21 %) eduktu.
Příklad 7
Ethylester kyseliny 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-3-methoxymethyl- 2-methoxy-pyridin-5-karboxylové
520 mg (1,5 mmol) sloučeniny z příkladu 6 se míchá se 42 mg (1,75 mol) hydridu sodného a 0,3 ml (4,5 mmol) methyljodidu ve 4 ml dimethylformamidu po dobu 4 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se potom vlije do ledové vody, třikrát se promyje diethyletherem, spojené organické fáze se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného. Po odstranění rozpouštědla na rotační odparce se získá 520 mg olejovité kapaliny.
Výtěžek : 100 % teorie.
Příklad 8
4- (4-fluorfenyl)-5-hydroxymethyl-6-isopropyl-2-methoxy-3-methoxy-methylpyridin
g . (3,5 mmol) sloučeniny z příkladu 7 se analoje popsáno v příkladě 6 redukuje pomocí 5,2 ml 1,5 molárního roztoku diisobutylaluminiumhydridu Po chromatografií na silikagelu (ethylacetát/ : 5) se získá 730 mg produktu ve formě
1,19 gicky jako (7,7 mmol) v toluenu, petrolether pevné látky
Výtěžek : 66 % teorie
Příklad 9
4- (4·-f luorf enyl) -6-isopropyl-2-methoxy-3-methoxymethyl-pyridin-5-karbaldehyd o
K»roztoku — 0 272«mmol·) '**sloučeniny »z*příkladu*8 ve 120 ml methylénchloridu se přidá 568 mg (2,64 mmol) pyridiniumchlorchromátu, reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, odsaje se přes křemelinu, promyje se 200 ml methylénchloridu, odsaje se přes silikagel, promyje se 200 ml methylénchloridu, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a po odpaření rozpouštědla na rotační odparce se získá 670 mg olejovitého produktu.
Výtěžek ; 96 % teorie.
Příklad 10 (E) -3-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-methoxy-3-methoxymethyl-pyridin-5-yl]-prop-2-enal
Pod dusíkovou atmosférou se přikape k suspensi 59 mg (2,5 mmol) hydrídu sodného v 6 ml vysušeného tetrahydrofuranu při teplotě -5 °C 804 mg (3,1 mmol) diethyl-2* - (cyklohexylamino)-vinylfosfonátu, rozpuštěného v 6 ml vysušeného tetráhydrofuranu. Po třiceti minutách se při stejné teplotě přikape 0,65 g (2,05 mmol) sloučeniny z příkladu 9 v 15 ml vysušeného tetráhydrofuranu a reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 30 minut. Po ochlazeni na teplotu místnosti se vsázka dá do
200 ml ledové vody a třikrát se extrahuje vždy 100 ml ethylesteru kyseliny octové. Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného. Po zahuštění za vakua se získaný zbytek vyjme do 5 ml toluenu, smísí se s roztokem 0,9 g (7 mmol) dihydrátu kyseliny oxalové ve 12 ml vody a po dobu 90 minut se zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu místnosti se oddělí fáze, organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se rozpustí v methylenchloridu a filtruje se přes silikagel.
Výtěžek : 560 mg pevné látky (79,6 % teorie).
Příklad 11
Methyl-(E)-7-[4-(4-fluorfenyl) -6-isopropyl-2-methoxy-methyl-pyridin-5-yl]-5-hydroxy-3-oxo-hept-6-enoát
Pod dusíkovou atmosférou se přikape k suspensi 80 mg (3,4 mmol) hydridu sodného ve 3 ml vysušeného tetrahydrofuranu při teplotě -5 °C 0,35 ml (3,3 mmol) methylesteru kyseliny *-acet octové t***Po· patnáct i* minutách* se ►při^ste j né******· teplotě přikapou 2,3 ml (3,3 mmol) 15% butyllithia v n-hexanu a 3,3 ml (3,3 mmol) jednomolárního roztoku chloridu zinečnatého v diethyletheru a reakční směs se míchá po dobu 15 minut. Potom se přikape 530 mg (1,5 mmol) sloučeniny z příkladu 10 , rozpuštěných v 8 ml vysušeného tetrahydrofuranu a směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě -5 °C . Reakční roztok se opatrně smísí se 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a tato směs se třikrát extrahuje vždy 100 ml diethyletheru. Spojené organické -fáze se- dvakrát promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a jednou nasyceným roztokem chloridu -sodného-._v_ysuái se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí.
