CZ283162B6

CZ283162B6 - Ústní prostředek

Info

Publication number: CZ283162B6
Application number: CS897509A
Authority: CZ
Inventors: Abdul Gaffar; Nuran Nabi; John Afflitto; Orum Stringer
Original assignee: Colgate-Palmolive Company
Priority date: 1989-08-25
Filing date: 1989-12-28
Publication date: 1998-01-14
Also published as: ZM5089A1; TW215056B; SE512333C2; MY105878A; IT8948696A1; NO179161B; CN1071110C; HU210575B; LU87651A1; MA21711A1; DK671289D0; ZA899973B; CH680111A5; JPH0383911A; HK70597A; NO895311L; NO895311D0; PL283116A1; SE9703715L; FR2651124A1

Abstract

Ústní prostředek obsahující orálně přijatelné vehikulum, účinné množství přinejmenším jedné pyrofosforečnanové soli alkalického kovu jako činidla proti tvorbě zubního kamene, které je v rozmezí od 0,1 % do 3 % hmotnostních, účinné množství v podstatě ve vodě nerozpustného nekationtového antibakteriálního činidla, které je v rozmezí od 0,01 % do 5 % hmotnostních, a až 4 % hmotnostní činidla zlepšujícího antibakteriální účinek, které obsahuje acidickou skupinu podporující uvolňování uvedeného antibakteriálního činidla do ústní dutiny na povrch zubů a dásní, přičemž hmotnostní poměr tohoto činidla k pyrofosforečnanovému iontu je v rozmezí od 1,6 : 1 do 2,7 : 1. Ve výhodném provedení obsahuje tento prostředek zdroj poskytující fluoridové ionty.ŕ

Description

Vynález se týká ústního prostředku, konkrétně kompozice pro ústní aplikaci s antibakteriálním účinkem a s účinkem proti tvorbě zubního plaku a zubního kamene. Tato ústní kompozice obsahuje pyrofosforečnanovou (neboli difosforečnanovou) sloučeninu proti tvorbě zubního kamene a kompatibilní antibakteriální činidlo účinné při inhibování plaku, přičemž tato antiplaková účinnost je optimalizována přítomností činidla zlepšujícího antibakteriální účinnost, podporujícího uvolňování tohoto antibakteriálního činidla a jeho retenci na povrchu ústní dutiny.

Dosavadní stav techniky

V patentech Spojených států amerických č. 4 627 977, (Gaffar a kol.) ,4 515 772 (Parran a kol.) a 4 323 551 (Parran) se popisují orální prostředky s obsahem různých polyfosfátů. V patentu Gaffara a kol, se používá lineárních dehydratovaných polyfosfátových solí ve spojení se zdrojem fluoridových iontů a syntetickým lineárním polymemím polykarboxylátem k zábránění tvorby zubního kamene. V evropské patentové přihlášce č. 89 200 710.5 se popisuje zvýšení účinnosti proti tvorbě zubního kamene pomocí malého množství lineární, molekulárně dehydratované polyfosfátové soli ve spojení se zdrojem fluoridových iontů a zvýšeným množství syntetického lineárního polymemího polykarboxylátu.

V patentech Spojených států amerických č. 4 515 772 a 4 323 551 se používá ve vodě rozpustného difosforečnanu (pyrofosfátu) alkalického kovu jako takového nebo ve směsi s difosforečnanem tetraalkalického kovu.

Orální prostředky, které brání tvorbě zubního kamene na povrchu zubů jsou velmi žádoucí, protože zubní kámen je jednou z příčin poruch funkce periondontálních struktur. Snížení tvorby zubního kamene tedy zlepšuje ústní hygienu.

Zubní povlaky jsou předchozím stádiem tvorby zubního kamene. Na rozdíl od zubního kamene se ovšem plak může tvořit na jakékoliv části povrchu zubu, zvláště na hranici zubu a dásně. Vzhledem k tomu, že povlak je prakticky neviditelný, zůstává lpět na zubním povrchu a stává se příčinou zánětu dásní.

Vzhledem k výše uvedenému by tedy bylo velmi žádoucí použít v orálních prostředcích antimikrobiální látky, o nichž je známo, že snižují tvorbu povlaků, v prostředcích s obsahem látek proti tvorbě zubního kamene. V patentu Spojených států amerických č. 4 022 550 (Vinson a kol.) se popisuje použití sloučeniny, uvolňující zinečnaté ionty jako látky proti tvorbě zubního kamene a současně antibakteriální látky ke zpomalení růstu bakterií v zubních povlacích.

V tomto dokumentu je popisováno použití celé řady antibakteriálních látek spolu se sloučeninami zinku, například kationtové látky, jako guanidy a kvartemí amoniové sloučeniny, a také nekationtové látky, jako jsou například halogenované salicylanilidy a halogenované hydroxydifenylethery.

Až dosud byly kationtové antibakteriální materiály, jako chlorhexidin, benzethoniumchlorid a acetylpyridininumchlorid podrobeny důkladnému výzkumu, při kterém byly testovány jako prostředky proti tvorbě zubního povlaku. Avšak ačkoliv byly tyto látky použity se sloučeninami s obsahem zinku, které brání tvorbě zubního kamene, nejsou tyto látky účinné při použití současně s aniontovými materiály, jako jsou například polyfosfáty působící proti tvorbě zubního kamene. Tato neúčinnost je považována za velice překvapující vzhledem k tomu, že polyfosfáty jsou chelatační činidla a je známo, že chelatace obvykle zvyšuje účinnost kationtových anti

- 1 CZ 283162 B6 bakteriálních látek, jak bylo popsáno v publikaci, Disinfection. Sterilization and Preservation, 2. vydání. Black, 1977, str. 215. Kvartemí amonná sloučenina je složkou ústní vody pro potlačení zubního povlaku s obsahem difosforečnanu (pyrofosfát) podle patentu Spojených států amerických č. 4 323 551 (Parran) a použití bisbiguanidu jako látky proti tvorbě zubního povlaku se navrhuje v orálním prostředku s obsahem pyrofosfátu podle patentu Spojených států amerických č. 4 515 772 (Parran a kol.).

Vzhledem k neočekávané inkompatibilitě antibakteriálních sloučenin kationtové povahy s polyfosfáty, používanými jako látky proti tvorbě zubního kamene bylo zcela neočekávané, že by jiné antibakteriální látky ještě nevyzkoušené mohly být v tomto směru účinné.

Podstata vynálezu

Vynález je založen na zjištění, že určité antibakteriální sloučeniny jsou účinné v ústních prostředcích proti tvorbě zubního kamene, které obsahují lineární, molekulárně dehydratovanou difosforečnanovou (pyrofosfátovou) sůl, zdroj fluoridových iontů a výše uvedené činidlo podporující účinek antibakteriální látky, přičemž je možno dosáhnout inhibice tvorby zubního povlaku (neboli plaku).

Vynález si klade za úkol navrhnout prostředek, kteiý účinně snižuje tvorbu zubního kamene a současně snižuje optimálním způsobem také tvorbu zubních povlaků.

Vynález si dále klade za úkol navrhnou orální prostředek, potlačující tvorbu zubního povlaku a tvorbu zubního kamene, přičemž tento prostředek současně účinně snižuje výskyt zánětu dásní.

Další výhody orálního prostředku podle vynálezu budou podrobněji popsány v následující popisné a příkladové části tohoto vynálezu.

Podstata ústního prostředku podle předmětného vynálezu spočívá v tom, že obsahuje:

- orálně přijatelné vehikulum,

- účinné množství proti tvorbě zubního kazu přinejmenším jedné pyrofosforečnanové (neboli difosforečnanové) soli alkalického kovu jako činidla proti tvorbě zubního kamene, které je v rozmezí od 0,1 % do 3 % hmotnostních.

- účinné množství proti tvorbě zubního povlaku v podstatě ve vodě nerozpustného nekationtového antibakteriálního činidla, které je v rozmezí od 0,01 % do 5 % hmotnostních, přičemž toto činidlo je vybráno ze skupiny zahrnující halogenované difenylethery, halogenované salicylanilidy, estery kyseliny benzoové, jako například methylester, ethylester, propylester abutylester kyseliny hydroxybenzoové, halogenované karbanilidy afenolické sloučeniny ze skupiny zahrnující fenol, hydroxyfenol, halogenfenol a substituované fenoly, hydroxyfenoly a halogenfenoly, kde uvedenými substituenty jsou alkylové, alkenylové, alkoxy, cykloalkylové, aiylové a aralkylové skupiny obsahující 1 až 9 atomů uhlíku, hydroxydifenylmethany a sulfidy a bisfenoly - a až 4 % hmotnostní činidla zlepšujícího antibakteriální účinek, které obsahuje acidickou skupinu podporující uvolňování uvedeného antibakteriálního činidla do ústní dutiny na povrch zubů a dásní, přičemž tato skupina podporující uvolňování je zvolena ze souboru zahrnujícího zbytky karboxylové kyseliny, fosfonové kyseliny, fosfinové kyseliny asulfonové kyseliny ajejich solí a směsí, a dále organickou skupinu podporující retenci uvedeného antibakteriálního činidla v ústní dutině na povrchu zubů a dásní, přičemž tato skupina podporující retenci má obecný vzorec :

-(X)n-Rve kterém :

X znamená kyslík, dusík, síru, skupinu SO, SO₂, P, PO nebo Si,

-2 CZ 283162 B6

R má molekulovou hmotnost v rozmezí od 19 do 60 000 a představuje hydrofobní alkylovou skupinu, arylovou skupinu, alkenylovou skupinu, acylovou skupinu, alkarylovou skupinu, aralkylovou skupinu, heterocyklickou skupinu obsahující dusík a/nebo kyslík, nebo jejich inertní ne-hydrofilní substituované deriváty, které podstatně neovlivňují nepříznivě uvolňovací a retenční funkci uvedeného činidla zlepšujícího antibakteriální účinek, a n je 1 nebo nula,

- přičemž hmotnostní poměr uvedeného Činidla zlepšujícího antibakteriální účinek k uvedeného pyrofosforečnanovému iontu je v rozmezí od 1,6:1 do 2,7:1,

Ve výhodném provedení tento ústní prostředek podle vynálezu případně obsahuje podíl zdroje poskytujícího fluoridové ionty dostatečný k dodání 25 až 5 000 ppm fluoridových iontů.

Uvedeným antibakteriálním činidlem je v případě předmětného vynálezu výhodně halogenovaný difenylether, nejlépe je uvedeným halogenovaným difenyletherem je 2,4,4-trichlor-2'-hydroxyfenylether. Tímto antibakteriálním činidlem je výhodně rovněž uvedená fenolická sloučenina, přičemž touto fenolickou sloučeninou je výhodně sloučenina vybraná ze souboru zahrnujícího fenol, thymol, eugenol a 2,2'-methylen-bis(4-chlor-6-bromfenol).

Množství uvedeného antibakteriálního činidla je v tomto ústním prostředku podle vynálezu výhodně v rozmezí od 0,25 % do 0,5 % hmotnostních.

Uvedeným pyrofosforečnanem alkalického kovu je podle výhodného provedení pyrofosforečnan (neboli difosforečnan) čtyřsodný.

Tato pyrofosforečnanová sůl může být výhodně přítomna v množství v rozmezí od 1 % do 2,5 % hmotnostních.

Hmotnostní poměr činidla zlepšujícího antibakteriální účinek k difosforečnanovému iontu je ve výhodném provedení podle vynálezu v rozmezí od 1,7:1 do 2,3:1, nej výhodněji v rozmezí od 1,9:1 do 2:1.

