CZ281049B6 - Antipsychoticky účinné benzodioxanové deriváty - Google Patents

Abstract

Sloučeniny obecného vzorce, kde R.sup.1 .n.a R.sup.2 .n.jsou, nezávisle na sobě vodík, alkyl, alkoxy, aralkoxy, alkanoyloxy, hydroxy. halogen, amino, mono- nebo dialkylamino, alkanamido, nebo sulfonamido, nebo R.sup.1 .n.a R.sup.2 .n.spolu tvoří methylendioxy, ethylendioxy nebo propylendioxy, R.sup.3 .n.je vodík nebo alkyl, n je jedno z celých čísel 2,3 nebo 4, R.sup.12 .n.je NR.sup.4.n.R.sup.5.n., kde R.sup.4 .n.a R.sup.5 .sup..n.jsou, nezávisle na sobě vodík, alkyl, cykloalkyl, alkanoyl, aroyl, alkylsulfonyl nebo arylsulfonyl, nebo R.sup.4 .n.a R.sup.5 .n.spolu tvoří 3 až 7členný polymethylenový kruh, R.sup.10 .n.je vodík, nebo spolu s R.sup.12 .n.tvoří šestičlenný kruh uvedeného vzorce, ve kterém X je O nebo NR.sup.8.n., kde R.sup.8 .n.je vodík nebo alkyl, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, jsou antipsychotickými, antidepresivními nebo anxiolytickými činidly vhodnými pro léčbu mnoha CNS chorobných stavů.ŕ

Description

Derivát benzodioxanu

Oblast techniky

Vynález se týká nových benzodioxanových derivátů, které jsou účinnými antipsychotickými, anxiolytickými a antidepresivnimi činidly použitelnými při léčbě mnoha CNS-chorobných stavů.

Dosavadní stav techniky

Indián J.Chem., Séct B 1982, 21B/10/, 914-18 popisuje sérii /aminofenoxy// arylpiperazinyl/propanů /1/ s účinnými CNS depresivními, hypotenzivními, α-adrenoceptor blokujícími, protizánětlivými a diuretickými aktivitami. Sloučenina, ve které RNH = p-NH₂ a R¹ = o-MeO je účinným neuroleptikem.

/1/

Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 57,142,972 a francouzská přihláška FR 2477542 nárokují sloučeniny vzorce II jako antihistaminická a adrenalin antagonistická činidla použitelná jako činidla pro centrální nervový systém. R je H, alkyl, fenylalkyl, alkenyl, alkinyl, Z je N-fenylimino, /ne/substituovaný benzyliden, n je 0 nebo 1, Z¹ je alkylen a Z² je CO, CH/OH/, /ne/substituovaný vinylen nebo ethylen.

/11/

Evropská patentová přihláška EP 170213 popisuje sérii glutarimidových derivátů benzodioxanmethanaminu jako antianxietická a antihypertenzní činidla. Fozard a spol., Br. J. Pharmacol. 90, 273P /1987/ popisuje 8-/4-/1,4-benzodioxan-2-ylmethylamino/butyl/-8-azaspiro/4,5/dekan-7,9-dion /MDL 72832/ jako selektivní a stereospecifický //-/-MDL 72832 vázající se 32 krát více než pravotočivý isomer na místě 5-HT_1A receptoru/ ligand pro 5-HT_1A receptory·

-1CZ 281049 B6

Evropská patentová přihláška EP 236930 popisuje sérii 2-substituovaný alkyl-1,2-benzoisothiazol-3-on-l,1-dioxidů použitelných jako anxiolytická a antihypertenzivni činidla. Specificky je nárokován 2-/4-/2,3-dihydro-l,4-benzodiox-2-yl/methylamino/butyl/-l,2-benzisothiazol-3/2H/-on-l,1-dioxid.

Niz 6,407012 nárokuje sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém R, Rl a R2 jsou H, halogen, /l-6C/alkyl nebo /l-6C/O-alkyl a n je celé číslo 2-6 jako hypnotická a hypotenzivní činidla. Výhodné jsou z nich ty sloučeniny, ve kterých R¹ a R² jsou substituenty, obsahující kyslík. Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 58,219,114 nárokuje podobné sloučeniny, ve kterých dva kyslíkové substituenty ve fenoxyskupině jsou spojeny methylenovým, ethylenovým nebo propylenovým můstkem.

/111/

Evropská patentová přihláška EP 175541 popisuje sérii aminoalkoxybenzopyranonů /IV/, vhodných jako antipsychotická a anxiolytická činidla, kde R¹ je aryl nebo heteroaryl piperazinyl nebo piperidinyl, R je vodík, nižší alkyl, trifluormethyl nebo nižší alkoxy a n je celé číslo od 2 do 5.

/IV/

Podstata vynálezu

Vynález poskytuje skupinu nových antipsychotických činidel obecného vzorce

-2CZ 281049 B6 kde

R¹ a R² jsou, nezávisle na sobě, vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, aralkoxy se 7 až 12 atomy uhlíku, alkanoyloxy se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxy, halogen, amino, mono- nebo dialkylamino, kde každá alkylová skupina obsahuje od 1 do 6 atomů uhlíku, alkanamido se 2 až 6 atomy uhlíku, nebo sulfonamido, nebo R¹ a R² spolu tvoří methylendioxy, ethylendioxy nebo propylendioxy,

je vodík nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, n je jedna nebo celé číslo 2, 3 nebo 4,

R¹² je NR⁴R⁵, kde R⁴ a R⁵ jsou nezávisle na sobě vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 4 až 7 atomy uhlíku, alkanoyl se 2 až 6 atomy uhlíku, aroyl se 7 až 12 atomy uhlíku, akylsulfonyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylsulfonyl se 6 až 10 atomy uhlíku nebo R⁴ a R⁵ spolu tvoří 3 až 7členný polymethylenový kruh,

R¹⁰ je vodík, nebo spolu s R¹², tvoří R¹⁰ a R¹² šestičlenný kruh-

kde X je 0 nebo NR⁸, kde R⁸ je vodík nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole.

Ve skupině shora uvedených sloučenin jsou i sloučeniny vzorce

kde

R¹ a R² jsou, nezávisle na sobě, vodík alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, aralkoxy se 7 až 12 atomy uhlíku, alkanoyloxy se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxy, halogen, amino, mono- nebo dialkylamino, kde každá alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, alkanamido se 2 až 6 atomy uhlíku nebo sulfonamido, nebo R¹ a R² spolu tvoří methylendioxy, ethylendioxy nebo propylendioxy,

-3CZ 281049 B6

R³ je vodík nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, n je jedna nebo celé číslo 2, 3 nebo 4,

R⁴ a R⁵ jsou nezávisle na sobě vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 4 až 7 atomy uhlíku, alkanoyl se 2 až 6 atomy uhlíku, aroyl se 7 až 12 atomy uhlíku, alkylsulfonyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylsulfonyl se 6 až 10 atomy uhlíku, nebo R⁴ a R⁵ tvoří spolu 3 až 7členný polymethylenový kruh, nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole.

Z těchto sloučenin jsou výhodné ty, ve kterých R¹ a R² jsou vodík, fluor, hydroxy, alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkanyloxy se 2 až 6 atomy uhlíku nebo spolu tvoří methylendioxy, ethylendioxy nebo propylendioxy-kruh. R⁴ a R⁵ jsou vodík nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, n a R³ mají shora uvedený význam a připojení kyslíku k anilinové skupině je v meta-poloze.

Dále vynález zahrnuje sloučeniny vzorce

kde čárkovaná vazba znamená případné nenasycení,

R³ a R² jsou nezávisle na sobě vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, aralkoxy se 7 až 12 atomy uhlíku, alkanoyloxy se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxy, halogen, amino, mono- nebo dialkylamino, kde každá alkylová skupina má 1 až 6 atomů uhlíku, alkanamido se 2 až 6 atomy uhlíku nebo sulfonamido nebo R³ a R² spolu znamenají methylendioxy, ethylendioxy nebo propylendioxy,

R³ je vodík nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, n je jedna nebo celé číslo 2, 3 nebo 4,

X je 0 nebo NR⁸ je vodík nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Z uvedených sloučenin jsou výhodné ty, kde R³ a R² nezávisle na sobě jsou fluor, vodík, hydroxy, alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkanoyloxy se 2 až 6 atomy uhlíku, nebo spolu tvoří methylendioxy, ethylendioxy nebo propylendioxykruh, η X a R³ mají vý

-4CZ 281049 B6 znám uvedený shora a připojení kyslíku ke kumarinové /X=0/ nebo karbostyrilové /X=NR⁸/ je v poloze 7.

Nejvýhodnéjší jsou ty sloučeniny, kde R¹ a R² jsou umístěny v polohách 6 a/nebo 7 benzodioxanu a jsou definovány jako vodík, fluor, hydroxy, alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanoyloxy se 2 až 4 atomy uhlíku, nebo spolu R¹ a R² tvoří methylendioxy, ethylendioxy nebo propylendioxy-kruh. R³ je vodík nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, n je 3, kde R¹² je NR⁴R⁵ a R¹⁰ je vodík, R⁴ a R⁵ jsou vodík a připojení kyslíku k anilinové skupině je meta a kde R^{10 a} R¹² jsou spolu spojeny, X je kyslík a připojení kyslíku ke kumarinové skupině je v poloze 7 a přerušovaná čára je nahrazena pevnou čarou znamenající nenasycení. Ve všech sloučeninách podle vynálezu je výhodná konfigurace benzodioxanmethanaminu S. V tomto popise název produktu podle vynálezu, kde není uvedena absolutní konfigurace benzodioxanmethanaminu, zahrnuje R a S isomery i směs R a S isomerů.

Farmaceuticky přijatelné soli jsou odvozeny od organických a anorganických kyselin jako jsou: octová, mléčná, citrónová, vinná, jantarová, maleinová, malonová, chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, dusičná, methansulfonová a podobné přijatelné kyseliny.

Sloučeniny podle vynálezu se připraví běžnými metodami. Například se vhodně substituovaný benzodioxanmethanamid kombinuje se vhodným nitrofenoxyalkylhalogenidem za přítomnosti pohlcovače kyseliny jako je diisopropylethylamin v rozpouštědle jako je dimethylformamid a zahřívá se na 80 až 100 ’C po 24 hodin, potom se redukuje nitroskupina vodíkem nad palladiem na uhlí /1/. Alternativně methylhalogenid nebo tosylát benzodixanu může být smísen se vhodným aminoalkoxynitrobenzenem za podobných podmínek a zahříván delší dobu, a opět provedena redukce vodíkem nad palladiem na uhlí /2/. Aminová složka může být také smísena se vhodné substituovaným aldehydem a redukčním činidlem jako je kyanoborohydrid sodný nebo se vhodným chloridem kyseliny s následující redukcí amidu činidlem jako je boran/THF. Anilinový dusík může být alkylován acylován nebo alky- nebo arylsulfonylován obvyklými metodami. V některých případech může být žádoucí ochrana benzodioxan methanaminu před redukcí nitroskupiny.

-5CZ 281049 B6

Nitrofenoxyalkylhalogenidy vhodné pro shora uvedený postup jsou známé sloučeniny, aminoalkoxynitrobenzeny mohou být snadno připraveny z těchto sloučenin jak je uvedeno shora.

Vhodné substituovaný benzodioxanmethanamin se spojí se vhodným alkylhalogenidem za přítomnosti pohlcovače kyseliny jako je diisopropylethylamin v rozpouštědle jako je dimethylformamid a zahřívá se na 80 až 100 °C 24 hodin /3/. Alternativně může být benzodioxanmethylhalogenid nebo tosylát spojen se vhodným aminoalkoxykumarinem nebo aminoalkoxykarbostyrilem za podobných podmínek a zahříván po delší dobu /4/. Aminová složka může být také smísena se vhodně substituovaným aldehydem a redukčním činidlem jako je kyanoborohydrid sodný nebo se vhodným chloridem kyseliny s následující redukcí činidlem jako je boran/THF.

/4/

Halogenalkoxykumariny a karbostyrily vhodné pro shora uvedený postup jsou známé sloučeniny, aminoalkoxykumariny a karbostyrily z nich mohou být snadno připraveny jak je uvedeno shora.

Aldehydy a chloridy karboxylových kyselin mohou být také snadno připraveny jak je v oboru známo. Samy benzodioxanmethanaminy jsou známé sloučeniny nebo mohou být snadno odvozeny od vhodných salicylaldehydů dále uvedeným postupem. Benzodioxanmethanaminy mohou být rozštěpeny na své enantiomery obvyklými metodami , nebo výhodné mohou být připraveny přímo substitucí /2R/-/-/-glycidyl-3-nitrobenzensulfonátu /pro S benzodioxanmethanamin/ nebo /2S/-/+/-glycidyl-3-nitrobenzensulfonátu /pro R enantiomer/ místo epichlorhydrinu v dále uvedeném postupu.

