CZ280613B6 - Farmaceutický prostředek pro léčení autoimunitních onemocnění - Google Patents
Farmaceutický prostředek pro léčení autoimunitních onemocnění Download PDFInfo
- Publication number
- CZ280613B6 CZ280613B6 CS921227A CS122792A CZ280613B6 CZ 280613 B6 CZ280613 B6 CZ 280613B6 CS 921227 A CS921227 A CS 921227A CS 122792 A CS122792 A CS 122792A CZ 280613 B6 CZ280613 B6 CZ 280613B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- pharmaceutical composition
- treatment
- formula
- autoimmune diseases
- Prior art date
Links
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 title claims abstract description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 8
- -1 1-benzylindazol-3-yl Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 1
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 9
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 150000002344 gold compounds Chemical class 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 4
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 4
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 4
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 4
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 3
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 3
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 2
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 229960005149 bendazac Drugs 0.000 description 2
- BYFMCKSPFYVMOU-UHFFFAOYSA-N bendazac Chemical compound C12=CC=CC=C2C(OCC(=O)O)=NN1CC1=CC=CC=C1 BYFMCKSPFYVMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N Aminophenazone Chemical compound O=C1C(N(C)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 1
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 208000023661 Haematological disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 1
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229960000212 aminophenazone Drugs 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000794 anti-serotonin Effects 0.000 description 1
- 230000001147 anti-toxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124347 antiarthritic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000006472 autoimmune response Effects 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000003759 clinical diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 235000020940 control diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- JJCFRYNCJDLXIK-UHFFFAOYSA-N cyproheptadine Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2C=CC2=CC=CC=C21 JJCFRYNCJDLXIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001140 cyproheptadine Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 230000002874 effect on oedema Effects 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000010200 folin Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- 208000027700 hepatic dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Farmaceutický prostředek pro léčení autoimunitních onemocnění, který obsahuje účinné množství sloučeniny obecného vzorce A-CH.sub.2.n.-O-CRR`-COOR ` ` ` , ve kterém A znamená 1-benzyl-indazol-3-ylové jádro, R a R` mohou být stejné nebo rozdílné, přičemž znamenají vodík nebo alkyl obsahující 1 až 5 atomů uhlíků, R ` ` ` je vodík nebo alkyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo v případě, kdy R ` ` ` je vodík, soli této sloučeniny s organickými nebo anorganickými farmaceuticky přijatelnými bázemi.ŕ
Description
Farmaceutický prostředek pro léčení autoimunitních onemocnění
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutického prostředku pro léčení autoimunitních onemocnění, který obsahuje jako svoji účinnou složku methoxyalkanovou kyselinu indazolu.
Dosavadní stav techniky
Pokud se týče dosavadního stavu techniky, v evropské patentové přihlášce č. A0 382 276 se popisuje sloučenina obecného vzorce I a-ch2-o-crr'-COOR''' (I) ve kterém znamená:
A l-benzyl-indazol-3-ylové jádro
R a R' mohou být stejné nebo rozdílné, přičemž znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 5 atomů uhlíku ,
R''' je atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a v případě, že R''' znamená atom vodíku, potom do rozsahu uvedené patentové přihlášky náleží rovněž i soli s organickými nebo anorganickými farmaceuticky přijatelnými bázickými látkami, odvozené od těchto sloučenin.
Kromě toho je třeba uvést, že ve výše uvedené patentové přihlášce je specifikována sloučenina obecného vzorce I, která i když je do určité míry strukturně podobná jako bendazac, ve skutečnosti je natolik odlišná, že farmakologický profil této výše uvedené sloučeniny obecného vzorce I projevuje analgetickou účinnost, kterou neprojevuje bendazac.
Nyní bylo podle uvedeného vynálezu zjištěno, že tato sloučenina obecného vzorce I je účinná i při léčení autoimunitních onemocnění .
Všeobecně je známo, že do oblasti autoimunitních onemocnění spadá široká skupina chorob, které jsou charakterizovány záněty a destrukcí tkáně, jejichž příčinou jsou protilátky, produkované imunitním systémem proti některým složkám vlastního organismu. Jako příklad onemocnění, která jsou pokládána za nemoci autoimunitního typu, je možno uvést revmatickou artritidu, glomerulonefritidu, Hashimotovu tyreoitidu, systemický lupus erythematodes, myastenie gravis, určité formy hemolytické anemie, autoimunitní trombocytopenická purpura, určité hepatické poruchy a diabetes typu 1.
