CZ24493A3

CZ24493A3 - Heterocyclic compounds, process for preparing thereof and their use

Info

Publication number: CZ24493A3
Application number: CS93244A
Authority: CZ
Inventors: Per Sauerberg; Preben H Olesen
Original assignee: Novo Nordisk As
Priority date: 1990-08-21
Filing date: 1991-08-20
Publication date: 1994-01-19
Also published as: JPH06500542A; DE69130570T2; EP0544779B1; ATE174027T1; NO930601L; HU221433B; CA2089769A1; US5260314A; ES2124707T3; NO301883B1; HUT66863A; FI930747L; NZ239450A; KR100247121B1; CZ282606B6; IL99165A; JP3100160B2; IL99165A0; WO1992003433A1; PT98736A

Description

Vynález se týká terapeuticky účinných azacyklických sloučenin, způsobu přípravy těchto sloučenin a farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny.

Tyto nové sloučeniny podle uvedeného vynálezu jsou vhodné jako stimulanty kognitivních (poznávacích) funkcí předního mozku a hippocampu u savců, a zejména jsou tyto sloučeniny vhodné pro léčení Alzheimerovy nemoci.

Dosavadní stav techniky

Vzhledem ke všeobecně se zlepšující zdravotní situaci lidí žijících v západním světě dochází nyní k tomu, že jsou v současné době mnohem rozšířenější onemocnění vyplývající z vysokého věku než tomu bylo v minulosti, přičemž v budoucnosti se dá očekávat, že počet těchto onemocnění bude ještě vyšší.

Jedním z těchto symptomů vyplývajících z vysokého věku je oslabení kognitivních funkcí (poznávacích funkcí) u lidí. Tento symptom je zejména známý u patofyziologického onemocnění označovaného jako Alzheimerova nemoc. Při tomto onemocnění dochází až k 90 %-ní degeneraci muskarinových cholinergních neuronů v nucleus basalis, jež je součástí substantia innominata, přičemž toto onemocnění je nejpravděpodobněji způsobeno tímto stavem. Tyto neurony pronikají do kortexu před čelním lalokem mozku (prefrontální kortex) a hippocampu a mají obecně stimulační účinek na kognitivní funkce předního mozku a rovněž tak i hippocampu, zejména pokud se týče schopnosti učit se, vytvářet asociace, upevňovat znalosti a schopnosti poznávání.

Pro Alzheimerovu nemoc je charakteristické, že i když cholinergní neurony degenerují, postsynaptické muskarinové receptory v předním mozku a hippocampu stále existují. Z výše uvedeného vyplývá, že muskarinové cholinergní agonisty jsou vhodné pro léčení Alzheimerovy nemoci a pro zlepšování kognitivních funkcí u starších lidí.

Z dosavadního stavu techniky je velmi dobře známa látka arecoline (což je methylester kyseliny 1-methyl1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboxylové), která představuje příklad takového cholinergnxho agonisty.

Tento arecoline má ovšem velmi krátký biologický poločas a malou schopnost oddělení centrálních a periferálních muskarinových účinků. Kromě toho je třeba uvést, že arecoline představuje poněkud toxickou sloučeninu.

V evropském patentu EP A 0307142 se uvádí skupina thiadiazolových sloučenin, které jsou substituované na jednom z uhlíkových atomů v kruhu nearomatickým azacyklickým nebo azabicyklickým kruhovým systémem, a dále jsou substituované na dalším uhlíkovém atomu v kruhu substituentem s malou lipofilitou nebo uhlovodíkovým substituentem, které představují muskarinové agonisty a z tohoto důvodu jsou uvedené sloučeniny vhodné pro léčení neurologických a mentálních onemocnění a stavů pronikavé bolesti.

r /

Podstata vynálezu

Cílem uvedeného vynálezu je vyvinout nové muskarinové cholinergní sloučeniny.

Tyto nové sloučeniny podle uvedeného vynálezu představují heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I 'w

K ,_ZN (I) siru, skupinu vybranou ze souboru ve kterém znamená :

X kyslík nebo G představuje azabicyklických kruhových systémů tvořeného následujícími zbytky

R³ kde uvedený oxadiazolový nebo thiadiazolový kruh může být připojen na libovolnou polohu,

R¹ a R² mohou být přítomny na libovolné poloze, včetně místa připojení oxadiazolového nebo thiadiazolového kruhu, přičemž tyto substituenty nezávisle představují atom vodíku, skupinu -OH, atom halogenu, skupinu -NH₂, karboxyskupinu, alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 10 atomů uhlíku nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, která je substituována . skupinou -OH,

R³ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 2 až 5 atomů uhlíku nebo alkinylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, nap představují nezávisle číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4,

II '11 znamená skupiny HC—CH nebo C » C , >l II

R znamená Y, který představuje atom vodíku, atom halogenu, skupiny -CN , -CHO , -OH , -OR⁴ , -SR⁴ , -NH2 , -NHR⁴, -NR⁴R⁵ , -N02 , -SOR⁴ , -SO2R⁴ , -COR⁴ , -CO2R⁴ , -CONH₂ , -CONHR⁴ , -CONR⁴R⁵ , -CH=NOR⁴ , fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzoylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo benzyloxykarbonylovou skupinu, které jsou případně substituovány halogenem, skupinu -CN, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo

R znamená pětičlennou nebo šestičlennou heterocyklickou skupinu obsahující jeden až tři atomy dusíku, kyslíku nebo síry nebo kombinaci těchto atomů, která je nasycená, částečně nasycená nebo aromatická, R⁴substituovaný Y nebo XR⁴ substituovaný Y, kde X má stejný význam jako bylo uvedeno shora,

R⁴ a R⁵ nezávisle představují alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 15 atomů uhlíku, alkenylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 2 až 15 atomů uhlíku, alkinylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 2 až 15 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzoylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo benzyloxykarbonylovou skupinu, které jsou případně substituovány atomem halogenu, skupinu -CN, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo

R⁴ a R⁵ nezávisle představují pětičlennou nebo šestičlennou heterocyklickou skupinu obsahující jeden až tři atomy dusíku, kyslíku nebo síry nebo kombinaci těchto atomů, která je nasycená, částečně nasycená nebo aromatická, nebo soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami odvozené od těchto sloučenin nebo prekurzory léčiv odvozené od těchto sloučenin.

Jako příklad těchto solí je možno uvést anorganické nebo organické adiční soli s kyselinami, jako jsou například hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, fosfát, acetát, fumarát, maleát, citrát, laktát, tartarát, oxalát nebo podobné jiné farmaceuticky přijatelné adiční soli odvozené od anorganických nebo organických kyselin.

Sloučeniny podle uvedeného vynálezu jsou rovněž vhodné jako analgetická činidla a z tohoto důvodu je možno jich použít pro léčení pronikavých bolestivých stavů.

Kromě toho je nutno uvést, že sloučeniny podle uvedeného vynálezu jsou vhodné pro léčení glaukomu (zeleného očního zákalu).

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží způsob přípravy výše uvedených sloučenin, který zahrnuje :

(a) reakci sloučeniny obecného vzorce II (Π)

CN ve které má G stejný význam jako bylo uvedeno shora,

R⁶ znamená atom vodíku, skupinu OH nebo O-alkylovou skupinu, s S₂C1₂ za vzniku sloučeniny obecného vzorce III

Cl

(III) ve které G má stejný význam jako bylo uvedeno shora, přičemž potom následuje nahražení Cl vhodnou nukleofilní skupinou za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená atom síry, nebo (b) dehydrataci sloučeniny obecného vzorce IV

G-^N—OH (IV) d< N—OH ve kterém G má stejný význam jako bylo uvedeno shora, a R⁷ znamená alkylovou skupinu, aminoskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu nebo alkylthioskupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce V

G

* 7 ve kterém mají G a R stejný význam jako bylo uvedeno shora, nebo (c) v případě, že R⁷ ve sloučenině obecného vzorce V představuje aminoskupinu, potom tato aminoskupina může být substituována chlórem běžně známými metodami, přičemž následnou substitucí Cl za vhodnou nukleofilní skupinu se získá sloučenina obecného vzorce I, ve které X znamená atom kyslíku.

Předpokládá se jako samozřejmé, že do rozsahu uvedeného vynálezu náleží všechny stereoisomerní formy sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I a rovněž tak i racemáty.

Farmaceutické vlastnosti sloučenin podle uvedeného vynálezu je možno ilustrovat analyzováním jejich schopnosti inhibovat specifické vazby ³H-oxotremorinu-M (³H-Oxo), viz. Birdsdall N.J.M., Hulme E.C. a Burgen A.S.V. (1980)

The Character of Muscarinic Receptors in Different Regions of the Rat Brain, Proč. Roy. Soc. London (Series B) 207, 1.

Pomocí ³H-Oxo se značí muskarinové receptory v CNS (s preferencí pro domény agonistů v receptorech). Tímto. ³H-Oxo jsou označeny tři různá místa. Tato místa mají afinitu 1,8, 20 a 3000 nM. Použitím uvedených experimentálních podmínek se analyzují pouze místa s vysokou a střední afinitou.

Inhibiční účinky sloučenin na ³H-Oxo vazby ukazují na afinitu muskarinových acetylcholinových receptorů.

Všechny přípravky byly předem připraveny při teplotě v rozmezí od 0 do 4 ’C, pokud není výslovně uvedeno jinak. Čerstvý kortex (o hmotnosti 0,1 až 1 gram) od samečků krys Wistar (o télesné hmotnosti 150 až 250 gramů) byl homogenizován po dobu 5 až 10 sekund v 10 mililitrech 20 mM Hepes o pH 7,4 za použití homogenizéru Ultra-Turrax. Tento homogenizér byl potom opláchnut 10 mililitry pufru a spojená suspenze byla potom odstředována po dobu 15 minut při 40 000 x g. Získaná peleta byla třikrát promyta pufrem. V každém stupni byla tato peleta homogenizována stejným způsobem jako je uvedeno shora 2 x 10 mililitry pufru a potom bylo prováděno odstředování po dobu 10 minut při 40 000 x g.

