CZ260596A3

CZ260596A3 - Sulfonamide derivative, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof

Info

Publication number: CZ260596A3
Application number: CZ962605A
Authority: CZ
Inventors: Volker Breu; Jean-Marie Cassal; Georges Hirth; Marcel Muller; Henri Ramuz; Kaspar Burri; Martine Clozel; Bernd-Michael Loffler; Werner Neidhart
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1995-10-12
Filing date: 1996-09-05
Publication date: 1997-12-17
Also published as: CA2187130A1; CN1151400A; JP2723496B2; HUP9602748A3; HU9602748D0; NO964334L; CA2187130C; PT768304E; NO308000B1; US5856484A; IL119371A0; EP0768304A1; NO964334D0; DE59609225D1; TR199600778A2; MA23980A1; ZA968451B; DK0768304T3; IL119371A; CN1115339C

Description

Derivát sulfo středek, který ho obsahuje

Oblast techniky

Vynález se týká derivátu sulfonamidu a jeho farmaceuticky vhodné soli, které jsou použitelné pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování onemocnění spojených s aktivitami endothelinu, zvláště onemocnění krevního oběhu, jako jsou vysoký krevní tlak, ischemie, vasopasmy a angína pektoris. Týká se také způsobu přípravy tohoto derivátu a farmaceutického prostředku, který tento derivát sulfonamidu obsahuje.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je derivát sulfonamidu obecného vzorce I r¹so₂nh

R³

XR²

YCH₂(CR^aR^b)_nCH₂OH (I) kde znamená

R¹ fenylovou skupinu, substituovanou fenylovou skupinu nebo heterocyklylovou skupinu

R² fenylovou skupinu nebo substituovanou fenylovou skupinu,

R³ hydroxyskupinu, alkoxyskupinu nebo skupinu -NR⁴R⁵,

R⁴ atom vodíku nebo skupinu R⁶,

R^s atom vodíku nebo skupinu (CHaJmR⁶ nebo

R⁴ a R⁵ dohromady s atomem dusíku, na který jsou vázány N-heterocyklickou skupinu,

R⁶ fenylovou skupinu, substituovanou fenylovou skupinu, cyk2 loalkylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu, alkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu nebo alkoxykarbonylalkylovou skupinu,

R^a atom vodíku, alkylovou skupinu nebo hydroxyskupinu,

R^b atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

X atom kyslíku nebo atom síry,

Y atom kyslíku nebo atom síry,

Z atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu arylalkylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu nebo heterocyklylalkylovou skupinu, m 0, 1 nebo 2 a η 0, 1 nebo 2, přičemž alkylová nebo alkoxyskupina nebo podíl mají vždy 1 až 7, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky vhodné soli.

Fenylová skupina je popřípadě substituována nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, methylendioxyskupinou, ethylendioxyskupinou, nižší alkanoylovu skupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, mono-nižší alkylovou skupinou, di-nižší alkylovou skupinou a/nebo atomem halogenu. Výrazem nižší se vždy míní 1 až 7, s výhodou s 1 až 4 atomy uhlíku. Rovněž blíže nespecifikované alkylové a alkoxyskupiny a podíly mají vždy 1 až 7, s výhodou s 1 až 4 atomy uhlíku. Alkylová a alkoxyskupina a alkyl jakožto podíl alkanoylové skupiny mají vždy přímý nebo rozvětvený řetězec. Jakožto příklady takových alkylových skupin se uvádějí skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, sek.-butylová a terč.-butylová skupina. Halogenem se vždy míní atom fluoru, chloru, bromu a jodu, přičemž atom chloru je výhodný.

Jakožto příklady heterocyklylových skupin se uvádějí monocyklické nebo bicyklické pětičlenné nebo šestičlenné heterocyklické skupiny s atomem kyslíku, dusíku nebo síry jakožto heteroatomem, jako jsou například skupina 2- a 3-furylová, pyrimidinylová, 2-, 3- a 4-pyridylová, 2-tetrazolyl-4-pyridylová, 1,2- a 1,4 — diazinylová, morfolinová, 2- a 3-thienylová, isoxazolylová, oxa3 zolylová, thiazolylová, imidazolylová, pyrrolylová a tetrazolylová, které jsou popřípadě substituovány nižší alkylovou skupinou, nižší alkanoylovou skupinou, hydroxyskupinou, nižší alkanoyloxyskupinou, nižší alkoxyskupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, formylovou skupinou, aminoskupinou, mono-nižší alkylaminoskupinou, di-nižší alkylaminoskupinou nebo atomem halogenu. N-Hetorocyklická skupina, vytvářená skupinami symbolu R⁴ a R⁵, je s výhodou monocyklickou šestičlennou heterocyklickou skupinou, obsahující popřípadě další atom kyslíku nebo dusíku, jako jsou morfo 1inoskupina, piperidinoskupina , piperazinoskupina a N⁴-nižší alkylpiperazinoskupina.

Symbol R^l znamená s výhodou nižší alkylovou nebo nižší alkoxyskupinou substituovanou fenylovou skupinu a monocyklickou, dusík obsahující heterocyklickou skupinu, jako je skupina pyridylová, zvláště 2-pyridylová, substituovaná popřípadě s výhodou jednou nižší alkylovou skupinou. Symbol R² s výhodou znamená nižší alkoxyskupinou a/nebo atomem halogenu substituovanou fenylovou skupinu. Symbol R³ s výhodou znamená hydroxyskupinu a skupinu -NR⁴R⁵, přičemž R⁴ znamená atom vodíku a R⁵ fenylovou nebo tetrazolylovou skupinu. Symbol R^a znamená s výhodou atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu. Symbol R^b s výhodou znamená atom vodíku. Symbol X a Y znamená s výhodou atom kyslíku. Symbol Z znamená s výhodou atom vodíku a n znamená s výhodou 0 nebo 1.

Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I a jejich soli brzdí endothelinové receptory. Mohou se proto používat k ošetřování onemocnění spojených s aktivitami endothelinu, zvláště onemocnění krevního oběhu, jako jsou vysoký krevní tlak, ischemie, vasopasmy a angina pektoris.

