[go: up one dir, main page]

CZ281422B6 - 6-Aryl-5,6-dihydro-imidazo [/2,1-b] thiazolové deriváty, způsob jejich přípravy, meziprodukty pro jejich přípravu a faramceutický prostředek, který je obsahuje - Google Patents

6-Aryl-5,6-dihydro-imidazo [/2,1-b] thiazolové deriváty, způsob jejich přípravy, meziprodukty pro jejich přípravu a faramceutický prostředek, který je obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ281422B6
CZ281422B6 CS905803A CS580390A CZ281422B6 CZ 281422 B6 CZ281422 B6 CZ 281422B6 CS 905803 A CS905803 A CS 905803A CS 580390 A CS580390 A CS 580390A CZ 281422 B6 CZ281422 B6 CZ 281422B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
thiazole
dihydro
alkyl
phenylimidazo
Prior art date
Application number
CS905803A
Other languages
English (en)
Inventor
Alfons Herman Margaretha Raeymaekers
Leopold Frans Corneel Roevens
Laerhoven Willy Joannes Carolus Van
Wauwe Jean Pierre Frans Van
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica N. V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N. V.
Publication of CZ580390A3 publication Critical patent/CZ580390A3/cs
Publication of CZ281422B6 publication Critical patent/CZ281422B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

Deriváty 6-aryl-5,6-dihydroimidazo/2,1-b/thiazolu, mající imunostimulační účinky, které jsou vhodné pro léčení lidí a teplokrevných živočichů postižených poruchami a/nebo chorobami, při kterých je imunitní systém porušen nebo potlačen. Postupy přípravy uvedených sloučenin a přípravky, které je obsahují.ŕ

Description

Oblast techniky
Vynález se týká 6-aryl-5,6-dihydro-imidazo/2,1-b/ thiazolových deriváty Dosavadní stav techniky
V US patentu č. 3274209 jsou popsány deriváty 6-aryl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2,1-b/thiazolu jako anthelmintika. Použití 2,3,5,6-tetrahydro-6-fenylimidazo/2.1-b/thiazolů při podpoře regrese neoplastických chorob je popsáno v US patentu č. 4584305. Imunostimulační vlastnosti (S)-(-)-2,3,5,6-tetrahydro-6-fenylimidazo/2,1-b/thiazolu, obecně označovaného jako levamisol, jsou popsány v Immunopharmacology 1, 245-254 (1979),
Clin.exp. Immunol., 22, 486-492 (1975). Sloučenina 5,6-dihydro-3,5,6-trifenylimidazo/2,l-b/thiazol je popsána v Gazz. Chim. Ital., 114/ 201-204 (1984) /CA; 101:211027f/ a sloučenina, ethylester kyseliny 05,6-dihydro-6-fenylimidazo/2,1-b/ thiazol-3-octové ve formě hydrochloridu, je popsána v J. Heterocycl. Chem., 19. 343-348 (1982). Sloučeniny tohoto typu budou mít vhodné farmakologické nebo jiné vlastnosti.
Podstata vynálezu
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se liší od známých sloučenin tím, že vazba 2-3 je nenasycená a že poloha 2 a/nebo 3 jsou substituovány. Předložené sloučeniny jsou neočekávaně účinnějšími imunostimulačními léčivy, než známý levamisol.
Předložený vynález se týká nových 6-aryl-5,6-dihydroimidazo/· 2,1-b/thiazolových derivátů obecného vzorce I
kde Ar je fenyl, popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty, nezávisle na sobé vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, hydroxy, C-j__6alkyloxy, merkapto, Cj.galkylthio, C-j__6alkyl, nitro, amino, mono- a di(C1_6alkyl)amino, C-^galkylkarbonylamino, arylkarbonylamino, C1_galkylsulfonylamino, trifluormethyl, kyano, aminokarbonyl, mono- a diíC-L.galkylJaminokarboxyl, hydroxykarbonyl, C-L-galkyloxykarbonyl, karboxaldehyd a hydroxymethyl; pyridinyl; thienyl; furanyl nebo furanyl, substituovaný C-^.galkylem nebo halogenem;
R1 a R2 nezávisle na sobě jsou C^_20alkyl, (C3_7cykloalkyl)C-j__g
-1CZ 281422 B6 alkyl, C3_7cykloalkyl, aryl nebo (aryl)Ci_galkyl; a jeden ze substituentů R1 a R2 může být také vodík; nebo R1 a R2 mohou spolu také tvořit C3_galkandiylový zbytek; každý aryl je nezávisle na druhém fenyl, popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty, nezávisle na sobě vybranými ze skupiny , zahrnující halogen, hydroxy, C1_galkyloxy, C1_galkyl, nitro, amino, trifluormethyl nebo kyano, a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami a jejich stereochemicky izomerních forem.
V předcházejících definicích C-^galkyly znamenají přímý a rozvětvený nasycený uhlovodíkový zbytek, mající od 1 do 6 atomů uhlíku, jako je například methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, pentyl, hexyl a podobně; C1_2Qalkyl znamená C1_galkyl a jeho vyšší homology, mající od 7 do 20 atomů uhlíku, jako je například heptyl, oktyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl, oktadecyl, nonadecyl, eikosyl a jejich rozvětvené izomery; C3_7cykloalkyl znamená cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl nebo cykloheptyl: C3_galkandiyl znamená dvojvazný přímý a rozvětvený uhlovodíkový zbytek, mající od 3 do 6 atomů uhlíku, jako je například 1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl, 1,5-pentandiyl, 1,6-hexandiyl a podobně; halogen znamená fluor, chlor, bróm a jód.
Výhodnou podskupinou uvedených sloučenin obecného vzorce I jsou ty sloučeniny, ve kterých R2 znamená vodík.
Další výhodnou podskupinou jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 má jiný význam než vodík.
Zajímavými sloučeninami obecného vzorce I ve výše definované podskupině jsou ty sloučeniny, kde Ar je fenyl, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, nezávisle na sobě vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, nitro, hydroxy, C1_galkyloxy, C-^.galkyl, C-^.galkylkarbonylanino a arylkarbonylamino; thienyl; furanyl nebo pyridinyl.
Zvláště zajímavými sloučeninami jsou ty zajímavé sloučeniny, kde R1 je C4_10alkyl a Ar je fenyl, popřípadě substituovaný jedním halogenem, nitro, methoxy nebo methylem.
Nej zajímavějšími sloučeninami jsou 6-(4-bromfenyl)-2-hexyl-5,6-dihydroimidazo/2,1-b/thiazol; 6-(4-bromfenyl)-2-pentyl-5,6-dihydroimidazo/2,1-b/thiazol; 5,6-dihydro-2-pentyl-6-fenylimidazo/2 ,1-b/thiazol; 2-hexyl-5,6-dihydro-6-fenylimidazo/2,1-b/thiazol; 2-heptyl-5,6-dihydro-6-fenylimidazo/2,l-b/-thiazol a 5,6-dihydro-2-oktyl-6-fenylimidazo/2,1-b/thiazol, jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami a jejich stereochemicky izomerní formy.
-2CZ 281422 B6
Výhodnými sloučeninami jsou 2-hexyl-5,6-dihydro-6-fenylimidazo/2,1-b/thiazol; (S)-(-)-2-hexyl-5,6-dihydro-6-fenylimidazo/2,1-b/thiazol; (R)-(+)-2-hexyl-5,6-dihydro-6-fenylimidazo/2,1-b/thiazol; všechny směsi uvedených enantiomerních forem, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.
V závislosti na charakteru různých substituentů mají sloučeniny obecného vzorce I několik asymetrických uhlíkových atomů. Pokud není jinak uvedeno nebo značeno, znamená chemický název směs všech volných stereochemicky izomerních forem, uvedená směs obsahuje všechny diastereomery a enantiomery základní molekulární struktury. Absolutní konfigurace každého chirálního centra může být označena stereochemickými deskriptory R a S.
Stereochemicky izomerní formy sloučenin obecného vzorce I spadají do rozsahu předloženého vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I mají bázické vlastnosti a mohou být proto převedeny na své terapeuticky aktivní netoxické adiční soli s kyselinami, které se připraví zpracováním s vhodnou kyselinou, jako jsou například anorganické kyseliny, např. chlorovodíková, bromovodíková a podobné kyseliny, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobně; nebo organické kyseliny, jako je například kyselina octová, propanová, hydroxyoctová, 2-hydroxypropanová, 2-oxopropanová, ethandiová, propandiová, butandiová, (Z)-2-butandiová, (E)-2-butandiová, 2-hydroxybutandiová, 2,3-dihydroxybutandiová, 2-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylová, methansulfonová, ethansulfonová, benzensulfonová,
4-methylsulfonová, cyklohexansulfonová, 2-hydroxybenzoová, 4-amino-2-hydroxybenzoová a podobné kyseliny. Solná forma může být převedena na volnou bázi zpracováním s alkálií.
Výraz farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou také zahrnuje solváty, které mohou sloučeniny obecného vzorce I tvořit a tyto solváty jsou rovněž zahrnuty v rozsahu předloženého vynálezu. Příklady takových solvátů jsou např. hydráty, alkoholáty a podobné.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být obvykle připraveny cyklizací meziproduktu obecného vzorce II za přítomnosti vhodného aktivačního činidla, popřípadě ve vhodném rozpouštědle, inertním vůči reakci.