Surový výtěžek : 760 mg (100 % teorie).
Příklad 12
Methyl-erythro-(E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-methoxy-3-methoxymethyl-pyrid~5-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-enoát
K roztoku 730 mg ve 13 ml vysušeného (1,6 mmol) sloučeniny z příkladu tetrahydrofuranu se při teplotě místnosti přidá 1,9 ml (1,9 mmol) jednomolárního roztoku triethylboranu v tetrahydrof uranu, přes roztok se vede po dobu 5 minut vzduch a potom se tento roztok ochladí na vnitřní teplotu -30 °C . Potom se přidá 72 mg (1,9 mmol) natriumborhydridu a pomalu 1,3 ml methylalkoholu, míchá se po dobu 30 minut při teplotě -30 °C a potom se smísí se směsí 5 ml 30% peroxidu vodíku a 11 ml vody. Teplota se při tom nechá stoupnout na 0 °C a míchá se ještě po dobu 30 minut. Směs se třikrát extrahuje vždy 70 ml ethylesteru kyseliny octové, spojené organické fáze se vždy jednou promyjí 10% roztokem jodidu draselného, 10% roztokem thiosíranu sodného, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na sloupci (100 g silikagelu 230-400 mesh, ethylacetát/petrolether 1:2).
Výtěžek : 350 mg (47,6 % teorie) olej ovité látky.
Příklad, 13
Ethylester kyseliny 3-(terč.-butyldimethylsilyloxymethyl)-4- (4-f luorfenyl) -6-isopropyl-2-methoxypyridin-5-karboxylové
Mkwi
CH,
CH,
F (H3C)3-C -Si -O-H-jC h3co
*· nliW.Ull.Wlij·,
K roztoku 600 mg (1,8 mmol) sloučeniny z příkladu 6 ve 20 ml dimethylformamidu se při teplotě místnosti přidá 304 mg (2 mmol) terč.-butyldimethylsilylchloridu, 262 mg (4 mmol) imidazolu a 0,05 g 4-dimethylaminopyridinu. Reakční směs se nechá přes noc míchat při teplotě místnosti, potom se smísí se 200 ml vody a hodnota pH se pomocí 1 N kyseliny chlorovdíkové nastaví na 3 . Směs se potom třikrát extrahuje vždy 100 ml diethyletheru, spojené organické fáze se jednou promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší „se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na
-s1oup c i_(150 g silikagelu 70-230 mesh, 0 4 cm, ethy1 ac e tát/petrolether 1 : 9).
Výtěžek : 700 mg (87 % teorie).
Příklad 14
Methyl-erythro- (E)-7-[3-terc. -butyldimethylsilyloxy-methyl-4- (4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-methoxy-pyridin-5-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-enoát
Když se vychází z příkladu 13, vyrobí se v názvu uvedená sloučenina analogicky jako je popsáno v předpisech pžíkladů 8 až 12 .
Příklad 15
Methyl-erythro-(E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-3-hydroxymethyl-6-isopropyl-2-mexhoxy-pyridin-5-yl]-5-dihydroxy-hept-6-enoáx
100 mg (0,18 mmol) sloučeniny z příkladu 14 se přes noc míchá při teplotě místnsti v roztoku 1 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové a 9 ml methylalkoholu. Po zahuštění se získaný zbytek vyjme methylenchloridem, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a filtruje se přes silikagel (éthylacetát/petrolether 1:1).
Výtěžek : 46 mg (57 % teorie).