Výsledná peleta byla potom homogenizována ve 20 mM Hepes o pH 7,4 (100 mililitru na gram původní tkáně) a použita pro test na vazby. Do alikvótních podílů 0,5 mililitru bylo přidáno 25 μΐ testovaného roztoku a 25 μΐ ³H-oxotremorinu (konečná koncentrace 1,0 nM), přičemž po promíchání byl tento podíl inkubován po dobu 30 minut při teplotě 25 °C. Nespecifické vazby byly určovány třikrát za použití arecolinu (konečná koncentrace 1 μg/ml) jako testovací látky. Po inkubování vzorků bylo přidáno 5 mililitrů pufru ochlazeného na ledu a tento podíl byl přímo nalit na filtr ze skleněných vláken Whatman GF/C, přičemž filtrace probíhala za použití odsávání, a okamžitě bylo prováděno promývání, což bylo provedeno celkem dvakrát 5 mililitry pufru ochlazeného na ledu. Stupeň radioaktivity na filtru byl stanoven pomocí běžné kapalné scintilační metody. Specifické vazby představují celkové vazby mínus nespecifické vazby.

Testované látky byly rozpuštěny v 10 mililitrech vody (v případě potřeby ohřáté na parní lázni po dobu méně než 5 minut), přičemž koncentrace odpovídala 2,2 mg/ml. Před vyhodnocením IC₅₀ je nutno dosáhnout 25 až 75 %-ní inhibice specifických vazeb.

Vyhodnocení testu je uváděno v hodnotách IC₅₀ (což je koncentrace testované sloučeniny v ng/ml, která inhibuje specifické vazby ³H-Oxo o 50 %).

^IC50 ~ (^aPlik°^vaná koncentrace testované látky) _x - ng/ml ^cx ve kterém znamená :

C_o specifické vazby u kontrolního testu, a

C_x specifické vazby u prováděného testu. (Předpokládá se normální kinetické působení hmoty).

Výsledky získané při testování několika vybraných sloučenin podle uvedeného vynálezu jsou uvedeny v následující tabulce 1.

TABULKA 1

Sloučenina č.

Inhibování oxo-vazeb in vitro (ng/ml)

9

156

270

208 > 300

5.2 0,69

1.7

1.2 0,45 0,65

4.8 0,61

3,2

7,5 ¹ 0,96

3.4 0,52

1.9

1.4

1,9

Tabulka δ. 1 (pokračování)

Sloučenina č

Inhibování oxo-vazeb in vitro (ng/ml)

29	0,39
30	0,13
31	0,6
32	0,45
33	6,4
34	7,9
35	1,9
36	0,82
37	2,0
39	0,52
40	0,19
41	0,56
43	2,33
44	4,7
45	1,6
46	0,56
47	> 300
48	0,43
49	0,33
50	3.,0
51	0,89
52	0,61
53	0,3
54	3,1
55	0,43
56	0,14
57	4,6

Tabulka č. 1 (pokračování)

Sloučenina č.	Inhibování oxo-vazeb in vitro (ng/ml)
62	1,9
63	8,2
64	8,2
65	9,0
67	0,43
68	0,69

Sloučeniny podle uvedeného vynálezu společně s běžně používanými pomocnými látkami, nosičovými látkami nebo ředidly (případně jsou podle potřeby sloučeniny podle uvedeného vynálezu ve formě farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami) tvoří farmaceutické prostředky a jednotkové dávkovači formy a jako takových je možno jich použít jako pevných prostředků, jako například tablet nebo plněných kapslí, nebo jako kapalných prostředků, jako jsou například roztoky, suspenze, emulze, elixíry, nebo je možno jich použít ve formě kapslí plněných stejnými výše uvedenými prostředky, přičemž všechny tyto prostředky je možno aplikovat orálním způsobem, dále to mohou být prostředky ve formě čípků pro rektální aplikaci nebo prostředky ve formě sterilních roztoků pro injekce pro parenterální (včetně subkutánního) aplikování. Tyto farmaceutické prostředky a jednotkové dávkovači formy těchto sloučenin mohou obsahovat běžně používané složky v běžně používaných podílech, přičemž je možno tyto prostředky kombinovat případně s dalšími aktivními sloučeninami nebo složkami a tyto jednotkové dávkovači formy mohou obsahovat libovolné vhodné účinné muskarinové cholinergní agonistové množství účinné látky odpovídající rozmezí uvažované použité denní dávky. Jako příklad vhodné reprezentativní denní dávkové formy je možno uvést tablety obsahující 10 miligramů účinné látky nebo podle širšího provedení 1 až 100 miligramů účinné látky na jednu tabletu.

Sloučenin podle uvedeného vynálezu je možno tímto způsobem použít pro přípravu farmaceutických přípravků, určených například pro orální nebo parenterální aplikaci savcům, včetně lidí, což je možno provést běžnými farmaceutickými metodami.

Běžně používanými vehikuly pro tyto účely jsou farmaceuticky přijatelné organické nebo anorganické nosičové látky, které jsou vhodné pro parenterální nebo vnitřní aplikování, které nereagují nepříznivým způsobem s účinnými sloučeninami.

Jako příklad těchto nosičových látek je možno uvést vodu, solné roztoky, alkoholy, polyethylenglykoly, polyhydroxyethoxylovaný ricinový olej, želatinu, laktózu, amylózu, stearát hořečnatý, mastek, kyselinu orthokřemičitou, monoglyceridy a diglyceridy mastných kyselin, estery pentaerythritolu a mastných kyselin, hydroxymethylcelulozu a polyvinylpyrrolidon.

Farmaceutické prostředky je možno sterilizovat a smíchávat podle potřeby s pomocnými činidly, emulgátory, solemi k ovlivnění osmotického tlaku, pufry a/nebo odbarvovacími látkami a podobnými dalšími látkami, které nereagují nepříznivým způsobem s účinnými sloučeninami.

V případě parenterálního podávání jsou zejména výhodné roztoky nebo suspenze pro injekce, ve výhodném provedení vodné roztoky obsahující účinnou sloučeninu rozpuštěnou v polyhydroxylovaném ricinovém oleji.

Běžně používanou jednotkovou dávkovači formou jsou ampule.

Pro orální aplikaci jsou zejména vhodné tablety, dražé nebo kapsle, které obsahují mastek a/nebo sacharidovou nosičovou látku, ve výhodném provedení se používá laktoza a/nebo kukuřičný škrob a/nebo bramborový škrob. V případě, kdy je používáno sladké vehikulum je možno aplikovat různé sirupy nebo elixíry.

Obvykle jsou sloučeniny podle uvedeného vynálezu formulovány do jednotkové dávkovači formy obsahující 1 až 100 miligramů této účinné látky společně s farmaceuticky přijatelnou nosičovou látkou na jednotkovou dávkovači formu.

Dávka sloučenin podle uvedeného vynálezu se pohybuje v rozsahu od 1 do 100 miligramů/den, ve výhodném provedení v rozsahu od 10 do 70 miligramů/den, v případě, že se tato látka podává jako léčivo lidem jako pacientům.

Obvyklá tableta technikou obsahuje : aktivní sloučeninu laktózu

Avicel

Amberlit stearát hořečnatý připravovaná běžnou tabletovací mg

67,8 mg Ph. Eur. 31,4 mg

1,0 mg

0,25 mg Ph. Eur.

Vzhledem k vysoké aktivitě agonistů muskarinových cholinergních receptorů jsou sloučeniny podle uvedeného vynálezu mimořádně vhodné pro léčení symptomů souvisících s oslabením kognitivních funkcí mozku u savců, jestliže se tyto sloučeniny podávají v množství účinném pro stimulování těchto kognitivních funkcí v předním mozku a hippocampu. Velice důležitá je stimulační aktivita sloučenin podle uvedeného vynálezu jak pokud se týče aktivity ve vztahu k patofyziologickému onemocnění, Alzheimerově nemoci, tak i ve vztahu k normální degeneraci funkce mozku. Sloučeniny podle uvedeného vynálezu je tedy možno podávat danému subjektu, to znamená živým zvířatům, včetně lidí, u kterých je nutno stimulovat kognitivní funkce předního mozku a hippocampu, případně ve formě farmaceuticky přijatelných adičních solí odvozených od těchto sloučenin (jako je například hydrobromid, hydrochlorid nebo sulfát, které jsou v každém jednotlivém případě připravovány obvyklým běžně používaným způsobem, jako je například odpařování volné báze v roztoku s kyselinou do sucha) obvykle současně, simultánně, nebo společně s farmaceuticky přijatelnou nosičovou látkou nebo ředidlem, zejména je výhodná forma farmaceutického prostředku obsahujícího danou účinnou látku, a sice orálním, rektálním nebo parenterálním způsobem (včetně subkutánního podávání) v účinném množství stimulujícím přední mozek a hippocampus, v každém případě v množství, které je účinné z hlediska dosažení zlepšení kognitivní funkce u savců vzhledem k agonistické aktivitě těchto sloučenin na muskarinové cholinergní receptory.

Vhodná denní dávka těchto sloučenin se pohybuje v rozmezí od 1 do 100 miligramů, výhodně v rozmezí od 10 do 100 miligramů denně a zejména výhodně v rozmezí od 30 do 70 miligramů denně, což závisí obvykle na způsobu podávání, na podávané formě, na indikaci na základě které je aplikace prováděna, na subjektu, kterému se daná látka podává a na tělesné hmotnosti tohoto subjektu, přičemž vhodné dávky určí podle svých zkušeností příslušný odborný lékař nebo veterinář.

Příklady provedeni vynálezu

Sloučeniny podle uvedeného vynálezu a jejich postup přípravy budou v dalším ilustrovány s pomocí konkrétních příkladů, které rozsah vynálezu nijak neomezují, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrativní charakter.

Příklad 1

A. Postup přípravy ethyl-(l-azabicyklo[2.2.2]oktan-3ylidin)kyanoacetátu.

Podle tohoto provedení byl roztok obsahující

3-chinuklidon (v množství 75 gramů, což je 0,6 molu), acetát amonný (v množství 2,3 gramu, což je 30 mmolů), kyselinu octovou (v množství 3,75 mililitru) a ethylkyanoacetát (v množství 67,8 gramu, což odpovídá 0,6 molu) v toluenu (v množství 400 mililitrů) zahříván pod zpětným chladičem při teplotě varu za použití separátorů vody po dobu 18 hodin. Potom byla k této reakční směsi přidána voda (v množství 100 mililitrů) a hydroxid sodný NaOH a takto připravená směs byla několikrát extrahována etherem. Vzniklé organické fáze byly potom usušeny a odpařeny. Získaný zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografickou metodou (eluční činidlo : ethylester kyseliny octové a methanol EtOAc/MeOH v poměru 2 : 1), přičemž výtěžek postupu podle tohoto provedení byl 73 gramů požadované sloučeniny uvedené v záhlaví.

