CZ24396A3 - Derivative of dialkoxypyridinylbenzimidazole, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof - Google Patents
Derivative of dialkoxypyridinylbenzimidazole, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CZ24396A3 CZ24396A3 CZ96243A CZ24396A CZ24396A3 CZ 24396 A3 CZ24396 A3 CZ 24396A3 CZ 96243 A CZ96243 A CZ 96243A CZ 24396 A CZ24396 A CZ 24396A CZ 24396 A3 CZ24396 A3 CZ 24396A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methyl
- sulfinyl
- dimethoxy
- carbomethoxy
- benzimidazole
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 95
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 38
- -1 3,4-dimethoxy-2-pyridinyl Chemical group 0.000 claims abstract description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims abstract description 28
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 29
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 15
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 11
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 6
- RFJGNWGMCBFYTP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]-6-methyl-1h-benzimidazole-5-carboxylate Chemical compound N1C=2C=C(C)C(C(=O)OC)=CC=2N=C1S(=O)CC1=NC=CC(OC)=C1OC RFJGNWGMCBFYTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 claims description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 3
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 3
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims 3
- MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 1,1'-biphenyl;phenoxybenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 208000017189 Gastrointestinal inflammatory disease Diseases 0.000 claims 2
- SPAGIJMPHSUYSE-UHFFFAOYSA-N Magnesium peroxide Chemical group [Mg+2].[O-][O-] SPAGIJMPHSUYSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 1
- DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N phentermine Chemical compound CC(C)(N)CC1=CC=CC=C1 DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 3
- 239000012450 pharmaceutical intermediate Substances 0.000 abstract 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 5
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 5
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 5
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 3
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 3
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 3
- LDZYRENCLPUXAX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=NC2=C1 LDZYRENCLPUXAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical class O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 229920000945 Amylopectin Chemical class 0.000 description 2
- LBTHHHKXEUXDNY-UHFFFAOYSA-N CON1C=NC2=C1C(=CC=C2)OC Chemical compound CON1C=NC2=C1C(=CC=C2)OC LBTHHHKXEUXDNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Chemical class OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical class OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical class OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Chemical class 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Chemical class 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical class O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Chemical class 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002807 Thiomer Polymers 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- GQVCNZBQZKXBMX-UHFFFAOYSA-N butan-2-one;toluene Chemical compound CCC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 GQVCNZBQZKXBMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical class C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Chemical class 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Chemical class 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Chemical class 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Chemical class 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical group [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- 229910018954 NaNH2 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 206010046274 Upper gastrointestinal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011210 chromatographic step Methods 0.000 description 1
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 1
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 1
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- OUNSCXAXAHZWQE-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(chloromethyl)-2-[(3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]-6-methylbenzimidazole-5-carboxylate Chemical compound ClCN1C=2C=C(C)C(C(=O)OC)=CC=2N=C1S(=O)CC1=NC=CC(OC)=C1OC OUNSCXAXAHZWQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000003466 welding Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Předložený vynález se týká optickou čistotou, jejich použit přípravy a jejich použití při v přípravku. Vynález se také týká přípravu sloučenin podle vynále nových sloučenin s vysokou í v medicíně, způsobu jejich /robě farmaceutických nových meziproduktů pro zu.
Dosavadní stav techniky
S-methyl-2-[[(3,4-dimethoxySloučenina 5-karbomethoxy2-pyridinyl)methyl]sulf inyl]-lH-benzimidazol a její farmaceuticky přijatelné soli jsou popsány v přihlášce Číslo EP 91911618.6. Tato sloučenina a její terapeuticky přijatelné soli jsou účinné inhibitory sekrece žaludeční kyseliny a jsou vhodné jako pro :ivředová činidla. Sloučeniny které jsou sulfoxidy, mají asymitrické centrum na atomu síry, tj. existují jako dva optické isomery (enantiomery). Je žádoucí získat sloučeniny se zlepšenými farmakokinetickými a metabolickými vlastnostmi, které budou poskytovat zlepšený terapeutický profil. Předložený vynález poskytuje takové sloučeniny, které jsou novými solemi jednotlivých enantiomerú
5-karbomethoxy-6-methyl-2-[[(3,4-dimethoxy2-pyridinyl)methyl] sulf inyl]-lHj-benzimidazolu jakož i nové jednotlivé enantiomery neutráln
Rozdělení enantiomerú teraj» jako jsou substituované benzimig (5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-d 2-pyridiny1)methy1]sulf iny1]-1H měřítku je popsáno v např. J.Chr formy uvedené sloučeniny.
euticky účinných sulfoxidů, azoly, například omeprazol, methy1benzimidazo1) v analytickém omatography, 532 (1990),
305-19. Izolace jednotlivých enantiomerů sulfoxidového činidla Ro 18-5364 je popsána v Euro. J.Biochem. 166 (1987) 453-459. Dále je rozdělení enantiomerů omeprazolu v preparátivním měřítku popsáno v DE 4035455. Posledně uvedené rozdělení se provádí za použití diastereomerního etheru, který se rozdělí a potom se hydrolyzuje v roztoku kyseliny. Za kyselých podmínek nutných pro hydrolýzu připojené skupiny, je účinná sloučenina, omeprazol, velmi citlivá a kyselina by měla být rychle neutralizována bází pro zamezení degradace sloučeniny citlivé ke kyselině. Ve výše uvedené přihlášce se toto provádí přidáním reakční směsi, obsahující kyselinu sírovou ke koncentrovanému rozto-fcur-NaOH. Toto není výhodné, protože je zde velké nebezpečí lokálního dosažení hodnot pH mezi 1 až 6, což by vedlo ke zničení substance. Navíc uvedená neutralizace bude vytvářet teplo, které bude obtížné ovládnout při výrobě; ve velkém.
Předložený vynález v dalším aspektu poskytuje nový způsob přípravy nové sloučeniny podle vynálezu ve velkém měřítku. Tento nový způsob může být použit ve velkém měřítku pro získání jednotlivých enantiomerů sloučeniny podle vynálezu v neutrální formě, jakož i ve formě terapeuticky přijatelných solí.