Sloučeniny podle vynálezu jsou agonisty autoreceptorů dopaminu, to jest, slouží k modulování syntézy a uvolňování neurotransmiterového dopaminu. Jsou proto vhodné pro léčbu poruch dopaminergního systému jako je schizofrenie, Parkinsonova choroba a Tourettův syndromu. Taková činidla jsou částečnými agonisty postsynaptického dopamin D2 receptoru a jsou proto použitelná při léčbě drogové závislosti. Některé ze sloučenin podle vynálezu jsou vysoce afinitní pro serotonin 5-HT_1A receptory a proto po

-7CZ 281049 B6 dobné jako serotonergní činidlo buspiron, jsou použitelné jako antidepresanty a anxiolytická činidla pro léčbu různých chorob centrálního nervového systému jako je deprese, úzkost, poruchu spánku a požívání potravy, sexuální poruchy a s tím spojené problémy.

Vliv sloučenin podle vynálezu na syntézu dopaminu byl hodnocen metodou podle Waltera a Rotha, Nauny-Schiedeberga Arch. Phramacol. 296-5-14, 1976 ve které krysy /samci, SpragueDawley, Charles River, 200-350 g/ obdržely vehikulum nebo testované léčivo deset minut před podáním gama-butyrolaktonu /GBL, 750 mg/kg, ip. pro inhibici toku dopaminergního impulzu/ a 20 minut před NSD-1015 /100 mg/kg, ip. pro prevenci konverze dopa na dopamin/. Třicet minut po NSD-1015 byly všechny krysy dekapitovány a nucleus accumbens a striatum byly vyňaty pro analýzu. Po extrakci kyselinou chloristou byly extrakty umístěny na sloupec oxidu hlinitého pro oddělení a zahuštění dopa a dalších katecholů. Tento eluát potom byl podroben HPLC analýze za použití elektrochemické detekce pro stanovení hladin přítomného dopa. Antagonisté autoreceptoru dopaminu, za podmínek uvedených shora, inhibují akumulaci dopa. Výsledky tohoto testu se sloučeninami podle vynálezu jsou uváděny dále jako % inhibice dopa akumulace při 10 mg/kg, sc buď v limbické /L/, nebo s riatální /S/ mozkové tkáni.

Antipsychotická účinnost sloučenin podle vynálezu byla dále hodnocena stanovením schopnosti sloučenin redukovat lokomotorickou aktivitu myší metodou podle Martina a Bendenskyho, J.Pharmacol. Exp.Therap. 229:706 až 711, 1984, ve které myši /samci, CF-1, Charles River, 20 až 30 g/ dostaly injekčně vehikulum nebo různé dávky každého léčiva a byla měřena lokomotorická aktivita po 30 minut za použití automatického infračerveného monitoru aktivity /Omnitech -8x8 inch otevřené pole/ umístěného v tmavé komůrce. ED₅₀ byly vypočteny z počtů horizontální aktivity spočtené za 10 až 20 minut za použití nelineární regresní analýzy s inverzní předpovědí.

* Afinita pro dopamin D₂ receptor byla hodnocena standardním experimentálním testem podle Fielda a spol., Brain Res., 136, 578 /1977/ a Yamamury^a spol, eds. Neurotransmitter Receptor Binding, Raven Press, N. Y. /1978/, kde homogenizovaná limbická mozková tkáň se inkubuje se ³H-spiroperidolem a různými koncentracemi testované sloučeniny, filtruje se a promyje a třepe s Hydrofluor scintilačním kokteilem /National Diagnostics/ a spočte v Packard 460 CD scintilačním čítači. Výsledky tohoto testu se sloučeninami podle vynálezu jsou také uvedeny dále.

Afinita pro serotonin 5-HT_1A receptor se hodnotí testem schopnosti sloučenin podle vynálezu nahradit /³H/8-OHDP AT /dipropylaminotetralin/ z 5-HT_1A serotoninového receptoru postupem podle Halla a spol., J. Neurochem. 44, 1685 /1985/. Tento postup se používá k analogizování této vlastnosti nárokovaných sloučenin s touto vlastností buspironu, který je standardem pro anxiolytickou aktivitu a podobně sloučeniny podle vynálezu, vykazují účinnou afinitu pro 5-HT_1A subtyp serotoninového receptoru. Anxioly

-8CZ 281049 B6 tická aktivita buspironu je přičítána, alespoň částečně, jeho 5-HT_1A receptorové afinitě /Vander Maclen a spol., Eur. J. Pharmacol. 1986, 129 /1 až 2/ 133 až 130/.

Výsledky standardních experimentálních testových postupů popsaných v předchozích odstavcích jsou následující:

Slou-	akumulace dopa	hypolokomoce	afinity receptorů
čenina	/% inhib.	/ED50 mg/kg,	/IC50/nM/ nebo
	10 mg/kg,sc/	ip/	% // μΜ D2 5-HT1a

příklad 1	33/L//46/S/	0,38	525 nM	4 nM
příklad 2	-22/L/
příklad 3	64/L//66/S/	0,16/0,15	51 nM	8 nM
příklad 4	70/L//71/S/	0,08	50/45 nM	15 nM
příklad 5	31/L//30/S/
příklad 6	23/L//30/S/
příklad 7	27/L//19/S/	1,34	70 %/l,0/	72 nM
příklad 8	42,9/L/		48 %/l,0/	16 nM
příklad 9		0,19		100 %/0,l/
příklad 10	70,9/L/	1,8	1621 nM	117 nM
příklad 11	13,0/L/
příklad 12	17,4/L/			100 %/0,l/
příklad 13	9,1/L/			89 %/0,l/
příklad 14	53,7/L/	10,5/sc/		22 %/0,l/
Tabulka /pokračování/
příklad 15	7,6/L/		0 %/l,0/	20 %/0,l/
příklad 16	59,9/L/	1,4	387 nM	12 nM
příklad 17	28/L/		25 %/l,0/	92 %/0,l/
příklad 18	10,6/L/			45 %/0,l/
příklad 19	11,5/L/		85 %/l,0/	82 %/0,l/
příklad 20	39/L//1/S/	0,58	112 nM	0,5 nM
příklad 21	-12/L/
příklad 23	20/L/
příklad 24	60/L//18/S/	1,62/2,04	337/730 nM	112 nM
příklad 25	76/L//73/S/	0,19	100 %/l,0/	6 nM
příklad 26	1,5/L//51,3/S/
příklad 27	50/L/	3,5		104 nM
příklad 28	21,7//L/	1,6	66 %/l,0/
příklad 29	24,0
příklad 30	37,7//L/	2,8		78 %/0,l/
příklad 31	61,6/L/	1,6		82 nM
příklad 32	6,9/L//18/L/			100 %/0,l/
příklad 33	19,5			66 %/0,l/
příklad 34	9,2			23 %/0,l/
příklad 35	25,9/L/			55 %/0,l/
příklad 36	7,3/L/		35 %/l,0/
příklad 37	9,4/L/		61 %/l,0/	96 %/0,l/
příklad 38	2 3/L/		21 %/l,0/	67 %/0,l/
příklad 39	25/L/		92 %/l,0/	95 %/0,l/
příklad 40	48/L/	1,8	81 %/l,0/
příklad 41	6/L/		897 nM	94 %/0,l/

-9CZ 281049 B6

Proto sloučeniny podle vynálezu mají výrazný vliv na syntézu neurotransmiteru dopaminu a jsou proto vhodné při léčbě dopaminergních poruch jako je schizofrenie, Parkinsonova choroba, Touretteův syndrom a drogová závislost. Je třeba uvést, že 5-methoxyskupinu nesoucí sloučeniny z příkladu 2 a příkladu 21 neinhibují konverzi dopa na dopamin. Účinek těchto sloučenin je inaktivní. Nicméně metabolizují na odpovídající 5-hydroxyderiváty, které jsou aktivními inhibitory konverze dopa jak je zřejmé u produktu z příkladu 6. Proto jsou produkty z příkladu 2 a 21 proléčivy pro odpovídající 5-hydroxyanalogy. Určité sloučeniny také demonstrují vysokou afinitu jak pro serotonin 5-HT_1A a dopamin D, receptorové subtypy a jsou proto vhodné pro léčbu multi-CNS poruch přístupných léčbě antipsychotickými, antidepresivními a anxiolytickými činidly. Jako takové jsou sloučeniny podle vynálezu vhodné pro zlepšení symptomů úzkosti, deprese a různých psychóz při podání pacientovi, orálně nebo parenterálné, v případě potřeby.

Použitelné pevné nosiče mohou zahrnovat jednu nebo více substancí, které také mohou působit jako ochucovadla, lubrikanty, solubilizátory, suspendační činidla, plniva, kluzné látky, činidla zlepšující kompresi, pojivá nebo činidla desintegrující tablety nebo enkapsulační materiál. V prášcích je nosič jemně rozdělená pevná látka, která je ve směsi s jemné rozdělenou aktivní látkou. V tabletách je účinná látka smísena s nosičem, majícím nezbytné kompresní vlastnosti ve vhodných poměrech a slisována na tvar a velikost, které jsou požadovány. Prášky a tablety výhodně obsahují až 99 % účinné složky. Vhodné pevné nosiče například zahrnují fosforečnan vápenatý, stearát hořečnatý, talek, cukr, laktozu, dextrin, škrob, želatinu, celulózu, methylcelulozu, sodnou sůl karboxymethylcelulozy, polyvinylpyrrolidon, nízko tající vosky a iontovýménné pryskyřice.

Kapalné nosiče mohou být použity pro přípravu roztoků, suspenzí, emulzí, sirupů a elixírů. Účinná složka podle vynálezu může být rozpuštěna nebo suspendována ve farmaceuticky vhodném kapalném nosiči jako je voda, organické rozpouštědlo nebo jejich směs nebo farmaceuticky přijatelné oleje nebo tuk. Kapalný nosič může obsahovat jiné vhodné farmaceutické přísady jako solubilizátory, emulgátory, pufry, ochranné látky, sladidla, ochucovadla, suspendační činidla, zahušťovací činidla, barviva, regulátory viskozity, stabilizátory nebo osmo-regulátory. Příklady vhodných kapalných nosičů pro orální a parenterální podání zahrnují vodu /zejména aditiva uvedená shora například deriváty celulózy, výhodně roztok sodné soli karboxymethylcelulozy/, alkoholy /zahrnující jednosytné alkoholy a polysytné alkoholy například glykoly/ a jejich deriváty a oleje /například frakcionovaný kokosový olej a arašídový olej/. Pro parenterální podání může nosičem být také olejový ester jak je ethyloleát a isopropylmyristát. Sterilní kapalné nosiče se používají ve sterilních kapalných formách přípravků pro parenterální podání.

Kapalné farmaceutické přípravky, kterými jsou sterilní roztoky nebo suspenze mohou být použity například intramuskulárně, intraperitoneálně nebo subkutánné jako injekce. Sterilní roztoky mohou být také podávány intravenozně. Orální podání může být provedeno buď kapalnou, nebo pevnou formou přípravku.

-10CZ 281049 B6

Výhodné je farmaceutický přípravek v jednotkové dávkové formě, například jako tablety nebo kapsle. V takové formě je přípravek podrozdélen v jednotkové dávky, obsahující vhodná množství účinné složky, jednotkové dávkové formy mohou být balené přípravky, například balené prášky, lahvičky, ampule, předplněné stříkačky, nebo sáčky, obsahující kapalinu. Jednotková dávková forma může být, například kapsle nebo tableta samotná, nebo může být vhodný počet jakýchkoliv takových přípravků v balené formě.

Dávková forma pro použití při léčbě specifických psychóz, stavů deprese nebo úzkosti, musí být dávkována podle subjektivního posouzení lékařem. Variabilita závisí na specifice psychózy, stupni deprese nebo stavu úzkosti, věku a odezvě u pacienta.

Následující příklady ilustrují reprezentativní sloučeniny podle vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

N-/3-/3-Aminofenoxy/propyl/-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-methanamín

2,3-Dihydro-l,4-benzodioxin-2-methanamin (2,52 g, 15,3 mmol/, 3-/3-nitrofenoxy/propylchlorid /2,99 g, 13,9 mmol/, diisopropylethylamin /13,75 ml, 79 mmol/ a jodid sodný /2,31 g, 15,4 mmol/ se spojí ve 200 ml DMF a zahřívají na 95 °C 18,5 hodiny pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se potom odstraní ve vakuu a zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití 1% methanol/dichlormethanu jako elučního činidla. Frakce, obsahující produkt /Rf=0,75 na silikagelu s 5% methanol/dichlormethanem/ se spoji a zahuštěním ve vakuu se získá 2,46 g hnědého oleje. Tento olej se rozpustí ve 125 ml methanolu a přidá se 0,75 g 10% palladia na uhlí, spolu s 2 ml 4N HC1 v isopropanolu. Směs se hydrogenuje při 350 kPa na Parrově aparatuře 4 hodiny. Směs se zfiltruje přes celit, zahustí se ve vakuu a zbytek se krystaluje z isopropanolu s dalším přídavkem 4N HCl/isopropanol se získá 1,63 g titulní sloučeniny jako pevné látky ve formě dihydrochloridu, t.t. 223 až 228 °c.