B. Postup přípravy ethyl-(1-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-yl)kyanoacetátu.

Podle tohoto provedení byl roztok obsahující ethyl- (1-azabicyklo [2.2.2] oktan-3-yliden) kyanoacetát (v množství 73 gramů, což odpovídá 0,33 molu) v absolutním ethanolu (v množství 1 litr) zpracováván 10 %-ním paládiem na aktivním uhlí (v množství 10 gramů) a vodíkem v Parrově přístroji při tlaku 138 kPa po dobu 5 hodin. Filtrací a odpařením byl potom získán požadovaný produkt, přičemž výtěžek činil 68 gramů.

C. Příprava (l-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-yl)hydroxyiminoacetonitrilu.

Podle tohoto provedení byl ethyl-(1-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-yl)kyanoacetát (v množství 10 gramů, což odpovídá 45 mmolům) přidán k roztoku sodíku (v množství 1,04 gramu, což je 45 mmolů) v absolutním ethanolu (v množství 60 mililitrů). Takto získaná reakční směs byla promíchávána po dobu 15 minut při teplotě místnosti a potom byl přidán isoamyldusitan (v množství 7,9 gramu, což je 60 mmolů). Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 18 hodin při teplotě 60 °C. Získaná surová reakční směs byla odpařena, čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto provedení, přičemž tato sloučenina byla použita pro další postup bez dalšího přečišůování.

D. Příprava oxalátu 3-chlor-3-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol4-yl)-1-azabicyklo[2.2.2]oktanu.

Podle tohoto provedení byl k roztoku obsahujícímu surový (1-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-yl)hydroxyiminoacetonitril (v množství maximálně 45 mmolů) v DMF (v množství 60 mililitrů) pomalu přidáván roztok S₂C1₂ (v množství 10,85 mililitru, což je 135 mmolů) v DMF (v množství 20 mililitrů) při teplotě 0 ’C. Po provedení tohoto přídavku byla reakční směs promíchávána při teplotě místnosti po dobu 48 hodin. K takto získané reakční směsi, která byla chlazena ledem, byla přidána voda a 50 %-ní roztok hydroxidu sodného, přičemž potom byla provedena extrakce etherem. Získané spojené etherové fáze byly potom usušeny a odpařeny. Získaný zbytek byl potom přečištěn sloupcovou chromatografickou metodou (eluční činidlo : EtOAc/MeOH v poměru 2 : 1), přičemž tímto způsobem byla připravena volná báze požadované sloučeniny uvedené v záhlaví. Výtěžek tohoto produktu byl 1,04 gramu. Krystalizací společně s kyselinou šůavelovou z acetonu byl získán analyticky čistý produkt (sloučenina 1).

Teplota tání : 137 - 139 ’C.

Příklad 2

Postup přípravy oxalátu 3-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol4-yl)-3-hydroxy-l-azabicyklo[2.2.2]oktanu.

Podle tohoto postupu byl roztok obsahující 3-chlor-3(3-chlor-l, 2,5-thiadiazol-4-yl) -1-azabicyklo[2.2.2] oktanu (v množství 250 miligramů, což odpovídá 0,95 mmolu) v ethanolu (v množství 25 mililitrů) zpracováván kyselinou mravenčí (v množství 750 μΐ, což je 20 mmolů), triethylaminem (v množství 4,2 mililitru, což je 30 mmolů) a 10 %-ním paládiem na aktivním uhlí po dobu 18 hodin při teplotě 60 ’C. Po zfiltrování této reakční směsi a odpaření byla přidána k takto získanému zbytku voda a uhličitan draselný K₂CO₃ a tato směs byla potom extrahována etherem. Usušené etherové fáze byly potom odpařeny a přečištěny sloupcovou chromatografickou metodou (eluční činidlo : EtOAc/MeOH v poměru 2 : 1). Požadovaný produkt byl získán krystalizací požadované sloučeniny ve formě oxalátu z acetonu, čímž byla získána sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu.

Výtěžek : 150 miligramů (sloučenina 2).

Teplota tání : 241 - 242 ’C.

Příklad 3

Postup přípravy oxalátu 3-methoxy-3-(3-methoxy-l,2,5thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[2.2.2] oktanu a oxalátu 3- (3-methoxy-l, 2,5-thiadiazol-3-yl) -1-azabicyklo[2.2.2] okt-2-enu.

Podle tohoto příkladu byl roztok obsahující 3-chlor3- ( 3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2]oktan (v množství 500 miligramů, což odpovídá 1,9 mmolu) a methoxid sodný (v množství 20 mmolů) v methanolu (v množství 20 mililitrů) promícháván po dobu 48 hodin při teplotě 60 ’C. K takto získané reakční směsi byla potom přidána voda a tato reakční směs byla potom extrahována etherem. Spojené organické fáze byly potom usušeny a zkoncentrovány. Uvedené dva produkty byly potom odděleny sloupcovou chromatografickou metodou (eluční činidlo : EtOAc/MeOH v poměru 2 : 1). Krystalizací dimethoxy-produktu ve formě oxalátové soli z acetonu bylo získáno 200 miligramů této sloučeniny (sloučenina 3)

Teplota tání : 113 - 117 ’C.

Oxalát monomethoxy-produktu byl isolován ve výtěžku 60 miligramů (sloučenina 4).

Teplota tání : 143 - 145 ’C.

Příklad 4

Postup přípravy oxalátu 3-(3-hexyloxy-l,2,5-thiadiazol4- yl)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-2-enu, oxalátu 3-hexyloxy3—(3-hexyloxy-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2]oktanu a oxalátu 3-(3-hexyloxy-l,2,5-thiadiazol-4-yl)3-hydroxy-l-azabicyklo(2.2.2]oktanu.

Podle tohoto provedení byla 50 %-ní disperze hydridu sodného (v množství 960 miligramů, což odpovídá 20 mmolům) rozpuštěna v 1-hexanolu a dále byl přidán 3-chlor-3-(3chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[2.2.2]oktan (v množství 500 miligramů, což je 1,9 mmolu). Takto připravená reakční směs byla potom promíchávána při teplotě 90 'C po dobu 18 hodin a potom byla odpařena. Tímto způsobem získaný zbytek byl potom rozpuštěn ve vodě a extrahován etherem. Usušené etherové fáze byly potom odpařeny a získané produkty byly odděleny sloupcovou chromatografickou metodou (eluční činidlo : EtOAc/MeOH v poměru 2:1). První frakce obsahovaly oddělovaný produkt, který byl po krystalizací společně s kyselinou štavelovou získán ve výtěžku 70 miligramů (sloučenina 5).

Teplota tání : 135 - 137 “C.

Další frakce obsahovaly dihexyloxy-analog, který byl získán ve formě oxalátové soli ve výtěžku 70 miligramů (sloučenina 6).

Teplota tání : 84-85 C.

Poslední frakce obsahovaly hydroxy-hexyloxy sloučeninu, která byla získána ve formě oxalátové soli ve výtěžku 100 miligramů (sloučenina 7).

Teplota tání : 145 - 147 °C.

Příklad 5

Postup přípravy oxalátu 3-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4-yl)l-azabicyklo[2.2.2]oktanu.

Podle tohoto příkladu se postupovalo tak, že 3-chlor3-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo(2.2.2]oktan (v množství 15,2 gramu, což je 66 mmolů) byl hydrogenován po dobu 48 hodin v prostředí ethanolu (v množství 500 mililitrů) v přítomnosti 10 %-ního paládia na aktivním uhlí (v množství 2,0 gramy), přičemž tímto způsobem byl po zfiltrování reakční směsi a odpaření získán požadovaný produkt ve formě hydrochloridové soli v kvantitativním výtěžku. Krystalizací vzorku společně s kyselinou šbavelovou v prostředí směsi methanol/aceton/ether byla získána sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu (sloučenina 8). Teplota tání : 207 - 209 ’C.

Příklad 6

Postup přípravy fumarátu 3-(3-ethoxy-l,2,5-thiadiazol-4-yl)1-azabicyklo[2.2.2]oktanu.

Podle tohoto příkladu byl sodík (v množství 200 miligramů, což je 8,7 mmolu) rozpuštěn v ethanolu (v množství 30 mililitrů), přičemž potom byl přidán 3-( 3-chlor-l, 2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[ 2.2.2 ]-oktan (v množství 300 miligramů, což je 1,3 mmolu). Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě 60 ’C po dobu 18 hodin. K této reakční směsi byla potom přidána voda a tato reakční směs byla potom extrahována etherem. Usušené a zfiltrované etherové extrakty byly potom odpařeny, přičemž vznikla volná bazická sloučenina. Požadovaná konečná sloučenina byla získána krystalizací ve formě fumarátové soli z prostředí isopropanolu a etheru, přičemž výtěžek byl 210 miligramů (sloučenina 9).

Teplota tání : 128 - 131 ’C.

Příklad 7

Podle tohoto příkladu byly připraveny následující sloučeniny, přičemž se postupovalo stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 6 s tím rozdílem, že bylo použito vhodného alkoholu :

- fumarát 3-(3-propoxy-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2]oktanu (sloučenina 10), teplota tání : 64 - 67 °C;

- oxalát 3-(3-butoxy-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2] oktanu (sloučenina 46), teplota tání : 159 - 160 C.

Příklad 8

Postup přípravy fumarátu 3-(3-hexyloxy-l,2,5-thiadiazol4—yl)-l-azabicyklo(2.2.2]oktanu.

Podle tohoto provedení byla 50 %-ní disperze hydridu sodného (v množství 230 miligramů, což odpovídá 5 mmolům) rozpuštěna v 1-hexanolu (v množství 25 mililitrů) a potom byl přidán 3-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2] oktan (v množství 250 miligramů, což je 1,1 molu). Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě 80 ’C po dobu 8 hodin a při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Po odpaření této reakční směsi byla ke zbytku přidána voda a tento produkt byl potom extrahován etherem. Spojené etherové fáze byly potom usušeny a odpařeny. Požadovaná sloučenina byla připravena krystalizací společně s kyselinou fumarovou z prostředí isopropanol/ether, přičemž výtěžek odpovídal 220 miligramům (sloučenina 11).

Teplota tání : 108 - 109 °C.

