[go: up one dir, main page]

CZ203898A3 - Antagonista vitronektinového receptoru, farmaceutický přípravek s jeho obsahem, způsob a použití - Google Patents

Antagonista vitronektinového receptoru, farmaceutický přípravek s jeho obsahem, způsob a použití Download PDF

Info

Publication number
CZ203898A3
CZ203898A3 CZ982038A CZ203898A CZ203898A3 CZ 203898 A3 CZ203898 A3 CZ 203898A3 CZ 982038 A CZ982038 A CZ 982038A CZ 203898 A CZ203898 A CZ 203898A CZ 203898 A3 CZ203898 A3 CZ 203898A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
amino
pyridyl
ethyl
compound
carbonyl
Prior art date
Application number
CZ982038A
Other languages
English (en)
Inventor
Fadia E. Ali
William E. Bondinell
Richard M. Keenan
Thomas W. Ku
William H. Miller
James Samanen
Original Assignee
Smithkline Beecham Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corporation filed Critical Smithkline Beecham Corporation
Publication of CZ203898A3 publication Critical patent/CZ203898A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Tento vynález se týká farmaceuticky aktivních sloučenin, které inhibují vitronektinové receptory a jsou použitelné pro léčbu onemocnění, při kterých se indikuje inhibice vitronektinových receptorů, jako je zánět, rakovina, angiogenéza, ateroskleróza, restenóza a onemocnění, při kterých se uplatňuje resorpce kostí.
Dosavadní stav techniky
Integriny tvořící nadčelečf receptorů adheze buněk jsou transmembránové glykoproteiny exprimované na řadě buněk. Tyto receptory adheze na povrchu buněk zahrnují gpIIb/XIIa, fibrinogenový receptor a αγβ3, vitronektinový receptor. Fibrinogenový receptor gpIIb/IIIa je exprimovaný na povrchu destiček a zprostředkovává agregaci destiček a vytváření hemostatické sraženiny v místě krvácení rány [Philips a kol., Blood., 71, 831 (1988)].
Vitronektinový receptor ανβ3 se exprimuje na řadě buněk včetně buněk endothelu, buněk hladkého svalu, ostebklástů a nádorových buněk a má proto řadu funkcí. Uvažuje se, že se receptor ανβ3 exprimovaný na membráně osteoklastů podílí na resorpci kostí a přispívá k vývoji osteoporózy [Ross a kol., J. Biol. Chem., 262, 7703 (1987), Fisher a kol., Endocrinology, 132, 1411 (1993), Bertolini a kol., J. Bone Min. Res., 6, Sup. 1, S146, 252, EP 528 587 a 528 586].
Receptor ανβ3 exprimovány na lidských buňkách hladkého svalu ao.rty stimuluje jejich migraci do neointimy, což vede k vytváření aterosklerózy a restenózy po angioplastice [Brown a kol., Kardiovascular Res., 28, 1815 (1994)]. Navíc nedávná studie ukázala, že antagonista ανβ3 je schopen podporovat regresi tumoru vyvoláním apoptózy angiogenních cév [Brooks a kol., Cell, 79, 1157 (1994)]. Proto by přípravky, které by blokovaly vitronektinové receptory, mohly být použitelné při léčbě onemocnění zprostředkovaných těmito receptory, jako je osteoporóza, ateroskleróza, restenóza a rakovina .
Alig a kol., evropský patent č. 0 381 033, Hartman a kol., evropský patent č. 0 540 334, Blackburn a kol., WO 93/08174, Bondinell a kol., WO 95/18619, Bondinell a kol.,
WO 94/14776, Blackburn a kol., WO 95/04057, Egbertson a kol., evropský patent č. 0 478 328, Sugihara a kol., evropský patent č. 529 858, Porter a kol., evropský patent č.O 542 363 a Fisher a kol., evropský patent č. 0 635 492 a mnozí další uveřejňují určité sloučeniny, které jsou použitelné pro selektivní inhibici fibrinogenových receptorů. Mezinárodní patentová přihláška PCT/US95/08306, podaná 29. června 1995 (SmithKline Beecham Corp.) a
PCT/US95/08146, podaná 29. června 1995 (SmithKline Beecham Corp.) uveřejňují selektivní antagonisty vitronektinových receptorů. Avšak o sloučeninách, které jsou účinnými antagonisty vitronektinových receptorů, existuje málo údajů. Podle nynějšího zjištění jsou určité, vhodným způsobem substituované, aminopyridinové sloučeniny účinnými inhibitory vitronektinových receptorů. Zejména bylo zjištěno, že aminopyridinový zbytek může být spojen s templátem fibrinogenového antagonisty pro přípravu sloučeniny, která je účinejším inhibitorem vitronektinových receptorů než fibrinogenových • · · · · · • ·
- 3 receptorú.
Podstata vynálezu
Tento vynález se týká sloučeniny obecného vzorce I, jak se popisuje dále, která vykazuje farmakologickou účinnost pro inhibici vitronektinových receptorú, a je použitelná při léčbě zánětu, rakoviny, kardiovaskulárních poruch, jako je ateroskleróza a restenóza, a onemocnění, při kterých se uplatňuje resorpce kostní tkáně, jako je osteoporóza.
Předmětem tohoto vynálezu je též farmaceutický přípravek obsahující sloučeninu obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelnou nosnou látku.
Tento vynález též zahrnuje způsob léčby onemocnění, která jsou zprostředkovaná vitronektinovými receptory. Ve zvláštním aspektu je sloučenina podle tohoto vynálezu použitelná pro léčbu aterosklerózy, restenózy, zánětu, rakoviny a osteoporózy.
Následuje podrobný popis tohoto vynálezu.
Tento vynález zahrnuje npvé sloučeniny, které jsou účinnějším inhibitorem vitronektinových receptorú než fibrinogenových receptorú. Sloučenina podle tohoto vynálezu zahrnuje templát antagonisty fibrinogenových receptorú, který je připojený na případně Substituovaný 2-pyridylaminový zbytek obecného vzorce I:
(0)u bl NR'-CR‘2-W-A Qr Y Ql· <-Q zr\3 Ry Q (I) ve kterém
A je templát antagonisty fibrinogenu,
W je spojovací zbytek ve formě -(CHRg)a-U-(CHRg)^-V-,
Q1, Q2 a Q3 jsou nezávisle na sobě atom dusíku nebo C-R^
3 — 4 s podmínkou, že ne více než jeden z Q , Q , Q a Q je atomem dusíku,
R' je atom vodíku nebo C^_6 alkylová skupina, (C3_7 cykloalkyl)-(C0_6 alkylová) skupina nebo Ar-(C0_6 alkylová) skupina,
Rg je atom vodíku nebo C^_g alkylová skupina, Het-(C0_6 alkylová skupina), (C3_7 cykloalkyl)-(C0_6 alkylová) skupina nebo Ar-(CQ_6 alkylová) skupina,
Rk je Rg, -C(O)Rg nebo -C(O)ORg,
R1 je atom vodíku, alkylová skupina, Het-(C0_6 alkylová) skupina, (C3_7 cykloalkyl)-(C0_6 alkylová) skupina, Ar-(C0_6 alkylová) skupina, Het-(C0_6
alkyl)-U'-(C1_6 alkylová) skupina, (C3_7 cykloalkyl )-(C0_6 alkyl)-U'-(C-,__g alkylová) skupina nebo Ar-(C0_g alkyl)-U’-(C^g alkylová) skupina, rY je atom vodíku, atom halogenu, skupina -0Rg, -SRg,
-CN, -NRgRk, -N02> -CF3, CF3S(O)r-, -CO2Rg, -CORg či -CONRg2 nebo C-L_g alkylová skupina, která může být případně substituovaná atomem halogenu, skupinou -0Rg, -SRg, -CN, -NRgR'', -N02 , -CF3, R'S(O)3-, -CO2Rg, -CORg nebo -CONRg2,
U a V jsou nepřítomné nebo představují skupiny CO, CRg2, C(=CRg2), S(O)C, O, NRg, CRgORg, CRg(ORk)CRg2, CRg2CRg(ORk), C(O)CRg2, CRg2C(O), CONR1, NR^CO,
OC(O), C(O)O, C(S)O, OC(S), C(S)NRg, NRgC(S), S(O)2NRg, NRgS(O)2N=N, NRgNRg, NRgCRg2, NRgCRg2, CRg2O, OCRg2, CRg=CRg, C=C, Ar nebo Het, a je 0, 1, 2 nebo 3, b j e 0 , 1 nebo 2, c j e 0, 1 nebo 2 a u je 0 nebo 1, 'nebo jde o farmaceuticky přijatelnou sůl této sloučeniny.
Přednostně jsou Q1, Q2, Q3 a Q4 vždy CH au je 0.
Je vhodné, jestliže R' je atom vodíku a R je atom vodíku nebo C1-4 alkylová skupina.
Je vhodné, jestliže W je -(CHR^Jg-CONR1- nebo -(CHRg)a-NR1CO-.
Antagonista fibrinogenových receptorů je přípravek, který inhibuje vazbu fibrinogenu na fibrinogenový receptor vázaný na destičky GPIIb-IIIa. Mnozí antagonisté fibrinogenu jsou v oboru známi. Termín templát antagonisty receptorů fibrinogenu, jak se zde používá, znamená strukturu jádra antagonisty receptorů fibrinogenu, kde toto jádro obsahuje kyselou skupinu a je připojené na organickou skupinu substituovanou bázickým zbytkem obsahujícím atom dusíku. Obvykle tato struktura jádra poskytuje určitou formu tuhého spojení oddělujícího kyselý zbytek a bázický dusíkatý zbytek a obsahuje jednu nebo více kruhových struktur nebo amidové vazby pro upevnění tohoto účinku. Přednostně je mezi kyselou skupinou templátů antagonisty fibrinogenových receptorů a atomem dusíku o-aminosubstituentu na pyridinovém zbytku obecného vzorce I asi 12 až 15, lépe 13 či 14, vložených ková lentních vazeb podél nejkratší intramolekulární dráhy. Předmětem tohoto vynálezu je skutečnost, že se antagonista fibrinogenových receptorů přeměňuje na antagonistů vitronektinových receptorů náhradou bázické dusíkatě skupiny antagonisty receptorů fibrinogenu případně substituovanou pyrid-2-yl-aminoskupinou. Navíc počet kovalentních vazeb vložených mezi kyselým zbytkem a atomem dusíku o-aminosubstituentu na pyridinovém kruhu bude o zhruba dvě až pět, přednostně tři až čtyři, kovalentní vazby kratší než počet kovalentních vazeb, vložených mezi kyselým zbytkem a bázickou dusíkatou skupinou fibrinogenového antagonisty. Identita spojovacího zbytku W může být zvolena tak, aby se obdržela správná vzdálenost mezi kyselým zbytkem templátů fibrinogenu a atomem dusíku pyridinu. Obecně bude mít fibrinogenový antagonista intramolekulární vzdálenost okolo 1,6 nm mezi kyselým zbytkem (například atomem, který dodává proton nebo přijímá elektronový pár) a bazickým zbytkem (například který přijímá proton nebo dodává elektronový pár), zatímco vitronektinový antagonista bude mít vzdálenost okolo 1,4 nm mezi příslušnými kyselými a bázickými centry.
Pro ilustraci použití templátu fibrinogenového antagonisty 7-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4-methyl-benzodiazepinu uveřejněného v publikaci č. WO 93/08174 jako vhodného templátu fibrinogenového antagonisty, se kyselina (R, S) — 7— [ [ [ 4— (amino intinome thyl) fenyl J amino Jkarbonyl J -4- ( 2-fenethyl)-1,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-2H-l,4-benzodiazepin-2-octová, která je účinným a selektivním antagonistou fibrinogenu, převede na účinného a selektivního antagonistu reeeptorů vitronektinu náhradou 4-(aminoiminomethyl)fenylového zbytku (pyrid-2-yl)ethylovým zbytkem. Jak se znázorňuje níže na obr. 1, v prvním případě je mezi kyselým zbytkem a bazickým zbytkem fibrinogenového antagonisty 16 vložených kovalentních vazeb, zatímco ve druhém případě je v molekule vitronektinového antagonisty podle tohoto vynálezu 13 vložených kovalentních vazeb.
Obr. 1
Ve skutečnosti je 4-(aminoiminomethyl)fenylový zbytek běžným substituentem na templátech fibrinogenových antagonistů známých v oboru a jednoduchá náhrada tohoto zbytku případně substituovaným (pyrid-2-yl)aminoethylovým zbytkem může sloužit jako vodítko pro převedení sloučenin majících známé templáty fibrinogenových antagónistů na antagonisty vitronektinových receptorů.
Tento vynález též zahrnuje farmaceuticky přijatelné adiční soli, komplexy nebo lékové prekurzory sloučeniny podle tohoto vynálezu. Lékové prekurzory se uvažují jako jakékoliv kovalentně vázané nosiče, které uvolňují aktivní
mateřský lék tvořený sloučeninou obecného vzorce I in vivo.
V případech, ve kterých sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou mít jeden nebo více středů chirality, pokud nejsou specifikovány, zahrnuje tento vynález každou jedinečnou neracemickou sloučeninu, která se může syntetizovat a štěpit konvenčními způsoby. V případech, ve kterých má sloučenina nenasycené dvojné vazby mezi atomy uhlíku, spadaj oba izomery cis (Z) a trans (E) do obsahu tohoto vynálezu.
V případech, ve kterých může sloučenina existovat v tautomerních formách, jako jsou tautomery keto-enol, jako je
O OR' a.
a · se každá tautomerní forma považuje za zahrnutou do předmětu tototo vynálezu, af už existuje v rovnováze nebo uzavřená v jedné formě příslušnou substitucí substituentem R' .
Sloučenina obecného vzorce I inhibuje vazbu vitronektinových a ostatních peptidů obsahujících RGD na vitronektinový receptor (ανβ3). Inhibice vitronektinových receptorú na osteoklastech inhibuje osteoklastovou kostní resorpci a je použitelná při léčbě onemocnění, ve kterých je kostní resorpce spojená s patologickým stavem., jako je osteoporóza. Navíc, jelikož sloučenina podle tohoto vynálezu inhibuje vitronektinové receptory na řadě různých typů buněk, může být použitelná při léčbě zánětu a kardiovaskulárních onemocnění, jako je ateroskleróza a restenóza a mohla by být použitelná v antimetastatických a protinádorových prostředcích.
Tabulka I poskytnutá níže popisuje určité antagonisty
fibrinogenovych receptorů, jejichž struktury jádra jsou použitelné při provádění tohoto vynálezu. Je třeba odkázat na patentové přihlášky a další publikace ohledně jejich plného zveřejnění, včetně způsobů přípravy uvažovaných templátů a specifických sloučenin zahrnujících tyto templáty. Úplný obsah citovaných patentových přihlášek a dalších publikací se zde zahrnuje formou odkazu tak, jako kdyby byl uveden v plném znění. Následující seznam nemá v úmyslu omezovat rozsah tohoto vynálezu, ale pouze ilustrovat určité známé templáty.
Tabulka 1
Adir et Compagnie
FR 928004, 30. června 1992, Fauchere a kol.
EP 0578535, 29. června 1993, Fauchere a kol.
CA 2128560, 24. ledna 1995, Godfroid a kol.
Asahi Breweries, Ltd.
JP 05239030, 17. září 1993.
Asahi Glass
WO 90/02751, 8. září 1989, Ohba a kol.
WO 90/115950, 22. března 1990, Ohba a kol.
EP 0406428, 9. ledna 1991.
WO 92/09627, 29. listopadu 1991, Isoai A. a kol.
Cassella AG
DE 4207254 (Der 93-289298/37), 7. března 1992, Zoller a kol. EP 93904010, 24. února 1993.
EP 0565896, 18. března 1993, Klinger a kol.
EP 0566919 (Der 93-338002/43), 3. dubna 1993, Zoller a kol.
EP 580008 (Der 94-027663/04), 6. července 1993, Zoller a kol.
• · ·
- 11 ·· ···· ·· · ·· ·· · · · ·· ···
DE 224414, 6. července 1993, Zoller a kol.
EP 584694, (Der 94-067259/09) 2. dubna 1994.
DE 4301747 (Der 94-235891/29), 28. července 1994, Zoller a kol.
DE 4308034, (Der 94-286666/36) 15. září 1994, Klinger O. a kol.
DE 4309867, 29. září 1994, Klingler a kol.
Chiron
WO 93/07169 (Der 93-134382/16), 15. března 1993, Devlin a kol.
Ciba Geigy
EP 0452210 (Der 91-305246/42), 5. dubna 1990, popisuje analogy aminoalkanoyl-GDF.
EP 0452257, 26. března 1991, Allen a kol/, popisuje analogy aminoalkanoylAsp-Phe.
COR Therapeutics
WO 90/15620, 15. června 1990.
EP 0477295, 1. dubna 1992, Scarborough a kol.
WO 92/08472, 29. května 1992, Scarborough a kol.
WO 93/223356, 27. dubna 1993, Swift a kol.
EP 0557442, 1. září 1993, Scarborough a kol.
Scarborough a kol., J. Biol. Chem., 266, 9359 (1991).
Daiichi Pharm Co Ltd.
JP 05078344-A, (Der 93-140339/17) 30. března 1993.
DuPont Merck
WO 93/07170, 15. dubna 1993.
WO 94/11398, 26. května 1994, Wells a kol.
IL 109237, 31. července 1994.
• · · · · · · • · · · · · ·· · ·· ··· ·· ··
WO 94/22909, (Der kol. 94-333113/41) 13. října 1994, DeGrado a
WO 94/22910, (Der kol. 94-333114/41) 13. října 1994, DeGrado a
WO 94/22494, (Der 94-332838/41) 13 . října 1994 , DeGrado a
kol.
EP 625164, 23. listopadu 1994, DeGrado a kol. Mousa a kol., Circulation, 89, 3 (1994). Jackson, J. Arner. Chem. Soc., 116, 3220, 1994.
Ellem Ind Farma Spa GB 2207922, 3. srpna 1988.
Farmitalia Erba SRL Carlo
EP 611765 (Der 94-265375/33), 24. srpna 1994, Cozzi a kol.
Fuji Photo Film
JP 04208296-A (Der 92-303598/38), 30. listopadu 1990.
JP 04213311-A (Der 92-305482/38), 27. listopadu 1990.
JP 04217693-A (Der 92-312284/38), 23. října 1990.
JP 04221394-A (Der 92-313678/38), 26. října 1990.
JP 04221395-A (Der 92-313679/38), 26. října 1990.
JP 04221396-A (Der 92-313680/38), 26. října 1990.
JP 04221397-A (Der 92-313681/38), 20. prosince 1990.
EP 0482649 A2, 29. dubna 1992, Kojima a kol.
EP 0488258 A2, 3. června 1992, Komazawa a kol.
EP 503301 Á2, 14. února 1991, Kitaguchi a kol·.
JP 05222092, 21. května 1993, Nishikawa a kol.
JP 06239885 (Der 94-313705/39), 30. srpna 1993, Nishikawa a kol.
WO 9324448 (Der 93-405663/50), 9. prosince 1993, Nishikawa a kol.
JP 06228189 (Der 94-299801/37), 16. srpna 1994.
·· ····
• · ·· ·· ·· » · 0 ( > · · <
- 13 EP 619118 (Der 94-311647/39) 12. října 1994, Nishikawa a kol.
Fuj isawa
EP 0513675, 8. května 1992, Umekita a kol.
WO 9409030-A1, 28. dubna 1994, Takasugi a kol.
EP 0513675 (Der 92-383589/47).
WO 9500502, 5. ledna 1995, Oku a kol.
FR 144633: Thromb Haem., 69, 706 (1993).
Cox a kol., Thromb. Haem., 69., 707 (1993).
Genentech
WO 90/15072 (Der 91007159).
WO 91/01331 (Der 91058116), 5. července 1990, Barker a kol. WO 91/04247, 24. září 1990, Webb.
WO 91/11458 (Der 9125610), 28. ledna 1991, Barker a kol.
WO 92/07870, 24. října 1991, Burnier a kol.
WO 92/17492, 15. října 1992, Burnier a kol.
CA 2106314, 6. října 1992, Burnier a kol.
WO 93/08174, 15. října 1991, Blackburn a kol.
CA 2106314, 6. října 1992, Burnier a kol.
EP 0555328, 18. září 1993, Burnier a kol.
WO 95/04057, 9. února 1995, Blackburn a kol.
Scarborough a kol., J. Biol. Chem., 268. 1066 (1993).
Dennis a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 87., 2471 (1989). Barker a kol., J. Med. Chem., 35, 2040 (1992).
MčDówéll, Gadek T. R., J. Amer. Chem. Soc., 114, 9245 (1992/
Glaxo
EP 537980, 13. října 1992, Porter a kol.
EO 0542363, 10. listopadu 1992, Porter a kol.
WO 93/22303, 11. ledna 1993, Middlemiss a kol.
WO 93/22303, 11. ledna 1993, Middlemiss a kol.
• · · • · ·
Β « · · · ·
WO 93/14077, 15. ledna 1993, Porter a kol.
EP 609282 Al, 10 . srpna 1994 , Porter a kol.
EP 612313, 31 . srpna 1994, Porter a kol.
EP 93911769, 20. dubna 1994, Middlemiss a kol.
EP 637304 Al, 8. února 1995, Middlemiss a kol.
Hann a kol., Studie bioaktivní konformace ARG-GLY-ASP
obsahující cyklické peptidy a peptidy hadích jedů, které inhibují agregaci lidských destiček, v: Molecular Recognition, Chemical and Biochemical Problems II, S. M. Roberts, redakce, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, 1992.
Ross B. C., Nepeptidoví antagonisté fibrinogenových receptorů, v: Seventh RSC-SCI Medicinal Chemistry Symposium, The Royal Society of Chemistry Fine Chemicals and Medicinals Group and SCI Fine Chemicals Group, Churchill College, Cambridge, 1993, L20.
Pike a kol., Thromb. Haem. , 69., 1071 (1993).
Hoechst
DE 4009506, 24. března 1990, Konig a kol.
Hoffmann-La Roche
AU 9344935 (Der 94-118783/15), 10. března 1994.
EP 0592791, 20. dubna 1994, Bannwarth a kol.
Kogyo Gijutsuin
JP 06179696, 28. června 1994.
Kyowa Hakko Kogyo KK
JP 05078244-A, 30. března 1993.
Laboratoire Chauvin
WO 9401456, 20. ledna 1994, Regnouf a kol.
La Jolla Cancer Res. Fndn
WO 9500544, 5. ledna 1994 , Pierschbacher a kol.
US 079441, 5. ledna 1994 , Pierschbacher a kol.
Lilly/COR Therapeutics
EP 0635492, 25. ledna 1995, Fisher a kol.
Medical University of South Carolina EP 587770, 23. března 1994, Halushka a kol.
Merck
EP 0368486 (Der EP 0382451 (Der EP 0382538 (Der EP 0410537, 23. EP 0410539, 25. EP 0410540, 25. EP 0410541,· 25. EP 0410767, 26. EP 0411833, 26. EP 0422937, 11. EP 0422938, 11. EP 0487238, 13. EP 0437367 (Der
90-149427/20 ) , 90248531). 90248420). července 1990, července 1990, července 1990, července 1990, července 1990, července 1990, října 1990, října 1990, října 1991, 91209968),
10. listopadu
Nutt a kol. Nutt a kol. Nutt a kol. Nutt a kol. Nutt a kol. Nutt a kol.
Nutt a kol.
Nutt a kol. Connolly a kol. Sáto a kol.
EP 576898, 5. ledna 1994, Jonczyk a kol.
WO 9409029, 28. dubna 1994, Nutt a kol.
EP 618225 (Der 94-304404/38), 5. října 1994.
DE 4310643 (Der 94-311172/39), 6. října 1994, Jonczyk a kol., popisuje cyklické analogy RGD jako antimetastatické přípravky.
NO 9404093, 27. října 1994, Jonczyk a kol.
EP 0632053, 4. ledna 1995, Jonczyk a kol.
EP 0479481, 25. září 1991, Duggan a kol.
EP 0478328, 26. září 1991, Egbertson a kol.
EP 0478362, 27. září 1991, Duggan a kol.
EP 0478363 , 27. září 1991, Laswell a kol.
EP 0512829 , 7. května 1992 , Duggan a kol.
EP 0512831, 7.. května 1992 , Duggan a kol.
EP 0528586, 5. srpna 1992, Egbertson a kol.
EP 0528587 , 5. srpna 1992, Egbertson a kol.
EP 0540334, 29. října 1992 , Hartman a kol.
US 5227490 , 21. února 1992 , Hartman a kol.
CA 2088518, 10. února 1993 , Egbertson a kol.
US 5206373-A (Der 93-151790/18), 27. dubna 1993, Chung a kol.
WO
US
US
US
GB
GB
US
US
WO
WO
WO
US
HU
WO
US
US
EP
9316994 (Der 93-288324/36), 2. září 1993, Chung a kol. 5264420-A, 23. listopadu 1993.
5272158, 21. prosince 1993, Hartman a kol.
5281585, 25. ledna 1994, Ihle a kol.
945317 A, 17. března 1994.
2271567 A, 20. dubna 1994, Hartman a kol..
5294616 (Der 94-091561/11), 15. března 1994, Egbertson a kol.
5292756
9408577
9408962
9409029 (Der 94-082364), 8. dubna 1994, Hartman a kol. 28. dubna 1994, Hartman a kol.
28. dubna 1994, Hartman a kol.
(Der 94-151241/18), 28. dubna 1994, Hartman a kol.
5312923, 17. května 1994, Chung a kol.
9400249, 30. května 1994, Gante a kol.