Podle jednoho z výhodných provedení v tomto ústním prostředku vehikulum obsahuje vodu, zvlhčovadlo a gelovací činidlo, a ústní prostředek obsahuje dentálně přijatelné ve vodě nerozpustné leštící činidlo, přičemž tento ústní prostředek je ve formě zubního čisticího prostředku, nejlépe uvedené vehikulum obsahuje vodu a netoxický alkohol, přičemž tento ústní prostředek je ve formě ústní vody.

Uvedené činidlo zlepšující antibakteriální účinek má výhodně průměrnou molekulovou hmotnost v rozmezí od přibližně 100 do přibližně 1 000 000, nejvýhodněji v rozmezí od asi 2000 do asi 500 000.

Tímto činidlem zlepšujícím antibakteriální účinek je podle výhodného provedení aniontový polymer obsahující přinejmenším dvě skupiny podporující uvolňování a organické skupiny podporující retenci, nej výhodněji uvedený aniontový polymer obsahuje řetězec opakujících se jednotek, přičemž každá obsahuje přinejmenším jeden atom uhlíku a každá tato jednotka obsahuje přinejmenším jednu skupinu podporující uvolňování a přinejmenším jednu organickou skupinu podporující retenci připojenou na stejný atom, nebo sousední atom nebo na jiný atom v řetězci.

Skupina podporující uvolňování obsahuje ve výhodném provedení karboxylovou skupinu nebo její sůl a činidlem zlepšujícím účinek antibakteriálního činidla je výhodně kopolymer kyseliny maleinové nebo anhydridu kyseliny maleinové s jiným ethylenicky nenasyceným polymerovatelným monomerem nebo jeho solí.

Uvedeným dalším monomerem je výhodně methylvinylether v molárním poměru s kyselinou maleinovou nebo anhydridem kyseliny maleinové v poměru od 4:1 do 1:4.

V tomto případě má výhodné uvedený kopolymer molekulovou hmotnost v rozsahu od 30 000 až do 1 000 000, nejlépe 70 000.

- j CZ 283162 B6

Podle dalšího výhodného provedení uvedená skupina podporující uvolňování obsahuje fosfonovou skupinu nebo její sůl, uvedeným činidlem zlepšujícím antibakteriální účinek je poly-βstyrenfosfonová kyselina, poly-a-styrenfosfonová kyselina, nebo kopolymer styrenfosfonové kyseliny nebo její soli, a toto činidlo zlepšující antibakteriální účinek má molekulovou hmotnost v rozmezí od 1000 do 30 000, nejlépe v rozmezí od 2500 do 10 000.

Podle dalšího výhodného provedení ústní prostředek podle vynálezu obsahuje :

- orálně přijatelné vehikulum,

- účinné množství proti tvorbě zubního kazu přinejmenším jedné difosforečnanové (pyrofosforečnanové) soli alkalického kovu jako činidla proti tvorbě zubního kamene, které je v rozmezí od 0,1 do 3 % hmotnostních,

- účinné množství proti tvorbě zubního povlaku v podstatě ve vodě nerozpustného nekationtového antibakteriálního činidla jako látky proti tvorbě zubního povlaku, které je v rozmezí od 0,01 % do 5 % hmotnostních, přičemž toto činidlo je vybráno ze skupiny zahrnující halogenované difenylethery, halogenované salicylanilidy, estery kyseliny benzoové, jako například methylester, ethylester, propylester a butylester kyseliny hydroxybenzoové, halogenované karbanilidy a fenolické sloučeniny ze skupiny zahrnující fenol, halogenfenol, hydroxyfenol a substituované fenoly, kde uvedenými substituenty jsou alkylové, alkenylové, alkoxy, cykloalkylové, arylové aaralkylové skupiny obsahující 1 až 9 atomů uhlíku, hydroxydifenylmethany a sulfidy a bisfenoly, - a až 4 % hmotnostní činidla zlepšujícího antibakteriální účinek, které obsahuje acidickou skupinu podporující uvolňování uvedeného antibakteriálního činidla do ústní dutiny na povrch zubů a dásní, přičemž tato skupina podporující uvolňování je zvolena ze souboru zahrnujícího zbytky karboxylové kyseliny, fosfonové kyseliny, fosfinové kyseliny a sulfonové kyseliny a jejich solí a směsí, s tou podmínkou, že v případě, že uvedeným činidlem podporujícím uvolňování je karboxylová sloučenina, potom uvedené činidlo zlepšující antibakteriální účinek má molekulovou hmotnost vyšší než 1 000 000,

- a dále organickou skupinu podporující retenci, která zlepšuje retenci uvedeného antibakteriálního činidla v ústní dutině na povrchu zubů a dásní, přičemž tato skupina podporující retenci má obecný vzorec :

4X)n-R ve kterém :

X znamená kyslík, dusík, síru, skupinu SO, SO₂, P, PO nebo Si,

R má molekulovou hmotnost v rozmezí od 19 do 60 000 a představuje hydrofobní alkylovou skupinu, arylovou skupinu, alkenylovou skupinu, acylovou skupinu, alkarylovou skupinu, aralkylovou skupinu, heterocyklickou skupinu obsahující dusík a/nebo kyslík, nebo jejich inertní ne-hydrofilní substituované deriváty, které podstatně neovlivňují nepříznivě uvolňovací a retenční funkci uvedeného činidla zlepšujícího účinek antibakteriálního činidla, a n je 1 nebo nula.

V jednom ze svých provedení se vynález týká orálního prostředku, který obsahuje vehikulum, přijatelné pro orální podání, účinné množství alespoň jedné lineární molekulárně dehydratované difosforečnanové soli jako činidla proti tvorbě zubního kamene v množství v rozmezí od asi 1 % do 3 % hmotnostních, účinného množství ve vodě v podstatě nerozpustného antibakteriálního činidla nekationtové povahy, účinného proti tvorbě zubního povlaků a žádoucí je přítomnost nejvýš 4% hmotnostních činidla podporujícího účinnost antibakteriální látky a zlepšujícího přivádění tohoto činidla k povrchu ústní dutiny a jeho retenci na tomto povrchu, přičemž v typických provedeních se hmotnostní poměr difosforečnanových iontů k činidlu podporujícímu účinnost antibakteriálního činidla pohybuje od hodnoty větší než 0,72:1 až k hodnotě menší než 4:1, například v rozmezí od 1:1 do 3,5:1, zvláště v rozmezí od 1,6:1 do 2,7:1, s výhodou

-4CZ 283162 B6 v rozmezí od 1,7:1 do 2,3:1 a nejvýhodněji v rozmezí 1,9:1 do 2:1. Například v případě, kdy se použije difosforečnan tetrasodný (TSPP), který uvolní přibližně 1,3 % hmotnostního difosforečnanového iontu, použije se současně 2,5 % hmotnostního činidla podporujícího účinek antibakteriální látky, čímž se dosáhne vysoce výhodné hodnoty výše uvedeného hmotnostního poměru 1,9:1.

V dalším budou uvedeny typické příklady antibakteriální látek nekationtové povahy, které jsou zvláště vhodné z hlediska účinnosti proti tvorbě zubního plaku, účinnosti, bezpečnosti při použití a snadnosti formulování.

Halogenované difenylethery

2',4,4'- trichlor-2-hydroxydifenylether (triclosan), 2,2'-dihydroxy-5,5'-dibromdifenylether.

Halogenované salicylanilidy

4',5-dibromsalicylanilid,

3,4',5-trichlorsalicylanilid,

3,4',5-tribromsalicylanilid,

2,3,3',5-tetrachlorsalicylanilid,

3,3,3',5-tetrachlorsalicylanilid,

3.5- dibrom-3'-trifluormethylsalicylanilid,

5-n-oktanoyl-3'-trifluormethylsalicylanilid,

3.5- díbrom-4-trifluormethylsalicylanilid,

3.5- dibrom-3'-trifluormethylsalicylanilid(fluorophene).

Estery kyseliny benzoové methylester kyseliny p-hydroxybenzoové, ethylester kyseliny p-hydroxybenzoové, propylester kyseliny p-hydroxybenzoové, a butylester kyseliny p-hydroxybenzoové.

Halogenované karbanilidy

3,4,4'-trichlorkarbanilid,

3-trifluormethyl—4,4'-dichlorkarbanilid,

3,3,4'-trichlorkarbanil id.

Fenolové sloučeniny (včetně fenolu a jeho homologů, monoa polyalkylovaných a aromatických halogenovaných, to znamená fluorovaných, chlorovaných, brómovaných a jodovaných, fenolů, resorcinolu akatecholu ajejich derivátů a bisfenolických sloučenin). Mezi tyto fenolové sloučeniny, mezi jinými, patří :

fenol,

2- methylfenol,

3- methylfenol,

4- methylfenol,

4-ethylfenol,

2.4- dimethy lfenol,

2.5- dimethylfenol,

3,4-dimethylfenol,

2.6- dimethylfenol,

4-n-propylfenol,

- 5 CZ 283162 B6

4-n-butylfenol, 4-n-amylfenol, 4-terc-amylfenol,

4—n-hexylfenol, 4-n-heptylfenol,

2-methoxy—4-(2-propenyl)fenol (eugenol),

2- isopropyl-5-methylfenol (thymol).

Mono- a polyalkyl- a arylalkylhalogenfenoly methyl-p-chlorfenol, ethyl-p-chlorfenol, n-propyl-p-chlorfenol, n-butyl-p-chlorfenol, n-amyl-p-chlorfenol, sek-amyl-p-chlorfenol, n-hexyl-p-chlorfenol, cyklohexyl-p-chlorfenol, n-heptyl-p-chlorfenol, n-oktyl-p-chlorfenol, o-chlorfenol, methyl-o-chlorfenol, ethyl-o-chlorfenol, n-propyl-o-chlorfenol, n-butyl-o-chlorfenol, n-amyl-o-chlorfenol, ter-amyl-o-chlorfenol, n-hexyl-o-chlorfenol, n-heptyl-o-chlorfenol, p-chlorfenol, o-benzyl-p-chlorfenol, o-benzyl-m-methyl-p-chlorfenol, o-benzyl-m.m-dimethyl-p-chlorfenol, o-fenylethyl-p-chlorfenol, o-fenylethyl-m-methyl-p-chlorfenol,

3- methyl-p-chlorfenol,

3,5-dimethyl-p-chlorfenol, 6-ethyl-3-methyI-p-chlorfenol, 6-n-propyl-3-methyl-p-chlorfenol, 6-isopropyl-3-methyl-p-chlorfenol, 2-ethyl-3,5-dimethyl-p-chlorfenol, 6-sek-butyl-3-methyl-p-chlorfenol, 2-isopropyl-3,5-dimethyl-p-chlorfenol, 6-diethylmethyl-3-methyl-p-chlorfenol, 6-isopropyl-2-ethyl-3-methyI-p-chlorfenol, 2-sek-amyl-3,5-dimethyl-p-chlorfenol, 2-diethylmethyl-3,5-dimethyl-p-chlorfenol, 6-sek-oktyl-3-methyl-p-chlorfenol, p-bromfenol, methyl-p-bromfenol, ethyl-p-bromfenol, n-propyl-p-bromfenol, n-butyl-p-bromfenol, n-amy 1-p-bromfeno 1,

-6CZ 283162 B6 sek-amyl-p-bromfenol, n-hexy 1-p-bromfeno 1.

cyklohexyl-p-bromfenol, o-bromfenol, terc-amyl-o-bromfenol, n-hexyl-o-bromfenol, n-propyl-m.m-dimethyl-o-bromfenol, 2-fenylfenol,

4-ch lor-2-methylfenol,

4-chlor-3-methylfenol,

4- chlor-3,5-dimethylfenol, 2,4-chlor-3,5-dimethylfenol,

3,4,5,6-tetrabrom-2-methylfenol,

5- methyl-2-pentylfenol,

4- isopropyl-3-methylfenol,

5- chlor-2-hydroxydifenylmethan.