Výrobní příklady
Příklad I
3S,5S-(+)-(E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-methoxy-3jpyricí - 5^y 1 ] - hépt-6 ^eii-1^3? 5-tri o i'''1''1' 'Γι
4U -
3,92 g (8,5 mmol) 3S,5S-(+)-(E)-7-[4-(4-fíuořfenyl) -6-isopropyl - 2-methoxy - 3 - methoxymethy 1 - pyr i d - 5 - yl ] - hep t -6-enoátu se pod argonovou atmosférou rozpustí ve 100~ml absolutního tetrahydrofuranu, načež se při teplotě -78 °C přikape 35,8 ml (43 mmol) 1,2 M roztoku diisobutylaluminiumhydridu v toluenu. Po 12 hodinách při teplotě -30 °C se teplota reakční směsi zvýší na 0 °C a přidá se opatrně 150 ml vody. Potom se směs třikrát extrahuje vždy 200 ml ethylesteru kyseliny octové, spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a na rotační, odparce se zahustí.
Po chromatograf i i na silikagelu 60 (25 - 40 μ, pohyblivá fáze ethylacetát/petrolether 7:3) se získá požadovaný produkt. ,
Výtěžek : 1,54 g (42 % teorie) 1H-NMR (CDC13) : δ = 1,22 (m, 6H) ; 1,43 (m, 2H) ; 1,62 (m, 2H) ; 3,22 (s, 3H) ; 3,25 (sept. 1H) ; 3,84 (m, 2H) ; 4,01 (s, 3H); 4,04 (m, 1H) ; 4,06 (s, 2H) ; 4,28 (m, 1H) ; 5,22 (dd, 1H) ; 6,25 (d, 1H) ; .7,0-7,2 (m, 4H) ppm .
Příklad II
3S,5S-(+)-(E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-3-hydroxymethyl-6-isopropy 1-2-methoxy-pyrid-5-yl]-hept-6-en-l,3,5-triol
Výroba probíhá analogicky jako je popsáno v příkladě I z 3S,5S-(+)-methyl-(E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-3-hydroxymethyl6-isopropyl-2-methoxy-pyrid-5-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-enoátu.
1H-NMR (CDC13) : δ = 1,25 (d, 6H) ; 1,42 (m, 2H) ; 1,63 (m, 2H) ; 3,28 (sept. 1H) ; 3,82 (m, 2H) ; 4,01 (m, 1H) ; 4,06 (s, 3H) ; 4,27 (m; 1H) ; 4,35 (d, 2H) ; 5,23 (dd, 1H) ; 6,22 (d, 1H) ; 7,0 - 7,2 (m, 4H) ppm.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Substituované 4-fenyl-pyridony ridiny obecných vzorců Ia a Ib a 4-fenyl-2-alkoxypy- (Ia) (Ib) ve kterýchR1 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy,R^ značí cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy,R^ značí zbytek vzorce ve kterémX značí skupinu -Cř^-Cl·^- , -CH=CH- nebo-OC- aR , R a R° jsou stejné nebo různé a značí vodíkový g Λ i n atom nebo skupinu vzorce -CO-R nebo -COOR , přičemž a Rl® jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, nebo z 7R a R tvoří společně zbytek vzorceCH ch3 značí fenylovou skupinu, která je popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituovaná atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, methoxyskupinou, fenoxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 8 uhlíkovými atomy a má význam uvedený pro substiruent R“ a je s ním stejný nebo různý, nebo značí vodíkový atom, kyanoskupinu, karboxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu, hydroxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 8 uhlíkovými atomy nebo skupinoů -0-r(CH5)7-R1 Wl7iě ho' ' -0-CO -R2•*~*w*****' přičemž a značí číslo 0 nebo 1 , rH značí fenylovou nebo benzylovou skupinu, které jhsou popřípadě v aromátu až dvakrát stejně nebo různě substituované atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy a i o 11RXji. . má výše uvedený význam pro substituent R a je s ním stejný nebo různý, nebo ___značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, nebo r5 značí zbytek vzorce -CH=N-O-R^^ , přičemž14 12R·*··2 má výše uvedený význam pro substituent R a jes ním stejný nebo různý.