9412181 (Der 94-199942/24), 9. června 1994, Egbertson a kol.
5321034, 14. června 1994, Duggan a kol.
5334596, 2. srpna 1994, Hartman a kol.
0608759 A, 3. srpna 1994, Gante a kol.
WO 9418981 (Der 94-293975/36), 1. září 1994, Claremon a kol. GB 2276384 (Der 94-287743/36), 28. září 1994, Claremon a kol.
WO 9422825, 13. října 1994, Claremon a kol.
EP 0623615A, 9. listopadu 1994, Raddatz a kol.
WO 9504531, 16. února 1995, Hartman a kol., Nutt a kol., Vývoj nových, vysoce citlivých antagonistů fibrinogenových reeeptorů jako potenciálně použitelných antitrombotických prostředků, v: Peptides, Chemistry and Biology, Proč. 12th Amer. Peptide Symp., J. A. Smith a J. E. Rivier, redakce, ESCOM, Leiden, 1992, 914.
Hartman a kol., J. Med. Chem., 35, 4640 (1992).
Gould a kol., Thromb. Haem., 69, 539 (1993).
Merrell Dow
WO 93/24520, 14. května 1993, Harbeson a kol.
WO 9324520, 9. prosince 1993, Harbeson a kol.
WO 9429349, 22. prosince 1994, Harbeson a kol.
Nippon Steel Corp
WO 9405696, 17. března 1993, Sáto a kol.
EP 628571, 14. prosince 1994, Sáto a kol.
WO 9501371, 12. ledna 1995, Sáto a kol.
ONO Pharmaceuticals
JP 05286922 (Der 93-383035/48).
Roche
EP 038362, 19.
EP 0372486 , 13
EP 0381033 , 8.
EP 0384362, 29
února 1990, Muller a kol. června 1990, Allig a kol.
července 1990, Allig a kol. srpna 1990, Allig a kol.
EP 0445796, 11. září 1991, Allig a kol.
EP 0505868, 30. září 1992, Allig a kol.
US 5273982-A (Der 94-006713/01), 28. prosince 1993. Allig a kol., J. Med. Chem., 35, 4393 (1992).
EP 0577775, 12, CA 2107088, 29,
Rhone-Poulenc Rorer
US 4952562, 29. září 1989, Klein a kol.
US 5064814 (Der 91-353169/48), 5. dubna 1990.
WO 9104746, 25. září 1990, Klein a kol.
WO 91/05562, 10. října 1989, Klein a kol.
WO 91/07976 (Der 91-192965), 28. listopadu 1990, Klein a kol.
WO 91/04746, Klein a kol.
WO 92/18117, 11. dubna 1991, Klein a kol.
US 5086069 (Der 92-064426/08), 2. dubna 1992.
WO 92/17196, 30. března 1992, Klein a kol.
US 5328900 (Der 94-221950/27), 12. července 1992.
US 5332726 (Der 94-241043/29), 26. července 1994.
WO 93/11759, 7. prosince 1992, Klein a kol.
ledna 1994, Klein a kol. září 1992, Klein a kol.
Sandoz
EP 0560730, 8. března 1993, Kottirisch a kol.
Kottirisch a kol., Biorg. Med. Chem. Lett., 3./ 1675-1680 (1993).
Schering AG
EP 530937, 10. března 1993, Noeski-Jungblut a kol.
Searle/Monsanto
EP 0319506 (Der 89-3195506), 2. prosince 1988, Adams a kol. EP 0462960, 19. června 1991, Tjoeng a kol.
US 4857508, Adams a kol.
EP 0502536 (Der 92-301855), 3. března 1991, Garland a kol. EP 0319506, 2. prosince 1988, Adams a kol.
US 4992463, 18. srpna 1989.
US 5037808, 23. dubna 1990.
EP 0454651 A2, 30. října 1991, Tjoeng a kol.
US 4879313, 20. července 1988.
WO 93/12074, 19. listopadu 1991, Abood a kol.
WO 93/12103, 11. prosince 1991, Bovy a kol.
US 5091396, 25. února 1992, Tjoeng a kol.
WO 92/15607, 5. března 1992, Garland a kol.
WO 93/07867, 29. dubna 1993, Bovy a kol.
US 888686, 22. května 1992, Bovy a kol.
CA 2099994, 7. září 1992, Garland a kol.
US 5254573, 6. října 1992, Bovy a kol.
(PF54C06), EP 0539343, 14. října 1992, Bovy a kol.
WO 93/12074, 27. listopadu 1992, Abood a kol.
WO 93/12103, 11. prosince 1992, Bovy a kol.
EP 0539343, 28. dubna 1993, Bovy a kol.
EP 0542708, 19. května 1993, Bovy a kol.
WO 94/00424, 23. června 1993, Abood a kol.
WO 93/16038, 16. srpna 1993, Miyano a kol.
WO 93US7975, 17. srpna 1993, Zablocki a kol.
WO 93/18058, 16. září 1993, Bovy a kol.
US 5254573, 19. října 1993, Bovy a kol.
US 5272162, 21. prosince 1993, Tjoeng a kol.
EP 0574545, ‘22. prosince 1993, Garland a kol.
WO 9401396, 20. ledna 1994, Tjoeng a kol •
WO 9405694 (Der 94-101119/12) 17. března 1994
kol.
US 5314902, 24. května 1994, Adams a kol •
WO 9418162, 18. srpna 1994, Adams a kol.
WO 9419341, 1. září 1994, Tjoeng a kol.
US 5344837 (Der 94-285503/35), 6. září 1994, Zablocki a kol.
EP 614360, 14. září 1994, Bovy a kol.
WO 9420457 (Der 94-302907/37), 15. září 1994, Tjoeng a kol.
WO 9421602 (Der 94-316876/39), 29. září 1994, Tjoeng a kol.
WO 9422820 , 13. října 1994, Abood a kol.
EP 630366, 28. prosince 1994, Bovy a kol.
US 5378727 , 3. ledna 1995, Bovy a kol.
Fok a kol., Int. J. Peptide Prot. Res., 3.8, 124-130 (1991). Zablocki a kol., J. Med. Chem., 35, 4914-4917 (1992).
Tjoeng a kol., Mimetika peptidů sekvence RGD, v: Peptides,
Chem. and Biol. Proč. 12th Amer. Peptide Symp., J. A. Smith a J. E. Rivier, redakce, ESCOM, Leiden, 1992, 752.
Nicholson a kol., Thromb. Haem., 69, 975 (1993).
SmithKline
EP 341915,
EP 425212,
EP 557406 ,
WO 93/09133
WO 93/00095
WO 94/14776
WO 95/18619
WO 94/12478
WO 94/12478
WO 94/12478
» wo 94/12478
Beecham Ali a kol.
Ali a kol.
Callahan a kol.
, Callahan a kol.
, Bondinell a kol. , Bondinell a kol. , Bondinell a kol. , Keenan a kol.
, Callahan a kol.
, Callahan a kol.
, Samanen a kol.
Sumitorno Pharm. Co. Ltd.
WO 9501336, 6. června 1994, Ikeda a kol.
Sumitomo Seiyaku KK
JP 06025290 (Der 94-077374/10), 1. února 1994.
♦ · ··
Taisho Pharm. (Teijin, Ltd)
JP 05230009 (Der 93-317431/40), 24. února 1992. JP 9235479, 24. Února 1992.
WO 94/17804, 18. srpna 1994, Mizushima.
EP 634171, 18. ledna 1995, Nizushima.
Takeda
EP 0529858, 3. dubna 1993, H. Sugihara a kol. EP 606881, 20. července 1994.
EP 614664, 14. září 1994, Miyake a kol.
Tanabe
WO 89/07609, Lobl a kol.
WO 92/00995, 9. července 1991, Lobl a kol.
WO 93/08823, 6. listopadu 1991, McKenzie CA 2087021, 10. ledna 1991, Lobl a kol.
WO 92/08464, 15. listopadu 1991, McKenzie a kol.
Telios/La Jolla Cancer Research
US 4578079, 22. listopadu 1983, Ruoslahti a kol. US 4614517, 17. června 1985, Ruoslahti a kol.
US 4792525, 17. června 1985, Ruoslahti a kol.
US 4879237 (Der 90-154405/20), 24. května 1985. WO 91/15515 (Der 91-325173/44), 6. dubna 1990.
US 5041380, 1991, Ruoslahti a kol.
WO 95/00544, 5. ledna 1995, Craig a kol.
Cheng a kol., J. Medicín. Chem., 37, 1 (1994). Collen a kol., 71, 95 (1994).
Temple University
WO 9409036 (Der 94-151248/18), 28. dubna 1994.
Terumo KK
JP 6279389, 4. října 1994, Obama a kol.
Karl Thomae/Boehringer Ingelheim
EP 0483667, 6. května 1992, Himmelsbach a kol.
EP 0496378, 22. ledna 1992, Himmelsbach a kol.
EP 0503548, 16. září 1992, Himmelsbach a kol.
AU A—86926/91, 7. května 1992, Himmelsbach a kol.
EP 0528369, 24. února 1993, Austel a kol.
EP 0537696, 21. dubna 1993, Linz a kol.
DE 4124942, 28. ledna 1993, Himmelsbach a kol.
DE 4129603, 11. března 1993, Přeper a kol.
EP 0547517 Al (Der 93-198544), 23. června 1993, Soyka a kol. EP 0567966, 3. listopadu 1993, Himmelsbach a kol.
EP 0567967, 3. listopadu 1993, Weisenberger a kol.
EP 0567968, 3. listopadu 1993, Linz a kol.
EP 0574808, 11. června 1993, Přeper a kol.
Der 93-406657/51, Austel a kol.
EP 587134 (Der 94-085077/11), 16. března 1994, Himmelsbach a kol.
EP 589874, 6. dubna 1994, Grell a kol.
(P534005), DE 4234295, 14. dubna 1994, Přeper a kol.
EP 0592949, 20. dubna 1994, Přeper a kol.
EP 596326, 11. května 1994, Maier a kol.
DE 4241632, 15. června 1994, Himmelsbach a kol.
EP 0604800 A, 6 . července 1994, Himmelsbach a kol.
” DE 4302051 (Der 94-235999/29), 28. července 1994.
EP 0608858 A, 3 . srpna 1994, Linz a kol.
DE 4304650 (Der 94-256165/32), 18.' srpna 1994, Austel a kol.
EP 611660, 24. ! srpna 1994, Austel a kol.
DE 4305388 (Der 94-264904/33), 25. srpna 1994, Himmelsbach a
kol.
(P5D4005), EP 612741 (Der 94-265886/33), 31. srpna 1994,
Himmelsbach a kol.
EP 0639575 A, 22. února 1995, Linz a kol.
DE 4324580, 26. ledna 1995, Linz a kol.
EP 0638553, 15. února 1995, Himmelsbach a kol.
Himmelsbach a kol., v: Xllth Int. Symp. on Med. Chem. Basel, Book of Abstracts, 47, 1992.
Austel a kol., Nati. Mtg. Amer. Chem. Soc. Book of Abstracts, Denver, Div. Med. Chem., 1993.
Muller a kol., Orally Activity of BIBU 104, a Prodrug of the Non-peptide Fibrinogen Receptor Antagonist BIBU 52, in Míce and Monkeys, Thromb. Haem., 69, 975 (1993).
Univ. California
WO 94/14848, 7. července 1994, Zanetti.
Univ. New York
WO 94/00144, 29. června 1993, Ojima a kol.
Yeda Res. and Dev. Co.
WO 93/09795 (Der 93-1822336/22), Lido a kol.
Zeneca
WO
WO
EP
EP
ÉP
9422834 9422835 632016, 632019, 632020,
13. října 1994 13. října 1994 4. ledna 1995, 4. ledna 1995, 4. ledna 1995, , Wayne a kol.
, Wayne a kol. Brewster a kol. Brown a kol. Brown a kol.
V jednom z konkrétních ztělesnění je templátem A antagonisty fibrinových receptorů kondenzovaný 6- nebo 7-členný bicyklický kruh definovaný v publikaci Bondinell a kol. WO 93/00095, zveřejněné 7. ledna 1993, definovaný obecným vzorcem II:
- 24 „-cDl
D4
A3 α’-α3^
(II) ve kterém
A1 až A5 tvoří přístupný substituovaný sedmičlenný kruh, který může být nasycený nebo nenasycený, může případně obsahovat až dva heteroatomy zvolené z atomů kyslíku, síry a dusíku, a atomy síry a dusíku mohou být případně oxidované,
D3 až vytvářejí přístupný substituovaný šestičlenný kruh, který může případně obsahovat až dva atomy dusíku,
R je nejméně jeden substituent zvolený ze skupin R nebo 0-(0-^4 alkylová skupina), Q-(C2_4 alkenylová skupina), Q-(C2_4 alkinylová skupina), případně substituovaná jedním nebo více =0, Rxx nebo R ,
R* je atom vodíku, Q-fC-^.g alkylová) skupina, Q-ÍC-^g oxoalkylová) skupina, Q-(C2_6 alkenylová) skupina, Q-(C3_4 oxoalkenylová) skupina, Q-(C3_4 oxoalkinylová) skupina, Q-(C2_4 alkinylová) skupina, C3_g cykloalkylová skupina, Ar nebo Het, případně substituované
- 25 ·· ···· jedním nebo více substituenty R11,
Q je atom vodíku, C3_6 cykloalkylová skupina, Het nebo
Ar,
R7 je -COR8, -COCR'2R9, -C(S)R8, -S(O)mOR', -S(0)mNR'R,
-PO(OR')ř -PO(OR')2, -B(OR')2, -N02 a Tet,
R8 je -OR', -NR'R, -NR'SO2R', -NROR', -OCR'2C(O)OR',
-OCR'2OC(O)-R', -OCR'2C(O)NR'2, CF3 nebo AA1,
R9 je -OR', -CN, -S(O)rR', S(O)mNR'2, -C(O)R'C(O)NR'2 nebo -CO2R',
R11 je atom vodíku, atom halogenu, -OR12, -CN, -NR'R12, -NO2, -CF3, CF3S(O)r, -CO2R' ,. -CONR' 2, Q-(Cq_6 alkylová) skupina, Q-ÍC-^.g oxoalkylová) skupina, Q-(C2_6 alkenylová) skupina, Q-(C2_6 alkinylová) skupina, Q-(Cq_6 alkoxyskupina), Q-(C0_6 alkylaminoskupina) nebo skupina Q-(C0_6 alkyl)-S(O)r-,
R12 je R', -C(O)R', -C(O)NR'2, -C(O)OR15, -S(O)mR' nebo S(O)mNR'2,
R13 je R', -CF3, -SR' nebo -OR’,
R14 je R', C(O)R', kyanoskupina, nitroskupina, SO2R' nebo
C(O)OR15,
Ί R
R je atom vodíku, alkylová skupina nebo Ar-(CQ_4 alkylová skupina),
R' je atom vodíku, 01-6 alkylová skupina, (C3_7 cykloalkyl)-(Cq_4 alkylová skupina) nebo Ar-(C0_4 alkylová skupina),
R je R', —C(O)R' nebo -C(O)OR15,
R' '' je R nebo AA2,
AA1 je aminokyselina připojená svou aminoskupinou, jejíž karboxylová skupina může být případně chráněna, o a AA je aminokyselina připojena svou karboxylovou skupinou, jejíž aminoskupina může být případně chráněna , m
n
P t
je 1 nebo 2, je 0 až 3, je 0 nebo 1 a je 0 až 2 nebo nebo jde o farmaceuticky přijatelnou sůl této sloučeniny.
S odkazem na obecný vzorec II je vhodné, jestliže
A1' je CR^-R1', CR1, s(°)x, NR1, atom dusíku, atom kyslíku nebo
A2 je CR2R2', CR2, NR2,
A3 je CR3R3', CR3, NR3, atom dusíku, atom kyslíku nebo
s(o)x,
A4 je CR4R4', CR4, NR4 nebo atom dusíku,
A5 je CR5R5', CR5, NR5, atom dusíku, atom kyslíku nebo s(o)x, .
D1-D4 jsou CR11, CR6 nebo atom dusíku,
R1 a R1' jsou R* nebo R nebo jsou společně =0,
R2 a R2' jsou R*, R nebo =0,
R3 a R3' jsou R*, R nebo =0,
R4 a R4' j sou R*, R nebo =0,
R5 a R5' jsou R*, R nebo =0 a je 0 až 2.
Je vhodnější, jestliže
A1 je CR1R1', CR1, NR1
atom síry,
A2 je CR2R2', NR2 nebo
A3 je CR3R3',
A4 je CR4R4', CR4, NR4
A5 je CR5R5', CR5, NR5
······ · · • · · ···· ····
- 28 D1 až D4 jsou CH,
R2 nebo R4 jsou R,
R3 , R3' a R5, R5' jsou =0 nebo R*, atom
Přednostně A1 je CHR1, CR1, NR, vodíku.
atom dusíku nebo
atom síry,
A2 je CR2 nebo CR2R2',
A3 je CR3R3',
A4 je CR4R4' nebo NR4,
A5 je CR5R5' a
D1 až D4 jsou CH.
V jednom ztělesnění A1 je CR1, A2 je CR2, A3 je C=0,
A4 je NR4 a A5 jsou CHR5.
V dalším ztělesnění A1 je NR1, A2 je CHCR2, A3 je CR3R3' , A4 je NR4 a A5 jsou C=0.
V ještě dalším ztělesnění A1 a A4 jsou C=0, A2 je NR2, A3 je CHR3, a A5 je NR5.
V preferovaném ztělesnění A1 je NR1, A2 je CHR2, A3 je C=0, A4 je NR' a A5 je CHR5.
Reprezentativní dílčí vzorce sloučeniny obecného vzorce II se udávají níže obecnými vzorci Ha až Iii:
···· ·« • · · · · fe · · • fefe • fe · fefe fe • · fefe
• fe · · · · fe · • fe ·· fefe fefe
Rs P5'
N
I
Ri
(He)
Preferovaný templát sě udává obecným vzorcem III:
- 30 ~ Λ · ti*
(III) ve kterém
A1 a A2 je NR^CH, NC(O)R3-CH, N=C, CR^C, CHR1-CH, O-CH nebo S-CH,
R1 je atom vodíku, 01-6 alkylová skupina nebo benzylová skupina,
R2 je (CH2)gCO2H,
R4 je atom vodíku, Οχ_6 alkylová skupina, Ar-(CQ_6 alkylová) skupina, Het-(C0_6 alkylová) skupina nebo (C3_6 cykloakyl)-(C0_6 alkylová) skupina a q j e 1, 2 nebo 3.
Přednostně je A1 - A2 NH-CH a R2 je CH2CÓ2H. Je vhodné, jestliže R3 je methylová skupina a W (podle definice v obecném vzorci I) je (CH2)NR'CO. Je vhodné, jestliže R1 je substituovaný substituenty NHR', kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, biotinovým zbytkem, bezimidazolovým zbytkem nebo případně substituovanou fenylovou skupinou.
Specifické příklady vitronektinových antagonistů používajících tento templát jsou:
kyselina (S)-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-7-[[[2[ 2- (pyridyl)amino]ethyljamino]karbonyl]-1H-1,4-benzodiazepin-2-octová, kyselina (S)-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-7-[ [ [ 2-[ (l-oxo-2-pyridyl)aminojethyllamino]-karbonylj-lH-1,4-benzoidazepin-2-octová, kyselina (S)-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-7-[[[2-[2-(pyridyl)amino ] ethyl ] amino jkarbonyl ] -1H-1,4-benzodiazepin-2-octová, kyselina (S)-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-7-[[[2—[2-(pyridyl)amino]ethyl]amino jkarbonyl]-4-(2,2,2,-trifluorethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-octová, kyselina (±)-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4-(fenethyl)-7- [ [ [ 2-[2-(pyridyl)amino]ethyl]amino]karbonyl]-1H-1,4-benzodiazepin-2-octová, kyselina (S)-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-7-[[[2-(6-methylpyridyl ) amino jethyl j amino ] karbonyl ] -3-oxo-lH-1,4-benzodiazepin-2-octová, kyselina (Š)-2,3,4,5-tetráhýdřo-4-methyl-3-oxd-7-[[[2-[2- 1 -(pyridyl) amino ] ethyl jmethylamino ] karbonyl ]-1H-1,4-benzodiazepin-2-octová, kyselina (±)-2,3,,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-7-[[[2-[2- (pyrimidinyl)amino]ethyl]amino]karbonyl]-IH-1,4-benzodiazepin-2-octová,
kyselina (±)-2,3,4,5-terahydro-4-methyl-7-[[[2-[(6-methyl- 3 -pyr ida z inyl) amino ] ethyl ] amino ] karbonyl ] - 3 -oxo-1H-1,4-benzodiazepin-2-octová a kyselina (±)-2,3,4,5-terahydro-4-methyl-3-oxo-7-[[ [2—[3 —
- (pyridazinyl) amino ] ethyl ] amino ] karbonyl ] -1H-1,4-benzodiazepin-2-octová.
Preferovanou sloučeninou je kyselina (S)-2,3,4,5-terahydro-4-methyl-3-oxo-7-[ [ [ 2-[2-(pyridyl)amino]ethyl ] amino ] karbonyl ] -1H-1,4-benzodiazepin-2-octová.
Dalším ztělesněním templátu A benzodiazepinových fibrinogenových receptorů je 1,4-benzodiazepin-2,5-dion dílčího obecného vzorce IV:
(IV) ve kterém
Y je atom vodíku, C1-4 alkylová skupina) Ο3_4 alkoxyskupina, C^_4 alkoxykarbonylová skupina, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina
CF3, 0Rf, S(O)kRf, CORf, N02, N(Rf)2, CO(NRf)2, CH2N(R^)2, methylendioxyskupina, kyanoskupina, CO2Rf, OC(O)Rf nebo NHC(O)Rf a
Rh je (CH2)qCO2Rf.
Je vhodné, jestliže Rh je CH2CH2CO2H.
Položky V až XV v tabulce II shrnují další ilustrativní templáty fibrinogenových receptorů, které jsou zahrnuty do rozsahu tohoto vynálezu.
Tabulka 2
nebo
ve kterých
O *1 o O f
R a R jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo -Z-CO2R
nebo -Z-CON(Rf)2 s podmínkou, že jeden z R21 a R22 je -Z-CO2Rf nebo -Z-CON(Rf)2,
Z je -CH2-, -O(CH2)q-, -NRf(CH2)q-, -S(CH2)q-,
-ch2ch2-, -ch(ch3)ch2-, -(ch2)3-, -CH=CH-, -C(CH3)=CH-, -CH2-CH=CH- nebo -CH=CHCH2~ a
Y je atom vodíku, C1-4 alkylová skupina, C3_4 alkoxyskupina, C-L_4 alkoxykarbonylová skupina, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF3, 0Rf, S(O)kRf, CORf, N02, N(Rf)2, CO(NRf)2, CH2N(Rf)2, methylendioxyskupina nebo -Z-CORf, uveřejněno v Alig a kol., EP 0 381 033, publikováno 8. srpna 1990.
ve kterém
R6 je arylová skupina, <71-10 alkylová skupina, C3_6 cykloalkylová skupina, c4-io aralkylová skupina, C3_10 alkoxyalkylová skupina, C1_lo alkarylová skupina, cl-10 alkylthioalkylová skupina, alkoxýthioalkylová skupina, C1_lo alkylaminoskupina, C4_10 aralkylaminoskupina, 01-10 alkanoylaminoskupina, C4_10
- 35 aralkanoylaminoskupina, ε1-10 alkanoylová skupina, c4-10 aralkanoylová skupina nebo ε1-10 karboxyalkylová skupina a
Y je atom vodíku, C1-4 alkylová skupina, C1-4 alkoxyskupina, C1-4 alkoxykarbonylová skupina, atom fluoru, f
atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF3, OR , S(O)kRf, CORf, N02, N(Rf)2, CO(NRf)2, CH2N(Rf)2, methylendioxyskupina, kyanoskupina, skupina CO2R·^, OC(O)Rf nebo NHC(O)Rf, uveřejněno v Egbertson a kol., EP 0 478 328, publikováno 1. dubna 1992.
Γ g^-chco2r' (VII) ve kterém
M1 je CH nebo atom dusíku,
M2 je ČH nebo atom dusíku’, s podmínkou, že když M1 je
CH, M2 je N a
G' je N+R, uveřejněno v Eldred a kol., EP 0 542 363, publikováno 19. května 1993.
(VIII) ve kterém
M1 je CH nebo atom dusíku a
M2 je CH nebo atom dusíku, s podmínkou, že když M1 je
CH, M2 je N, uveřejněno v Porter a kol., EP 0 537 980, publikováno 21. dubna 1993.
ve kterém (IX)
M1 je CH nebo atom dusíku,
Y je atom vodíku, C1-4 alkylová skupina, C1-4 alkoxyskupina, C1-4 alkoxykarbonylová skupina, atom fluoru, e
atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF3, OR , S(O)kRf, CORf, N02, N(Rf)2, CO(NRf)2, CH2N(Rf)2, methylendioxyskupina, kyanoskupina, skupina CO2R , OC(O)Rf nebo NHC(O)Rf,
D3 je CH2 nebo C=0 a
Rh je (CH2)qCO2Rf, uveřejněno v Klinnick a kol., EP 0 635 492, publikováno 25. ledna 1995.
(X) ve kterém
Y je atom vodíku, C-]__4 alkylová skupina, 01-4 alkoxyskupina, C-j__4 alkoxykarbonylová skupina, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF3, OR , S(O)kRf, CORf, N02, N(Rf)2, CO(NRf)2, CH2N(Rf)2, methylendioxyskupina, kyanoskupina, skupina CO2Rf,
- 38 OC(O)Rf nebo NHC(O)Rf,
Rh je (CH2)nCO2Rf a h3c
nebo
uveřejněno v Blackburn a kol., WO 95/04057, publikováno 9, února 1995.