Resorcinol a jeho deriváty resorcinol, methylresorcinol, ethylresorcinol, n-propylresorcinol, n-butylresorcinol, n-amylresorcinol, n-hexylresorcinol, n-heptylresorcinol, n-oktylresorcinol, n-nony lresorc ino 1, fenylresorcinol, benzylresorcinol, fenylethylresorcinol, fenylpropylresorcinol, p-chlorbenzylresorcinol, 5-chlor-2,4-dihydroxydifenylmethan, 4'-chlor-2,4—dihydroxydifenylmethan, 5-brom-2,4-dihydroxydifenylmethan, 4'-brom-2,4-dihydroxydifenylmethan.

Bisfenolové sloučeniny bisfenol A,

2,2'-methylenbis(4-chlorfenol), 2,2'-methylenbis(3,4,6-trichlorfenol) (hexachlorophene), 2,2-methylenbis(4-chlor-6-bromfenol), bis(2-hydroxy-3,5-dich lorfeny 1) su 1 fi d, bis(2-hydroxy-5-chIorbenzyl)sulfid.

Antibakteriální látka je v orálním prostředku přítomna v množství které je účinné proti tvorbě zubních povlaků, obvykle v rozmezí od 0,01 % do 5 % hmotnostních, zejména v rozmezí od 0,03 % až 1 % hmotnostního, s výhodou v rozmezí od 0,25 % do 0,5 % hmotnostního a nejvýhodněji v rozmezí od 0,25 % do 0,35 % hmotnostního. Antibakteriální látka má být ve vodě v podstatě nerozpustná, což znamená, že její rozpustnost ve vodě je nižší než přibližně 1 % hmotnostní při teplotě 25 °C, přičemž tato rozpustnost může být i nižší než 0,1 % hmot-7CZ 283162 B6 nostního. V případě, že je přítomna ionizovatelná skupina, stanoví se rozpustnost takové látky při takové hodnotě pH, při kterém k ionizaci nedochází.

Z halogenovaných difenyletherů je výhodnou sloučeninou triclosan. Z látek fenolové povahy jsou výhodnými sloučeninami zejména fenol, 2,2'-methylenbis(4-chior-6-bromfenol), thymol a eugenol. Nejvýhodnějším antibakteriálním činidlem, účinným proti tvorbě zubního plaku, je ovšem triclosan. Tento triclosan je popsán ve výše uvedeném patentu Spojených států amerických č. 4 022 880 jako antibakteriální látka, kterou je možno použít v kombinaci s činidlem proti tvorbě zubního kamene, které poskytuje zínečnaté ionty. Kromě toho je triclosan uváděn rovněž v DE 3 532 860 jako látka, kterou je možno kombinovat se sloučeninami, které obsahují měď. Triclosan je rovněž uváděn jako látka bránící tvorbě zubního povlaku v prostředku pro čištění zubů, který obsahuje povrchově aktivní látku typu lamelámích tekutých krystalů, ve kterém mezery mezi jednotlivým lamelami je menší než 6,0 nm, přičemž může být rovněž použit v prostředku obsahujícímu zinečnatou sůl, což je popisováno v evropském patentu 161988 (autor Lané a kol.), a v prostředku pro čištění zubů obsahujícímu trihydrát citronanu zinečnatého, přičemž tento prostředek je popsán v evropském patentu č. 161899 (Saxton a kol.).

Lineární molekulárně dehydratované difosforečnanové (a obecně polyfosfátové nebo polyfosforečnanové) soli pro použití jako činidla proti tvorbě zubního kamene jsou známé látky, které se obvykle používají ve formě svých zcela nebo zčásti neutralizovaných ve vodě rozpustných solí s alkalickým kovem, například draselných, s výhodou sodných solí, nebo také solí amonných a směsí těchto solí. Příkladem těchto látek může být hexamethafosforečnan sodný, difosforečnan dvojsodný, trojsodný atetrasodný, odpovídající draselné soli a podobně. Lineární polyfosfáty je možno vyjádřit obecným vzorcem (NaPOj)_n, kde n je 2 až přibližně 125. V ústním prostředku podle vynálezu je možno uvedené látky použít v množství přibližně od 0,1% do 3% hmotnostních, obvykle v množství od 1 % do 2,5 % hmotnostního, s výhodou v rozmezí od 1,5 % do 2 % hmotnostních. V případě, že n má hodnotu alespoň 3, jsou uvedené polyfosfáty sklovité povahy.

Zvláště vhodnými látkami proti tvorbě zubního kamene jsou difosforečnany (neboli pyrofosforečnany) tetraalkalického kovu a jejich směsi, například difosforečnan (neboli pyrofosforečnan) tetrasodný, difosforečnan tetradraselný a směsi těchto látek. Prostředek pro orální podání tedy může obsahovat činidlo proti tvorbě zubního kamene typu difosforečnanu (a obecně polyfosforečnanu), které je v podstatě prosté difosforečnanu tetrasodného nebo v podstatě prosté směsi difosforečnanu tetrasodného a tetradraselného, v němž poměr difosforečnanu draselného k difosforečnanu sodnému je 3:1 nebo vyšší. Zvláště účinné je činidlo proti tvorbě zubního kamene, které obsahuje přibližně 2 % hmotnostní difosforečnanu tetrasodného, vztaženo na celkovou hmotnost orálního prostředku.

Látka podporující účinek antibakteriálního činidla (AEA), přičemž zlepšuje přivádění tohoto činidla k povrchu ústní dutiny a zadržování tohoto činidla na povrchu, se používá v množství dostatečném k dosažení tohoto účinku, což je obvykle množství v rozmezí od 0,05 % hmotnostních do 4 % hmotnostních, ve výhodném provedení v rozmezí od 0,1 % hmotnostního do 3 % hmotnostních, zejména v rozsahu od 0,5 % hmotnostního do 2,5 % hmotnostního.

Touto látkou AEA může být jednoduchá sloučenina, ve výhodném provedení polymerovatelný monomer, ještě výhodněji polymer, přičemž tento termín je zcela obecný a zahrnuje například oligomery, homopolymery, kopolymery dvou nebo více monomerů, ionomery, blokové kopolymery, roubované kopolymery, zesítěné polymery a kopolymery, a podobné další látky. Tato AEA látka může být přírodního nebo syntetického původu, může se jednat o látku, která je ve vodě nerozpustná nebo je výhodně ve vodě rozpustná (to znamená ve slinách) nebo se může jednat o látku bobtnatelnou (hydratovatelnou, tvořící hydrogel). Molekulová hmotnost těchto látek se může obecně pohybovat v rozmezí od asi 100 do asi 1 000 000, ve výhodném provedení od asi 1000 do asi 1 000 000, zejména výhodně v rozmezí od asi 2000 nebo asi 2500 až do asi 250 000 nebo asi 500 000.

- 8 CZ 283162 B6

Tyto látky AEA obxykle obsahují přinejmenším jednu skupinu podporující přivádění účinného činidla, která je acidické povahy, jako je například zbytek kyseliny sulfonové, fosfonové nebo ve výhodném provedení kyseliny fosfonové nebo karboxylové, nebo sůl této kyseliny, jako je například sůl s alkalickým kovem nebo amonná sůl, a alespoň jednu organickou skupinu podporující zadržení (neboli retenci) účinného činidla na povrchu sliznice, přičemž ve výhodném provedení podle vynálezu obsahuje tato látka větší počet obou druhů výše uvedených skupin. Tyto skupiny podporující retenci účinných činidel je možno vyjádřit obecným vzorcem :

4X)n-R ve kterém:

X znamená, kyslík, dusík, síru. SO, SO₂, fosfor, PO nebo Si, a podobně,

R představuje hydrofobní alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, acylovou skupinu, arylovou skupinu, alkarylovou skupinu, heterocyklickou skupinu nebo jejich inertně substituované deriváty, a n znamená 0,1 nebo číslo vyšší.

Výše uvedeným termínem inertně substituované deriváty se míní substituenty na skupině R, které jsou obecně ne-hydrofilní a které neovlivňují podstatným způsobem požadované funkce látky AEA pokud se týče podporování dodávání antibakteriálního činidla k povrchu sliznice ústní dutiny a retenci tohoto činidla na povrchu sliznice ústní dutiny, přičemž tímto inertně substituovaným derivátem mohou být skupiny substituované atomem halogenu, jako je například chlor, brom, jod, nebo karboskupina a podobně.

V dalším budou přehledně uvedeny příklady těchto skupin podporujících dodávání antibakteriálního činidla na povrch ústní dutiny a jeho retenci na povrchu ústní dutiny.

n	X	4X)nR
0		methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, terc.-butylová skupina, cyklohexylová skupina, allylová skupina, benzylová skupina, fenylová skupina, chlorfenylová skupina, xylylová skupina, pyridylová skupina, furanylová skupina acetylová skupina, benzoylová skupina, butyrylová skupina, tereftaloylová skupina, atd
1	0	ethoxyskupina, benzyloxyskupina, thioacetoxyskupina, fenoxyskupina, karbethoxyskupina, karbobenzyloxyskupina, atd.
1	N	ethylaminoskupina, diethylaminoskupina, propylamidoskupina, benzylaminoskupina, benzoylaminoskupina, fenylacetamidová skupina, atd.
1	s	thiobutylová skupina, thioisobutylová skupina, thioallylová skupina, thiobenzylová skupina, thiofenylová skupina, thiopropionylová skupina, fenylthioacetylová skupina, thiobenzoylová skupina, atd.
1	SO	butylsulfoxyskupina, allylsulfoxyskupina, benzylsulfoxyskupina, fenylsulfoxyskupina, atd.
1	so₂	butylsulfonylová skupina, allylsulfonylová skupina, benzylsulfonylová skupina, fenylsulfonylová skupina, atd.
	P	diethylfosfinylová skupina, ethylvinylfosfinylová skupina, ethylallylfosfinylová skupina, ethylbenzylfosfínylová skupina, ethylfenylfosfinylová skupina, atd.
	PO	diethylfosfinoxyskupina, ethylvinylfosfinoxy skupina, methylallylfosfinoxyskupina, methylbenzylfosfmoxyskupina. methylfenylfosfinoxyskupina, atd.
	Si	trimethylsilylová skupina, dimethylbutylsilylová skupina, benzylsilylová skupina, dimethylvinylsilylová skupina, dimethylallylsilylová skupina, atd.