Ar aktivace
OH N H (ii)
R
Ar
cykiizace (I)
-3CZ 281422 B6
Vhodná aktivační činidla zahrnují činidla, která mohou převést hydroxyskupinu na reaktivní odštěpítelnou skupinu W, jako jsou např. anorganické a organické kyseliny, např. kyseliny halogenovodíkové, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina polyfosforečná, ethylester kyseliny polyfosforečné, kyselina octová a podobné kyseliny, halogenační činidla, např. thionylchlorid, chlorid fosfority, chlorid fosforečný, chlorid zinečnatý a podobná halogenační činidla, sulfonylační činidla, např. methansulfonylchlorid, methylbenzensulfonylchlorid a podobně, acylační činidla, např. anhydrid kyseliny octové, propanové a benzoové, acetyl, propionyl a benzoylchlorid, dehydratační činidla, např. dicyklobenzylkarbodiimid a podobně. Uvedená odštěpitelná skupina W v meziproduktu obecného vzorce III představuje například hydroxonium, halogen, např. chlor nebo brom, acylovou skupinu, např. acetylovou, propionylovou, benzoylovou a podobnou skupinu nebo sulfonyloxyskupinu, např. methansulfonyloxy, methylbenzensulf onyloxy a podobné skupiny. Vhodnými rozpouštědly, inertními vůči reakci, jsou například aromatické uhlovodíky, např. benzen, methylbenzen, dimethylbenzen a podobně, halogenované uhlovodíky, např. dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan a podobně, ethery, např. tetrahydrofuran, 1,1'-oxybisethan, 1,4-dioxan a podobně, acetanhydrid a podobně, nebo směsi takových rozpouštědel. V některých případech může být vhodné provádět cyklizaci meziproduktu obecného vzorce III za přítomnosti báze, jako je například uhličitan alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, nebo hydrogenuhličitan takových kovů, jako je například uhličitan sodný, uhličitan draselný a podobně, nebo organické báze, jako je například terciární amin, např. Ν,Ν-diethylmethanamin, N,N-di(l-methylethyl)ethanamin a podobně. Uvedená cyklizační reakce může být výhodné provedena za teploty místnosti, i když v některých případech může být výhodné mírně reakční směs zahřívat.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být také připraveny reakcí imidazolinu obecného vzorce IV nebo jeho ekvivalentní tautomerní thiolové formy, s činidlem obecného vzorce V
R1-CH(W1)-C(=O)R2 (V)
Ar
cyklizace (D (IV) (V)
Ve vzorci V skupina W1 představuje reaktivní odštěpitelnou skupinu, jako je například chlor nebo brom, sulfonyloxyskupinu, např. methansulfonyloxy, benzensulfonyloxy, 4-methyl-benzensulfonyloxy a podobné skupiny. Uvedená cyklizační reakce může být provedena za míchání a je-li to žádoucí, za zahřívání reaktantů v rozpouštědle, inertním vůči reakci, popřípadě za přítomnosti vhodné báze. Vhodnými rozpouštědly jsou například alkanoly, např. methanol, erthanol a podobně, ketony, např. 2-propanon, 4-methyl-2-pentanon a podobně, karboxylové kyseliny, např. octová, propanová a podobné kyseliny, aromatické uhlovodíky, např.
-4CZ 281422 B6 benzen, methylbenzen a podobně, halogenované uhlovodíky, např. dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan a podobně, ethery, např. 1,1'-oxybisethan, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan a podobně, dipolární aprotická rozpouštědla, jako je např. N,.N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, pyridin a podobně; nebo směsi takových rozpouštědel. Vhodnými bázemi jsou například anorganické báze, např. uhličitany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, hydrogenuhličitany, oxidy nebo hydroxidy, např. uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný, hydroxid sodný, hydroxid draselný a podobně; hydrid sodný; nebo organické báze, jako jsou například alkoxidy alkalických kovů, např. methoxid sodný, ethoxid sodný, terč. butoxid draselný a podobné, aminy, např. N-(1-methylethyl)-2-propanamin, N,N-diethylethanamin, 1,8-diazabicyklo/5,4,0/undec-7-en a podobné báze. Za účelem zvýšení rychlosti reakce může být výhodné zahřívat reakční směs, zejména zahřívat reakční směs na teplotu refluxu.
V některých případech může být výhodné nechat reagovat imidazolin obecného vzorce IV s chráněným derivátem činidla obecného vzorce V, zvláště acetalem obecného vzorce VII, např. dimethyl, diethyl, ethandiyl nebo propandiylacetalem za vzniku meziproduktu obecného vzorce VI.
RO
(IV) (V11)
Uvedený meziprodukt obecného vzorce VI může být dále cyklizaván na sloučeninu obecného vzorce I zpracováním s vhodnou kyselinou, jako je například kyselina chlorovodíková, sírová a podobně, karboxylovou kyselinou, např. octovou, propanovou, trichloroctovou, trifluoroctovou a podobnými kyselinami, ve vhodném inertním rozpouštědle vůči reakci, které je definováno ve výše uvedených postupech.
Některé meziprodukty a výchozí látky jsou známé a mohou být připraveny metodami známými v oboru pro přípravu těchto nebo podobných meziproduktů a výchozích látek a mnohé z meziproduktů jsou nové. Některé z těchto preparačních postupů jsou popsány dále.
Meziprodukty obecného vzorce II jsou nové a mohou být obecně připraveny z ketanových meziproduktů obecného vzorce VIII redukcí.
-5CZ 281422 B6
Uvedené redukce může být výhodně provedena zpracováním ketonového meziproduktu obecného vzorce VIII ve vhodném vůči reakci inertním rozpouštědle a redukčním činidlem, jako je například borohydrid alkalického kovu, např. borohydrid lithný, draselný nebo sodný, kyanoborohydrid sodný, tri(1-methylpropyl)borohydrid sodný, triethylborohydrid sodný, trimethoxyborohydrid sodný, bis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid sodný, lithiumaluminiumhydrid, lithiumtrialkoxyalany a podobná redukční činidla. Vhodnými rozpouštědly jsou například voda, alkanoly, např. methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol a podobně, ethery, např. 1,1'-oxybisethan, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, 2-methoxyethanol, 2,2'-oxybispropan,
1,1'-oxybis(2-methoxyethan) a podobně, aromatické uhlovodíky, např. benzen, methylbenzen, dimethylbenzen a podobně, nebo směsi takových rozpouštědel.
Alternativně mohou být také meziprodukty obecného vzorce II získány reakcí epoxidu obecného vzorce IX s thiazolaminem obecného vzorce X.
Uvedená reakce může být výhodně provedena za míchání a popřípadě zahřívání reaktantů v rozpouštědle, které je inertní vůči reakci, za případné přítomnosti vhodné kyseliny. Vhodným rozpouštědlem, inertním vůči reakci, je aromatický uhlovodík, např. benzen, methylbenzen a podobně, halogenovaný uhlovodík, např. dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan a podobně; ether, např. 1,1'-oxybisethan, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan a podobně, dipolární aprotické rozpouštědlo, např. N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, dimethylsulfoxid, acetonitril a podobně, nebo směs takových rozpouštědel. Vhodnými kyselinami jsou organické kyseliny, jako 4-methylbenzensulfonová kyselina, methansulfonová kyselina a podobně.
Meziprodukty obecného vzorce VIII mohou být získány N-alkylací thiazolaminu obecného vzorce XI, kde W znamená reaktivní odštěpitelnou skupinu, definovanou výše.
-6CZ 281422 B6
Uvedená N-alkylační reakce může být provedena za míchání a popřípadě zahřívání reaktantů v rozpouštědle, které je vůči reakci inertní. Jako příklady rozpouštědel, inertních vůči reakci, mohou být uvedeny alkanoly., např. methanol, ethanol, 2-propanol, 1-butanol a podobně; ketony např. 2-propanom, 4-methyl-2-pentanom a podobně; aromatické uhlovodíky, např. benzen, methylbenzen a podobně, halogenované uhlovodíky, např. dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan a podobně; ethery, např. 1,1'-oxybisethan, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan a podobně, estery, např. ethylacetát a podobně, dipolární apretická rozpouštědla, např. Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, dimethylsulfoxid, acetonitril a podobně, nebo směsi takových rozpouštědel. V některých případech může být vhodný přídavek jodidu alkalického kovu, jako je například jodid draselný.
Meziprodukty obecného vzorce IV mohou být získány cyklizací diaminu obecného vzorce XII a činidlem obecného vzorce XIII
L-C(=S)-L (XIII) kde L znamená vhodnou odštěpítelnou skupinu.
Ar
NH,
NH2 (XII) + L-C(=S)-L (XIII)
Typickými příklady činidel obecného vzorce XII mohou být thiomočovina, thiokarbonylchlorid, sirouhlík, 1,1’-karbonothioylbis/lH-imidazol/ a podobná činidla.