-N
L-CO2R9
O (XI) ve kterém
L* je -C(O)NRg-(CH2)-, -C(O)-(CH2) -, NRg-(CH2) -,
-O-(CH2)q- nebo S(O)R-(CH2)q-,
- 39 uveřejněno v Hartman a kol., EP 0 540 331, publikováno 5. května 1993.
-Ν N—CH — CO2R9
CO,R9 (XII) uveřejněno v Sugihara a kol., EP 0 529 858, publikováno 3. března 1993.
(XIII) ve kterém
Y je atom vodíku, C-]__4 alkylová skupina, Ci_4 álkoxyskupina, C1-4 alkoxykarbonylová skupina, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF3, ORf, S(O)kRf, CORf, NO2, N(Rf)2, CO(NRf)2, CH2N(Rf)2, f
methylendioxyskupina, kyanoskupina, skupina CO2R , OC(O)Rf nebo NHC(O)Rf,
uveřejněno v Himmelsbach a kol., EP 0 483 667, publikováno
6. května 1992.
uveřejněno v Linz a kol., EP 0 567 968, publikováno 3. listopadu 1993.
(XV) ve kterém
Rd je Het-(C0_6 alkylová skupina) a
2, z' jsou nezávisle atom vodíku, C1-4 alkylová skupina, atom halogenu, 0Rf, kyanoskupina, S(O)kRf, CO2Rf nebo hydroxyskupina, uveřejněno v Bovy a kol., EP 0 539 343, publikováno 28. dubna 1993.
• · ·
Výše popsané templáty fibrinogenových receptorú pro použití v tomto vynálezu byly převzaty z projednávaných publikovaných patentových přihlášek. Ohledně plného znění je třeba odkázat na tyto patentové přihlášky včetně možných rozdílů ohledně těchto templátů a způsobů jejich přípravy a úplné znění těchto přihlášek se zde zahrnuje formou odkazu.
V příkladech, ve kterých sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou mít jeden nebo více středů chirality, pokud nejsou specifikovány, zahrnuje tento vynález každou jedinečnou neracemickou sloučeninu, která může být připravena a rozštěpena konvenčními způsoby. V případech, ve kterých sloučeniny mají nenasycené dvojné vazby mezi atomy uhlíku, spadají oba -izomery cis (Z) a trans (E) do obsahu tohoto vynálezu. Význam kteréhokoliv substituentu na jakémkoliv místě nezávisí na jeho významu nebo na významu jakéhokoliv jiného substituentu v jakémkoliv jiném místě.
Zkratky a symboly běžně užívané v oboru peptidů a v chemii se zde používají pro popis sloučenin podle tohoto vynálezu. Obecně se zkratky aminokyselin řídí publikací IUPAC-IUB Joint Commission on Biochemical Nomenclature, jak je popsáno v Eur. J. Biochem., 158, 9 (1984).
Pojem C1-4 alkylová skupina, jak se zde užívá, znamená případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a zahrnuje-methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu a terč.butylovou skupinu. C1-6 Alkylová skupina zahrnuje navíc pentylovou skupinu, n-pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu a hexylovou skupinu a její jednoduché alifatické isomery. CQ_4 Alkylová skupina a C0_6 alkylová
skupina navíc znamenají, že nemusí být přítomna žádná alkylová skupina (např. že je přítomna kovalentní vazba).
Jakákoliv C1-4 alkylová skupina nebo C1_6 alkylová skupina, C2_6 alkenylová skupina, C2_6 alkinylová skupina nebo oxoalkylová skupina může být případně substituovaná skupinou Rx, která může být na kterémkoliv atomu tak, aby se získala stabilní struktura, která je dostupná konvenčními způsoby syntézy. Vhodné skupiny pro Rx jsou C1-4 alkylová skupina, OR', SR', C1-4 alkylová skupina, C1-4 alkylsulfonylová skupina, C1-4 alkylsulfoxylová skupina, kyanoskupina, skupina N(R')2, CH2N(R')2, nitroskupina, skupina -CF3,
-CO2R', -CON(R')2, -COR', -NR'C(O)R', hydroxýskupina, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodů, azidoskupina nebo CF3S(O)r~, kde r je 0 až 2 a R' je podle definice u obecného vzorce II.
Pojem Ar neboli arylová skupina, jak se zde používá, znamená fenylovou skupinu nebo naftylovou skupinu nebo fenylovou či naftylovou skupinu substituovanou jedním až třemi substituenty definovanými výše pro alkylovou skupinu, zejména C1-4 alkylovou skupinou, C1-4 alkoxyskupinou, C1-4 alkthioskupinou, karboxylovou skupinou, azidoskupinou, trifluoralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu nebo atomem jódu.
Het neboli heterocyklická sloučenina znamená případně substituovaný pětičlenný nebo šestičlenný monocyklický kruh nebo devítičlenný či desetičlenný bicyklický kruh obsahující jeden až tři heteroatomy zvolené z trojice atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, který je stabilní a dostupný konvenčními způsoby chemické syntézy. Ilustrativními hetrocyklickými sloučeninami jsou benzofuryl, benzimidazol, bezopyran, ben-
• · ···· ·· • ·· ··
• • • · · • · • · · •
• •
• • • · · · • • ··· · · •
• • • · · • • •
• · • ·· • · · • · · ·
zothiofen, biotin, furan, imidazol, indolin, morfolin, piperidin, piperazin, pyrrol, pyrrolidin, tetrahydropyridin, pyridin, thiazol, thiofen, chinolin, isochinolin, tetrahydrochinolin, perhydrochinolin a isochinolin. Jakákoliv přístupná kombinace až tří substituentů na heterocyklickém kruhu jako taková, která se definuje výše pro alkylovou skupinu a je dostupná chemickou syntézou a stabilní, patří do rozsahu tohoto vynálezu.
c3-7 Cykloalkylové skupina se týká případně substituovaného karbocyklického systému o třech až sedmi atomech uhlíku, který může obsahovat až dvě nenasycené vazby mezi atomy uhlíku. Typickou C3_7 cykloalkylovou skupinou je cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklopentenylová skupina, cyklohexylová skupina, cyklohexenylová skupina a cykloheptylová skupina. Jakákoliv kombinace až tří substituentů, jako jsou ty, které se definují výše pro alkylovou skupinu, na cykloalkylovém kruhu, která je dostupná konvenčními chemickými syntézami a je stabilní, patří do rámce tohoto vynálezu.
Kruh reprezentovaný vzorcem (0)u -N
NR'QZq3' Ry Q •Q4 je šestičlenný kruh obsahující nejméně jeden atom dusíku, který je substituovaný v poloze 2 atomem dusíku. Tento kruh může případně mít další atom dusíku v kruhu a může tedy být pyrazinovým, pyridazinovým nebo pyrimidinovým kruhem. Substituent může být v jakékoliv položena Q1 áž Q4, která • · · ·· · ·» • · 1
I · · 1 • · · · · « ·· · vede ke stabilní struktuře. Je zřejmé, že jestliže hodnota u je 1, bude popsanou sloučeninou N-oxid, zatímco jestliže hodnota u je 0, není na dusíku žádný kyslíkový substituent. Dává se přednost pyridinovému kruhu.
Určité skupiny se zde zkracují. Symbol terc.Bu se týká terciární butylové skupiny, Boc se týká terc.butoxykarbonylové skupiny, Fmoc se týká fluorenylmethoxykarbonylové skupiny, Ph se týká fenylové skupiny, Cbz se týká benzy loxy karbony lové skupiny, BrZ se týká o-brombenzyloxykarbonylové skupiny, C1Z se týká o-chlorbenzyloxykarbonylové skupiny, Bzl se týká benzylové skupiny, 4-MBzl se týká 4-methylbenzylové skupiny, Me se týká methylové skupiny, Et se týká ethylové skupiny, Ac se týká acetylové skupiny, Alk se týká C-j__4 alkylové skupiny, Nph se týká 1- nebo 2-naftylové skupiny a cHex se týká cyklohexylová skupiny. Tet se týká 5-tetrazolylové skupiny.
Určitá činidla se zde uvádějí zkratkami. DCC značí dicyklohexylkarbodiimid, DMAP značí dimethylaminopyridin, DIEA značí diisopropylethylamin, EDC značí l-(3-dimethylaminopropyl )-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid. HOBt se vztahuje k 1-hydroxybenzotriazolu, THF značí tetrahydrofuran, DIEA značí diisopropylethylamin, DME značí dimethoxyethan, DMF značí dimethylformamid, NBS značí N-bromsukcinimíd, Pd/C značí palladiový katalyzátor na uhlí, PPA značí cyklický anhydrid kyseliny 1-propanfosfonové, DPPA značí difenylfosforylazid, BOP značí benzotriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorofosfát, HF značí kyselinu fluorovodíkovou, TEA značí triethylamin, TFA značí kyselinu trifluoroctovou a PCC značí pyridiniumchlorchřomat.
Sloučenina obecného vzorce I se obecně připraví reak• fl flflflfl
- 45 • · !» · · · · • · · ···· ··· · ··· ··· ··· · ··· · · · · · ··· ··« ··· ··· ·· «· · ·· «·· ·· ·· cí sloučeniny obecného vzorce XVI se sloučeninou obecného vzorce XVII, kde skupiny L1 a L2 jsou skupiny, které mohou reagovat s vytvořením kovalentní vazby ve zbytku W způsoby obecné známými v oboru.
(°)u .N^^NR'- CR' 2-L2 + QZ vQ4 /(-)3
Ry Q
L1-A (O)u ,^N NR'- CR’ 2-W-A • Ί Q?/niQ4
Ry (XVI) (XVII) (I)
Obvyklé způsoby zahrnují kondenzaci s vytvořením amidových vazeb, nukleofilní vytěsňovací reakce a kondenzační reakce připojení katalyzované palladiem.
Jestliže například W obsahuje etherovou či aminovou vazbu, přičemž vazba se může vytvořit vytěsňovací reakcí jeden z L1 a L2 bude obsahovat aminoskupinu nebo hydroxyskupinu a druhý obsahuje nahraditelnou skupinu, jako je atom chloru, bromu či jodu. Jestliže W obsahuje amidovou vazbu, potom obvykle jeden z iA a L2 obsahuje aminoskupinu a druhý obsahuje karboxylovou skupinu. V jiném přístupu může L1 být arylbromidový či heteroarylbřomidový, -jodidový nebo -trifluormethylsulfonyloxylový derivát a L2 může obsahovat aminoskupinu a amidová vazba se může vytvořit aminokarbonylací katalyzovanou palladiem s oxidem uhelnatým ve vhodném rozpouštědle, jako je dimethylformamid nebo toluen.
• · • ft
I · · » · · ftftft « • 2
- 46 Je zřejmé, že přesná identita L1 a L2 bude záviset na místě vytvářeného spojení. Obecné způsoby pro přípravu vazby - (CHR)r-U-(CHR)S-V- se například popisují v publikacích EP-A 0 372 486, EP-A 0 381 033 a EP-A 0 478 363, které se zde zahrnují formou odkazu.
Například, jestliže V je CONH, může L1 být aminoskupina, L2 může být hydroxyskupina (jako v kyselině) nebo atom chloru (jako v chloridu kyseliny). Například (pyrid-2-yl)aminomethyl(CH2)a-COCl může reagovat s vhodným aminem. Jestliže L2 je hydroxyskupina, užívá se kondenzační prostředek.
Podobně, jestliže V je NHCO, může L1. být -CO2H nebo -CO-Cl, L2 může být aminoskupina. Například (pyrid-2-yl)aminomethyl(CH2)a-NHR' může reagovat s vhodnou karboxylovou kyselinou.
Jestliže V je NHSO2, může L1 být SO2C1 a L2 může být aminoskupina jako výše. Jestliže V je SO2NH, L-^ může být aminoskupina a L2 může být SO2C1. Způsoby pro přípravu těchto sulfonylchloridů se popisují například v J. Org. Chem.,
23., 1257 (1958).
Jestliže V je CH=CH, může L1 být -CHO a L2 může být CH=P-Ph3. Alternativně L1 může být CH=P-Ph3 a L2 může být CHO. Například (pyrid-2-yl)aminomethyl(CH2)a-CHO může reagovat s vhodným fosforanem.
Jestliže V je CH2-CH2, může se obdržet redukcí vhodně chráněné sloučeniny, ve které V je CH=CH.
Jestliže V je CH2O, CH2N nebo C=C, může L1 být
: ι ti • 9 · · e ··· »»» • · t · ·· hydroxyskupina, -NH respektive -C=CH a L2 může být atom bromu nebo atom jodu. Podobně, jestliže U nebo V je OCH2, NR'CH2 nebo C=C, L1 může být CH2Br a L2 může být hydroxyskupina, -NH respektive -C=CH. Například (pyrid-2-yl)aminomethyl(CH2)a-Br může reagovat s příslušným aminem, alkoxidem nebo acetylenem. Alternativně, jestliže U nebo
2 V je C=C, může L být atom bromu, atom jodu nebo CF3SO3 a L může být CsCH a kondenzace se může katalyzovat palladiem a bází.
Sloučeniny, ve kterých V je CHOHCH2, se mohou připravit z vhodně chráněné sloučeniny, ve které V je CH=CH, způsobem uveřejněným v J. Org. Chem., 54., 1354 (1989).
Sloučeniny, ve kterých V je CH2CHOH, se mohou obdržet z vhodně chráněné sloučeniny, ve které V je CH=CH, hydroborací a oxidací v bázickém prostředí, jak se popisuje v Tet. Lett., 31, 231 (1990).
Fibrinogenový templát obecného vzorce II s šesti- nebo sedmičlenným kondenzovaným kruhem jádra se připraví způsoby, které jsou v oboru dobře známy, například [Hyneš a kol., J. Het. Chem., 25, 1173 (1988), Muller a kol., Helv. Chim.
Acta, 65, 2118 (1982), Moři a kol., Heterocycles, 16, 1491 (1981)]. Podobně jsou známé způsoby pro přípravu benzazepinů 1,4-benzothiazepinů, 1,4-benzoxazepinů a 1,4-benzodiazepinů a popisují se například v Bondinell a kol., mezinárodní patentová přihláška WO 93/00095.
Reprezentativní templáty fibrinových antagonistů se mohou připravit podle následujících schémat A - CC:
• 0 ·
S· ···· ·· 9 · <
· 4 · · · · <
'·. ,· · 4 i ·ΐ Ϊ * · · « V * 0 · * · · • · · 0 0 · · · (· 0 <0 ·«»0 0 0
- 48 Schéma A znázorňuje způsob přípravy příkladů templátů fibrinogenových receptorů, které popsal Blackburn a kol.,
WO 93/08174.
Schéma A
N
I
H
O ·«
a) COC12, Na2CO3, toluen, b) tosylat benzylesteru β-alaninu, DMAP, pyridin, c) CH3I, 2,6-lutidin, DMF, d) α-bromacetylbromid, Et3N, dichlormethan, e) hydrid sodný, DMF, f) Pd(OAc)2, dppf, oxid uhelnatý, DMSO, 65 °C, 18 h, g) N-( 2-pyridyl)ethylendiamin, EDC, HOBT.H2O, DIEA, acetonitril, h) H2, 10 % Pd/C, ethanol.
Schéma B znázorňuje způsob přípravy příkladů templátů fibrinogenových receptorů popsaný autory Blackburn a kol.,
WO 95/04057.
Schéma B
O
o
a) COC12, NaHCO3, toluen, b) hydrochlorid ethylesteru β-alaninu, DMAP, pyridin, c) α-bromacetylbromid, Et3N, CH2C12, d) hydrid sodný, DMF, e) Lawessonovo činidlo, THF, °C, 2 h, f) CH3I, NaOH, (n-Bu)4N.HSO4, CH2C12/H2O, teplota místnosti, 2h, g) propargylamin, toluen, pyridinhydrochlorid, reflux, 6 h, h) Pd(0Ac)2, dppf, CO, DMSO, 65 °C, h, i) N-(2-pyridyl)ethylendiamin, EDC, HOBT.H2O, DIEA, CH3CN, j) LiOH, H20, THF, 18 h.
Schéma C znázorňuje způsob přípravy příkladů templátů fibrinogenových receptorů, které popsal Porter a kol., EP 0542363.
A'A A ·«·* A A A A · A • · A ·· i · A A A •
•
A A · · · • ♦ ·· · • A •
A A A · A • A •
• A 0 ·* A·» ·· * f
Schéma C
fy c,d
a) NaBH3CN, HCI, CH3OH, b) HCI, dioxan, CH2C12, c) l-chlor-3-[(2-pyridyl)amino]propan, DIEA, THF, d) NaOH, H2O, ch3oh.
Schéma D znázorňuje způsob přípravy příkladů templářů fibrinogenových receptorů/-které popsal Porter a kol., EP
0537980.
a) l-chlor-3 [ (2-pyridyl)amino]propan, DIEA, THF, b) NaOH, h2o, ch3oh.
D-l se alkyluje l-chlor-3[(2-pyridyl)amino]propanem pomocí DIEA v tetrahydrofuranu, výsledný ester se saponifikuje hydroxydem sodným ve vodném methanolu s obdržením D-2. Alternativně lze terč.butylester štěpit kyselinou trif luoroctovou nebo kyselinou chlorovodíkovou ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo dioxan.
Schéma E znázorňuje způsob přípravy příkladů templátů fibrinogenových receptorú, které popsal Porter a kol., EP 0542363.
y c.d.e /N- ZNH zx
a) NaBHgCN, HCI, CH3OH, EtOH, molekulární síta, b) TFA, CH2C12, c) 2-chlorpyridin-N-oxid, NaHCO3, butanol, d) HCO2K, 10% Pd/C, CH3OH, e) IN NaOH, CH3OH.
Redukční aminace E-l pomocí E-2 s použitím natriumkyanborhydridu, kyseliny chlorovodíkové a molekulárních sít v methanolu a ethanolu s následným zpracováním produktu kyselinou trifluoroctovou v dichlormethanu poskytuje E-3. Zpracování E-3 2-chlorpyridin-N-oxidem a hydrogenuhličitanem sodným v butanolu se zahřátím s následnou redukcí N-oxidu s formiatem draselným a 10% palladiem na uhlí v methanolu a saponifikace ethylesteru IN roztokem hydroxidu sodného v methanolu poskytuje E-4.
• · ft ·· · · ft ft • · ‘9 · • • ft • <« ft' ft ·'
ft1 ft * ) 9 · • ί» • · ft
• • ft ft ft • •
• · •j • 9 ft · ft • ft
Schéma F znázorňuje způsob přípravy příkladů templátů fibrinogenových receptorů, které popsal Porter a kol., EP 0537980.
Schéma F
OH
a) NaBH3CN, HCl, CHgOH, EtOH, molekulární síta, b) TFA, ΟΗ2Ο12, cj 2-chlorpyridin-Ň-oxiď, NaHC03, butanol, d) HCO2K, 10% Pd/C, CH3OH, e) IN NaOH, CH3OH.
Redukční aminace F-l pomocí F-2 s použitím natriumkyanborhydridu, kyseliny chlorovodíkové a molekulárních sít v methanolu a ethanolu s následným zpracováním produktu kyselinou trifluoroctovou v dichlormethanu poskytu• « · e • ·· · «· «·«· ·· to to · · ' · • toto · · » to <* « · · • to · · * •to ·. ·· · to ·« · ·· · • · ·· ·<
je F-3. Zpracování E-3 2-chlorpyridin-N-oxidem a hydrogenuhličitanem sodným v butanolu se zahřátím s následnou redukcí N-oxidu s formiatem draselným a 10% palladiem na uhlí v methanolu a saponifikace ethylesteru IN roztokem hydroxidu sodného v methanolu poskytuje F-4.
Schéma G znázorňuje způsob přípravy příkladů templátů fibrinogenových receptorů popsaný Beaversem a kol., WO 95/25091.
Schéma G
NH
N
NH
N
'^0CH3
a) Kyselina N-[2-(pyridyl)aminoJmáselná, BOP-C1, NMM, CH2C12, b) LiOH, H20, THF, c) benzylester β-alaninu, EDC, HOBT, NMM, CH2C12, d) H2, 10% Pd/C, AcOH, THF, H20.
Podle způsobů, které popsal Beavers a kol., WO 95/25091, příklad 1, s použitím kyseliny N-[2-(pyridyl)aminojmáselné místo Na-Boc-D-lys(Cbz)-OH se získá F-4.
Schéma H znázorňuje způsob přípravy příkladů templátů fibrinogenových receptorů, které popsal Hartman a kol., EP 0540334.
Schéma H
^CH.
3 b,c
.CH
OH
a) N-(2-Pyridyl)ethylendiamin, Et3N, benzen, b) Ι,ΟΝ LiOH, H2O, CH3OH, b) ethylester β-alaninu, BOP, Et3N, CH3CN, d) LiOH, H2O, THF, CH3OH.
* • · «
- 57 Dimethyl-4-(brommethyl)benzen-l, 3-dikarboxylat, H-l, se zpracuje aminem s vhodnými funkčními skupinami, jako je N-( 2-pyridyl)ethylendiamin za obecných podmínek popsaných pro 2,3-dihydro-N-(2-karboxyethyl)-2-[2-(piperidinyl)ethyl]-3-oxo-lH-isoindol-5-karboxamid Hartmanem a kol., EP 0540334, s obdržením H-4.
Schéma I znázorňuje způsob přípravy příkladů templátů fibrinogenových receptorů popsaný Ergbertsonem a kol., EP 0478363.
Schéma I
a) 4-[(2-Pyridyl)amino]butanol, Ph3P, DEAD, CH2C12,
A A AAAA AA A A A A A
A • A A A A A A A A A
fl
A A A A A A A A AAA AA A
• A A A A' A A fl
A A 9 AA • A A A A A A
benzen, b) 1,ON LiOH, THF, H2O.
Methylester N-(n-butylsulfonyl)-L-tyrosinu, 1-1 se zpracuje alkoholem s vhodnými funkčními skupinami, jako je 4-[ (2-pyridyl)amino]butanol, s obdržením 1-3.
Schéma J znázorňuje způsob přípravy příkladů templátů fibrinogenových receptorů popsaný Dugganem a kol., J. Med. Chem., 38., 3332 (1995).
Schéma J
a) Pivaloylchlorid, Et-^N, THF, (S)-4-benzyl-2-oxazolidinon, • ·
b) Ti(O-i-Pr)Cl2, akrylonitril, DIEA, CH2C12, c) H2, Pto2, CH3OH, CHC13, d) NaHCO3, CH3CN, e) NaHMDS, ethylbromacetat,
f) IN NaOH, CH3OH, g) hydrochlorid ethylesteru (R)-methyl-p-alaninu, EDC, HOBT, Et3N, DMF, h) IN NaOH, ch3oh.
Karboxylová kyselina s vhodnými funkčními skupinami, jako je kyselina 5-[(pyrid-2-yl)aminoJpentanová, J-l, se aktivuje a reaguje s chirálním pomocným prostředkem, jako je lithium-(S)-4-benzyl-2-oxazolidinon pro vytvoření chirálního Evansova činidla. Alkylace titanium-enolatu s akrylonitrilem s následnou redukcí nitrilu a vytvořením laktamu poskytuje laktam J-2. Alkylace laktamu činidly, jako je ethylbromacetat, s následnou saponifikací esteru poskytuje karboxylovou kyselinu J-3. Výsledný derivát karboxylové kyseliny J-3 se převede na aktivovanou formu karboxylové kyseliny například s použitím l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu (EDC) a 1-hydroxybenzotriazolu (HOBt) nebo thionylchloridu a aktivovaná forma následně reaguje s příslušným aminem, například ethylesterem (R)-methyl-p-alaninu ve vhodném rozpouštědle, jako je dimethylformamid, dichlormethan nebo acetonitril.
V závislosti na tom, zda se požaduje neutralizace kyseliny, lze přidat bázi, jako je diisopropylethylamin nebo pyridin. Jsou známé mnohé další způsoby pro převedení karboxylové kyseliny na amid a lze je nalézt ve standardních příručkách jako je Compendium of Organic Synthetic Methods, sv. I až
VI (vydal Wiley-Interscience) nebo Bodansky The Practice of Peptide Synthesis (vydal Springer-Verlag). Hydrolýza ethylesteru se uskuteční podle obecných podmínek popsaných pro převedení J-2 na J-3 se získáním karboxylové kyseliny J-4. Alternativně lze v případě požadavku izolovat
meziprodukt karboxylatovou sůl nebo lze připravit karboxylatovou sůl volné karboxylové kyseliny způsoby dobře známými tomu, kdo má zkušenost v oboru.
Schéma K znázorňuje způsob fibrinogenových receptorú popsaný přípravy příkladů templátů V WO 93/07867.
Schéma K
a) 2-Chlorpyridin-N-oxidhydrochlorid, NaHCOg, terc.amylalkohol, fc>) HCO2NH4, Pd/C, EtOH, c) TsCl, NaH, THF, d) p—TsOH.H20, aceton, H2O, e) NHJH.HCl, NaOAc, CHJH,
f) NCS, DMF, g) terč .butyl-3 -butenoat, Et3N, h) 4M HCI, dioxan, CH2C12, i) ethyl-3-aminobutyrat, EDC, HOBt.HJ,
DIEA, CH3CN, j) 1,ON LiOH, THF, HJ.