Následující sloučeniny byly připraveny stejným způsobem, přičemž bylo místo 1-hexanolu použito vhodného alkoholu :

- fumarát 3-(3-(6-hexenyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-lazabicyklo[2.2.2]oktanu, teplota tání : 107 - 110 °C (sloučenina 48);

- fumarát 3-(3-(3-hexenyloxy)-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1azabicyklo[2.2.2]oktanu, teplota tání : 135,5 - 137,5 °C (sloučenina 49);

- oxalát 3-(3-pentyloxy-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-lazabicyklo[2.2.2]oktanu, teplota tání ; 102 - 104 C (sloučenina 50);

- oxalát 3-(3-isopentyloxy-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-lazabicyklo[2.2.2]oktanu, teplota tání : 135,5 - 137,5 °C (sloučenina 51).

Příklad 9

Postup přípravy fumarátu 3-(3-pentylthio-l,2,5-thiadiazol4-yl)-1-azabicyklo[2.2.2]oktanu.

Při provádění postupu podle tohoto provedení byl roztok obsahující oxalát 3-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4-yl)l-azabicyklo[2.2.2]oktanu (v množství 500 mililitrů, což odpovídá 1,56 mmolu), monohydrát hydrogensulfidu sodného (v množství 463 miligramů, c.ož odpovídá 6,25 mmolu) a uhličitan draselný (v množství 1,38 gramu, což je 10 mmolů) v DMF (v množství 20 mililitrů) promícháván při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Potom byl k této reakční směsi přidán 1-pentylbromid (v množství 755 miligramů, což odpovídá 5 mmolům) a takto připravená reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 18 hodin.

K této reakční směsi byl potom přidán IN roztok kyseliny chlorovodíkové a tato směs byla potom jednou extrahována etherem. K vodné fázi byl přidán 50 %-ní roztok hydroxidu sodného a tento podíl byl extrahován etherem. Získaná etherová fáze byla potom sušena a odpařena. Požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu byla získána krystalizací takto získaného zbytku společně s kyselinou fumarovou ze směsi isopropanolu a etheru, přičemž výtěžek byl 380 miligramů (sloučenina 12).

Teplota tání : 138 - 139 ’C.

Příklad 10

Stejným způsobem jako je uveden v příkladu 9 byly připraveny následující sloučeniny, přičemž bylo použito' vhodného alkylbromidu :

- fumarát 3-(3-butylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-lazabicyklo[2.2.2]oktanu (sloučenina 13), teplota tání : 85-87 ’C;

- fumarát 3-(3-hexylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-lazabicyklo[2.2.2]oktanu (sloučenina 14), teplota tání : 138 - 139 °C;

- fumarát 3-(3-(3-fenylpropylthio)-l,2,5-thiadiazol-4-yl) l-azabicyklo[2.2.2]oktanu (sloučenina 44), teplota tání : 123 - 124 “C;

- oxalát 3-(3-(4-kyanobenzylthio)-l,2,5-thiadiazol-4-yl)l-azabicyklo[2.2.2]oktanu (sloučenina 45), teplota tání : 200 *C (za rozkladu);

- oxalát 3-(3-ethylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1azabicykloC2.2.2Joktanu (sloučenina 52), teplota tání : 194 - 195 ’C;

- oxalát 3-(3-propylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-lazabicyklot2.2.2]oktanu (sloučenina 53), teplota tání : 206,5 - 208 C;

- fumarát 3-(3-heptylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1azabicyklo[2.2.2]oktanu (sloučenina 54), teplota tání : 130 - 132 °C.

Příklad 11

A. Postup přípravy ethyl-(l-azabicyklo[3.2.l]oktan-6yliden)kyanoacetátu.

Podle tohoto provedení byl roztok obsahující 1-azabicykloC3.2.1]oktan-6-on (v množství 41,25 gramu, což odpovídá 0,33 molu), kyselinu octovou (v množství 2 mililitry), acetát amonný (v množství 1,25 gramu) a ethylkyanoacetát (v množství 37 gramů, což odpovídá 0,33 molu) v toluenu (v množství 500 mililitrů) zahříván pod zpětným chladičem při teplotě varu za použití Dean-Starkova vodního separátorů po dobu 40 hodin. Získaná toluenová fáze byla potom extrahována 3 x 200 mililitrovými podíly 5 M roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vodná fáze byla potom převedena do zásaditého stavu přídavkem 28 %-ního roztoku hydroxidu amonného a potom byl tento podíl extrahován etherem (4 x 200 mililitrů). Organické fáze byly usušeny síranem hořečnatým a tento podíl byl odpařen. Zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografickou metodou (eluční činidlo CH₂Cl₂/MeOH v poměru 9:1).

Výtěžek : 41 gramů požadované sloučeniny.

B. Postup přípravy ethyl-(1-azabicyklo[3.2.1]oktan6-y1)kyanoacetátu.

Podle tohoto provedení byl roztok obsahující ethyl-(1-azabicyklo[3.2.1]oktan-6-yliden)kyanoacetát (v množství 41 gramů, což odpovídá 0,19 molu) v absolutním ethanolu (v množství 500 mililitrů) zpracováván 10 %-ním paládiem na aktivním uhlí (v množství 5 gramů) a vodíkem v Parrově přístroji při tlaku 207 kPa po dobu 5 hodin. Filtrací a odpařením byla připravena požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví.

Výtěžek : 36 gramů.

C. Postup přípravy (1-azabicyklo[3.2.1]oktan-6-yl)hydroxyiminoacetonitrilu.

Podle tohoto provedení byl ethyl-(1-azabicyklo[3.2.1] oktan-6-yl)kyanoacetát (v množství 36 gramů, což odpovídá 0,16 molu) v absolutním ethanolu (v množství 100 mililitrů) přidán do roztoku sodíku (v množství 4 gramy, což odpovídá 0,21 molu) v absolutním ethanolu (v množství 100 mililitrů) Potom byl přidán isoamyldusitan (v množství 25 mililitrů, což je 0,19 molu), přičemž tento přídavek byl prováděn po dobu 0,5 hodiny, a takto získaná směs byla potom zahřívána při teplotě 50 C po dobu 4 hodin. Odpařením reakční směsi byla získána surová sodná sůl požadované sloučeniny uvedené v záhlaví, která byla potom použita bez dalšího čištění pro další postup.

D. Postup přípravy 6-chlor-6-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4yl)-1-azabicyklo[3.2.1]oktanu.

Podle tohoto provedení byl roztok obsahující surový (l-azabicyklo[3.2.1]oktan-6-yl)hydroxyiminoacetonitril (v množství maximálně 0,16 molu) v DMF (v množství 150 mililitrů) přidán do roztoku S₂C1₂ (v množství 50 mililitrů, což odpovídá 0,68 molu) v DMF (v množství 100 mililitrů) při teplotě 0 ’C, což bylo provedeno v intervalu 1 hodiny. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu přes noc a potom byla přidána ledová voda (v množství 500 mililitrů). Takto získaná reakční směs byla zfiltrována a filtrační koláč byl promyt 1 M roztokem kyseliny chlorovodíkové (3 podíly po 100 mililitrech). Vodný roztok byl potom extrahován etherem (2 podíly po 200 mililitrech), potom byl převeden do zásaditého stavu za pomoci 28 %-ního roztoku hydroxidu amonného a potom byl extrahován etherem (4 podíly po 200 mililitrech). Spojené etherové extrakty z poslední extrakce byly potom usušeny a odpařeny. Získaný zbytek byl potom přečištěn sloupcovou chromatografickou metodou (eluční činidlo : CH₂Cl₂/MeOH v poměru 9 : 1), čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví ve formě směsi endo a exo forem.

Výtěžek : 11 gramů.

Příklad 12

Stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 11 byla připravena následující sloučenina, přičemž se vycházelo z l-azabicyklo[2.2.1]heptan-3-onu :

3-chlor-3-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[2.2.1]heptan.

Příklad 13

Postup přípravy exo-6-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1azabicyklo[3.2.1]oktanu a endo 6-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1]oktanu ve formě oxalátu.

Podle tohoto provedení byl roztok obsahující endo/exo-6-chlor-6-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-lazabicyklo[3.2.1]oktan (v množství 1,3 gramu, což odpovídá 5 mmolům) v absolutním ethanolu (v množství 100 mililitrů) zpracováván 10 %-ním paládiem na aktivním uhlí (v množství 300 miligramů) v Parrově přístroji při tlaku 138 kPa po dobu 4 hodin. Takto připravený roztok byl potom zfiltrován a odpařen. Vzniklý zbytek byl potom přečištěn sloupcovou chromatografickou metodou za použití CH₂Cl₂/MeOH/TEA jako elučního činidla v poměru 9 : 1 : 0,25. První frakce obsahovala uvedenou exo-sloučeninu, která byla krystalizována společně s kyselinou šfavelovou z acetonu, přičemž výtěžek byl 150 miligramů (sloučenina 15).

Teplota tání : 148 - 149 ’C.

Následující frakce obsahovaly endo-sloučeninu, která byla krystalizována společně s kyselinou šůavelovou z acetonu, přičemž výtěžek této sloučeniny byl 600 miligramů (sloučenina 16).

Teplota tání : 195 - 197 ’C.

Příklad 14

Postup přípravy oxalátu endo-6-(3-hexylthio-l,2,5thiadiazol-4-yl )-1-azabicyklo[3.2.l]oktanu.

Podle tohoto provedení byl k roztoku, který obsahoval endo-6-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo31 [3.2.1]oktan (v množství 229 miligramů, což odpovídá 1,0 mmolu) v DMF (v množství 10 mililitrů) přidán monohydrát hydrogensulfidu sodného (v množství 230 miligramů, což odpovídá 3,1 mmolu). Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. K takto připravené reakční směsi byl přidán uhličitan draselný (v množství 1,38 miligramu, což odpovídá 10 mmolům) a 1-hexylbromid (v množství 335 miligramů, což odpovídá 2,5 mmolu) a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 1 hodiny. K této reakční směsi byl potom přidán 1 N roztok kyseliny chlorovodíkové a tato směs byla potom extrahována etherem (2 podíly po 50 mililitrech). Vodný roztok byl potom převeden do zásaditého stavu přídavkem 28 %-ního roztoku amoniaku a potom byl tento podíl extrahován methylenchloridem (3 podíly po 100 mililitrech). Získaná methylenchloridová fáze byla potom usušena a odpařena. Získaný zbytek byl potom přečištěn sloupcovou chromatografickou metodou (eluční činidlo CH₂Cl₂/MeOH v poměru 9 : 1). Požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu byla získána krystalizací čisté bazické formy společně s kyselinou šťavelovou z acetonu. Výtěžek byl 100 miligramů (sloučenina 17).