Tyto nové sloučeniny podle vynálezu, protože jsou sulfoxidy, jsou považovány za podléhající racemizaci v neutrálním pH jakož i bázickém pH. Viz například Brandstrom a spol., Acta Chemica Scandinavia 43 (1989) str. 536-547. Překvapivě vynálezci nyní zjistili, že nové jednotlivé enantiomery 5-karbomethoxy-6-methy1-2-[[(3,4-dimethoxy2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazolu jakož i její terapeuticky přijatelné soli jsou stabilní vůči racemizaci.
ení znám žádný příklad rakterizovaných jednotlivých álezu. Dále nebyl vynálezcům zolované sole jednotlivého vědecké literatuře.
Ze známého stavu techniky n jakýchkoliv izolovaných nebo cha enantiomerů sloučeniny podle vyn znám jakýkoliv popis jakékoliv i enantiomerů nárokovaného typu ve
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká enantiomerů 5-karbomethoxy-6-met 2-pyridinyl)methyl]sulf iny1]-1Hvzorce Ia a Ib rových jednotlivých iyl-2-[[(3,4-dimethoxysenzimidazolu - sloučenin
H (Ia, Ib)
CH,
Ia(
Ib ( jakož i jejich terapeuticky přij jsou například Na*, Mg2+, Ca2+, jednotlivých enantiomerů uvedené skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, t methy1-2-[[(3,4-dimethoxy-2-pyrl· benzimidazol a (-)-5-karbomethox; 2-pyridiny1)methy1]sulf iny1]-1HMg2+, Ca2+, Li+, K+ a N*(R)4 jedí je alkylová skupina s 1 až 4 atoi
-)-enantíomer )-enantiomer utelných solí. Takové sole ,i * , K+ a N+ (R) 4 sole sloučeniny, kde R je alkylová , . (+)-5-karbomethoxy-6iliny 1 )me thy 1 ] sulf iny 1]-1Hy-6-methy1-2-([(3,4-dimethoxy)enzimidazol jakož i Na*, notlivých enantiomerů, kde R ny uhlíku.
Zvláště výhodné sole sloučeniny podle vynálezu jsou Na*, Mg2* a Ca2* jednotlivých enantiomerů 5-karbomethoxy-6-methy1
2-[ [ (3 ,.4-dimethoxy-2-pyridinyl )methyl ] sulfinyl]-ΙΗ-benzimidazolu.
Nejpreferovanějšími sloučeninami podle vynálezu jsou opticky čisté 5-karbomethoxy-6-methyl-2-[[(3,4-dimethoxy2-pyridinyl)methyl]sulfiny1]-ΙΗ-benzimidazoly podle výše uvedených vzorců la a Ib. Dalšími preferovanými sloučeninami jsou opticky čisté Na* sole 5-karbomethoxy-6-methy1-2-[[(3,4-d imethoxy-2-pyridiny1)methyl]sulf inyl]-ΙΗ-benzimidazolu - sloučeniny Ila a lib
lib (-)-enantíomer a opticky čisté magnesiové sole uvedených sloučenin, majících vzorce lila a Illb
OCH3
CHz-S—( 1
Mg
2+ (nunib) nia (+)-enan Hlb (-)-enar 1 tiomer tíomer enina podle vynálezu je íčeniny v podstatě prostý (-)-enantiomer v podstatě
Výrazem opticky čistá slou: míněn (+)-enantiomer uvedené slo odpovídajícího (-)-enantiomerů a prostý odpovídajícího (+)-enantiomeru. Každá jednotlivá sloučenina podle vynálezu je zísiána ve vysoké optické čistotě. Pomocí nového specifického způsobu podle vynálezu pro přípravu jednotlivých enantiomerú, je možno snadno získat sloučeniny podle vynálezu. Navíc jak je uvedeno výše jsou nové opticky čisté sloučeniny stabilní vůči racemizaci v neutrálním pH jakož i bázickém pH. Toto je překvapující, protože mechanismus degradační reakce př neutrálním pH tohoto typu sulfoxidú (analogů omeprazolu) zahrnuje reverzibilni reakce např. Br^ndstróm a spol. Acta 6-547, zejména str. 538). Je přes achirální meziprodukty (viz Chemica Scandinavica 43 (1989) 5?
zřejmé, že takové reverzibilní reakce z achi.rálních meziproduktů zpět k sulfoxidům by mohly vyvolat racemický produkt. Dále jsou nové, opticky vůči racemizaci v bázickém pH, cdž je překvapující, protože známá deprotonace na uhlíkovém alomu mezi pyridinovým kruhem a chirálním atomem síry byla považována za vyvolávající racemizaci za alkalických podmínek. Tato vysoká stabilita vůči racemizaci, jak v neutrálním tak bázickém pH, umožňuje použití jednotlivé enantiomerní sloučeniny podle vynálezu v neutrální formě jakož i jejích solí v terapii.
Specifický způsob přípravy jednotlivých enantiomerů sloučeniny podle vynálezu je dalším aspektem vynálezu jak je výše uvedeno a může být použit pro získání jednotlivých enantiomerních sloučenin v neutrální formě jakož i jejich solí.
Jednotlivé enantiomerní sloučeniny podle vynálezu jakož i racemáty mají vysokou hladinu biovyužitelnosti a neblokují příjem jodu do štítné žlázy a ještě jsou tyto sloučeniny velmi účinné jako inhibitory sekrece žaludeční kyseliny a vykazují vlastnosti vysoké stability při neutrálním pH.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být použity pro inhibici sekrece žaludeční kyseliny u savců a lidí. V obecnějším smyslu mohou být jednotlivé enantiomerní sloučeniny použity pro léčbu chorob spojených se žaludeční kyselinou a zánětlivých gastrointestinálních chorob u savců a lidí, jako je žaludeční vřed, duodenální vřed, reflux esofágu a gastritis. Dále mohou sloučeniny být použity pro léčbu jiných gastrointestinálních chorob, kde je žádoucí gastrický antisekretorický účinek, např. u pacientů s NSAID terapií, u pacientů s gastrinomas a u pacientů s akutním krvácením horního gastrointestinálního traktu. Mohou být také použity u pacientů v situacích intenzivní péče a pre- a postoperativně pro zabránění aspirace kyseliny a stresové ulcerace.