Z dosavadního stavu techniky je rovněž dobře známo že při terapii revmatické artritidy, která patří k jednomu z nejčastěji se vyskytujících autoimunitních onemocnění a tím i k onemocnění, které bylo až dosud nejvíce prozkoumáno, bylo až dosud použito velké množství léčivých prostředků na bázi mnoha steroidních a nesteroidních protizánětových látek, některé sloučeniny zlata,
-1CZ 280613 B6 penicilín, imunodepresanty a jiné látky. Kromě převážně symptomatických účinků, kterých bylo dosaženo s četnými různými léčivými látkami v akutní fázi, byl nejvýznamnější účinek dosažen se sloučeninami zlata a s penicilinem, ovšem tento penicilín není možno podávat po dlouhé časové intervaly, neboť projevuje různé toxické účinky, a to v silné míře.
Naopak, pokud se týče terapie, prováděné za pomoci sloučenin zlata, je třeba uvést, že u této terapie se dosahuje prodloužené remise pouze u asi 15 % pacientů, u asi 60 až 70 % pacientů se dosahuje zmírnění projevu nemoci a vzhledem k toxicitě těchto aplikovaných sloučenin zlata musí být tato terapie u asi 15 až 20 % pacientů skončena. Po skončení této terapie při aplikaci sloučenin zlata je doba remise značně proměnlivá (pohybuje se v rozmezí od asi 1 do asi 18 měsíců). I přesto, že recidiva není obvykle tak vážná jako původní onemocnění a značná část pacientů reaguje příznivě na druhý cyklus terapie pomocí sloučenin zlata, mnoho revmatologů dává přednost v pokračování terapie neomezeně, aniž by se čekalo na relaps. Po 3 až 6 letech provádění kontinuální nebo diskontinuální terapie musí více než 50 % pacientů, kteří původně projevovali příznivou reakci (t. zn. výše uvedených 15 % pacientů), tuto terapii přerušit vzhledem k relapsu, nebo z důvodu později se vyskytnuvší toxicitě. Kromě toho je dalším důvodem, proč se tato terapie opouští ve velkém měřítku to, že vyžaduje dlouhou dobu léčení, potřebu návštěv a docházení na laboratorní testy. Tato terapie za pomoci sloučenin zlata se neindikuje u pacientů, trpících nefropatií, hepatickou dysfunkcí, nebo u těch pacientů, kteří mají v anamnéze infekční žloutenku nebo hematologické poruchy (viz Goodmen & Gilman Le basi farmacologiche della terapia, 7. italské vydání, Zanichelli, str. 651 - 652).
Z výše uvedeného je zřejmé, že v oblasti této problematiky existuje značná potřeba nalezení léčiva, které by bylo schopno vyvolat zastavení vývoje a případně rovněž dosáhnout remise revmatické artritidy a autoimunitních onemocnění obecně, aniž by toto léčivo projevovalo vážné vedlejší účinky.
Podstata vynálezu
Cílem uvedeného vynálezu je tedy nalezení farmaceutického prostředku pro léčení autoimunitních onemocnění.
Podstatu uvedeného vynálezu tvoří farmaceutický prostředek pro léčení autoimunitních onemocnění, který obsahuje účinné množství sloučeniny obecného vzorce I a-ch2-o-crr’-COOR''' (I) ve kterém znamená:
A l-benzyl-indazol-3-ylové jádro,
R a R' mohou mít stejný nebo rozdílný význam, přičemž znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 5 atomů uhlíku,
R''' je atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
-2CZ 280613 B6 nebo v případě, kdy R''' znamená atom vodíku, soli této sloučeniny s organickými nebo anorganickými farmaceuticky přijatelnými bázemi, společně s přinejmenším farmaceuticky přijatelným inertním vehikulem.
Dalším znakem uvedeného vynálezu je způsob léčení, při kterém se podává pacientovi, trpícímu uvedenou nemocí, jako anti-autoimunitní činidlo účinné množství sloučeniny obecného vzorce I
A-CH2-O-CRR'-COOR''' (I) ve kterém znamená:
A l-benzyl-indazol-3-ylové jádro,
R a R', které mohou mít stejný nebo rozdílný význam, představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, a
R''' znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až atomy uhlíku, nebo v případě, že R''' znamená atom vodíku, soli této sloučeniny s organickými nebo anorganickými farmaceuticky přijatelnými bázemi.
Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu představuje R''' ve výše uvedeném obecném vzorci I atom vodíku a R a R' představují methylovou skupinu (tato sloučenina bude v dalším popisu označována kódovou značkou F 2838).