Uvedená cyklizační reakce může být výhodně provedena za míchání a případného zahřívání reaktantů v rozpouštědle, inertním vůči reakci, jako je např. aromatický uhlovodík, např. benzen, methylbenzen, dimethylbenzen a podobné; halogenovaný uhlovodík, např. trichlormethan, tetrachlormethan, chlorbenzen a podobně; ether, např. 1,1'-oxybisethan, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan a podobně; dipolární aprotické rozpouštědlo, např. Ν,Ν-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, dimethylsulfoxid, l-methyl-2-pyrrolidinon, pyridin, methylpyridin, dimethylpyridin, tetrahydrothiofen, 1,1-dioxid a podobně, nebo směs takových rozpouštědel. V některých případech nicméně může být výhodné zahřívat reaktanty bez rozpouštědla. Dále může být vhodné k reakci přidat bázi, jako je např. amin, např. Ν,Ν-diethylamin, N-(l-methylethyl)-2-propanamin, 4-methylmorfolin a podobné aminy. Jestliže je uvedeným činidlem obecného vzorce XIII sirouhlík,
-7CZ 281422 B6 může být reakce také prováděna výhodně ve vodě nebo alkanolu, jako je např. methanol, ethanol, propanol a podobně, za přítomnosti báze, jako je např. hydroxid sodný, hydroxid draselný a podobně. Nebo alternativně může být tato reakce také provedena v bázickém rozpouštědle, jako je například pyridin a podobně, za přítomnosti fosfitu, jako je například difenylfosfit.
Meziprodukty obecného vzorce XII mohou obecně být připraveny a resolvovány postupem, popsaným v Ann. Chem. 494, 143 (1932), který je zde uveden jako odkaz. Alternativně, diaminy obecného vzorce XII mohou být také získány reakcí vhodně substituovaného aldehydu Ar-CHO s kyanidem alkalického kovu, např. kyanidem sodným nebo draselným a podobně, za přítomnosti amoniové soli těchto látek, nebo adiční soli s kyselinami, z uvedených látek je výhodný hydrochlorid amonný. Získá se tak aminonitril, který může být redukován na diamin obecného vzorce XII následujícími, v oboru známými redukčními postupy, jako je například katalytická hydrogenace s palladiem na uhlí, platině na uhlí, Raney-niklem a podobnými látkami, ve vhodném rozpouštědle, jako je například alkanol, např. methanol, ethanol, 2-propanol, např. 1,1'-oxybisethan, 2,2'-oxybispropan,
1,4-dioxan, aromatický uhlovodík, např. benzen, methylbenzen a podobné, za přítomnosti vhodné kyseliny, jako je např. kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina octová a podobně .
a podobně, ether, tetrahydrofuran,
Meziprodukty obecného vzorce X mohou být získány reakcí meziproduktu obecného vzorce V se thiomoóovinou vzorce XIV.
s
II h2n-c-nh2
AO1
W R (V) (XIV)
Uvedená reakce může být výhodně provedena postupem, popsaným výše pro přípravu sloučenin obecného vzorce I z meziproduktů obecných vzorců IV a V.
Alternativně mohou být meziprodukty obecného vzorce X také získány reakcí meziproduktu obecného vzorce VII s thiomočovinou XIV a následující cyklizací takto připraveného meziproduktu obecného vzorce XV vhodnou kyselinou, jak je popsáno výše pro přípravu sloučenin obecného vzorce I z meziproduktů obecných vzorců IV a VII.
OR RO-S
II h2n-c-nh2
R1 (vn) ( xn ) (X)
-8CZ 281422 B6
Čisté stereochemické izomerní formy sloučenin obecného vzorce I mohou být získány aplikací známých postupů. Diastereoizomery mohou být odděleny fyzikálními separačními postupy, jako je selektivní krystalizace, a chromatografické techniky, např. protiproudá distribuce, kapalinová chromatografie a podobně; a enantiomery mohou být od sebe odděleny selektivní krystalizací svých diastereomerních solí s opticky aktivními kyselinami, nebo výhodně chromatografickými technikami, např. kapalinovou chromatografií za použití chirální stacionární fáze, jako je vhodně derivatizovaná celulóza například, tri(dimethylkarbamoyl)celulóza (Chiracel 0DR) a podobně. Čisté stereochemicky izomerní formy mohou být také odvozeny od odpovídajících čistých stereochemicky izomerních forem příslušných výchozích materiálů s tím, že reakce probíhá stereospecificky.
Zcela neočekávaně jsou předložené sloučeniny mnohem účinnějšími imunostimulačními činidly, než je známá sloučenina (S)-(-)—2,3,5,6-tetrahydro-6-fenylimidazo/2,1-b/thiazol, která je uvedena v US patentech č. 3274209 a 4584305 a je geneticky označena jako levamisol. Vynikající imunostimulační vlastnosti předložených sloučenin mohou být zřetelně prokázány měřením zvýšené inkorporace 3H-thymidinu v Concavalinem A stimulovaných myších thymocytech za přítomnosti mikromolárních množství předložených sloučenin. Zatímco (S)-(-)-2,3,5,6-tetrahydro-6-fenylimidazo/2,1-b/thiazol (levamisol) vykazuje maximální kostimulátorový účinek pouze při asi 100 μΜ (Immunopharmacelogy 1, 246 (1979):...
inkorporace H-thymidinu je maximální v koncentraci v rozmezí 50 μg/ml (200 μΜ), předložené sloučeniny vykazují maximální kostimulátorové účinky při koncentračním rozmezí od asi 0,1 do asi 1 μΜ. Bylo tak zjištěno, že předložené sloučeniny jsou aktivnější v rozmezích koncentrací 100 až 1 000 krát nižších, než známá sloučenina.
Překvapivě mají meziprodukty obecných vzorců II a VIII také imunostimulační vlastnosti, jak je doloženo výše popsaným testem.
Vzhledem ke svým zlepšeným imunostimulačním vlastnostem, sloučeniny obecného vzorce I a meziprodukty obecného vzorce II a VIII jsou vhodné pro léčení lidí a teplokrevných živočichů, postižených poruchami a/nebo chorobami, kde je imunitní systém potlačen nebo poškozen. Typické příklady takových chorob a/nebo poruch zahrnují například bakteriální infekce, virové infekce, např. bradavice, herpes simplex, virovou hepatitidu, AIDS a podobně, tuberkulózu, revmatické choroby a podobně. Zvláště zajímavé použití předložených sloučenin zahrnuje jejich použití jako adjuvans v antineopiastické terapii. Toto použití může zahrnovat ošetření pacienta sloučeninou obecného vzorce I nebo meziproduktem obecného vzorce II nebo VIII společně s antineoplastickou terapií, jakož i ošetření pacientů při nebezpečí návratu onemocnění po antineopiastické terapii. Výraz antineoplastická terapie definuje metody, běžně používané pro ošetření subjektů, trpících maligními chorobami, jako je např. chirurgické ošetření, radioterapie a zejména chemoterapie.
Vzhledem k jejich farmakologickým vlastnostem mohou být sloučeniny a meziprodukty formulovány do různých farmaceutických
-9CZ 281422 B6 forem pro účely podání. Pro přípravu farmaceutických přípravků podle tohoto vynálezu se kombinuje účinné množství vhodné sloučeniny nebo meziproduktu ve formě adiční soli s kyselinou nebo báze jako účinná složka v předsměsi s farmaceuticky přijatelným nosičem, který se může měnit v širokém rozsahu v závislosti na tom, jaká je požadována forma pro podání. Tyto farmaceutické přípravky jsou žádoucí v jednotkové dávkové formě, výhodné zejména pro orální, rektální, perkutánní podání nebo pro parenterální injekční podání. Například při přípravě přípravků v orální dávkové formě je možno použít jakéhokoliv hodného farmaceutického média, jako je například voda, glykoly, oleje, alkoholy a podobně v případě orálních kapalných přípravků, jako jsou suspenze, sirupy, elixíry a roztoky; nebo pevných nosičů, jako jsou škroby, cukry, kaolin, lubrikanty, pojivá, dezintegrační činidla a podobně v případě prášků, pilulek, kapslí a tablet. Pro snadnost podání představují tablety a kapsle nejvýhodnější orální dávkovou jednotkovou formu, v těchto případech jsou obvykle používány farmaceutické nosiče. Pro parenterální přípravky zahrnuje nosič obvykle sterilní vodu, alespoň z větší části, i když mohou být například pro zvýšení rozpustnosti přítomny další složky. Injekční roztoky například mohou být připraveny v nosiči, který zahrnuje salinický roztok, glukózový roztok nebo směs salinického a glukózového roztoku. Injekční suspenze mohou být také připraveny a v tomto případě mohou být použity vhodné kapalné nosiče, suspendační činidla a podobně. V přípravcích vhodných pro perkutánní podání obsahuje nosič výhodně činidlo, zvyšující penetraci a/nebo vhodné smáčecí činidlo, popřípadě kombinované s vhodnými aditivy jakéhokoliv charakteru v malých dávkách, přičemž tato aditiva nezpůsobí výrazné poškození kůže. Uvedená aditiva mohou usnadňovat podání kůží a/nebo mohou být jako pomocná činidla při přípravě požadovaného přípravku. Tyto přípravky mohou být podány různými způsoby, např. transdermálně jako mast, nebo bodovým způsobem. Adiční soli s kyselinami sloučenin obecného vzorce I a meziproduktů obecného vzorce II a VIII vzhledem k jejich zvýšené rozpustnosti ve vodě ve srovnání s příslušnou bází jsou obvykle vhodnější pro přípravu vodných přípravků.