Snadno dostupný 2-(3-aminopropyl)-1,3-dioxolan, K-l (Chem. Pharm. Bull., 30., 909-914 (1982)) se převede na pyridylový derivát K-2 podle obecného způsobu popsaného Misrou, Bioorg. Med. Chem. Lett., 4, 2165-2170 (1994). Ochrana jednoho z dusíkových atomů aminopyridinového zbytku v K-2 se může uskutečnit reakcí se sulfonylchloridem, například s p-toluensulfonylchloridem v přítomnosti vhodné báze, obvykle hydridu sodného nebo vodného hydroxidu alkalického kovu v inertním rozpouštědle, přednostně v tetrahydrofuranu, s obdržením K-3. Lze použít alternativní chránící skupiny, které jsou známy tomu, kdo má zkušenost v oboru, pokud jsou kompatibilní s následnými chemickými reakcemi a pokud mohou být podle přání odstraněny. Takové chránící skupiny popisuje Greene v Protecting Groups in Organic Synthesis (vydal Wiley-Interscience). Odstranění dioxolanylové chránící skupiny K-3 s obdržením aldehydu K-4 lze vhodným způsobem provést za mírně kyselých podmínek, ·* - , * jako je použití kyseliny p-toluensulfonové v příslušném rozpouštědle, nejlépe ve vodném acetonu. Aldehyd se převede na aldoxim K-5 standardními způsoby známými tomu, kdo má zkušenost v oboru, a tento aldoxim se oxiduje na
9 9 9 99 ·
9 9 9 9 99
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
9 99 999 99 99
- 62 oximinoylchloridový derivát K-6 způsoby popsanými ve WO 95/14682 a WO 95/14683. Reakce K-6 s olefinem, jako je terč .butyl-3-butenoat (Tet. Lett., 26 . 381-384 (1985)) v přítomnosti vhodné báze, například triethylaminu nebo diisopropylethylaminu v inertním rozpouštědle, jako je benzen či toluen podle způsobu popsaného ve WO 95/14682 a WO/14683 poskytuje cykloadukt K-7. terč.Butylester K-7 se odstraní za standardních kyselých podmínek, obvykle s použitím kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu nebo kyseliny chlorovodíkové v dioxanu s obdržením karboxylové kyseliny K-8. Karboxylová kyselina se aktivuje s použitím například 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu a 1-hydroxybenzotriazolu nebo thionylchloridu a aktivovaná forma se nechá následně reagovat s příslušným aminem, například vhodným derivátem β-alaninu v neutrálním rozpouštědle, jako je dimethyiformamid, dichlormethan nebo acetonitril s obdržením K-9. V závislosti na tom, zda se požaduje neutralizace kyseliny, lze použít přidání báze, jako je DIEA nebo pyridin. Jsou známé mnohé další způsoby převedení karboxylové kyseliny na amid a lze je nalézt ve standardních příručkách, jako je Compendium of Organic Synthetic Metods, sv. I až VI (vydal Wiley-Interscience) nebo Bodansky The Practice of Peptide Synthesis (vydal Springer-Verlag). Deriváty β-alaninu jsou snadno dostupné buď v racemické nebo opticky čisté formě s použitím řady způsobů známých tomu, kdo má zkušenost v oboru. Reprezentativní způsob je popsán ve WO 93/07867. Ethylesterové a sul- fonylové chrániči skupiny K-9 se odstraní s použitím vodné báze, například hydroxidu lithného ve vodném tetrahydrofuranu nebo hydroxidu sodného ve vodném methanolu či ethanolu. Meziprodukt karboxylová sůl se okyselí vhodnou kyselinou, například kyselinou trifluoroctovou nebo kyselinou chlorovodíkovou s obdržením karboxylové kyseliny K-10. Alternativně • · ·
lze v případě požadavku izolovat meziprodukt karboxylatovou sůl nebo lze připravit karboxylatovou sůl volné karboxylové kyseliny způsoby, které jsou dobře známy tomu, kde má zkušenost v oboru.
Schéma L znázorňuje způsob přípravy příkladů templátů fibrinogenových receptorů, který popsal Alig a kol., EP 03724486.
Schéma L
a) Ν-(2-Pyridyl)-β-alanin, EDC, DIEA, DMF, b) NaOH, H2O, ch3oh.
L-l připravený způsobem popsaným Aligem a kol., EP 0372486 se kondenzuje s vhodnou substituovanou karboxylovou kyselinou, jako je N-(2-pyridyl)-β-alanin, v přítomnosti I- ( 3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu a diisopropylethylaminu ve vhodném rozpouštědle, například v dimethylformamidu či acetonitrilu, s obdržením L-2. Jsou známy mnohé další způsoby pro převedení karboxylové kyseliny na amid, které lze nalézt ve standardních příručkách, jako je Compendium of Organic Synthesis, sv. I až VI (vydal Springer-Verlag). Hydrolýza esteru L-2 se uskuteční saponifikaci vhodným činidlem, například hydroxidem sodným ve vhodném rozpouštědle, například ve vodném methanolu. Alternativně lze benzylester L-2 převést na kyselinu reakcí s vodíkem v ořítomnosti vhodného katalyzátoru, například palladia na uhlí, ve vhodném rozpouštědle, například v methanolu, ethanolu nebo kyselině octové.
Schéma M znázorňuje způsob přípravy příkladů templátů fibrinogenových receptorů, který popsal Alig a kol., EP 0505868.
Schéma Μ
a) N-(2-Pyridy1) -β-alanin,EDC,
DIEA, DMF
b) CF3CO2H, ch2ci2.
M-l připravený podle popisu Aliga a kol., EP
0505868, se kondenzuje s vhodnou substituovanou karboxylovou kyselinou, jako je N-(2-pyridyl)-p-alanin v přítomnosti
1- (3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu • 0 0
0 0 • · 0 · · ·
0
00 ··«· 0« a diisopropylethylaminu ve vhodném rozpouštědle, například v dimethylformamidu či acetonitrilu, s obdržením M-2. Jsou známy mnohé další způsoby převedení karboxylové kyseliny na amid, které lze nalézt ve standardních příručkách, jako je Compendium of Organic Synthesis, sv. I až VI (vydal Springer-Verlag). Hydrolýza esteru M-2 se uskuteční kyselinou trifluoroctovou nebo chlorovodíkem s obdržením M-3. Alternativně lze ester M-2 saponifikovat vhodným činidlem, například IN roztokem hydroxidu sodného ve vhodném rozpouštědle, například v methanolu.
Schéma N znázorňuje způsob přípravy příkladů templátů fibrinogenových receptorú popsaný ve WO 93/07867.
Schéma N
2
- 67 • 0 ···· «» « ·· 00 0 0 * · 9 00 0·0· • 0 0 0 0 0 0 0 0 0 • 00 0 · · 0 · ··· ··· 000 0 0 0 0 0 ·· 0 00 00· 0· 00
a) 3-(Methoxykarbony1)propionylchlorid, DIEA, CH2Cl2, b)
1,ON NaOH, CH3OH, c) ethyl-3-amino-4-pentinoat, EDC,
HOBt.H2O, DIEA, CH3CN, d) 1,ON LiOH, THF, H2O.
Amin s vhodnými funkčními skupinami, jako je 2-[(3-aminoprop-l-yl)amino]pyridin, reaguje v přítomnosti vhodného prostředku pro zachycení kyseliny, jako je triethylamin, diisopropylethylamin nebo pyridin v neutrálním rozpouštědle, obvykle v dichlormethanu, s obdržením N-2. Methylester N-2 se hydrolyzuje vodnou bází, například hydroxidem lithným ve vodném tetrahydrofuranu nebo hydroxidem sodným ve vodném methanolu či ethanolu a meziprodukt karboxylátová sůl se okyselí vhodnou kyselinou, například kyselinou trifluoroctovou nebo kyselinou chlorovodíkovou s obdržením karboxylové kyseliny N-3. Alternativně se může N-l ponechat zreagovat s anhydridem kyseliny jantarové v přítomnosti vhodné báze, jako je triethylamin, diisopropylamin nebo pyridin v neutrálním rozpouštědle, obvykle v dichlormethanu, s přímým obdržením N-3. Výsledný derivát karboxylové kyseliny, N-3 se převede na aktivovanou formu karboxylové kyseliny, například s použitím 1-(3-dimethylaminopropyl)-3- -ethylkarbodiimidhydrochloridu a 1-hydroxybenzotriazolu nebo thionylchloridu, a aktivovaná forma se následně ponechá reagovat s příslušným aminem, například známým ethyl-3-amino-4- -pentinoatem (WO 93/07867) ve vhodném rozpouštědle, jako je dimethylformamid, dichlormethan nebo acetonitril s obdržením N-4. V závislosti na tom, zda se požaduje neutralizace kyseliny, lze použít ,··. .1 • ·
- 68 přidání báze, jako je diisopropylethylamin nebo pyridin. Jsou známy mnohé další způsoby pro převedení karboxylové kyselina na amid a lze je nalézt ve standardních příručkách, jako je Compendíum of Organic Synthetic Methods, sv. I až VI (vydal Wilex-Interscience) nebo Bodansky The Practice of Peptide Synthesis (vydal Springer-Verlag). Hydrolýza ethylesteru N-4 se uskuteční podle obecných podmínek popsaných pro převedení N-2 na N-3 s obdržením karboxylové kyseliny N-5. Alternativně lze v případě požadavku izolovat meziprodukt karboxylatovou sůl nebo lze připravit karboxylatovou sůl volné karboxylové kyseliny způsoby dobře známými tomu, kdo má zkušenost v oboru.
Schéma O znázorňuje způsob přípravy příkladů templátů fibrinogenových receptorů, které popsal Sugihara a kol., EP 0529858.
Schéma 0
• · · ·
·· ·(* • · · I • · · * • · · · · · • ♦ t· ·»
a) Ν-(2-Pyridyl)-β-alanin, EDC, DIEA, DMF, b) CF3CO2H, ch2ci2.
0-1 připravený podle popisu Sugihary a kol., EP 0529858, se kondenzuje s vhodnou substituovanou karboxylovou kyselinou, jako je N-(2-pyridyl)-β-alanin s obdržením 0-2 a terč.butylester se štěpí kyselinou trifluoroctovou podle obecného způsobu Sugihary a kol., příklad 59, s obdržením 0-3. Jsou známé mnohé další způsoby pro převedení karboxylové kyseliny na amid a lze je nalézt ve standardních příručkách, jako je Compendium of Organic Synthesis, sv. I až VI (vydal Springer-Verlag).
Schéma P znázorňuje způsob přípravy příkladů templátů fibrinogenových receptorú, které popsal Himmelsbach a kol., AU-A-86926/91.
φφφφ
Φ
Schéma Ρ
a) 4-[(6-Amino-2-pyridyl)methyl]fenol, NaOH, CH3OH.
Cs2CO3, DMF, b) IN
Sloučenina P-l připravená podle popisu Himmelsbacha a kol., AU-A-86926/91, příklad VI(28), se zpracuje vhodným substituovaným fenolem, jako. je 4-[2-[2-(pyridyl)amino]ethyl]fenol, podle obecného způsobu Himmelsbacha- a kol., příklad 3(51), s obdržením P-2. terč.Butylester P-2 se hydrolyzuje IN roztokem hydroxidu sodného v methanolu s obdržením P-3. Alternativně lze terc.butylester štěpit kyselinou trifluoroctovou nebo kyselinou chlorovodíkovou ve vhodném rozpouštědle, jako dichlormethan.
ti ' ··
Schéma Q znázorňuje způsob přípravy příkladů templátů fibrinogenových receptorů, který popsal Linz a kol., EP 0567968
Schéma Q
CO2CH3
N
a) N-(2-Pyridyl)ethylendiamin, Ph2POCl, Et3N, DMAP, THF,
b) NaH, BrCH2CO2CH3, DMF, c) KOtBu, CH3I, DMF, e) LiOH, H2O,
- 72 ί» · · · > · ? * ► · * ♦ • · * · · · <··
THF.
Podle způsobů Linze a kol., EP 0567968, s použitím N-(2-pyridyl)ethylendiaminu místo 4-kyananilinu, se obdrží Q-5.
Schéma R znázorňuje způsob přípravy příkladů templátů fibrinogenových receptorů, který popsal Wayne a kol., WO 94/22834.
Schéma R
co2h
a) N-Methyl-N'-(2-pyridyl)ethylendiamin, CH3CN, b) IN NaOH,
CH3OH.
Φ . Φ* »4 ···
Φ ·
Podle způsobů Wayneho a kol., WO 94/22834, příklady 1 a 2, s použitím N-methyl-N'-(2-pyridyl)ethylendiaminu místo l-(4-pyridyl)piperazinu, se obdrží R-3.
Schéma S znázorňuje způsob přípravy příkladů templátů fibrinogenových receptorů popsaných Waynem a kol., WO 94/22834.
Schéma S
a) N-Methyl-N'-(2-pyridyl)ethylendiamin, CH3CN, b) IN NaOH, ch3oh.
Podle způsobů Wayneho a kol., WO 94/22834, příklady 3 a 4, s použitím N-methyl-N'-(2-pyridyl)ethylendiaminu místo 1-(4-pyridyl)piperazinu, se obdrží S-3.
- 74 ·*
·· ·· » · · · ► · « · ··· ··· e i « · ♦ ·
Schéma T znázorňuje způsob přípravy příkladů templátů fibrinogenových receptorů, které popsal Alig a kol., EP 0381033.
Schéma T
CO2H
ft ··· · • · ·'
a) (Boc)20, NaOH, dioxan, H20, b) BrCH2CO2Bn, K2CO3, aceton,
c) 4M HCI, dioxan, d) N-(2-pyridyl)-p-alanin, EDC, DIEA,
DMF, e) IN NaOH, CH3OH.
T-l se zpracuje di-terc.butyldikarbonatem a hydroxidem sodným ve vodném dioxanu s obdržením T-2, který se alkylu je na fenolovém kyslíku benzylbromacetátem a uhličitanem draselným v acetonu s obdržením T-3. Skupina Boc v T-3 se odstraní chlorovodíkem v dioxanu a výsledný T-4 se acyluje na dusíku N-(2-pyridyl)-p-alaninem,
1- ( 3-dimethylaminopropyl) -3-ethylkarbodiimidhydrochloridem a diisopropylethylaminem v dimethylformamidu s obdržením T-5. Benzylester T-5 se saponifikuje s obdržením T-6. Alternativně se může benzylester štěpit reakcí s vodíkem na vhodném katalyzátoru, jako je palladium na uhlí, ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol, ethanol nebo kyselina octová .
Schéma U znázorňuje způsob přípravy příkladů templátů fibrinogenových receptorů, které popsal Alig a kol., EP 0381033.
Schéma U
• · · • · β> ?
Λ ·
Λ · · ft · · * • ftft ft * ft · · ftftft ft ft ft ft ft.ft
a) (Boc)2O, aceton, c) DIEA, DMF,
NaOH, dioxan, H20, b) BrCH2CO2CH3, K2CO3, 4M HCl, dioxan, d) N-(2-pyridyl)-β-alanin, e) IN NaOH, CH3OH.
EDC,
U-l se zpracuje di-terc.butyldikarbonatem a hydroxidem sodným ve vodném dioxanu s obdržením U-2, který se alkylu je na fenolových kyslících methylbromacetatem a uhličitanem draselným v acetonu s obdržením U-3. Skupina Boc v U-3 se odstraní použitím chlorovodíku v dioxanu a výsledný U-4. se acyluje na dusíku pomočí N-(2-pyridyl)-p-alaninu,
1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylkarbodiimidhydrochloridu a diisopropylethylaminu v dimethylformamidu s obdržením U-5. Methylestery U-5 se štěpí reakcí s 1M roztokem hydroxidu sodného v methanolu s obdržením U-6.
ft · • ft • · ·· · ftft ftft • · ftft ft ftft ft ftft ft · » · · « * ft ft ······ • ftft ftft • ft ft·· ftft ftft
Schéma V znázorňuje způsob přípravy příkladů templátů fibrinogenových receptorů, které popsal Himmelsbach a kol., EP 0587134.
Schéma V
a) Glykolaldehydový dimer, NaBH3CN, H2O, CH3CN, pH 6-7, b) N-(2-pyridyl)ethyléndiamin, COC12, c) CH3SO2C1, Et3N,
CH2C12, d) Nal, KN(TMS)2, THF, aceton, reflux, e)
NH2NH2.H2O, f) IN NaOH, EtOH.
Schéma V znázorňuje způsob přípravy 2-oxoimidazolidinových sloučenin, například V-5, ve kterých redukční aminace aminu, například V-l, s glykoaldehydovým dimerem a natriumkyanborhydridem poskytuje sekundární amin, jako je V-2. Primární amin, například N-(2-pyridyl)ethylendiamin, se zpracuje fosgenem s obdržením isokyanatu, který se ponechá reagovat bez izolace se sekundárním hydroxyethylaminem s obdržením hydroxyethylmočoviny, jak ukazuje příklad sloučeniny V-3. Hydroxylová sloučenina se převede na odstupující skupinu, jako je methansulfonat nebo jodid, a ponechá se cyklizovat na 2-oxoimidazolidin V-4 s použitím způsobů známých v oboru, Himmelsbach a kol., EP 0587134, jako je zpracování hydroxyethylmočoviny 4 s trifluorsulfonylchloridem a triethylaminem a poté postupně jodidem sodným a kalium-bis(trimethylsilyl)azidem, jak popisuje Himmelsbach a kol., EP 0587134, příklad III. Zpracování V-4 hydrazinem a saponifikace esteru poskytuje V-5.
Schéma W znázorňuje způsob přípravy 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinových sloučenin jako příkladů antagonistů fibrinogenových receptorů, jak popisuje M. J. Fisher a kol., EP 0635492.
• ·> * · · ·· « • ·
Schéma W
MeO
MeO
m .co2Et
a) ClCH2CO2Et, Et3N, DMF, b) BBr3, CH2C12, c) (CF3SO2)2O, pyridin, d) CO, Pd(OAc)2, PPh3, DIEA, NMP, NH4HCO3, H2O, e) N-(2-pyridyl)ethylendiamin, EDC, HOBt, DIEA, DMF, f)
N-(2-pyridyl)ethylendiamin, CO, Pd(OAc), PPh3, DIEA, NMP, NH4HCO3, H2O, g) IN NaOH, EtOH.
0 0 0
- 80 • 0 0 0 • 0 0 0 ·»· 0 · 0 ·· ··
V souladu s tímto schématem se 6-methoxy-3,4-dihydroisochinolin jako sloučenina W-l připraví způsobem, který popsal D. J. Sall a G. L. Grunewald, J. Med. Chem., 30. 2208-2216 (1987). Isochinolin se zpracuje esterem halogenoctové kyseliny v přítomnosti terciárního aminu s obdržením esteru kyseliny 2-octové, jako například sloučeniny W-2. 6-Methoxysloučenina se převede na odpovídající 6-hydroxysloučeninu způsoby známými v oboru, například pomocí bromidu boritého, a ta se převede na trifluormethansulfonat pomocí anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové. Karbonylace katalyzovaná palladiem poskytuje 6-karboxysloučeninu, jako je sloučenina W-5, která se poté kondenzuje aminem, jak je dáno příkladem N-(2-pyridyl)ethylendiaminu, s použitím standardního činidla pro tvorbu amidové vazby pro poskytnutí žádaného amidu, jako je sloučenina W-6. Saponifikace poskytuje sloučeninu podle nadpisu příkladu W, W-7. Alternativně se může produkt karbonylační reakce s trifluormethansulfonatem katalyzované palladiem, jak ukazuje příklad sloučeniny W-4, zachytit N-(2-pyridyl)ethylendiaminem s obdržením po saponifikací W-7.
Schéma X znázorňuje způsob přípravy 3,4-dihydroisochinolin -1-onových sloučenin, jako příkladu antagonistů fibrinogenových receptorů, jak popisuje M. J. Fisher a kol., EP 0635492.
• · ···· ·· · ·· • ··
• · · · • · • · •
• •
• ♦ · e · * • • · · • · · •
• « · · · • • •
·♦ • ·· • · · • · • ·
- 81 Schéma X
a) 1. LiN(TMS)2, 2. ClCH2CO2Et, DMF, b) BBr3, CH2C12, c) (CF3SO2)2O, pyridin, d) CO, Pd(OAc)2, PPh3, DIEA, NMP, NH4HCO3, H2O, e) N-(2-pyridyl)ethylendiamin, EDC, HOBt, DIEA, DMF, f) N-(2-pyridyl)ethylendiamin, CO, Pd(OAc)2, PPh3, DIEA, NMP, NH4HCO3 , H2O, g) IN NaOH, EtOH.
V souladu s tímto schématem se 1-oxosloučenina X-l připravená způsobem popsaným D. J. Sallem a G. L. Grunewaldem, J. Med. Chem., 30, 2208-2216 (1987) zpracuje bází, jako je LiN(TMS)2 a esterem kyseliny halogenoctové s obdržením esteru kyseliny 2-octové, jako například sloučeniny X-2. 1-Oxosloučenina se poté použije v analogické řadě reakcí znázorněných schématem U s použitím odpovídajícího 1-oxoanalogu, jak ukazuje schéma U, pro získání sloučeniny podle nadpisu příkladu X, X-7. Jak ukazuje schéma U, může být alternativně produkt karbonylační reakce s trifluormethansulf ona tem katalyzované palladiem, uvedený příkladem sloučeniny X-4, zachycen aminem, jak ukázuje příklad N-(2-pyridyl)ethylendiaminu, se získáním po saponifikaci amidu, jehož příkladem je sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu X, X-7.
Schéma Y znázorňuje způsob přípravy 6-acylaminotetralinových sloučenin jako příkladu antagonistů fibrinogenových receptorů, které popsal M. J. Fisher a kol., EP 0635492.
Schéma Y
«
0 « · · · 0 0 ·
0» *0 0
0 ····
- 83 a) Ν-(2-Pyridyl)-β-alanin, EDC, HOBt, DIEA, DMF, b) TFA, ch2ci2.
Podle tohoto schématu, 6-amino-2-terc.butoxykarbonyltetral-l-on, znázorněný jako sloučenina Y-l, který se připraví podle způsobů popsaných M. J. Fisherem a kol., EP 0635492, se kondenzuje aktivovaným derivátem karboxylové kyseliny, jako je N-(2-pyridyl)-β-alanin pro získání po deesterifikaci amidu Y-2.
Schéma Z znázorňuje způsob přípravy 6-aminoacyltetralinových sloučenin jako příkladu antagónistů fibrinogenových receptorů, které popsal M. J. Fisher a kol., EP 0635492.
Schéma Z
a) (CF3SO2)O, pyridin, b) CO, Pd(OAc)2, PPh3, DIEA, NMP, NH4HCO3, H2O, c) N-(2-pyridyl)ethylendiamin, EDC, HOBt,
DIEA, DMF, d) N-(2-pyridyl)ethylendiamin, CO, Pd(OAc)2,
PPh3, DIEA, NMP, NH4HCO3, H2O, e) IN NaOH, EtOH.
Podle tohoto schématu se ethoxykarbonylmethyl-6-hydroxy-tetral-l-on, příkladně znázorněný jako sloučenina Z-l, který se připraví podle způsobů popsaných M. J. Fisherem a kol., EP 0635492, zpracuje anhydridem kyseliny trifluormethansulfonové s obdržením trifluormethansulfonatu, jak se znázorňuje sloučeninou Z-2, který se použije v karbonylační reakci katalyzované palladiem s obdržením karboxylové kyseliny jako sloučeniny Z-3, která se poté kondenzuje aminem, jako je N-(2-pyridyl)ethylendiamin s poskytnutím po deesterifikaci 6-aminoacylové sloučeniny znázorněné příkladem Z, Z-5. Alternativně lze produkt karbonylační reakce s trifluormethansulfonatem katalyzované palladiem, příkladně znázorněný sloučeninou Z-2, zachytit N-(2-pyridyl)ethylendiaminem s obdržením po saponifikací odpovídající 6-aminoacylóvé sloučeniny znázorněné příkladem Z, Z-5.
Schéma AA znázorňuje způsob přípravy 5-acylamino benzof uranových a 5-acylaminodihydrobenzofuranových sloučenin jako příkladu antagonistů fibrinogenových
receptorú, které popsal M. L. Denney a kol., EP 0655439.
Schéma AA
a) BrCH2CO2Et, K2CO3, Nal, THF, b) 1. DBU, EtOH, 2. HCI, EtOH, 2. HCI, EtOH, c) DiBAL, -78 °C, THF, d) NaH, THF, e) H2, 10% Pd/C, EtOH, f) N-(2-pyridyl)-β-alanin, EDC, HOBT, Et3N, DMF, g) IN NaOH, CH3OH.
V souladu s tímto schématem se 5-nitrosalicylaldehyd znázorněný jako sloučenina AA-1 zpracuje esterem kyseliny halogenoctové s obdržením esteru kyseliny fenoxyoctové
příkladně znázorněné jako sloučenina AA-2. 2-Alkoxykarbonylfuran příkladně znázorněný jako sloučenina AA-3 se obdrží zpracováním aldehydu bází, například DBU. 2-Alkoxykarbonylová skupina se redukuju na aldehyd například DiBALem. Wittigova reakce poskytuje 2-akrylat - ester znázorněný jako sloučenina AA-5, který se redukuje na ester kyseliny benzofuran-2-propionové znázorněný jako sloučenina AA-6 a ester kyseliny dihydrobenzofuran- -2-propionové znázorněný jako sloučenina AA-7. Amin AA-6 se poté kondenzuje s aktivovaným derivátem karboxylové kyseliny, jako je N-(2-pyridyl)-β-alanin, s obdržením po deesterifikaci amidu například znázorněného jako sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu AA, AA-8. Alternativně se amin AA-7 kondenzuje s aktivovaným derivátem karboxylové kyseliny, jako je N-(2-pyridyl)-β-alanin, s obdržením po deesterifikaci amidu příkladně znázorněného jako AA-9.