Sloučenina podle vynálezu může být také použita pro léčbu nebo profylaxi zánětlivých stavů u savců, včetně lidí, zejména
I : enzymy. Podmínky, které lze ní arthritis a dna. Sloučenina žitelná při léčbě psoriasis f ekc í.
těch, které zahrnjí lysozymální specificky uvést, jsou reumatoidl podle vynálezu může být také pou jakož i při léčbě Heliobacter in oženého vynálezu je í směsi, mající vzorce IV, bři specifickém způsobu tiy 1 substituenty v Dloze 5 nebo 6.
Ještě dalším aspektem předl diastereomerní směs regioisomern který je meziproduktem použitým přípravy, kde karbomethoxy a met benzimidazolové skupině jsou v p
(IV) eíi rn
Příprava
Opticky čisté slouučeniny p enantiomery, se připraví rozděl diastereomerní směsi regioisome
5- karbome thoxy-6-methy1-2-[[(3,4 2-pyridinyl)methyl]-(R/S)-sulfin benzimidazol a
6- karbomethoxy-5-methyl-2-[[(3,4 2-pyridinyl)methyl]-(R/S)-sulf iný |dle vynálezu, tj. jednotlivé ím stereoisomerú z í směsi následujícího typu, dimethoxyr 1 ] — 1 — [(R)-acyloxymethy1-1Hdimethoxy1]-1-[(R)-acyloxymethy1-1H8 benzimidazol vzorce V
(V) kde karbomethoxy .á-méffeylsubstituenty v'benzimidazoíové skupině jsou v poloze 5 nebo 6 a kde acylový radikál má výše definovaný význam, s následující solvolýzou každého odděleného diastereomeru v alkalickém roztoku. Vzniklé jednotlivé enantiomerní sloučeniny podle vynálezu v neutrální formě se pak izolují neutralizací vodných roztoků solí uvedených sloučenin neutralizačním činidlem, kterým může být kyselina nebo ester jako je methylformiát.
Acylová skupina v diastereomerním esteru může být chirální acylová skupina jako je mandeloyl a asymetrické centrum v chirální acylové skupině muže mít bud R nebo S konf iguraci.
Diastereomerní estery mohou být rozděleny chromatografií nebo frakční krystalizací.
Solvolýza se obvykle provádí spolu s bází v protickém rozpouštědle jako jsou alkoholy nebo voda, nebo s bází ve směsi acetonitrilu a vody, ale acylová skupina může být také odhydrolyzována bází v aprotickém rozpouštědle jako je dimethylsulfoxid nebo dimethyíformamid. Reakční bází může být
OH- nebo ϊ^Ο-, kde R1 může být j skupina.
Pro získání opticky čistých Na* solí jednotlivé enantiomerní výsledná sloučenina v neutrální akákoliv alkylová nebo arylová
Na* solí podle vynálezu, tj. sloučeniny podle vynálezu, se formě zpracuje s bází jako je
NaOH, ve vodném nebo nevodném prostředí, nebo s NaOR2, kde R2 je alkylová skupina, obsahující l až 4 atomy uhlíku, nebo s
NaNH2. Soli alkalických kovů, kdo je kationtem Li* nebo K* ithných nebo draselných solí skáni krystalické formy , se kOpticky čistým Na* mohou být připraveny za použití výše uvedených bází. Za účelem z jednotlivých enantiomerů---Na* sol solím jako sirupu přidají směs 2+butanonu a toluenu, ale krystalická forma jednotlivých enentiomerú Na* soli může být také připravena přídavkem NaOH kť směsi jednotlivé enantiomerní sloučeniny podle vynálezu a nevodného prostředí jako je směs 2-butanonu a toluení.
Pro získání opticky čisté Mg2* soli podle vynálezu se opticky čisté Na* soli zpracují s vodným roztokem anorganické hořečnaté soli jako je MgCl2, čínž se vysrážejí Mg2* sole. Opticky čisté Mg2* sole se také n)ohou připravit zpracováním j ednot1 ivé enant iomerní s1oučeniny pod 1e vynálezu s bází j ako je Mg(OR3)2, kde R3 je alkylová sl atomy uhlíku, v nevodném rozpouští pro alkoholáty), např. ROH, nebo tetrahydrofuran. V analogickém zplí kupina, obsahující 1 až 4 ědle jako je alkohol (pouze Iv etheru jako je úsobu mohou být také připraveny alkalické soli, kde kationtem je Ca2*, za použití até sole ja.ko je CaCl2.
vodného roztoku anorganické vápen /ch enantiomerů podle adie sodných solí (sloučeniny loučeniny lila a Illb),
Alkalickými solemi jednotliv vynálezu, jak uvedeno výše,jsou v Ila a lib) a magnesiových solí (s míněny jejich sole s Li*,K*, Ca2* a N*(R)4 , kde R je alkylová skupina s 1 až 4 C-atomy.
Pro klinické použití jednotlivých enantiomerů, tj. opticky čistých sloučenin, podle vynálezu jsou tyto formulovány do farmaceutických přípravků pro orální, rektální, parenterální nebo jiné způsoby podání. Farmaceutické přípravky obsahují jednotlivé enantiomery podle vynálezu obvykle v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem. Nosič může býtve formě pevného, polopevného nebo kapalného ředidla nebo kapsle. Tyto farmaceutické přípravky jsou dalším objektem předloženého vynálezu.'-&bvyklé množství'slnučeniny je mezi 0,1 až 95 % hmotnosti přípravku, mezi 0,2 až 20 % hmotnosti přípravků pro parenterální použití a mezi 1 až 50 % hmotnosti přípravků pro orální podání. Pro parenterální přípravky je vyžadována aktivní sloučenina ve formě vysoce rozpustné ve vodě, pro některé orální přípravky je vhodná aktivní sloučenina ve formě s nízkou rozpustností.
Při přípravě farmaceutických přípravků ve formě dávkovýc jednotek pro orální podání jednotlivá enantiomerní sloučenina může být smísena s pevným, práškovaným nosičem jako je laktóza, sacharóza, sorbitol, mannitol, škrob, amylopektin, deriváty celulózy, želatina nebo jiný vhodný nosič, stabilizační substance jako jsou alkalické sloučeniny např. uhličitany, hydroxidy a oxidy sodíku, draslíku, vápníku, hořčíku a podobně jakož i lubrikačními činidly jako je steará hořečnatý, stearát vápenatý, stearylfumarát sodný a polyethylenglykolové vosky. Směs se pak zpracuje do granulí nebo lisuje do tablet. Granule a tablety mohou být potaženy enterickým potahem který chrání účinnou sloučeninu před kyselinou katalyzovanou degradací tak dlouho, jak dávková forma zůstává v Žaludku. Enterický potah je zvolen z mnoha rických-potahových materiálů aniontových filmotvorných íodné v kombinaci se vhodným být přidána různá barviva za nebo granulemi s různými farmaceuticky přijatelných ente např. včelího vosku, šelaku neb|> polymerů a podobně, je-li to vý plastifikátorem. K potahu mohou účelem rozlišení mezi tabletami obsahy přítomné účinné složky.