Elementární analýza pro ^ci8^H22^N2°3·^2HC1 vypočteno: 55,82 % C, 6,25 % H, 7,23 % N nalezeno: 55,97 % C, 6,34 % H, 7,31 % N.

Příklad 2

N-/3-/3-Aminofenoxy/propyl/-2,3-dihydro-5-methoxy-l,4-benzodioxin-2-methanamin

Hydrochlorid 2,3-dihydro-5-methoxy-l,4-benzodioxin-2-methanaminu /2,21 g, 9,54 mmol/, 3-/3-nitrofenoxy/propylchlorid /1,95 g, 9,76 mmol/, diisopropylethylamin /6,8 ml, 39 mmol/ a jodid sodný /7,35 g, 49 mmol/ se spojí ve 100 ml DMF a zahřívají na 80 až 100 °C 3 dny pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se odstraní ve

-11CZ 281049 B6 vakuu a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití nejprve 30% ethylacetátu/etheru a potom 2,5% methanolu/dichlormethanu jako rozpouštědla. Frakce, obsahující produkt se spojí a zahuštěním ve vakuu se získá 2,04 g nitrofenoxyalkylderivátu. Tento se rozpustí ve 200 ml methanolu/vody, přidá se 0,36 g 5% palladia na uhlí a 3 ml 4N isopropanolického HC1 a směs se hydrogenuje při 0,35 MPa na Parrově aparatuře 3 hodiny. Směs se zfiltruje přes celit, zahustí ve vakuu a zbytek krystaluje z isopropanolu. Získá se 1,45 g titulní sloučeniny jako pevné bílé látky, dihydrochlorid, čtvrtinový hydrát, t.t. 230 až 236 'C.

Elementární analýza pro ^ci9^H24^N2°4.2HC1.1/4H₂O vypočteno: 54,10 % C, 6,33 % H, 6,64 % N nalezeno: 54,47 % C, 6,50 % H, 6,32 % N.

Příklad 3

N-/3-/3-Aminofenoxy/propyl/-2,3-dihydro-7-hydroxy-l,4-benzodioxin-2-methanamin

2.3- Dihydroxy-7-benzyloxy-l,4-benzodioxin-2-methanamin /1,49 g, 5,49 mmol/, 3-/3-nitrofenoxy/propylchlorid /1,13 g,

5,66 mmol/, diisopropylethylamin /4,0 ml, 23 mmol/ a jodid sodný /4,18 g, 27,9 mmol/ se smísí ve 150 mmol DMF a zahřívají na 80 až 100 C 24 hodin pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se potom odstraní ve vakuu a zbytek se chromátografuje na sloupci silikagelu za použití gradientově eluce počínající dichlormethanem a končící 1,5% methanolem/dichlormethanem jako rozpouštědlem. Frakce, obsahující produkt se spojí a zahuštěním ve vakuu se získá 0,82 g nitrofenoxyalkylderivátu jako hnědého oleje. Tento se rozpustí ve 75 ml ethanolu a přidá se 0,20 g 5% palladia na uhlí a směs se hydrogenuje při 0,35 MPa na Parrově aparatuře. Směs se zfiltruje přes celit, zahustí se ve vakuu a zbytek se krystaluje z 50 ml isopropanolu za přídavku 3 ml 4N HCl/isopropanol. Získá se 0,47 g titulní sloučeniny jako béžové pevné látky, dihydrochlorid, čtvrtinový hydrát, t.t. 173- °C.

*

Elementární analýza pro C₁₈H₂₂N₂O₄.2HC1.1/4H₂O vypočteno: 53,01 % C, 6,05 % H, 6,87 % N nalezeno: 53,15 % C, 6,01 % H, 6,56 % N.

2.3- Dihydro-6-methyl-7-hydroxy-N-/3-/3-aminofenoxy/propyl/-1,4-benzodioxin-2-methanamin se připraví obdobným postupem reakcí 2,3-dihydro-6-methyl-7-hydroxy-l,4-benzodioxin-2-methanaminu a 3-/3-nitrofenoxy/propylbromidu v DMF za přítomnosti diisopropylethylaminu s následující hydrogenací nad 10% palladiem na uhlí a konverzí na dihydrochlorid /t.t. 230 až 232 °C/ přídavkem 4N HC1/IPA k ethanolickému roztoku volné báze s následujícím přídavkem tří objemů etheru.

Elementární analýza pro ^C19^H24^N2°4*^2HC1 vypočteno: 54,68 % C, 6,28 % H, 6,71 % N nalezeno: 54,64 % C, 6,30 % H, 6,48 % N.

-12CZ 281049 B6

Příklad 4 /S/-N-/3-/3-Aminofenoxy/propyl/-2,3-dihydro-7-hydroxy-l,4-benzodioxin-2-methanamin /S/-2,3-Dihydro-7-hydroxy-l,4-benzodioxin-2-methanamin /2,37 g, 13,1 mmol/, 3-/3-nitrofenoxy/propylchlorid /2,18 g,

10,1 mmol/, diisopropylethylamin /9,0 ml, 52 mmol/ a jodid sodný /2,84 g, 19 mmol/ se spojí ve 175 mol DMF a zahřívají se na 97 C 25 hodin pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se potom odstraní ve vakuu a zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití gradientově eluce počínající 0,5% methanolu/dichlormethanu a končící 1,5% methanolu/dichlormethanu jako elučního činidla. Frakce, obsahující produkt se spojí a zahuštěním ve vakuu se získá 2,87 g nitrofenoxyalkylového derivátu ve formě purpurové polopevné látky. Tato se rozpustí ve 125 ml ethanolu a přidá se 0,30 g 10% palladia na uhlí a směs se hydrogenuje při 0,35 MPa na Parrově aparatuře 24 hodin. Směs se zfiltruje přes celit, zahustí se ve vakuu a zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití 1% methanol/dichlormethanu. Frakce, obsahující produkt /Rf=0,26 s 5% methanolu/dichlormethanu na silikagelu/ se spojí a odpaří ve vakuu a zbytek se krystaluje z isopropanolu s přídavkem 4 ml 4N HCl/isopropanolu, získá se 1,1 g titulní sloučeniny jako hnědavé pevné látky, monohydrochlorid, t.t. 182 až 185 °C, /<x/²⁵ _D = 43,4°.

Elementární analýza pro ^C18^H20^N2°4-^2HC1: vypočteno: 53,61 % C, 6,00 % H, 6,95 % N nalezeno: 53,46 % C, 6,13 % H, 6,83 % N.

Příklad 5

N-/3-/3-Aminofenoxy/propyl/-2,3-dihydro-6-hydroxy-l,4-benzodioxin-2-methanamin

2,3-Dihydro-7-hydroxy-l,4-benzodioxin-2-methanamin /2,37 g,

13,1 mmol/, 3-/3-nitrofenoxy/propylchlorid /2,20 g, 10,2 mmol/, diisopropylethylamin /9,0 ml, 53,3 mmol/ a jodid sodný /2,81 g,

18,8 mmol/ se smísí ve 175 ml DMF a zahřívají na 80 až 100 °C 2 dny pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se potom odstraní ve vakuu a zbytek se chromátografuje na sloupci silikagelu za použití gradientově eluce počínající 0,5% methanolem/dichlormethanem a končící 1,5% methanolem/dichlormethanem jako elučním činidlem. Frakce, obsahující produkt se spojí a zahustí se ve vakuu, získá se 3,70 g nitrofenoxyalkylderivátu jako hnědého oleje. 3,19 g tohoto materiálu se rozpustí v 75 ml ethanolu a přidá se 0,50 g 10% palladia na uhlí a 7,0 ml 4N HCl/isopropanolu a směs se hydrogenuje při 0,35 MPa na Parrově aparatuře 7 dní se dvěma přídavky katalyzátoru 2. a 6. den. Směs se zfiltruje přes celit, zahustí se ve vakuu a zbytek se krystaluje ze 75 ml isopropanolu, získá se 0,95 g titulní sloučeniny jako béžové pevné látky, dihydrochlorid, polohydrát, t.t. 242 až 245 °C.

Elementární analýza pro C₁₈H₂2^N2°4·^2HC1.1/2H₂O

-13CZ 281049 B6 vypočteno: 52,44 % C, nalezeno: 52,67 % C,

6,11 % H, 6,79 % N

6,06 % H, 6,80 % N

Příklad 6

N-/3-/3-Aminofenoxy/propyl/-2,3-dihydro-5-hydroxy-l,4-benzodioxin-2-methanamin

N-/3-/3-Aminofenoxy/propyl/-2,3-dihydro-5-methoxy-l,4-benzodioxin-2-methanamin-dihydrochlorid-čtvrtinový hydrát /0,79 g, 1,9 mmol/, připravený v příkladu 2 shora, se rozpustí ve 26,5 ml 48% HBr a refluxuje se pod dusíkem 23 hodin. Po ochlazení se směs zředí 250 ml vody a pečlivě se neutralizuje pevným hydrogenuhličitanem sodným. Extrahuje se dvakrát 200 ml 3:1 dichlormethanu/isopropanolu a spojené extrakty se promyjí nasyceným vodným chloridem sodným, suší se nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí ve vakuu do sucha. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití 5% methanolu/dichlormethanu, ke kterému byl přidán 1 ml/litr vodného amoniaku. Frakce, obsahující produkt se spojí, zahustí se ve vakuu a zbytek se krystaluje ze 20 ml isopropanolu za přídavku 4 ml 4N HCl/isopropanol. Získá se 0,33 g titulní sloučeniny /t.t. 183 až 190 °C/ jako béžové pevné látky, dihydrochloridu.

Elementární analýza pro ^C18^H22^N2°4‘^2HC1 vypočteno: 53,61 % C, 6,00 % H, 6,95 % N nalezeno: 53,83 % C, 6,33 % H, 6,55 % N.

Příklad 7 /R/-N-/3-/3-Aminofenoxy/propyl/-2,3-dihydro-7-hydroxy-l,4-benzodioxin-2-methanamin /R/-2,3-Dihydro-7-hydroxy-l,4-benzodioxin-7-methanamin /5,63 g, 31,0 mmol/, 3-/3-nitrofenoxy/propylchlorid /6,27 g,

29,1 mmol/, diisopropylethylamin /15,5 ml, 89 mmol/ a jodid sodný /4,25 g, 28,4 mmol/ se spojí ve 200 ml DMF a zahřívají na 77 ^eC 24 hodin pod atmosf éro.u dusíku. Rozpouštědlo se potom odstraní ve vakuu a zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití gradientově eluce počínající 0,5% methanol/dichlormethanem a končící 2,5% methanol/dichlormethanem * jako elučním činidlem. Frakce, obsahující produkt se spojí a zahustí ve vakuu, získá se 3,29 g nitrofenoxyalkylderivátu jako světlehnědého oleje. Tento se rozpustí ve 100 ml ethanolu a přidá se 0,75 g 10% palladia na uhlí a směs se hydrogenuje při 0,35 MPa na Parrově aparatuře 3 dny. Směs se zfiltruje přes celit, zahustí se ve vakuu a zbytek se krystaluje ze 70 ml isopropanolu za přídavku 100 ml 4N HC1/IPA. Získá se 2,13 g titulní sloučeniny jako žlutohnědé pevné látky, dihydrochlorid, t.t. 181 až 190 C, /a/²⁵ _D = + 42,7° /MeOH/.

Elementární analýza pro ^ci8^H22^N2°4 ·^2HC3· vypočteno: 53,61 % C, 6,00 % H, 6,95 % N nalezeno: 53,36 % C, 5,77 % H, 7,00 % N.

-14CZ 281049 B6

Příklad 8

N-/3-/3-Aminofenoxy/propyl/-2,3-dihydro-7-methoxy-l,4-benzodioxin-2-methanamin

2.3- Dihydro-7-methoxy-l,4-benzodioxin-2-methanamin /3,8 g, 20 mmol/, 3-/3-nitrofenoxy/propylbromid /5,2 g, 20 mmol/ a diisopropylethylamin /2,6 g, 20 mmol/ se spojí ve 200 ml DNF a zahřívá na 100 °C 24 hodin pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se potom odstraní ve vakuu a zbytek se chromatografuje na 100 g sloupce silikagelu za použití nejprve dichlormethanu, potom chloroformu a nakonec 2% methanol/chloroformu jako elučního činidla. Frakce, obsahující produkt se spojí a zahuštěním ve vakuu se získá 3,25 g žluté pevné látky. Část /1,25 g, 3,3 mmol/ tohoto materiálu se rozpustí ve 200 ml ethanolu a přidá se 0,50 g 10 % palladia na uhlí spolu se 4 ml 4N isopropanolického HC1. Směs se hydrogenuje při 0,35 MPa v Parrově aparatuře po 24 hodin. Směs se zfiltruje přes celit, zahustí se ve vakuu a zbytek se krystaluje ze 75 ml isopropanolu, získá se 1,0 g titulní sloučeniny jako pevné látky, dihydrochloridu, t.t. 210 až 212 °C

Elementární analýza pro ^C19^H24^N2°4-^2HC1 vypočteno: 54,68 % C, 6,28 % H, 6,71 % N nalezeno: 54,34 % C, 6,10 % H, 6,71 % N.