-9CZ 283162 B6

Při použití v orálním prostředku je skupinou podporující přívod antibakteriálního činidla k povrchu ústní dutiny, to znamená povrchu zubů a dásní, taková látka, která se spojuje adhezí, kohezí nebo jiným způsobem s AEA (obsahující antibakteriální činidlo), čímž se dosáhne přivádění antibakteriálního činidla k tomuto povrchu. Organickou skupinou, která podporuje retenci antibakteriálního činidla na tomto povrchu je obecně hydrofobní skupina, která se váže nebo jiným způsobem připojuje antibakteriální činidla kAEA, čímž se dosahuje promotování retence aktibakteriálního činidla k AEA a tím nepřímo i na povrchu ústní dutiny. V některých případech se zachycení antibakteriálního činidla dosahuje prostřednictvím fyzikálního připojení této látky působením AEA, zejména v případech kdy je AEA látka zesítěný polymer, jehož struktura sama o sobě zvyšuje počet míst pro uskutečnění tohoto navázání, resp. připojení. Přítomnost části s vyšší molekulovou hmotností a přítomnost více částí s hydrofobními zesítěnými částmi v zesítěném polymeru ještě dále zlepšuje možnost fyzikálního zachycení antibakteriálního činidla na tento zesítěný AEA polymer nebo tímto zesítěným polymerem.

Ve výhodném provedení je touto látkou AEA aniontový polymer, který je tvořen řetězcem nebo kostrou obsahující opakující se jednotky, přičemž každá ze těchto jednotek obsahuje přihejmenším jeden atom uhlíku a výhodně přinejmenším jednu přímo vázanou nebo nepřímo vázanou přívěsnou jednovaznou skupinu podporující přivádění účinného antibakteriálního činidla látky a přinejmenším jednu přímo nebo nepřímo vázanou přívěsnou jednovaznou skupinu podporující retenci účinného antibakteriálního činidla, a sice gemínálně, vicinálně nebo méně výhodně jiným způsobem na atomy v řetězci, výhodně na atomy uhlíku. Méně výhodné je, jestliže polymer obsahuje skupiny podporující dodávání antibakteriálního činidla a/nebo skupiny podporující retenci antibakteriálního činidla a/nebo jiné dvojvazné atomy nebo skupiny jako spojovací části v polymemím řetězci místo atomů uhlíku nebo kromě těchto atomů uhlíku jako zesíťovací části.

Předpokládá se, že veškeré příklady AEA látek uvedené v tomto textu, které neobsahují jak skupiny podporující přívod antibakteriálního činidla tak skupiny podporující retenci tohoto antibakteriálního činidla mohou být, ave výhodném provedení skutečně jsou chemicky modifikovatelné takovým způsobem, že se získají takové typy látek AEA, které výhodně obsahují obě tyto uvedené typy skupin a ještě výhodněji celou řadu těchto uvedených typů skupin. V případě výhodných polymemích AEA látek je žádoucí za účelem maximalizace účinku a podporování přívodu antibakteriálního činidla k povrchu ústní dutiny, aby opakující se jednotky v polymemím řetězci nebo kostře polymeru, obsahující acidické skupiny podporující dodávání antibakteriálního činidla, tvořily přinejmenším asi 10% hmotnostních polymeru, výhodně přinejmenším asi 50 % hmotnostních, ještě výhodněji přinejmenším asi 80 % hmotnostních až asi 95 % hmotnostních nebo dokonce 100 % hmotnostních polymeru.

Výhodně obsahuje látka AEA polymer obsahující opakující se jednotky, ve kterých je jedna nebo více skupin na bázi kyseliny fosfonové podporujících přivádění antibakteriálního činidla vázáno na jeden nebo více uhlíkových atomů v polymemí molekule. Jako příklad těchto AEA látek je možno uvést poly(vinylfosfonovou) kyselinu obsahující jednotky vzorce I:

-[CHr-CH]PO₃H₂ (I)

Tato skupina však neobsahuje skupinu podporující retenci antibakteriální látky na povrchu ústní dutiny. Skupina tohoto typuje ale přítomna v poly(l-fosfonpropenu), který má vzorec II:

-[CH-CH]CH₃ PO₃H₂ (II)

Výhodným typem AEA látky obsahující kyselinu fosfonovou pro použití podle vynálezu je poly(P-styrenfosfonová) kyselina vzorce III:

- 10 CZ 283162 B6

-[CH-CH]Ph PO₃H₂ (III) kde Ph je fenylová skupina, přičemž tato fosfonová skupina podporující přívod antibakteriálního činidla a fenylová skupina podporující retenci antibakteriálního činidla jsou vázány na vicinální uhlíkové atomy v řetězci, nebo kopolymer β-styrenfosfonové kyseliny s vinylfosfonylchloridem, který má jednotky vzorce III s jednotkami vzorce 1, viz výše ve střídajícím se nebo statistickém uspořádání, nebo poly(a-styrenfosfonová) kyselina obsahující jednotky vzorce IV :

Ph

I

-[CH₂-C-]po₃h₂ (IV) ve kterém jsou skupiny podporující přívod i skupiny podporující retenci antibakteriální látky vázány na stejný uhlíkový atom v řetězci.

Tyto polymery kyseliny styrenfosfonové a jejich kopolymery s dalšími inertními, ethylenicky nenasycenými monomery mají, jak již bylo výše uvedeno, molekulovou hmotnost v rozmezí od asi 2000 do asi 30 000, přičemž ve výhodném provedení je jejich molekulová hmotnost v rozmezí od asi 2500 do asi 10 000. Tyto inertní monomery neovlivňují nepříznivým způsobem uvažovanou funkci jakéhokoliv polymeru použitého v látce AEA podle vynálezu.

Mezi další polymery obsahující zbytky fosfonové kyseliny je možno zařadit například fosfonované ethylenové sloučeniny, které mají jednotky vzorce V :

-[(CH₂)₁₄CHPO₃H₂]_n- (V) ve kterém n může například znamenat celé číslo takové hodnoty, že polymer obecného vzorce V má molekulovou hmotnost přibližně 3000, a sodnou sůl póly poly(buten-4,4-difosfonátu) s jednotkami vzorce VI:

-[CHr-CH-JCH2-CH<(PO₃Na₂)2 (VI) a poly(allyl-bis(fosfonethylamin)) s jednotkami vzorce VII:

-[CHr-CH-JCH₂-N<(C₂H₄PO₃H₂)₂ (VII)

Další fosfonované polymery, jako je například poly(allylfosfonacetát), fosfonovaný polymethakrylát, atd. a rovněž tak i geminální difosfonátové polymery uvedené v evropském patentu č. 321233, je možno použít jako AEA látky za předpokladu, že obsahují oba typy výše uvedených skupin nebo jsou modifikovány takovým způsobem, aby tyto oba typy uvedených skupin obsahovaly.

Podle jednoho z aspektů předmětného vynálezu obsahuje ústní prostředek orálně přijatelné vehikulum, činidlo, které je účinné při podporování antibakteriálního účinku použitého antibakteriálního činidla, které má průměrnou molekulovou hmotnost v rozmezí od asi 1000 do asi 1 000 000, obsahuje přinejmenším jednu funkční skupinu, která podporuje uvolňování a dodávání antibakteriálního účinku a přinejmenším jednu organickou skupinu, která podporuje retenci antibakteriálních účinků, přičemž toto činidlo obsahující uvedené skupiny je prosté nebo v podstatě neobsahuje sůl syntetického aniontového lineárního polymemího polykarboxylátu

- 11 CZ 283162 B6 s alkalickým kovem nebo amonnou sůl tohoto polykarboxvlátu o molekulové hmotnosti v rozmezí od asi 1000 do 1 000 000, a dále pyrofosforečnanové (neboli difosforečnanové) činidlo proti tvorbě zubního kamene, jako je například směs draselných a sodných solí, přičemž poměr draslíku k sodíku v uvedené kompozice je v rozmezí až do asi 3:1 nebo menší, jako například v rozmezí od asi 0,37 až asi 1,04:1.

Podle dalšího výhodného provedení může uvedená látka

AEA obsahovat syntetický aniontový polymemí polykarboxylát, který je rovněž inhibitorem alkalického fosfatázového enzymu. Syntetické aniontové polymemí polykarboxyláty ajejich komplexy s různými kationtovými dezinfekčními prostředky, zinkem a hořčíkem jsou známy z dosavadního stavu techniky jako činidla proti tvorbě zubního kamene jako taková, například je možno uvést patenty Spojených států amerických č. 3 429 963 (autor Shedlovsky), 4 152 420 (autor Gaffar), 3 956 480 (autor Dichter a kol.), 4 138 477 (autor Gaffar) a 4 183 914 (autor Gaffar a kol.). Avšak pouze v patentu Spojených států amerických č. 4 627 977 (autor Gaffar a kol.) se popisuje použití těchto polykarboxylátů pro inhibování hydrolýzy difosforečnanových (neboli pyrofosforečnanových) činidel proti tvorbě zubního kamene působením slin v kombinaci se sloučeninou představující zdroj fluoridových iontů. Je ovšem třeba poznamenat, že syntetické aniontové polymemí polykarboxyláty uváděné v těchto několika patentech, jestliže obsahují výše definované skupiny podporující retenci nebojsou modifikovány těmito skupinami, představují účinné AEA látky, které je takto možno použít v orálních prostředcích a postupech přípravy podle vynálezu. Tyto výše uvedené publikace představují v kontextu předmětného vynálezu odkazové materiály.

Uvedené syntetické aniontové polymemí polykarboxyláty se mnohdy používají ve formě volných kyselin nebo s výhodou ve formě částečně neutralizovaných solí nebo ještě výhodně ve formě zcela neutralizovaných solí, které jsou ve vodě rozpustné nebo ve vodě nabobtnatelné (hydratovatelná forma, gelotvomá forma), přičemž se jedná výhodně o alkalické soli (jako je například draselná sůl nebo výhodně sodná sůl) nebo amonné soli. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se používá kopolymerů anhydridu kyseliny maleinové nebo kyseliny maleinové s dalším polymerizovatelným ethylenicky nenasyceným monomerem v poměru 1:4 až 4:1, ve výhodném provedení se jedná a kopolymer methylvinylether/anhydrid kyseliny maleinové, o molekulové hmotností v rozmezí od přibližně 30 000 do přibližně 1 000 000. Tyto kopolymery jsou dostupné pod označením Gantrez, jako je například AN 139 (molekulová hmotnost 500 000), AN 119 (molekulová hmotnost 250 000) a výhodně S-97 o farmaceutické jakosti (molekulová hmotnost 70 000), výrobce GAF Corporation.

Mezi další AEA účinné polymemí polykarboxyláty, které obsahují skupiny podporující retenci nebo které jsou modifikovány těmito skupinami, je možno zahrnout například látky uváděné v patentu Spojených států amerických č. 3 956 480, uvedený výše, konkrétně se například jedná o kopolymery anhydridu kyseliny maleinové s ethylakrylátem v poměru 1:1, dále s hydroxyethylmethakrylátem. N-vinyl-2-pyrrolidonem nebo ethylenem, přičemž poslední uvedenou látkou je například běžně dostupný produkt Monsanto EMA č. 1103 o molekulové hmotnosti 10 000 a EMA Grade 61, a dále kopolymery kyseliny akrylové s methylnebo hydroxyethylmethakrylátem, methylnebo ethylakrylátem, isobutylvinyletherem nebo N-vinyl-2-pyrrolidonem v poměru 1:1.

Další použitelné polymemí polykarboxyláty, které jsou uvedeny v patentech Spojených států amerických č. 4 138 477 a 4 183 914 a které obsahují skupiny podporující retenci antibakteriálního činidla nebo které jsou modifikovány tak aby obsahovaly tyto skupiny jsou tvořeny kopolymery anhydridu kyseliny maleinové se styrenem, isobutylenem nebo ethylvinyletherem, pokyakrylovou kyselinou, polyitakonovou kyselinou a polymaleinovou kyselinou a sulfoakrylovými oligomery, jejichž molekulová hmotnost je velice nízká, asi 1000, přičemž tyto produkty jsou k dispozici pod označením Uniroval ND-2.