Způsob přípravy derivátu sulfonamidu obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, spočívá podle vynálezu v tom, že se převádí na karboxylovou skupinu skupina symbolu A sloučeniny obecného vzorce II

R¹SO₂NH

XR²

Α Ν YCH₂(CR^aR^b)nCH₂OZ (II) kde znamená na karboxylovou skupinu převeditelnou skupinu a

R¹, R², R^a, R^b, X, Y, Z a n mají shora uvedený význam, přičemž v takto získané sloučenině obecného vzorce I, kde znamená R³ hydroxyskupinu, se popřípadě převádí hydroxylová skupina symbolu R³na alkoxyskupinu s 1 až 7, s výhodou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo na skupinu -NR⁴R⁵, kde R⁴ a R⁵ mají shora uvedený význam, nebo na svoji farmaceuticky vhodnou sůl.

Jakožto příklady skupiny symbolu A se uvádějí zvláště skupina formylová a furanyl-2-ylová. Tyto skupiny se mohou o sobě známým způsobem zpracováním oxidačními činidly převádět na karboxylovou skupinu, přičemž skupiny ve výchozí látce obecného vzorce II, které nejsou inertní k použitému oxidačnímu činidlu, jako hydroxylové skupiny, se mohou účelně chránit. Jakožto vhodné oxidační činidlo pro formylovou skupinu na karboxylovou skupinu se uvádí příkladně manganistan draselný. Oxidace se může provádět ve vhodném inertním rozpouštědle, jako je například benzen, v přítomnosi korunového etheru při teplotě místnosti. Ve sloučenině obecného vzorce I uváděná hydroxylová skupina, jakož také hydroxylová skupina jakožto skupina nebo podíl R^a a/nebo R¹ mohou být v o sobě známé chráněné formě esteru, jako acetátu nebo ketalu například acetonidu. Furan-2-ylová skupina se může oxidovat na karboxylovou skupinu zpracováním jodistanem například jodistanem sodným v přítomnosti chloridu ruthenitého ve dvoufázovém systému obsahujícím tetrachlormethan, acetonitril a vodu.

Sloučeniny obecného vzorce II jsou nové a vynález je rovněž zahrnuje. Sloučeniny obecného vzorce II, kde znamená A formylovou skupinu, se mohou připravovat z odpovídajících methylových sloučenin (evropský patentový spis číslo EP-A-O5267O8) oxidací, například oxidem seleničitým (evropský patentový spis číslo EP-A0601386). Sloučeniny obecného vzorce II, kde znamená A furan-2ylovou skupinu a Y atom kyslíku nebo síry, se mohou připravovat ze sloučenin obecného vzorce

R2XCH2COCH2COOC2H5 kde R² a X mají shora uvedený význam, kondenzací s 2-furanylamidinem za získání 2-furan-2-yl-(5-XR²)pyrimidin-4,6-diolu, výměnou hydroxylových skupin za chlor zpracováním fosforoxychloridem, reakcí derivátu 4,6-dichlorpyrimidinu se sulfonamidovou solí obecného vzorce RiSOzNHM a následně se sloučeninou obecného vzorce

MY'CH2(CR^aR^b)_nCH2OX kde znamená

Y' atom kyslíku nebo síry a

M kation, například kation alkalického kovu jako sodíku nebo draslíku a

X chránící skupinu, přičemž symbol R^a znamená hydroxylovou skupinu popřípadě v chráněné formě.

Vytvořená karboxylová skupina se může převádět o sobě známým způsobem na skupinu nižšího alkylesteru (R³ znamená anižší alkoxyskupinu) nebo na amid (R³ znamená skupinu -NR⁴R⁵), nebo na farmaceuticky vhodnou sůl. Jakožto příkaldy farmaceuticky vhodných solí se uvádějí alkalické soli, například sodné nebo draselné a soli kovů alkalických zemin, například vápenaté a horečnaté.

Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I vykazují brzdící působení na endothelinové receptory A a B (ETa a ETb), jak dokládají následující testy:

I: Brzdění endothelinové vazby na rekombinantním ETa receptoru

Klonuje se cDNA, která kóduje lidský ETAreceptor lidské placenty (M. Adachi, Y.-Y Yang, Y. Furuichi a C-Miyamoto, BBRC 180, str. 1265 až 1272), a exprimuje se v systému Baculovirus-hmyzí buňky. Hmyzí buňky infikované Baculovirem z fermentoru o obsahu 23 1 se 60 hodin po infekci odstředí (3000 x g, 15 minut, teplota 4 ’C), resuspendují se v Tris-pufru (5 mM, hodnota pH 7,4, lmM

MgCl2) a opět se odstředí. Po opětovné resuspenzi a odstředění se buňky suspendují v 800 ml téhož pufru a zmrazí se při teplotě -120 *C. K přetržení buněk dochází při tání suspenze v této hypotonní pufrové směsi. Po opakovaném cyklu zmrazení/roztáni se supenze homogenizuje a odstřeďuje se (25000 x g, 15 minut při teplotě 4 ’C). Po suspendování v Tris-pufru (75 mM, hodnota pH 7,4, 25 mM MgCl2, 250 mM sacharosy) se uchovávají 1 ml podíly (obsah proteinu přibližně 3,5 mg/ml) při teplotě -85 ’C.

Pro zkoušku vázání se zmrazené membránové preparáty nechávají roztát a po 10 minutovém odstřeďování při 25000 g se resuspendují při teplotě 20 *C ve zkušebním pufru (50 mM Tris-pufr, hodnota pH 7,4, obsahující 25 mM MgCl2, 1 mM EDTA a 0,5 % albuminu hovězího séra). Inkubuje se 100 μΐ této membránové suspenze, obsahující 5 μg proteinu s 50 μΐ ¹²⁵J-endothelinu (specifická aktivita 2200 Gi/mmol) ve zkušebním pufru (25000 cpm, konečná koncentrace 20 pM) a 100 μΐ zkušebního pufru, který obsahuje proměnlivou koncentraci zkoušené sloučeniny. Inkubace se provádí po dobu dvou hodin při teplotě 20 *C nebo po dobu 24 hodin při teplotě 4 C. Oddělení volných a na mambránu vážených radioligandů se provádí filtrací přes skleněný filtr.