Je výhodnější formulovat výše uvedené farmaceutické přípravky v jednotkové dávkové formě vzhledem ke snadnějšímu podání a jednotnosti dávky. Dávková jednotková forma zde označuje v popise a předmětu vynálezu jednotlivé jednotky, vhodné jako jednotkové dávky. Každá jednotka obsahuje předem stanovené množství aktivní složky, vypočtené pro dosažení požadovaného terapeutického účinku, ve spojení s požadovaným farmaceutickým nosičem. Příklady takových dávkových jednotkových forem jsou tablety (zahrnující rýhované tablety nebo potažené tablety), kapsle, pilulky, práškové balení, oplatky, injekční roztoky nebo suspenze, čajové lžičky, stolní lžičky a podobně, a jejich oddělené násobky. Množství aktivní složky na dávkovou jednotku může být v rozmezí od 0,1 do 500 mg, výhodné od 0,5 do 100 mg, a zejména od 2 do 40 mg.
Pro využití sloučenin podle vynálezu a meziproduktů jako immunostimulačních látek předložený vynález také poskytuje metodu ošetření lidí a teplokrevných živočichů, postižených poruchami a/nebo chorobami, kde je imunitní systém poškozen. Uvedená metoda zahrnuje podání účinného imunostimulačního množství sloučeniny obecného vzorce I nebo meziproduktu obecného vzorce II nebo VIII,
-10CZ 281422 B6 jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou nebo jejich stereochemicky izomerní formy, ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem uvedeným lidem nebo teplokrevným živočichům. Pro odborníky v léčení subjektů, postižených poruchou a/nebo chorobou, u které je imunitní systém poškozen, bude snadné stanovit účinné imunostimulační množství sloučenin obecného vzorce
I a meziproduktů obecných vzorců II a VIII z výsledků testů, které jsou dále uvedeny. Obecně se předpokládá, že účinná denní dávka sloučeniny obecného vzorce I nebo meziproduktu obecného vzorce II nebo VIII by měla být od 0,01 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodně od 0,04 mg/kg do 2,5 mg/kg tělesné hmotnosti na den. Může být vhodné podávat požadovanou dávku jako dávku jedinou nebo rozdělenou jako dvě, tři, čtyři nebo více sub-dávek ve vhodných intervalech během dne. Uvedené sub-dávky mohou být formulovány jako jednotkové dávkové formy. Je zřejmé, že účinná denní dávka závisí na podmínkách, odezvě ošetřovaného subjektu, vážnosti poškození a/nebo choroby a zhodnocení lékaře předpisujícího sloučeniny podle vynálezu a podle toho může být uvedené účinné množství sníženo nebo zvýšeno.
Rozmezí výše uvedeného účinného množství jsou pouze orientační a nikterak neomezují rozsah vynálezu a jeho použití.
Dalším aspektem předloženého vynálezu je také poskytnout metodu léčení pacientů, postižených neoplastickými chorobami. Uvedená metoda zahrnuje podání účinného imunostimulačního množství sloučeniny obecného vzorce I nebo meziproduktu obecného vzorce
II nebo VIII společně s antineoplastickou terapií, jako je například chirurgický zákrok, radioterapie a zvláště chemoterapie. Jako příklad antineoplastických léčiv, která mohou být použita v chemoterapii podle uvedené metody je možno uvést ancitabin (cycloxytidin), azathioprin, bleomyciny, busulfa, calusteron, carboguon, carmustin, chlorambucil, cisplatinu, cyclopnosphamid, cytarabin, dacarbazin, dactinomycin, doxorubicin, (adriamycin), dromostanolon propionát, epitiostanol(epithioadrostanol), estramusti fosfát, etoposid, fluoruracil, diethylstilbestrol difosfát, hydroxymočovina, lomustin, melengestrol, melphalan, 6-merkaptopurin, methotrexát, mitrobronitol, mitomycin C, mitopodezid, mitotan, mycophenolová kyselina, nimustin, pipobroman, piposulfan, prednimustin, procarbazin, razexan, tegafur, teniposid, testolakton, triethylenthiofosforamid, thioguanin, triazequon, trophosphamid, uramustin, vinblastin, vincristin, vindesin a podobná antineoplastická léčiva.
V souladu s předloženým vynálezem účinné antineoplastické množství antineoplastického léčiva, zvláště jednoho nebo více výše uvedených léčiv se podá léčenému subjektu simultánně, odděleně nebo následně po účinném imunostimulačním množství sloučeniny obecného vzorce I nebo meziproduktu obecného vzorce II nebo VIII. Obecné se předpokládá, že účinná dávka antineoplastického léčiva by měla být taková, jak se běžné používá při neoplastické léčbě a účinné množství imunostimulační sloučeniny obecného vzorce I nebo meziproduktu obecného vzorce II nebo VIII by mělo být v rozsahu od 0,01 mg/kg tělesné hmotnosti na den, výhodně od 0,04 mg/kg.
Uvedená metoda dále také zahrnuje ošetření pacientů s rizikem recidivy choroby po antineoplastické terapii účinným imuno-11CZ 281422 B6 stimulačním množstvím sloučeniny obecného vzorce I nebo meziproduktu obecného vzorce II nebo VIII.
Následující příklady slouží k ilustraci a nikterak neomezují rozsah předloženého vynálezu. Pokud není uvedeno jinak, uváděné díly jsou díly hmotnostní.
Příklady provedení vynálezu
Příprava meziproduktů
Příklad 1
a) K míchanému roztoku 21 dílů oktadekanolu v 65 methanu a 50 dílech 1,4-dioxanu se přikape 34,1 míchání po dobu 4 hodin nalije do 250 dílů vody. a pak se extrakt suší, při teplotě Produkt se filtruje a (95 %) 2-bromoktadekanolu (meziprodukt 1).
místnosti extrahuje odpaří, dílech dichlordílů brómu. Po se reakční směs dichlormethanem získá se 28 dílů
b) Směs 6,7 dílů thiomočoviny, 28 dílů meziproduktu 1 a 80 dílů ethanolu se míchá 1 hodinu při teplotě refluxu. Reakční směs se odpaří a zbytek se promyje vodným hydroxidem sodným. Produkt se extrahuje dichlormethanem a extrakt se suší, filtruje a odpaří, získá se 11,8 dílů (45 %) 5-hexadecyl-2-thiazolaminu (meziprodukt 2) .
Příklad 2
Směs 6 dílů 5-heptyl-2-thiazolaminu (připraveného jako meziprodukt 2), 6 dílů 2-brom-l-fenylethanonu a 120 dílů acetonitrilu se míchá přes noc při teplotě místnosti. Sraženina se odfiltruje, promyje se 2,2'-oxybispropanem a suší, získá se 10 dílů 2-(5-heptyl-2,3-dihydro-2-imino-3-thiazolyl)-1-fenylethanonu -hydrobromidu (meziprodukt 3).
Příklad 3
K míchané a chlazené směsi ledová lázeň) 10 dílů meziproduktu 3 ve 120 dílech methanolu se po částech přidá 1 díl tetrahydroboritanu sodného. Po 2 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs zředí 100 díly vody a odpaří se. Zbytek se trituruje s vodou, odfiltruje a rozpustí v trichlormethanu. Roztok se suší, odfiltruje a odpaří. Zbytek se krystaluje z 2-propanolu, získá se 5,3 dílů 5-heptyl-2,3-dihydro-2-iminoa-fenyl-3-thiazolethanolu, t.t. 123,5 ’C (meziprodukt 4).
Meziprodukty, uvedené v tabulkách 1 a 2, byly připraveny stejným způsobem.
