CZ282438B6 - Způsob výroby procainu - Google Patents

Abstract

Podstata způsobu spočívá v tom, že se o sobě známým způsobem esterifikuje kyselina p-nitrobenzoová v butylalkoholu, nitroester se bez isolace katalyticky hydrogenuje a získaný roztok po hydrogenaci se po oddestilování hlavního množství použitého alkoholu nechá reagovat s diethylaminoethanolem za přítomnosti alkoholátů alkalických kovů při teplotě 80 až 150.sup.o .n.C, výhodně 80 až 130.sup.o .n.C, přičemž se uvolňovaný alkohol ve vakuu půběžně odstraňuje.ŕ

Description

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu výroby procainu, při kterém se jako výchozí látka používá kyselina p-nitrobenzoová.

Dosavadní stav techniky

P-aminobenzoyldiethylaminoethylester /procain/ se obvykle vyrábí reakcí p-nitrobenzoylchloridu s diethylaminoethanolem a následující katalytickou hydrogenací. Je také známá esterifikace kyseliny p-aminobenzoové pomocí diethylaminoethanolu za použití kyseliny sírové jako katalyzátoru /US P 812 554/. V rakouském patentovém spise č. 213 874 je popsána výroba z esteru kyseliny p-aminobenzoové reakcí s diethylaminoethanolem za přítomnosti alkoholátu sodného /sodík rozpuštěný v diethylaminoethanolu/. Je zde poukazováno na průběžné odstraňování alkoholu, uvolňujícího se při této reakci, z reakční směsi. Pro vyloučení vedlejších produktů by se neměla překročit teplota 100 °C. Také při oddestilovávání přebytečného alkylaminu se mají tyto teplotní hranice dodržovat. Jako výchozí ester se zde uvádí pouze velmi reaktivní methylester.

Podstata vynálezu

Nyní bylo zjištěno, že lze procain vyrobit tak, že se o sobě známým způsobem esterifikuje kyselina p-nitrobenzoová v butylalkoholu, nitroester se bez meziisolace katalyticky hydrogenuje a získaný hydrogenační roztok se po oddestilování hlavního množství použitého alkoholu nechá reagovat s diethylaminoethanolem za přítomnosti alkoholátů alkalických kovů při teplotě v rozmezí 80 až 150 °C, výhodně 80 až 130 °C, přičemž se uvolňovaný alkohol ve vakuu průběžně odstraňuje.

Reesterifikace se s výhodou provádí při teplotě v rozmezí 80 až 110 °C, obzvláště v rozmezí 90 až 95 °C.

Výchozím produktem pro methylester a ethylester je kyselina p-aminobenzoová nebo kyselina p-nitrobenzoová. Pro dosažení dobrých výtěžků je potřebné, aby se při esterifikaci pro odstraňování vody přidávalo nosné činidlo, jako je například benzen. S překvapením bylo nyní zjištěno, že se výše uváděné teplotní hranice u méně reaktivního butylesteru nemusejí dodržovat a že je možné kontinuální odstraňování alkoholu, uvolňovaného při reakci. Potom je možno také přebytečný alkylamin oddestilovat při podstatně vyšších teplotách bez toho, že by se projevily ztráty na výtěžku. Byly při tom zkoušeny i teploty až 165 °C. Při tom se může tedy pracovat za podstatně nižšího vakua - 15 až 20 kPa oproti 3,5 až 6 kPa, uváděných v rakouském patentovém spisu. Pro velkovýrobní provádění způsobu se toto jeví jako obzvláštní výhoda.

Dále bylo zjištěno, že se butylester kyseliny p-aminobenzoové může již v surové kvalitě, jaká se vyskytuje po esterifikaci kyseliny p-nitrobenzoové a následující redukci, reesterifikovat diethylaminoethanolem za přítomnosti alkoholátu sodného. Meziisolace, která je zdrojem ztrát a je cenově nákladná, při způsobu podle předloženého vynálezu odpadá. Rovněž odpadá použití nízkovroucích alkoholů, jako je methylalkohol a ethylalkohol, které je spojeno s použitím nosného činidla, jako je například benzen. Při použití butylalkoholu přicházejí v úvahu rozpouštědla, jejichž tlak par leží nízko, a proto je umožněn bez velkých dodatečných opatření postup, který neškodí životnímu prostředí.