Obecně je možno uvést, že jsou pro účely uvedeného vynálezu vhodné takové skupiny podporující retenci. které obsahují polymerizovatelné olefinicky nebo ethylenicky nenasycené

- 12 CZ 283162 B6 karboxylové kyseliny obsahující aktivovanou olefinickou dvojnou vazbu uhlík—uhlík a přinejmenším jednu karboxylovou skupinu, to znamená kyselinu obsahující olefinickou dvojnou vazbu, která je snadno funkční při polymeraci vzhledem ke své přítomnosti v monomemí molekule buďto v poloze α-β vzhledem k poloze karboxylové skupiny, nebo jako část koncové methylenové skupiny. Jako ilustrativní příklad těchto kyselin je možno uvést kyselinu akrylovou, kyselinu methakrylovou, kyselinu ethakrylovou, kyselinu α-chlorakrylovou, kyselinu krotonovou, kyselinu β-akiyloxypropionovou, kyselinu sorbovou, kyselinu a-chlorsorbovou, kyselinu skořicovou, kyselinu β-styrylakrylovou, kyselinu mukonovou, kyselinu itakonovou, kyselinu citrakonovou, kyselinu mesakonovou, kyselinu glutakonovou, kyselinu aconitovou, kyselinu α-fenylakrylovou, kyselinu 2-benzylakrylovou, kyselinu 2-cyklohexylakrylovou, kyselinu angelovou, kyselinu umbelovou, kyselinu filmařovou, kyselinu maleinovou a anhydridy těchto kyselin. Mezi jiné odlišné olefinické monomery kopolvmerizovatelné s uvedenými karboxylovými monomery patří vinylacetát, vínylchlorid, dimethylmaleát a podobné další látky. Kopolymery obvykle obsahují dostatečné množství skupin solí karboxylových kyselin k dosažení rozpustnosti ve vodě těchto látek.

Pro výše uvedené účely jsou rovněž použitelné tak zvané karboxyvinylové polymery, uváděné jako složky zubní pasty v patentech Spojených států amerických č. 3 980 767 (autor Chown a kol.), 3 935 306 (autor Roberts a kol.), 3 919 409 (autor Perla a kol.), 3 911 904 (autor Harrison) a 3 711 604 (autor Colodney a kol.). Tyto látky se běžně dodávají například pod obchodními označeními Carbopol 934, 940 a 941 firmy B. F. Goodrich, přičemž tyto produkty sestávají v podstatě z koloidního ve vodě rozpustného polymeru kyseliny polyakrylové zesítěné přídavkem 0,75 % až asi 2,0 % polyallylsacharozy nebo polyallylpentaerythritolu jako zesíťovacího činidla, přičemž tyto zesítěné struktury azesíťující vazby poskytují požadované posílení retence v důsledku hydrofobního charakteru těchto struktur a/nebo v důsledku fyzikálního zachycení antibakteriálního činidla a podobně. Polycarbophil představuje podobnou látku, přičemž se jedná o polyakrylovou kyselinu zesítěnou méně než 0,2 % divinylglykolu, přičemž nižší podíl, molekulová hmotnost a/nebo hydrofobnost tohoto zesíťujícího činidla poskytuje pouze malé nebo žádné zlepšení retence. Na rozdíl od výše uvedeného je možno uvést, že například 2,5-dimethyl-l,5-hexadien představuje účinnější zesíťovací činidlo podporující retenci antibakteriálního činidla.

Syntetické aniontové polymemí polykarboxyláty jako složka prostředků podle vynálezu jsou nejčastěji typu uhlovodíku, který popřípadě obsahuje jako substituenty atom halogenu a O-obsahující zbytky a vazby, například esterové, etherové a hydroxylové skupiny, přičemž tyto látky jsou obvykle přítomny v těchto kompozicích v přibližném množství až 4 % hmotnostní (obvykle přinejmenším asi 0,05 % hmotnostního).

AEA může rovněž obsahovat přírodní aniontové polymemí polykarboxyláty s obsahem skupin podporujících retenci antibakteriálního činidla. Karboxymethylceluloza a jiná pojivá a filmotvomá činidla, které neobsahují výše uvedené skupiny podporující přívod antibakteriálního činidla a/nebo skupiny podporující retenci tohoto antibakteriálního činidla jsou neúčinné jako AEA látky.

Jako ilustrativní příklad AEA látek obsahujících skupiny odvozené od fosfinové kyseliny a/nebo sulfonové kyseliny, které podporují přivádění antibakteriálního činidla, je možno uvést polymery a kopolymery obsahující jednotky nebo části pocházející zpolymerace vinylfosfonové nebo allylfosfonové kyseliny a/nebo sulfonové kyseliny substituované podle potřeby na jednom nebo dvou (nebo třech) atomech uhlíku organickými skupinami podporující retenci, jako jsou například skupiny výše uvedeného vzorce -(X)_n-R definované výše. Rovněž je možno použít směsi těchto monomerů a kopolymery těchto látek s jedním nebo více inertními polymerizovatelnými ethylenicky nenasycenými monomery, jako jsou například látky uváděné výše v souvislosti s účinnými syntetickými aniontovými polymemími polykarboxyláty. Jak ještě bude uvedeno, v těchto látkách a v dalších polymemích AEA látkách, vhodných pro účely uvedeného vynálezu, je obvykle pouze jedna acidická skupina podporující přivádění antibakteriální látky

- 13 CZ 283162 B6 vázána na libovolný uhlíkový atom nebo na jiný atom v polymemí kostře nebo na rozvětvení tohoto hlavního řetězce. Rovněž je možno jako AEA látek použít polysiloxanů obsahujících přívěsné skupiny podporující přivádění antibakteriálního činidla aretenci tohoto činidla nebo modifikovaných tak, aby obsahovaly tyto skupiny. Jako AEA látky jsou rovněž účinné ionomery obsahující uvedené skupiny podporující přivádění antibakteriálního činidla aretenci tohoto, antibakteriálního činidla nebo modifikované tak, aby obsahovaly tyto skupiny. Tyto ionomemí látky jsou popsány v publikaci Kirk Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, třetí vydání. Supplement Volume. John Wiley & Sons. Inc, copyright, 1984, str. 546-573, přičemž tato publikace zde slouží jako odkazový materiál. Jako látky AEA jsou rovněž účinné polyestery, poiyurethany a syntetické a přírodní polyamidy, včetně proteinů a proteinových materiálů, jako je například kolagen, poly(arginin) a další polymerizovatelné aminokyseliny, pokud obsahují skupiny podporující retenci nebo byly modifikovány tak, aby tyto skupiny obsahovaly.

V případě, že se orální prostředek vyrábí tak, že se nejprve rozpustí difosforečnan (obecně polyfosforečnan) a antibakteriální látka v rozpouštědle s přísadou smáčedla a pak se postupně přidává AEA, zvláště polykarboxylát, roztok se stane čirým aje možno jej charakterizovat jako mikroemulzi . Při zvyšování množství polykarbaxylátu tak, že hotový orální prostředek obsahuje alespoň 2,2 % hmotnostního této látky, stane se roztok zakaleným aje možno jej charakterizovat jako makroemulzi . V prostředcích tohoto typu dosahuje účinek antibakteriální látky proti tvorbě povlaků optimálního stupně.

Žádoucí hmotnostní poměr nekationtového antibakteriálního činidla, v podstatě nerozpustného ve vodě, k polyfosfátovému činidlu proti tvorbě zubního kamene, je vyšší než 0,72:1 až nižší než 4:1, například asi 1:1 až asi 3.5:1, s výhodou asi 1,6:1 až asi 2,7:1.

Aby bylo možno optimalizovat účinek ústního prostředku proti tvorbě zubního kamene je vhodné přidávat do tohoto prostředku inhibitory působící proti enzymatické hydrolýze difosforečnanu (obecně polyfosforečnanu). Tato činidla jsou obvykle zdrojem fluoridových iontů, přičemž jejich množství je dostatečné k dodání 25 ppm až 5000 ppm fluoridových iontů, a asi 3 % nebo více syntetického aniontového polymemího polykarboxylátu, který má molekulovou hmotnost v rozmezí od asi 1000 do asi 1 000 000, ve výhodném provedení asi 30 000 do asi 500 000.

Zdrojem fluoridových iontů nebo složkou poskytující fluor, jako je například inhibitorová komponenta kyselé fosfatázy a pyrofosfatázy, jsou všeobecně známé látky působící proti tvorbě zubního kamene. Tyto sloučeniny mohou být mírně rozpustné ve vodě nebo mohou být zcela rozpustné ve vodě. Tyto látky jsou charakteristické svojí schopností uvolňovat do vody fluoridové ionty, přičemž nemají mít v podstatě nežádoucí vliv na účinek jiných složek prostředku. Do skupiny těchto látek je možno zařadit například anorganické fluoridy, například rozpustné soli s alkalickými kovy a kovy alkalických zemin, jako fluorid sodný, fluorid draselný, fluorid amonný, fluorid vápenatý, fluorid mědi, jako je například fluorid měďný, fluorid zinečnatý, fluorid bamatý. dále fluorokřemičitan sodný nebo fluorokřemičitan amonný, fluorozirkoničitan sodný nebo fluorozirkoničitan amonný, monofluorfosforečnan sodný, monoa di-fluorfosforečnan hlinitý^- a difosforečnan sodnovápenatý. Fluoridy alkalických kovů a cínu, jako fluorid sodný a cínatý, dále monofluorfosforečnan sodný (MFP) a směsi těchto látek jsou nejvýhodnější.

Množství sloučeniny poskytujících fluor závisí do určité míry na typu této sloučeniny, na její rozpustnosti a typu konečného perorálního prostředku, musí však jít o netoxické množství, přičemž obvykle se toto množství pohybuje v rozmezí od asi 0,0005 % hmotnostního do asi 3,0 % hmotnostních. V prostředku pro čištění zubů, jako je například v zubní gel, zubní pasta (včetně krémů), zubní prášek nebo dentální tablety, je přijatelné takové množství uvedené látky, které uvolňuje přibližně 5000 ppm fluoridového iontu, vztaženo na hmotnost prostředku.

V daném případě je možno použít jakékoliv minimální množství této látky, je však výhodné užít takové množství, při kterém se uvolní asi 300 až asi 2000 ppm. s výhodou 800 ppm až 1500 ppm fluoridového iontu.

- 14 CZ 283162 B6

V případě fluoridů alkalických kovů je tato složka přítomna obvykle v množství až asi 2 % hmotnostní, vztaženo na hmotnost celého prostředku, s výhodou v množství v rozmezí od asi 0,05 % hmotnostního do asi 1 % hmotnostního. V případě monofluorfosforečnanu sodného může být tato látka přítomna v množství v rozmezí od asi 0,1 % hmotnostního do asi 3 % hmotnost- nich, s výhodou je toto množství 0,76 % hmotnostního.

V ústních prostředcích, jako jsou ústní vody, pastilky pro uložení pod jazyk a žvýkací gumy je sloučenina, uvolňující fluor obvykle přítomna v množství, dostatečném pro uvolnění až asi 500 ppm fluoridových iontů, s výhodou 25 až 300 ppm fluoridových iontů. Obvykle se tato látka používá v množství v rozmezí od asi 0, 005 % hmotnostního do asi 1,0 % hmotnostního.