-12CZ 281422 B6
Tabulka 1
Meziprodukt č. R R1 R2 fyz. údaje
5 4-C1 ch3 ch3 152,2 °C
6 4-Br C2H5 H 166,1 'C
7 H ch3 ch3 140,5 °C
8 4-C1 ch3 C2H5 143,5 °C
9 3-Br ch3 ch3 146,8 °C
10 4-1 ch3 ch3 156,7m°C
11 4-Br ch3 ch3 146,5 ’C
12 H C2 H5 H 146,4 ’C
13 3,4-Cl2 C2H5 H 138,7 °C
14 4-Br ch3 H 162,7 ’C
15 H ch3 H 141,3 'C
16 3-Br ch3 H 146,3 °C
17 H C3K7 H 137,2 °C
18 3-Br c3h7 H 122,8 ’C
19 4-1 ch3 H 176,8 °C
20 4-C1 C3H7 H 162,9 °C
21 3-NO 2 ch3 H 167,1 ’C
22 3-NO 2 C3H7 H 94,5 eC
23 H c4h9 H 125,7 ’C
24 H H 148 °C
25 3-Br C4H9 H 95,8 °C
26 4-Br C4 H9 H 170,5 °C
27 3-NO2 H 102,5 ’C
28 4-Br í-c3h7 H 170,5 °C
29 4-Br C3H7 H 167,7 ’C
30 4-Br C6H13 H 144,2 ”C
31 4-C1 í-c3h7 H 183-185 °C
32 3-Br C6H13 H 87,6 “C
33 3-Br H 119,1 ’C
34 3-Br C5H11 H 73,7 °C
35 H C5H11 H 124,9 °C
-13CZ 281422 B6
Tabulka 1 - pokračování
Meziprodukt č. R R1 R2 fyz. údaje
36 4-Br C5H11 H 159,1 °C
37 H C6H13 H 118,5 C
38 H C8H17 H 120 C
39 H C10H21 H -
40 H C16H33 H -
41 H C11H23 H -
42 H C12H25 H -
43 H C18H37 H -
44 H c13H27 H -
45 4-Br H ch3 141,6 °C
46 3,4-Cl2 H ch3 161 ’C
47 4-CH3O H ch3 129,7 ’C
48X H C13H27 H -
49 2-CH3 C6H13 H 155,1 “C/HBr
i methanolu byl jako rozpouštědlo požit ethanol
Tabulka 2
Meziprodukt R R1 R2 fyz.údaje
C6H13
H 193,5 -C/HC1 C6H13
H 135,8 °C/HC1
-N C6H13
H 242,9 °C/2HBr
C6H13
H 183,8 °C/HC1
-14CZ 281422 B6
Tabulka 2
C6H13
H 186,0 “C/2HC1 C6H13
H 218,6 °C/2HC1
Příklad 4
a) Směs 51 dílů 2-brom-l-(2-thienyl)ethanonu, 28,5 dílů 5-methyl-2-thiazolaminu a 240 dílů acetonitrilu se míchá po dobu 1 hodiny za zahřívání na vodní lázni. Po vychladnutí se sraženina odfiltruje, promyje se ethanolem a suší ve vakuu, získá se 54 dílů 2-(2,3-dihydro-2-imino=5-methyl-3-thiazolyl)-1-(2-thienyl)ethanonu ve formě hydrobromidu, t.t. 207,5 až 208 ’C (meziprodukt 56) .
b) Směs 38 dílů meziproduktu 56,19 dílů acetanhydridu, 19 dílů pyridinu a 300 dílů trichlormethanu se zahřívá 6 hodin na parní lázni. Po vychladnutí se reakční směs promyje hydroxidem amonným. Organická vrstva se oddělí, suší, odfiltruje a odpaří. Zbytek se rekrystaluje z methylbenzenu, získá se 20 dílů N-/2,3-dihydro-3-/2-oxo-2-(2-thienyl)ethyl/-5-methyl-2-thiazólidien/acetamidu, t.t. 187 až 188,5 °C (meziprodukt 57).
c) K míchané směsi (suspenzi) 7 dílů meziproduktu 57 ve 100 dílech methanolu se přikape 0,95 dílů tetrahydroboritanu sodného. Po míchání po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti se rozpouštědlo odpaří. Zbytek se vyjme do vody a extrahuje se trichlormethanem. Extrakt se suší, filtruje a odpaří. Zbytek se rekrystaluje z horkého methylbenzenu, získá se 6 dílů N-/2,3-dihydro-3-/2-hydroxy-2-(2-thienyl)ethyl/-5-methy1-2-thiazolyliden/acetamidu; t.t. 114 až 115 °C (meziprodukt 50).
Stejným způsobem se také připraví N-/2,3-dihydro-3-/2-hydro~ xy-2-(2-thienyl)ethyl/-4-methyl-2-thiazolyliden/acetamid; t.t. 105,5 až 107 ’C (meziprodukt 59).
Příprava konečných sloučenin
Příklad 5
Směs 4 dílů meziproduktu 4 a 36 dílů kyseliny sírové se míchá 1/2 hodiny při 0 ’C a Ij hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se nalije na rozdrcený led a zalkalizuje vodným hydroxidem amonným. Produkt se extrahuje dichlormethanem a pak se suší, filtruje a odpaří. Zbytek se převede na ethandioátovou sůl ve 2-propanolu. Produkt se odfiltruje, získají se 3 díly 2-heptyl-5,6-dihydro=6-fenylimidazo/2,1-b/thiazolu-ethandioátu; t.t. 108,7 °C (slouč. 34).
-15CZ 281422 B6
Příklad 6
K míchanému roztoku 9,8 dílů meziproduktu 6 v 75 dílech trichlormethanu se přikape 5 dílů thionylchloridu. Po míchání po 1 hodinu při 50 °C se reakční směs odpaří a zbytek se vyjme do 100 dílů uhličitanu sodného (vodného) 2N. Tento roztok se 1 hodinu míchá při 90 ’C, ochladí a extrahuje trichlormethanem. Extrakt se suší, filtruje a odpaří. Zbytek se krystaluje ze směsi methylbenzen a petrolether, získá se 3,5 dílů 6-(4-bromfenyl)-2-ethyl-5,6-dihydroimidazo/2,l-b/thiazolu; t.t. 74,8 °C (slouč. 2).
Příklad 7
K míchaným a chlazeným (0 ”C) 16 dílům thionylchloridu se přidá po částech 5,5 dílů meziproduktu 58, přičemž se teplota udržuje pod 10 °C. Po míchání 2 hodiny při teplotě místnosti se přidá 50 dílů acetanhydridu při teplotě pod 20 °C. Vzniklý acetylchlorid se oddestiluje (136 °C) a zbytek se odpaří. Vzniklý olej se rozpustí ve směsi vody a kyseliny chlorovodíkové. Po filtraci se roztok alkalizuje hydroxidem amonným a extrahuje methylbenzenem. Extrakt se suší, filtruje a odpaří. Zbytek se převede na ethandioátovou sůl v 2-propanolu. Sůl se odfiltruje promyje 2-propanonem a suší, získá se 1,5 dílů (+)-5,6-dihydro-2-methyl-6-(2-thienyl)imidazo/2,l-b/thiazolu jako ethandioátové soli; t.t. 170-171,5 °C (slouč. 56).
Příklad 8
K roztoku 5,3 dílů (S)-(+)-2-merkapto-4-fenyl-2-imidazolinu (US pat. č. 3274209) v 63 dílech kyseliny octové se přidá 6,2 dílů 2-bromoktaldehydu. Po míchání po dobu lj hodiny při teplotě refluxu se rozpouštědlo odpaří. Zbytek se vyjme z vody a alkalizuje se hydroxidem amonným. Volná báze se extrahuje methylbenzenm a extrakt se suší, filtruje a odpaří. Zbytek se převede na ethandioátovou sůl v 2-propanolu. Sůl se odfiltruje a suší, získá se 3,1 dílů (27,4 %) produktu;, t.t. 132,7 ’C. Matečný louh se odpaří a zbytek se zpracuje s hydroxidem amonným. Produkt se extrahuje dichlormethanem a extrakt se suší, filtruje a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii (silikagel; CHgClg/CHgOH (NH3) 97,5:2,5). Eluens požadované frakce se odpaří a zbytek se převede na svou ethandioátovou sůl dříve uvedeným postupem, získá se 1,6 dílů (14,2 %) produktu; t.t. 136,3 ’C. Celkový výtěžek: 4,7 dílů (41,6 %) (S)-(-)-2-hexyl-5,6-dihydro-6-fenylimidazo/2,l-b/thiazolu ve formě ethandioátové soli (1:1)(slouč.50).
/a/2% (frakce 2) = -32,40° (c=l % v CHgOH).
Sloučenina 51 se připraví stejným způsobem za použití methanolu jako rozpouštědla místo kyseliny octové a za refluxování po dobu 15 hodin místo lj hodiny.
Sloučenina 52 se připraví stejně nejprve refluxováním po 17 hodin v methanolu, pak nahrazením rozpouštědla kyselinou octovou a pokračováním v refluxování po 15 hodin.
-16CZ 281422 B6
Příklad 9
Směs 1,78 dílů 2-merkapto-4-fenyl-2-imidazolinu, 44,5 dílů tetrahydrofuranu a 0,92 dílů disperze hydridu sodného v minerálním oleji (50 %) se míchá 45 minut při teplotě místnosti. Pak se přidá 1,5 dílů 2-chlorcyklohexanonu a v míchání se pokračuje 2 hodiny. Reakční směs se zředí vodou a pak odpaří. Zbytek se míchá ve 2N HC1 15 minut a pak se alkalizuje hydroxidem amonným. Produkt se extrahuje dichlormethanem a extrakt se suší, filtruje a odpaří. Zbytek se čistí dvakrát sloupcovou chromatografií (silikagel; CH2C12/CH3OH 95:5; CH2C12/CH3OH/ CH3OH(NH3) 97:2:1).
Rozpouštědlo požadované frakce se odpaří a zbytek se převede na ethandioátovou sůl v tetrahydrofuranu. Sůl se odfiltruje, získá se 1,6 dílů (46,2 %) 2,3,5,6,7,8-hexahydro-2-fenyl-imidazo/2,1-h/benzothiazolu ve formě ethandioátu (1:1); t.t. 146,2 °C (slouč.53).