Jako typické příklady autoimunitních onemocnění, které je možno léčit aplikací farmaceutického prostředku podle uvedeného vynálezu, je možno uvést revmatickou artritidu, glomerulonefritidu, Hashimotovu tyreoitidu, systemický lupus erythematodes, myastemii gravis, autoimunitní hemolytickou anemii, autoimunitní trombocytopenickou purpuru, autoimunitní poruchy a diabetes typu 1.
Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se tento farmaceutický prostředek připraví ve vhodné dávkové formě, obsahující účinnou dávku pro léčení autoimunitního onemocnění přinejmenším jedné sloučeniny obecného vzorce I nebo soli této sloučeniny s farmaceuticky přijatelnou bázickou látkou a přinejmenším jedno inertní farmaceuticky přijatelné vehikulum.
Jako příklad vhodných dávkových forem je možno uvést tablety, kapsle, povlečené tablety, granule, roztoky a sirupy pro orální podávání, dále masti, krémy a náplasti s léčivou látkou pro topické podávání, dále čípky pro rektální podávání a sterilní roztoky pro injekce, aerosoly a oftalmické prostředky.
Tato dávková forma může rovněž obsahovat i další běžně používané přídavné látky, jako jsou například konzervační přísady, stabilizátory, povrchově aktivní činidla, pufry, soli pro regulaci osmotického tlaku, emulgátory, sladidla, barviva, aromatizační přísady a podobné další látky.
V případě potřeby je možné, aby farmaceutický prostředek pro léčení autoimunitních onemocnění podle uvedeného vynálezu obsaho-3CZ 280613 B6 val při některých terapiích rovněž i některé další farmakologicky účinné látky, které jsou vhodné pro současně prováděné terapeutické léčení.
Množství sloučeniny obecného vzorce I nebo soli této sloučeniny s organickou nebo anorganickou farmaceuticky přijatelnou bázickou látkou ve farmaceuticky přijatelném prostředku podle uvedeného vynálezu se může pohybovat ve velmi širokém rozmezí, což závisí na známých faktorech, jako je například typ autoimunitního onemocnění které má být léčeno na intenzitě onemocnění, na tělesné hmotnosti pacienta, na dávkové formě, na zvoleném způsobu podávání, na počtu dávkových forem, které se denně podávají a na účinnosti konkrétní vybrané sloučeniny obecného vzorce I. Ovšem je třeba uvést, že optimální množství může každý průměrný odborník, pracující v daném oboru, snadno určit.
Obvykle je množství sloučeniny obecného vzorce I nebo soli této sloučeniny s organickými nebo anorganickými farmaceuticky přijatelnými bázemi ve farmaceutickém prostředku podle uvedeného vynálezu pro léčení autoimunitních onemocnění takové, aby byla zajištěna podávaná hladina této látky v rozsahu od 0,01 do 100 miligramů /kilogram/ den. Například je možno uvést, že v případě orálního podávání tablet je podávaná dávka této sloučeniny v rozmezí od 0,03 do 1 gramu, přičemž tato dávka se podává několikrát za den, zatímco v případě oftalmického podávání se používá dávkování 0,5 až 2% sterilního roztoku, v tomto případě rovněž několikrát za den.
Tuto dávkovači formu farmaceutického prostředku podle uvedeného vynálezu je možno připravit běžnými metodami, známými z dosavadního stavu techniky každému farmaceutikovi, přičemž tyto postupy obvykle zahrnují míšení, granulaci, stlačování, rozpouštění a sterilování.
Sloučenina AF 2838, specifikovaná výše, podle uvedeného vynálezu byla testována na pokusném onemocnění, vyvolaném u krys v autoimunitní fázi (artritida, vyvolaná Freunodovým adjuvans). Během provádění těchto testů bylo zvláště sledováno elektroforetické chování albuminu v krvi, neboť předchozí studie ukázaly (viz Silvestrini B. a kol., Can. J. Biochem., Loc. Cit.), že v průběhu zánětových onemocnění je snížení hladiny albuminu v krvy zaviněno denaturací, spojenou se ztrátou elektroforetických charakteristik.
Sloučenina AF 2838 byla podávána ve stravě v množství 0,5 %, neboť tato dávka zajišťuje v podstatě konstantní koncentraci v krvi 100 mikrogramů/mililitr.
Vzhledem k tomu, že zde neexistují farmaceutické prostředky, které by měly podobný farmakologický profil, jako je tomu u sloučeniny AF 2838 podle vynálezu, porovnání bylo provedeno za použití indomethacinu, který byl podáván ve známé účinné dávce (1 miligram/kilogram). V každém případě bylo při tomto porovnání shledáno jako vhodné porovnávat projevy konečného terapeutického účinku a vyhodnocovat schopnost sloučeniny AF 2838, pokud se týče zlepšování průběhu onemocnění, pomocí vlivu na parametry tekutin v těle, jako je například koncentrace albuminu v séru, což nepředstavuje výsledek působení indomethacinu.