želatinové kapsle, kde kapsle rostlinného oleje, tuku nebo Mké želatinové kapsle. Měkké entericky potaženy jak je
Mohou být připraveny měkké obsahují směs účinné sloučeniny jiného vhodného vehikula pro mě želatinové kapsle mohou být takc popsáno výše.
Tvrdé želatinové kapsle mot entericky potažené granule účinu kapsle mohou také obsahovat účin pevným práškovaným nosičem jako sorbitol, mannitol, bramborový š celulózy nebo želatina. Kapsle m jak popsáno výše.
ou obsahovat granule nebo é sloučeniny. Tvrdé želatinové nou sloučeninu v kombinaci s je laktóza, sacharóza, krob, amylopektin, deriváty ohou být entericky potaženy ní podání mohou být připraveny ňinnou složku smíšenou s a být připraveny ve formě i obsahuje účinnou složku ve
Dávkové jednotky pro rektál ve formě čípků, které obsahují ú neutrální tukovou bází nebo moho želatinové rektální kapsle, kter směsi s rostlinným olejem.parafi novým olejemnebo jiným vhodným vehikulem pro želatinové být připraveny ve formě snadno p rektální kapsle, nebo mohou řipravitelných mikroklystýrů, nebo mohou být připraveny ve formě suchých mikroklystýrových přípravků, které se rekonstituuj právě před podáním.
Kapalné přípravky pro oráln í ve vhodném rozpouštědle i podání mohou být připraveny ί:
ί ί ve formě sirupů nebo suspenzí, např. roztoků nebo suspenzí, obsahujících od 0,2 % do 20 % hmotnosti účinné složky a zbývající podíl tvoří cukr nebo cukrové alkoholy a směs ethanolu, vody, glycerinu, propylenglykolu a/nebo polyethylenglykolu, Je-li to žádoucí mohou takové kapalné přípravky obsahovat barvící čiidla, ochucovací činidla, sacharin a karboxymethylcelulozu nebo jiná zahušťovací činidla. Kapalné přípravky pro orální podání mohou také být připraveny ve formě suchého prášku, který se těsně před použitím rekonstituuje vhodným rozpouštědlem.
Roztoky pro parertterálni podání nrahcru být připraveny jáko roztoky jednotlivých enantiomerních sloučenin podle vynálezu ve farmaceuticky přijatelných rozpouštědlech, výhodně v koncentraci od 0,1 do 10 % hmotnosti. Tyto roztoky mohou také obsahovat stabilizační činidla a/nebo pufrovací činidla a mohou být vyrobeny v ampulkách nebo lahvičkách, obsahujících různé dávkové jednotky. Roztoky pro parenterální podání mohoiu být také připraveny jako suché přípravky, které jsou rekonstituovány vhodným rozpouštědlem právě před použitím.
Typická vhodná denní dávka účinné sloučeniny bude záviset na mnoha různých faktorech, jako jsou například individuální potřeby každého pacienta, způsob podání a choroba. Obecně bude orální a parenterální dávka v rozmezí 5 až 500 mg na den účinné substance.
Vynález je ilustrován následujícími příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad i
Příprava (+)-5-karbomethoxy-6 2-pyridinyl)methyl]sulf inyl]-1H nethyl—2—[[(3,4-dimethoxybenz imidazolu
Surový produkt diastereomerů směsi dvou regioisomerních esterů kyseliny mandlové, jmenovitě
5-karbomethoxy-6-methyl-2-[[(3,4-dimethoxy2-pyridinyl)methyl]-(R/S)-sulfinyl]-1-[(R)-mandeloyloxymethyl ]|-1Hbenzimidazolu a 6-karb_oiiiethoxy-S-methy 1^2-{ ((3,4-dimethoxy2-pyridiny1)methy1]-(R/S)-sulfinyl]-[(R)-mandeloyloxymethyl]-1Hbenzimidazolu (1,8 g, 3,3 mmol) se rozdělí do tří částí. Každá část se chromatografuje na kolor,ě s reverzní fází (HPLC,
Kromasil C8) za účelem rozděleni diastereomeru. Stereoisomery jsou snadno rozdělitelné elucí směsí vodného O,1M octanu amonného a acetonitrilu (70/30), obsahuje směs dvou regioisomerů.
přímo ve svých roztocích během llydrolýz; k acetoni tri 1/vodným roztokům více lipofilního diastereomeru se přidají 1M vodné roztoky NaOH až do dosažení pH kolem 12-13. Po 5 minutách se roztoky neutralizují 3, OM vodnýrr i roztoky NHaCI. Roztoky z každé preparace se spojí a extrahují methylenchloridem a pak se organické fáze suší nad Na2S0 rychlou chromatografií zbytku (s methanol-methylenchlorid gradien žlutého oleje. Produkt vykrystal ml) a po filtraci se získá 210 m jako bílých krystalů, t.t. 171 a 0,5 %, chloroform).
ale každý oddělovaný isomer Tyto meziprodukty se použijí
4. Odstraněním rozpouštědel a i 1ikagel, t 1-8 %) se získá 250 mg uje přídavkem acetonitrilu (3 g (32 %) titulní sloučeniny ž 173 °C [a]20d= +153,1° (c=
NMR data jsou uvedena dále.