Příklad 10
3,8 dílů sloučeniny 33 se oddělí na R a S izomery preparatívní sloupcovou chromatografií (Chiracel CDR; hexanol/2-C3H7OH
90:LQ). Eluční činidlo (R)-(+) frakce se odpaří a zbytek se převede na ethandioátovou sůl ve 2-propanolu. Produkt se odfiltruje a suší, získá se 1,2 díly (24,0 %) ethandioátu (R)-(+)-2-hexyl-5,6-dihydro-6-fenylimidazo-/2,1-b/thiazolu; t-t. 135,1 °C; /a/20D = +32,23 ’C (c=l % v CH3OH) (slouč. 54).
Odpařením elučního činidla (S)-(-)frakce a stejným zpracováním jako u (R)-(+) frakce se získá 1,1 dílů (22,0 %) (Sj-( -)-2-hexyl-5,6-dihydro-6-fenylimidazo/2,1-b/thiazolu jako ethandioátové soli (1:1); t.t. 142,2 ’C; /a/20D==-32,34’ (c=l % v CH3OH)(slouč.50).
Všechny další sloučeniny, uvedené v tabulce 3 a tabulce 4, byly připraveny postupem podle příkladu, jehož označení je uvedenw ve sloupci příklad číslo (př.č.).
Tabulka 3
Slouč. Č- př. č. R R1 R2 fyzikální data (t.t. ’C)
1 5 4-C1 ch3 ch3 154,4/HNO3
2 6 4-Br C2H5 H 74,8
3 5 H ch3 ch3 157,3/(COOH)2
-17CZ 281422 B6
Tabulka 3 - pokračování
Slouč. Č e př. č. R R1 R2 fyzikální data (t.t. ’C)
4 5 4-C1 ch3 c2h5 136,5/HC1O4
5 5 3-Br ch3 ch3 161,8/(COOH)2
6 6 4-1 ch3 ch3 228,2/HC104
7 5 4-Br ch3 ch3 154,5/(COOH)2
8 5 H C2H5 H 164 (rozkl.)/ (COOH)2
9 5 3,4-Cl2 c2h5 H 148,2/(COOH)2
10 5 H ch3 H 82,8
11 5 4-Br ch3 H 178,5/(COOH)2
12 5 3-Br ch3 H 142/cyklohexansul- famát
13 5 H C3H7 H 156,5/cyklohexansulfamát
14 5 3-Br c3h7 H 146-147/cyklohexan sulfamát
15 6 4-1 ch3 H 190,9/(COOH)2
16 5 4-C1 C3 H7 H 138,6/(COOH)2
17 5 3-NO2 ch3 H 205,9/HCl
18 5 3-NO2 C3H7 H 204-205,3/HC1
19 5 H C4H9 H 161,8/cyklohexansulfamát
20 5 H i-C3H7 H 174,2/(COOH)2
21 5 3-Br C^Hg H 189/HC1
22 5 4-Br C4Hg H 210,4/HCl
23 5 3-NO2 í-c3h7 H 205(rozkl.)/ cyklohexansulfamát
24 5 4-Br H 207,7/HCl
25 5 4-Br C3H7 H 166,1/(COOH)2
26 5 4-Br C6H13 H 132,3/(COOH)2
27 5 4-C1 í-c3h7 H 167,8/(COOH)2
28 5 3-Br C6H13 H 188,3/HCl
29 5 3-Br H 217(rozkl.)/ HC1
30 5 3-Br C5H11 H 189,5-192/HC1
31 5 4-Br C5H11 H 210,6/HCl
32 5 H C5H11 H 110,5/COOH)2
33 5 H C6H13 H 110,1/(COOH)2
34 5 H C7H15 H 108,7/(COOH)2
35 5 H C8H17 H 149,2(rozkl.)/HCl
36 5 H C10H21 H 152,4/HCl
Slouč. č. př. Č. R R1 R2 fyzikální data (t.t. °C)
37 5 H C16H33 H 149,7/HCl
38 5 H C11H23 H 143,8/HCl
39 5 H C4H9 H 150,1/HC1
40 5 H C12H25 H 149,4/HCl
41 5 H C18H37 H 149,1/HCl
42 5 H C13H27 H 146,1/HCl
43 5 4-Br H ch3 167,4/(COOH)2
44 5 H H ch3 186,3/(COOH)2
45 5 3,4-Cl2 H ch3 170,3/(COOH)2
46 6 4-CH3O H ch3 175,7/(COOH)2
47 6 2-CH3 C6H13 H 106,0/(COOH)2
48 8 H C6H5 H 216,l/(COOH)2
49 8 H ce 2 H 150,4/(COOH)2
50 8 H C6H13 H 136,3/(COOH)2/(S)-
nebo 10 /_/20 _ /a/ D 1 % MeOH“
- 32,40’
51 8 H H C 6H13 124,l/(COOH)2
52 8 H c*C6Hll H 188,1/(COOH)2
53 9 H -(ch2 >4 146,2/(COOH)2
54 10 H C6H13 H 135,1/(COOH)2/(R)“
/_/20 _ /α/ D 1 % MeOH“ + 32,23°
Tabulka 4
-19CZ 281422 B6
Tabulka 4 - pokračování
c6h13
H 114,4/(COOH)2 //
N \\ C6H13
H 116,1/3/2(COOH)2 oC6H13 H 105,5/(COOH)2
C6H13
H 79,2/2(COOH)2 \=/ c6h13
H 156,4/3(COOH)2
C. Farmakologické příklady
Imunostimulační vlastnosti sloučenin podle předloženého vynálezu jsou doloženy následujícím testem.
Příklad 11
Kostimulační účinek na inkorporaci 3H-thymidinu do myších thymocýtů, stimulovaných Concavalinem A (popsáno v Int. J. Immunopharm., 1, 233-237(1979).
Kultivační médium obsahuje Earleovo minimální základní médium (MEM), doplněné 100 U/ml penicilinu, 100 úg/ml streptomycinu a 2 mM L-glutaminu (GIBCO, Grand Island, New York) spolu s 5 % fetálního telecího séra (FCS).
,-20CZ 281422 B6
Kultivační postup
Aseptickým způsobem se vyjmou myším brzlíky, rozmělní lékařskými kleštěmi ve studeném kultivačním médium a filtrují přes nylonovou gázu. Buňky se pak dvakrát promyjí médiem. Obsah buněk a testy životaschopnosti byly provedeny pomocí Neubauerova henocytometru. Kultury se ve třech provedeních umístí do 16x25 mm uzavíratelných plastických zkumavek (Falcon č. 3033). Kultury g
obsahuji 10a živých thymocytů, ConA (2 μg) a testovanou sloučeninu v celkovém objemu 1,0 ml. Zkumavky se inkubují při 37 °C v atmosféře s 5 % oxidu uhličitého. Po inkubaci 64 hodin se buňky zpracovávají po 4 hodiny přídavkem 1 μσί 3H-thymidinu. Po této době se kultury zpracují promytím jednou 2 ml 0,9 % NaCl a dvakrát 1 ml 5 % kyseliny trichloroctové. Výsledná sraženina se rozpustí v 0,3 ml 0,5N hydroxidu sodného, převede se do scintilačnich nádobek a přidá se 10 ml Instagelu. Inkorporace se měří pomocí Packard Tri-Carb kapalinového scintilačního spektrometru.
Kostimulační účinek testovaných sloučenin byl stanoven následovně.
Pro různé koncentrace testovaných sloučenin obecného vzorce I byl vypočten poměr mezi počtem cpm/kulturu za přítomnosti Concavalinu A (2 μg/ml) a testované sloučeniny, a počet cpm/kulturu za přítomnosti Concavalinu A (2 μg/ml) samotného. Tabulka 5 uvádí koncentraci (μΜ) testované sloučeniny, při které byl pozorován maximální kostimulační účinek (tj. maximální vypočtený poměr) inkorporace 3H-thymidinu.
Tabulka 5
Slouč. č. max. kostimulační účinek
18 1
20 5
21 1
22 1
23 1
25 1
26 0,1
30 0,5
31 0,1
32 0,1
33 0,1
34 0,1
35 0,1
36 1
37 1
39 1
Srovnávací sloučenina: levamisol: 100 μΜ
-21CZ 281422 B6
D. Příklady přípravků
Následující formulace představují typické farmaceutické přípravky dávkových jednotkových forem pro systémové podávání teplokrevným živočichům v souladu s předloženým vynálezem.
Účinná složka (A.I.) označuje v těchto příkladech sloučeninu obecného vzorce I, její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou nebo její stereochemicky izomerní formu.
Příklad 12
Orální kapky
500 g A.I. se rozpustí v 0,5 1 kyseliny 2-hydroxypropanové a 1,5 1 polyethylenglykolu při 60 až 80 “C. Po ochlazení na 30 až 40 ’C se přidá 35 1 polyethylenglykolu a směs se dobře promíchá. Pak se přidá roztok 1750 g sodné soli sacharinu ve 2,5 1 čištěné vody a za míchání se přidá 2,5 1 kakaové příchutě a polyethylenglykol q.s. do objemu 501, získá se orální roztok kapek, obsahující 10 mg(ml A.I. Výsledný roztok byl naplněn do vhodných zásobníků.