Teplota tání : 137 - 139 °C.

Příklad 15

Stejným způsobem jako je uveden v příkladu 14 byly připraveny následující sloučeniny, přičemž bylo použito vhodného alkylbromidu :

- oxalát endo-6-(3-(5-hexenylthio)-l,2,5-thiadiazol-4-yl)l-azabicyklo[3.2.1]oktanu (sloučenina 18), teplota tání : 113 - 114 “C;

- oxalát endo-6-(3-butylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)l-azabicyklo(3.2.1]oktanu (sloučenina 24), teplota tání : 123 - 124 'C;

- oxalát endo-6-(3-ethylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)l-azabicyklo[3.2.1]oktanu (sloučenina 25), teplota tání : 150 - 151 °C;

- oxalát endo-6-(3-pentylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)l-azabicyklo[3.2.1]oktanu (sloučenina 26), teplota tání : 137 - 138 ’C;

- oxalát endo-6-(3-(3-fenylpropylthio)-l,2,5-thiadiazol4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1]oktanu (sloučenina 27), teplota tání : 127 - 129 °C;

- oxalát endo-6-(3-(4-kyanobenzylthio)-l,2,5-thiadiazol4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1]oktanu (sloučenina 28), teplota tání : 159 - 161 ’C;

- oxalát endo-6-(3-propylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)l-azabicyklo[3.2.1]oktanu (sloučenina 57), teplota tání : 132 - 134 °C.

Příklad 16

Postup přípravy oxalátu exo-6-(3-ethoxy-l,2,5-thiadiazol4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]oktanu a oxalátu endo-6-(3ethoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1]oktanu.

Při provádění postupu podle tohoto příkladu byl k roztoku sodíku (v množství 230 miligramů, což odpovídá 10 mmolům) v absolutním ethanolu (v množství 20 mililitrů) přidán endo-6-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1azabicyklo[3.2.l]oktan (v množství 229 miligramů, což je 1 mmol). Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 50 ’C po dobu 12 hodin a potom byla odpařena. Ke zbytku byla přidána voda (100 mililitrů) a takto vzniklá reakční směs byla extrahována methylenchloridem (4 podíly po 50 mililitrech). Získaná organická fáze byla potom usušena a odpařena. Zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografickou metodou (eluční činidlo CH₂Cl₂/MeOH/TEA v poměru 9 : 1 : 0,25). První frakce obsahovaly exo-sloučeninu, která byla překrystalována společně s kyselinou šťavelovou z acetonu, přičemž tento produkt byl získán s výtěžkem 50 miligramů (sloučenina 19).

Teplota tání : 110 - 112 “C.

Další frakce obsahovaly endo-sloučeninu, která byla krystalována společně s kyselinou šťavelovou z acetonu, přičemž tento produkt byl získán s výtěžkem 20 miligramů (sloučenina 20).

Teplota tání : 127 - 129 ’C.

Příklad 17

Postup přípravy oxalátu exo-3-(3-chlor-l,2_r5-thiadiazol4-yl)-l-azabicyklo[2.2.1]heptanu a oxalátu endo-3-(3chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[2.2.1]heptanu.

Při provádění postupu podle tohoto provedení byl roztok obsahující endo/exo-3-chlor-3-(3-chlor-l,2,5thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.1]heptan (v množství 0,5 gramu, což jsou 2 mmoly) v absolutním ethanolu (v množství 100 mililitrů) zpracováván 10 %-ním paládiem na aktivním uhlí v Parrově přístroji při tlaku 138 kPa po dobu 4 hodin. Získaný roztok byl zfiltróván a odpařen. Získaný zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografickou metodou, přičemž jako elučního činidla bylo použito CK^C^/MeOH v poměru 9:1. První frakce obsahovaly exo-sloučeninu, přičemž byla krystalována společně s kyselinou štavelovou ze směsi acetonu a etheru a výtěžek tohoto produktu byl 50 miligramů (sloučenina 21).

Teplota tání : 138 - 140 ’C.

Následující frakce obsahovaly endo-sloučeninu, která byla krystalována společně s kyselinou štavelovou z acetonu, přičemž výtěžek tohoto produktu byl 450 miligramů (sloučenina 22).

Teplota tání : 118 - 121 °C.

Příklad 18

Postup přípravy oxalátu endo-3-(3-methoxy-l,2,5-thiadiazol4-yl)-1-azabicyklo[2.2.1]heptanu.

Podle tohoto provedení byl k roztoku sodíku (v množství 110 miligramů, což odpovídá 5 mmolům) v methanolu (20 mililitrů) přidán endo-3-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol4-yl)-1-azabicyklo[2.2.l]heptan (v množství 110 miligramů, což odpovídá 0,5 mmolu). Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 60 hodin a potom byla odpařena. Ke zbytku byla přidána voda (v množství 50 mililitrů) a takto získaná směs byla extrahována methylenchloridem (4 podíly po 50 mililitrech). Získané organické fáze byly usušeny a odpařeny. Zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografickou metodou, přičemž jako elučního činidla bylo použito C^C^/MeOH v poměru 9 : 1). Požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu byla získána krystalizací volné bazické formy společné s kyselinou štavelovou ze směsi acetonu a etheru, přičemž výtěžek tohoto produktu byl 40 miligramů (sloučenina 23). Teplota tání : 104 - 106 ’C.

Příklad 19

Postup přípravy oxalátu exo-6-(3-hexylthio-l,2,5thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.l]oktanu.

Při provádění postupu podle tohoto provedení byl k roztoku obsahujícímu exo-6-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4-yl)l-azabicyklo[3.2.1]oktan (v množství 229 miligramů, což odpovídá 1,0 mmolu) v DMF (20 mililitrů) přidán monohydrát hydrogensulfidu sodného (v množství 230 miligramů, což jsou 3,0 mmoly). Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny.

K tomuto podílu byl potom přidán uhličitan draselný (v množství 1,38 gramu, což odpovídá 10 mmolům) a 1-hexylbromid (v množství 335 miligramů, což je 2,5 mmolu) a takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu 1 hodiny. Potom byl přidán 1 N roztok kyseliny chlorovodíkové a tato reakční směs byla potom extrahována etherem (2 podíly po 50 mililitrech). Získaný vodný roztok byl potom převeden do zásaditého stavu přídavkem 28 %-ního roztoku amoniaku a potom byl tento podíl extrahován etherem (2 podíly po 50 mililitrech). Získaná etherová fáze byla potom usušena a odpařena. Zbytek byl krystalován ve formě oxalátové soli ze směsi acetonu a etheru, přičemž výtěžek tohoto produktu byl 200 miligramů (sloučenina 29).

Teplota tání : 118 - 119 ’C.

Příklad 20

Podle tohoto příkladu byly stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 19 připraveny následující sloučeniny, přičemž bylo použito vhodného alkylbromidu :

- oxalát exo-6-(3-butylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-lazabicyklo[3.2.1]oktanu (sloučenina 30), teplota tání : 143 - 145 'C;

- oxalát exo-6-(3-pentylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-lazabicyklo[3.2.1]oktanu (sloučenina 31), teplota tání : 117 - 118 'C;

- oxalát exo-6-(3-ethylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-lazabicyklo[3.2.1]oktanu (sloučenina 32), teplota tání : 159 - 160 °C;

- oxalát exo-6-(3-propylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-lazabicyklo[3.2.1]oktanu (sloučenina 58), teplota tání : 173 - 174 ’C;

Příklad 21

Postup přípravy fumarátu endo-3-(3-pentylthio-l,2,5thiadiazol-4-yl) -1-azabicykló [2.2.1 ]heptanu.

Při provádění postupu podle tohoto příkladu byl k roztoku obsahujícímu endo-3-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4-yl) 1-azabicyklo[2.2.1]heptan (v množství 215 miligramů, což je 1,0 mmol) v DMF (20 mililitrů) přidán monohydrát hydrogensulfidu sodného (v množství 230 miligramů, což jsou 3,0 mmoly). Takto získaná reakční směs byla potom

- 37 promíchávána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. K této reakční směsi byl potom přidán uhličitan draselný (v množství 1,38 gramu, což odpovídá 10 mmolům) a 1-pentylbromid (v množství 0,45 gramu, což jsou 3 mmoly) a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 1 hodiny. Potom byl přidán roztok 1 M kyseliny chlorovodíkové (v množství 100 mililitrů) a tato reakční směs byla potom extrahována etherem (2 podíly po 50 mililitrech). Takto získaný vodný roztok byl potom převeden do zásaditého stavu přídavkem 28 %-ního roztoku amoniaku a tento podíl byl potom extrahován etherem (3 podíly po 75 mililitrech). Získaná etherová fáze byla usušena a odpařena Zbytek byl krystalován ve formě fumarátové soli ze směsi MeOH a etheru, přičemž výtěžek tohoto produktu byl 250 miligramů (sloučenina 33).

Teplota tání : 120 - 122 °C.

Příklad 22

Podle tohoto příkladu byly stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 21 připraveny za použití vhodného alkylbromidu následující sloučeniny :

- fumarát endo-3-(3-hexylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)l-azabicyklo[2.2.1]heptanu (sloučenina 34), teplota tání : 127 - 129 C;

- oxalát endo-3-(3-(3-fenylpropylthio)-l,2,5-thiadiazol4-yl)-1-azabicyklo[2.2.1jheptanu (sloučenina 35), teplota tání : 119 - 120 ’C;

- fumarát endo-3-(3-butylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)l-azabicyklo[2.2.1jheptanu (sloučenina 36), teplota tání : 106 - 108 °C;

- oxalát endo-3-(3-propylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)l-azabicyklo[2.2.1]heptanu (sloučenina 37), teplota tání : 169 - 170 “C.

Příklad 23

Postup přípravy oxalátu exo-3-(3-pentylthio-l,2,5thiadiazol-4-yl )-l-azabicyklo[ 2.2. l]heptanu.

Při provádění postupu podle tohoto příkladu byl k roztoku obsahujícímu exo-3-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol4-yl)-l-azabicyklo[2.2.1]heptan (v množství 215 miligramů, což odpovídá 1,0 mmolů) v DMF (20 mililitrů) přidán monohydrát hydrogensulfidu sodného (v množství 230 miligramů, což odpovídá 3,0 mmolům). Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. K této reakční směsi byl potom přidán uhličitan draselný (v množství 1,38 gramu, což odpovídá 10 mmolům) a 1-pentylbromid (v množství 0,45 gramu, což odpovídá 3 mmolům) a tato směs byla potom promíchávána po dobu 1 hodiny. Potom byl k tomuto podílu přidán 1 M roztok kyseliny chlorovodíkové (v množství 100 mililitrů) a tato směs byla potom extrahována etherem (2 podíly po 50 mililitrech).