2.3- Dihydro-6-methyl-7-methoxy-N-/3-/3-aminofenoxy/propyl/-1,4-benzodioxin-2-methanamin se připraví stejným způsobem reakcí

2,3-dihydro-6-methyl-7-methoxy-l,4-benzodioxin-2-methanaminu a 3-/3-nitrofenoxy/propylbromidu v DMF za přítomnosti diisopropylethylaminu, s následující hydrogenací nad 10% palladiem na uhlí a konverzí na dihydrochlorid /t.t. 237 až 238 °C/ jak je popsáno shora.

Elementární analýza pro ^C20^H26^N2°4*^2HC1 vypočteno: 55,69 % C, 6,54 % H, 6,49 % N nalezeno: 55,68 % C, 6,64 % H, 6,19 % N.

Příklad 9 /S/-N-/3-/3-Aminofenoxy/propyl/-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-methanamin /S/-2,3-Dihydro-l,4-benzodioxin-2-methanamin /3,5 g, mmol/, 3-/3-nitrofenoxy/propylbromid /5,5 g, 21 mmol/ a diisopropylethylamin /2,7 g, 21 mmol/ se spojí ve 100 ml DMF a zahřívají na 80 až 90 °C 24 hodin pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se potom odstraní ve vakuu a zbytek se znovu rozpustí ve 350 ml dichlormethanu a promyje se 250 ml podíly nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem sodným, zfiltruje a odpaří se do sucha ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na sloupci 100 g silikagelu za použití gradientově eluce počínající chloroformem a končící 2% methanolu v chloroformu. Frakce, obsahující produkt se spojí a zahustí ve vakuu. Získá se 3,85 g oranžového oleje. Část

-15CZ 281049 B6 /1,25 g, 3,6 mmol/ tohoto oleje se rozpustí ve 150 ml methanolu a přidá se 0,50 g 10% palladia na uhlí spolu se 3 ml 4N isopropanolického HC1. Směs se hydrogenuje při 0,35 MPa na Parrově aparatuře 24 hodin. Směs se filtruje přes celit a zahustí a zbytek se krystaluje z 50 ml isopropanolu. Získá se 1,1 g titulní sloučeniny jako bílé pevné látky, dihydrochloridu, t.t. 245 až 247 ’C.

Elementární analýza pro ^C18^H22^N2°3·^2HC1 vypočteno: 55,82 % C, 6,25 % H, 7,23 % N nalezeno: 55,61 % C, 6,17 % H, 7,10 % N.

Příklad 10

N-/3-/3-Aminofenoxy/propyl/-2,3-dihydro-6,7-methylendioxy-l,4-benzodioxin-2-methanamin

2,3-Dihydro-6,7-methylendioxy-l,4-benzodioxin-2-methanamin /3,59 g, 17 mmol/, 3-/3-nitrofenoxy/propylbromid /4,42 g, mmol/, diisopropylethylamin /14,8 ml, 85 mmol/ a jodid sodný /2,80 g, 18,7 mmol/ se spojí ve 200 ml DMF a zahřívají na 95 °C pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se potom odstraní ve vakuu a zbytek se trituruje s horkým methanolem. Získá se žlutá pevná látka. Tato se suspenduje v chloroformu a promyje se nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a organická fáze se suší síranem hořečnatým, filtruje a zahustí se ve vakuu. Zbytek se chromatograf uje na sloupci silikagelu za použití 5% methanol/chloroformu jako elučniho činidla. Frakce, obsahující produkt se spojí a zahustí ve vakuu, získá se 3,80 g žlutého oleje. Část /1,8 g,

4,6 mmol/ tohoto oleje se rozpustí v 50% methanol-vodě a přidá se 0,49 g 10% palladia na uhlí spolu s 1,15 ml 4N isopropanolického HC1. Směs se hydrogenuje při 0,35 MPa na Parrově aparatuře přes noc, zfiltruje přes celit, zahustí se ve vakuu a zbytek se rekrystaluje z ethanolu. Získá se 0,62 g titulní sloučeniny jako šedé pevné látky, dihydrochloridu, t.t. 211 až 212 °C.

Elementární analýza pro ^C19^H22^N2°5-^2HC1 · vypočteno: 52,91 % C, 5,61 % H, 6,49 % N, nalezeno: 53,10 % C, 5,71 % H, 6,34 % N.

* /S/-2,3-Dihydro-6,7-methylendioxy-N-/3-/3-aminofenoxy/propyl/-l,4-benzodioxin-2-methanamin se připraví stejným způsobem reakcí /S/-2,3-dihydro-6,7-methylendioxy-l,4-benzodioxin-2-methanaminu a 3-/3-nitrofenoxy/propylbromidu v DMF za přítomnosti diisopropylethylaminu, s následující hydrogenací nad 10% palladiem na uhlí a konverzí na dihydrochlorid /t.t. 229 až 231 °C/ jak je popsáno shora.

Elementární analýza pro Ci₉H22^N2°5-^2HC1 vypočteno: 52,91 % C, 5,61 % H, 6,49 % N nalezeno: 52,69 % C, 5,52 % H, 6,43 % N.

/R/-2,3-Dihydro-6,7-methylendioxy-N-/3-/3-aminofenoxy/propyl/-l,4-benzodioxin-2-methanamin se připraví stejným způsobem reakcí /R/-2,3-dihydro-6,7-methylendioxy-l,4-benzodioxin-2-methan

-16CZ 281049 B6 aminu a 3-/3-nitrofenoxy/propylbromidu v DMF za přítomnosti diisopropylethylaminu s následující hydrogenací nad 10% palladiem na uhlí a konverzí na dihydrochlorid /t.t. 221 až 223 °C, /a/²⁵ _D MeOH = +44,6°/ jak je popsáno shora

Elementární analýza pro ^cig^H22^N2°5· ^2HC3· vypočteno: 52,91 %'C, 5,61 % H, 6,49 % N nalezeno: 52,76 % C, 5,93 % H, 6,45 % N.

Příklad 11

N-/3-/3-Aminofenoxy/propyl/-2,3-dihydro-8-methoxy-l,4-benzodioxin-2-methanamin

2,3-Dihydro-8-methoxy-l,4-benzodioxin-2-methanamin /3,8 g, 20 mmol/, 3-/3-nitrofenoxy/propylbromid /5,2 g, 20 mmol/ a diisopropylethylamin /2,6 g, 20 mmol/ se spojí ve 150 ml DMF a zahřívají na 80 °C po 24 hodin pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se potom odstraní ve vakuu a zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu /100 g/ za použití nejprve dichlormethanu, potom chloroformu a nakonec 2% methanol/chloroformu jako elučního činidla. Frakce, obsahující produkt se spojí a zahuštěním ve vakuu se získá 5,5 g tmavého oleje. Tento materiál se rozpustí ve 150 ml methanolu a přidá se 0,50 g 10% palladia na uhlí spolu s 10 ml 4N isopropanolického HC1. Směs se hydrogenuje při 0,385 MPa na Parrově aparatuře po 24 hodin. Směs se potom zfiltruje přes celit a zpracuje s aktivním uhlím za varu na topné plotně. Po druhé filtraci přes celit se směs uvede do varu na ploténce a rozpouštědlo se postupně nahradí isopropanolem. Objem se potom redukuje na 75 ml a nechá zchladnout. Získá se 2,2 g titulní sloučeniny jako žluté pevné látky, dihydrochloridu, monohydrátu, t.t. 200 až 205 °C.

Elementární analýza pro C_igH₂₄N₂O₄.2HC1.H₂0 vypočteno: 52,42 % C, 6,48 % H, 6,44 % N nalezeno: 52,39 % C, 6,38 % H, 6,48 % N.

Příklad 12

N-/3-/3-Aminofenoxy/propyl/-2,3-dihydro-8-hydroxy-l,4-benzodioxin-2-methanamin

N-/3-/3-Aminofenoxy/propyl/-2,3-dihydro-8-methoxy-l,4-benzodioxin-2-methanamin-dihydrochlorid-hydrát (1,2 g, 2,75 mmol), připravený v příkladu 11 shora, se rozpustí ve 25 ml 48% HBr a refluxuje přes noc pod atmosférou dusíku. Směs se zředí vodou na 300 ml, pečlivé se neutralizuje pevným uhličitanem sodným a dvakrát se extrahuje 200 ml 3:1 dichlormethanu/isopropanolu. Spojené extrakty se promyjí nasyceným vodným chloridem sodným, suší se nad síranem sodným a zahustí ve vakuu. Zbytek se krystaluje z 50 ml isopropanolu za přídavku 2 ml 4N HCl/isopropanolu. Získá se 0,37 g titulní sloučeniny jako hnědožluté pevné látky, dihydrochloridu, čtvrthydrátu, t.t. 249 až 255 C.

-17CZ 281049 B6

Elementární analýza pro €₁₈Η₂2^Ν2°4·2HC1.1/4H₂O vypočteno: 53,01 % C, 6,05 % H, 6,87 % N nalezeno: 52,89 % C, 6,18 % H, 6,76 % N.

Příklad 13

N-/3-/3-Aminofenoxy/propyl/-2,3-dihydro-7-chlor-l,4-benzodioxin-2-methanamin

2,3-Dihydro-7-chlor-l,4-benzodioxin-2-methanamin /2,08 g, 8,81 mmol/, 3-/3-nitrofenoxy/propylbromid /2,09 g, 8,04 mmol/ a diisopropylethylamin /7,0 ml, 40,2 mmol/ se spojí ve 200 ml DMF a zahřívají na 80 °C po 3 dny pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se potom odstraní ve vakuu a zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití 50 až 60 % ethylacetátu/hexanu jako elučního činidla. Frakce, obsahující produkt se spojí a zahustí ve vakuu, získá se 0,40 g nitrofenoxyalkylderivátu. Tento se rozpustí ve 100 ml methanolu a přidá se 0,11 g 10% palladia na uhlí, spolu se 2 ml 4N isopropanolického HC1. Směs se hydrogenuje při 0,35 MPa na Parrově aparatuře 1 hodinu. Směs se zfiltruje přes celit, zahustí se ve vakuu a zbytek se dvakrát rekrystaluje z isopropanolu, získá se 0,13 g titulní sloučeniny jako bílé pevné látky, dihydrochlorid, tříčtvrtinový hydrát, t.t. 216 až 226 °C.

Elementární analýza pro C₁₈H₂₁C1N₂O₃.2HC1.3/4H₂O vypočteno: 49,67 % C, 5,67 % H, 6,43 % N nalezeno: 49,66 % C, 5,99 % H, 6,01 % N.

Příklad 14

N/3-/3-Aminofenoxy/propyl/-2,3-dihydro-6,7-dimethoxy-l,4-benzodioxin-2-methanamin

2,3-Dihydro-6,7-dimethoxy-l, 4-j3enzodioxin-2-methanamin /6,23 g, 28 mmol/, 3-/3-nitrofenoxy/propylbromid /7,28 g, 28 mmol/ a diisopropylethylamin /24,4 ml, 0,14 mmol/ se spojí ve 200 ml DMF a zahřívá se na 95 °C přes noc pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se potom odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v chloroformu a promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí se ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití 5% methanol/chloroformu jako elučního činidla, Frakce, obsahující produkt se spojí a zahustí ve vakuu, získá se 5,86 g žluté pevné látky. Část /2,0 g, 4,0 mmol/ této pevné látky se rozpustí v ethanolu /200 ml/ a přidá se 1,0 g 10% palladia na uhlí spolu s 3,0 ml 4N isopropanolického HC1. Směs se hydrogenuje při 0,35 MPa na Parrově aparatuře přes noc, zfiltruje se přes celit, zahustí ve vakuu na bílou pevnou látku a rekrystaluje z methanolu/isopropanolu. Získá se 2,06 g titulní sloučeniny jako špinavě bílé pevné látky, dihydrochloridu, t.t 220 až 222 ^aC.

Elementární analýza pro ^C20^H26^N2°5-^2HC1

-18CZ 281049 B6 vypočteno: 53,70 % C, 6,31 % H, 6,26 % N nalezeno: 53,61 % C, 6,49 % H, 6,18 % N.

2,3-Dihydro-6,7-ethylendioxy-N-/3-/3-aminofenoxy/propyl/-l,4-benzodioxin-2-methanamin se připraví stejným způsobem reakcí

2,3-dihydro-6,7-ethylendioxy-l,4-benzodioxin-2-methanaminu a 3-/3-nitrofenoxy/propylbromidu v DMF za přítomnosti diisopropylethylaminu s následující hydrogenací nad 10% palladiem na uhlí a konverzí na dihydrochlorid /t.t. 231 až 235/ jak je uvedeno shora.