Schémata BB-1, BB-2 a BB-3 znázorňují způsob přípravy
5-aminoacylbenzofuranových a 5-aminoacyldihydrobenzofuranových sloučenin jako příkladu antagonistů fibrinogenových receptorů, které popsal M. L. Denney a kol., EP 0655439.
- 87 Schéma BB-1
a) TBDMS-C1, imidazol, THF, b) DiBAL, -78 °C, THF, d) H2, 5% Pd/C, EtOH, e) Et^NF, THF.
THF, c) NaH,
- 88 Schéma BB-2
a) (CF3SO2)2O, pyridin, b) CO, Pd(OAe)2, PPh3, DIEA, NMP, NH4HCO3, H20, c) N-(2-pyridyl)ethylendiamin, EDC, HOBt, DIEA, DMF, d) N-(2-pyridyl)ethylendiamin, CO, Pd(OAc)2, PPh3, DIEA, NMP, NH4HCO3, H2O, e) IN NaOH, EtOH.
···· ·· 0 00 00 0 · 0 0 0 00 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0*0 0·0 0 0 0 0 0
Schéma BB-3
a) (CF3SO2)2O, pyridin, b) CO, Pd(OAc)2, PPh3, DIEA, NMP, NH4HCO3, H2O, c) N-(2-pyridyl)ethylendiamin, EDC, HOBt, DIEA, DMF/ d) N-(2-pyridylJethylendiamin, CO, Pd(OAc)2, PPh3, DIEA, NMP, NH4HCO3, H2O, e) IN NaOH, EtOH.
V souladu s tímto schématem se ester kyseliny
5-hydroxybenzofuran-2-karboxylové, jako je sloučenina BB-1-1, připravený způsobem, který popsal M. L. Denney a kol., EP 0655439, zpracuje TBDMS-C1 s obdržením
9 9
TBDMS-derivátu esteru BB-1-2. Tento ester se redukuje na aldehyd, jako je sloučenina BB-1-3. Wittigova reakce poskytuje ester kyseliny akrylové, jako je například sloučenina BB-1-5. Katalytická redukce poskytuje ester kyseliny benzofuran-2-octové a ester kyseliny dihydrobenzofuran-2-octové. Štěpení silyletherové skupiny každého esteru způsoby známými v oboru poskytuje ester kyseliny benzofuran-2-octové, jak je znázorněno například sloučeninou BB-1-6, a ester kyseliny dihydrobenzofuran-2-octové, jak je například znázorněno sloučeninou BB-1-7.
Jak ukazují schémata BB-2 a BB-3, lze každý fenol převést karbonylací katalyzovanou palladiem na karboxylovou kyselinu, jako je sloučenina BB-2-9 nebo BB-3-13, která se poté kondenzuje s aminem, jako je N-(2-pyridyl)ethylendiamin s obdržením po deesterifikaci amidu sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu CC (BB-2-11) nebo DD (BB-3-15)*. Alternativně se produkt karbonylační reakce s trifluormethansulfonaty katalyzované palladiem, znázorněný sloučeninami BB-2-8 nebo BB-3-12, může zachytit N-(2-pyridyl)ethylendiaminem s poskytnutím po deesterifikaci odpovídajících 6-aminoacylových sloučenin, příklad CC (BB-2-11) nebo DD (BB-3-15).
Schéma CC znázorňuje způsob přípravy dalších příkladů templátů fibrinogenových receptorů.
• ·
- 91 Schéma CC
a) Boc-Gly, EDC, HOBt, DIEA, CH3CN, b) TFA, CH2C12, c) kyselina 5-[(pyrid-2-yl)aminoJpentanová, EDC, HOBT, DIEA, DMF, d) IN LiOH, THF, CH-jCN.
Příprava meziproduktu CC-2 začíná nakondenzováním známého ethyl-3-amino-4-pentinoatu (WO 93/07867) s komerčně dostupným terč.butoxykarbonylglycinem (Boc-Gly) za standardních podmínek vytváření peptidové vazby popsaných v dříve citované publikaci Bodanskyho. Produkt této reakce se zbaví chránicí skupiny s obdržením CC-2 za kyselých podmínek, o· * fe · • fefe »· ·
o kterých je známo, že způsobují odstranění chránící skupiny Boc. Tyto podmínky se popisují ve výše citovaných publikacích Bodanskyho a Greenea. Dva meziprodukty CC-2 a kyselina 5-E(pyrid-2-yl)aminojpentanová se kondenzují ža standardních podmínek kondenzace peptidů s obdržením CC-3, který se hydrolyzuje na CC-4 hydroxidem lithným ve vodném tetrahydrofuranu a acetonitrilu.
Adiční soli sloučenin s kyselinou se připraví standardním způsobem ve vhodném rozpouštědle z mateřské sloučeniny a přebytku kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, fluorovodíková, sírová, fosforečná, octová, trifluoroctová, maleinová, jantarová nebo methansulfonové. Některé z těchto sloučenin vytvářejí vnitřní soli neboli zwitterionty, které mohou být přijatelné. Kationtové soli se připraví reakcí mateřské sloučeniny s přebytkem alkalického činidla, jako je hydroxid, uhličitan nebo alkoxid, obsahujícího příslušný kation nebo s příslušným organickým aminem. Kationty, jako je lithný, sodný, draselný, vápenatý, hořečnatý a amonný kation, jsou specifickými příklady kationtů přítomných ve farmaceuticky přijatelných solích.
Tento vynález též poskytuje farmaceutický přípravek, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelnou nosnou látku. V souladu s tím lze použít sloučeniny obecného vzorce I při výrobě léků. Farmaceutické přípravky obsahující sloučeniny obecného vzorce I připravené podle popisu výše se mohou připravovat jako roztoky či lyofilizované prášky pro parenterální podávání. Prášky se mohou rekonstituovat přídavkem vhodného zřeďovacího činidla nebo jiné farmaceuticky přijatelné nosné látky před použitím. Kapalný přípravek může být pufrovaný izotonický vodný roztok.
• · * ·
Příklady vhodných zřeďovacích prostředků jsou normální izotonický fyziologický roztok, standardní 5% roztok dextrózy ve vodě nebo pufrovaný roztok octanu sodného či amonného. Tento přípravěk je zvláště vhodný pro parenterální podávání, avšak může se též použít pro perorální podávání nebo může být obsažen v inhalátoru či nebulizátoru s odměřováním dávky pro insuflaci. Mohou se přidávat vhodné pomocné látky, jako je polyvinylpyrrolidon, želatina, hydroxycelulóza, arabská guma, polyethylenglykol, mannitol, chlorid sodný nebo citrát sodný.
Alternativně se mohou tyto sloučeniny uzavírat do tobolek, tabletovat nebo připravovat ve formě emulze či sirupu pro perorální podávání. Mohou se přidávat farmaceuticky přijatelné pevné či kapalné nosné látky pro zvýšení nebo stabilizaci přípravku nebo pro usnadnění přípravy přípravku. Pevné nosné látky zahrnují škrob, laktózu, dihydrat síranu vápenatého, bílou hlinku, stearat hořečnatý nebo kyselinu stearovou, mastek, pektin, arabskou gumu, agar nebo želatinu. Kapalné nosné látky zahrnují sirup, podzemnicový olej, olivový olej, fyziologický roztok a vodu. Nosná látka může též zahrnovat materiál pro pozdržené uvolňování, jako je glycerylmonostearat nebo glyceryldistearat, samotný nebo s voskem. Množství pevných nosných látek se může měnit, avšak přednostně bude mezi zhruba 20 mg a zhruba 1 g ňa dávkovou jednotku. Farmaceutické přípravky se zhotovují konvenčními způsoby farmacie včetně mletí, míšení, granulovaní a lisováni, pokud je třeba, přo formu tablet nebo mletí, míšení a plnění do formy tvrdých želatinových tobolek. Při použití kapalné nosné látky bude přípravek ve formě sirupu, elixíru, emulze nebo vodné či nevodné suspenze. Tento kapalný přípravek se může podávat perorálně přímo nebo plněný do měkké želatinové tobolky.
• » · = 94 Pro rektální podávání se mohou sloučeniny podle tohoto vynálezu též kombinovat s pomocnými látkami, jako je kakaové máslo, glycerol, želatina nebo polyethylenglykoly a tvarovat do formy čípků.
Sloučeniny, které se zde popisují, jsou antagonisty vitronektinových receptorů a mohou se použít pro léčbu onemocnění, jejichž patologický základ lze přisoudit ligandu nebo buňce, které interagují s vitronektinovým receptorem. Tyto sloučeniny jsou například použitelné pro léčbu onemocnění, při kterých dochází k patologické ztrátě kostní hmoty. Proto jsou tyto sloučeniny použitelné pro léčbu osteoporózy, hyperparathyroidismu, Pagetovy choroby, maligní hyperkalcémie, osteolytických lézí tvořených kostními metastázami, ztráty kostní hmoty následkem immobilizace nebo nedostatku pohlavních hormonů. Uvažuje se, že sloučeniny podle tohoto vynálezu též mají použitelnost jako antitumorové, protizánětlivé, antiangiogennx a antimetastatické přípravky a mohou být použitelné při léčbě rakoviny, aterosklerózy a restenózy.
Peptid se podává pacientovi buď perorálně nebo parenterálně takovým způsobem, že koncentrace léku postačuje k inhibici kostní resorpce nebo jiné podobné indikace. Farmaceutický přípravek obsahující peptid se podává v perorální dávce mezi zhruba 0,1 a zhruba 50 mg/kg způsobem konzistentním se stavem pacienta/ Přednostně bude perorální dávka od zhruba 0,5 do zhruba 20 mg/kg. Pro akutní terapii se dává přednost parenterálnímu podávání. Intravenózní infuze peptidu v 5% roztoku dextrózy ve vodě nebo v normálním fyziologickém roztoku nebo podobný přípravek s vhodnými pomocnými látkami je nejúčinnější, i když lze též použít intramuskulární injekci bolusu. Obvykle bude parenterální dávka od • ·
- 95 zhruba 0,01 do zhruba 100 mg/kg, přednostně mezi 0,1 a 20 mg/kg. Tyto sloučeniny se podávají jednou až čtyřikrát denně při hladině pro dosažení celkové denní dávky od zhruba 0,4 do zhruba 400 mg/kg za den. Přesnou dávku a způsob podávání těchto sloučenin snadno určí ten, kdo má rutinní zkušenost v oboru, srovnáním hladiny přípravku v krvi s koncentrací požadovanou pro dosažení terapeutického účinku.
Tyto sloučeniny se mohou testovat v jedné nebo několika biologických testech pro stanovení koncentrace látky, která se požaduje pro zajištění daného farmakologického účinku.
Inhibice vitronektinové vazby
Vazba [3H]-SK&F-107260 v pevné fázi na avB3.
Lidský placentární nebo lidský trombocytární avfí3 (0,1 až 0,3 mg/ml) v pufru T (2 mM roztok chloridu vápenatého obsahující 1 % oktylglukosidu) se zředí pufrem T o koncentracích 1 mM chloridu vápenatého, 1 mM chloridu manganatého, 1 mM chloridu hořečnatého (pufr A) s 0,05 % natriumazidu a ihned se umístí na 96-jamkové desky ELISA (Corning, New York, NY) v množství 0,1 ml na jamku. Do každé jamky se přidá 0,1 až 0,2 Mg avB3. Desky se inkubují přes noc při 4 °C. Během experimentu se deskypromyjí jednou pufrem A a inkubují s 0,1 ml 3,5% bovinního sérumalbuminu ve stejném pufru po dobu 1 h při teplotě místnosti. Po inkubaci se jamky úplně odsají a promyjí dvakrát 0,2 ml pufru A.
Sloučeniny se rozpustí ve 100% dimethylsulfoxidu s obdržením zásobního roztoku o koncentraci 2 mM, který se • ·
- 96 zředí vazebným pufrem (15 mM Tris-HCl (pH 7,4), 100 mM NaCl, mM CaCl2, 1 mM MnCl2, 1 mM MgCl2) s obdržením konečné koncentrace sloučeniny 100 μΜ. Tento roztok se potom zředí na požadovanou konečnou koncentraci sloučeniny. Přidají se různé koncentrace neznačených antagonistů (0,001 - 100 μΜ) k jamkám po trojicích s následovným přídavkem 5,0 nM [3H]-SK&F-107260 (aktivita 240,5.1010 až 318,2.1010 s~1mmol~1 = 65 až 86 Ci/mmol).
Desky se inkubují po dobu 1 h při teplotě místnosti. Po inkubaci se jamky úplně odsají a promyji jednou 0,2 ml ledově chladného pufru A jamka po jamce. Receptory se solubilizují s použitím 0,1 ml 1% SDS a určí se vazba [3H]-SK&F-107260 měřením četnosti impulsů s použitím kapalného scintilátoru po přídavku 3 ml Ready Safe s použitím scintiTačního počítače Beckman LS Liquid s 40% účinností. Nespecifická vazba [3H]-SK&F-107260 se určí v přítomnosti μΜ SK&F-107260 a je konzistentně nižší než 1 % celkového vstupu radioligandu. IC50 (koncentrace antagonisty pro inhibici 50 % vazby [3HJ-SK&F-1O726O se určí nelineárním postupem proložení křivky metodou nejmenších čtverců, který je modifikací programu LUNDON-2. (disociační konstanta antagonisty) se vypočítá z rovnice = IC50/(l + L/K^), ve které L je koncentrace a představuje disociační konstantu [3H]-SK&F-107260.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu inhibují vazbu vitronektinu na SK&F-107260 v koncentračním rozmezí od 0,01 do 25 μΜ. Preferované sloučeniny inhibují vazbu vitronektinu při koncentracích nižších než 1 μΜ.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se též testují
- 97 v testech resorpce kosti in vitro a in vivo, které jsou standardní v oboru vyhodnocování inhibice tvorby kostní hmoty, jako je test vytváření důlků, uveřejněný v EP 528 587, která se může též provádět s použitím lidských osteoklastů místo krysích osteoklastů a modelu ovariektomizované krysy popsaném Wronskim a kol., Cells and Materials, 1, 69-74 (1991).
Model parathyroidektomizované krysy
Každá experimentální skupina se skládá z 5 až 6 krysích samců kmene Sprague-Dawley. Krysy se 7 dnů před použitím parathyroidektomizuji (zajištuje dodavatel, Taconic Farms).
h před použitím se měří hladiny cirkulujících volných vápenatých iontů v. celkové krvi ihned po odebrání vzorků krve z ocasní vény do heparinizovaných zkumavek. Krysy se zahrnou do pokusu, pokud hladina volných vápenatých iontů (měřeno analyzátorem Ciba-Corning model 634 pro měření vápníku a pH) je 21,2 mM/Ι. Krysy potom dostávají dietu bez vápníku a deionizovanou vodu. Na počátku pokusu krysy váží zhruba 100 g. Měří se výchozí hladiny vápníku a krysám se podává kontrolní vehikulum (fyziologický roztok) nebo sloučenina (rozpuštěná ve fyziologickém roztoku) jako jednotlivá intravenózní (do ocasní žíly) injekce bolusu s následnou jednotlivou subkutánní injekcí bud lidského parathyroidního hormonu, peptidu 1 až 34 (hPTHl-34, dávka 0,2 mg/kg ve fyziologickém roztoku/0,1% bovinního sérumalbuminu, Bachem, Ca) nebo vehikula PTH. Kalcemická odpověď na PTH (a jakýkoliv účinek sloučeniny na tuto odpověď) se měří 2 h po podání sloučeniny/PTH.
Model driftu do krysí ulny = 98 Každá pokusná skupina se skládá z 8 až 10 krysích samců Sprague-Dawley nebo Wistar o tělesné hmotnosti na počátku pokusu 30 až 40 g. Testovaná látka se podává vhodným způsobem jako jednotlivá nebo několikanásobná denní dávka po dobu 7 dnů. Před podáním první dávky se krysám podá jednotlivá dávka fluorescenčního markéru (tetracyklin 25 mg/kg nebo kalcein 10 mg/kg), který označuje v daném čase polohu povrchů tvorby kostní tkáně. Po skončení podávání sloučeniny se krysy usmrtí a obě přední končetiny se odstraní v lokti, odstraní se noha v kotníku a sejme se kůže. Vzorek se zmrazí a uchytí vertikálně do držáku mikrotomu. V kryostatu se řežou řezy ze střední oblasti ulny. Rychlost kostní resorpce se měří morfometricky v mediálně-dorsální části kortikální kosti. Měření se provádí následujícím způsobem: množství resorbované kosti při povrchu periostu se rovná vzdálenosti, o kterou povrch periostu pokročil směrem k fluorescenční značce, která se inkorporovala v den nula na povrchu vytváření endosteální kosti. Tato vzdálenost se vypočítá odečtením šířky kosti mezi značkou a periostálním povrchem 7. dne od šířky v den nula. Rychlost resorpce v mikrometrech za den se vypočítá dělením výsledku číslem 7.
Analýza resorpce lidských osteoklastů (důlkový test)
Alikvóty buněčných suspenzí odvozených od osteoklastomu se vyjmou z kapalného dusíku sloužícího k uskladnění, rychle ohřejí na 37 °Č a promyjí jednou v médiu RPMI-1640 centrifugací (frekvence otáček 1000 min-1, 5 min, 4 °C).
Médium se odsaje a nahradí myší protilátkou proti HLA-DR zředěnou 1:3 v médiu RPMI-1640. Inkubuje se po dobu 30 min na ledu a buněčná suspenze se často zamíchá.
• · lil
- 99 Buňky se promyjí 2x chladným RPMI-1640 při centrifugaci (frekvence otáček 1000 min“1, 5 min při 4 °C) a přenesou se do sterilní centrifugační zkumavky 15 ml. Počet mononukleárních bunék se stanoví ve zlepšené Neubauerové počítací komoře.
Ze zásobní láhve se odebere dostatečné množství magnetických kuliček (5/mononukleární buňka) potažených kozí protilátkou proti myšímu IgG a umístí do 5 ml čerstvého média (tím se odstraní toxické azidové konzervační činidlo). Médium se odstraní immobilizací kuliček na magnetu a nahradí se čerstvým médiem.
Kuličky se promísí s buňkami a suspenze se inkubuje po dobu 30 min na ledu. Suspenze se často míchá.
Buňky potažené kuličkami se immobilizují na magnetu a zbývající buňky (frakce bohatá na osteoklasty) se dekantují do sterilní 50-ml centrifugační zkumavky.
K buňkám potaženým kuličkami se přidá čerstvé médium pro odstranění všech zachycených osteoklastů. Tento krok promývání se opakuje lOx. Buňky potažené kuličkami se odloží.
Osteoklasty se počítají v počítači komoře s použitím plastikové Pasteurovy pipety se širokým otvorem pro jednorázové použití pro naplnění komory vzorkem.
Buňky se peletují centrifugací a hustota osteoklastů se upraví na l,5xl04/ml v médiu EMEM s přídavkem 10 % fetálního telecího séra a hydrogenúhličitanú sodného 1,7 g/1.
- 100 -
ml alikvótu buněčné suspenze (na zpracování) se dekantují do 15-ml centrifugačních zkumavek. Buňky se peletují centrifugací.
Ke každé buňce se přidají 3 ml příslušného zpracování (zředěno na 50 μΜ v médiu EMEM). Použijí se též případné kontroly vehikula, pozitivní kontrola (87MEM1 zředěno na 100 μg/ml) a izotypová kontrola (IgG2a zředěno na 100 μg/ml). Inkubuje se při 37 °C po dobu 30 min.
Alikvóty buněk 0,5 ml se nanesou na sterilní dentinové řezy v desce se 48 jamkami a provede se inkubace při 37 °C po dobu 2 hodin. Každé zpracování se provádí ve 4 provedeních.
Řezy se promyjí šesti podíly teplého fyziologického roztoku pufrovaného fosfátem (10 ml/jamka v 6-jamkové desce) a potom se umístí do čerstvého zpracování či kontroly. Inkubují se při 37 po dobu 48 hodin.
Postup s kyselou fosfatázou rezistentní na tartarat (selektivní barvení pro buňky osteoklastové linie)
Řezy se promyjí ve fyziologickém roztoku pufrovaném fosfátem a fixují v 2% glutaraldehydu (v 0,2M roztoku kakodylátú sodného) po dobu 5 min.
Promyjí se vodou a inkubují v pufru TRAP po dobu 5 min při 37 °C.
Po promytí chladnou vodou se inkubují v chladném acetátovém pufru/rychlá granátová červeň po dobu 5 min při 4
101
c.
Přebytečný pufr se odsaje a řezy se suší na vzduchu po promytí vodou.
TRAP-positivní osteoklasty se vyhodnotí mikroskopií v zářícím poli a poté se odstraní z povrchu dentinu pomocí ultrazvuku.
Objemy jamek se určí pomocí konfokálního mikroskopu Nikon/Lasertec ILM21W.
Inhibice vazby GPIIB-IIIA zprostředkované RGD
Čištění GPIIb-IIIa dávek promytých prošlých lidských destiček (obdržených od Červeného kříže) se lyžují jemným mícháním v 3% oktylglukosidu, 20 mM Tris-HCl, pH 7,4, 140 mM chloridu sodného a 2 mM chloridu vápenatého při 4 °C po dobu 2 h.
Lyzát se centrifuguje při 100 000 g po dobu 1 h. Obdržený supernatant se nanese na sloupec 5 ml s lentillektin-sefarózou 4B (E.Y. Labs), na kterém se předtím ustavila rovnováha s 20 mM Tris-HCl, pH 7,4, 100 mM NaCI, 2 mM CaCl2, % oktylglukosidu (pufr A). Po 2 h inkubace Se sloupec promyje 50 ml chladného pufru A. GPIIb-IIIa zadržený lektinem se eluuje pufrem A obsahujícím 10 % dextrózy. Všechny kroky se provedou při 4 °C. Obdržený GPIIb-IIIa má čistotu vyšší než 95 %, jak ukazuje elektroforéza na polyakrylamidovém gelu SDS.
Inkorporace GPIIb-IIIa v liposomech
- 102 -
Směs fosfatidylserinu (70 %) a fosfatidylcholinu (30 %) (Avanti Polar Lipids) se suší na stěnách skleněné zkumavky v proudu dusíku. Vyčištěný GPIIb-IIIa se zředí na konečnou koncentraci 0,5 mg/ml a smíchá s fosfolipidy v poměru protein:fosfolipid 1:3 (hmotnostní poměr). Směs se resuspenduje a vystaví účinku ultrazvuku v lázni po dobu 5 min.
Potom se směs dialyzuje přes noc s použitím dialyzačního zařízení pro odříznutí molekulové hmotnosti 12 000 až 14 000 proti 1000-násobnému přebytku 50 mM Tris-HCl, pH 7,4, 100 ml chloridu sodného a 2 mM chloridu vápenatého (se 2 výměnami). Liposomy obsahující GPIIb-IIIa se centrifugují při 12 000 g po dobu 15 min a resuspendují v dialyzačním pufru s konečnou koncentrací proteinu zhruba 1 mg/ml. Liposomy se ukládají při -70 °C tak dlouho, jak je třeba.
Kompetitivní vazba na GPIIb-IIIa
Vazba na fibrinogenové receptory (GPIIb-IIIa) se testuje nepřímou kompetitivní vazebnou metodou s použitím [3H]-SK&F-107260 jako ligandu typu RGD. Testování vazby se provede v 96-jamkovém filtračním deskovém zařízení (Millipore Corporation, Bedford, MA) s použitím hydrofilních membrán Durapore 0,22 μπι. Jamky se předem potáhnou 0,2 ml polylysinu 10 μg/ml (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) působením při teplotě místnosti po dobu 1 h pro zablokování nespecifické vazby. Přidají se různé koncentrace neznačených benzodiazepinů do jamek po čtveřicích. Do každé jamky se nanese [3H]-SK&F-107260 v konečné koncentraci 4,5 nM následným přídavkem 1 μg vyčištěných destičkových liposomů obsahujících GPIIb-IIIa. Směsi se inkubují podobu 1 h při teplotě místnosti. [3H]-SK&F-107260 vázaný na GPIIb-IIIa se oddělí od nevázaného filtrací s použitím filtračního zařízení Millipore s následným promytím ledové chladným ·· ····
·· · ·· ·· • · ·· · · · · • · · · · · · ·· · · · · · · ··· • · · · · ·· ··· ·· 9·
- 103 pufrem (2χ, vždy 0,2 ml). Navázaná radioaktivita zůstávající na filtrech se měří pomocí 1,5 ml kapalného scintilátoru Ready Solve (Beckman Instruments, Fullerton, CA) s použitím čítače Beckman Liquid Scintillation Counter (Model LS6800) s účinností 40 %. Nespecifická vazba se určí v přítomnosti 2 μΜ neznačeného SK&F-107260 a je konzistentně nižší než 0,14 % celkové radioaktivity přidané ke vzorkům. Všechny údaje se uvažují jako střední hodnoty z jednotlivých čtveřic
Údaje o kompetitivní vazbě se analyzují s použitím způsobu nelineárního proložení křivky metodou nejmenších čtverců. Tento způsob poskytuje IC50 antagonistů (koncentrace antagonisty, která inhibuje specifickou vazbu [ 3H]-SK&F-107260 o 50 % v rovnovážném stavu). Tato IC50 se vztahuje k rovnovážné disociační konstantě (Ki) antagonisty na základě Chengovy a Prusoffovy rovnice Ki =
IC5q/(1+L/Kd) , ve které L je koncentrace [3H]-SK&F-107260 použitá v kompetitivní vazebné analýze vazby (4,5 nM) a Kd je disociační konstanta [3H]-SK&F-107260, který je 4,5 nM podle určení Scatchardovou analýzou.