Takto získaný vodný roztok byl potom převeden do zásaditého stavu přídavkem 28 %-ního roztoku amoniaku a tato směs byla potom extrahována etherem (3 podíly po 75 mililitrech). Etherová fáze byla usušena a odpařena. Získaný zbytek byl potom vykrystalován ve formě oxalátové soli ze směsi MeOH/ether, přičemž výtěžek tohoto produktu byl 250 miligramů (sloučenina 38).

Teplota tání : 120 - 122 ’C.

Příklad 24

Podle tohoto příkladu byly stejným způsobem jako je uveden v příkladu 23 připraveny za použití vhodného alkylbromidu následující sloučeniny :

- oxalát exo-3-(3-hexylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)l-azabicyklo[2.2.1]heptanu (sloučenina 39), teplota tání : 102 - 102 C;

- oxalát exo-3-(3-propylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)l-azabicyklo[2.2.l]heptanu (sloučenina 40), teplota tání : 132 - 133 ’C;

- oxalát exo-3-(3-(3-fenylpropylthio)-l,2,5-thiadiazol4-yl)-l-azabicyklo[2.2.1]heptanu (sloučenina 41), teplota tání : 126 - 127 ’C;

- oxalát exo-3-(3-butylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)l-azabicyklo[2.2.1]heptanu (sloučenina 42), teplota tání : 188 - 189 ’C.

Příklad 25

A. Postup přípravy 8-ethoxykarbonyl-3-chlor-2-formyl-8azabicyklo[3.2.l]okt-2-enu. '

Podle tohoto provedení byl k roztoku obsahujícímu suchý DMF (v množství 45 gramů, což odpovídá 0,6 molu) v suchém CH₂C1₂ (v množství 150 mililitrů) přidán POC1₃ (v množství 75 gramů, což je 0,5 molu) při teplotě v rozmezí od 0 do 10 °C. Potom byl k této reakční směsi přidán

8-ethoxykarbonyl-8-azabicyklo(3.2.l]oktan-3-on (v množství gramů, což odpovídá 0,29 molu) rozpuštěný v suchém CH₂C1₂(v množství 60 molů). Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu přes noc při teplotě místnosti a potom byla přidána ledová voda (v množství 1000 mililitrů).

Vzniklé fáze byly odděleny a vodná fáze byla extrahována CH₂C1₂ (2 podíly po 200 mililitrech). Získané spojené CH₂C1₂extrakty byly potom promyty nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného NaHC0₃ a vodou, přičemž tento podíl byl potom sušen a odpařen a tímto způsobem bylo získáno 70 gramů požadované sloučeniny uvedené v záhlaví tohoto příkladu, která byla potom použita pro další postup bez dalšího čištění.

B. Postup přípravy 8-ethoxykarbonyl-3-chlor-2-(3-chlor1,2,5-thiadiazol-4-yl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-enu.

Podle tohoto provedení byly kyanid draselný (v množství 8,5 gramu, což odpovídá 0,13 molu) a chlorid amonný (v množství 6,4 gramu, což je 0,12 molu) rozpuštěny v minimálním množství vody. K této směsi byl potom přidán 8-ethoxykarbonyl-3-chlor-2-formyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-en (v množství 23 gramů, což je 0,1 molu) rozpuštěný v DMF (v množství 25 mililitrů). Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 3 dní, přičemž potom byla tato reakční směs přidána do 5 N roztoku kyseliny chlorovodíkové (v množství 200 mililitrů). Získaná vodná fáze byla potom extrahována etherem (3 podíly po 75 mililitrech), převedena do zásaditého stavu přídavkem 28 %-ního roztoku amoniaku a tento podíl byl potom extrahován etherem (4 podíly po 100 mililitrech). Etherové fáze z poslední extrakce byly potom sušeny, odpařeny a rozpuštěny v DMF (50 mililitrů). Takto získaný roztok byl potom přidán k chloridu sirnému (v množství 16,8 gramu, což odpovídá 0,12 molu) v DMF (50 mililitrů). Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu přes noc při teplotě místnosti a potom byl tento podíl nalit do ledové vody. Vzniklá vodná fáze byla potom extrahována etherem (3 podíly po 100 mililitrech). Spojené etherové fáze byly potom sušeny a odpařeny. Zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografickou metodou (eluční činidlo CH₂C1₂)Výtěžek : 3,2 gramu ve formě oleje.

Příklad 26

Postup přípravy oxalátu 3-chlor-2-(3-ethoxy-l,2,5thiadiazol-4-yl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-enu.

Podle tohoto provedení byl k roztoku sodíku (v množství 230 gramů, což je 10 mmolů) v absolutním ethanolu (v množství 50 mililitrů) přidán

8-ethoxykarbonyl-3-chlor-2- (3-chlor-l, 2,5-thiadiazol-4-yl) 8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-en (v množství 670 miligramů, což jsou 2 mmoly). Takto získaná reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu přes noc, potom byla odpařena a k tomuto podílu byla přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková (v množství 40 mililitrů). Získaná reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 4 dní, potom byla odpařena a převedena do zásaditého stavu pomocí přídavku 28 %-ního roztoku amoniaku. Tento vodný roztok byl potom extrahován etherem (3 podíly po 75 mililitrech). Spojený podíl etherových extraktů byl potom usušen a odpařen.

Získaný zbytek byl potom přečištěn sloupcovou chromatografickou metodou (eluční činidlo CH₂Cl₂/MeOH v poměru 9 : 1). Požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu byla získána krystalizaci volné báze společně s kyselinou štavelovou z acetonu, přičemž výtěžek této sloučeniny byl 110 miligramů (sloučenina 43).

Teplota tání : 178 - 180 C.

Příklad 27

Postup přípravy oxalátu 3-chlor-2-(3-chlor-l,2,5thiadiazol-4-yl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-enu.

Podle tohoto provedení byl k roztoku obsahujícímu 8-ethoxykarbonyl-3-chlor-2-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4-yl)8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-en (v množství 1,7 gramu, což je 5 mmolů) v suchém toluenu (v množství 50 mililitrů) přidán chlorid hlinitý A1C1₃ (v množství 2,6 gramu, což odpovídá 20 mmolům). Takto připravená reakční směs byla potom pomalu zahřívána na teplotu 80 Ca při této teplotě byla potom udržována po dobu 10 minut. Po ochlazení na teplotu místnosti byla potom tato reakční směs nalita na led a převedena do zásaditého stavu přídavkem 50 %-ního roztoku hydroxidu sodného. Vodná fáze byla potom extrahována CH₂C1₂(3 podíly po 100 mililitrech). Spojený podíl organických extraktů byl potom sušen síranem hořečnatým MgSO₄ a odpařen Zbytek byl vykrystalován ve formě oxalátové soli z acetonu, přičemž podle tohoto provedení byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu ve výtěžku 1,6 gramu (sloučenina 47).

Teplota tání : 194 - 195 C.

Příklad 28

Podle tohoto příkladu byly stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 16 a za použití vhodného alkoholu připraveny následující sloučeniny :

- oxalát exo-6-(3-pentyloxy-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-lazabicyklo[3.2.1joktanu (sloučenina 59), teplota tání : 122 - 123 °C;

- oxalát endo-6-(3-pentyloxy-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-lazabicyklo[3.2.1]oktanu (sloučenina 60), teplota tání : 124 - 125 °C.

Příklad 29

A. Postup přípravy 4-chlor-3-formyl-l-azabicyklo[3.3.1]non-2-enu.

Při provádění postupu podle tohoto provedení byl k DMF (v množství 50 mililitrů, což je 0,68 molu) přidáván pomalým způsobem POC1₃ (v množství 50 mililitrů, což odpovídá 0,54 molu) při teplotě 0 ’C, což bylo prováděno po dobu více než 1 hodiny. Potom byl k této směsi přidán hydrochlorid 1-azabicyklo[3.3.l]nonan-4-onu (v množství 17,5 gramu, což odpovídá 0,1 molu) ve formě jednorázového přídavku, přičemž takto získaná reakční směs byla potom zahřáta na teplotu 100 ’C a při této teplotě byla udržována po dobu 1 hodiny.

Po ochlazení byla tato reakční směs nalita na led (1000 gramů) a tato reakční směs byla potom neutralizována uhličitanem draselným. Získaná vodná fáze byla extrahována etherem (5 podílů po 200 mililitrech). Organická fáze byla sušena síranem hořečnatým MgS0₄ a odpařena. Získaný zbytek byl potom přečištěn sloupcovou chromatografickou metodou (eluční činidlo CH₂C1₂/CH₃OH v poměru 9:1), přičemž výtěžek požadované sloučeniny uvedené v záhlaví tohoto příkladu byl 17 gramů.

B. Postup přípravy oxalátu 4-chlor-3-(3-chlor-l,2,5thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.3.l]non-3-enu.

Podle tohoto provedení byl k roztoku kyseliny šřavelové (v množství 9,0 gramů, což odpovídá 100 mmolům) ve vodě (100 mililitrů) přidán 4-chlor-3-formyl-lazabicyklo[3.3.l]non-2-en (v množství 17,0 gramu, což odpovídá 95 mmolům). Potom byl k tomuto podílu přidán kyanid draselný (v množství 6,8 gramu, což je 10 mmolů) rozpuštěný v minimálním množství vody, přičemž tento přídavek byl prováděn po kapkách. Získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Získané vysrážené krystalky byly zfiltrovány a potom suspendovány ve směsi vody a ethanolu EtOH v poměru 4 : 1 (v množství 120 mililitrů). K této reakční směsi byly potom přidány chlorid amonný (v množství 6,0 gramů, což je 100 milimolů) a hydroxid amonný (28 %-ní roztok ve vodě, 10 mililitrů) a takto vzniklá reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu přes noc. Vodná fáze byla potom extrahována methylenchloridem (5 podílů po 100 mililitrech). Spojený podíl organických fází byl potom sušen za použití síranu hořečnatého a tento podíl byl odpařen. Zbytek byl rozpuštěn v DMF (50 mililitrů) a potom byl tento podíl přidáván po kapkách k roztoku chloridu sirného (v množství 20 mililitrů, což odpovídá 250 mmolům) v DMF (30 mililitrů) při teplotě 0 ’C. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 4 hodin, přičemž potom byl přidán rozdrcený led (v množství 500 gramů). Vysrážená síra byla odfiltrována a filtrát byl promyt 1 M roztokem kyseliny chlorovodíkové (2 podíly po 100 mililitrech), přičemž spojený podíl vodných fází byl potom převeden do zásaditého stavu přídavkem amoniaku (ve formě 28 %-ního roztoku ve vodě) a potom byl tento podíl extrahován etherem (4 podíly po 200 mililitrech). Takto získaný spojený podíl organických fází byl potom sušen a odpařen. Zbytek byl vykrystalován ve formě oxalátové soli ze směsi acetonu a etheru, čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu. Výtěžek byl 10,8 gramu (sloučenina 61).