Elementární analýza pro ^C20^H24^N2°5’^2HC1 vypočteno: 53,94 % C, 5,88 % H, 6,29 % N nalezeno: 53,96 % C, 6,15 % H, 5,97 % N.

Příklad 15

N-/3-/3-Aminofenoxy/propyl/-2,3-dihydro-5,6-dimethoxy-l,4-benzodioxin-2-methanamin

2,3-Dihydro-5,6-dimethoxy-l,4-benzodioxin-2-methanamin /3,83 g, 17 mmol/, 3-/3-nitrofenoxy/propylbromid /4,42 g, mmol/ a diisopropylethylamin /14,8 ml, 85 mmol/ se spojí ve 200 ml DMF a zahřívá na 95 ^eC přes noc pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se potom odstraní za vakua a zbytek se rozpustí v chloroformu a promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, suší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se sloupcové chromátografuje na silikagelu za použití 5% methanol/chloroform jako elučního činidla. Frakce, obsahující produkt se spojí a zahuštěním ve vakuu se získá 3,53 g žlutého oleje, část /2,0 g, 4,9 mmol/ této pevné látky se rozpustí v ethanolu /200 ml/ a přidá se 1,0 g 10% palladia na uhlí spolu se 4N isopropanolickým HC1 /na pH 3/. Směs se hydrogenuje při 0,35 MPa na Parrově aparatuře přes noc, zfiltruje se přes celit, zahustí ve vakuu na bílou pevnou látku a rekrystaluje z methanolu/isopropanolu, získá se 1,77 g titulní sloučeniny jako bílé pevné látky, dihydrochloridu, čtvrtinového hydrátu, t.t. 205 až 207 °C.

Elementární analýza pro C₂oH₂₅N₂0₅.2HC1.1/4H₂0 vypočteno: 53,16 % C, 6,36 % H, 6,20 % N nalezeno: 52,86 % C, 6,35 % H, 6,08 % N.

Příklad 16

N-/3-/3-Aminofenoxy/propyl/-2,3-dihydro-7-fluor-1,4-benzodioxin-2-methanamin

2,3-Dihydro-7-fluor-1,4-benzodioxin-2-methanamin /4,5 g, mmol/, 3-/3-nitrofenoxy/propylbromid /6,24 g, 24 mmol/ a diisopropylethylamin /20,1 ml, 0,12 mol/ se spojí ve 200 ml DMF a zahřívají se na 95 °C přes noc pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo še potom odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v chloroformu a promyje se nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným,

-19CZ 281049 B6 suší nad síranem sodným, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití 5% methanol/chloroformu jako elučního činidla. Frakce, obsahující produkt se spojí a zahuštěním ve vakuu se získá 3,0 g tmavě žlutého oleje. Část /2,0 g, 5,5 mmol/ tohoto produktu se rozpustí v ethanolu /100 ml/ a přidá se 1,0 g 10% palladia na uhlí spolu se 4N isopropanolickým HCl/na pH 3/. Směs se hydrogenuje při 0,35 MPa na Parrově aparatuře přes noc, zfiltruje přes celit, zahustí ve vakuu na špinavě bílou pevnou látku a chromatografuje na sloupci silikagelu za použití 5% methanolu/chloroformu /s přídavkem 1 ml na litr vodného amoniaku/. Frakce, obsahující produkt se spojí a odpaří ve vakuu a rekrystalují z methanol/isopropanolu s přídavkem 4N HCl/isopropanolu, získaná pevná látka se jeví být znečištěna chloridem amonným. Produkt se znovu převede na volnou bázi průchodem methanolového roztoku přes Amberlite IRA-400 /OH/ iontovýměnná pryskyřice a zahusti se ve vakuu. Po uchovávání ve vakuu přes noc se zbytek opět jednou krystaluje z methanol/isopropanolu za přídavku 4N HCl/isopropanol, získá se 0,32 g titulní sloučeniny jako hnědožluté pevné látky, polohydrát, t.t. 209 až 212 °C.

Elementární analýza pro C₁₈H₂₁FN₂O₃.2HC1.1/2H₂O vypočteno: 52,18 % C, 5,84 % H, 6,76 % N nalezeno: 52,09 % C, 5,62 % H, 6,56 % N.

/S/-2,3-Dihydro-7-fluor-N-/3-/3-aminofenoxy/propyl/-l,4-benzodioxin-2-methanamin se připraví stejným způsobem reakcí /S/-2,3-dihydro-7-fluor-1,4-benzodioxin-2-methanaminu a 3-/3-nitrofenoxy/propylbromidu v DMF za přítomnosti diisopropylethylaminu, s následující hydrogenací nad 10% palladiem na uhlí a převedením na dihydrochlorid /t.t. 212 až 213 °C, /a/²³ _D MeOH =

-47,4°/ jak je popsáno shora

Elementární analýza pro C₁₈H₂₁FN₂O₃.2HC1 vypočteno: 53,34 % C, 5,72 % H, 6,91 % N nalezeno: 53,21 % C, 5,65 % H, 6,60 % N.

• /R/-2,3-Dihydro-7-fluor-N-/3-/3-aminofenoxy/propyl/-l,4-benzodioxin-2-methanamin se připraví stejným způsobem reakcí /R/-2,3-dihydro-7-fluor-1,4-benzodioxin-2-methanaminu a tJ-/3-nitrofenoxy/propylbromidu v DMF za přítomnosti diisopropylethylaminu s následující hydrogenací nad 10% palladiem na uhlí a konverzí na dihydrochlorid /t.t. 222 až 224 °C, /a/²⁵ _D MeOH = +

47,9°/ jak je popsáno shora

Elementární analýza pro ^C18^H21^FN2°3’^2HC1 vypočteno: 53,34 % C, 5,72 % H, 6,91 % N nalezeno: 53,57 % C, 5,82 % H, 6,72 % N.

Příklad 17 /S/-N-/3-/3-Aminofenoxy/propyl/-2,3-dihydro-7-methoxy-l,4-benzodioxin-2-methanamin

-20CZ 281049 B6 /S/-2,3-Dihydro-7-methoxy-l,4-benzodioxin-2-methanaminhydrochlorid /7,42 g, 32,0 mmol/, 3-/3-nitrofenoxy/propylbromid /7,644 g, 29,4 mmol/ a diisopropylethylamin /8,9 ml, 46 mmol/ se spojí ve 300 ml DMF a zahřívají na 86 ’C po 26 hodin pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se potom odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v dichlormethanu a promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a nasyceným vodným chloridem sodným, suší se nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí se ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu /500 g/ za použití 70% ethylacetátu/chloroformu jako elučního činidla. Frakce, obsahující produkt se spojí a zahustí ve vakuu, získá 4,5 g hnědého oleje. Tento se rozpustí v methanolu /125 ml/ a přidá se 0,86 g 10% palladia na uhlí spolu s 6,0 ml 4N isopropanolického HC1. Smés se hydrogenuje při 0,35 MPa na Parrově aparatuře přes noc, zfiltruje se přes celit, zahustí ve vakuu a zbytek se krystaluje z methanolu/isopropanolu s dalším přídavkem 4N isopropanolu s dalším přídavkem 4N isopropanolického HC1. Získá se 2,07 g titulní sloučeniny jako bílé pevné látky, dihydrochloridu, polohydrátu, t.t. 204 až 208 ’C.

Elementární analýza pro ^cig^H24^N2°4.2HC1.1/2H₂O vypočteno: 53,53 % C, 6,38 % H, 6,57 % N nalezeno: 53,47 % C, 6,14 % H, 6,43 % N.

/R/-2,3-Dihydro-7-methoxy-N-/3-/3-aminofenoxy/propyl/-l,4benzodioxin-2-methanamin se připraví stejným způsobem reakcí /R/-2,3-dihydro-7-methoxy-l,4-benzodioxin-2-methanaminu a 3-/3-nitrofenoxy/propylbromidu v DMF za přítomnosti diisopropylethylaminu s následující hydrogenací nad 10% palladiem na uhlí s konverzí na dihydrochlorid /t.t. 197 až 199 °C, /a/²⁵ _D MeOH = +37,3’/ jak je popsáno shora.

Elementární analýza pro ^C19^H24^N2°4-^2HC1 vypočteno: 54,68 % C, 6,28 % H, 6,71 % N nalezeno: 54,50 % C, 6,37 % H, 6,68 % N.

Příklad 18

N-/3-/3-Aminofenoxy/propyl/-2,3-dihydro-6,8-dimethoxy-l,4-benzodioxin-2-methanamin

2,3-Dihydro-6,8-dimethoxy-l,4-benzodioxin-2-methanamin-hydrochlorid /6,24 g, 23,8 mmol/, 3-/3-nitrofenoxy/propylbromid /6,51 g, 21,4 mmol/ a diisopropylethylamin /4,5 ml, 26 mmol/ se spojí ve 315 ml DMF a zahřívá na 80 až 100 °C po 24 hodin pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se potom odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v dichlormethanu a promyje 300 ml nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného, suší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na 300 g silikagelu za použití nejprve 30% ethylacetátu/dichlormethanu a potom 1% methanolu/dichlormethanu jako elučního činidla. Frakce, obsahující produkt se spojí a zahustí ve vakuu, získá se 4,6 g oleje. Tento se rozpustí v methanolu /175 ml/ a přidá se 0,7 g 10% palladia na uhlí spolu s 6,0 ml 4N isopropanolického HC1.

-21CZ 281049 B6

Směs se hydrogenuje při 0,294 MPa na Parrově aparatuře přes noc, zfiltruje přes celit, zahustí ve vakuu a zbytek se krystaluje z methanolu/isopropanolu s dalším přídavkem 4N isopropanolického HC1, získá se 1,14 g titulní sloučeniny jako bílé pevné látky, dihydrochloridu, polohydrátu, t.t. 123 až 128 °C.

Elementární analýza pro ΰ₂₀Η₂₆Ν₂Ο₅.2HC1.1/2H₂O vypočteno: 52,63 % C, 6,40 % H, 6,13 % N nalezeno: 52,63 % C, 6,37 % H, 6,14 % N.

Příklad 19

N/3-/3-Aminofenoxy/propyl/-2,3-dihydro-7-hydroxy-8-methyl-l,4-benzodioxin-2-methanamin

2,3-Dihydro-7-hydroxy-8-methyl-l,4-benzodioxin-2-methanamin /0,70 g, 3,6 mmol/, 3-/3-nitrofenoxy/propylbromid /0,94 g,

3,6 mmol/ a diisopropylethylamin /0,47 g, 3,6 mmol/ se spoji v 50 ml DMF a zahřívá na 80 ’C 24 hodin pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se potom odstraní za vakua a zbytek se rozpustí v chloroformu a promyje se nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, suší se nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se chromátografuje na sloupci silikagelu za použití nejprve chloroformu a potom 2% methanolu/chloroformu jako elučního činidla. Frakce, obsahující produkt se spojí a zahustí ve vakuu, získá se tmavé žlutý olej. Tento se rozpustí v methanolu /100 ml/ a přidá se 0,5 g 10% palladia na uhlí spolu s 5 ml 4N isopropanolického HC1. Směs se hydrogenuje při 0,35 MPa na Parrově aparatuře přes noc, zfiltruje přes celit, zahustí ve vakuu na špinavě bílou pevnou látku a chromátografuje se na sloupci silikagelu s 5% methanol/chloroformem /s 1 ml/litr přidaného vodného amoniaku/. Frakce, obsahující produkt se spojí a odpaří ve vakuu a rekrystalují z isopropanolu za přídavku 4N HC1/IPA. Získá se 0,32 g titulní sloučeniny jako žluté pevné látky, dihydrochloridu, hydrátu, isopropanolového solvátu, t.t. 156 °C /rozkl./.

Elementární analýza pro C₁₉H₂₄N₂O₄.2HC1 .H₂O. i-C-jHgO vypočteno: 54,21 % C, 7,45 % H, 5,75 % N nalezeno: 54,62 % C, 7,07 % H, 5,58 % N.

Příklad 20

7-/3-///2,3-Dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl/methyl/amino/propoxy/-2H-l-benzopyran-2-on

2,3-Dihydro-l,4-benzodioxin-2-methanamin /1,7 g, 10 mmol/, 7-/3-chlorpropoxy/kumarin /2,4 g, 10 mmol/, diisopropylethylamin /1,3 g, 10 mmol/ a jodid sodný /5,0 g, 33 mmol/ se spojí ve 100 ml N-methylpyrrolidinonu a zahřívá na 80 po 24 hodin pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se potom odstraní a nahradí 300 ml dichlormethanu. Směs se promyje stejným objemem nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným, zfiltruje a zahustí

-22CZ 281049 B6 ve vakuu. Zbytek se chromátografuje na sloupci 100 g silikagelu za použití chloroformu jako elučního činidla. Frakce, obsahující produkt /Rf=0,15 na silikagelové tle s 1% methanol/chloroform/ se spojí a zahustí ve vakuu a zbytek se rekrystaluje z isopropanolu s přídavkem 4N isopropanolického HC1. Získá se 1,1 g titulní sloučeniny jako hnédožluté pevné látky, monohydrochloridu, t.t 213 až 215 °C.