Příklad 2
Příprava (-)-5-karbomethoxy-6-methy1-2-[[(3,4-dimethoxy2-pyr id iny1)methy1]sulfinyl]-ΙΗ-benz imidazolu
K acetonitri1/vodným roztokům méně lipofilního diastereomeru 5-karbomethoxy-6-methyl-2-[[(3,4-dimethoxy2-pyridiny1)methy1]-(R/S)-sulfinyl]-l-[(R)-mandě 1oyloxymethyl]-1H benzimidazolu a 6-karbomethoxy-5-methyl-2-[[(3,4-dimethoxy2-pyr idiny 1) methy l]r(Ř4.SJ-sulf iny 1 ]-l - [ (R) -mandel oyloxymethyl ] -1H benzimidazolu (získaným ze stejných chromatografických preparací s reverzní fází popsaných v příkladu 1) se přidá 1,OM NaOH na pH kolem 12-13. Po 5 minutách se roztoky neutralizují 3,OM vodnými roztoky NH4CI. Roztoky z každé preparace se spojí a extrahují methylenchloridem a organické fáze se suší nad NaaSO*. Odstraněním rozpouštědel a rychlou chromatografií zbytku (silikagel, methanol-methylenchlorid gradient 1-8 %) se získá 270 mg žlutého oleje. Produkt se krystaluje přídavkem acetonitrilu (3 ml) a po odfiltrování se získá 210 mg (32 %) titulní sloučeniny jako bílých krystalů, t.t. 173 až 174 °C. [a]20d=-150,0° (c= 0,5 %, chloroform).
NMR data jsou uvedena dále.
Příklad 3
Příprava sodné soli (+)- 5-karbomethoxy-6-methy1-2[[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)methyl]sulf iny1]-1H-benzimidazolu
Ke směsi (+)5-karbomethoxy-6-methyl-2-[[(3,4-dimethoxy
2-pyridinyl)methyl]sulf iny1]-1H mmol) a ethanolu (10 ml) se při ml, 0,51 mmol). Rozpouštědlo se zbytek se rozpustí ve 2-butanonů toluen (5 ml). Vzniklá sraženina promyje se diethyletherem. Zisk sloučenina jako bílých krystalů [a]20D= +93,6° (c= 1 %, methanol
NMR data jsou uvedena dále.
benzimidazolu (200 mg, 0,51 dá vodný roztok 2,0M NaOH (0,26 odstraní odpařením ve filmu a (1 ml). Za míchání se přikape se odstraní odstředěním a se tak 170 mg (81 %) titulní
t.t. (rozkl.) 170 až 173 °C.
) ·
Příklad 4
Příprava sodné soli (-)- 5-karbo [ [ (3,4-dimethoxy-2-pyridiny1)met -benzimidazolu nethoxy-6-methy1-2jyl]sulf iny1]-1HKe směsi (-)-5-karbomethoxy 2-pyridiny1)methy1]sulf iny1]-1Hmmol) a ethanolu (10 ml) se přidfi ml, 0,51 mmol). Rozpouštědlo se zbytek se rozpustí ve 2-butanonu toluen (5 ml). Vzniklá sraženina promyje se diethyletherem. Získá sloučenina jako bílých krystalů [a]20D= -93,8° (c= 1 %, methanol)
NMR data jsou uvedena dále.
-6-methy1-2-[[(3,4-dimethoxybenzimidazolu (200 mg, 0,51 vodný roztok 2,0M NaOH (0,26
Odstraní odpařením ve filmu a (2 ml). Za míchání se přikape se odstraní odstředěním a se tak 200 mg (96 %) titulní .t. (rozkl.) 172 až 175 °C.
Příklad 5
Příprava magnesiové sole (+)-5-ks [[(3,4-dimethoxy-2-pyri diny1)meti rbomethoxý-6-methy1-2yl]sulf inyl]-1H16
-benzimidazolu
Sodná sůl (+)-5-karbomethoxy-6-methy1-2[[(3,4-dimethoxy-2-pyridinylJmethy1]sulf iny1]-1H-benzimidazolu (100 mg, 0,24 mmol) získaná jako v příkladu 3 se rozpustí ve vodě (2 ml) a přikape se MgCl2x6H2O (25 mg, 0,12 mmol) rozpuštěného ve vodě (1 ml). Vzniklá sraženina se izoluje odstředěním a promyje se vodou, produkt se suší v exsikátoru a získá se 84 mg (87 %) bílého prášku. [a]20D=+i70o (C= 0,5 %, DMSO).
Příklad 6
Příprava magnesiové sole (-)-5-karbomethoxy-6-methyl-2[[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazolu
Sodná sůl (-)-5-karbomethoxy-6-methyl-2[[(3,4-dimethoxy-2-pyridinylJmethy1]sulf inyl]-1H-benzimidazolu (100 mg, 0,24 mmol) získaná jako v příkladu 4 se rozpustí ve vodě (2 ml) a přikape se MgCl2x6H2O (25 mg, 0,12 mmol) rozpuštěného ve vodě (1 ml). Vzniklá sraženina se izoluje odstředěním a promyje se vodou, produkt se suší v exsikátoru a získá se 84 mg (87 %) bílého prášku.
[a]20d=-178,8° (c= 0,5 %, DMSO).
Tabulka 1
Př.
1.
rozpouštědlo
DMSO-dó 300 MHz
NMR data
2.62 (sz 3H), 3 4.68 (s, 2H), 7
8.12 (dz IH), 13 d ppm .75 (sz 3H), 3.84 (s, 3H)Z 3.88 (s, 3H), 09 (d, IH), 7.53 (sz IH), 8.11 (s, 1H)Z 75 (b, IH).
4.
DMSO-dó 300 MHz
DMSO-dó 300 MHz
2.62 (sz 3H), 3175 (sz 3H), 3.84 (sz 3H), 3.88 (s, 3H)Z 4.68 (s, 2H), 7 09 (d, IH), 753 (s, IH), 8.11 (s, IH), 8.12 (d, IH), 13.75 (b,lH).
2;58 (s, 3H)Z 3/7 (sz 3H), 3.79~(s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.36 (dz IH), 4.74 (dz IH), 7.07 (d, IH), 731 (s, IH), 8.10 (szlH)z8úl(dzlH).
DMSO-dó 300 MHz
2.58(sz3H)z 3. 4.34 (d, IH), 4; 8.11 (sz 1H)Z (s.
832 > 3H), 3.79 (s, 3H)Z 339 (s, 3H), '4 (d, IH), 7.07 (d, 1H)Z 7.29 (s, 1H)Z (dz IH).
Příprava meziproduktů pro popsána v následujícím příkladu.