II: Brzdění endotbe1inové vazby na lidských placentovýcb membránách (ETb receptor) (Life Sci 44, str. 1429, 1989)

Lidská placenta se homogenizuje v 5mM Tris-pufru o hodnotě pH 7,4, obsahujícím lmM MgCl2 a 250 mM sacharózy. Homogenizát se odstřeďuje za 3000 g po dobu 15 minut za teploty 4 ‘C, tekutina nad sedlinou, obsahující frakci plasmové membrány, se odstřeďuje při 72000 g po dobu 30 minut a sedlina se promyje 75 mM Tris-pufrem o hodnotě pH 7,4 obsahujícím 25 mM MgCÍ2 a 250 mM sacharózy, suspenduje se a 1 ml podíly se zmrazí při teplotě -20 ’C.

Pro zkoušku vázání se zmrazené membránové preparáty nechávají roztát a po 10 minutovém odstřeďování při 25000 g se resuspendují při teplotě 20 ’C ve zkušebním pufru (50 mM Tris- pufr, hodnota pH 7,4, obsahující 25mM MgCl2, 1 mM EDTA a 0,5 % albuminu hovězího séra). Inkubuje se 100 μΐ této membránové suspenze, ob7 sáhující 35 pg proteinu s 50 μΐ ^12SJ-endothelinu (specifická aktivita 2200 Ci/mmol) ve zkušebním pufru (25000 cpm, konečná koncentrace 20 pM) a 100 pl zkušebního pufru, který obsahuje proměnlivou koncentraci zkoušené sloučeniny. Inkubace se provádí po dobu dvou hodin při teplotě 20 ’C nebo po dobu 24 hodin při teplotě 4 ’C. Oddělení volných a na mambránu vážených radioligandů se provádí filtrací přes skleněný filtr.

V tabulce I jsou při tomto pokusném uspořádání zjištěné hodnoty brzdění na ETa a ETb receptoru sloučenin obecného vzorce I jakožto hodnoty IC50, to znamená jako koncentrace [μΜ] potřebná k 50% brzdění specifické vazby ^{1 25}J-endothelinu.

Tabulka I

Sloučenina podle příkladu	ETaICso [μΜ]	ETbICso [μΜ]
1	73,00	0,080
2	1,83	0,062
5	16,40	0,290
6	38,00	0,630
7	18,20	0,300
8	13,00	0,060
9	21,40	0,086
10	13,00	0,140
Sloučeniny podle vynálezu obecného	vzorce I se mohou na

základě své schopnosti brzdit vázání endothelinu používat jako činidla pro ošetřování onemocnění, která jsou spojena s pochody zvyšujícími vasokonstrikci . Jakožto príkady takových onemocnění se uvádějí vysoký krevní tlak, zvláště pulmonární vysoký krevní tlak, jakož také subarachnoidální hemorrhagie. Další indikací pro použití sloučenin podle vynálezu jsou koronární onemocnění, nedostatečnost srdce, renální a myokardiální ischemie, nedostatečnost ledvin, mozková ischemie, srdeční infarkt, migréna, Raynaudův syndrom. Sloučenin podle vynálezu je také možno používat při ošetřování atherosklerosy, ke snížení dilatace cév navozených výdutí, k ošetřování zánětů, vředů žaludečních a dvanáctníku, Ulcus cruris, gram-negativní sepse, šoku, glomerulonefritis, ledvinové koliky, glaukomu, asthma, při dialyze a při terapii a profylaxi dfiabetických komplikací a komplikací při podávání cyklosporinu, jakož také při ošetřování dalších onemocnění, spojených s aktivitami endothelinu.

Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I se mohou podávat orálně, rektálně, parenterálně, například intravenózně, intramuskulárně, subkutanně, intrathekálně nebo transdermálně; nebo se mohou vkládat pod jazyk nebo se mohou používat jakožto oční kapky nebo ve formě aerosolů. Jakožto příklady forem podávání se uvádějí kapsle, tablety, orálně podávané suspenze nebo roztoky, čípky, vstřikovatelné roztoky, oční kapky, masti nebo sprejové roztoky.

S výhodou se podávají intravenózně, intramuskulárně nebo perorálně. Dávkování sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I v účinném množství závisí vždy na druhu podávané sloučeniny, na stáří a na potřebách ošetřovaného jedince a na způsobu podání. 0becně přichází v úvahu denní dávkování přibližně 0,1 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti. Farmaceutické prostředky, obsahující jakožto účinnou látku sloučeninu podle vynálezu obecného vzorce I, mohou obsahovat také inertní nebo farmakodynamicky účinné přísady. Tablety nebo granuláty mohou obsahovat například různá pojidla, plnidla, nosiče nebo ředidla. Kapalné farmaceutické prostředky mohou být například ve formě sterilních, s vodou mísitelných roztoků. Kapsle mohou vedle účinné látky obsahovat přídavně plnidlo nebo zahušťovadlo. Farmaceutické prostředky mohou také obsahovat chuť zlepšující přísady, jakož také běžné konzervační, stabilizační, vlhkost zadržující a emulgační činidla, dále tako soli k modifikaci osmotického tlaku, pufry a jiné přísady.

Shora uvedenými nosiči a ředidly mohou být organické nebo anorganické látky, jako jsou například voda, želatina, mléčný cukr, škrob, stearát hořečnatý, mastek, arabská klovatina a polyalkylenglykoly. Předpokladem je přirozeně netoxičnost používaných pomocných látek.

Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

a) Do roztoku 4,6 g sodíku ve 150 ml methanolu se přidá 25 g resorcinmonomethyletheru a 37 g dimethylesteru chlormalonové kyseliny. Reakční směs se míchá při teplotě 45 ’C v prostředí argonu po dobu 4 hodin, zfiltruje se a rozdělí se mezi toluen a vodu. Organická fáze se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje. Tak se získá 40,7 g methylesteru kyseliny (RS)-(3-methoxyfenoxy)octové ve formě oleje, MS: (M+H)⁺ 255.

b) Do roztoku natriummethylátu, připraveného ze 450 ml methanolu a 11,3 g sodíku, se přidá 17 g acetamidinhydrochloridu a 40 g methylesteru kyseliny ( RS)-(3-methoxyfenoxy)octové. Reakční směs se míchá při teplotě 20 *C po dobu dvou hodin, zahustí se a rozdělí se mezi toluen a vodu. Hodnota pH vodné fáze se 2N kyselinou chlorovodíkovou upraví na 4a míchá se při teplotě 0 ‘C po dobu 16 hodin. Sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a etherem a vysuší se. Tak se získá 25,7 g 6-hydroxy-5-(3-methoxyfenoxy)-2methyl-3H-pyrimidin-4-onu ve formě bílé pevné látky, MS: (M+H)⁺249 .

c) Do roztoku 11,9 g 6-hydroxy-5-(3-methoxyfenoxy)-2-methyl-3Hpyrimidin-4-onu ve 150 ml dioxanu se přidá 24,5 ml Hunigovy báze a 23,6 ml oxychloridu fosforečného. Reakční směs se míchá při teplotě 120 ’C po dobu 16 hodin, načež se nadbytek reakčního činidla a dioxanu oddestilije. Zbytek se zahustí dvakrát s toluenem a rozdělí se mezi chloroform a vodu. Organická fáze se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se a zahustí se. Zbytek se čistí přes silikagel za použití hexanu a dichlormethanu. Tak se získá 9,1 g 4,6-dichlor-5-(3-methoxyfenoxy)-210 methylpyrimidinu ve formě žlutavého oleje, MS: (M+H)⁺ 286.

d) Zahříváním se udržuje po dobu tří hodin v prostředí argonu na teplotě 120 *C 9 g 4,6-dichlor-5-(3-methoxyfenoxy)-2-methylpyri midinu a 17 g p-terc.-butylsulfonamidu draselného ve 35 ml suchého dimethylsulfoxidu. Dimethylsulfoxid se oddestiluje, zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a IN kyselinu chlorovodíkovou a organická fáze se promyje až do neutrální reakce. Organická fáze se vysuší, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se smíchá se 35 ml methanolu. Tak se získá 11,1 g p-terc.-butyl-N-6-chlor-5-(m-methoxyfenoxy)-2-methy1-4-pyrimidinylbenzensulfonamidu o teplotě tání 170 *C.

e) Do roztoku natriumglykolátového, připraveného ze 35 g ethylenglykolu a 1,66 g sodíku, se přidá 11 g p-terc.-butyl-N-[6chlor-5-(m-methoxyfenoxy)-2-methyl-4-pyrimidiny1lbenzensulfonamidu . Reakční směs se míchá v prostředí argonu po dobu 16 hodin při teplotě 95 ’ C, smíchá se se 100 ml IN kyselkny chlorovodíkové a s 50 ml vody a extrahuje se 2 x 100 ml ethylacetátu. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se a odpaří se. Zbytek se nechá vykrystalovat ze systému dichlormethan-isopropylether. Tak se získá 8,8 g p-terc.-butyl-N-[6-(2-hydroxyethoxy)-2-methyl-5-(m-methoxyfenoxy)-4-pyrimidinyl]benzensulfonamidu o teplotě tání 139 ’C, MS: (M+H)+ 488.

f) Do roztoku 1 g p-terc.-butyl-N-[6-(2-hydroxyethoxy)-2-methy15-(m-methoxyfenoxy)-4-pyrimidinyl]benzensulfonamidu ve 40 ml dichlormethanu se přidají 0,2 g dimethylaminopyridinu a 3,9 ml acetanhydridu. Reakční směs se míchá po dobu tří hodin při teplotě 20 ’C a hodnota pH se pak nastaví na 7 roztokem hydrogenuhliči tanu sodného, organická fáze se promyje vodou, vysuší se a odpaří se. Zbytek se čistí na silikagelu chloroformem. Tak se získá 1,1 g ethylesteru 2-[6-acetyl-(4-terc.-butylfenylsulfonylamino)-5-(3methoxyfenoxy)-2-methylpyrimidin-4-yloxy]octové kyseliny ve formě pěny, MS: (M+H)+ 572.

g) Po dobu 50 hodin se při teplotě 140 ‘C míchá v autoklávu 0,2 g ethylesteru 2-[6-acety1-(4-terc.-buty1fenylsulfonylamino)-5 ( 3-methoxyfenoxy)-2-methylpyrimidin-4-yloxy]octové kyseliny a 0,6 g oxidu seleničitého v 10 ml dioxanu. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se zahustí. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se vysuší, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí na silikagelu použitím systému chloroform-methanol 95 : 5. Tak se získá 0,27 g ethylesteru 2-[6-(4-terč.-buty1fenylsulfonylamino )-2-formyl- 5- (3-methoxyf enoxy) pyr imidin-4-yloxy] octové kyseliny ve formě pěny, MS: (M+H)⁺ 544.

h) Po dobu 16 hodin se při teplotě 20 ’C míchá 0,27 g ethylesteru 2-[6-(4-terc.-butylfenylsulfonylamino)-2-formyl-5-(3-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yloxy]octové kyseliny a 0,19 g dicyklohexyl18-crown-6 v 15 ml benzenu s 0,078 g manganistanu draselného. Reakční směs se rozdělí mezi toluen a vodu. Organická fáze se vysuší, odpaří a zbytek se čistí na silikagelu za použití systému chloroform-methanol . Tak se získá 0,09 g 4-(2-acetoxyethoxy)-6(4-terc.-butylfenylsulfonylamino)-5-(3-methoxyfenoxy)pyrimidin-2karboxylové kyseliny ve formě pěny, MS: (M-H) 558.

i) Po dobu dvou hodin se při teplotě 20 ’C míchá 0,09 g 4-(2acetoxyethoxy)-6-(4-terc.-butylfenylsulfonylamino)-5-(3-methoxyfenoxy)pyrimidin-2-karboxylové kyše 1iny ve 4 ml methanolu a 1,5 ml vody s 0,05 g uhličitanu sodného. Methanol se odpaří a zbytek se rozdělí mezi chloroform a IN kyselinu chlorovodíkovou. Organická fáze se vysuší a zahustí. Zbytek se čistí na silikagelu za použití systému chloroform-methanol-voda v poměru 60 : 35 : 5. Tak se získá 0,034 g 6-(4-terč.-buty1fenylsulfonylamino)-4-(2hydroxyethoxy)-5-(3-methoxyfenoxy)pyrimidin-2-karboxylové kyseliny, MS: (M-H) 515,9.