- 2. Substituované 4-fenyl-pyridony a 4-fenyl-2-alkoxypyridiny podle nároku 1 obecných vzorců Ia a Ib ve kterých r! značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až6 uhlíkovými atomy,R“ značí cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy,R3 značí zbytek vzorce ¢1Ct ve kterémX značí skupinu -CH2-CH2- , -CH=CH- nebo-OC- aR°, R' a R° jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo skupinu vzorce -CO-R^ nebo -COOR^O, přičemž 9 10R a R jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, nebo ή 7R a R tvoří společně zbytek vzorce ch3 ch3R4 značí fenylovou skupinu, která je popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinou, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy a c aR-^ má význam uvedený pro substiruent R a je s nim stejný nebo různý, nebo značí vodíkový atom, kyanoskupinu, karboxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná-atomem_f.luoru. chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 6 uhlíkovými atomy nebo skupinou -0-(CH2)a-RH nebo -O-CO-R^ t přičemž a značí číslo O nebo 1 ,R^1 značí fenylovou nebo benzylovou skupinu, které jhsou popřípadě v aromátu až dvakrát stejně nebo různě substituované atomem- fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy a15 11,R-*· má výše uvedený význam pro substituent R a je s ním stejný nebo různý, nebo značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, neboR^ značí zbytek vzorce -CH=N-O-R^^ , přičemžR13 má výše uvedený význam pro substituent R a je s ním stejný nebo různý.ϊ>
- 3. Substituované 4-fenyl-pyridony a 4-fenyl-2-alkoxypyridiny podle nároku 1 obecnných vzorců la a Ib ' ve kterýchR1 značí, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,R značí cyklopropylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, •aR značí zbytek vzorceRe0 0R7-X (CHgígORe’ ve kterémX značí skupinu -CH2-CH2- nebo -CH=CH6 7 8R , R a R° jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebq skupinu ^vzorce t- COz. ...... . . .. . .přičemž značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,R* 4 značí fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem fluoru, trifluormethylovou skupinou, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy a má význam uvedený pro substíruent a je s ním stejný nebo různý, nebo značí vodíkový atom, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou-skupi-nu-s—až—4uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 4 uhlíkovými atomy.
- 4. Substituované 4-fenylpyridony a 4-fenyl-2-alkoxypyridiny podle nároku 1 obecných vzorců la a Ib ve kterých r! značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až4 uhlíkovými atomy, značí cyklopropylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, značí zbytek vzorceOH OH-Xve kterémX značí skupinu -CH2-CH2- nebo -CH=CH- ,R4 značí fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem fluoru aF r- .·*
- 5 , aR ma význam uvedený pro substiruent R , nebo značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, nebo alkoxyskupinou s až 4 uhlíkovými atomy.5. Substituované 4-fenylpyridony a 4-fenyl-2-alkoxypyridiny podle nároku 1 obecných vzorců la a Ib pro terapeutické využití. 1
6. Způsob výroby substituovaných 4-fenylpyridonů a 4-fe- nyl-2-alkoxypyridinů podle nároku 1 , vyznačující se tím, že se pyridony obecného vzorce II *4 Ά° (Π) 1 Ri 1 Λ „ve* kterém*maj i R^, a,R^,- .Tvýše uvedený význam ,- ju značí zbytek vzorce ve kterém mají R6 a R7 8 Zp výše uvedený význam a •R14· . značí alkylovou skupinu s 1 až - 6 uhlíkovými atomy a má buď rovněž-význam-uvedený—v-ý-še—pro—subs-t.it.uent__D_, nebo má význam uvedený výše pro substituent R“ , redukují v inertních rozpouštědlech, pod atmosférou ochran ného plynu, popřípadě přes stupeň aldehydu, pomocí redukčních činidel, a v případě, že -X- značí skupinu -CH2-CH2- , ethenová skupina (X = -CH=CH-) nebo ethinová skupina (X = -OC-) se postupně hydrogenují pomocí známých metod a popřípadě se rozdělují isomery.
- 7. Léčivo, obsahující alespoň jeden substituovaný 4-fenyl-pyridon nebo 4-fenyl-2-alkoxypyridin podle nároku 1 .
- 8. Léčivo podle nároku 1 pro ošetření hyperlipoproteinemie.
- 9.Způsob výroby léčiva podle nároku 7 , vyznačující se tím, že se substituované 4-fenyl-pyridony nebo 4-fenyl-2-alkoxypyridiny převedou popřípadě za pomoci obvyklých pomocných látek a nosičů na vhodnou aplikační formu.