Elementární analýza pro ^C21^H21^NO5^,HC1 vypočteno: 62,45 % C, 5,49 % H, 3,47 % N nalezeno: 62,67 % C, 5,65 % H, 3,37 % N.

Příklad 21

7-/3-///2,3-Dihydro-5-methoxy-l,4-benzodioxin-2-yl/methyl/amino/propoxy/-2H-l-benzopyran-2-on

2,3-Dihydro-5-methoxy-l,4-benzodioxin-2-methanamin /1,29 g, 6,61 mmol/, 7-/3-chlorpropoxy/kumarin /1,59 g, 6,7 mmol/, diisopropylethylamin /2,5 ml, 14,35 mmol/ a jodid sodný /4,96 g, 33,1 mmol/ se spojí v 75 ml DMF a zahřívají na 80 až 100 °C po 3 dny pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se potom odstraní a nahradí dichlormethanem. Směs se promyje stejným objemem nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným vodným chloridem sodným, suší se nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se chromátografuje na sloupci silikagelu za použití 30% ethylacetátu/dichlormethanu jako elučního činidla. Frakce, obsahující produkt /Rf=0,5 tle na silikagelu s 2,5% methanol/dichlormethanem/ se spojí a zahustí ve vakuu a zbytek /0,68 g/ se znovu rozpustí v dichlormetanu a vaří na topné plotně, dichlormethan se postupně nahradí isopropanolem. Přidá se 2N HCl/isopropanol /4 ml/ a titulní sloučenina se oddělí filtrací a suší se ve vakuu při 80 °C. Postup poskytne 0,64 g bílé pevné látky, monohydrochloridu, t.t. 202 až 204 °C.

Elementární analýza pro ^C22^H23^NO6^,HC1 vypočteno: 60,91 % C/ 5,57 % H, 3,23 % N nalezeno: 61,04 % C, 5,46 % H, 3,13 % N.

Příklad 22

7-/3-///2,3-Dihydro-7-fenylmethoxy-l,4-benzodioxin-2-yl/methyl/amino/propoxy/-2H-1-benzópyran-2-on

2,3-Dihydro-7-benzyloxy-l,4-benzodioxin-2-methanamin /1,47 g, 5,42 mmol/, 7-/3-chlorpropoxy/kumarin /1,30 g 5,45 mmol/, diisopropylethylamin /4 ml, 23 mmol/ a jodid sodný /4,17 g, 28 mmol/ se spojí 150 ml DMF a zahřívá na 80 až 100 C po 2 dny pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se potom odstraní a nahradí se dichlormethanem. Směs se promyje stejným roztokem nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným vodným chloridem sodným, suší se nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se chromátografuje na sloupci silikagelu za použití nejprve dichlormethanu, potom 0,5% methanol/dichlormethanu a nakonec

-23CZ 281049 B6

1% methanol/dichlormethanem jako rozpouštědlem. Frakce, obsahující materiál s Rf=0,26 na tle silikagelu /2>5% methanol/chloroform/ se spojí a zahustí ve vakuu a zbytek se krystaluje z 50 ml isopropanolu s přídavkem 4,0 ml 4N isopropanolického HC1, získá se 0,66 g titulní sloučeniny jako špinavě bílé pevné látky, monohydrochloridu, t.t. 179 až 181 °C.

Elementární analýza pro C₂8^H27^NO6*^HC1 vypočteno: 65,94 % C, 5,53 % H, 2,75 % N nalezeno: 65,60 % C, 5,19 % H, 2,91 % N.

Příklad 23

7-/3-///2,3-Dihydro-6-fenylmethoxy-l,4-benzodioxin-2-yl/methyl/amino/propoxy/-2H-l-benzopyran-2-on

2,3-Dihydro-6-benzyloxy-l,4-benzodioxin-2-methanamin /2,4 g, 8,85 mmol/, 7-/3-chlorpropoxy/kumarin /2,15 g, 9,0 mmol/, diisopropylethylamin /7,0 ml, 40,2 mmol/ a jodid sodný /1,35 g, 9,0 mmol/ se spojí ve 200 ml DMF a zahřívají na 108 °C po 2 dny pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se potom odstraní a nahradí dichlormethanem. Směs se promyje stejným objemem vody a suší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití 1% methanol/dichlormethanu jako rozpouštědla. Frakce, obsahující produkt /Rf=0,27 při tle na silikagelu s 2,5% methanol/dichlormethanem/ se spojí a zahustí ve vakuu a zbytek se znovu rozpustí v dichlormethanu a vaří na vařiči, rozpouštědlo se postupné nahradí isopropanolem. Po přídavku 6 ml 4N HCl/isopropanolu a ochlazení se vysráží 1,22 g titulní sloučeniny, t.t. 184 až 187 °C, jako béžové pevné látky, monohydrochloridu.

Elementární analýza pro C ₂₈h₂₇no₆.hci vypočteno: 65,94 % C, 5,53 % H, 2,75 % N nalezeno: 65,74 % C, 5,49 % H, 2,96 % N.

Příklad 24

7-/3-///2,3-Dihydro-6-hydroxy-l,4-benzodioxin-2-yl/methyl/amino/propoxy/-2H-l-benzopyran-2-on

7-/3-///2,3-Dihydro.6-fenylmethoxy-1,4-benzodioxin-2-yl/. methyl/amino/propoxy/-2H-l-benzopyran-2-on-hydrochlorid /0,82 g,

1,6 mmol/, připravený v příkladu 4 shora, se rozpustí ve směsi 150 ml vody a 10 ml methanolu, přidá se 300 mg 5% palladia na uhlí a směs se hydrogenuje při 0,175 MPa na Parrově aparatuře 4,5 hodiny. Potom se zfiltruje přes celit a zahustí se do sucha ve vakuu. Zbytek se znovu rozpustí v methanolu a vaří na topné plotně, methanol se postupně nahradí isopropanolem a přidají se další 2,8 ml 4N-HCl/isopropanolu. Po ochlazení se získá 0,37 g titulní sloučeniny, t.t. 244 °C /rozkl./, která se vysráží jako bílá pevná látka, monohydrochlorid.

Elementární analýza pro ^C21^H21^N06·^HC1

-24CZ 281049 B6 vypočteno: 60,07 % C, 5,28 % H, 3,34 % N nalezeno: 59,77 % C, 5,38 % H, 3,11 % N.

Příklad 25

7-/3-///2,3-Dihydro-7-hydroxy-l,4-benzodioxin-2-yl/methyl/amin/propoxy/-2H-1-benzopyran-2-on

2,3-Dihydro-7-hydroxy-l,4-benzodioxin-2-methanamin /3,00 g,

16,6 mmol/, 7-/3-chlorpropoxy/kumarin /2,95 g, 12,4 mmol/, diisopropylethylamin /8,0 ml, 46,0 mmol/ a jodid sodný /2,58 g, 17,2 mmol/ se spojí ve 150 ml DMF a zahřívá na 80 až 100 °C po 2 dny pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se potom odstraní a nahradí dichlormethanem. Směs se promyje stejným objemem vodného hydrogenuhličitanu sodného /nasyceného/, nasyceným vodným chloridem sodným, suší se nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití nejprve dichlormethanu a potom 0,25% methanol/dichlormethanu jako elučního činidla. Frakce, obsahující produkt se spojí a zhustí ve vakuu a čistá volná báze /1,0 g, další 2,0 g se získají v nižší čistotě/ se rozpustí znovu v methanolu a vaří se na topné plotně, methanol se postupně nahradí isopropanolem. Přidá se 4N HC1/IPA a titulní sloučenina se oddělí filtrací a suší se ve vakuu při 80 °C. Postupem se získá 0,76 g béžové pevné látky, monohydrochloridu, t.t. 252 °C /rozkl./

Elementární analýza pro ^C21^H21^NO6«^HC1 vypočteno: 60,07 % C, 5,28 % H, 3,34 % N nalezeno: 59,73 % C, 5,59 % H, 3,31 % N.

Příklad 26

5-/3-///2,3-Dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl/-methyl/amino/propoxy/-2/lH/-chinolin

2,3-Dihydro-l,4-benzodioxin-2-methanamin /0,56 g, 4,0 mmol/, 5-/3-chlorpropoxy/karbostyril /0,70 g, 3,1 mmol/, diisopropylethylamin /0,65 g, 5,0 mmol/ a jodid sodný /1,0 g, 6,5 mmol/ se spojí v 50 ml DMF a zahřívá na 80 °C po 24 hodin pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se potom odstraní a nahradí 250 ml dichlormethanu. Směs se promyje stejným objemem nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného nasyceným chloridem sodným, suší se nad síranem sodným, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se chromatograf uje na sloupci 50 g silikagelu s gradientovou eluci počínající chloroformem a končící 2 % methanolu v chloroformu. Frakce, obsahující produkt se spojí a zahustí ve vakuu a zbytek se krystaluje z isopropanolu za přídavku 4N isopropanolického HC1. Získá se 125 mg titulní sloučeniny jako hnědožlutá pevná látka, monohydrochlorid, čtvrtinový hydrát, t.t. 242 až 244 °C.

Elementární analýza pro ^C21^H22^N2°4*^HC1*¹/^4H2° vypočteno: 61,91 % C, 5,81 % H, 6,88 % N nalezeno: 61,94 % C, 5,90 % H, 6,80 % N.

-25CZ 281049 B6

Příklad 27 /S/-7-/3-///2,3-Dihydro-6-hydroxy-l,4-benzodioxin-2-yl/methyl/amino/propoxy/-2H-l-benzopyran-2-on /S/-2,3-Dihydro-6-hydroxy-l,4-benzodioxin-2-methanamin /2,89 g, 16,0 mmol/, 7-/3-chlorpropoxy/kumarin /3,46 g,

14,5 mmol/, diisopropylethylamin /12,5 ml, 72 mmol/ a jodid sodný /2,20 g, 14,7 mmol/ se spojí ve 200 ml DMF a zahřívají na 80 až 100 “C po 24 hodin pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se potom odstraní ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití nejprve 0,5% methanol/dichlormethanu, potom 1% methanol/dichlormethanu a nakonec 3% methanolu/dichlormethanu jako elučního činidla. Frakce, obsahující produkt /Rf = 0,45 na silikagelu s 5% methanol/ dichlormethanem/ se spojí a rechromatografují na silikagelu za použití nejprve 75% ethylacetátu/dichlormethanu a potom 2% methanol/dichlormethanu jako elučního činidla. Frakce, obsahující produkt se zahustí ve vakuu a čistá volná báze /0,98 g/ se znovu rozpustí v methanolu a vaří se na topné plotně, methanol se postupně nahradí isopropanolem. Přidá se 4N HCl/isopropanol /7,0 ml/ a titulní sloučenina se oddělí filtrací a suší se ve vakuu při 80 °C. Postupem se získá 0,71 g pevné bílé látky, monohydrochloridu, t.t. 236 až 239 C.

Elementární analýza pro ^C21^H21^NO6-^HC1 vypočteno: 60,07 % C, 5,28 % H, 3,34 % N nalezeno: 59,95 % C, 5,26 % H, 3,53 % N.

Příklad 28

7-/3-///2,3-Dihydro-7-methoxy-l,4-benzodioxin-2-yl/methyl/amino/propoxy/-2H-1-benzopyran-2-on

2,3-Dihydro-7-methoxy-l,4-benzodioxin-2-methanamin /3,8 g, 20 mmol/, 7-/3-chlorpropoxy/kumarin /4,8 g, 20 mmol/, diisopropylethylamin /2,6 g, 20 mmol/ a jodid sodný /5,0 g, 33 mmol/ se spojí ve 200 ml DMF a zahřívají se na 100 ’C po 24 hodin pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se potom odstraní a nahradí se 500 ml dichlormethanu. Směs se promyje 300 ml podíly nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného, suší se nad síranem sodným, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na 100 g sloupci silikagelu za použití nejprve dichlormethanu, potom chloroformu a nakonec 2% methanolu v chloroformu jako elučními činidly. Frakce, obsahující produkt se spojí a zahustí ve vakuu a zbytek se krystaluje ze 100 ml isopropanolu s přídavkem 5,0 ml 4N isopropanolického HC1. Získá se 3,2 g titulní sloučeniny jako pevné bílé látky, monohydrochloridu, t.t. 223 až 225 ’C.

Elementární analýza pro ^C22^H23^NO6·^HC1 vypočteno: 60,90 % C, 5,58 % H, 3,23 % N. nalezeno: 61,09 % C, 5,42 % H, 3,32 % N.