-4CZ 280613 B6
Konkrétně je možno uvést, že při tomto testu bylo 0,05 mililitru suspenze (5 miligramů/mililitr) M. Tuberculolosis (H37Ra-Difco) v dokonale kapalném parafinu (Měrek 7174) vpraveno injekcí do pravé zadní packy samečků krys, přičemž bylo použito metody podle Newbolda B. B. (viz Chemotherapy of arthritis induced in rats by mycobacterial adjuvant, Brit. J. Pharmacol., 21, 127-136, (1963), přičemž objem packy byl měřen pomocí přístroje pletismometer model 7150, Ugo Basile, Cernerio, Varese, Itálie.
K testování byly použity skupiny po 5 zvířatech, přičemž tato pozorovaná zvířata z různých skupin byla usmrcena druhý den po injekci adjuvans a potom každý týden, což bylo prováděno po dobu 6 týdnů.
Sedimentace (úroveň sedlivosti červených krvinek) ASR byla zjišťována metodou podle Westergrena (viz. Douglas A. N. Basic Methodology, lne.: Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods, eds. Todd, Sanford, Davidsohn; W. B. Sanders Company, Philadelphia, vol. 1, str. 858-915, 1979). Celková úroveň proteinů v plazmě byla zjišťována metodou podle Lowryho O. H. a kol. (viz. Protein measurement with folin phenol reagent, J. Biol. Chem., 193: 265 - 272, 1951). Elektroforéza plazmových proteinů byla prováděna v Mc Ilveinovu pufru (pH 7,0; I 0,2) na páscích acetátu celulózy (2,5 . 16 an).
K testování bylo použito skupin se šesti zvířaty v každé ošetřované skupině a pozorování bylo prováděno po dobu 51 dní po injekci adjuvans, přičemž v různých časových intervalech bylo prováděno měření tělesné hmotnosti, příjmu stravy a objemu packy.
Získané výsledky jsou uvedeny v následujících tabulkách I, II, III a IV.
Tabulka I
| Artritida, vyvolaná (ml) | Freundovým | adjuvans; zvětšení | objemu packy | ||
| Doba (dny) | Kontrola artritidy | AF 2838 (0,5 % v potravě) | Indomethacin (1 mg/kg, orálně) | Normální kontrola | |
| 5 | 1,36 ± 0,17 | 1,35 ± 0, | 12 | ++ 1,03 ± 0,06 | 0,77 ± 0,04 |
| 23 | 2,16 ± 0,25 | 1,52 ± 0, | + 40 | 1,02 ± 0,12 | 0,99 ± 0,04 |
| 44 | 2,59 ± 0,60 | 1,32 ± 0, | ++ 45 | ++ 0,90 ± 0,08 | 0,89 ± 0,04 |
+p nižší než 0,05 (analýza odchylky) ++p nižší než 0,01 (analýza odchylky).
-5CZ 280613 B6
Tabulka II
Artritida, vyvolaná Freundovým adjuvans; snížení hladiny albuminu v séru (ml/ml)
| Doba (dny) | Kontrola artritidy | AF 2838 (0,5 % v potravě) | Indomethacin (1 mg/kg, orálně) | Normální kontrola |
| 2 | 5,2 ± 1,30 | 5,2 ± 3,83 | 7,8 ± 2,28 | 1,8 ± 0,45 |
| 23 | 14,2 ± 4,42 | 6,6 ± 7,99 | 4,4 ± 4,93 | 1,0 ± 0,0 |
| 44 | 34,2 ± 17,25 | ++ 3,5 ± 5,00 | 1,0 ± o,?r | 1,0 ± 0,0 |
| ++p nižší než 0,01 (analýza odchylky). | ||||
| Tabulka | III | |||
| Artritida, vyvolaná (mm/2 h) | Frendovým | adjuvans; zvýšení | sedimentace | |
| Doba (dny) | Kontrola artritidy | AF 2838 (0,5 % v potravě) | Indomethacin (1 mg/kg, orálně) | Normální kontrola |
| 2 | 5,2 ± 1,30 | 5,2 ± 3,83 | 7,8 ± 2,28 | 1,8 ± 0,45 |
| 23 | 14,2 ± 4,42 | 6,6 ± 7,99 | 4,4 ± 4,93 | 1,0 ± 0,0 |
| 44 | 34,2 ± 17,25 | 3,5 ± 5,00 | 10 + 0 | 1,0 ± 0,0 |
++p je nižší než 0,01 (analýza odchylky).