Příklad 7
Příprava 5-karbomethoxy-6-methy1 2-pyridiny1)methy1]-(R/S)-sulfin ΙΗ-benzimidazolu a 6-karbomethox 2-pyridiny1)methyl]-(R/S)-sulfin benzimidazolu
Roztok 0,33 g (8,2 mmol) hy se přidá ke směsi 1,4 g (4,1 mmo yntézu podle vynálezu bude
-2-[[(3,4-dimethoxyyl]-1-[(R)-mandeloyloxymethyl]y-5-methyl-2-[[(3,4-dimethoxyy1]-[(R)-mandě 1oy1oxymethy1]-1Hdroxidu sodného v 1,6 ml vody 1) hydrogensíranu tetrabutylamoniového a 0,62 g (4,1 mmol) kyseliny____________ (R)-(-)-mandlové. Přidá se chloroform (50 ml) a směs
5-karbomethoxy-6-methyl-2-[[(3,4-dimethoxy2-pyridiny1)methyl]-sulf iny1]-1-(chlormethy1)-1Hbenzimidazolu a 6-karbomethoxy-5-methyl-2-[[(3,4-dimethoxy2-pyridinyl)methyl]-sulf inyl]-l-(chlormethyl)-1Hbenzimidazolu (jako racemátů) a směs se refluxuje 3 hodiny. Reakční směs se zmrazí a pak se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Vrstvy se oddělí a organická fáze se promyje vodou a suší nad NažSO*. Odstraněním rozpouštědel se získá diastereomerní směs dvou regioisomerních esterů kyseliny mandlové. Surový produktu.se použije přímo ve chromatografickérn stupni, kdy se oddělí diastereomery (příklad 1 a 2). Výtěžek 2,4 g, 62 %.
NMR data jsou uvedena dále.
Tabulka 2
Př. rozpouštědlo NMR data d ppm
CDC13 2,6-2,8 (m, 3H), 3,8-4,1 (m, 9H),
4,75-4,95 (m, 1H), 5,00-5,15 (m,lH), 5,3-5,4(m, 1H), 6,45-6,70(m,2H), 6,70-6,80(m,1H), 7,1-8,4(m,8H).
V současnosti je nejlepším způsobem provedení vynálezu použití magnesiových solí opticky čistých sloučenin podle vynálezu, to je sloučenin popsaných v příkladech 5 a 6.
Farmaceutické přípravky, obsahující sloučeniny podle vynálezu jako účinnou složku jsou ilustrovány v následujících formulacích.
| Λ' ' | 19 • 1 | |
| Sirup | ||
| Byl připraven sirup, obsahující | 1 % (hmotn. na obj.) z | |
| následujících složek: | ||
| « | sloučenina podle příkladu 1 | 1,0 g |
| cukr, prášek | 30,0 g | |
| * | sacharin | 0,6 g |
| glycerol | 5,0 g | |
| ochucovací činidlo | 0,05 g | |
| ethanol 96% | 5,0 g | |
| destilovaná voda q.?. konečný | - ·' | |
| obj em | 100 ml | |
| Cukr a sacharin se rozpustí | v 60 g teplé vody. Po | |
| ochlazení se přidá účinná slouče | nina k roztoku cukru a | |
| r | přidá se glycerol a roztok ochuc | ovacího činidla v ethanolu. |
| Směs se zředí vodou na konečný o | oj em 100 ml. | |
| Entericky potažené tablety | ||
| Entericky potažená tableta, | obsahující 50 mg účinné | |
| sloučeniny se připraví z následu | jících složek. | |
| I sloučenina podle př.2 | 500 g | |
| laktoza | 700 g | |
| methylceluloza | 6 g | |
| zesítěný polyvinylpyrro- | ||
| 1 idon | 50 g | |
| stearát hořečnatý | 15 g | |
| uhličitan sodný | 6 g | |
| destilovaná voda q.s. |
Kaps1e
Připraví se kapsle, obsahující 30 mg účinné sloučeniny z následujících složek:
sloučenina podle příklad 6 300 g laktóza 700 g mikrokrystalická celulóza 40 g nízkosubstituovaná hydroxypropy1celulóza 62 g dvojsodný hydrogenfosfát 2 g přečištěná voda ' · qvs.
účinná složka se smísí se suchými složkami a granuluje se s roztokem hydrogenfosfátu dvojsodného. Vlhká hmota se protlačí extruderem a sféronizuje a suší v sušárně s fluidním ložem.
500 g výše uvedených pelet se nejprve potáhne roztokem hydroxypropylmethylcelulózy, 30 g ve vodě, 750 g, za použití zařízení pro potahování s fluidním ložem. Po sušení se pelety potáhnou druhým potahem jak je uveden dále:
Potahový roztok:
ftalát hydroxypropylmethylcelulózy 70 g cetylalkohol 4 g aceton 200 g ethanol 600 g
Finální potažené tablety se naplní do kapslí.
Cípky
Připraví se čípky z následt svařovacího postupu. Každý čípek) sloučeniny.
sloučenina podle příkladu 2 Witepsol H-15 jících složek za použití obsahuje 40 mg účinné g 180 g
Účinná sloučenina se homoge teplotě 41 °C. Roztavená hmota s připravených obalů pro-.-tč.ípky o n ochlazení se obaly tepelně uzavř| účinné složky.
Stabilita vůči racemizaci při rů
Stabilita opticky čistých s racemizaci byla měřena při nízkýc 37 °C ve vodných pufrových roztoč Stereochemická stabilita byla měř čistoty (-)-enantiomeru
5-karbomethoxy-6-methy1-2-[[(3,44 sulfinyl]-lH-benzimidazolu v rozt a po sedmi hodinách. Překvapivě v stabilita v neutrálních podmínkác podmínkách pro sloučeniny podle v skutečností, že u testované slouč racemizaci ani při pH 7 ani při p pH 7 je však mnohem zjevnější che 28 hodinách.
nně mísí s Witepsolem H-15 při naplní do předem tto hmotnosti 1,84 g. Po
u. Každý čípek obsahuje 40 mg ných pH:
oučenin podle vynálezu proti h koncentracích (105M) při ích při pH 7 a pH 11. ena porovnáním optické dimethoxy-2-pyridinyl)methyl] oku pufru ihned po rozpuštění ysoká stereochemická h jakož i v alkalických ynálezu je podložena eniny nedošlo k žádné I 11 ani po 24 hodinách. Při nická degradace sloučeniny po
Claims (17)
- EA.TENTOViSNÁROKY1. Derivát dialkoxpyridinylbenzimidazolu obecného vzorce la a IbIb (-)-enantíomer a jejich terapeuticky přijatelné sole.