ίο V určitých vysoce výhodných provedeních ústního prostředku podle vynálezu se jedná o prostředek v podstatě kapalné povahy, například ústní voda nebo prostředek používaný pro vyplachování ústní dutiny. V takový ch prostředcích je vehikulem obvykle směs vody a alkoholu, popřípadě výhodně obsahující zvlhčovadlo, jak bylo popsáno výše. Hmotnostní poměr vody k alkoholu se pohybuje obecně v rozmezí od 1:1 do 20:1, s výhodou v rozmezí od 3:1 do 10:1 a zejména v rozmezí od 4:1 do 6:1. Celkové množství směsi vody a alkoholu v přípravcích tohoto typu je v rozmezí 70 % hmotnostních do asi 99,9 % hmotnostních. Typickým alkoholem je ethanol nebo isopropanol, výhodný je ethanol.

Kapalný prostředek tohoto typu nebo jiný prostředek podle vynálezu má pH obvykle v rozmezí asi 4,5 do asi 9, obvy kle v rozmezí od asi 5,5 do asi 8. Výhodné rozmezí pH je od 6 do 8,0. 20 Je nutno uvést, že prostředek podle vynálezu je možno orálně použít i při pH nižším než 5 bez podstatné dekalcifikace nebo jiného poškození zubní skloviny. Hodnotu pH je možno kontrolovat pomocí kyseliny (jako je například kyselina citrónová nebo benzoová), dále bazické látky (jako je například hydroxid sodný) nebo pomocí pufrů (jako je například citronan sodný, benzoát sodný, uhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan sodný, hydrogenfosforečnan sodný, 25 dihydrogengosforečnan sodný a podobně).

Podle jiných výhodných provedení formy ústního prostředku podle předmětného vynálezu se může jednat o v podstatě pevnou nebo pastovitou látku, jako je například zubní, prášek, zubní tableta nebo zubní čisticí prostředek, to znamená zubní pasta (dentální krém) nebo gelový zubní čisticí prostředek. Vehikulum pro tyto pevné nebo pastovité orální zubní čisticí prostředky 30 obsahuje dentálně přijatelný leštící materiál, přičemž příkladem tohoto materiálu může být ve vodě nerozpustný metafosforečnan sodný nebo draselný, fosforečnan vápenatý, bezvodý fosforečnan vápenatý, difosforečnan vápenatý, ortofosforečnan hořečnatý, fosforečnan hořečnatý, uhličitan vápenatý, hydratovaný oxid hlinitý, kalcinovaný oxid hlinitý, křemičitan hlinitý, křemičitan zirkoničitý, oxid křemičitý, bentonit a směsi těchto látek. Do skupiny těchto 35 vhodných leštících materiálů patří také termosetové pryskyřice, popsané v patentu Spojených států amerických č. 3 070 510 z 15. prosince 1962, jako jsou například melamin-, fenol- a močovinoformaldehydové pryskyřice a zesítěné polyepoxidy a polyestery. Výhodným leštícím materiálem je krystalický oxid křemičitý s velikostí částic až asi 5 pm, střední velikostí částic až asi 1,1 pm a s povrchovou plochou až asi 50 000 cm²/g, přičemž se může jednat o silikagel nebo 40 koloidní silikagel a komplexní amorfní hlinitokřemičitany alkalických kovů.

V případě, že se užívá čirých gelů, je zvláště vhodné použít koloidního oxidu křemičitého jako leštícího materiálu, jako například látky dodávané pod označením Syloid, jako je například Syloid 72 a Syloid 74 nebo pod označením Santocel, jako je například Santocel 100, nebo může jít o komplexy hlinitokřemičitanů alkalických kovů, které jsou zvláště vhodné, neboť tyto látky mají index lomu blízký indexu lomu kapalných systémů gelovacích činidel (včetně vody a/nebo zvlhčovadel neboli rozpouštěcích látek), všeobecně používaných v zubních čistících prostředcích.

Řada tak zvaných ve vodě nerozpustných leštících materiálů má aniontovou povahu a mimoto obsahuje malé množství rozpustného materiálu. Nerozpustný metafosforečnan sodný je možno 50 získat jakýmkoliv vhodným způsobem, například podle publikace: Thorpe s Dictionary of

Applied Chemistry. Vol . 9, 4th Edition, str. 510 - 511. Dalším příkladem vhodným materiálů

- 15 CZ 283162 B6 jsou některé formy nerozpustného metafosforečnanu sodného, známé jako Madrellova sůl a Kurrolova sůl. Tyto metafosforečnanové soli mají jen nepatrnou rozpustnost ve vodě, takže se obvykle uvádějí jako nerozpustné metafosforečnany (IMP). Jako nečistoty jsou obvykle obsaženy malé podíly rozpustného fosforečnanového materiálu, obvykle v množství do 4 % hmotnostních. Množství rozpustného fosforečnanu, který zahrnuje pravděpodobně rozpustný trimetafosforečnan sodný je možno snížit nebo odstranit v případě potřeby promytím vodou. Nerozpustné metafosforečnany alkalických kovů se obvykle užívají ve formě prášků, jejich velikost částic je taková, že pouze maximálně 1 % materiálu má částice větší než 37 pm.

Leštící materiál je v pevných nebo pastovitých prostředcích podle vynálezu obsažen obvykle v množství 10% až 99% hmotnostních, s výhodou v množství 10% až 75% hmotnostních v zubní pastě a 70 % až 99 % hmotnostních v zubním prášku. V případě, že jde o leštící materiál na bázi křemíku, je v zubní pastě obvykle obsažen v množství v rozmezí od 10 % až 30 % hmotnostních. Jiné leštící materiály jsou v zubních pastách typicky obsaženy v rozmezí od 30 % do 70 % hmotnostních.

V zubní pastě může kapalné vehikulum obsahovat vodu a další zvlhčovadlo, obvykle v množství v rozmezí od 10 % do 80 % hmotnostních prostředku. Jako příklad zvlhčovadel/nosičových látek je možno výhodně uvést glycerol, propylenglykol, sorbitol a polypropylenglykol. Výhodné jsou také kapalné směsi vody, glycerolu a sorbitolu. V čirých gelech, kde index lomu je důležitou hodnotou, se s výhodou používá přibližně 2,5 % až 30 % hmotnostních vody, 0 až 70 % hmotnostních glycerolu a 20 % až 80 % hmotnostních sorbitolu.

Zubní pasty, krémy nebo gelové prostředky pro čištění zubů obvykle obsahují přírodní nebo syntetické zahušťovadlo, nebo látku tvořící gel v množství asi 0,1% hmotnostního až asi 10 % hmotnostních, s výhodou asi 0,5% hmotnostního až asi 5% hmotnostních. Vhodným zahušťovadlem je například syntetický hectorit, syntetický koloidní hořečnatý křemičitanový komplex s alkalickým kovem, který se dodává například jako Laponit (například produkty s označením CP, SP 2002 nebo D, Laporte Industries Limited). Analýza Laponitu D poskytuje složení (v % hmotnostních) 58,00 % SiO₂, 25,40 % MgO, 3,05 % Na₂O, 0,98 % Li₂O a malé množství vody a stopy kovu. Hustota tohoto materiálu je 2,53 g/cm³ a sypná hmotnost při obsahu vlhkostí 8 % hmotnostních je 1,0 g/ml.

Dalším vhodným zahušťovadlem je irský mech, karagen, iota-carageenan, tragakantová pryž, škrob, polyvinylpyrrolidon, hydroxyethylpropylcelulóza, hydroxybutylmethylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy, hydroxyethylceluloza (jako například produkt pod označením Natrosol), sodná sůl karboxymethylcelulózy a koloidní oxid křemičitý, jakoje například jemně rozmělněný Syloid (například produkt pod označením 244). V některých prostředcích pro čištění zubů podle vynálezu, zejména v případě, kdy se použije více než 0,35 % hmotnostního ve vodě nerozpustného antibakteriálního činidla a křemičitého leštícího prostředku v množství menším než 30 % hmotnostních, může být vhodné přidat látku, která rozpouští antibakteriální činidlo. Těmito rozpouštěcími látkami, včetně zvlhčovadel, mohou být některé polyoly, jako je propylenglykol, dipropylenglykol a hexylenglykol, celosolvy, jako například methylcelosolv a ethylcelosolv, rostlinné oleje a vosky s obsahem alespoň 12 atomů uhlíku v přímém řetězci, jako olivový olej, ricínový olej a petrolatum, a estery, jako amylacetát, ethylacetát a benzylbenzoát.

Je samozřejmé, že orální prostředky podle vynálezu se budou prodávat nebo jinak dodávat ve vhodně označeném balení. Například lahvička s ústní vodou bude označena nálepkou, která popisuje použití a obsahuje návod k tomuto použití, zubní pasta, krém nebo gel bude obvykle uložen v tubě, obvykle z hliníku, povlékaného olova nebo plastické hmoty nebo jiného materiálu, z nějž je možno pastu vytlačit, přičemž pasta může být také doplněna čerpadlem nebo dávkovacím zařízením pod tlakem pro dávkování obsahu, tuba bude rovněž nést označení o tom, že jde o zubní pastu, krém nebo gel.

Ke zvýšení profylaktického účinku se v prostředcích podle vynálezu užívají také organická povrchově aktivní činidla, která napomáhají úplnému dispergování antibakteriální látky působící

- 16 CZ 283162 B6 proti t\orbě zubního plaku a proti Korbě zubního kamene po celé ústní dutině, současně napomáhají tyto látky aby tento prostředek byl přijatelnější z kosmetického hlediska. Organický povrchově aktivní materiál má s výhodou aniontovou, neiontovou nebo amfolytickou povahu, přičemž v této souvislosti je výhodné použít jako povrchově aktivní činidlo smáčedlo, které má současně čisticí a pěnivý účinek. Vhodným příkladem aniontových povrchově aktivních látek jsou ve vodě rozpustné soli vyšších mastných kyselin s monoglyceridmonosulfáty, například sodné soli monoglyceridmonosulfátů hydrogenovaných mastných kyselin z kokosového oleje, vyšší alkylsulfáty, například laurylsíran sodný, alkylarylsufonáty, jako je například dodecylbenzensulfonát sodný, vyšší alkylsulfoacetáty, estery vyšších mastných kyselin s 1,2-dihydroxypropansulfonátem a v podstatě nasy cené vyšší alifatické acylamidy odvozené od nižších alifatických aminokarboxylových kyselin, například obsahujících 12 až 16 atomů uhlíku v mastné kyselině, alkylovém nebo acylovém zbytku, a podobné další látky. Příkladem uvedených amidů může být N-lauroy 1-sarkosin a sodná nebo draselná sůl N-lauroyl. Nmyristoyl- nebo N-palmitoyl sarkosinu nebo sůl těchto látek s ethanolaminem, která by měla být v podstatě prostá mýdel nebo podobných materiálů s obsahem vyšších nasycených alifatických kyselin. Použití těchto sarkosinátových sloučenin je zvláště výhodné vzhledem k tomu, že tyto materiály mají dlouhotrvající a význačný účinek při inhibici tvorby kyselin v ústní dutině při rozpadu uhlohydrátů a mimoto poněkud snižují rozpustnost zubní skloviny v kyselých roztocích. Příkladem ve vodě rozpustných neiontových povrchově aktivních látek mohou být kondenzační produkty ethylenoxidu s různými reaktivními sloučeninami obsahujícími vodík s dlouhým hydrofobním řetězcem, například s alifatickým řetězcem obsahujícím 12 až 20 atomů uhlíku, přičemž tyto kondenzačními produkty (ethoxamery) obsahují hydrofilní polyoxyethylenové části, jde například o kondenzační produkty polyethylenoxidu s mastnými kyselinami, mastnými alkoholy, mastnými amidy, vícesytnými alkoholy, například sorbitanmonostearátem a polypropylenoxidy (například produkt, který’je k dispozici pod označením Pluronic.