-6CZ 280613 B6
Tabulka IV
Artritida, vyvolaná Freundovým adjuvans; změny tělesné hmotnosti (g)
| Doba | Kontrola | AF 2838 | Indomethacin | Normální |
| (dny) | artritidy | (0,5 % v | (1 mg/kg, | kontrola |
| potravě) | orálně) |
| 2 | 182,3 | + | 7,58 | 186,2 | + | 6,52 | 185,2 | + | 5,91 | 199,7 | + | 7, | 45 |
| + | ++ | ||||||||||||
| 23 | 191,2 | + | 29,98 | 247,8 | + | 21,46 | 255,5 | + | 38,87 | 316,5 | + | 23 | ,45 |
| + | 4- | ||||||||||||
| 44 | 254,5 | + | 57,27 | 334,7 | + | 31,61 | 329,8 | + | 35,62 | 393,3 | ± | 37 | ,10 |
+p je nižší než 0,05 (analýza odchylky) ++p je nižší než 0,01 (analýza odchylky).
Z výše uvedených výsledků je patrné, že AF 2838 je inaktivní na primární zánět (prvních 5 dní); na druhé straně jeho účinek na objem tlapky se stává naprosto patrným během druhého zánětu (po asi 23 dnech jako projev rozšíření autoimunitní reakce). Po asi stejném časovém intervalu (23 dní) se stává rovněž zřejmým jeho ochranný účinek na albumin v séru.
Naopak, první účinek, který projevuje indomethacin, je protizánětový účinek na primární léze (snížení objemu packy již za 5 dní od adjuvantní infekce), zatímco zvýšení sérového albuminu se dosáhne pouze za 44 dní.
S oběma látkami dochází k tendenci snižovat sedimentaci (sedlivost červených krvinek) v konečné fázi experimentální fáze, jako znak hojení.
Na rozdíl od imunodepresiv běžného typu, při jejichž použití je možno pozorovat snížení tělesné hmotnosti, k čemuž dochází nadměrně v porovnání s kontrolou artritidy (viz. Billingham Μ. E. J., Models of arthritis and the search for anti-arthritic drugs; Pharm. Ther., 21: 389 - 428, 1983), vliv na tělesnou hmotnost demonstruje, že kontrola nemoci pomocí AF 2838 není dosažena na úkor zdravotního stavu ošetřovaných zvířat.
Další testy, prováděné se zvýšenými orálními dávkami až do 400 mg/kg prokázaly, že sloučenina AF 2838:
- neprojevuje žádný účinek na edem, vyvolaný carrageeninem (porovnávací látka: indomethacin, účinný při 0,5 mg/kg, podávaný orálně, fenylbutazon, účinný při 12,5 mg/kg, podávaný orálně a acetylsalicylová kyselina, účinná při 25 mg/kg, podávaná orálně) ,
- neprojevuje antipyretický účinek (test: horečka, vyvolaná kvasinkami; porovnávací látky: acetylsalicylová kyselina, účinná při méně než 100 mg/kg, podávaná orálně a aminopyrin, účinný při méně než 50 mg/kg, podávaný orálně), neprojevuje antigranulomatózní účinnost (test: granulom z bavlněných pelet; porovnávací látka: hydrocortison, účinný při 25 mg/kg, intraperitoneálně podávaný);
- neprojevuje lymfocytickou účinnost (test: zavinutí brzlíku; porovnávací látka: hydrocortizon, účinný při méně než 25 mg/kg, podávaný intraperitoneálně), a
- neprojevuje hojivý účinek na vředy (porovnávací látka: fenylbutazon, účinný při méně než 75 mg/kg, podávaný orálně).
Vzhledem k neprojevované aktivitě této sloučeniny podle uvedeného vynálezu ve výše uvedených testech je možno předpokládat, že sloučenina AF 2838 nezasahuje do metabolismu arachidonové kyseliny jak na úrovni periferní tkáně, tak i v centrálním nervovém systému.
Kromě toho je nutno uvést, že při zvýšených množstvích sloučeniny AF 2838 až na úroveň 200 mikrogramů/mililitr nedochází k inhibování cyklooxygenázového systému v semenných váčcích u berana; porovnávací látka: indomethacin (účinný při méně než 0,4 mikrogramů/mililitr), a 5-lipoxygenázového systému leukemických basofilů (leukemické basofilní granulocyty) u krys ve srovnání s porovnávací sloučeninou, kterou byla kyselina nordihydroguajaretová (účinná při 0,3 mikrogramů/mililitr).