Příklad 2

Podobně jako podle příkladu 1 se získá 4-(4-terc.-butylfenyl12 sulfonylamino)-5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)py rimidin-2-karboxylová kyselina, MS: (M-H) 550,2 z 2chlor-5-methoxyfenolu přes následující mezistupně:

a) methylester kyseliny (RS)-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)octové,

b) 6-hydroxy-5-(2-chlor-5-methoxyf enoxy )-2-methyl-3H-pyrimidin-4 on,

c) 4,6-dichlor-5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-2-methylpyrimidin,

d) p-terc.-butyl-N-[6-chlor-5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-2-methyl

4- pyrimidinyl]benzensulfonamid,

e) p-terc.-butyl-N-[6-(2-hydroxyethoxy)-2-methyl-5-(2-chlor-5methoxyfenoxy)-4-pyrimidinyl]benzensulfonamid,

f) ethylester 2-[6-(4-terc.-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-chlor5- (methoxyfenoxy)-2-methylpyrimidin-4-yloxy]octové kyseliny,

g) ethylester 2-[6-{4-terc.-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-chlor5-methoxyfenoxy)-2-formyl-pyrimidin-4-yloxy]octové kyseliny,

h) 4-(2-acetoxyethoxy)-6-(4-terc.-butylfenylsulfonylamino)-5-(2chlor-5-methoxyfenoxy)pyrimidin-2-karboxylová kyselina.

Příklad 3

Podobně jako podle příkladu 1 se získá 4-(2-hydroxyethoxy)- 5-(3-methoxyf enoxy)-6-(4-methoxyfenylsulfonylamino)pyr imidin-2karboxylová kyselina, MS: (M-H) 490,3 z 4,6-dichlor-5-(3-methoxyfenoxy)-2-methylpyrimidinu pres následující mezistupně:

a) N-[6-chlor-5-(3-methoxyf enoxy)-2-methylpyr imidin-4-yl]-4-methoxybenzensulfonamid,

b) N-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(3-methoxyfenoxy)-2-methylpyrimidin4-yl]-4-methoxybenzensulfonamid,

c) ethylester 2-[6-(4-methoxyfenylsulfonylamino)-5-(m-methoxyfenoxy)-2-methylpyrimidin-4-yloxy]octové kyseliny,

d) ethylester 2-[6-(4-methoxyfenylsulfonylamino)-5-(m-methoxyfenoxy)-2-formylpyrimidin-4-yloxy]octové kyseliny,

e) 4-(2-acetoxyethoxy)-6-(4-methoxyfenylsulfonylamino)-5-(m-methoxyfenoxy)pyrimidin-2-karboxylová kyselina.

Příklad 4

a) Podobně jako podle příkladu lb) se získá ze 34 g ethylesteru (RS)-(3-methoxyfenoxy)octové kyseliny a ze 23 g 2-furanylamidinu 15,6 g 2-furan-2-yl-5-(3-methoxyfenoxy)pyrimidin-4,6-diolu ve formě pěny, MS: (M+H)⁺ 300.

b) Podobně jako podle příkladu lc) se získá z 15,5 g 2-furan-2y1-5-(3-methoxyfenoxy)pyrimidin-4,6-diolu a 43 ml oxychloridu fosforečného 15,9 g 4,6-dichlor-2-furan-2-yl-5-(3-methoxyfenoxy)pyrimidinu o teplotě tání 106 ‘C, MS: (M+H)⁺ 338.

c) Podobně jako podle příkladu ld) se získá z 1 g 4,6-dichlor-2furan-2-y1-5-(3-methoxyfenoxy)pyrimidinu a 1,5 g p-terc.-butylsulfonamidu draselného 1,34 g 4-terc.-butyl-N-[6-chlor-2-furan-2yl-5-(3-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamid, MS: (M-H) 513 .

d) Podobně jako podle příkladu le) se získá z 0,3 g 4-terc.-butyl-N-[6-chlor-2-furan-2-yl-5-(3-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamidu a 12 ml DL-isopropylidenglycerolu, 0,25 g (RS)4-terc.-butyl-N-[6-(2,2-dimethyl[l,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-2-furan-2-yl-5-(3-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamidu o teplotě tání 135 'C, MS: (M-H) 608.

e) Do roztoku 0,25 g (RS)-4-terc.-butyl-N-[6-(2,2-dimethyl[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-2-furan-2-yl-5-(3-methoxyfenoxy)pyrimidin 4-yl]benzensulfonamidu ve 3,6 ml tetrachlormethanu a 3,6 ml acetonitrilu se přidá roztok 0,7 g jodistanu draselného a 0,015 g chloridu ruthenitého v 10 ml vody. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 20 ’C, a extrrahuje se methylenchloridem. Organická fáze se vysuší a odpaří. Zbytek se čistí na silikagelu chloroformem. Tak se získá 0,04 g (RS)-4-(4-terc.-butylfenylsulfonylamino)-6-(2,2-dimethyl[l,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-5-(3methoxyfenoxy)pyrimidin-2-karboxylové kyseliny, MS: (M-H) 586.

f) Roztok 0,033 g (RS)-4-(4-terc.-buty1feny1 sulfonylamino)-6(2,2-dimethyl[l,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-5-(3-methoxyfenoxy)pyri midin-2-karboxylové kyseliny ve 2 ml dioxanu se smíchá s 1,3 ml IN kyseliny chlorovodíkové a udržuje se zahříváním na teplotě 90 ’C po dobu 30 minut. Po odpaření se zbytek chromatografuje na silikagelu za použití systému chloroform-methanol-voda v poměru 60 : 35 : 5 jakožto elučního činidla. Tak se získá 0,007 g (RS)-6(4-terc.-butylfenylsulfonylamino)-4-(2,3-dihydroxypropoxy)-5-(3 methoxyfenoxy)pyrimidin-2-karboxylové kyseliny ve formě pěny, MS: (M-H)^- 546.