Povrchově aktivní látka je obvykle obsažena v množsKí od asi 0,1 % hmotnostního do asi 5 % hmotnostních, s výhodou v rozmezí od 1 % do 2,5 % hmotnostního. V této souvislosti je třeba poznamenat, že povrchově aktivní činidlo může asistovat při rozpouštění nekationtového antibakteriálního činidla a tím snížit množství potřebného rozpouštěcího zvlhčovadla.

Do orálních prostředků podle vynálezu je možno inkorporovat ještě další materiály, například bělicí prostředky, konzervační prostředky, silikony, chlorofylové sloučeniny a/nebo látky, odvozené od amoniaku, jako jsou močovina, hydrogenfosforečnan amonný a směsi těchto látek. Tyto pomocné složky jsou v případě svého použití inkorporovány do prostředku v množství, které v podstatě neovlivňuje nepříznivým způsobem požadované vlastnosti a účinky prostředku. Nemělo by být použito většího množství solí zinku, hořčíku a jiných kovů, které jsou obvykle rozpustné a mohly by vytvořit komplex s účinnou složkou prostředku.

Je také možno užít vhodných chuťových nebo aromatizačních látek nebo sladidel. Jako příklad těchto chuťových nebo aromatizačních látek je možno uvést některé silice (aromatizační oleje), jako například mátovou (spearmint, peppermint), mentolovou, sassafrasovou, hřebíčkovou, šalvějovou, eukalyptovou, majoránkovou, skořicovou, citrónovou nebo pomerančovou nebo methylsalicylátovou. Vhodným sladidlem je například sacharoza, laktoza, maltoza, xylitol, cyklamát sodný, perillartin. AMP (methylester aspaiylalaninu), sacharin a podobně. Chuťové nebo aromatizační látky a sladidla mohou jednotlivě nebo společně tvořit asi 0,1 % hmotnostní až asi 5 % hmotnostních tohoto prostředku. Kromě toho tyto aromatizační přísady (neboli silice) pravděpodobně, napomáhají rozpouštění antibakteriální látky spolu s povrchově aktivní látkou nebo i v její nepřítomnosti.

Ve výhodném provedení praktického použití prostředků podle vynálezu se tyto ústní přípravky, jako je například ústní voda nebo zubní čisticí prostředek obsahující kompozici podle vynálezu, aplikuje pravidelně na zubní sklovinu, jako například každý den nebo každý druhý nebo třetí den, nebo výhodně jedenkrát až třikrát denně, při pH asi 4,5 až asi 9, obvykle asi 5,5 až asi 8, výhodně asi 6 až asi 8, například přinejmenším dva týdny až 8 týdnů nebo vícekrát, až do konce života.

- 17CZ 283162 B6

Prostředek podle vynálezu může být inkorporován do formy pastilek, určených pro uloženi pod jazy k, do žvýkací gumy nebo dalších podobných produktů tak. že se například vmíchá do teplého základu pro pryž nebo se nanáší na zevní povrch žvýkací gumy, k tomuto účelu je možno užít jelutong, pryžový latex, vinylitovou pryskyřici a podobně, s výhodou se tyto látky použijí spolu s běžnými plastifikátory nebo změkčovadly, cukrem nebo jinými sladidly nebo uhlohydráty. jako jsou glukóza, sorbitol a podobně.

Příklady provedení vynálezu

Ústní prostředek podle vynálezu a jeho použití budou v dalším blíže popsány v pomocí konkrétních příkladů, které jsou ovšem pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu. Všechny podíly a množství zde uváděná, stejně jako v předchozím popisu a patentových nárocích, jsou míněna jako hmotnostní, pokud ovšem nebude nebo nebylo výslovně uvedenojinak.

V následujících příkladech bude triclosan, což je 2,4,4-trichlor-2-hydroxydifenylether, označován (TCHE), laurylsíran sodný bude označován SLS, kopolymer anhydridu kyseliny maleinové a methylvinyletheru, dodávaný pod názvem Gantrez S-97 (GAF Corporation) bude označován jako Gantrez, difosforečnan (neboli pyrofosforečnan) tetrasodný bude uváděn pouze jako difosforečnan (nebo pyrofosforečnan) a fluorid sodný bude uváděn pod svou chemickou značkou NaF.

Příklad 1

Adsorpce na povrch zubů a uvolňování látek minerální povahy pro zjištění účinnosti určitých látek proti tvorbě zubního kamene a zubního povlaku byla sledována na adsorpci antibakteriálních látek na hydroxyapatitový kotouč s obsahem minerálních látek, povlečených slinami za přítomnosti pyrofosforečnanu a různých množství polykarboxylátů.

Vyhodnocované zubní pasty měly následující složení:

složka	hmotnostní díly A	B
glycerol	10,00	10,00
iota-carragenan	0,750	0,750
sorbitol (70 % roztok)	30,000	30,000
propylenglykol	0,500	0,500
Gantrez (13, 02 % roztok)	19,000	15,500
oxid titaničitý	0,500	0,500
voda (deionizovaná)	9,957	13,457
NaF	0,243	0,243
sodná sůl sacharinu	0,300	0,300
pyrofosforečnan	2,000	2,000
hydroxid sodný (50 %)	1,000	1,000
leštící prostředek na bázi
oxidu křemičitého
(Zeodent 113)	20,000	20,000
zahušťovadlo na bázi oxidu
křemičitého (Sylodent 15)	2,500	2,500
aromatická silice	0,950	0,950
TCHE	0,300	0,300
SLS	2,000	2,000

- 18CZ 283162 B6

Gantrez je přítomen jako aktivní složka v množství 2.5 dílů hmotnostních v zubní pastě A a v množství 2,0 dílů hmotnostních v zubní pastě B.

K testování přísunu antibakteriálního činidla na hydroxyapatitové disky povlečené slinami byl 5 použit hydroxyapatit (HA), získaný od Monsato Co., který byl důkladně promyt destilovanou vodou, odfiltrovanou ve vakuu a pak byl sušen přes noc při teplotě 37 °C. Sušený hydroxyapatit byl rozemlet na prášek ve hmoždíři. Potom bylo 150 miligramů HA bylo vloženo do komory pro výrobu pelet bromidu draselného (Bames Analytical. Stanford. CT) a materiál byl lisován 6 minut tlakem přibližně 5000 kg v laboratorním lisu (Carver Laboratory). Výsledné kotouče 10 s průměrem 13 mm byly sintrovány 4 hodiny při teplotě 800 °C v peci (Thermolyne). Sliny byly odebírány do skleněné nádobky, chlazené ledem, vyčeřeny odstřeďováním, prováděným po dobu 15 minut při 15 000 x g při teplotě 4 °C. Pak byly sterilizovány při téže teplotě 4 °C a za míchání ozařováním vzorku ultrafialovým světlem po dobu 1 hodiny.

Každý sintrovaný kotouč byl hydratován sterilní vodou v polyethylenové testovací trubici. Pak 15 byla voda odstraněna a nahrazena 2,00 mililitry slin. Inkubováním disku po dobu přes noc při teplotě 37 °C a za kontinuálního protřepávání ve vodní lázni se vytvořil povlak slin. Pak byly sliny odstraněny a kotouče byly uloženy do 1,0 ml roztoku s obsahem antibakteriální látky (Triclosan) pro zubní čisticí prostředek v kapalné fázi a pak byly kotouče inkubovány při teplotě 37 °C za stálého míchání ve vodní lázni. Po 30 minutách byly kotouče přeneseny do nové 20 zkumavky, bylo přidáno 5 ml vody a disk byl opatrně protřepáván (Vortex). Pak byl kotouč přenesen do nové zkumavky apromytí bylo ještě dvakrát opakováno. Nakonec byl kotouč opatrně přenesen do nové zkumavky tak, aby nedošlo k přenesení žádné kapaliny. Pak byl ke kotouči přidán 1 ml methanolu a kotouč byl energicky protřepáván (Vortex). Pak byl ponechán vzorek 30 minut při teplotě místnosti k extrakci absorbovaného triclosanu do methanolu. 25 Methanol odsát a vyčeřen odstřeďováním po dobu 5 minut v mikroodstředivce (Backman

Microfuge 11) při 10 000 otáčkách za minutu. Potom byl methanol přenesen do nádobek pro vysokotlakou kapalinovou chromatografii ke stanovení obsahu antibakteriální látky. Každé stanovení ve všech pokusech bylo prováděno třikrát.

Získané výsledky jsou shrnuty v následující tabulce:

Tabulka

Zubní pasta	Přívod TCHE k hydroxyapatitovému kotouči s povlakem slin v pg
A	130
B	30

Údaje ukazují, že se zvyšujícím se množstvím prostředku Gantrez (zubní pasta A) dochází ke vzestupu přívodu TCHE k minerálním látkám s povlakem slin.

Příklad 2

Podle tohoto příkladu byla připravena zubní pasta s následujícím složením, která je účinná jako prostředek proti tvorbě zubního povlaku a zubního kamene.

- 19 CZ 283162 B6

složka	hmotnostní díly
sorbitol (70 %) karagen hydroxid sodný (50 %) Gantrez (13,02 % roztok) voda (deionizovaná) monofluorfosforečnan sodný sodná sůl sacharinu difosforečnan hydratovaný oxid hlinitý aromatická silice TCHE SLS	22,00 1,00 1,00 19,00 2,69 0,76 0,30 2,00 48,00 0,95 0,30 2,00

Příklad 3

Podle tohoto příkladu byl připraven roztok k vyplachování ústní dutiny, který sestával z následujících složek:

složka	hmotnostní díly
difosforečnan tetrasodný Gantrez S-97 glycerol fluorid sodný laurylsíran sodný TCHE aromatická silice voda doplněk do	2, 00 2, 50 10, 00 0,05 0,20 0,06 0,40 100,00

Příklad 4

Podle tohoto příkladu byly připraveny pilulky pro rozpouštění pod jazykem o následujícím složení:

složka	% hmotnostní
cukr kukuřiční sirup aromatická silice difosforečnan tetrasodný Gantrez S-97 fluorid sodný TCHE stearan hořečnatý voda	75-80 1 -20 0,1 - 1,0 2,0 2,50 0,01 - 0,05 0,01-0,1 1,0-5,0 0,01-0,2

-20CZ 283162 B6

Příklad 5

žvýkací guma	díly
základ	25,00
sorbitol (70 %)	17,00
TCHE	0,50-0,10
difosforečnan tetrasodný	2,00
Gantrez S-97	2,50

V alternativním provedení podle tohoto příkladu je možno složku Gantrez vynechat.