Preferované sloučeniny podle tohoto vynálezu mají poměr afinity k vitronektinovým receptorům k afinitě k fibrinogenovým receptorům vyšší než 4:1. Preferovanější sloučeniny mají tento poměr afinit větší než 10:1.
Test migrace buněk vaskulárního hladkého svalu
Sloučenina podle tohoto vynálezu se testuje ohledně schopnosti inhibovat migraci a proliferaci tkáně hladkého svalu do artérie či vény pro vyhodnocení jejich schopnosti zabránit restenóze artérie, která obvykle nastává po
• ·· ·· ·· · · · · • · · · · • · ·· · ··« ««· ··* ··
- 104 angioplastice.
Použijí se buňky hladkého svalu krysí či lidské aorty. Migrace buněk se monitoruje pomocí Transwellovy komory pro tkáňové kultury s použitím polykarbonátové membrány s póry 8 μιη (Costar). Spodní povrch filtru se povleče vitronektinem. Buňky se suspendují v DMEM, dodá se 0,2 % bovinního sérumalbuminu při koncentraci 2,5 až 5,0 x 106 buněk/ml a vystaví se působení zkoušené látky při různých koncentracích po dobu 20 min při 20 °C. Jako kontrola se použije samotné rozpouštědlo. 0,2 ml buněčné suspenze se umístí do horního oddělení komory. Spodní oddělení obsahuje 0,6 ml DMEM s doplňkem 0,2% bovinního sérumalbuminu. Inkubace se provede při 37 °C v atmosféře 95 % vzduchu/5 % oxidu uhličitého po dobu 24 h. Po inkubaci se nemigrující buňky na vrchním povrchu filtru odstraní jemným seškrábnutím. Filtr se potom fixuje v methanolu a obarví 10% barvivém Giemsa. Migrace se měří bud
a) počítáním počtu buněk, které migrovaly ke spodnímu povrchu filtru nebo
b) extrakcí obarvených buněk 10% kyselinou octovou s následovným stanovením absorbance při 600 nm.
Příklady provedení vynálezu
Spektra nukleární magnetické rezonance se snímají při 250 nebo 400 MHz s použitím spektrometru Bruker AM 250 respektive Bruker AC 400. CDC13 značí deuteriochloroform, DMSO-dg je hexadeuteriodimethylsulfoxid a CDjOD je tetradeuteriomethanol. Chemické posuny se udávají v ppm (S) směrem dolů od vnitřního standardu tetraměthylsilanu. Zkratky pro údaje NMR jsou následující: s = singlet, d = dublet, t = • ·
• · • · • ·
105 triplet, q = kvartet, m = multiplet, dd = dublet dubletů, dt = dublet tripletů, app = zdánlivý, š = široký, J značí vazebnou konstantu NMR měřenou v Hz. Infračervená (IČ) spektra se zaznamenávají pomocí infračerveného spektrometru Perkin-Elmer 683 v transmisním režimu. Polohy IČ pásů se uvádějí v inverzních vlnočtech (cm-1). Hmotnostní spektra se měří na přístrojích VG 70 FE, PE, Syx API III nebo VG ZAB HF s použitím bombardování rychlými atomy (FAB) nebo elektrosprejovou (ES) ionizační technikou. Výsledky elementární analýzy se získají s použitím elementárního analyzátoru Perkin-Elmer 240C. Teploty tání se zjišťují pomocí aparatury pro stanovení teploty tání Thomas-Hoover a uvádějí se bez opravy (nekorigováno). Veškeré teploty se uvádějí ve stupních celsia.
Pro chromatografií na tenké vrstvě se užívají desky s tenkou vrstvou Analtech Silica Gel GF a E. Merck Silica Gel 60 F-254. Mžiková i tíhová chromatografie se provádí na silikagelu E. Merck Kieselgel 60 (rozměr částice 0,038 až 0,063 mm = 230 až 400 mesh). Analytická a preparační vysokovýkonná kapalinová chromatografie (HPLC) se provádí na chromatografech Rainin nebo Beckman. ODS se vztahuje k silikagelovému chromatografickému nosiči derivatizovanému oktadecylsilylem. 5 μ Apex-ODS značí silikagelový chromatograf ický nosič derivatizovaný oktadecylsilylem s nominálním rozměrem částice 5 μιη výroby Jones Chromátography, Littleton, Colorado. YMC ODS-AQR je chromatografický nosič ODS, chráněná obchodní značka YMC Co, Ltd., Kyoto, Japonsko. PRP-1 je polymerní (styren-divinylbenzen) chromatografický nosič a je chráněnou obchodní značkou Hamilton Co., Reno, Nevada.
P
Celíte·1' je filtrační pomůcka z křemeliny promyté kyselinou a je chráněnou obchodní značkou Manville Corp., Denver, Colorado.
• 4 • · ·
106
Methyl-(±)-7-karboxy-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-lH-1,4-benzodiazepin-2-acetat a methyl-(±)-7-karboxy-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4-fenethyl-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetat se připraví způsobem, který popsal Bondinell a kol., WO 93/00095.
terč.Butyl-3-(brommethyl)-4-fluorbenzoat a methyl-(S)-7-karboxy-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetat se připraví způsobem, který popsal Bondinell a kol., WO 95/18619.
Příprava meziproduktů
Příprava A
Příprava benzyl-3-[3,4-dihydro-8-karboxy-l-methyl-2,5-dioxo-lH-1,4-benzodiazepin ] -4-propanoatu
a) Kyselina 4-jod-2-aminobenzoová
Oxidace 4-jod-2-nitrotoluenu podle Sassona a kol.,
J. Org. Chem., 51, 2880-2883 (1986), poskytuje kyselinu 4-jod-2-nitrobenzoovou a následující redukce nítroskupiny s použitím železa a kyseliny octové poskytuje sloučeninu pojmenovanou v nadpisu.
b) Anhydrid kyseliny 7-jodisatinové
K mechanicky míchanému ledově chladnému roztoku sloučeniny z přípravy A(a) (26,3 g, 0,1 mol), uhličitanu sodného (10,6 g, 0,1 mol) a vody (250 ml) se pomalu přidává pomocí dělící nálevky 1,93M roztok karbonylchloridu v toluenu (80 • ·
- 107 ···· ml). Po 2 h se vysrážený produkt oddělí filtrací a získaná tuhá látka se postupně promyje vodou (200 ml), směsí ethanol:diethylether (300 ml) 1:1 a diethyletherem (200 ml) a suší se ve vakuu s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
c) Benzyl-N-(2-amino-4-jodbenzoyl)-β-alanin
Magneticky míchaný roztok sloučeniny z přípravy A(b) (5,0 g, 0,0173 mol), tosylat β-alaninbenzylesteru (5,85 g, 0,0173 mol) a dimethylaminopyridin (0,5 g, 0,0041 mol) v pyridinu (35 ml) se zahřívá po dobu 2 h na 80 °C. Reakční směs se ponechá ochladit na teplotu místnosti a odpaří. Výsledný zbytek se rozpustí v ethylacetátu (100 ml) a promyje postupně 10% roztokem síranu mědnatého (2 x 50 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 x 50 ml) a roztokem chloridu sodného (1 x 50 ml), suší se síranem sodným, zfiltruje a odpaří s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu po chromatografickém vyčištění (silikagel, směs ethylacetat/hexany 1:1).
d) Benzyl-N-(2-methylamino-4-jodbenzoyl)-β-alanin
Magneticky míchaný roztok sloučeniny z přípravy A(c) (2,0 mmol), 2,6-lutidinu (0,35 ml, 3,0 mmol) a jodmethanu (0,19 ml, 3,0 mmol) v dimethylformamidu (15 ml) se zahřívá při 50 °C po dobu 15 h. Reakční směs se ponechá ochladit na teplotu místnosti a odpaří.'Výsledný zbytek se rozpustí v ethylacetátu (75 ml) a postupně promyje 10% roztokem kyseliny citrónové (l x 50 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 x 50 ml) a roztokem chloridu sodného (1 x 50 ml), suší síranem sodným, zfiltruje a odpaří s poskytnutím sloučeniny pojmenované v nadpisu po chromáto- 108 grafickém vyčištění (silikagel, gradientová eluce, 35% až 65% směs ethylacetat/hexany).
e) Benzyl-3-[3,4-dihydro-8-jod-l-methyl-2,5-dioxo-lH-l,4-benzodiazepin]-4-propanoat
K chladnému (-30 °C), magneticky míchanému roztoku sloučeniny z přípravy A(d) (0,305 g, 0,69 mmol) a triethylaminu (0,144 g, 1,04 mmol) v dichlormethanu (3 ml) se pomalu přidává roztok a-bromacetylbromidu (0,09 ml, 1,04 mmol) v dichlormethanu (2 ml) pod atmosférou argonu. Reakční směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti a míchá po dobu 2 h. Směs se zředí dichlormethanem (40 ml) a promyje postupně 10% roztokem kyseliny citrónové (1 x 50 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 x 50 ml), suší se síranem sodným, zfiltruje a odpaří. Výsledný zbytek se rozpustí v dimethylformamidu (3 ml) a přidává se pomocí dělící nálevky na suspenzi hydridu sodného (25 mg 1,04 mmol) v dimethylformamidu (2 ml) ochlazenou na 0 °C. Po 2 h míchání se směs vylije do ledově chladného 10% roztoku kyseliny citrónové (50 ml) a extrahuje ethylacetátem (3 x 40 ml). Spojené extrakty se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 x 50 ml), suší síranem sodným, filtrují a odpaří s poskytnutím sloučeniny pojmenované v nadpisu po chromatografickém vyčištění (silikagel, gradientová eluce, 40% až 70 % směs ethylacetát/hexany).
f) Benzyl-3-[3,4-dihydro-8-karboxy-l-methyl-2,5-dioxo-lH-1,4-benzodiazepin]-4-propanoat
Roztok sloučeniny z přípravy A(e) (3,2 mmol), octanu palladnatého (0,16 mmol) a 1,1'-bis(difenylfosfin)ferrocenu (0,64 mmol) v dimethylsulfoxidu (20 ml) se zahřívá
- 109 na 65 °C pod atmosférou oxidu uhelnatého z balónku po dobu 18 h. Reakční směs se zředí vodou, okyselí IN roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahuje dichlormethanem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou, vysuší síranem sodným, zfiltrují a odpaří s poskytnutím sloučeniny pojmenované v nadpisu, po chromatografickém vyčištění na silikagelu.
Příprava B
Ethylester kyseliny 3-[4H-imidazo[l,2-a][l,4]benzodiazepin-5 (6H)-l-methyl-6-oxo-9-karboxy]-5-propanové
a) Ethylester N-(2-amino-4-jodbenzoyl)-β-alaninu
Magneticky míchaný roztok sloučeniny z přípravy A(b) (0,0173 mol), hydrochloridu ethylesteru β-alaninu (0,0173 mol) a dimethylaminopyridinu (0,5 g, 0,0041 mol) v pyridinu (35 ml) se zahřívá po dobu 2 h při 80 °C. Reakční směs se ponechá ochladit na teplotu místnosti a odpaří. Výsledný zbytek se rozpustí v ethylacetátu (100 ml) a promyje postupně 10% roztokem síranu mědnatého (2 x 50 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 x 50 ml) a roztokem chloridu sodného (1 x 50 ml), vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu po chromatografickém vyčištění (silikagel, směs ethylacetat/hexany 1:1).
b) Ethyl-3-[ 3 ,.4-dihydro-8-jod-2,5-dioxo-lH-l', 4-benzodiazepin ]-4-propanoat
Ke chladnému (-30 °c) magneticky míchanému roztoku sloučeniny z přípravy B(a) (0,69 mmol) a triethylaminu (0,144 g, 1,04 mmol) v dichlormethanu (3 ml) se pomalu při110 dává roztok α-bromacetylbromidu (0,09 ml, 1,04 mmol) v dichlormethanu (2 ml) pod atmosférou argonu. Reakční směs se ponechá zahřát na teplotu místnosti a míchá po dobu 2 h.
Směs se zředí dichlormethanem (40 ml) a postupně se promyje 10% roztokem kyseliny citrónové (1 x 50 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (l x 50 ml), vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří. Výsledný zbytek se rozpustí v dimethylformamidu (3 ml) a přidává se pomocí dělící nálevky k suspenzi hydridu sodného (25 mg, 1,04 mmol) v dimethylformamidu (2 ml), která je ochlazená na 0 °C. Po 2 h míchání se směs vylije do ledově chladného 10% roztoku kyseliny citrónové (50 ml) a extrahuje ethylacetátem (3 x 40 ml). Spojené extrakty se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (l x 50 ml), vysuší síranem sodným, zfiltrují a odpaří s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu, po chromatografickém čištění (silikagel).
c) Ethyl-3-[3,4-dihydro-8-jod-2-thioxo-5-oxo-lH-l,4benzodiazepin]-4-propanoat
K roztoku sloučeniny z přípravy B(b) (1,0 g,
2,49 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) při teplotě místnosti a pod atmosférou dusíku se přidá Lawessonovo činidlo (1,0 g) a reakční směs se udržuje při 50 °C po dobu 2 h. Poté se reakční směs ponechá ochladit na teplotu místnosti a odpaří. Vyčištění výsledného zbytku pomocí chromatografie (silikagel, gradientově eluce, směs ethylacetát/hexan 40 až 60 %) poskytuje sloučeninu pojmenované v nadpisu.
d) Ethyl-3-[4H-imidazol[1,2-a][1,4]benzodiazepin-5(6H)-1-methyl-6-oxo-9-j od]-5-propanoat
K energicky míchanému dvoufázovému roztoku sloučeniny »·· ···
- 111 z přípravy B(c) (0,95 g, 2,27 mmol), jodmethanu (0,2 g) a katalytického množství tetrabutylamoniumhydrogensulfatu v dichlormethanu (10 ml) a vodě (10 ml) se přidá 2N roztok hydroxidu sodného (1,2 ml) při teplotě místnosti. Po 2 h se vrstvy oddělí a vodná vrstva se promyje dichlormethanem (2 x 25 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, zfiltrují a odpaří. Výsledný zbytek se rozpustí v toluenu (10 ml) a ponechá se reagovat s propargylaminem (0,64 ml) a pyridinhydrochloridem (0,23 g). Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 6 h, ponechá se ochladit na teplotu místnosti a odpaří s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu, po chromatografickém vyčištění (silikagel, ethylacetát).
e) Ethylester kyseliny 3-[4H-imidazol[1,2-a][1,4]benzodiazepin-5 (6H) -l-methyl-6-oxo-9-karboxy ]-5-propanové
Roztok sloučeniny z přípravy B(d) (3,2 mmol), octanu palladnatého (0,16 mmol) a 1,1'-bis(difenylfosfin)ferrocenu (0,64 mmol) v dimethylsulfoxidu (20 ml) se zahřívá při 65 °C pod atmosférou oxidu uhelnatého z balónku po dobu 18 h. Reakční směs se zředí vodou, okyselí IN roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahuje dichlormethanem (3x). Spojené organické extrakty se promyjí vodou, vysuší síranem sodným, zfiltrují a odpaří s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu, po chromatografickém čištění (silikagel).
Příprava C
Příprava ethyl-4-(1-piperazinyl)-1-piperidinacetatu
a) Ethyl-4-[4-(terč.butoxykarbonyl)-1-piperazinyl]-1-piperidinacetat
112
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z terč.butyl-l-piperazinkarboxylatu (Aldrich) a ethyl-4-oxo-l-piperidinacetatu (Porter a kol., EP 0 542 363 A2) redukční aminací s natriumkyanborhydridem podle metody, kterou popsal Porter a kol., EP 0 542 363 A2.
b) Ethyl-4-(1-piperazinyl)-1-piperidinacetat
Roztok sloučeniny z přípravy C(a) a 4M roztok chlorovodíku ve směsi dioxan/dichlormethan se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 h. Reakční směs se odpaří s obdržením látky pojmenované v nadpisu ve formě hydrochloridové soli.
Příprava D
Příprava 3-chlor-l-(2-pyridyl)propylaminu
a) 3-[(l-Oxo-2-pyridylJamino]-l-propanol
Směs 3-amino-l-propanolu, 2-chlorpyridin-N-oxidhydrochloridu a hydrogenuhličitanu sodného v n-butanolu se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 18 h. Směs se zfiltruje, odpaří, rozdělí mezi vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát. Vodná fáze se extrahuje ethylacetatem, suší, odpaří a čistí s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
b) 3-(2-Pyridyl)amino-l-propanol
Směs sloučeniny z přípravy D(a), formiatu draselného a 10% palladia na uhlí v methanolu se vaří pod zpětným chladičem pod atmosférou argonu po dobu 48 h. Směs se zfilt·· ···
- 113 ruje, odpaří a vyčistí chromatograficky s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
c) 3-Chlor-l-(2-pyridyl)propylamin
Roztok z přípravy D(b) se ponechá reagovat s thionylchloridem v dichlormethanu po dobu 18 h. Směs se odpaří s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Příprava E
Příprava ethyl-4-[4-(2-aminoethyl)-1-piperazinyl]-1-piperidinacetatu
a) Ethyl-4-[4-[2-(butoxykarbonylamino)ethyl]-1-piperazinyl]-1-piperidinacetat
Podle obecného způsobu Portera a kol., EP 0 542 363 A2, s použitím 4-[2-(butoxykarbonylamino)ethyl]-l-piperazinu místo 1-benzylpiperazinu a ethyl-4-oxo-l-piperidinacetatu místo 1,l-dimethylethyl-4-oxo-l-piperidinacetatu se získá sloučenina pojmenované v nadpisu.
b) Ethyl-4-[4-(2-aminoethyl)-1-piperazinyl]-1-piperidinacetat
Sloučenina z přípravy E(áj se zpracuje s kyselinou trifluoroctovou v dichlormethanu s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Příprava F
Příprava ethyl-l-hydroxy-4-[4-(2-aminoethyl)-1·· · • ·
- 114 ····
-piperazinyl]cyklohexanacetatu
Podle způsobu přípravy E, s použitím ethyl-1-(hydroxy)cyklohexanacetatu místo ethyl-4-oxo-l-piperidinacetatu, se získá sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
Příprava G
Příprava kyseliny N-[2-(pyridyl)amino]máselné
Podle způsobu přípravy V(c), s použitím kyseliny N-(1-oxo-2-pyridyl)aminomáselné, Tortorella a kol., Gazz. Chim. Ital., 97, 85-95 (1967) místo sloučeniny z přípravy V(b), se získá sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
Příprava H
Příprava 2-[ (4-hydroxybut-l-yl)amino]pyridinu
a) 2-[ (4-Hydroxybut-l-yl)amino]pyridin-N-oxid
Směs 4-amino-l-butanolu (1,76 g, 20 mmol), 2-chlorpyridin-N-oxidhydrochloridu (3,98 g, 24 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (8,40 g, 100 mmol) v terc.amylalkoholu (50 ml) se vaří pod zpětným chladičem pod atmosférou argonu. Po 48 h se reakční směs ochladí, zředí ethanolem, zfiltruje a odpaří; Zbytek serozpustí v toluenu a opět odpaří a čistí chromatograficky (silikagel) s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
b) 2-[ (4-Hydroxybut-l-yl)amino]pyridin
Rychle míchaná směs sloučeniny z přípravy H(a) (1,82
- 115 • · • · ··· g, 10 mmol), formiatu amonného (3,15 g, 50 mmol) a 10% palladia na uhlí (10,64 g, 10 mmol) v absolutním ethanolu (50 ml) se zahřívá na teplotu 40 °C přes noc, poté se ochlap dí na teplotu místnosti a zfiltruje přes křemelinu (Celíte ). Filtrát se odpaří a zbytek se rozdělí mezi vodu (50 ml) a chloroform (50 ml). Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje chloroformem. Spojené organické vrstvy se suší síranem sodným, odpaří a zbytek se čisté chromatograficky (silikagel) s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Příprava I
Příprava kyseliny 5-[(pyrid-2-yl)amino]pentanové
a) Ethyl-5-[(pyrid-2-yl)amino]pentanoat-N-oxid
Směs ethyl-5-aminopentanoatu (2,9 g, 20 mmol), 2-chlorpyridin-N-oxidhydrochloridu (3,98 g, 24 mmol) a hydrogenuhliČitanu sodného (8,40 g, 100 mmol) v terc.amylalkoholu (50 ml) se vaří pod zpětným chladičem pod atmosférou argonu. Po 48 h se reakční směs ochladí, zředí ethanolem, zfiltruje a odpaří. Zbytek se rozpustí v toluenu a opět odpaří a čistí chromatograficky (silikagel) s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
b) Ethyl-5-[(pyrid-2-yl)amino]pentanoat
Rychle míchaná směs sloučeniny z přípravy I(a) (2,38 g, 10 mmol), formiatu amonného (3,15 g, 50 mmol) a 10% palladia na uhlí (10,64 g, 10 mmol) v absolutním ethanolu (50 ml) se zahřívá na teplotu 40 °C přes noc, poté se ochlap dl na teplotu místnosti a filtruje přes křemelinu (Celíte). Filtrát se odpaří a zbytek se rozdělí mezi vodu (50 ml)
• · • · • ·
··· ·
116 a chloroform (50 ml). Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje chloroformem. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným a odpaří. Chromatografické čištění na silikagelu poskytuje sloučeninu pojmenovanou v nadpisu.
c) Kyselina 5-[(pyrid-2-yl)aminoJpentanová
Směs sloučeniny z přípravy I(b) (444 mg, 2,0 mmol),
1,ON roztoku hydroxidu lithného (3,0 ml, 3,0 mmol), tetrahydrofuranu (10 ml) a vody (7 ml) se míchá při teplotě místnosti přes noc a poté se odpaří. Zbytek se vyjme vodou (5 ml) a neutralizuje l,0N roztokem kyseliny chlorovodíkové. Sraženina se oddělí a vysuší ve vakuu s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Příprava J
Příprava 4-[N-pyrid-2-yl-N-(toluensulfonyl)amino]butanaloximu a ) 2-[ 3-(Pyrid-2-yl)aminoprop-l-yl ]-1,3-dioxolan-N-oxid
Směs 2-(3-aminopropyl)-1,3-dioxolanu (100 mmol),
2-chlorpyridin-N-oxidhydrochloridu (120 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (500 mmol) v terc.amylalkoholu (250 ml) se vaří pod zpětným chladičem pod atmosférou argonu. Při ukončení sé reakční směs ochladí, zředí ethanolem, zfiltruje a odpaří. Zbytek se znovu rozpustí po přídavku toluenu a odpaří a poté čistí chromatografií na silikagelu s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
b) 2-(3-(Pyrid-2-yl)aminoprop-l-yl]-1,3-dioxolan ·· ···· ·· · i··· ·· ·· ··· ··· ·..· ; ·· .......
- 117 Rychle míchaná směs sloučeniny z přípravy J(a) (60 mmol), formiatu amonného (300 mmol) a 10% palladia na uhlí (60 mmol) v absolutním ethanolu (300 ml) se zahřívá na 40 °C přes noc, ochladí na teplotu místnosti a filtruje přes křemelinu (CeliteR). Filtrát se odpaří a zbytek se rozdělí mezi vodu a chloroform. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje chloroformem. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným a odpaří. Chromatografické čištění na silikagelu poskytuje sloučeninu pojmenovanou v nadpisu.
c) 2- [ 3- [N-Pyrid-2-yl-N-(toluensulfonyl) amino]prop-l-yl ] -1,3-dioxolan
Hydrid sodný (55 mmol) se opatrně přidává k roztoku sloučeniny z přípravy J(b) (50 mmol) a 4-toluensulfonylchloridu (55 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (200 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti do dokončení reakce, poté se přidá nasycený roztok chloridu amonného (200 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
d) 4 - [ N-Pyrid-2-yl-N- (toluensulf onyl) amino ]butahal
Roztok sloučeniny z přípravy J(c) (40 mmol) a p-TsOH.H2O (4 mmol) v acetonu (180 ml) a vodě (20 ml) se míchá při teplotě místnosti. Poskončení reakce se reakční směs zředí diethyletherem a promyje postupně 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Vysušení síranem hořečnatým, odpaření a chromatografie na silikagelu poskytuje sloučeninu pojmenovanou v nadpisu.