- 2. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (+)-5-karbomethoxy-6methy1-2-[[(3,4-dimethoxy-2-pyridiny1)methy1]sulfinyl]-lHbenzimidazol nebo jbho terapeuticky přijatelná sůl, v podstatě prostý svého (-)-enantiomeru.
- 3. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (-)-5-karbomethoxy-6me thy 1-2- [ [ (3,4-d ime thoxy-2-pyr idinyl) methyl.] sul f iny 1 ] -1Hbenzimidazol nebo jeho terapeuticky přijatelná sůl, v-podstatě prostý svého (+)-enantiomeru.
- 4. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde terapeuticky přijatelné sole jsou Na+,Mg2+,Ca2+,Li+,K +aN+(R)4 sole, kde R je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku.iv z nároků 1 až 4, kterou je dinyl)methyl]sulfinyl]-lHarbomethoxy-6dinyl)methyI]sulfinyl]-1H
- 5. Sloučenina podle kteréhoko sodná sůl (+)-5-karbomethoxy-6methy1-2-[[(3,4-dimethoxy-2-pyr benzimidazolu, sodná sul (-)-5-1: methyl-2-[[(3,4-dimethoxy-2-pyr benzimidazolu, magnesiová sůl ()-5-karbomethoxy-6methy1-2-[[(3,4-dimethoxy-2-pyr:diny1)methy1]sulf inyl] — lH— benzimidazolu, magnesiová sůl ()-5-karbomethoxy-6methy1-2-[[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)methyl]sulf inyl]-1Hbenzimidazolu.
- 6. Sloučenina podle kteréhokoli (+)-5-karbomethoxy-6methy1-2-[[(3,4-dimethoxy-2-pyri benzimidazol nebo jeho magnesio\ methyl-2-[[(3,4-dimethoxy-2-pyri benzimidazol nebo jeho magnesiox f ormách.r z nároků 1 až 3, kterou je dinyl)methyl]sulf inyl3 — 1H— á sůl, (-)-5-karbomethoxy-6dinyl)methyl]sulf inyl]-lHá sůl, ve svých krystalických
- 7. Sloučenina podle nároků 1 (+)-5-karbomethoxy-6-methy1-2-[ methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazo ve své krystalické formě v pods svého (-)-enantiomeru.2, kterou je (3,4-dimethoxy-2-pyridiny nebo jeho magnesiová sůl atě prostáD3, kterou je (3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)nebo jeho magnesiová sůl, atě prostá7. Sloučenina podle nároků 1 a (-)-5-karbomethoxy-6-methy1-2-[| methyl]sulf inyl]-lH-benzimidazol ve své krystalické formě v podst svého (+)-enantiomeru.
- 9. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se tím, že se diastereomerní ester vzorce VCHg—OAcyl (V) kde karbomethoxy a methyl substituenty v benzimidazolové skupině jsou v poloze 5 nebo 6 a kde Acyl označuje chirální acylovou skupinu jako je mandeloyl, mající bud R nebo S konfiguraci, oddělí a každý z oddělených diastereomerú se podrobí solvolýze s alkalickým roztokem, kdy se acyloxymethylová skupiny odhydrolyzuje a získá se enantiomerní sloučenina v neutrální formě po neutralizaci neutralizačním činidlem a potom se enantiomerní sloučenina v neutrální formě popřípadě převede na terapeuticky přijatelnou sůl.
- 10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se t í m, že se diastereomery oddělí chromatograficky nebo frakční krystalizaci.
- 11. Způsob podle nároku 9, vyznačující se t í m, že se solvolýza provede v alkalickém roztoku, obsahujícím bázi v protickém rozpouštědle, jako jsou alkoholy nebo voda, nebo báze v aprotickém rozpouštědle jako je dimethy1 sulfoxid nebo dimethylformamid, nebo báze ve směsi protických a aprotických rozpouštědel jako je voda a acetoni tri 1.
- 12. Způsob přípravy sloučeniny až 4, vyznačuj ící získaný v nároku 9 bud v neutrál terapeutické sole zpracuje s nevj vysrážení produktu.íjodle kteréhokoliv z nároků 1 e t í m, že se produkt ní formě nebo ve formě odným rozpouštědlem pro nethoxy-6diny1)methy1]sulfinyl]-1Hle a (-)-5-karbomethoxy-6Jiny1)methyl]sulf inyl]-1HLe v jejich krystalických se t í m, že se linyl)methyl]sulf inyl]-1Ha (-)-5-karbomethoxy-6inyl)methyl]sulf inyl]-1Hjako surový produkt zpracuje on a toluen.
- 13. Způsob přípravy (+)-5-karbo methy1-2-[[(3,4-dimethoxy-2-pyri benzimidazolu nebo jeho sodné so methyl-2- [ [ (3,4-dimétbo.x-y-2-pyri benzimidazolu nebo jeho sodné so formách, vyznačuj ící (+)-5-karbomethoxy-6methy1-2-[[(3,4-dimethoxy-2-pyri benzimidazol nebo jeho sodná sůl methy1-2-[[(3,4-dimethoxy-2-pyri benzimidazol nebo jeho sodná sůl s nevodným mediem jako je 2-butat
- 14. Farmaceutický přípravek, v se t í m,že obsahuje jednotliv podle kteréhokoliv z nároků 1 až značuj ící 4u enantiomerní sloučeninu 8 jako účinnou složku.
- 15. Jednotlivé enantiomerní slouč nároků 1 až 8 pro použití v teraF
- 16. Použití jednotlivé enantiomer kteréhokoliv z nároků 1 až 8 pro přípravku pro inhibici sekrece ža
- 17. Použití jednotlivé enantiome eniny podle kteréhokoliv z i i .ní sloučeniny podle výrobu farmaceutického ludeční kyseliny.rní sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8 pro výrobu farmaceutického přípravku pro léčbu gastrointestinálních zánětlivých chorob.