Příklad 5

Podobně jako podle příkladu 4e) se získá z ethylesteru 2 — [6 — (4-terc.-butylfenylsulfonylamino)-2-furan-2-yl-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]octové kyseliny kyselina 4-(2-acetoxyethoxy)-6(4-terc.-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-2karboxylová, MS: (M-H)^- 558 a z ní, podobně jako podle příkladu li) kyselina 6-(4-terc.-butylfenylsulfonylamino)-4-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-2-karboxylová, MS: (M-H)^-

516,4.

Příklad 6

Do roztoku 0,053 g 6-(4-terč.-buty1feny1 sulfonylamino)-4-{2hydroxyethoxy)-5-(3-methoxyfenoxy)pyrimidin-2-karboxylové kyseliny v 5 ml acetonitrilu se přidá 0,02 ml Hiinigovy báze, 0,052 g chloridu bis-(2-oxo-3-oxazolidiny1)fosfinové kyseliny a 0,01 ml anilinu. Po třech hodinách se reakční směs odpaří a rozdělí se mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se vysuší, odpaří se a zbytek se čistí na silikagelu chloroformem. Získá se 0,032 g fenyl amidu 6-(4-terc. - butylfenylsulfonylamino)-4-(2-hydroxyethoxy)5-(3-methoxyfenoxy)pyrimidin-2-karboxylové kyseliny o teplotě tání 143 ’C, MS: (M-H)^- 591.

Příklad 7

Podobně jako podle příkladu 6 se získá fenylamid 4-(2-hydroxyethoxy)-5-(3-methoxyfenoxy)-6-(4-methoxyfenylsulfonylamino)py rimidin-2-karboxylové kyseliny, MS: (M+H)⁺ 567.

Příklad 8

Podobně jako podle příkladu 6 se získá fenylamid 6-(4-terc.butylfenylsulfonylamino )-5-(2-methoxyf enoxy)-4-(2-hydroxyethoxy)pyrimidin-2-karboxylové kyseliny, MS: (M-H) 591.

Příklad 9

Podobně jako podle příkladu 6 se získá fenylamid 4-(4-terc.butylfenylsulfonylamino)-5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)pyrimidin-2-karboxylové kyseliny, MS: (M+H)⁺ 628.

Příklad 10

Podobně jako podle příkladu 6 se získá (lH-tetrazol-5-yl)amid

4- (4-terc.-butylfenylsulfonylamino)-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(3-methoxyfenoxy)pyrimidin-2-karboxylove kyseliny, MS: (M-H)^- 583.

Příklad 11

Podobně jako podle příkladu 4, odstavec c), d) a e) se získá z 4,6-dichlor-2-furan-2-yl-5-(3-methoxyfenoxy)pyrimidinu

a) [6-chlor-2-furan-2-yl-5-(3-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]amid

5- isopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny,

b) [2-furan-2-yl-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(3-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]amid 5-isopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny,

c) ethyl ester 2-[6-[acetyl(5-isopropylpyridin-2-ylsulfonyl)amino] 2-furan-2-yl-5-(3-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yloxy]octové kyseliny

d) 4-[(2-acetoxyethoxy)-6-(5-isopropylpyridin-2-ylsulfonyl)amino]

5-(3-methoxyfenoxy)pyrimidin-2-karboxylová kyselina, a z toho podobně jako podle příkladu 1 4-(2-hydroxyethoxy)-6-(5isopropylpyridin-2-ylsulfonylamino)-5-(3-methoxyfenoxy)pyrimidin 2-karboxylová kyselina, MS: (M-H) 503.

Příklad 12

a) [6-chlor-2-furan-2-yl-5-(3-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]amid 5-methylpyridin-2-sulfonové kyseliny,

b) [2-furan-2-yl-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(3-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-y1]amid 5-methylpyridin-2-sulfonové kyseliny,

c) ethylester 2-[2-furan-2-yl-5-(3-methoxyfenoxy)-6-(5-methy1pyridin-2-ylsulfonylamino)pyrimidin-4-yloxy]octové kyseliny,

d) 4-[(2-acetoxyethoxy)-6-(5-methylpyridin-2-ylsulfonyl)amino])5-(3-methoxyfenoxy)pyrimidin-2-karboxylová kyselina a z toho podobně jako podle příkladu 1 4-(2-hydroxyethoxy)-6-(5isopropylpyridin-2-ylsulfonylamino)-5-(3-methoxyfenoxy)pyrimidin 2-karboxylová kyselina, MS: (M-H) 475.

Příklad 13

Podobně jako podle příkladu 6 se může získat (lH-tetrazol-5yl)amid 4-(2-hydroxyethoxy)-5-(3-methoxyfenoxy)-6-(5-methylpyridi n-2-ylsulf onylami no)pyrimidin-2-karboxylové kyseliny.

Příklad 14

Podobně jako podle příkladu 4 se může získat (RS)-6-(2,3-dihydroxypropoxy)-5-(3-methoxyfenoxy)-4-(5-methylpyridin-2-ylsulfonyl amino)pyrimidin-2-karboxylová kyselinay.

Příklad 15

Podobně jako podle příkladu 6 se může získat (lH-tetrazol-5yl)amid 6-(4-terc.-butylfenylsulfonylamino)-4-(2,3-dihydroxypropoxy)-5-(3-methoxyfenoxy)pyrimidin-2-karboxylová kyselina.