- 10. Použití substituovaných 4-fenyl-pyridonů a 4-fenyl-2-alkoxypyridinů pro výrobu léčiv.Vrorce pro anotaci (Ia) a (lb)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4243278 | 1992-12-21 | ||
| DE4321421A DE4321421A1 (de) | 1992-12-21 | 1993-06-28 | Substituierte 4-Phenyl-pyridone und 4-Phenyl-2-alkoxypyridine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ284093A3 true CZ284093A3 (en) | 1994-07-13 |
Family
ID=25921579
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ932840A CZ284093A3 (en) | 1992-12-21 | 1993-12-20 | Substituted 4-phenylpyridones and 4-phenyl-2-alkoxypyridines |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5418243A (cs) |
| EP (1) | EP0603649B1 (cs) |
| JP (1) | JPH06234741A (cs) |
| CN (1) | CN1117965A (cs) |
| AT (1) | ATE140226T1 (cs) |
| AU (1) | AU660132B2 (cs) |
| CA (1) | CA2111778A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ284093A3 (cs) |
| DE (1) | DE59303195D1 (cs) |
| DK (1) | DK0603649T3 (cs) |
| ES (1) | ES2089687T3 (cs) |
| FI (1) | FI935728A (cs) |
| GR (1) | GR3020668T3 (cs) |
| HU (1) | HUT70150A (cs) |
| IL (1) | IL108071A0 (cs) |
| MX (1) | MX9308013A (cs) |
| NO (1) | NO934706L (cs) |
| NZ (1) | NZ250500A (cs) |
| PH (1) | PH29953A (cs) |
| PL (1) | PL301582A1 (cs) |
| SK (1) | SK144893A3 (cs) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19627420A1 (de) * | 1996-07-08 | 1998-01-15 | Bayer Ag | 6-(Hydroxymethyl-ethyl)pyridine |
| JP2005126340A (ja) * | 2003-10-22 | 2005-05-19 | Kureha Chem Ind Co Ltd | 置換ピリドン類の製造法、その原料化合物及びその製造方法 |
| AR059898A1 (es) | 2006-03-15 | 2008-05-07 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2 |
| TW200845978A (en) * | 2007-03-07 | 2008-12-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
| TW200900065A (en) | 2007-03-07 | 2009-01-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
| KR101520086B1 (ko) * | 2007-09-14 | 2015-05-14 | 얀센 파마슈티칼스 인코포레이티드 | １´,３´-이치환된-４-페닐-３,４,５,６-테트라히드로-２ｈ,１´ｈ-[１,４´]비피리디닐-２´-온 |
| DK2200985T3 (da) * | 2007-09-14 | 2011-10-24 | Ortho Mcneil Janssen Pharm | 1,3-Disubstituerede 4-(aryl--X-phenyl)-1H-pyridin-2-oner |
| NZ584148A (en) * | 2007-09-14 | 2011-05-27 | Ortho Mcneil Janssen Pharm | 1,3-disubstituted-4-phenyl-1 h-pyridin-2-ones |
| RU2492170C9 (ru) * | 2007-11-14 | 2013-12-27 | Орто-Макнейл-Янссен Фармасьютикалз, Инк. | Имидазо[1,2-а]пиридиновые производные и их применение в качестве положительных аллостерических модуляторов рецепторов mglur2 |
| AU2009289784B2 (en) | 2008-09-02 | 2012-03-22 | Addex Pharma S.A. | 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors |
| CN102186477B (zh) | 2008-10-16 | 2013-07-17 | 奥梅-杨森制药有限公司 | 作为代谢型谷氨酸受体调节剂的吲哚和苯并吗啉衍生物 |
| RU2512283C2 (ru) | 2008-11-28 | 2014-04-10 | Янссен Фармасьютикалз, Инк. | Производные индола и бензоксазина в качестве модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов |
| ES2409006T3 (es) | 2009-05-12 | 2013-06-24 | Janssen Pharmaceuticals Inc. | Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de los receptores mGluR2 |
| MY153913A (en) | 2009-05-12 | 2015-04-15 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