V průběhu vyhodnocování farmakologického profilu sloučeniny AF 2838 byl rovněž sledován účinek na imunitní reakce u myší, přičemž bylo zjištěno, že tato sloučenina je inaktivní jak na buněčné, tak i na humorální úrovni až do dávek 200 mg/kg. Kromě toho bylo zjištěno, že tato sloučenina má inhibiční účinek na proliferační reakce Ta B lymfocytů, vyvolané specifickými mitogeny (concanavelin A, resp. lipopolysacharidy).
Toxikologické studie ukázaly, že minimální toxická dávka sloučeniny AF 2838 u myší a u krys je 400 miligramů/kilogram při intraperitoneálním podávání a 800 miligramů/kg při orálním podávání. U sloučeniny AF 2838 vyplynulo, že nemá alfa, beta, ani H2 blokující účinky a rovněž tak neprojevuje anticholinergickou účinnost. Antigradychininová aktivita se objevuje pouze při velmi zvýšených dávkách (20 mg/kg při intravenózním podávání), přičemž se ukázalo, že je více než 20-krát nižší než u fenylbutazonu, zatímco antiserotoninová účinnost in vitro se projevovala pouze při koncentraci 10 mikrogramů/ml, přičemž bylo zjištěno, že je asi 5 000-krát nižší než u porovnávací látky (cyproheptadin).
Z profilu sloučeniny AF 2838, který vyplynul z výše uvedených testů a pozorování, vyplývá, že tato sloučenina představuje prototyp specifického léčiva pro léčení autoimunitních nemocí, přičemž tato sloučenina je účinná i při orálním podávání a neprojevuje protizánětovou účinnost a toxické účinky, které jsou charakteristické pro léčiva typu aspirinu, dále imunosupresivni aktivitu a významné vedlejší účinky, které by mohly omezovat možnosti použití této látky, pokud se týče dávkování nebo délky léčení.
-8CZ 280613 B6
Ostatní sloučeniny podle uvedeného vynálezu obecného vzorce I projevují podobný profil.
Claims (6)
1. Farmaceutický prostředek pro léčení autoimunitních onemocnění, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství sloučeniny obecného vzorce I
A-CH2-O-CRR’-COOR''' ve kterém znamená:
A l-benzyl-indazol-3-ylové jádro,
R a R*, které mají stejný nebo rozdílný význam, představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku,
R''' znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo v případě, že R''' znamená atom vodíku, soli této sloučeniny s organickými nebo anorganickými farmaceuticky přijatelnými bázemi.
2. Farmaceutický prostředek pro léčení autoimunitních onemocnění podle nároku 1, vyznačující se tím, že ve sloučenině obecného vzorce I znamená R''' atom vodíku.
3. Farmaceutický prostředek pro léčení autoimunitních onemocnění podle nároku 2, vyznačující se tím, že ve sloučenině obecného vzorce I znamená R methylovou skupinu.
4. Farmaceutický prostředek pro léčení autoimunitních onemocnění podle nároku 3, vyznačující se tím, že ve sloučenině obecného vzorce I znamená R’ methylovou skupinu.
5. Farmaceutický prostředek pro léčení autoimunitních onemocnění podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje 30 až 1 000 miligramů sloučeniny obecného vzorce I v libovolné dávkové formě, která je podávána systemickým způsobem.