-26CZ 281049 B6

Příklad 29 /R/-7-/3-///2,3-Dihydro-6-hydroxy-l,4-benzodioxin-2-yl/methyl/amino/propoxy/-2H-l-benzopyran-2-on /R/-2,3-Dihydro-6-hydroxy-l,4-benzodioxin-2-methanamin /2,58 g, 14,2 mmol/, 7-/3-chlorpropoxy/kumarin /3,08 g,

12,9 mmol/, diisopropylethylamin /10 ml, 57 mmol/-a jodid sodný /1,98 g, 13,2 mmol/ se spojí ve 175 ml DMF a zahřívají na 94 °C po 24 hodin pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se potom odstraní ve vakuu. Zbytek se dvakrát chromatografuje na sloupci silikagelu za použití 1% methanolu/dichlormethanu jako elučního činidla. Frakce, obsahující produkt /Rf = 0,45 na silikagelu s 5% methanol/dichlormethanem/ se spojí a zahustí se ve vakuu a čistá volná báze se znovu rozpustí v methanolu a vaří na topné plotně, methanol se postupné nahradí isopropanolem, přidá se 4N HCl/isopropanol a titulní sloučenina se oddělí filtrací. Po dalších dvou rekrystalizacích z isopropanolu se získá 0,35 g bílé pevné látky, monohydrochloridu, t.t. 236 až 242 °C.

Elementární analýza pro ^C21^H21^NO6-^HC1 vypočteno: 60,07 % C, 5,28 % H, 3,34 % N nalezeno: 60,12 % C, 5,20 % H, 3,26 % N.

Příklad 30

7-/3-///2,3-Dihydro-6-acetoxy-l,4-benzodioxin-2-yl/methyl/amino/propoxy/-2H-l-benzopyran-2-on

7-/3-///2,3-Dihydro-6-hydroxy-l,4-benzodioxin-2-yl/methyl/amino/propoxy/-2H-l-benzopyran-2-on-hydrochlorid /0,10 g,

0,24 mmol/, připravený jako v příkladu 5 shora, se rozpustí v 50 ml ledové kyseliny octové a 3,05 ml /43 mmol/ acetylchloridu se přidává po částech během 30 minut během kterých se reakční směs opatrné zahřívá. Rozpouštědlo a přebytek činidla se potom ve vakuu odstraní a přidá se diethylether. Po stáni přes noc vykrystaluje 0,030 g titulní sloučeniny jako monohydrochloridu, t.t. 175 °C.

Elementární analýza pro ^C23^H23^MO7’^HC1 vypočteno: 59,81 % C, 5,24 % H, 3,03 % N nalezeno: 59,42 % C, 5,39 % H, 2,98 % N.

Příklad 31

7-/3-///2,3-Dihydro-7-hydroxy-l,4-benzodioxin-2-yl/methyl/ethylamino/propoxy/-2H-l-benzopyran-2-on

N-Ethyl-2,3-dihydro-7-hydroxy-l,4-benzodioxin-2-methanamin /2,11 g, 13,1 mmol/, 7-/3-chlorpropoxy/kumarin /3,44 g,

14,4 mmol/, diisopropylethylamin /11 ml, 63,2 mmol/ a jodid sodný /1,98 g, 13,2 mmol/ se spojí ve 175 ml DMF a zahřívá na 94 °C po 2 dny pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se potom odstraní ve

-27CZ 281049 B6 vakuu a zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití nejprve 0,5% methanolu/dichlormethanu a potom 1,5 % methanolu/dichlormethanu jako elučního činidla. Frakce, obsahující produkt se spojí a zahustí ve vakuu a zbytek se znovu rozpustí v dichlormethanu a vaří na topné plotně, dichlormethan se postupně nahradí isopropanolem. 4N HCl/isopropanol /4 ml/ se přidá a titulní sloučenina se oddělí filtrací. Druhá rekrystalizace z isopropanolu poskytne 0,73 g bílé pevné látky, monohydrochloridu, t.t. 208 až 215 °C.

Elementární analýza pro ^C23^H25^NO6‘^HC1 vypočteno: 61,88 % C, 5,85 % H, 3,13 % N nalezeno: 61,71 % C, 5,97 % H, 2,96 % N.

Příklad 32

7-/3-///2,3-Dihydro-7-chlor-l,4-benzodioxin-2-yl/methyl/amino/propoxy/-2H-1-ben zopyran-2-on

2,3-Dihydro-7-chlor-l,4-benzodioxin-2—methanamin /1,72 g, 8,62 mmol/, 7-/3-chlorpropoxy/kumarin /1,88 g, 7,88 mmol/, diisopropylethylamin /7,5 mol, 43,1 mmol/ a jodid sodný /1,37 g, 9,14 mmol/se spojí ve 200 ml DMF a zahřívá na 80 až 100 °C po 3 dny pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se potom odstraní ve vakuu a zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití nejprve 0,5% methanol/dichlormethanu a potom 1% methynol/dichlormethanu jako elučního činidla. Frakce, obsahující produkt se spojí a zhustí ve vakuu, během tohoto postupu se počne vylučovat z roztoku volná báze. Tento materiál se oddělí filtrací a rekrystaluje se z isopropanolu za přídavku 4N HCl/isopropanolu. Získá se 0,27 g bílé pevné látky, monohydrochloridu, t.t. 235 až 242 C.

Elementární analýza pro C₂jH₂QClNOg.HC1 vypočteno: 57,55 % C, 4,83 % H, 3,20 % N nalezeno: 57,19 % C, 4,86 % H, 3,07 % N.

Příklad 33

7-/3-///2,3-Dihydro-7-methoxy-l,4-benzodioxin-2-yl/methyl/methylamino/propoxy/-2H-l-benzopyran-2-on

7-/3-///2,3-Dihydro-7-methoxy-l,4-benzodioxin-2-yl/methyl/amino/propoxy/-2H-l-benzopyran-2-on-hydrochlorid /2,2 g,

5,0 mmol/ se rozpustí v 100 ml DMF a přidá se 700 mg /5,0 mmol/ methyljodidu a dále 2,6 g /20 mmol/ diisopropylaminu. Směs se zahřívá na 80 °C po 24 hodin pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se potom odstraní ve vakuu a nahradí se 300 ml dichlormethanu. Směs se promyje 300 ml podíly nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného, nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na 100 g silikagelu za použití chloroformu jako elučního činidla a krystaluje z isopropanolu za přídavku 2,5 ml 4N isopropanolického HC1, získá se 0,20 g titulní sloučeniny jako

-28CZ 281049 B6 monohydrochloridu, t.t. 176 až 178 'C.

Elementární analýza pro ^C23^H25^NO6-^hc1 vypočteno: 61,67 % C, 5,85 % H, 3,13 % N nalezeno: 61,71 % C, 5,62 % H, 3,25 % N.

Příklad 34

7-/3-///2,3-Dihydro-6-hydroxy-l,4-benzodioxin-2-yl/methyl/methylamino/propoxy/-2H-l-benzopyran-2-on

N-Methyl-2,3-dihydro-6-hydroxy-l,4-benzodioxin-2-methanamin /3,68 g, 17,3 mmol/, 7-/3-chlorpropoxy/kumarin /4,15 g,

17,4 mmol/, diisopropylethylamin /4,4 ml, 25,3 mmol/ a jodid sodný /2,59 g, 17,3 mmol/ se spojí v 75 ml DMF a zahřívá na 96 'C po 26 hodin pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se potom odstraní ve vakuu a zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití nejprve 1 % methanol/dichlormethanu, potom 2 % methanol/dichlormethanu jako elučního činidla. Frakce, obsahující produkt se spojí a zahustí se ve vakuu a zbytek se krystaluje z isopropanolu za přídavku 4N HCl/isopropanolu a diethyletheru. Získá se 1,71 g bílé pevné látky, monohydrochloridu, čtvrthydrátu, t.t. 186 až 193 'C.

Elementární analýza pro ^23^6-¹¹⁰¹^⁴¹½⁰ vypočteno: 60,28 % C, 5,63 % H, 3,19 % N nalezeno: 60,21 % C, 5,59 % H, 3,17 % N.

Příklad 35 /S/-7-/3-///2,3-Dihydro-6,7-methylendioxy-l,4-benzodioxin-2-yl/methyl/amino/propoxy/-2H-l-benzopyran-2-on /S/-2,3-Dihydro-6,7-methylendioxy-l,4-benzodioxin-2-methanamin-hydrochlorid /5,50 g, 22,4 mmol/, 7-/3-chlorpropoxy/kumarin /5,49 g, 23,0 mmol/, diisopropylethylamin /39,0 ml, 224 mmol/ a jodid sodný /3,45 g, 23,0 mmol/ se spojí ve 200 ml DMF a zahřívá na 80 °C po 24 hodin pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se potom odstraní ve vakuu a nahradí se chloroformem. Směs se zpracuje se stejným objemem nasyceného vodného hydrogenuhličitanů sodného a vodná fáze se potom zpětně extrahuje směsí 3:1 chloroform:isopropanol. Spojené organické extrakty se promyjí vodou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použiti dichlormethanu jako elučního činidla. Frakce, obsahující produkt /Rf = 0,59 při tle na silikagelu s 1:5:95 hydroxid amonný-methanol-chloroform/ se spojí a zhustí ve vakuu a zbytek se znovu rozpustí v methanolu a okyselí 4N HCl/isopropanolem na pH<3 v ledové lázni pro vysrážení bílé pevné látky. Tato se rekrystaluje z methanolu a trituruje se s malým množstvím isopropanolu. Získá se 1,50 g titulní sloučeniny jako špinavě bílé krystalické pevné látky, monohydrochloridu, t.t. 244 až 245 °C.

Elementární analýza pro C₂₂ ^H21^NO7-^NO«^HC1

-29CZ 281049 B6 vypočteno: 59,00 % C, 4,95 % H, 3,13 % N nalezeno: 59,07 % C, 4,92 % H, 2,94 % N.

Racemický 7-/3-///2,3-dihydro-6,7-methylendioxy-l,4-benzodioxin-2-yl/methyl/amino/propoxy/-2H-l-benzopyran-2-on se získá stejným způsobem reakcí racemického 2,3-dihydro-6,7-methylendioxy-1,4-benzodioxin-2-methanaminu se 7-/3-brompropoxy/kumarinem v DMF za přítomnosti diisopropylethylaminu s následující konverzí na hydrochloridovou sůl /t.t. 220 až 223 °C/ jak je popsáno shora.

Elementární analýza pro ^C22^H21^NO7-^HC1 vypočteno: 58,99 % C, 4,95 % H, 3,13 % N nalezeno: 58,59 % C, 4,98 % H, 3,13 % N

Příklad 36 /S/-7-/3-///2,3-Dihydro-6,7-methylendioxy-l,4-benzodioxin-2-yl/methy1/ethy1amino/propoxy/- 2H-1-ben zopyran-2-on /S/-7-/3-///2,3-Dihydro-6,7-methylendioxy-l,4-benzodioxin-2-yl/methyl/amino/propoxy/-2H-l-benzopyran-2-on-hydrochlorid /0,60 g, 1,3 mmol/, jodethan /0,16 mol, 2,0 mmol/ a diisopropylethylamin /2,26 ml, 13,0 mmol/ se spojí v 50 ml DMF a zahřívá na 60 °C po 2 dny pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se pak odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v dichlormethanu a promyje se stejným objemem vodného nasyceného hydrogenuhličitanu sodného. Vodná část se zpětně extrahuje dichlormethanem a spojené organické podíly se promyjí vodou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se chromatograf uje na sloupci silikagelu za použiti dichlormethanu jako elučního činidla. Frakce, obsahující produkt se spojí a zahustí se ve vakuu a zbytek se rozpustí v methanolu a okyselí 4N HCl/isopropanolem na pH<3 v ledové lázni. Směs se zředí isopropanolem pro vysrážení bílé pevné látky, která se rekrystaluje z methanolu. Získá se 0,25 g titulní sloučeniny jako monohydrochloridu, t.t. 209 C.

Elementární analýza pro ^C24^H25^NO7·^HC1 vypočteno: 60,57 % C, 5,51 % H, 2,94 % N nalezeno: 60,44 % C, 5,27 % H, 2,91 % N.

Příklad 37 /S/-7-/3-///2,3-Dihydro-7-methoxy-l,4-benzodioxin-2-yl/methyl/amino/propoxy/-2Η-1-ben zopyran-2-on /S/-2,3-Dihydro-7-methoxy-l,4-benzodioxin-2-methanamin-hydrochlorid /11,5 g, 49,8 mmol/, 7-/3-brompropoxy/kumarin /14,2 g, 50,0 mmol/ a diisopropylethylamin /12 ml, 68,9 mmol/ se spojí ve 350 ml DMF a zahřívá na 90 °C po 24 hodin pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se potom odstraní ve vakuu a nahradí se 300 ml dichlormethanu. Po přídavku stejného objemu nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného se vysráží pevná bílá látka. Tato se filtruje a znovu rozpustí ve 550 ml teplého methanolu

-30CZ 281049 B6 a přidá se 35 ml 4N isopropanolického HC1. Roztok se vaří na topné plotně a rozpouštědlo se postupně nahradí isopropanolem. Po ochlazení se vysráží 0,54 g titulní sloučeniny jako bílé pevné látky, monohydrochloridu, čtvrthydrátu, t.t. 225 až 227 'C. Dalším zpracováním se získá dalších 6,1 g produktu.