Teplota tání : 149 - 150 ’C.

Příklad 30

Postup přípravy oxalátu 4-chlor-3-(3-propyloxy-l,2,5thiadiazol-4-yl )-l-azabicyklo[3.3.1]non-3-enu.

Podle tohoto příkladu byl k roztoku sodíku (v množství 0,23 gramu, což odpovídá 10 mmolům) v n-propanolu (10 mililitrů) přidán 4-chlor-3-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4yl)-l-azabicyklo[3.3.1]non-3-en (v množství 0,274 gramu, což odpovídá 1 mmolu). Takto připravená reakční směs byla potom zahřáta na teplotu 60 °C a při této teplotě byla udržována po dobu 2 hodin. K tomuto podílu byla potom přidána kyselina chlorovodíková (1 M roztok, 100 mililitrů), přičemž vodná fáze byla potom extrahována etherem (2 podíly po 50 mililitrech). Vodná fáze byla potom převedena do zásaditého stavu přídavkem pevného uhličitanu draselného, přičemž tento podíl byl potom extrahován etherem (3 podíly po 75 mililitrech). Spojený podíl etherových extraktů byl potom sušen za pomoci síranu hořečnatého a odpařen. Získaný zbytek byl vykrystalován ve formě oxalátové soli ze směsi acetonu a etheru, čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu. Výtěžek této sloučeniny byl 180 miligramů (sloučenina 62).

Teplota tání : 122 - 123 °C.

Příklad 31

Podle tohoto příkladu byly stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 30 za použití vhodného alkoholu připraveny následující sloučeniny :

- oxalát 4-chlor-3-(3-pentyloxy-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-lazabicyklo[3.3.l]non-3-enu (sloučenina 63), teplota tání : 114 - 115 °C;

- oxalát 4-chlor-3-(3-methoxy-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-lazabicyklo[3.3.l]non-3-enu (sloučenina 64), teplota tání : 103 - 104 ’C.

Příklad 32

Postup přípravy oxalátu 4-chlor-3-(l,2,5-thiadiazol4—yl)-1-azabicyklo[3.3.1]non-3-enu.

Podle tohoto provedení byl k roztoku sodíku (v množství 0,092 gramu, což odpovídá 4 mmolům) v isopropanolu (40 mililitrů) přidán n-butylmerkaptan (v množství 270 mililitrů, což jsou 3 mmoly). K takto připravené reakční směsi byl potom přidán 4-chlor-3-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol4-yl)-1-azabicyklo[3.3.l]non-3-en (v množství 0,82 gramu, což odpovídá 3 mmolům) rozpuštěný v isopropanolu (10 mililitrů) a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu přes noc při teplotě místnosti. Takto získaná reakční směs byla odpařena a potom k ní byla přidána kyselina chlorovodíková (ve formě 1 M roztoku, 100 mililitrů). Vodná fáze byla extrahována etherem (2 podíly po 50 mililitrech) a potom byla převedena do zásaditého stavu přídavkem pevného uhličitanu draselného, načež byl tento podíl extrahován etherem (3 podíly po 75 mililitrech). Organická fáze byla usušena a odpařena. Zbytek byl potom přečištěn sloupcovou chromatografickou metodou (eluční činidlo : ethylester kyseliny octové), přičemž volná bazická forma byla potom krystalována společné s kyselinou šůavelovou z acetonu a tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu. Výtěžek byl 250 miligramů (sloučenina 65).

Teplota tání : 175 - 177 ’C.

Příklad 33

Postup přípravy (+)-L-tartarátu (-)-3-(3-butylthio-l,2,5thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[2.2.2]oktanu.

Podle tohoto příkladu byl k roztoku obsahujícímu (±)-3-butylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[2.2.2]oktan (volná báze sloučeniny 13, viz. příklad 10) (v množství 5,5 gramu, což odpovídá 19,43 mmolu) v ethanolu (50 mililitrů) přidán roztok obsahující (+)-L-vinnou kyselinu (v množství 2,9 gramu, což odpovídá 19,4 mmolu) ve vodě (10 mililitrů). K tomuto roztoku byl dále přidán ether (v množství přibližně 200 mililitrů), čímž vznikl mírně zakalený roztok. Požadovaná sloučenina byla vysrážena po dobu přes noc, přičemž krystalky byly odděleny filtrací (3,05 gramu). Dvojnásobnou rekrystalizaci z ethanolu (20 mililitrů) a etheru byl získán čistý (-)-enantiomer (v množství 1,90 gramu) (sloučenina 55).

Teplota tání : 106 - 108 °C;

[a] (volná báze) = -15,80° (c=4,05, MeOH).

Příklad 34

Postup přípravy (-)-D-tartarátu (+)-3-(3-butylthio-l,2,5thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[2.2.2]oktanu.

Podle tohoto postupu byl matečný louh z krystalizace v přítomnosti (+)-L-vinné kyseliny (viz. příklad 33) odpařen a zbytek byl zpracován 50 %-ním roztokem hydroxidu sodného ve vodě a potom byl tento podíl extrahován etherem. Spojené podíly etherové fáze byly potom sušeny a odpařeny, čímž byla získána surová volná báze požadované sloučeniny uvedené v záhlaví (v množství 2,9 gramu, což je 10,2 mmolu). Tento zbytek byl potom rozpuštěn v ethanolu (15 mililitrů) a potom byl přidán roztok (-)-D-vinné kyseliny (v množství 1,54 gramu, což odpovídá 10,2 mmolu) ve vodě (4 mililitry). K tomuto roztoku byl potom přidán ether a požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví byla srážena po dobu přes noc. Získané krystalky byly odděleny filtrací a dvojnásobnou rekrystalizací ze směsi ethanolu a etheru, čímž byl získán čistý (+)-enantiomer (v množství 1,90 gramu) (sloučenina 56).

Teplota tání : 106 - 108 ’C;

[a] (volná báze) = +14,94° (c=4,09 v MeOH).

Příklad 35

Postup přípravy fumarátu 3-(3-amino-l,2,5-oxadiazol-4-yl)l-azabicyklo[2.2.2]oktanu.

Podle tohoto příkladu byl do roztoku obsahujícího surový (1-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-yl)hydroxyiminoacetonitril (v množství 10 gramů, maximálně 29 mmolů) (viz. příklad 1, provedení C) v methanolu (50 mililitrů) přidán methanolový roztok hydroxylaminu (připravený z NH₂OH), HCl (4,2 gramu, což je 60 mmolů) v methanolu (60 mililitrů) a sodíku (v množství 1,38 gramu, což je 60 mmolů) v methanolu (60 mililitrů). Takto připravená reakční směs byla potom promíchávána při teplotě 40 ’C po dobu 18 hodin, přičemž potom byla odpařena, čímž byl získán surový amidoximový derivát. Takto získaný zbytek byl potom zpracováván přebytkovým množstvím POC1₃ při teplotě 45 “C po dobu 18 hodin. K tomuto podílu byla potom přidána voda a hydroxid sodný za účelem dosažení hodnoty pH v alkalické oblasti a tato vodná směs byla potom extrahována chloroformem. Spojený podíl organických fází byl potom sušen a odpařen za vzniku volné báze požadované sloučeniny uvedené v záhlaví tohoto příkladu ve formě pevné látky (výtěžek 570 miligramů).

Hmotové spektrum : M⁺ : 194.

Požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu byla připravena krystalizací ve formě fumarátové soli z isopropanolu (výtěžek 110 miligramů) (sloučenina 66).

Teplota tání : 60 - 75 ’C.

Příklad 36

A. Postup přípravy 5-karboxaldehyd-l-azabicyklo[3.2.1]oktanu.

Podle tohoto příkladu byl k roztoku obsahujícímu 1-azabicyklo[3.2.1]okt-5-yl-N-methyl-N-methoxykarboxamid (v množství 4,0 gramy, což odpovídá 17,4 mmolu) v tetrahydrofuranu (v množství 100 mililitrů) přidán po kapkách 1 molární roztok DIBAL (v množství 26 mililitrů, což je 26 mmolů) při teplotě -65 ’C. Teplota reakční směsi byla potom ponechána vystoupit na 0 ’C během intervalu 30 minut a potom byla tato reakční směs opět ochlazena na -65 ’C. K takto ochlazené reakční směsi byl potom přidán vodný roztok chlorovodíkové kyseliny (v množství 75 mililitrů, 5 N roztok) a použitý tetrahydrofuran byl odpařen za použití vakua. Vodný zbytek byl potom promícháván po dobu přes noc při teplotě místnosti a potom byl tento podíl odpařen. K tomuto zbytku byla potom přidána voda a uhličitan draselný a tento podíl byl potom extrahován methylenchloridem (3 podíly po 300 mililitrech). Spojený podíl methylenchloridových fází byl potom sušen a odpařen, čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu ve formě oleje. Výtěžek : 2,75 gramu.