6. Farmaceutický prostředek pro léčení autoimunitních onemocnění podle nároku 1, vyznačující se tím, že dávkovou formou pro oftalmické podávání je sterilní roztok, obsahující 0,5 až 2 % sloučeniny obecného vzorce I.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI911101A IT1253703B (it) | 1991-04-22 | 1991-04-22 | Uso di acidi metossi alcanoici dell'indazolo per preparare un farmaco attivo nel trattamento di malattie autoimmunitarie |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS122792A3 CS122792A3 (en) | 1992-11-18 |
| CZ280613B6 true CZ280613B6 (cs) | 1996-03-13 |
Family
ID=11359721
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS921227A CZ280613B6 (cs) | 1991-04-22 | 1992-04-22 | Farmaceutický prostředek pro léčení autoimunitních onemocnění |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5278183A (cs) |
| EP (1) | EP0510748B1 (cs) |
| JP (1) | JP3056879B2 (cs) |
| KR (1) | KR100210199B1 (cs) |
| AT (1) | ATE135573T1 (cs) |
| AU (1) | AU657524B2 (cs) |
| BG (1) | BG61366B2 (cs) |
| CA (1) | CA2066304C (cs) |
| CZ (1) | CZ280613B6 (cs) |
| DE (1) | DE69209128T2 (cs) |
| DK (1) | DK0510748T3 (cs) |
| IL (1) | IL101660A (cs) |
| IT (1) | IT1253703B (cs) |
| NZ (1) | NZ242392A (cs) |
| SK (1) | SK278546B6 (cs) |
| ZA (1) | ZA922740B (cs) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2723315B1 (fr) * | 1994-08-02 | 1996-10-25 | Cird Galderma | Procede et composition pour stimuler la differenciation des cellules preadipocytaires et traitements therapeutiques associes |
| IT1276031B1 (it) * | 1995-10-31 | 1997-10-24 | Angelini Ricerche Spa | Composizione farmaceutica per il trattamento delle malattie autoimmuni |
| IT1293795B1 (it) | 1997-07-28 | 1999-03-10 | Angelini Ricerche Spa | Farmaco attivo nel ridurre la produzione di proteina mcp-1 |
| CN1589269A (zh) * | 2001-10-26 | 2005-03-02 | 康涅狄格大学 | 杂1,2－二氢化茚:一类新型有效的大麻配体 |
| ITMI20062254A1 (it) * | 2006-11-24 | 2008-05-25 | Acraf | Uso di un acido metossi-alcanoico dell'indazolo per preparare una composizione farmaceutca |
| ES2753149T3 (es) | 2008-03-07 | 2020-04-07 | Acraf | Derivados de 1-bencil-3-hidroximetilindazol y utilización de los mismos en el tratamiento de enfermedades basadas en la expresión de MCP-1, CXCR1 y P40 |
| MX2010009626A (es) * | 2008-03-07 | 2010-12-20 | Acraf | Derivados de 1-bencil-3-hidroximetilindazol y su uso en el tratamiento de enfermedades basadas en la expresion de mcp-1, cx3cr1. |
| AR070813A1 (es) | 2008-03-07 | 2010-05-05 | Acraf | Nuevos derivados de 1- bencil -3-hidroximetilindazol y su utilizacion en el tratamiento de enfermedades basadas en la expresion de mcp-1 y cx3cr1 |
| PT2462118E (pt) | 2009-08-03 | 2014-07-25 | Acraf | Processo para a preparação de 1-benzil-3-hidroximetil-1 hindazole e derivados do mesmo e intermédios de magnésio requeridos |
| UA108742C2 (uk) | 2009-09-23 | 2015-06-10 | Фармацевтична композиція для лікування запальних захворювань, опосередкованих mcp-1 | |
| US8999292B2 (en) | 2012-05-01 | 2015-04-07 | Translatum Medicus Inc. | Methods for treating and diagnosing blinding eye diseases |
| EP3990433A4 (en) | 2019-06-25 | 2023-07-26 | Translatum Medicus Inc. | METHODS FOR THE MANUFACTURE OF 2-((1-BENZYL-1H-INDAZOL-3-YL)METHOXY)-2-METHYLPROPANOIC ACID AND ITS DERIVATIVES |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1194564B (it) * | 1983-04-18 | 1988-09-22 | Acraf | Impiego del bendazac e dei suoi sali nel trattamento della retinite pigmentosa |
| EP0191520B1 (en) * | 1985-02-12 | 1989-06-21 | AZIENDE CHIMICHE RIUNITE ANGELINI FRANCESCO A.C.R.A.F. S.p.A. | (1-phenylmethyl-5-hydroxy-1h-indazol-3-yl)-oxyacetic acid and salts thereof for use as a medicament, and pharmaceutical compositions containing them |
| IT1230441B (it) * | 1989-02-07 | 1991-10-23 | Acraf | Eteri della serie dell'indazolo |
-
1991
- 1991-04-22 IT ITMI911101A patent/IT1253703B/it active IP Right Grant
-
1992
- 1992-04-11 DE DE69209128T patent/DE69209128T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-11 AT AT92201037T patent/ATE135573T1/de active
- 1992-04-11 DK DK92201037.6T patent/DK0510748T3/da active
- 1992-04-11 EP EP92201037A patent/EP0510748B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-14 AU AU14883/92A patent/AU657524B2/en not_active Expired
- 1992-04-14 ZA ZA922740A patent/ZA922740B/xx unknown