Příklad 13 a 1 g propyl-4-hydroxybenzoátu vody. Ve 3 1 tohoto roztoku se 2,3-dihydroxybutandiové a pak
Orální roztoky g methyl-4-hydroxybenzoátu se rozpustí ve 4 1 vroucí čištěné rozpustí nejprve 10 g kyseliny g A.I.. Uvedený roztok se spojí se zbývající částí zpracovávaného roztoku a přidá se 12 1 1,2,3-propantriolu a 3 1 sorbitolu ve formě 70% roztoku. V 0,5 1 vody se rozpustí 40 g sodné soli sacharinu a přidá se 2 ml malinové a 2 ml angreštové esence. Připravený roztok se spojí s předcházejícím, přidá se voda q. s. do objemu 20 1, získá se tak orální roztok, obsahující 5 mg A.I. na čajovou lžičku (5 ml). Vzniklý roztok se naplní do vhodných kontejnerů.
Příklad 14
Kapsle g A.I., 6 g laurylsulfátu sodného, 56 g škrobu, 56 g laktózy, 0,8 g koloidního oxidu křemičitého a 1,2 g stearátu hořečnatého se vzájemně intenzivně míchají. Výsledná směs se pak naplní do 1 000 vhodných tvrdých želatinových kapslí, každá obsahuje 20 mg A.I.
Příklad 15
Tablety potažené filmem Příprava tabletového jádra
-22CZ 281422 B6
Dobře se smísí 100 g A.I., 570 g laktózy a 200 g škrobu, pak se zvlhčí roztokem 5 g dodecylsulfátu sodného a 10 g polyvinylpyrrolidonu (Kollidon-K 90R) v asi 200 ml vody. Vlhká směs prášku se pak prosítuje, suší a znovu prosítuje. Pak se přidá 100 g mikrokrystalické celulózy (AvicelR) a 15 g hydrogenovaného rostlinného oleje (SterotexR). Směs se dobře promísí a lisuje na tablety, získá se 10 000 tablet, každá obsahuje 10 mg účinné složky. Potah
K roztoku 10 g methylcelulózy (Methocel 60 HGR) v 75 ml denaturovaného ethanolu se přidá roztok 5 g ethylcelulózy (Ethocel 22 cpsR) ve 150 ml dichlormethanu. Pak se přidá 75 ml dichlormethanu a 2,5 ml 1,2,3-propantriolu. Roztaví se 10 g polyethylenglykolu a rozpustí se v 75 ml dichlormethanu. Tento roztok se přidá k předcházejícímu a pak se přidá 2,5 g oktadekanoátu hořečnatého, 5 g polyvinylpyrrolidonu a 30 ml koncentrované barvicí suspenze (Opaspray K-l-2109R) a směs se zhomogenizuje. Jádra tablet se potáhnou získanou směsí v zařízení pro potahování
Příklad 16
Injekční roztoky
1,8 g methyl-4-hydroxybenzoátu a 0,2 g propyl-4-hydroxybenzoátu se rozpustí v asi 0,5 1 vroucí vody pro injekce. Po ochlazení na asi 50 C se pak za míchání přidá 4 g kyseliny mléčné, 0,05 g propylenglykolu a 4 g A. I. Roztok se ochladí na teplotu místnosti a doplní se vodou pro injekce q.s. do objemu 1 litr. Získá se roztok, obsahující 4 mg A.I. na ml. Roztok se pak steriluje filtrací (U.S.P.XVII str. 811) a plní do sterilních kontejnerů.
Příklad 17
Čípky g A.I. se rozpustí v roztoku 3 g 2,3-dihydroxybutanové kyseliny ve 25 ml polyethylenglykolu 400. 12 g povrchově aktivní látky (SPANr) a triglyceridů (Witepsol 555R) q.s. do 300 g se společně roztaví. Tato směs se dobře smísí s předcházejícím roztokem. Získaná směs se nalije do forem při teplotě od 37 do 38 °C. Získá se 100 čípků, každý obsahuje 30 mg A.I.
-23CZ 281422 B6

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. 6-Aryl-5,6-dihydro-imidazo(2,1-b/thiazolové deriváty obecného vzorce I kde Ar je fenyl, popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty, kde každý z nich je vybrán ze skupiny, zahrnující halogen, hydroxyl, C1_6a.lkyloxy, merkapto C-^galkylthio, C1_galkyl, nitro, amino, mono- a diíC-^g)amino, C^.galkylkarbonylamino, arylkarbonylamino, C^.galkylsulfonylamino, trifluormethyl, kyano, aminokarbonyl, mono- a dKC-^.galkyl) aminokarbonyl, hydroxykarbonyl, C1_6alkyloxykarbonyl, karboxaldehyd a hydroxymethyl , pyridinyl; thienyl; furanyl nebo furanyl, substituovaný buď C1_6alkylem nebo halogenem;
    R1 a R2 znamená každý nezávisle na druhém C1_2Qalkyl, (C3_7cykloalkyl) C-[__galkyl, C3_7cykloalkyl, aryl nebo (aryljCj.galkyl, a jeden ze substituentu R a R5 6 může být také vodík; nebo R1 a R2 spolu mohou také tvořit C3_galkandiylový zbytek; každý aryl je fenyl, popřípadě substituovaný od 1 do 3 substituentů, nezávisle na sobě vybraných ze skupiny, kterou tvoří halogen, hydroxy, C-L_6alkyloxy, C^galkyl, nitro, amino, trifluormethyl nebo kyano a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, nebo jejich stereochemické izomerní formy.
  2. 2. Thiazolové deriváty podle nároku 1, kde R2 znamená vodík
  3. 3. Thiazolové deriváty podle nároku 2, kde Ar znamená fenyl, substituovaný jedním až dvěma substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, nitro, hydroxy, C-^-galkyloxy, C1_6alkyl, C-j^.galkylkarbonylamino nebo arylkarbonylamino, který je uveden v nároku 1, dále znamená thienyl, furanyl nebo pyridinyl.
  4. 4. Thiazolové deriváty podle nároku 3, kde R1 je C4_10alkyl a Ar je fenyl, popřípadě substituovaný jedním halogenem, nitroskupinou, methoxyskupinou nebo methylem.
  5. 5. Thiazolové deriváty podle nároku 4, kterými jsou
  6. 6-(4-bromfenyl)-2-hexyl-5,6-dihydroimidazo/2,1-b/thiazol,
    6-(4-bromfenyl)-2-pentyl-5,6-dihydroimidazo/2,1-b/thiazol,
    -24CZ 281422 B6
    5.6- dihydro-2-pentyl-6-fenylimidazo/2,1-b/thiazol,
    2-hexyl-5,6-dihydro-6-fenylimidazo/2,1-b/thiazol,
    2-heptyl-5,6-dihydro-6-fenylimidazo/2,1-b/thiazol a
    5.6- dihydro-2-oktyl-6-fenylimidazo/2,1-b/thiazol a jejich farmaceuticky přijatelné soli s kyselinami a jejich stereochemické izomerní formy.
    6. Thiazolové deriváty podle nároku 5, kterými jsou 2-hexyl-5,6-dihydro-6-fenylimidazo/2,1-b/thiazol, (S)-(-)-2-hexyl-5,6-dihydro-6-fenylimidazo/2,1-b/thiazol, (R) - (+)-2-hexyl-5,6-dihydro-S-fenylimidazo/2,1-b/thiazol, směs těchto enantiomerních forem, nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami jako meziprodukty pro přípravu thiazolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1.
  7. 7. Sloučeniny obecného vzorce II
    1 9 * kde Ar, R a R mají v nároku 1 definovaný význam, nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami nebo jejich sterochemické izomerní formy jako meziprodukty pro přípravu thiazolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1.
  8. 8. Sloučeniny obecného vzorce VIII kde Ar, R1 a R2 mají v nároku 1 definovaný význam, nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami nebo jejich stereochemické izomerní formy jako meziprodukty pro přípravu thiazolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1.
  9. 9. Farmaceutický přípravek s imunostimulačním účinkem vyznačující se tím, že obsahuje inertní nosič a jako účinnou složku thiazolový derivát obecného vzorce I podle nároků 1 až 6.
  10. 10. Způsob přípravy thiazolových derivátů obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že se
    -25CZ 281422 B6
    a) cyklizuje meziprodukt obecného vzorce II kde R, R a Ar mají výše pod vzorcem I definovaný význam, za přítomnosti aktivačního činidla, popřípadě v rozpouštědle, které je inertní vůči reakci,
    b) cyklizuje imidazolin obecného vzorce IV kde Ar má význam, definovaný pod obecným vzorcem I, s činidlem obecného vzorce V
    R1-CH(W1)-C(=0)-R2 (V),
    Ί O kde R a R mají význam, definovaný pod obecným vzorcem I, a W1 je reaktivní odštěpítelná skupina, v rozpouštědle, inertním vůči reakci, popřípadě za přítomnosti báze,
    c) nechá reagovat imidazolin obecného vzorce IV s acetalem obecného vzorce VII
    OR x I
    R-^CH-C-OR (VII),
    W1 R2
  11. 12 1 kde R a R mají význam, uvedený pod obecným vzorcem I, Wx znamená odštěpitelnou reaktivní skupinu a R znamená methyl nebo ethyl, nebo oba substituenty R spolu tvoří ethandiylový nebo propandiylový zbytek, a dále se cyklizuje takto získaný meziprodukt obecného vzorce VI
    -26CZ 281422 B6 zpracováním s vhodnou kyselinou,
    d) oddělí enantiomerní formy sloučenin obecného vzorce I elucí roztoku racemické směsi na chirální stacionární fázi, a je-li to žádoucí, převedou se sloučeniny obecného vzorce I do formy solí zpracováním s farmaceuticky vhodnou kyselinou, nebo se naopak převede solná forma na volnou bázi zpracováním s alkalickým činidlem a/nebo se připraví její stereochemicky izomerní formy.