Příklad 16

Podobně jako podle příkladu 6 se získá 4-terc.-butyl-N-[6(2-hydroxyethoxy)-5-(3-methoxyfenoxy)-2-(morfolin-4-ylkarboxyl) pyrimidin-4-ylJbenzensulfonamid, MS: (M-H)~ 585.

Příklad 17

Podobně jako podle příkladu 6 se získá pyridin-3-ylamid 4-(4-terc.-butylfenylsulfonylamino)-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(3-methoxyfenoxy)pyrimidin-2-karboxylově kyseliny, MS: (M-H)“ 592.

Příklad 18

Podobně jako podle příkladu 6 se získá (3-hydroxyfenyl)amid 4-(4-terc.-butylfenylsulfonylamino)-6-(2-hydroxyethoxy)-5 ( 3-methoxyfenoxy)pyrimidin-2-karboxylové kyseliny, MS: (M-H) 607

Příklad 19

Podobně jako podle příkladu 6 se získá (2-hydroxymethy1fenyl)amid 4-(4-terc.-butylf enylsulf onylamino)-6-(2-hydroxyethoxy )-5-( 3-methoxyf enoxy) pyrimidin-2-karboxylové kyseliny, MS: (M+H)⁺ 623.

Příklad 20

Podobně jako podle příkladu 6 se získá (3-hydroxymethy1fenyl)amid 4-(4-terc.-butylfenylsulfonylamino)-6-(2-hydroxyetho18 xy)-5-(3-methoxyfenoxy)pyrimidin-2-karboxylové kyseliny, MS: (M-H) 621.

Příklad 21

Podobně jako podle příkladu 6 se získá pyridin-3-ylamid (RS)-4-(4-terc.-butylfenylsulfonylamino)-6-(2,3-dihydroxypropo xy)-5-(3-methoxyfenoxy)pyrimidin-2-karboxylové kyseliny, MS:

(M-H)622 .

Příklad 22

Podobně jako podle příkladu 6 se získá (3-hydroxyfenyl)amid (RS)-4-(4-terc.-butylfenylsulfonylamino)-6-(2,3-dihydroxypropoxy)-5-(3-methoxyfenoxy)pyrimidin-2-karboxylové kyseliny, MS: (M-H)“ 637.

Příklad 23

Po dobu tří hodin se míchá při teplotě 20 ’C 0,2 g 6—(4— terč.-butylfenylsulfonylamino)-4-(2-hydroxyethoxy)-5-(3-methoxy fenoxy)pyrimidin-2-karboxylové kyseliny v 5 ml dimethylacetamidu s 0,04 g hydridu sodného a 0,07 g 2-chlorpyrimidinu, načež se reakční směs neutralizuje nasyceným roztokem chloridu amonného. Reakční směs se promyje ethylacetátem. Hodnota pH vodné fáze se upraví IN kyselinou chlorovodíkovou na 2 a extrahuje se chloroformem. Organická fáze se vysuší, rozpouštědlo se odapří a zbytek se čistí na silikagelu za použití systému chloroform-methanol-voda v poměru 60 : 35 : 5. Získá se 0,16 g 4-(4-terc.-butylfenylsulfonylamino)-5-(3-methoxyfenoxy)-6-(2-pyrimidin-2-yloxyethoxy)pyri midin-2-karboxylové kyseliny, MS: (M+H)⁺ 596.

Následující příklady blíže objasňují farmaceutické prostředky.

Příklad A sobě známým zpsůobem se mohou vyrábět tablety tohoto složeni :

Složka sloučenina obecného vzorce I laktóza kukuřičný škrob mastek stearát hořečnatý mg na 1 tabletu 10,0 až 100,0

125,0

75,0

4,0

1,0

Příklad B sobě známým zpsůobem se žení:

Složka sloučenina obecného vzorce I laktóza kukuřičný škrob mastek mohou vyrábět kapsle tohoto slomg na 1 tabletu 25,0

150,0

20,0

5,0

Příklad C

Vstřikovatelné roztoky mohou mít toto složení: Složka sloučenina obecného vzorce I 3,0 mg želatina 150,0 mg fenol 4,7 mg voda pro vstřikovatelné roztoky do 1,0 ml

Příklad D

V 3,5 ml Myglyolu 812 a 0,08 g benzylalkoholu se suspenduje 500 mg sloučeniny obecného vzorce I. Suspenze se plní do nádoby s dávkovacím ventilem. Nádoba se plní prostřednictvím ventilu 5,0 g Freonu 12 pod tlakem. Protřepáním se Freon rozpustí ve směsi Myglyolu a benzylalkoholu. Nádoba obsahuje přibližně 100 jednotlivých dávek, které lze jednotlivě aplikovat.

Průmyslová využitelnost

Derivát sulfonamidu a jeho farmaceuticky vhodné soli použitelné pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování onemocnění spojených s aktivitami endothelinu, zvláště onemocnění krevního oběhu, jako jsou vysoký krevní tlak, ischemie, vasopasmy a angína pektor is .

Claims

Derivát sulfonamidu obecného vzorce I a

o czx (I)

O i cr.

i n<

:/< 7 ~c o:

kde znamená

R¹ fenylovou skupinu, substituovanou fenylovou skupinu nebo heterocyklylovou skupinu fenylovou skupinu nebo substituovanou fenylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu nebo skupinu -NR⁴R⁵, atom vodíku nebo skupinu R⁶, atom vodíku nebo skupinu (CH2)mR⁶ nebo

R⁵ dohromady s atomem dusíku, na který jsou vázány N-heterocyklickou skupinu, fenylovou skupinu, substituovanou fenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu, alkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu nebo alkoxykarbonylalkylovou skupinu, atom vodíku, alkylovou skupinu nebo hydroxyskupinu, atom vodíku nebo alkylovou skupinu, atom kyslíku nebo atom síry, atom kyslíku nebo atom síry, atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu arylalkylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu nebo heterocyklylalkylovou skupinu, m 0, 1 nebo 2 a η 0, 1 nebo 2, přičemž alkylová nebo alkoxyskupina nebo podíl mají vždy 1 až 7 , s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky vhodné soli.