- 1992-04-14 US US07/868,311 patent/US5278183A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-16 CA CA002066304A patent/CA2066304C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-16 NZ NZ242392A patent/NZ242392A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-04-21 IL IL10166092A patent/IL101660A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-04-22 SK SK1227-92A patent/SK278546B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-04-22 CZ CS921227A patent/CZ280613B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-04-22 KR KR1019920006797A patent/KR100210199B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-04-22 JP JP4102849A patent/JP3056879B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-02-25 BG BG098590A patent/BG61366B2/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT1253703B (it) | 1995-08-23 |
| ZA922740B (en) | 1992-12-30 |
| CS122792A3 (en) | 1992-11-18 |
| KR920019350A (ko) | 1992-11-19 |
| NZ242392A (en) | 1997-06-24 |
| CA2066304A1 (en) | 1992-10-23 |
| BG61366B2 (bg) | 1997-06-30 |
| EP0510748A1 (en) | 1992-10-28 |
| CA2066304C (en) | 2005-06-21 |
| ITMI911101A1 (it) | 1992-10-22 |
| KR100210199B1 (ko) | 1999-07-15 |
| US5278183A (en) | 1994-01-11 |
| DK0510748T3 (da) | 1996-07-22 |
| JP3056879B2 (ja) | 2000-06-26 |
| JPH0640915A (ja) | 1994-02-15 |
| AU657524B2 (en) | 1995-03-16 |
| DE69209128T2 (de) | 1996-11-28 |
| DE69209128D1 (de) | 1996-04-25 |
| ATE135573T1 (de) | 1996-04-15 |
| AU1488392A (en) | 1992-10-29 |
| EP0510748B1 (en) | 1996-03-20 |
| IL101660A (en) | 1996-08-04 |
| ITMI911101A0 (it) | 1991-04-22 |
| SK278546B6 (en) | 1997-09-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ280613B6 (cs) | Farmaceutický prostředek pro léčení autoimunitních onemocnění | |
| US7189752B2 (en) | Use of etodolac for the treatment of chronic lymphocytic leukemia | |
| Ham et al. | Studies on the mode of action of non-steroidal anti-inflammatory agents | |
| US6071910A (en) | Use of agents to treat eosinophil-associated pathologies | |
| KR100464693B1 (ko) | 5-메틸이소옥사졸-4-카복실산-(4-트리플루오로메틸)-아닐리드와n-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-시아노-3-하이드록시크로톤산아미드와의배합물을함유하는제제 | |
| Young et al. | Pharmacological investigation of the mechanisms of platelet-activating factor induced mortality in the mouse | |
| BRPI0615046A2 (pt) | uso de um composto, e, formulação para administração oral | |
| Zirak et al. | Tropisetron ameliorates cyclophosphamide-induced hemorrhagic cystitis in rats | |
| EP1239850B1 (en) | Use of carboxy compounds such as 2(4-acetoxyphenyl)-2-chloro-n-methyl-ethylammonium chloride as anti-inflammatory agents | |
| Shen | Non-steroidal anti-inflammatory agents | |
| JPH11515020A (ja) | 自己免疫性疾患の処置用薬剤組成物 | |
| JP2930281B2 (ja) | 皮膚疾患処置用薬剤 | |
| Megel et al. | The anti-inflammatory actions of tilorone hydrochloride | |
| YAMADA et al. | Gastric acidity-dependent bioavailability of commercial sustained release preparations of indomethacin, evaluated by gastric acidity-controlled beagle dogs | |
| Gavalas et al. | The anti-inflammatory effect of opioids | |
| Mulqueen et al. | Oral, anti-inflammatory activity of a potent, selective, protein kinase C inhibitor | |
| Lefort et al. | Pharmacological profile of 48740 RP, a PAF-acether antagonist | |
| US4880803A (en) | Method of inducing immunostimulating activity | |
| Kocialski et al. | Effects of Certain Nonsteroid Anti-Inflammatory Drugs, Tolbutamide, and Tetrahydroalstonine on Blood Glucose and Carrageenin-Induced Pedal Edema in Rats | |
| Bartalena et al. | Effect of the antileukemic agent L-asparaginase on thyroxine-binding globulin and albumin synthesis in cultured human hepatoma (HEP G2) cells | |
| Gervais et al. | The effect of the non-steroidal anti-inflammatory drug etodolac on macrophage migration in vitro and in vivo | |
| HU219406B (hu) | Eljárás autoimmun betegségek kezelésére alkalmas, benzil-indazol-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
| Ellison | Preliminary clinical trials of hadacidin, a new tumor‐inhibitory substance | |
| Kakkar et al. | Single Oral Dose Administration Of A Specific Thromboxane Synthetase Inhibitor To Normal Volunteers-A Double Blind Placebo Controlled Study | |
| Dejana et al. | Salicylate Accumulating During Repeated Aspirin Administration Prevents The Inhibitory Effect Of Aspirin On Vascular Prostacyclin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20120422 |