Elementární analýza pro C₂₂H₂₃NO₆*^HC^·1/4H₂O vypočteno: 60,27 % C, 5,57 % H, 3,19 % N nalezeno: 59,98 % C, 5,45 % H, 3,04 % N.

/S/-7-/3-///2,3-Dihydro-7-fluor-1,4-benzodioxin-2-yl/methyl/amino/propoxy/-2H-l-benzopyran-2-on se připraví stejným způsobem reakcí /S/-2,3-dihydro-7-fluor-1,4-benzodioxin-2-methanaminu se 7-/3-brompropoxy/kumarinem v DMF za přítomnosti diisopropylethylaminu s následující konverzí na hydrochloridovou sůl /t.t. 224 °C, /a²⁵ _D/ MeOH = -46,5’/ jak je popsáno shora.

Elementární analýza pro C₂l^H20^FNO5*^HC1 vypočteno: 59,79 % C, 5,02 % H, 3,32 % N nalezeno: 60,15 % C, 5,02 % H, 3,31 % N.

Příklad 38

7-/3-///2,3-Dihydro-6,8-dimethoxy-l,4-benzodioxin-2-yl/methylaminopropoxy/-2H-l-benzopyran-2-on

2,3-Dihydro-6,8-dimethoxy-l,4-benzodioxin-2-methanaminhydrochlorid /3,58 g, 13,7 mmol/, 7-/3-brompropoxy/kumarin /3,35 g,

11,8 mmol/ a diisopropylethylamin /3,25 ml, 18,7 mmol/ se spojí ve 200 ml DMF a zahřívá na 96 ’C po 2 dny pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se potom odstraní a nahradí se dichlormethanem. Směs se promyje stejným objemem nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí se ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na sloupci 300 g silikagelu za použití nejprve dichlormethanu a potom 1% methanol/dichlormethanu jako elučního činidla. Frakce, obsahující produkt, se spojí a zahustí ve vakuu a takto získaná volná báze se znovu rozpustí v methanolu a přidá se 7 ml 4N isopropanolického HC1. Směs se přivede k varu na topné plotně a rozpouštědlo se postupně nahradí isopropanolem. Za chlazení se vysráží 0,87 g titulní sloučeniny /t.t. 184 až 187 °C/ jako bílé pevné látky, monohydrochloridu.

Elementární analýza pro C₂₃ ^H26^C1NO7-^HC1 vypočteno: 59,55 % C, 5,65 % H, 3,02 % N nalezeno: 59,22 % C, 5,63 % H, 3,08 % N.

Příklad 39 /S/-7-/3-///2,3-Dihydro-7-hydroxy-l,4-benzodioxin-2-yl/methyl/amino/propoxy/-2H-lbenzopyran-2-on

-31CZ 281049 B6 /S/-2,3-Dihydro-7-hydroxy-l,4-benzodioxin-2-methanamin /3,53 g, 16,2 mmol/, 7-/3-brompropoxy/kumarin /4,17 g, 14,7 mmol/ a diisopropylethylamin /5,00 ml, 28,7 mmol/ se spojí ve 300 ml DMF a zahřívá na 86 °C po 24 hodin pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se potom odstraní ve vakuu a nahradí dichlormethanem. Směs se promyje stejným objemem nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí se ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na sloupci 300 g silikagelu za použití nejprve 75% ethylacetátu/dichlormethanu a pak 2% methanol/dichlormethanu jako elučního činidla. Frakce, obsahující produkt se zahustí ve vakuu a volná báze se znovu rozpustí v teplém methanolu. Přidá se pět ml 4N isopropanolického HC1, směs se uvede do varu na topné plotně a rozpouštědlo se postupně nahradí isopropanolem. Po chlazení se vysráží 2,24 g titulní sloučeniny jako pevné bílé látky, monohydrochloridu, t.t. 245 až 248 °C.

Elementární analýza pro ^C21^H21^NO6·^HC1 vypočteno: 60,07 % C, 5,28 % H, 3,34 % N nalezeno: 59,92 % C, 5,31 % H, 3,31 % N.

Příklad 40 /S/-7-/3-///2,3-Dihydro-7-hydroxy-l,4-benzodioxin-2-yl/methyl/ethylamino/propoxy/-2H-l-benzopyran-2-on /S/-7-/3-///2,3-Dihydro-7-hydroxy-l,4-benzodioxin-2-yl/methyl/amino/propoxy/-2H-l-benzopyran-2-on-hydrochlorid /0,89 g, 2,13 mmol/, diisopropylethylamin /0,80 ml, 4,59 mmol/ a jodethan /0,24 ml, 3,0 mmol/ se spojí v DMF a zahřívá na 60 ’C po 15 hodin pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se potom odstraní ve vakuu a nahradí se 75 ml dichlormethanu. Směs se promyje stejným objemem nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí se ve vakuu. Zbytek /1,82 g/ se chromatografuje na sloupci 75 g silikagelu za použití nejprve 0,5% methanol/dichlormethanu a potom 2% methanol/dichlormethanu jako elučního činidla. Frakce, obsahující produkt, se zahustí ve vakuu a volná báze se znovu rozpustí v methanolu. Přidá se 2,8 ml 4N isopropanolického HC1, směs se přivede k varu na topné plotně a rozpouštědlo se postupně nahradí isopropanolem. Za chlazení se vysráží 0,66 g titulní sloučeniny jako žluté pevné látky, monohydrochloridu, čtvrthydrátu, t.t. 204 až 207 °C.

Elementární analýza pro ΰ₂3Η₂₅ΝΟ₆.HC1.1/4H₂O vypočteno: 61,06 % C, 5,90 % H, 3,09 % N nalezeno: 61,22 % C, 5,75 % H, 2,93 % N.

Příklad 41

7-/3-///2,3-Dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl/methyl/ethylamino/propoxy/-2H-l-benzopyran-2-on

N-Ethyl-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-methanamin /4,67 g, 24,2 mmol/, 7-/3-brompropoxy/kumarin /6,92 g, 24,4 mmol/ a diisopropylethylamin /6,70 ml, 38,5 mmol/ se spojí ve 300 ml DMF

-32CZ 281049 B6 a zahřívá na 76 °C po 24 hodin pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se potom odstraní ve vakuu a nahradí se dichlormethanem. Směs se promyje stejným objemem nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek /10 g/ se chromatografuje na sloupci 225 g silikagelu za použití 40% ethylacetátu dichlormethanu jako elučního činidla. Frakce, obsahující produkt se zahustí ve vakuu a zbytek se krystaluje z isopropanolu s přídavkem 30 ml 4N isopropanolického HC1. Získá se 4,94 g titulní sloučeniny jako, bílé pevné látky, monohydrochloridu, t.t. 147 až 152 C.

Elementární analýza pro ^C23^H25^NO5'^HC1 vypočteno: 63,95 % C, 6,07 % H, 3,24 % N nalezeno: 63,74 % C, 5,91 % H, 3,06 % N.

Claims (16)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Derivát benzodioxanu obecného vzorce kde

   R¹

   R²

   R³ sobě vodík, až 6 atomy uhlíku, aralkoxy se 7 až až 6 atomy uhlíku, mono- nebo dialkylamino, kde 6 atomů uhlíku,

   6 atomy uhlíku, nebo Sulfonamido, tvoří jsou nezávisle uhlíku, alkoxy s 1

   12 atomy uhlíku, alkanoyloxy se 2 hydroxy, halogen, amino, každá alkylová skupina obsahuje 1 až alkanamido se 2 až nebo R¹ a R² spolu nebo propylendioxy, na alkyl s 1 až 6 atomy methylendioxy, ethylendioxy je vodík nebo alkyl s 1 až

   6 atomy uhlíku, je jedno z celých čísel 2, 3 nebo 4,

   R¹² je NR⁴R⁵, kde R⁴ a R⁵ jsou, nezávisle na sobě, vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 4 až 7 atomy uhlíku, alkanoyl se 2 až 6 atomy uhlíku, aroyl se 7 až 12 atomy uhlíku, alkylsulfonyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylsulfonyl se 6 až 10 atomy uhlíku, nebo R⁴ a R⁵ spolu tvoří 3 až 7členný polymethylenový kruh,

   R¹⁰ je vodík, nebo tvoří s R¹² šestičlenný kruh vzorce

   -33CZ 281049 B6 ve kterém X je 0 nebo NR⁸ a přerušovaná čára představuje případnou vazbu,

   R⁸ znamená vodík nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
2. 2. Derivát podle nároku 1, obecného vzorce ve kterém R¹ a R² jsou nezávisle na sobě, vodík, fluor, hydroxy, alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkanoyloxy se 2 až 6 atomy uhlíku, nebo spolu tvoří methylendioxy, ethylendioxy nebo propylendioxy-kruh, R⁴ a R⁵ jsou nezávisle na sobě, vodík nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku a vazba mezi kyslíkem a anilinoskupinou je v meta poloze, nebo-/CH₂/_n~0- vazba je v 7-poloze kumarinového nebo karbostyrilového jádra, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
3. 3. Derivát podle nároku 1 obecného vzorce

   Ί '0^ J-ch₂-nr³ _i-/ch₂/₃-o ve kterém R¹ a R² jsou, nezávisle na sobě, vodík, fluor, hy- droxy, alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxy se 2 až 4

   atomy uhlíku nebo spolu tvoří alkylendioxykruh s 1 až 3 atomy uhlíku,

   R³ je vodík nebo alkyl s 1 až
4. 4 atomy uhlíku, nebo její farmaceuticky přijatelné sole, jestliže benzodioxan-

   methanaminová skupina je v S-konfiguraci. 4. Derivát podle nároku 1 obecného vzorce r^2/ ^J-CHjNHCHjCHzCHjOA^A -cAo ve kterém R¹ droxy, alkoxy a R² jsou, nezávisle na sobě, vodík, fluor, hys 1 až 6 atomy uhlíku alkanoyloxy se 2 až 6 ato-

   my uhlíku, nebo tvoří spolu R¹ a R² methylendioxy, ethylendioxy nebo propylendioxy, nebo její farmaceuticky přijatelné sole, je-li benzodioxanmethanaminová skupina v S-konfigurací.
5. 5. Derivát podle nároku 1, kterým je N-/3-/3-aminofenoxy/propyl/-2,3-dihydro-7-hydroxy-l,4-benzodioxin-2-methanamin, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

   -34CZ 281049 B6
6. 6. Derivát podle nároku 1, kterým je N-/3-/3-aminofenoxy/propyl/-2,3-dihydro-6-hydroxy-l,4-benzodioxin-2-methanamin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
7. 7. Derivát podle nároku 1, kterým je N-/3-/3-aminofenoxy/propyl/-2,3-dihydro-7-methoxy-l,4-benzodioxin-2—methanamin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
8. 8. Derivát podle nároku 1, kterým je N-/3-/3-aminofenoxy/-2,3-dihydro-6,7-methylendioxy-l,4-benzodioxin-2-methanamin, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
9. 9. Derivát podle nároku 1, kterým je N-/3-/3-aminofenoxy/propyl/-2,3-dihydro-6,7-dimethoxy-l,4-benzodioxin-2-methanamin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
10. 10. Derivát podle nároku 1, kterým je N-/3-/3-aminofenoxy/propyl/-

    -2,3-dihydro-7-fluor-1,4-benzodioxin-2-methanamin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
11. 11. Derivát podle nároku 1, kterým je 7-/3-///2,3-dihydro-6-hydroxy-1,4-benzodioxin-2-yl/methyl/amino/propoxy/-2H-l-benzopyran-2-on, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
12. 12. Derivát podle nároku 1, kterým je 7-/3-///2,3-dihydro-7-hydroxy-l,4-benzodioxin-2-yl/methyl/amino/propoxy/-2H-l-benzopyran-2-on nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
13. 13. Derivát podle nároku 1, kterým je 5-3-///2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl/methyl/amino/propoxy/-2/lH/chinolino, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
14. 14. Derivát podle nároku 1, kterým je 7-/3-///2,3-dihydro-7-methoxy-1,4-benzodioxin-2-yl/methyl/amino/propoxy/-2H-l-benzopyran-2-on, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
15. 15. Derivát podle nároku 1, kterým je 7-/3-///2,3-dihydro-6-acetoxy-1,4-benzodioxin-2-yl/methyl/amino/propoxy/-2H-l-benzopyran-2-on nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
16. 16. Derivát podle nároku 1, kterým je 7-/3-///2,3-dihydro-7-hydroxy-l,4-benzodioxin-2-yl/methyl/ethylamino/propoxy/-2H-l-benzopyran-2-on, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.