Příklad 6

žvýkací guma	hmotnostní díly
základ	30,00
TCHE	0,50
Gantrez	2,50
NaF	0,05
glycerol	0,50
krystalický sorbitol	53,00
difosforečnan tetrasodný	2,00
aromatická silice a voda:	doplněk do 100,00

V předchozích příkladech je možno dosáhnout zlepšených výsledků také v tom případě, že se složka TCHE nahradí fenolem, 2,2-methylen-bis(4—chlor-6-brom-fenolem), eugenolem nebo thymolem a/nebo se Gantrez nahradí jinou látkou typu AEA, například některým z prostředků Carbopol, například 934(což je zesíťovací polykarboxylát o molekulové hmotnosti 3 000 000), nebo polymery styrenu a kyseliny fosfonové s molekulovou hmotností 3000 až 10 000, jako je například kyselina polv(P-styrenfosfonová), kopolymery kyseliny vinylfosfonové s kyselinou βstyrenfosfonovou nebo poly(alfa-styrenfosfonovou) kyselinou nebo oligomery kyseliny sulfoakrylové nebo kopolymery anhydridu kyseliny maleinové s ethylakrylátem v hmotnostním dílu 1:1.

Podobných výsledků je možno dosáhnout v případě, že se použitý difosforečnan (neboli pyrofosforečnan), v tomto případě tetrasodný nahradí směsí difosforečnanu tetrasodného a tetradraselného při hmotnostním poměru draslíku k sodíku (a) 0,37:1, (b) 1,04:1, (c) 3:1 :3,5:1.

Vynález byl popsán v souvislosti s různými výhodnými provedeními, přičemž je zřejmé, že je možno provést různé další jednoduché modifikace a variace, které může provést každý odborník pracující v daném oboru a které rovněž spadají do rámce tohoto oboru vynálezu.

Claims

1. Ústní prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje :

- orálně přijatelné vehikulum,

- účinné množství proti tvorbě zubního kazu přinejmenším jedné pyrofosforečnanové soli alkalického kovu jako činidla proti tvorbě zubního kamene, které je v rozmezí od 0,1 % do 3 % hmotnostních,

- účinné množství proti tvorbě zubního povlaku v podstatě ve vodě nerozpustného nekationtového antibakteriálního činidla, které je v rozmezí od 0,01 % do 5 % hmotnostních, přičemž toto činidlo je vybráno ze skupiny zahrnující halogenované difenylethery, halogenované salicylanilidy, estery kyseliny benzoové, jako například methylester, ethylester, propylester a butylester kyseliny hydroxybenzoové, halogenované karbanilidy a fenolické sloučeniny ze skupiny zahrnující fenol, hydroxyfenol, halogenfenol a substituované fenoly, hydroxyfenoly a halogenfenoly, kde uvedenými substituenty jsou alkylové. alkenylové, alkoxy, cykloalkylové, arylové aaralkylové skupiny obsahující 1 až 9 atomů uhlíku, hydroxydifenylmethany a sulfidy a bisfenoly,

- a až 4 % hmotnostní činidla zlepšujícího antibakteriální účinek, které obsahuje acidickou skupinu podporující uvolňování uvedeného antibakteriálního činidla do ústní dutiny na povrch zubů a dásní, přičemž tato skupina podporující uvolňování je zvolena ze souboru zahrnujícího zbytky karboxylové kyseliny, fosfonové kyseliny, fosfinové kyseliny a sulfonové kyseliny a jejich solí a směsí, a dále organickou skupinu podporující retenci uvedeného antibakteriálního činidla v ústní dutině na povrchu zubů a dásní, přičemž tato skupina podporující retenci má obecný vzorec :

4X)n-R ve kterém :

X znamená kyslík, dusík, síru, skupinu SO, SO₂, P, PO nebo Si,

- přičemž hmotnostní poměr uvedeného činidla zlepšujícího antibakteriální účinek k uvedenému pyrofosforečnanovému iontu je v rozmezí od 1,6:1 do 2,7:1.

2. Ústní prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje podíl zdroje poskytujícího fluoridové ionty dostatečný k dodání 25 až 5 000 ppm fluoridových iontů.

3. Ústní prostředek podle nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že uvedeným antibakteriálním činidlem je halogenovaný difenylether.

-22 CZ 283162 B6

4. Ústní prostředek podle nároku 3, vyznačující se t í m . že uvedeným halogenovaným difenyletherem je 2,4,4' -trichlor-2' -hydroxyfenylether.

5. Ústní prostředek podle nároků 1 nebo 2, vyznačující se t í m , že uvedeným antibakteriálním činidlem je fenolická sloučenina, specifikovaná v nároku 1.

6. Ústní prostředek podle nároku 5, vyznačující se tím, že uvedenou fenolickou sloučeninou je sloučenina vybraná ze souboru zahrnujícího fenol, thymol, eugenol a 2,2methylen-bis(4-chlor-6-bromfenol).

7. Ústní prostředek podle nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že množství uvedeného antibakteriálního činidla je v rozmezí od 0,25 % do 0,5 % hmotnosti.

8. Ústní prostředek podle nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že uvedeným pyrofosforečnanem alkalického kovu je pyrofosforečnan tetrasodný.

9. Ústní prostředek podle některého z nároků laž8, vyznačující se tím, že uvedená pyrofosforečnanová sůl je přítomna v množství v rozmezí od 1 % do 2,5 % hmotnosti.

10. Ústní prostředek podle některého z nároků laž8, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr činidla zlepšujícího antibakteriální účinek k pyrofosforečnanovému iontu je v rozmezí od 1,7:1 do 2,3:1.

11. Ústní prostředek podle nároku 10, vyznačující se tím, že uvedený hmotnostní poměr je v rozmezí od 1,9:1 do 2:1.

12. Ústní prostředek podle některého z nároků laž8, vyznačující se tím, že uvedené vehikulum obsahuje vodu, zvlhčovadlo a gelovací činidlo, a ústní prostředek obsahuje dentálně přijatelné ve vodě nerozpustné leštící činidlo, přičemž tento ústní prostředek je ve formě zubního čisticího prostředku.

13. Ústní prostředek podle některého z nároků laž8, vyznačující se tím, že uvedené vehikulum obsahuje vodu a netoxický alkohol, přičemž tento ústní prostředek je ve formě ústní vody.

14. Ústní prostředek podle některého z nároků laž8, vyznačující se tím, že uvedené činidlo zlepšující antibakteriální účinek má průměrnou molekulovou hmotnost v rozmezí od 100 do 1 000 000.

15. Ústní prostředek podle některého z nároků 1 až 8, uvedené činidlo zlepšující antibakteriální účinek má v rozmezí od 2000 do 500 000.

vyznačující se tím, že průměrnou molekulovou hmotnost

16. Ústní prostředek podle některého z nároků laž8, vyznačující se tím, že uvedeným činidlem zlepšujícím antibakteriální účinek je aniontový polymer obsahující přinejmenším dvě skupiny podporující uvolňování a organické skupiny podporující retenci.

17. Ústní prostředek podle nároku 16, vyznačující se tím, že uvedený aniontový polymer obsahuje řetězec opakujících se jednotek, přičemž každá obsahuje přinejmenším jeden atom uhlíku a každá tato jednotka obsahuje přinejmenším jednu skupinu podporující uvolňování a přinejmenším jednu organickou skupinu podporující retenci připojenou na stejný atom, nebo sousední atom nebo na jiný atom v řetězci.

18. Ústní prostředek podle nároku 16, vyznačující se t í m . že skupina podporující uvolňování obsahuje karboxylovou skupinu nebo její sůl.

19. Ústní prostředek podle nároku 18, vyznačující se tím. že činidlem zlepšujícím účinek antibakteriálního činidla je kopolymer kyseliny maleinové nebo anhydridu kyseliny maleinové s jiným ethylenicky nenasyceným polymerovatelným monomerem nebo jeho solí.

20. Ústní prostředek podle nároku 19, vyznačující se t í m , že uvedeným dalším monomerem je methylvinylether v molámím poměru s kyselinou maleinovou nebo anhydridem kyseliny maleinové v poměru od 4:1 do 1:4.

21. Ústní prostředek podle nároku 19, vyznačující se tím, že uvedený kopolymer má molekulovou hmotnost 30 000 až 1 000 000.

22. Ústní prostředek podle nároku 21, vyznačující se t í m , že uvedený kopolymer má průměrnou molekulovou hmotnost 70 000.

23. Ústní prostředek podle nároku 16, vyznačující se tím, že uvedená skupina podporující uvolňování obsahuje fosfonovou skupinu nebo její sůl.

24. Ústní prostředek podle nároku 23, vyznačující se t í m , že uvedeným činidlem zlepšujícím antibakteriální účinek je poly-|3-styrenfosfonová kyselina, poly-a-styrenfosfonová kyselina, nebo kopolymer styrenfosfonové kyseliny nebo její soli.

25. Ústní prostředek podle nároku 23, vyznačující se tím, že uvedené činidlo zlepšující antibakteriální účinek má molekulovou hmotnost v rozmezí od 1 000 do 30 000.

26. Ústní prostředek podle nároku 25, vyznačující se tím, že uvedené činidlo zlepšující antibakteriální účinek má molekulovou hmotnost v rozmezí od 2 500 do 10 000.

27. Ústní prostředek podle nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že obsahuje :

- orálně přijatelné vehikulum,

- účinné množství proti tvorbě zubního kazu přinejmenším jedné pyrofosforečnanové soli alkalického kovu jako činidla proti tvorbě zubního kamene, které je v rozmezí od 0,1 do 3 % hmotnostních,

- účinné množství proti tvorbě zubního povlaku v podstatě ve vodě nerozpustného nekationtového antibakteriálního činidla jako látky proti tvorbě zubního povlaku, které je v rozmezí od 0,01 % do 5 % hmotnostních, přičemž toto činidlo je vybráno ze skupiny zahrnující halogenované difenylethery, halogenované salicylanilidy, estery kyseliny benzoové, jako například methylester, ethylester, propylester abutylester kyseliny hydroxybenzoové, halogenované karbanilidy afenolické sloučeniny ze skupiny zahrnující fenol, halogenfenol, hydroxyfenol a substituované fenoly, kde uvedenými substituenty jsou alkylové, alkenylové, alkoxy, cykloalkylové, arylové aaralkylové skupiny obsahující 1 až 9 atomů uhlíku, hydroxydifenylmethany a sulfidy a bisfenoly,

- aaž 4% hmotnostní činidla zlepšujícího antibakteriální účinek, které obsahuje acidickou skupinu podporující uvolňování uvedeného antibakteriálního činidla do ústní dutiny na povrch zubů a dásní, přičemž tato skupina podporující uvolňování je zvolena ze souboru zahrnujícího zbytky karboxylové kyseliny, fosfonové kyseliny, fosfinové kyseliny a sulfonové kyseliny a jejich solí a směsí, stou podmínkou, že v případě, že uvedeným činidlem podporujícím

-24CZ 283162 B6 uvolňování je karboxylová sloučenina, potom uvedené činidlo zlepšující antibakteriální účinek má molekulovou hmotnost vyšší než 1 000 000,

- a dále organickou skupinu podporující retenci, která zlepšuje retenci uvedeného antibakteriálního činidla v ústní dutině na povrchu zubů a dásní, přičemž tato skupina podporující 5 retenci má obecný vzorec :

4X)n-R ve kterém:

X znamená kyslík, dusík, síru, skupinu SO, SO₂, P, PO nebo Si,

R má molekulovou hmotnost v rozmezí od 19 do 60 000 a představuje hydrofobní alkylovou ío skupinu, arylovou skupinu, alkenylovou skupinu, acylovou skupinu, alkarylovou skupinu, aralkylovou skupinu, heterocyklickou skupinu obsahující dusík a/nebo kyslík, nebo jejich inertní ne-hydrofilní substituované deriváty, které podstatně neovlivňují nepříznivě uvolňovací a retenční funkci uvedeného činidla zlepšujícího účinek antibakteriálního činidla, a