«· ·· • · · « • · · 1 • ·· · ·· 1
- 118 ·· ···· 9 9 · • · · »· ··
e) 4 - [N-Pyrid-2-yl-N- (toluensulfonylJamino jbutanaloxim
Hydroxylaminhydrochlorid (33 mmol) se přidává k roztoku sloučeniny z přípravy J(d) (30 mmol) a bezvodému octanu sodnému (66 mmol) v methanolu (150 ml) při teplotě 0 °C. Reakční směs se míchá při 0 °C do skončení reakce, poté se odpaří a zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí postupně 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Příprava K
Příprava 2-[(3-aminoprop-l-ylJamino]pyridindihydrochloridu
a) 2-[ 3-[ [(terč.Butoxykarbonyl)amino]prop-1-yllamino]pyridin-N-oxid
Směs N-Boc-1,3-diaminopropanu (3,48 g, 20 mmol), 2-chlorpyridin-N-oxidhydrochloridu (3,98 g, 24 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (8,40 g, 100 mmol) v terc.amylalkoholu (50 ml) se vaří pod zpětným chladičem pod atmosférou argonu. Po 48 h se reakční směs ochladí, zředí ethanolem, zfiltruje a odpaří. Zbytek se po přidání toluenu opět odpaří ačistí Chromatograficky na silikagelu s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
b) 2-[3-[ [ (terč.Butoxykarbonyl)amino]prop-1-yi]amino]pyridin
Rychle míchaná směs sloučeniny z přípravy K(a) (2,67
• · • · · · • e Φ · · • ·
6 • 9 • • • « • • • ·
φ • ·
< 9 · • • · • · • • · ·
• • · • • • ♦ •
·· « · • · e • · ··
119 g, 10 mmol), formiatu amonného (3,15 g, 50 mmol) a 10% palladia na uhlí (10,64 g, 10 mmol) v absolutním ethanolu (50 ml) se zahřívá přes noc na 40 °C, poté se ochladí na teplotu místnosti a zfiltruje přes křemelinu (Celíte ). Filtrát se odpaří a zbytek se rozdělí mezi vodu (50 ml) a chloroform (50 ml). Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje chloroformem. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným a odpaří. Chromatografie na silikagelu poskytuje sloučeninu pojmenovanou v nadpisu.
c) 2-[ (3-Aminoprop-l-yl)amino]pyridindihydrochlorid
4M roztok kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (25 ml, 100 mmol) se přidá k roztoku sloučeniny z přípravy K(b) (1,26 g, 5,0 mmol) v bezvodém dichlormethanu (25 ml) při 0 °C. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a odpaří s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Příprava L
Příprava 4-[2-[2-(pyridyl)amino]ethyl]fenolu
Podle způsobu přípravy V(a) a (c), s použitím 4—(2-aminoethyl)fenolu místo N-(acetyl)ethylendiaminu, se získá sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
Příprava M - = - Příprava benzyl-4-[2-(methylamino)acetyl]fenoxyacetathydrochloridu
a) 4- [ 2-(Boc-methylamino)acetyl]fenol • Ο Λ
• · · · • ♦ » · « · * · · ·
120
Roztok di-terc.butyldikarbonatu (5,96 g, 27,3 mmol) v 1,4-dioxanu (25 ml) se přidává po kapkách při teplotě 0 °C ke směsi 4-[2-(methylamino)acetyl]fenolhydrochloridu (5,0 g,
24,8 mmol), 1,4-dioxanu (30 ml), vody (25 ml) a 1,0 N roztoku hydroxidu sodného (25 ml, 25 mmol). Po 24 h se reakční směs ponechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 1,5 h. Přidá se další l,0N roztok hydroxidu sodného (25 ml, mmol) a reakční směs se míchá po dobu 0,5 h při teplotě místnosti a odpaří. Zbytek se zředí ethylacetátem (80 ml) a směs se okyselí na pH 2 pomocí l,0M roztoku hydrogensíranu sodného. Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem a spojené organické vrstvy se promyjí vodu a vysuší síranem sodným. Filtrace a odpaření poskytuje sloučeninu pojmenované v nadpisu (6,49 g, 99%).
ΤΗ NMR (250 MHz, CDClg) 5 6,70-8,05 (m, 4H), 4,53 (s, 2H), 2,98 (s, 3H), 1,50 (s, 9H).
b) Benzyl-4- [ 2- (Boc-methylamino) acetyl ] f enoxyacetat
Směs sloučeniny z přípravy L(a) (5,04 g, 19,0 mmol) a uhličitanu draselného (2,63 g, 9,0 mmol) v acetonu (100 ml) se míchá při varu pod zpětným chladičem pod atmosférou argonu po dobu 1 h. Směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se benzylbromacetat (5,23 g, 22,8 mmol). Reakční směs se dále vaří pod zpětným chladičem po dobu 18 h a poté se ochladí a zfiltruje. Filtrační koláč se promyje acetonem a filtrát se odpaří. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (300 ml) a promyje postupně vodou (50 ml) a ,roztokem chloridu sodného (50 ml). Sušení síranem sodným, odpaření a mžiková chromatografie (silikagel, směs rozpouštědel ethylacetát/ hexany 1:3) poskytuje sloučeninu pojmenovanou v nadpisu (7,28 g, 93 %).
- 121 1H NMR (250 MHz, CDC13) δ 6,85-7,95 (m, 9H), 5,23 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 4,55 (d, 2H), 2,95 (d, 3H), 1,45 (d, 9H).
c) Benzyl-4-[2-(methylamino)acetyl]fenoxyacetathydrochlorid
Směs sloučeniny z přípravy L(b) (7,26 g, 17,57 mmol) a 4M roztoku chlorovodíku v 1,4-dioxanu (150 ml) se míchá po dobu 1 h při teplotě místnosti. Odpaření a triturace diethyletherem poskytuje sloučeninu pojmenovanou v nadpisu ve formě bílého prášku (5,93 g, 97 %).
ΧΗ NMR (250 MHz, CD3OD) δ 7,05-8,00 (m, 9H) , 5,23 (s, 2H), 4,88 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 2,80 (s, 3H).
Příprava N
Příprava dimethyl-4-[2-(methylamino)acetyl]-l,2-fenylendioxydiacetathydrochloridu
a) 4—[ 2—(Boc—methylamino)acetyl]—1,2-dihydroxybenzen
Podle způsobu přípravy L(a), s použitím adrenalonhydrochloridu (5,0 g, 23,0 mmol) místo 4-[2-(methylamino)acetyl]fenolhydrochloridu, se připraví sloučenina pojmenovaná v nadpisu (1,2 g, 19 %) s následným čištěním mžikovou chromatografií (silikagel , směs ethylacetat/hexany 1:1). Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 282,2 [M + H]+.
b) Dimethyl-4-[ 2- (Boc-methylamino)acetyl ] -1,2-fenylendioxydiacetat
122
Podle způsobu přípravy L(b), s použitím sloučeniny z přípravy M(a) (0,9 g, 3,2 mmol) místo sloučeniny z přípravy L(a) a methylbromacetátu (1,23 g, 8,0 mmol) místo benzylbromacetatu, se připraví sloučenina pojmenovaná v nadpisu (1,11 g, 81 %).
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 426,2 [M + H]+.
c) Dimethyl-4-[ 2- (methylamino)acety 1 ] -1,2-fenylendioxydiacetathydrochlorid
Podle způsobu přípravy L(c), s použitím sloučeniny z přípravy M(b) (1,11 g, 2,6 mmol) místo sloučeniny z přípravy L(b), se připraví sloučenina pojmenované v nadpisu (1,1 g, kvantitativní výtěžek).
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 326,0 [M + H]+.
Příprava O
Příprava ethyl-(6-karboxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)acetatu
a) Ethyl-(6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)acetat
Roztok 6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu (Sáli a Grunewald, J. Med. Chem., 30, 2208-2216 (1987) (1,1 mmol)) ethylchloracetatu (1,17 mmol) a uhličitanu draselného (1,17 mmol) v acetonitrilu (10 ml) se míchá po dobu 18 h. Směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se odpaří na olejovitou kapalinu, která se čistí chromatograficky (silikagel, gradientová eluce 20 až 80% směsí ethylacetat/hexan)
- 123 • « ftftftft ftft • c · · · • · · · · • ftft ft · · • ftft ftft ftft · ftft s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
b) Ethyl-(6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)acetat
Roztok sloučeniny z přípravy 0(a) (0,249 g, 1,0 mmol), ÍM roztok bromidu boritého v dichlormethanu (1,0 ml, 1,0 mmol) se míchá při -70 °C po dobu 2 h a poté při teplotě místnosti po dobu 12 h. Roztok se odpaří a výsledná olejovitá kapalina rozpuštěná v ethylacetátu se promyje vodou, 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří na olejovitou kapalinu poskytující sloučeninu pojmenovanou v nadpisu (0,223 g, 95 %).
c) Ethyl-[6-(trifluormethylsulfonyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-ylJacetat
Roztok sloučeniny z přípravy 0(b) (0,235 g, 1,0 mmol), anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (0,23 ml,
1,1 mmol) a triethylamin (0,32 ml, 1,5 mmol) v dichlormethanu (5 ml) se míchá po dobu 8 h. Roztok se odpaří na olejovitou kapalinu, která se vyjme ethylacetátem. Organická fáze se promyje 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, suší se síranem sodným, zfiltruje a odpaří s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu (0,300 g, 82 %).
d) “Ethyl-(6-karboxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)acetat
Roztok sloučeniny z přípravy 0(c) (0,367 g, 1,0 mmol), octanu palladnatého (0,022 g, 0,1 mmol), trifenylfosfinu (0,262 g, 1,0 mmol), diisopropylaminu (0,34 ml, 2,5 mmol) a N-methylpyridinu (5 ml) v 10% roztoku hydrogenuhličitanu amonného se míchá po dobu 8 h pod atmosférou oxidu ft· ···· ·· · ftft ftft « · ftft·· · · · ft • · » ftft · · ft ftftft ··· • ftft ftftft ft · ftft · ftft ftft V ftft ftft
124 uhelnatého. Roztok se odpaří na olejovitou kapalinu, která se čistí chromatograficky (silikagel, gradientově eluce 10 až 33% směsí methanol/dichlormethan) s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu (0,19 g, 72 %).
Příprava P
Příprava ethyl-(6-karboxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-oxoisochinolin-2-yl)acetatu
a) Ethyl-(6-methoxy-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)acetat
Směs 6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-oxoisochinolinu (Sall a Grunewald, J. Med. Chem., 30., 2208-2216 (1987)) (0,39 mmol) a hydridu sodného (0,17 g, 0,43 mmol, 60% disperze v oleji) v tetrahydrofuranu (5 ml) se vaří pod zpětným chladičem po dobu lha poté se ponechá ochladit na teplotu místnosti. Přidá se ethylchloracetat (0,43 mmol) a směs se míchá po dobu 1 h. Reakce se ukončí přídavkem vody (10 ml) a směs se promyje ethylacetátem. Organické vrstvy se spoji, promyji vodou (10 ml) a zahustí na olejovitou kapalinu, která se čistí chromatograficky (silikagel, gradientově eluce 10 až 33% směsí rozpouštědel methanol/chlormethan) s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
b) Ethyl-(6-hydroxy-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)acetat
Roztok sloučeniny z přípravy P(a) (0,263 g, 1,0 mmol) a 1M roztok bromidu boritého v dichlormethanu (1,1 ml) se míchá při teplotě -70 °C po dobu 2 h a poté při teplotě místnosti po dobu 4 h. Roztok se odpaří na olejovitou kapa- 125 linu, která se vyjme ethylacetatem. Organická fáze se promyje vodou, 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu (0,20 g, 80 %).
c) Ethyl-[6-(trifluormethylsulfonyloxy)-l,2,3,4-tetrahydro-l-oxoisochinolin-2-yljacetat
Roztok sloučeniny z přípravy P(b) (3,4 mmol) a anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (3,4 mmol, ml) v pyridinu (5 ml) se ochladí na 0 °C a ponechá se ohřát na teplotu místnosti po dobu 1 h. Reakce se ukončí přídavkem vody (5 ml) a směs se promyje ethylacetatem. Organické vrstvy se spojí, promyjí vodou (7 ml) a odpaří na olejovitou kapalinu. Zbytek se vyčistí chromatograficky (silikagel, gradientová eluce 14 až 75% směsí ethylacetat/hexan) s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
d) Ethyl-(6-karboxy-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)acetat
Roztok sloučeniny z přípravy P(c) (0,23 g, 1,0 mmol), octanu palladnatého (0,026 g, 0,1 mmol), trifenylfosfinu (0,262 g, 1,0 mmol), diisopropylaminu (0,23 ml, 2,0 mmol) a N-methylpyridinu (7 ml) v 10% roztoku hydrogenuhličitanu amonného se míchá po dobu 8 h pod atmosférou oxidu uhelnatého. “Roztok se odpaří' na olejovitou kapalinu, která se čistí chromatograficky (silikagel, gradientová eluce 25 až 75% směsí methanol/dichlormethan) s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu (0,31 g, 70 %).
Příprava Q
126
Příprava ethyl-(6-karboxytetralin-2-yl)acetatu
a) Ethyl-[6-(trifluormethylsulfonyloxy)-tetralin-2-yl]acetat
Podle způsobu přípravy 0(c), s použitím ethyl-(6-hydroxy-tetralin-2-yl)acetatu (Fisher a kol., EP 0635492, schéma 6 a příklad 20, části A až D) místo sloučeniny z přípravy 0(b), se připraví sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
b) Ethyl-(6-karboxytetralin-2-yl)acetat
Podle způsobu přípravy O(d), s použitím sloučeniny z přípravy Q(a) místo sloučeniny přípravy 0(c), se získá sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
Příprava R
Příprava ethyl-(5-aminobenzofuran-2-yl)propionátu a ethyl-(5-amino-2,3-dihydrobenzofuran-2-yl)propionátu
a) 2-(Ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitrobenzaldehyd
Roztok 5-nitrosalicylaldehydu (Aldrich) (0,167 g,
1,0 mmol), ethylbromacetatu (0,166 g, 1,0 mmol), uhličitanu draselného (0,276 g, 2,0 mmol) a jodidu sodného (0,015 g,
0,1 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se zahřívá na 80 °C po dobu 24 h. Roztok se odpaří a zbytek se vyčistí chromatograficky (silikagel, gradientová eluce 5 až 20% směsí methanol/ dichlormethan) s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu (0,20 g, 87 %).
127
b) Ethyl-(5-nitrobenzofuran-2-yl)karboxylat
Roztok sloučeniny z přípravy R(a) (0,229 g, 1,0 mmol) a DBU (0,152 g, 1,0 mmol) v ethanolu (10 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 h. Roztok se odpaří a zbytek se zpracuje ethanolem (10 ml). Roztok se probublává proudem plynného chlorovodíku po dobu 2 min a vaří pod zpětným chladičem po dobu 5 h. Roztok se odpaří a zbytek se zpracuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, 5% kyselinou citrónovou, vodou, 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Organická fáze se odpaří s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu (0,19 g, 81 %).
c) Ethyl-(5-nitrobenzofuran-2-yl)karboxaldehyd
Ochlazený roztok (-78 °C) sloučeniny z přípravy R(b) (0,235 g, 1,0 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) se zpracuje ÍM roztokem DiBALu v tetrahydrofuranu (1,0 ml, 1,0 mmol). Roztok se míchá při -78 °C po dobu 30 min a při teplotě místnosti po dobu 3 h. Roztok se zpracuje s kyselinou octovou (3 ml) a poté vodou (2 ml). Roztok se odpaří a zbytek se zpracuje toluenem pro odstranění kyseliny octové azeotropickou destilací. Sušení ve vakuu poskytuje sloučeninu pojmenovanou v nadpisu (0,100 g, 52 %).
d) Ethyl-(5-nitrobenzofuran-2-ylJpropenoat
Roztok triethylfosfonoacetatu (0,224 g, 1,0 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) se zpracuje s hydridem sodným (60% suspenze v minerálním oleji, 0,04 g, 1,0 mmol) při teplotě 0 °C po dobu 1 h. K roztoku se přidá sloučenina z přípravy R(c) (0,235 g, 1,0 mmol). Roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 h, odpaří a zbytek se čistí
- 128 -
chromatografií (silikagel, gradientovi eluce 5 až 20% směsí ethylacetat/héxan) (ethylacetat/hexan 0,5:9 až 4:1) s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu (0,2 g, 77 %).
e) Ethyl-(5-aminobenzofuran-2-yl)propionat a ethyl-(5-amino-2,3-dihydrobenzofuran-2-yl)propionat
Roztok sloučeniny z přípravy R(d) (0,261 g, 1,0 mmol) v ethanolu (5 ml) obsahující 10% palladium na uhlí (0,026
g) se hydrogenuje při tlaku 310 kPa (45 psi). Poté se roztok filtruje přes křemelinu (Celíte) a filtrát se odpaří a čistí chromatograficky (silikagel, gradientová eluce 25 až 75% směsí ethylacetat/hexan) s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Příprava S
Příprava ethyl-(5-karboxybenzofuran-2-yl)propionatu
a) Ethyl-[5-(terč.butyldimethylsilyloxy)benzofuran-2-yl]karboxylat
Roztok ethyl-[5-(hydroxy)benzofuran-2-yl]karboxylatu (Denny a kol., EP 0655439) (0,206 g, 1,0 mmol), terc.butyldimethylsilylchloridu (0,23 ml, 1,0 mmol) a imidazolu (0,34 g, 1,0 mmol) v tetrahydrofuranu se míchá po dobu 4 h. Poté se roztok odpaří a zbytek se zpracuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem sodným a odpaří s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu (0,35 g, 90 %).
b) Ethyl-[5-(terč.-butyldimethylsilyloxy)benzofuran-2-yl]propenoat
129
Podle způsobu přípravy R(c) a (d), s použitím sloučeniny z přípravy S(a) místo sloučeniny z přípravy R(b), se získá sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
c) Ethyl-[5-(hydroxy)benzofuran-2-ylIpropionát a ethyl-[ 5-hydroxy-2,3-dihydrobenzof uran-2-yl Ipropionát
Směs sloučeniny z přípravy S(b) (0,234 g, 1,2 mmol) a 10% palladia na uhlí (0,023 g, 10 % hmotnostních) v ethanolu (5 ml) se hydrogenuje při tlaku 345 kPa (50 psi) po dobu 1 h. Směs se filtruje přes křemelinu (Celíte) a odpaří. Roztok zbytku (0,34 g, 1,0 mmol) a tetraethylammoniumfluoridu (0,149 g, 1,0 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 h. Poté se roztok odpaří a vyčistí chromatograficky (silikagel) s obdržením sloučenin pojmenované v nadpisu (0,25 g, 57 %).
d) Ethyl-[5-trifluormethylsulfonyloxy)benzofuran-2-yl]propionát
Podle způsobu přípravy 0(c), s použitím ethyl-[5- (hydroxy)benzofuran-2-yl]propionátu z přípravy S(c) místo sloučeniny z přípravy 0(b), se získá sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
e) Ethyl-(5-karboxybenzofuran-2-yl)propionát =
Podle způsobu přípravy 0(d), s použitím sloučeniny z přípravy S(d) místo sloučeniny z přípravy 0(c), se získá sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
Příprava T
- 130 ··
Příprava ethyl-(5-karboxy-2,3-dihydrobenzofuran-2-yl)propionatu
a) Ethyl- [ 5- (trif luormethylsulf onyloxy) -2,3-dihydrobenzofuran-2-yl]propionat
Podle způsobu přípravy S(d), s použitím ethyl- [ 5-hydroxy-2,3-dihydrobenzof uran-2-yl ]propionatu z přípravy S(c) místo ethyl-[5-(hydroxy)benzofuran-2-yl]propionatu z přípravy S(c), se získá sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
b) Ethyl-(5-karboxy-2,3-dihydro-benzofuran-2-yl)propionat
Podle způsobu přípravy S(e), s použitím sloučeniny z přípravy T(a) místo sloučeniny z přípravy S(d), se získá sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
Příprava U
Příprava ethyl-(±)-3-[(glycyl)amino]-4-pentinoat-trifluoracetatu
a) Ethyl-(±)-3-[ [ (N- terč. butoxykarbonyl) glycyl lamino ]-4-pentanoat
Diisopropylethylamin (0,92 ml, 5,32 mmol) se přidá k míchanému roztoku ethyl-(±)-3-amino-4-pentinoatu (0,3 g,
2,13 mmol), Boc-Gly (0,56 g,, 3,19 mmol), hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (0,43 g, 3,19 mmol) a l-(3-dimethylaminopropyl )-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu (0,61 g, 3,19 mmol) v bezvodém acetonitrilu (15 ml) při teplotě místnosti.
131
Po 34 h se reakční směs odpaří, zředí dichlormethanem (70 ml) a promyje postupně 5% roztokem hydrogenuhliČitanu sodného (2 x 15 ml) a roztokem chloridu sodného (15 ml). Vysušení síranem hořečnatým, odpaření a chromatograf ické čistění (silikagel, ethylacetat/hexan 1:1) poskytuje sloučeninu pojmenovanou v nadpisu (0,5 g, 79 %) jako bezbarvou olejovitou kapalinu.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 299,2 [M+H]+.
b) Ethyl- (±) -3-[ (glycyl) amino ] -4-pentinoat-trif luoracetat
Roztok kyseliny trifluoroctové (5 ml) a dichlormethanu (15 ml) při teplotě místnosti se přidá najednou ke sloučenině z přípravy S(a) (0,5 g, 1,68 mmol). Po 30 min se roztok odpaří a zbytek se rozpustí v toluenu s opětovným odpařením (pro odstranění zbytkové kyseliny trifluoroctové) s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu (0,55 g, 106 %) ve formě světle žluté sirupovité látky.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 199,2 [M+H]+
Příprava V
Příprava N-(2-pyridyl)ethylendiaminu
a) N-Acetyl-N'-(l-oxo-2-pyridyl)ethylendiamin - · · Směs N-(acetyl)ethylendiaminu (0,5 g, 5 mmol), 2-chlorpyridin-N-oxidhydrochloridu (1,6 g, 10 mmol), hydrogenuhliČitanu sodného (1,6 g, 19 mmol) a n-butanolu (5 ml) se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 18 h. Poté se směs ponechá ochladit, zfiltruje se a filtrát se odpaří. Výsledný • ·
132 zbytek se čistí chromatograficky (silikagel, stupňový gradient, 2% až 10% směs methanol/dichlormethan) s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě světle žluté tuhé látky (0,40 g, 45 %).
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 196 [M+H]+.
b) N-(l-Oxo-2-pyridyl)ethylendiamin
Směs sloučeniny z přípravy V(a) (0,4 g) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (50 ml) se zahřívá na 90 °C po dobu 4 dnů, odpaří a zbytek se překrystaluje (methanol/ chloroform) s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě bělavých jehliček (3,2 g, 82 %).
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 154,2 [M+H]+.
c) N- ( 2-Pyridyl)ethylendiamin
Směs sloučeniny z přípravy V(b) (1,0 g, 5 mmol), formiatu draselného (2,2 g, 25 mmol), 10% palladia na uhlí (0,30 g) a methanolu (20 ml) se vaří pod zpětným chladičem pod atmosférou argonu po dobu 48 h. Poté se směs zfiltruje, filtrát se odpaří a zbytek se čistí chromatograficky (silikagel, 10% směs methanol/dichlormethan) s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě jantarově žluté olejovité kapaliny (0,30 g, 41 %). “ Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 138,1 [M+H]+.
Příprava W
133
Příprava methyl-(S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-jod-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepin-2-acetatu
a) Dime thyl- (R) -malat-O-trif luormethansulf onat
Roztok dimethyl-(R)-malatu (12,96 g, 80 mmol) a pyridinu (6,8 ml, 84 mmol) v dichlormethanu (50 ml) se přidává po kapkách pod atmosférou argonu při teplotě 0 °C k roztoku anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové (14,2, 84 mmol) v suchém dichlormethanu (40 ml) v baňce vysušené nad plamenem. Výsledná žlutooranžová směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 30 min a poté při teplotě místnosti po dobu 4 h. Reakce se ukončí přídavkem vody (50 ml) a organická fáze se promyje 3x vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří s obdržením sloučeniny podle nadpisu ve formě bělavé tuhé látky (22,45 g, 95 %).
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 295,0 [M+H]+.
b) Dimethy1-N-[2-(kyan)fenyl]-(S)-aspartat
Roztok sloučeniny z přípravy W(a) (22,4 g, 76,2 mmol) ve směsi chlormethan:hexan 1:1 (80 ml) se přidá při 0 °C k roztoku 2-aminobenzonitrilu (9,0 g, 76,2 mmol) a 2,6-di-terc.butylpyridinu (14,5 g, 76,2 mmol) ve směsi chlormethan-hexan 1:1 (100 ml) v baňce vysušené nad plamenem pod atmosférou argonu. Výsledná směs se míchá při teplotě · °C po dobu 30 min a poté při teplotě místnosti po dobu 3 d. Poté se výsledná směs odpaří, zbytek se vyjme ethylacetátem, promyje 5% roztokem kyseliny chlorovodíkové a roztokem chloridu sodného a suší síranem hořečnatým. Výsledná směs se odpaří a zbytek se vyčistí mžikovou chromatografií (silikagel, 12% směs ethylacetat/hexan)
4··· * ·4 4 44 44 «4 « 4 4 4« 4 4 4
134 s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě čiré olejovité kapaliny (12,3 g, 62 %).
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 263,3 [M+H]+.
c) Methyl-(S)-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin- 2-acetat
Směs sloučeniny z přípravy W(b) (12 g, 45,7 mmol), triethylaminu (7,64 ml, 54,84 mmol) a Raneyova niklu (46 g, předběžně promytého methanolem) v methanolu (200 ml) se míchá při teplotě místnosti pod vrstvou vodíku z balónku po dobu 2 dnů. Směs se zfiltruje a katalyzátor se promyje 3x methanolem. Filtrát se odpaří a zbytek se vyčistí mžikovou chromatografií (silikagel, stupňový gradient, 0 až 5% směs methanol/dichlormethan) s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě bílé tuhé látky (7,93 g, 74 %).
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 235,3 [M+H]+.
NMR prokázala, že sloučenina pojmenovaná v nadpisu obsahuje zhruba 23 % enantiomerů R.
d) Methyl-(S)-2,3,4,5-tetráhydro-7-jod-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin- 2 -acetat —Komplex pyridin-chlorid jodný: IM roztok chloridu jodného v dichlormethanu (100 ml) se pomalu přidává k roztoku pyridinu (8,5 ml, 105 mmol) v dichlormethanu (20 ml), míchanému pod atmosférou argonu a předchlazenému na 5 °C tak, že se udrží vnitřní teplota mezi 10 a 15 °C. Směs se míchá při teplotě 5 až 10 °C po dobu 20 min. Přidá se hexan (50 ml) a směs se míchá v chladné lázni po dobu dalších 30
A ·· A A
AA AAAA
A AAAA
A A AAA AAA
A A A
AAA AA AA
AA AA
AA A
A A A
A A
AA
135 min. Vytvořená tuhá látka se oddělí filtrací, promyje hexanem a petroletherem a vysuší s obdržením komplexu pyridin-chlorid jodný (22,5 g) ve formě žluté tuhé látky, která se používá bez dalšího čištění.