-1 !1

Kyselina p-nitrobenzoová se v butanolu za přídavku nepatrného množství kyseliny sírové esterifikuje a potom se katalyticky hydrogenuje vzniklý nitroester. Potom se odstraní přebytečný alkohol a po přídavku diethylaminoethanolu a nepatrného množství alkoholátu sodného následuje reesterifikace pri teplotě v rozmezí 80 až 150 °C, výhodně v rozmezí 80 až 130 °C, obzvláště výhodně v rozmezí 80 až 110 °C, především v rozmezí 90 až 95 °C. Při tom se uvolňující butylalkohol ve vakuu kontinuálně odvádí. Po ukončení reakce se katalyzátor rozloží přídavkem kyseliny nebo vody. Přebytečný diethylaminoethanol se za vakua při teplotě 150 °C oddestiluje. Zbytek se bud’ destiluje za vysokého vakua, nebo se vyjme do butylesteru kyseliny octové a vysráží se chlorovodíkem hydrochlorid procainu.

Uvedeným způsobem se získá procain ve výtěžku přes 94 %, vztaženo na výchozí kyselinu p-nitrobenzoovou, což odpovídá stupňovému výtěžku 98 % teorie.

Velká výhoda uvedeného způsobu spočívá v tom, že se při esterifikaci nemusí přidávat žádné pomocné rozpouštědlo pro odstraňování vody, s butylalkoholem se z hlediska emisí manipuluje vzhledem k jeho podstatně nižšímu tlaku par jednodušeji a je podstatně lepší možnost jeho zpětného získávání. Dále se tento způsob může provádět bez isolace mezistupňů.

Příklady provedeni vynálezu

Příklad 1

16,7 g kyseliny p-nitrobenzoové se zahřívá s 0,02 ml kyseliny sírové ve 40 ml butylalkoholu k varu a vytvořená reakční voda se v odlučovači oddělí. Jakmile se již neodlučuje žádná voda a reakce je dokončená, ochladí se reakční směs na teplotu 60 °C a přidá se 0,1 g uhličitanu sodného. Po přídavku 0,5 g palladia na uhlí jako katalyzátoru se tato reakční směs hydrogenuje za tlaku vodíku 1,0 MPa pri teplotě v rozmezí 50 až 100 °C. Po ukončení spotřeby vodíku se směs ochladí na teplotu 50 °C, přezkouší se hodnota pH a popřípadě se nastaví pomocí několika kapek hydroxidu sodného na hodnotu 9. Potom se oddestiluje hlavní množství butylalkoholu za vakua při teplotě až 110 °C.

Po přídavku 40 ml diethylaminoethanolu se pro dosažení bezvodosti oddestilují ještě asi 3 ml, potom se přidá 0,2 g ethylátu sodného a při teplotě v rozmezí 100 až 110 °C se uvolňující se butylalkohol kontinuelně odtahuje přes kolonu ve vakuu při asi 15 kPa. Po ukončení reakce se přidá 0,2 ml ledové kyseliny octové a přebytečný diethylaminoethanol se za vakua až do dosažení teploty 150 °C oddestiluje.

Získaný zbytek se bud’ pro získání procainové báze destiluje za vysokého vakua, nebo se po ochlazení na teplotu 60 °C rozpustí ve 100 ml butylacetátu a 50 ml vody, hodnota pH se nastaví přídavkem hydroxidu sodného na 11, fáze se rozdělí a organická fáze se ještě jednou extrahuje 50 ml vody. Zavedením chlorovodíku do butylacetátového roztoku až do pH 6 se vysráží hydrochlorid procainu. Výtěžek činí 26 g, což odpovídá 95 % teorie. Teplota tání činí 154 °C.

Příklad 2

Opakuje se způsob, popsaný v příkladě 1, avšak reesterifikační teplota je snížena na 90 až 95 °C. Během 4 až 5 hodin se dosáhne úplné konverse. Zpracování se provádí rovněž způsobem popsaným v příkladě 1 a dosáhne se prakticky toho samého výtěžku.

Claims (2)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Způsob výroby procainu, vyznačující se tím, že se o sobě známým

   5 způsobem esterifíkuje kyselina p-nitrobenzoová v butylalkoholu, nitroester se bez meziisolace katalyticky hydrogenuje a získaný hydrogenovaný roztok se po oddestilování hlavního množství použitého alkoholu nechá reagovat s diethylaminoethanolem za přítomnosti alkoholátů alkalických kovů při teplotě v rozmezí 80 až 150 °C, přičemž se uvolněný alkohol ve vakuu průběžně odstraňuje.
2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se reesterifikace provádí při teplotě v rozmezí 80 až 110 °C, výhodně 90 až 95 °C.