R^a

Rb

X

Y

Z
2. Derivát sulfonamidu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená X a Y atom kyslíku a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
3. Derivát sulfonamidu podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde znamená m 0 nebo 1 a ostatní symboly mají v nároku 1 nebo 2 uvedený význam.
4. Derivát sulfonamidu podle nároku 1 až 3 obecného vzorce I, kde znamená R¹ alkylovou skupinou nebo alkoxyskupinou vždy s 1 až 7, s výhodou s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou fenylovou skupinu a ostatní symboly mají v nároku 1 až 3 uvedený význam.
5. Derivát sulfonamidu podle nároku 1 až 4 obecného vzorce I, kde znamená R¹ monocyklickou, heterocyklylovou skupinu s atomem dusíku popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 7, s výhodou s 1 až 4 atomy uhlíku a ostatní symboly mají v nároku 1 až 4 uvedený význam.
6. Derivát sulfonamidu podle nároku 1 až 5 obecného vzorce I, kde znamená R² alkoxyskupinou s 1 až 7, s výhodou s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo atomem halogenu substituovanou fenylovou skupinu a ostatní symboly mají v nároku 1 až 5 uvedený význam.
7. Derivát sulfonamidu podle nároku 1 až 3 obecného vzorce I, kde znamená R³ hydroxyskupinu nebo skupinu NR⁴R⁵ a ostatní symboly mají v nároku 1 až 3 uvedený význam.
8. Derivát sulfonamidu podle nároku 1 až 6 obecného vzorce I, kde znamená R³ skupinu NR⁴R⁵, kde znamená R⁵ skupinu -(CH2)mR⁶ a R⁶ fenylovou skupinu, substituovanou fenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo heterocyklylovou skupinu a ostatní symboly mají v nároku 1 až 6 uvedený význam.
9. Derivát sulfonamidu podle nároku 4, kterým je

6-(4-terc.-butylfenylsulfonylamino)-4-(2-hydroxyethoxy)-5-(3-met23 hoxyfenoxy)pyrimidin-2-karboxylová kyselina,

4-(4-terc.-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)6-(2-hydroxyethoxy)pyrimidin-2-karboxylová kyselina,

4- (2-hydroxyethoxy)-5-(3-methoxyfenoxy)-6-(4-methoxyfenylsulfonylamino)pyrimidin-2-karboxylová kyselina, (RS)-6-(4-terc.-butylfenylsulfonylamino)-4-(2,3-dihydroxypropoxy)5- (3-methoxyfenoxy)pyrimidin-2-karboxylová kyselina,

6- (4-terc.-butylfenylsulfonylamino)-4-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-2-karboxylová kyselina, fenylamid 6-(4-terc.-butylfenylsulfonylamino)-4-(2-hydroxyethoxy)5-(3-methoxyfenoxy)pyrimidin-2-karboxylové kyseliny, fenylamid 4-(2-hydroxyethoxy)-5-(3-methoxyfenoxy)-6-(4-methoxyfenylsulfonylamino)pyrimidin-2-karboxylové kyseliny, fenylamid 6-(4-terc.-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyfenoxy)4-(2-hydroxyethoxy)pyrimidin-2-karboxylové kyseliny, fenylamid 4-(4-terc.-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6~(2-hydroxyethoxy)pyrimidin-2-karboxylové kyseliny, (lH-tetrazol-5-yl)amid 4-(4-terc.-butylfenylsulfonylamino)-6-(2hydroxyethoxy)-5-(3-methoxyfenoxy)pyrimidin-2-karboxylové kyseliny
10. Derivát sulfonamidu podle nároku 5, kterým je

4-(2-hydroxyethoxy)-6-(5-isopropylpyr idin-2-ylsulfonylamino)-5 - ( 3methoxyfenoxy)pyrimidin-2-karboxylová kyselina,

4-(2-hydroxyethoxy)-6-(5-isopropylpyridin-2-ylsulfonylamino)-5-(3methoxyfenoxy)pyrimidin-2-karboxylová kyselina.
11. Derivát sulfonamidu obecného vzorce II

R¹SO₂NH (II) kde znamená skupinu formylovou nebo furan-2-ylovou a

R¹, R², R^a, R^b, X, Y, Z a n mají význam uvedený v nároku 1, přičemž je hydroxylová skupina symbolu OZ a popřípadě hydroxylová skupina R^a ve chráněné formě, jakožto meziprodukt pro přípravu derivátu sulfonamidu podle nároku 1 až 10.
12. Derivát sulfonamidu obecného vzorce I podle nároku 1 až 10 jakožto léčivo.
13. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m , že obsahuje jako účinnou látku derivát sulfonamidu podle nároku 1 až 10 a farmaceuticky vhodný nosič a pomocné látky.
14. Použití derivátu sulfonamidu podle nároku 1 až 10 jakožto účinné látky pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování onemocnění spojených s aktivitami endothelinu, zvláště onemocnění krevního oběhu, jako jsou vysoký krevní tlak, ischemie, vasopasmy a angina pektoris.
15. Způsob přípravy derivátu sulfonamidu podle nároku 1 až 10, vyznačující se t i m , že se převádí na karboxylop vou skulinu skupina symbolu A sloučeniny obecného vzorce II

R¹SO₂NH •XR²

YCH₂(CR^aR^b)_nCH₂OZ (II) kde znamená

A na karboxylovou skupinu převeditelnou skupinu a

R¹, R², R^a, R^b, X, Y, Z a n mají význam uvedený v nároku 1, přičemž se popřípadě v takto získané sloučenině obecného vzorce I, kde znamená R³ hydroxyskupinu, se převádí hydroxylová skupina symbolu R³ na alkoxyskupinu s 1 až 7, s výhodou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo na skupinu -NR⁴R^S, kde R⁴ a R⁵ mají v nároku 1 uvedený význam, nebo na svoji farmaceuticky vhodnou sůl.