| CN102439008B (zh) | 2009-05-12 | 2015-04-29 | 杨森制药有限公司 | 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其用于治疗或预防神经和精神病症的用途 |
| CA2815002C (en) | 2010-11-08 | 2019-10-22 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
| CN103298810B (zh) | 2010-11-08 | 2016-03-16 | 杨森制药公司 | 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途 |
| CN103261195B (zh) | 2010-11-08 | 2015-09-02 | 杨森制药公司 | 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途 |
| JO3368B1 (ar) | 2013-06-04 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2 |
| JO3367B1 (ar) | 2013-09-06 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2 |
| SG11201605742TA (en) | 2014-01-21 | 2016-08-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use |
| IL279202B2 (en) | 2014-01-21 | 2023-09-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | Combinations containing positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic subtype 2 receptor and their use |
| CN104370806B (zh) * | 2014-06-17 | 2017-07-07 | 中国海洋大学 | 一种吡啶酮生物碱类化合物及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4154838A (en) * | 1975-07-31 | 1979-05-15 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Alkoxy pyridine |
| GB1564502A (en) * | 1975-07-31 | 1980-04-10 | Smith Kline French Lab | Guanidines thioureas and 1,1-diamino-2-nitroethylene derivatives |
| US4684477A (en) * | 1985-03-06 | 1987-08-04 | Chisso Corporation | Pyridine derivatives and their use in liquid crystals |
| US4906624A (en) * | 1987-09-08 | 1990-03-06 | Warner-Lambert Company | 6-(((Substituted)pyridin-3-yl)alkyl)-and alkenyl)-tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis |
| EP0339342A1 (de) * | 1988-04-23 | 1989-11-02 | Bayer Ag | N-Substituierte N-Amino-pyrrole |
| US4916239A (en) * | 1988-07-19 | 1990-04-10 | Merck & Co., Inc. | Process for the lactonization of mevinic acids and analogs thereof |
| US5032602A (en) * | 1988-12-14 | 1991-07-16 | Bayer Aktiengesellschaft | Inhibiting HMG-CoA reductase with novel substituted 2-pyridones and pyrid-2-thiones |
| DE3909378A1 (de) * | 1989-03-22 | 1990-09-27 | Bayer Ag | Substituierte biphenyle |
| DE3925636A1 (de) * | 1989-08-03 | 1991-02-07 | Bayer Ag | Imino-substituierte pyridine |
-
1993
- 1993-11-25 AU AU51955/93A patent/AU660132B2/en not_active Ceased
- 1993-12-08 EP EP93119766A patent/EP0603649B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-08 ES ES93119766T patent/ES2089687T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-08 AT AT93119766T patent/ATE140226T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-12-08 DK DK93119766.9T patent/DK0603649T3/da active
- 1993-12-08 DE DE59303195T patent/DE59303195D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-14 US US08/166,775 patent/US5418243A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-15 MX MX9308013A patent/MX9308013A/es not_active Application Discontinuation
- 1993-12-17 CA CA002111778A patent/CA2111778A1/en not_active Abandoned
- 1993-12-17 IL IL10807193A patent/IL108071A0/xx unknown
- 1993-12-17 NZ NZ250500A patent/NZ250500A/en unknown
- 1993-12-20 NO NO934706A patent/NO934706L/no unknown
- 1993-12-20 JP JP5344533A patent/JPH06234741A/ja active Pending