CS905803A 1989-11-24 1990-11-22 6-Aryl-5,6-dihydro-imidazo [/2,1-b] thiazolové deriváty, způsob jejich přípravy, meziprodukty pro jejich přípravu a faramceutický prostředek, který je obsahuje CZ281422B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US44084289A 1989-11-24 1989-11-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ580390A3 CZ580390A3 (en) 1996-06-12
CZ281422B6 true CZ281422B6 (cs) 1996-09-11

Family

ID=23750399

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS905803A CZ281422B6 (cs) 1989-11-24 1990-11-22 6-Aryl-5,6-dihydro-imidazo [/2,1-b] thiazolové deriváty, způsob jejich přípravy, meziprodukty pro jejich přípravu a faramceutický prostředek, který je obsahuje

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP0430334B1 (cs)
JP (1) JPH03170487A (cs)
KR (1) KR910009714A (cs)
CN (1) CN1032754C (cs)
AT (1) ATE127795T1 (cs)
AU (1) AU630766B2 (cs)
BG (1) BG60587B1 (cs)
CA (1) CA2028756A1 (cs)
CZ (1) CZ281422B6 (cs)
DE (1) DE69022370T2 (cs)
FI (1) FI93459C (cs)
HU (1) HU206361B (cs)
IE (1) IE67656B1 (cs)
IL (1) IL96435A (cs)
MY (1) MY131024A (cs)
NO (1) NO300065B1 (cs)
NZ (1) NZ236026A (cs)
PL (1) PL165413B1 (cs)
PT (1) PT95978B (cs)
RO (1) RO108869B1 (cs)
RU (1) RU2051153C1 (cs)
YU (1) YU47955B (cs)
ZA (1) ZA909445B (cs)
ZM (1) ZM5390A1 (cs)
ZW (1) ZW17890A1 (cs)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0524055A1 (fr) * 1991-07-19 1993-01-20 Synthelabo Dérivés d'imidazo[2,1-b]benzothiazole-3-acétamide, leur préparation et leur application en thérapeutique
US6165253A (en) * 1994-05-23 2000-12-26 New Jersey Institute Of Technology Apparatus for removal of volatile organic compounds from gaseous mixtures
EP1797880A3 (en) * 1999-01-29 2010-04-28 Board Of Trustees Of The University Of Illinois P53 inhibitors and their use for the treatment of cancer, hyperthermia, hypoxia, a burn, trauma to the central nervous system, a seizure, acute inflammation, tissue ageing, preservation of organs for transplant and preparation of a host for bone marrow transplant
ATE380548T1 (de) 1999-01-29 2007-12-15 Univ Illinois Verwendung von p53 inhibitoren zur behandlung von nebenerscheinungen bei der krebstherapie
RU2584609C2 (ru) 2004-09-28 2016-05-20 Кварк Фармасьютикалс, Инк. Олигорибонуклеотиды и способы их применения для лечения острой почечной недостаточности
US7825099B2 (en) 2006-01-20 2010-11-02 Quark Pharmaceuticals, Inc. Treatment or prevention of oto-pathologies by inhibition of pro-apoptotic genes
US7910566B2 (en) 2006-03-09 2011-03-22 Quark Pharmaceuticals Inc. Prevention and treatment of acute renal failure and other kidney diseases by inhibition of p53 by siRNA
WO2009001359A2 (en) 2007-06-27 2008-12-31 Quark Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of pro-apoptotic genes
CN104557979A (zh) * 2013-10-23 2015-04-29 丹阳恒安化学科技研究所有限公司 盐酸左旋咪唑的制备方法
RU2763739C1 (ru) * 2021-06-28 2021-12-30 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (ПГНИУ) (Z)-9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-2-(((Z)-2-оксоиндолин-3-илиден)гидразоно)-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дионы, обладающие противомикробной активностью
US20250042920A1 (en) * 2021-11-29 2025-02-06 Ocean University Of China Imidazothiazole derivative, preparation method therefor, and application thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU409983B2 (en) * 1965-07-19 1970-12-31 Imperial Chemical Industries Of Australia New Zealand Limited Process for the manufacture of thia zolidines and thiazolidines produced thereby
GB1444743A (en) * 1973-09-20 1976-08-04 Pfizer Ltd 7-substituted imidazo-1,1-b-thiazolium and 9-substituted thiazolo-3,2-a-benzimidazolium derivatives having hypogly caemic and/or growth promotant properties
US4340738A (en) * 1979-06-21 1982-07-20 Janssen Pharmaceutica, N.V. 2,3-Dihydro-imidazo[2,1-b]benzothiazoles

Also Published As

Publication number Publication date
HUT59414A (en) 1992-05-28
RO108869B1 (ro) 1994-09-30
AU6680990A (en) 1991-05-30
BG93298A (bg) 1993-12-24
YU220890A (sh) 1992-12-21
CN1032754C (zh) 1996-09-11
DE69022370D1 (de) 1995-10-19
PL287907A1 (en) 1992-04-21
FI93459C (fi) 1995-04-10
DE69022370T2 (de) 1996-03-14
NZ236026A (en) 1992-03-26
ATE127795T1 (de) 1995-09-15
ZM5390A1 (en) 1992-06-30
ZW17890A1 (en) 1992-07-08
HU206361B (en) 1992-10-28
NO300065B1 (no) 1997-04-01
YU47955B (sh) 1996-07-24
AU630766B2 (en) 1992-11-05
IL96435A (en) 1995-03-15
KR910009714A (ko) 1991-06-28
IL96435A0 (en) 1991-08-16
FI905788A (fi) 1991-05-25
MY131024A (en) 2007-07-31
CN1052117A (zh) 1991-06-12
FI905788A0 (fi) 1990-11-23
HU907633D0 (en) 1991-06-28
IE67656B1 (en) 1996-04-17
PT95978A (pt) 1991-09-13
EP0430334B1 (en) 1995-09-13
ZA909445B (en) 1992-07-29
EP0430334A1 (en) 1991-06-05
PT95978B (pt) 1998-01-30
PL165413B1 (pl) 1994-12-30
RU2051153C1 (ru) 1995-12-27
NO905086L (no) 1991-05-27
CZ580390A3 (en) 1996-06-12
JPH03170487A (ja) 1991-07-24
IE904241A1 (en) 1991-06-05
BG60587B1 (bg) 1995-09-29
NO905086D0 (no) 1990-11-23
CA2028756A1 (en) 1991-05-25
FI93459B (fi) 1994-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2409715C (en) .beta.-carboline derivatives useful as inhibitors of phosphodiesterase
EP2266981B1 (en) Benzothiazole compounds useful as kinase inhibitors
JP6205356B2 (ja) 複素環化合物
CA1257258A (en) Bicyclic heterocyclyl containing n-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
AU2001236698A1 (en) 2-benzothiazolyl urea derivatives and their use as protein kinase inhibitors
CZ304098A3 (cs) Arylaminokondenzované pyridiny a pyrimidiny
US4835161A (en) Anti-histaminic compositions containing n-heterocyclyl-4-piperidinamines
EP2646443B1 (en) Kat ii inhibitors
HU207514B (en) Process for producing 4-piperidiyl-amine derivatives containing 5-membered heterocyclic group on the amine-nitrogen and pharmaceutical compositions containing them
CZ281422B6 (cs) 6-Aryl-5,6-dihydro-imidazo [/2,1-b] thiazolové deriváty, způsob jejich přípravy, meziprodukty pro jejich přípravu a faramceutický prostředek, který je obsahuje
RU2348635C2 (ru) Ингибиторы киназы
US8178672B2 (en) Synthesis of imidazooxazole and imidazothiazole inhibitors of p38 MAP kinase
JPH09510706A (ja) ドパミン作動性活性を有するベンゾイミダゾール誘導体
US5212192A (en) Immunostimulating 6-aryl-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazole derivatives
US5527915A (en) Immunostimulating 6-aryl-5,6-dihydroimidazo[2,1-beta]thiazole derivatives
US20040077878A1 (en) Process for the preparation of tri-nitrogen containing heteroaryl-diamine derivatives useful as pharmaceutical agents and methods of producing pharmaceutical agents
US4749702A (en) Antidepressive substituted N-[(4-piperidinyl)alkyl] bicyclic condensed oxazol- and thiazolamines
CA1330081C (en) Bicyclic heterocyclyl containing n-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
IL109651A (en) History of H3) -2 (- Aminothiazole
CN119053573A (zh) 氘代咪唑克生及其使用方法