B. Postup přípravy 2-amino-2-(l-azabicyklo[3.2.1]okt-5-yl)acetonitrilu.

Podle tohoto provedení byl k roztoku obsahujícímu kyanid draselný (v množství 1,43 gramu, což odpovídá 22 mmolům) ve vodě (20 mililitrů) přidán 5-karboxaldehyd-lazabicyklo[3.2.ljoktan (v množství 2,75 gramu, což je 19,8 mmolu) během intervalu 30 minut při teplotě v rozmezí od 0 do 10 ’C. K této reakční směsi byla potom přidána kyselina octová (v množství 1,26 mililitru, což je 22 mmolů) během intervalu 30 minut při teplotě v rozmezí od 5 do 10 °C. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu dalších 18 hodin, přičemž potom byla ochlazena na teplotu 5 ’C. K tomuto podílu byl potom přidán vodný roztok hydroxidu sodného za účelem dosažení alkalické hodnoty pH a potom byla provedena extrakce methylenchloridem (3 podíly po 200 mililitrech). Spojený podíl organických fází byl potom odpařen a získaný zbytek byl zpracován roztokem chloridu amonného (v množství 3,8 gramu, což je 72 mmolů) ve vodě (10 mililitrů) a 25 %-nxm vodným roztokem amoniaku (5 mililitrů). Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 18 hodin a potom byla extrahována methylenchloridem. Spojený podíl organických fází byl potom sušen a odpařen za vzniku požadované sloučeniny uvedené v záhlaví.

Výtěžek : 1,67 gramu.

C. Postup přípravy oxalátu 5-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4yl)-1-azabicyklo[3.2.1]oktanu.

Podle tohoto provedení byl 2-amino-2-(l-azabicyklo[ 3.2.1]okt-5-yl)acetonitril (v množství 1,67 gramu, což je 10 mmolů) rozpuštěn v DMF (10 mililitrů) a k tomuto roztoku byl potom přidán roztok chloridu sirného (2,57 mililitru, což je 30 mmolů) v DMF (10 mililitrů), což bylo provedeno po kapkách při teplotě 0 ’C. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 18 hodin a potom byla ochlazena na teplotu 0 'C, přičemž potom byla k této reakční směsi pomalu přidána voda (40 mililitrů) a vodný roztok hydroxidu draselného. Tato alkalická reakční směs byla potom extrahována etherem (3 podíly po 300 mililitrech) , přičemž spojený podíl etherových fází byl potom sušen a odpařen. Zbytek (850 miligramů) byl krystalován společně s kyselinou šťavelovou ze směsi acetonu a methanolu, čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu.

Výtěžek : 710 miligramů (sloučenina 67), teplota tání : 137,5 - 139,5 °C.

Příklad 37

Postup přípravy oxalátu 5-(3-hexylthio-l,2,5-thiadiazol-4yl)-1-azabicyklo[3.2.1]oktanu.

Podle tohoto provedení byl monohydrát hydrosulfidu sodného (v množství 326 miligramů, což odpovídá 4,4 mmolu) přidán k roztoku obsahujícímu oxalát 5-(3-chlor-l,2,5thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]oktanu (v množství 350 miligramů, což je 1,1 mmolu) v DMF (v množství 20 mililitrů) při teplotě místnosti a takto připravená reakční směs byla promíchávána po dobu 30 minut. Potom byl přidán uhličitan draselný (1,24 gramu, což je 9 mmolů) a 1-bromhexan (561 μΐ, což jsou 4 mmoly) a tato reakční smés byla promíchávána po dobu 3 hodin. K této reakční směsi byla potom přidána voda (50 mililitrů) a vodná fáze byla extrahována etherem (3 podíly po 200 mililitrech). Spojený podíl etherových fází byl potom usušen a odpařen za vzniku surové volné báze požadované sloučeniny uvedené v záhlaví tohoto příkladu (220 miligramů). Tento zbytek byl vykrystalován ve formě oxalátové soli z acetonu, čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu.

Výtěžek : 200 miligramů (sloučenina 68);

teplota tání : 67-69 °C.

,ίΠίη, VŠETEČNÁ advokát • pr ·» ffiABA 2, rtálkcvaS

W-<?$

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I í

í ve kterém znamená :

X kyslík nebo síru,

G představuje skupinu vybranou ze souboru azabicyklických kruhových systémů tvořeného následujícími zbytky kde uvedený oxadiazolový nebo thiadiazolový kruh může být připojen na libovolnou polohu,

R¹ a R³ mohou být přítomny na libovolné poloze, včetně místa připojení oxadiazolového nebo thiadiazolového kruhu, přičemž tyto substituenty nezávisle představují atom vodíku, skupinu -OH, atom halogenu, skupinu -NH2, karboxyskupinu, alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 10 atomů uhlíku nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, která je substituována skupinou -OH,

R³ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahuj ící 2 až 5 atomů uhlíku nebo alkinylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahuj ící 2 až 5 atomů uhlíku, nap představují nezávisle číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4,

II II znamená skupiny HC—CH nebo C = C ,

11 I I

R znamená Y, který představuje atom vodíku, atom halogenu, skupiny -CN , -CHO , -OH , -OR⁴ , -SR⁴ , -NH2 , -NHR⁴, -NR⁴R⁵ , -N02 , -SOR⁴ , -SO2R⁴ , -COR⁴ , -C02R⁴ , -CONH2 , -CONHR⁴ , -CONR⁴R⁵ , -CH=N0R⁴ , fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzoylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo benzyloxykarbonylovou skupinu, které jsou případně substituovány halogenem, skupinou -CN, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo

R⁴ a r5 nezávisle představují alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 15 atomů uhlíku, alkenylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 2 až 15 atomů uhlíku, alkinylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 2 až 15 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzoylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo benzyloxykarbonylovou skupinu, které jsou případně substituovány atomem halogenu, skupinou -CN, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo

2. Sloučenina podle nároku 1, která je vybrána ze skupiny zahrnující :

3. Postup přípravy heterocyklických sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje (a) reakci sloučeniny obecného vzorce II (Π)

CN ve které má G stejný význam jako bylo uvedeno shora, =^N je

NH nebo

N, a

r6 znamená atom vodíku, skupinu OH nebo 0-alkylovou skupinu, s S2CI2 za vzniku sloučeniny obecného vzorce III

N

Cl

N (ΠΙ) ve které G má stejný význam jako bylo uvedeno shora, přičemž potom následuje nahrazení Cl vhodnou nukleofilní skupinou za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená atom síry, nebo (b) dehydrataci sloučeniny obecného vzorce IV

N—OH

OH (IV) ve kterém G má stejný význam jako bylo uvedeno shora, a 7

R znamená alkylovou skupinu, aminoskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu nebo alkylthioskupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce V

G ve kterém mají G a R stejný význam jako bylo uvedeno shora, nebo (c) v případě, že R' ve sloučenině obecného vzorce

V představuje aminoskupinu, potom tato aminoskupina může být substituována chlórem běžně známými metodami, přičemž následnou substitucí Cl za vhodnou nukleofilní skupinu se získá sloučenina obecného vzorce I, ve které X znamená atom kyslíku.

3-chlor-2-(3-ethoxy-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-8-azabicyklo[3.2.1] okt-2-en a soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami odvozené od těchto sloučenin nebo prekurzory léčiv odvozené od těchto látek.

3- (3-(4-kyanobenzylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1azabicyklo[2.2.2]oktan, exo-6-(3-chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1]oktan, endo-6-(3-chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1]oktan, endo-6-(3-hexylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1]oktan, endo-6-(3-(5-hexenylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1 azabicyklo[3.2.1]oktan, endo-6-(3-butylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo [3.2.1]oktan, endo-6-(3-ethylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo [3.2.1]oktan, endo-6-(3-pentylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicykl [3.2.1]oktan, endo-6-(3-(3-fenylpropylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1azabicyklo[3.2.1]oktan, endo-6-(3-(4-kyanobenzylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1azabicyklo[3.2.1]oktan, exo-6-(3-ethoxy-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1]oktan, endo-6-(3-ethoxy-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1] oktan, exo-3-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[2.2.1] heptan, endo-3-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[2.2.1]heptan, endo-3-(3-methoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[2.2.1] heptan, exo-6-(3-hexylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1] oktan, exo-6-(3-butylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1]oktan, exo-6-(3-pentylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo [3.2.1]oktan, exo-6-(3-ethylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1] oktan, endo-3-(3-pentylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicykl [2.2.1] heptan, endo-3-(3-(3-fenylpropylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1azabicyklot2.2.1]heptan, endo-3-(3-butylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[2.2.1]heptan, endo-3-(3-propylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[2.2.1]heptan, exo-3-(3-pentylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[2.2.1]heptan, exo-3-(3-hexylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[2.2.1]heptan, exo-3-(3-propylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[2.2.1]heptan, exo-3-(3-(3-fenylpropylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1azabicyklo[2.2.1]heptan, exo-3-(3-butylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[2.2.1] heptan,

3-(3-(3-pentylpropylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1azabicyklo[2.2.2]oktan,

3-(3-hexyIthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[2.2.2]oktan,

3-(3-butylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[2.2.2]oktan,

3-(3-pentylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[2.2.2] oktan,

3-(3-butoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[2.2.2]oktan,

3-(3-chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2]oktan, 3-(3-ethoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2]oktan, 3-(3-propoxy-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[2.2.2]oktan,

3-(3-hexyloxy-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-3-hydroxy-1azabicyklo[2.2.2]oktan,

3-hexyloxy-3-(3-hexyloxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1azabicyklo[2.2.2]oktan,

3-(3-hexyloxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-2-en,

3-(3-methoxy-1,2,5-thiadiazol-3-yl)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-2-en,

3-methoxy-3-(3-methoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[2.2.2] oktan,

3-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-3-hydroxy-1-azabicyklo[2.2.2] oktan,

3-chlor-3-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[2.2.2] oktan,

4. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároků 1 nebo 2 nebo sůl této sloučeniny s farmaceuticky přijatelnou kyselinou společně s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.

5. Farmaceutický prostředek pro stimulování kognitivních funkcí v předním mozku a hippocampu u savců, včetně lidi, a pro léčení Alzheimerovy nemoci, glaukomu nebo s analgetickým účinkem, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároků 1 nebo 2 nebo sůl této sloučeniny s farmaceuticky přijatelnou kyselinou společně s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.

6. Farmaceutický prostředek podle nároků 4 nebo 5, vyznačující se tím, že je ve formě dávkové jednotky pro perorální podávání nebo dávkové jednotky pro parenterální podávání.

7. Farmaceutický prostředek podle nároků 4, 5 nebo 6, vyznačující se tím, že uvedená dávková jednotka obsahuje asi 1 až 100 miligramů sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2 nebo soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou.

8. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2 jako léčivo pro stimulování kognitivních funkcí v předním mozku a hippocampu.

9. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2 jako léčivo pro léčení Alzheimerovy nemoci.

10. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2 jako léčivo pro j léčení glaukomu.

i

11. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2 jako léčivo s analgetickým účinkem.