- 1993-12-20 SK SK1448-93A patent/SK144893A3/sk unknown
- 1993-12-20 HU HU9303675A patent/HUT70150A/hu unknown
- 1993-12-20 CZ CZ932840A patent/CZ284093A3/cs unknown
- 1993-12-20 FI FI935728A patent/FI935728A/fi unknown
- 1993-12-20 PH PH47501A patent/PH29953A/en unknown
- 1993-12-20 PL PL93301582A patent/PL301582A1/xx unknown
- 1993-12-21 CN CN93112965A patent/CN1117965A/zh active Pending
-
1996
- 1996-07-31 GR GR960402026T patent/GR3020668T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SK144893A3 (en) | 1995-02-08 |
| AU5195593A (en) | 1994-06-30 |
| PH29953A (en) | 1996-09-16 |
| FI935728A0 (fi) | 1993-12-20 |
| NO934706D0 (no) | 1993-12-20 |
| IL108071A0 (en) | 1994-04-12 |
| MX9308013A (es) | 1994-08-31 |
| HU9303675D0 (en) | 1994-04-28 |
| JPH06234741A (ja) | 1994-08-23 |
| EP0603649B1 (de) | 1996-07-10 |
| DK0603649T3 (da) | 1996-11-04 |
| HUT70150A (en) | 1995-09-28 |
| NZ250500A (en) | 1996-02-27 |
| DE59303195D1 (de) | 1996-08-14 |
| CA2111778A1 (en) | 1994-06-22 |
| ES2089687T3 (es) | 1996-10-01 |
| ATE140226T1 (de) | 1996-07-15 |
| GR3020668T3 (en) | 1996-10-31 |
| PL301582A1 (en) | 1994-06-27 |
| FI935728A (fi) | 1994-06-22 |
| US5418243A (en) | 1995-05-23 |
| AU660132B2 (en) | 1995-06-08 |
| EP0603649A1 (de) | 1994-06-29 |
| CN1117965A (zh) | 1996-03-06 |
| NO934706L (no) | 1994-06-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ284093A3 (en) | Substituted 4-phenylpyridones and 4-phenyl-2-alkoxypyridines | |
| JP2954954B2 (ja) | 置換された２―ピリドン及びピリド―２―チオン、それらの製造方法、及び医薬におけるそれらの使用 | |
| JPH04230381A (ja) | 置換されたピロロ−ピリジン類 | |
| JPH0641448B2 (ja) | ３−デメチルメバロン酸誘導体 | |
| US6277833B1 (en) | Substituted triols | |
| JPH02243650A (ja) | ３，５―ジヒドロキシヘプタ―６―イン酸の７―置換誘導体およびそれらの製法 | |
| JPH0524917B2 (cs) | ||
| EP2158194B1 (fr) | Dérivés de 7 -alkynyl-1,8-naphthyridones, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| JPS6330894B2 (cs) | ||
| US20030078430A1 (en) | Process for preparing 1,4-dihydropyridine compounds | |
| HU208691B (en) | Method for producing disubstituted pyridine derivatives and medical preparatives containing them | |
| US5254549A (en) | New BHT ether compounds and their use as hypolipidemic and antiatherosclerotic drugs | |
| US5034399A (en) | Substituted 1,8-naphthyridines and their use in medicaments | |
| KR20000070756A (ko) | 동맥경화증 및 지단백질과잉혈증 치료에 사용되는 2-아미노 치환된 피리딘 | |
| JP2620298B2 (ja) | １，３‐ジオキサンアルカノイツク酸誘導体、その製法、これを含有する心臓及び血管の疾病の治療剤及び中間体 | |
| JPS60248672A (ja) | ロイコトリエンおよびリポキシゲナーゼ抑制剤としての５，６，７，８‐テトラヒドロキノリン類および５，６‐ジヒドロピリンジン類の使用法およびそれらの新規３位置換化合物 | |
| JP2006514613A (ja) | Ｎ−ベンゾジオキソリル、ｎ−ベンゾジオキサニルおよびｎ−ベンゾジオキセピニルアリールカルボキサミド誘導体、ならびにそれらを含む医薬組成物 | |
| US5409910A (en) | Substituted pyridines | |
| JPH04305581A (ja) | 置換ピリド−オキサジン | |
| US5138090A (en) | Substituted biphenyls | |
| US5849749A (en) | 6-(hydroxymethyl-ethyl)pyridines | |
| DE69527684T2 (de) | Herstellung von 3-oxy-5-oxo-6-Heptensäurederivaten | |
| AU630390B2 (en) | Substituted 2-pyridones and pyrid-2-thiones, processes for their preparation and their use in medicaments | |
| JPH10273469A (ja) | ２環性キノン誘導体、製造法および剤 | |
| DE4321421A1 (de) | Substituierte 4-Phenyl-pyridone und 4-Phenyl-2-alkoxypyridine |