- 19. Způsob léčení zahrnující podání takového léčení, gastrointestinálních zánětlivých chorob, say^i, včetně člověka, v případě potřeby iinfkého množství enantiomerni sloučeniny podle kteréhokoliv z náYpků 1 až 8 ’ϊβ. Sloučeniny 5-karbomethoxy-6-methyl-2-[[(3,4-dimethoxy2-pyridiny1)methyl]-(R/S)-sulfi ny1] — 1—[(R)-mandeloyloxymethy1] lH-benzimidazol a 6-karbomethoxy-5-methyl-2-[[(3,4-dimethoxy2-pyr idiny 1) methyl]-(R/-S-) -sulfínyl ]-[ (R) “mandel oyloxyme thyl ] - IH benzimidazol.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9400511 | 1994-05-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ24396A3 true CZ24396A3 (en) | 1996-06-12 |
Family
ID=20392945
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ96243A CZ24396A3 (en) | 1994-05-27 | 1995-05-11 | Derivative of dialkoxypyridinylbenzimidazole, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0712401A1 (cs) |
| JP (1) | JPH09504557A (cs) |
| CN (1) | CN1128997A (cs) |
| AU (1) | AU2633095A (cs) |
| BR (1) | BR9506235A (cs) |
| CA (1) | CA2166988A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ24396A3 (cs) |
| EE (1) | EE9600011A (cs) |
| FI (1) | FI960367A0 (cs) |
| HU (1) | HU9600005D0 (cs) |
| IL (1) | IL113604A0 (cs) |
| IS (1) | IS4321A (cs) |
| MA (1) | MA23563A1 (cs) |
| NO (1) | NO960268L (cs) |
| PL (1) | PL312692A1 (cs) |
| TN (1) | TNSN95062A1 (cs) |
| WO (1) | WO1995032959A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA954125B (cs) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9423968D0 (en) * | 1994-11-28 | 1995-01-11 | Astra Ab | Resolution |
| GB9423970D0 (en) * | 1994-11-28 | 1995-01-11 | Astra Ab | Oxidation |
| US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| US6489346B1 (en) | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| JP4610086B2 (ja) | 1998-11-18 | 2011-01-12 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 改善された化学的方法および医薬処方物 |
| US8206741B2 (en) | 2001-06-01 | 2012-06-26 | Pozen Inc. | Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs |
| US8993599B2 (en) | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8906940B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| WO2008057802A2 (en) | 2006-10-27 | 2008-05-15 | The Curators Of The University Of Missouri | Compositions comprising at least one acid labile proton pump inhibiting agents, optionally other pharmaceutically active agents and methods of using same |
| CN101980700A (zh) | 2008-02-20 | 2011-02-23 | 密苏里大学董事会 | 包含奥美拉唑和兰索拉唑以及缓冲剂的组合的组合物及其使用方法 |
| CN102209529A (zh) | 2008-09-09 | 2011-10-05 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 将药物组合物递送至有需要的患者的方法 |
| SG176724A1 (en) | 2009-06-25 | 2012-01-30 | Astrazeneca Ab | Method for treating a patient at risk for developing an nsaid-associated ulcer |
| US9539214B2 (en) | 2011-12-28 | 2017-01-10 | Pozen Inc. | Compositions and methods for delivery of omeprazole plus acetylsalicylic acid |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0593463B1 (en) * | 1990-06-20 | 1999-09-15 | Astra Aktiebolag | Dialkoxy-pyridinyl-benzimidazole derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical use |
| DE4035455A1 (de) * | 1990-11-08 | 1992-05-14 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Enantiomerentrennung |
-
1994
- 1994-05-29 TN TNTNSN95062A patent/TNSN95062A1/fr unknown
-
1995
- 1995-05-03 IL IL11360495A patent/IL113604A0/xx unknown
- 1995-05-11 HU HU9600005A patent/HU9600005D0/hu unknown
- 1995-05-11 BR BR9506235A patent/BR9506235A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-05-11 WO PCT/SE1995/000519 patent/WO1995032959A1/en not_active Application Discontinuation
- 1995-05-11 PL PL95312692A patent/PL312692A1/xx unknown
- 1995-05-11 AU AU26330/95A patent/AU2633095A/en not_active Abandoned
- 1995-05-11 CN CN95190482A patent/CN1128997A/zh active Pending
- 1995-05-11 CA CA002166988A patent/CA2166988A1/en not_active Abandoned
- 1995-05-11 CZ CZ96243A patent/CZ24396A3/cs unknown
- 1995-05-11 EE EE9600011A patent/EE9600011A/xx unknown
- 1995-05-11 EP EP95921187A patent/EP0712401A1/en not_active Withdrawn
- 1995-05-11 JP JP8500730A patent/JPH09504557A/ja active Pending
- 1995-05-19 ZA ZA954125A patent/ZA954125B/xx unknown
- 1995-05-26 MA MA23901A patent/MA23563A1/fr unknown
-
1996
- 1996-01-17 IS IS4321A patent/IS4321A/is unknown
- 1996-01-23 NO NO960268A patent/NO960268L/no unknown
- 1996-01-26 FI FI960367A patent/FI960367A0/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL113604A0 (en) | 1995-08-31 |
| EP0712401A1 (en) | 1996-05-22 |
| MA23563A1 (fr) | 1995-12-31 |
| NO960268D0 (no) | 1996-01-23 |
| BR9506235A (pt) | 1997-08-12 |
| WO1995032959A1 (en) | 1995-12-07 |
| IS4321A (is) | 1996-01-17 |
| ZA954125B (en) | 1995-11-27 |
| AU2633095A (en) | 1995-12-21 |
| PL312692A1 (en) | 1996-05-13 |
| JPH09504557A (ja) | 1997-05-06 |
| CA2166988A1 (en) | 1995-12-07 |
| FI960367L (fi) | 1996-01-26 |
| NO960268L (no) | 1996-01-23 |
| HU9600005D0 (en) | 1996-03-28 |
| TNSN95062A1 (fr) | 1996-02-06 |
| FI960367A0 (fi) | 1996-01-26 |
| EE9600011A (et) | 1996-04-15 |
| CN1128997A (zh) | 1996-08-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1020460B1 (en) | The sodium salt of the (-)-enantiomer of omeprazole | |
| US6875872B1 (en) | Compounds | |
| CZ24396A3 (en) | Derivative of dialkoxypyridinylbenzimidazole, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof | |
| CA2166987A1 (en) | Novel substituted benzimidazoles | |
| AU676337C (en) | Optically pure salts of pyridinylmethyl sulfinyl-IH- benzimidazole compounds | |
| SK5896A3 (en) | Substituted benzimideazoles |