Komplex pyridin-chlorid jodný (1,27 g, 5,28 mmol) se přidává po dílech k roztoku sloučeniny z přípravy W(c) (1,18 g, 4,8 mmol) ve směsi dichlormethan:methanol 1:1 (40 ml). Výsledná směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 40 min, zpracuje se s 1M roztokem hydrogensiřičitanu sodného (20 ml) a výsledná tuhá látka se oddělí filtrací, promyje diethyletherem a suší s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě bělavé tuhé látky (1,72 g, kvantitativní výtěžek).
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 361,2 (M+H]+.
Příprava X
Příprava methyl-(S)-7-karboxy-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4- (2,2,2-trifluorethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-acetatu a ) terč. Butyl-4-fluor-3-[(2,2,2-trifluorethyl)aminomethy 1 ] benzoat
Směs terc.butyl-3-brommethyl-4-fluorbenzoatu (14 g, mmol) a 2,2,2-trifluorethylaminu (25 g, 250 mmol) v tetrahydrofuranu (300 ml) se míchá pod atmosférou argonu při teplotě místnosti po dobu 4 d, odpaří a zbytek se rozdělí mezi diethylether a 10% roztok uhličitanu draselného. Organická fáze se promyje 10% roztokem uhličitanu draselného a roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří. Zbytek se vyčistí chromatografií (silikagel, stupňový gradient, 0 až 8% ·· » • 0 • · «00 0
• 0« *
- 136 směs ethylacetat/hexan) s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě světle žluté olejovité kapaliny (10,7 g, 72 %).
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 308,3 [M+H]+.
b) terc.Butyl-(S)-4-fluor-3-[[[2-(benzyloxykarbonyl)amino-1,4-dioxo-4-methoxy-l-butyl] (2,2,2-trifluorethyl)amino]-methyl]benzoát
Fluorid kyseliny kyanurové (2,8 ml, 36 mmol) se přidává po kapkách k roztoku β-methylesteru Cbz-L-asparagové ky seliny (10 g, 36 mmol) a pyridinu (2,8 ml, 36 mmol) v dichlormethanu (100 ml) míchanému pod atmosférou argonu při teplotě místnosti. Výsledná směs se míchá při teplotě místnosti přes noc, zředí se dichlormethanem (100 ml) a reakce se ukončí přídavkem vody (100 ml). Směs se zfiltruje, fáze se oddělí a organická fáze se suší síranem hořečnatým a odpaří s obdržením fluoridu β-methylesteru Cbz-L-asparagové ky seliny. Fluorid kyseliny se rozpustí v dichlormethanu (50 ml) a přidává se po kapkách k roztoku sloučeniny z přípravy X(a) (5 g, 16 mmol) v dichlormethanu (200 ml) a pyridinu (3 ml, 37 mmol) míchanému pod atmosférou argonu při teplotě 0 °C. Po dokončení přidávání se výsledný roztok míchá při teplotě místnosti přes noc, promyje vodou, suší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se vyčistí chromatograficky (silikagel,dichlormethan) s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě bezbarvé sirupovité látky (10 g, 100 %).
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 571,2 [M+H]+.
c) terc.Butyl-(S)-4-fluor-3-[[[2-amino-l,4-dioxo-4-methoxy-1-butyl 3(2,2,2-trifluorethyl)amino]methy1]benzoát
• · • · · • · • · · ·
• ί» A O · C • • ·· · ·· ♦
• · • · · • • ·
<·· > * · • · · • <* · i
137
Směs sloučeniny z přípravy X(b) (10 g) a 10% palladia na uhlí (2 g) v methanolu (200 ml) se třepe v atmosféře vodíku při tlaku 310 kPa (45 psi) po dobu 2 h. Směs se zfiltruje, filtrát se odpaří a zbytek se čistí chromatograficky (silikagel, stupňový gradient, 0 až 2% směs methanol/ dichlormethan) s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě bezbarvé sirupovité látky (6 g, 78 %).
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 436,9 [M+H]+.
d) Methyl-(S)-7-(terc.butoxykarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro—3-oxo-4-(2,2,2-trifluorethyl)-1Η-1,4-benzodiazepin-2-acetat
Roztok sloučeniny z přípravy X(c) (5,8 g) v dimethylsulf oxidu (60 ml) se zahřívá pod atmosférou argonu na teplotu 125 °C po dobu 6 h. Směs se ponechá ochladit, vylije do ledové vody a extrahuje 3x ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se vyčistí chromatograficky (silikagel, stupňový gradient, 0 až 5% směs methanol/dichiormethan) s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě bílé pěny (3 g, 50 %).
NMR (400 MHz, CDClg) δ 7,72 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,59 (s, IH), 6,53 (d, J = 8,4 Hz, IH), 5,49 (d, J = 16,7 Hz,
IH), 5,15 (m, IH), 4,57 (d, J = 6 Hz, IH), 4,31 (m, IH),
3,99 (d, J = 16,7 HZ, IH), 3,80 (m, IH), 3,75 (s, 3H), 3,00 (dd, J = 16,2, 6,5 Hz, IH), 2,72 (dd, J = 16, 6,4 Hz, IH), 1,57 (s, 9H).
e) Methyl-(S)-7-karboxy-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4-(2,2,2-trifluorethyl)-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetat
- 138 -
Anisol (1,56 g, 14 mmol) se přidá ke kyselině trifluoroctové (25 ml) a směs se míchá při teplotě 0 °C pod atmosférou argonu a poté se po kapkách přidává roztok sloučeniny z přípravy X(d) (3 g, 7 mmol) v dichlormethanu (25 ml). Po skončení přidávání se roztok ponechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 2 h. Směs se odpaří a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Organická fáze se extrahuje koncentrovaným hydroxidem amonným s obdržením vodné fáze o pH 10. Vodná vrstva se promyje 2x ethylacetátem, pH se upraví na 4 s 3N roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, suší síranem hořečnatým a odpaří s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě bělavé tuhé látky (2,1 g, 81 %).
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 361,1 [M+H]+.
Příprava Y
Příprava N-(6-methyl-2-pyridyl)ethylendiaminu
Podle způsobu přípravy V, s použitím 6-methyl-2-chlorpyridin-N-oxidu místo 2-chlorpyridin-N-oxidu, se získá sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
_ = Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 152 [M+H] + . --····
Příprava Z
Příprava N-methyl-N'-(2-pyridyl)ethylendiaminu
a) N-Boc-N-methyl-N'-(l-oxo-2-pyridyl)ethylendiamin
• · • • · · · • ·« • · · 99 ··
9 4 99 ť 9 9 9 9
ft ftft · • ft 9 9 99 9 9 9 9
• ft · ft • 9 ft 9
• « • 9 9 9 9 3 9 · '4 9
139
Směs N-Boc-N-(methyl)ethylendiaminu [Synth. Commun.,
23., 2443-2449 (1993)] (849,2 mg, 4,87 mmol), 2-chlorpyridin-N-oxidhydrochloridu (970 mg, 5,84 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (2,05 g, 24,4 mmol) v terc.amylalkoholu (12 ml) se vaří pod zpětným chladičem pod atmosférou argonu. Po 41,5 h se reakční směs ochladí, zředí ethanolem, zfiltruje a odpaří. Zbytek se odpaří po přídavku toluenu a čistí chromatograficky (silikagel, 5% směs methanol/chloroform) s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě viskózní žluté olejovité kapaliny, která se používá bez dalšího čištění (863,1 mg, 66 %).____________________
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 268 [M+H]+.
b) N-Boc-N-methyl-N' - ( 2-pyridyl) ethylendiamin
Rychle míchaná směs sloučeniny z přípravy Z(a) (863,1 mg, 3,23 mmol), formiatu amonného (1,02 g, 16,2 mmol) a 10% palladia na uhlí (344 mg, 0,32 mmol) v absolutním ethanolu (16 ml) se vaří pod zpětným chladičem. Po 8 h se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a přidá se další formiát amonný (2,04 g, 32,4 mmol) a 10% palladium na uhlí (3,44 g, 3,23 mmol). Směs se míchá při teplotě 40 °C po dobu 14,5 h, ochladí na teplotu místnosti a filtruje přes vrstvu křemeliny (CeliteR). Filtrát se odpaří a zbytek se rozdělí mezi vodu (20 ml) a chloroform (20 ml). Fáze se oddělí, vodná fáze se extrahuje chloroformem (2 x 20 ml) a spojené organické fáze se suší síranem sodným a odpaří. Výsledná žlutá olejovitá kapalina se čistí chromatograficky (silikagel, 5 % methanolu ve směsi ethylacetat/chloroform 1:1) s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě světle žluté olejovité kapaliny (267,4 mg, 33 %).
- 140 -
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 252 [M+H]+.
c) N-Methyl-N'-(2-pyridyl)ethylendiamindihydrochlorid
4M roztok chlorovodíku v dioxanu ,(5,3 ml, 21,2 mmol) se přidává jako proud k roztoku sloučeniny z přípravy Z(b) (267,4 mg, 1,06 mmol) v bezvodém dichlormethanu (5,3 ml) při 0 °C. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 h a odpaří s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě žluté hygroskopické tuhé látky (229,4 mg, 97 %).
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 152 [M+H]+.
Příprava AA
Příprava N-(2-pyrimidinyl)ethylendiaminu
a) N-Boc-N'-(2-pyrimidinyl)ethylendiamin
N-(Boc)ethylendiamin (0,80 g, 5,0 mmol) [Syn.
Commun., 20, 255-264 (1990)] se rozpustí v 1-propanolu (12 ml) a zpracuje uhličitanem draselným (1,2 g, 9,0 mmol) a poté 2-chlorpyrimidinem (0,91 g, 8,0 mmol) a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 24 h, poté se vylije do vody (30 ml) a extrahuje ethylacetátem (3 x 30 ml). Spojené organické _f rakce se suší síranem hořečnatým a odpaří s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě žluté tuhé látky (1,6 g).
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 238,9 [M+H]+.
b) N-(2-Pyrimidinyl)ethylendiaminhydrochlorid
• · • to· · to· • c · ·
• • · • • • to • ·· *
•
• • to • · • • • ··· «··
• • · • • • • ·
toto • «· • to · • · · ·
- 141 Sloučeniny z přípravy AA(a) (1,6 g, 6,7 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (6 ml) a zpracuje s 4M roztokem chlorovodíku v dioxanu (16,7 ml). Reakční směs se míchá po dobu 2 h, odpaří a podrobí azeotropické destilaci s dichlormethanem (3 x 10 ml) s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě žluté soli (1,2 g, 100 %).
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 139,0 [M+H]+.
Příprava BB
Příprava N-(6-methyl-3-pyridazinyl)ethylendiaminu
a) N-Acetyl-N' - (6-methyl-3-pyridazinyl)ethylendiamin
Směs 3-chlor-6-methylpyridazinu (1,29 g, 10 mmol),
N-(acetyl)ethylendiaminu (638 mg, 6,25 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (1,6 g) v suchém dimethylformamidu (10 ml) se vaří pod zpětným chladičem pod atmosférou argonu po dobu 20 h. Poté se směs zfiltruje, filtrát se odpaří a zbytek se rozpustí v dichlormethanu a čistí mžikovou chromatografií (silikagel, stupňový gradient, 0 až 8% směs methanol/dichlormethan) s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě žluté tuhé látky (700 mg, 44 %).
..... Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 195,0 [M+H] + .
b) N-(6-Methyl-3-pyridazinyl)ethylendiamin
Směs sloučeniny z přípravy BB(a) (700 mg, 3,6 mmol) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (10 ml) se zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 48 h. Reakční směs se odpaří a tri······ « « · ·· · · • · · · · « · » Λ · « • · · · · · · '« ·Φ· ·«· · ·· · · · · · ·* · ·« Φ·· ·· ··
142 turuje diethyletherem s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě purpurové tuhé látky (691 mg).
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 152,9 [M+H]+.
Příprava CC
Příprava N-(3-pyridazinyl)ethylendiaminu
a) 3-Chlorpyridazin
3-(2H)-Pyridazinon (1 g, 10,4 mmol) se ponechá reagovat s oxychloridem fosforečným (10 ml) při teplotě 90 °C po dobu 4 h. Směs se vylije na led (100 g), zalkalizuje 50% roztokem hydroxidu sodného a extrahuje dichlormethanem (3 x 150 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě žluté tuhé látky (750 mg, 63 %).
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 115 [M+H]+.
b) N-Acetyl-N'-(3-pyridazinyl)ethylendiamin
Směs sloučeniny z přípravy CC(a) (750 mg, 6,6 mmol), N-(acetyl)ethylendiaminu (673 mg, 6,6 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (2 g) v suchém dimethylformamidu (10 ml) se vaří pod zpětným chladičem pod atmosférou argonu po dobu 20 h. Poté se směs zfiltruje, filtrát se odpaří a zbytek se rozpustí v dichlormethanu a čistí mžikovou chromatografií (silikagel, stupňový gradient, 0 až 8% směs methanol/dichlormethan) s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě žluté tuhé látky (710 mg, 60 %).
• 9 9 9 9 99 9 9 9 « • 9 • · 99 99 9 9 9 9
• 9 9 9 • 9 • 9 999 999
9 • 9 • • • 9 9
9 · 9 9 9 9 9 9 99 99
143
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 180,8 [M+H]+.
c) N—(3-Pyridazinyl)ethylendiamin
Směs sloučeniny z přípravy CC(b) (700 mg, 3,9 mmol) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (10 ml) se zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 72 h. Reakční směs se odpaří a trituruje diethyletherem s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě žluté tuhé látky.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 138,1 [M+H]+.
Příklad 1
Příprava kyseliny (S)-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-7-[[[2-[2-(pyridyl)amino]ethyl]amino]karbonyl]-1H-1,4-benzodiazepin-2-octové
a) Methyl- (S) -2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-7- [ [ [ 2- [ 2-(pyridyl)amino]ethyl]amino]karbonyl]-1H-1,4-benzodiazepin-2-acetat
Směs sloučeniny z přípravy V(c) (0,15 g, 1,1 mmol), methyl- (S) -7-karboxy-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepin-2-acetatu (0,325 g, 1,1 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (0,19 g, 1,3 mmol), l-(3-dimethylaminopropyl )-3-ethylkarbodiimidhýdrochloridu (0,27 g, 1,3 mmol) a diisopropylethylaminu (1,6 ml, 9 mmol) v acetonitrilu (5 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 4 d. Směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Vodná vrstva se extrahuje 2x ethylacetátem a spojené organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, suší síranem
• tt ···· • · • • tt • tt
• · · • · • · • • · 0
•
• · · · • · • « ·· • · · •
• « · • · • • tt
• · · • · • · · • · • ·
144 horečnatým a odpaří. Zbytek se vyčistí chromatografií (silikagel, stupňový gradient, 2 až 5% směs methanol/dichlormethan) s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě bezbarvé pěny (0,175 g, 39 %).
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 412,4 [M+H]+.
b) Kyselina (S)-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-7-[ [[2-[2-(pyridyl)amino]ethyl]aminoJkarbonyl]-1H-1,4-benzodiazepin-2-octová
Roztok sloučeniny z příkladu 1 (a) (0,175 g, 0,42 mmol), hydrátu hydroxidu lithného (0,027 g, 0,65 mmol), tetrahydrofuranu (5 ml) a vody (5 ml) se míchá při teplotě místnosti přes noc. Směs se odpaří a zbytek se rozpustí ve vodě. Vodný roztok se extrahuje ethylacetátem a pH se upraví na 5 s 3N kyselinou chlorovodíkovou. Roztok se na krátkou dobu zahřeje a ponechá stát přes noc. Výsledné krystaly se oddělují filtrací a suší s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě bílé tuhé látky (0,13 g, 77 %).
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 398,4 [M+H]+.
Elementární analýza: vypočteno pro C2qH23N5O4 . 5/8 H2o (%): C 58,78, H 5,98, N 17,14, nalezeno (%): C 58,65,
H 6,03, N 16,96.
Příklad 2
Příprava kyseliny (S)-2,3,4,5-tetrahydro-4-methýl-3-oxo-7-[[[2-[l-oxo-2-(pyridyl)amino]ethyl]amino]karbonyl]-1H-1,4-benzodiazepin-2-octové
145
a) Methyl-(S)-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-7-[ [ [2-[(l-oxo-2-pyridyl)amino]ethylJamino]karbonyl]-1H-1,4-benzodiazepin-2-acetat
Podle způsobu z příkladu l(a), s použitím sloučeniny z přípravy V(b) místo sloučeniny z přípravy V(c), se obdrží sloučenina pojmenovaná v nadpisu ve formě bezbarvé pěny.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 428,4 [M+H]+.
b) Kyselina ( S) -2,3,4,5-4-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-7-[ [ [ 2-[(1-oxo-2-pyridyl)amino]ethyl]amino]karbony1]-1H-1,4-benzodiazepin-2-octová
Podle způsobu z příkladu l(b), s použitím sloučeniny z příkladu 2(a) místo sloučeniny z příkladu l(a), se obdrží sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 414,5 [M+H]+.
Elementární analýza: vypočteno pro C20H23N5°5 ’ 5H2° (%): C 56,86, H 5,73, N 16,58, nalezeno (%): C 56,63,
H 5,67, N 16,32.
Příklad 3
Příprava kyseliny (S)-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-7-[[[2-[2-(pyridyl)amino]ethyl]amino]karbonyl]-1H-1,4-benzodiazepin-2-octové
a) Methyl-(S)-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-7-[ [ [ 2-[ 2-pyridyl) amino ] ethyl ] amino ] karbonyl ] -1H-1,4-benzo-
146 diazepin-2-acetat
Směs sloučeniny z přípravy W(d) (720 mg, 2 mmol), sloučeniny z přípravy V(c) (672 mg, 3 mmol), diisopropylethylaminu (1,8 ml, 10 mmol) a bis-(trifenyl-fosfin)palladium(II) chloridu (140 mg, 0,2 mmol) v N-methyl-2-pyrrolidinonu (20 ml) se zahřívá na 110 °C pod vrstvou oxidu uhelnatého z balónku po dobu 3 h. Směs se odpaří a zbytek se vyčistí mžikovou chromatografií (silikagel, stupňový gradient, 0 až 7% směs methanol/dichlormethan) s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě světle žluté polotuhé látky. _______________ _________________ ___________
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 398,2 [M+H]+.
b) Kyselina (S)-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-7-[ [ [2-[2- (pyridy1)amino]ethyl]amino]karbonyl]-1H-1,4-benzodiazepin-2-octová
IM roztok hydroxidu lithného (3,8 ml, 3,8 mmol) se přidává po kapkách k roztoku sloučeniny z příkladu 3(a) (1 g, 2,5 mmol) ve směsi methanol:tetrahydrofuran 1:1 (20 ml) při teplotě místnosti. Výsledná směs se míchá po dobu 20 h a odpaří. Zbytek se rozpustí vévodě, okyselí kyselinou trifluoroctovou (20%) a vyčistí chromatografií (ODS, 6% směs acetonitril/voda s 0,1 % kyseliny trifluoroctové). Frakce obsahující žádaný produkt se spojí, odpaří a lyofilizují s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu (může obsahovat zhruba 23 % R-enantiomeru, viz přípravu W(c)), jako světle žlutého prášku.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 384,2 [M+H]+.
- 147 -
Elementární analýza: vypočteno pro C19H21N5°4 * 2'5 TFA (%): C 41,87, H 3,44, N 10,17, nalezeno (%): C 42,01,
H 3,62, N 10,15.
Příklad 4
Příprava kyseliny (S)-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-7-[[[2-[2- (pyridyl) amino ] ethyl ] amino ] karbonyl ] -4- (2,2,2-trif luorethyl )-1H-1,4-benzodiazepin-2-octové
a) Methyl-(S)-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-7-[[[2-[2-(pyridyl)amino] ethyl lamino) karbonyl]-4-(2,2,2-trif luorethyl ]-lH-1,4-benzodiazepin-2-acetat
Podle způsobu z příkladu l(a), s použitím sloučeniny z přípravy X(e) místo methyl-(S)-7-karboxy-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetatu, se obdrží sloučenina pojmenovaná v nadpisu ve formě bílé pěny.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 479,7 [M+H]+.
b) Kyselina (S)-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-7-[[ [ 2-[ 2- (pyridyl)amino]ethyl]amino]karbonyl]-4-(2,2,2-trifluorethyl )-1H-1,4-benzodiazepin-2-octová * — = - Podle způsobu zpříkladu 1(b), s použitím sloučeniny z příkladu 4(a) místo sloučeniny z příkladu l(a), se. obdrží sloučenina pojmenovaná v nadpisu ve formě bílé tuhé látky.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 466,1 [M+H]+.
Elementární analýza: vypočteno pro C21H22F3N5°4 ·
- 148 ·· ····
0,8 H2O (%): C 52,56, H 4,96, N 14,60, nalezeno (%): C 52,88, H 5,00, N 14,10.
Příklad 5
Příprava kyseliny (±)-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4-(fenylethyl )-7-[ [[2-[2-(pyridyl)amino]ethyllamino]karbonyl]-1H-1,4-benzodiazepin-2-octové
a) Methyl-(±)-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4-(fenethyl)—7—[[[2—[2—(pyridyl)amino]ethyl]amino]karbonyl]-1H-1,4-benzodiazepin-2-acetat.....
Methyl-(±)-7-karboxy-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4-fenylethyl-lH-1,4-benzodiazepin-2-acetat (2 mmol), l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid (0,38 g, 2 mmol), hydrát 1-hydroxybenzotriazolu a sloučenina z přípravy V(c) (1,65 mmol) se spojí a míchají při teplotě místnosti přes noc. Směs se odpaří a zbytek se zpracuje 5% roztokem uhličitanu sodného a extrahuje dichlormethanem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se čistí chromatograficky s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě bílé pěny.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 502 [M+H]+.
b) Kyselina (+)-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4-(fenethyl )-7-([[2-[2-(pyridyl)amino]ethyl]amino]karbonyl]-1H-1,4-benzodiazepin-2-octová
Sloučenina z příkladu 5(a) (0,16 g, 0,4 mmol) se rozpustí v methanolu (10 ml) a tetrahydrofuranu (1 ml) a ·· ····
- 149 ·· ·
zpracuje IN roztokem hydroxidu sodného (0,5 ml). Směs se míchá přes noc, odpaří a zbytek se rozpustí ve vodě a extrahuje dichlormethanem. pH vodné fáze se upraví na 5,5 až 6 zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a vytvořená pevná látka se filtruje, promývá vodou a diethyletherem a suší s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 488 [M+H]+.
Elementární analýza: vypočteno pro C27H29N5°4 .
0,625 H2o (%): C 65,01, H 6,11, N 14,04, nalezeno (%):
C 64,95, H 5,92, N 13,94.
Příklad 6
Příprava kyseliny (S)-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-7~ [ [ [ 2- [ 2-(6-methylpyridy1)amino]ethyl]amino]karbonyl] - 3 -oxo-lH-1,4-benzodiazepin-2-octové
a) Methyl-(S)-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-7-[[[2-[2-(6- methy lpyr idy 1) amino ] ethyl] amino jkarbonyl ]-3-oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetat
Podle způsobu z příkladu 5(a), s použitím sloučeniny z přípravy Y místo sloučeniny z přípravy V(c), se obdrží sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
Hmostnostní spektrometrie (ES) m/e 426 [M+H]+.
b) Kyselina (S)-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-7-[[[2-[2- (6-methy lpyr idy 1) amino ] ethyl ] amino ] karbonyl ] - 3-oxo-1H-1,4-benzodiazepin-2-octová
- 150 -
Podle způsobu z příkladu 5(b), s použitím sloučeniny z příkladu 6(a) místo sloučeniny z příkladu 5(a), se obdrží sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 412 [M+H]+.
Elementární analýza: vypočteno pro C21H25N5°4 ’
0,5 H2O (%): C 59,99, H 6,23, N 16,66, nalezeno (%):
C 59,69, H 6,15, N 16,37.
Příklad 7
Příprava kyseliny (S)-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo~7-[ [ [ 2-[ 2-(pyridyl)aminojethyljmethylaminojkarbonyl]-1H-1,4-benzodiazepin-2-octové
a) Methyl-(S)-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-7-[ [ [2— C 2 — (pyridyl) amino j ethyl ] methylamino ] karbonyl ] -1H-1,4-benzodiazepin-2-acetat
1- (3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid (195,5 mg, 1,02 mmol) se přidá k roztoku methyl- (S) -7-karboxy-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-lH-1,4-benzodiazepin-2-acetatu (248,4 mg, 0,85 mmol), sloučeniny z přípravy Z(c) (229,4 mg, 1,02 mmol), hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (137,8 mg, l,02'mmol) „ a diisopropylethylaminu (0,74 ml, 4,25 mmol) v bezvodém acetonitrilu (4,3 ml) při teplotě místnosti. Po 21 h se reakční směs odpaří a zbytek se vyčistí chromatograficky (silikagel, 10% směs methanol/chloroform) s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě světle žluté pěny (353,8 mg, 98 %) .
- 151 ·· ··«·
Hmotnostní spektrometrie (ES) 426 [M+H]+.
b) Kyselina (S)-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-7-[ [ [2-[2-(pyridyl)amino]ethylJmethylamino]karbonyl]-1H-1,4-benzodiazepin-2-octová
IN roztok hydroxidu lithného (1,0 ml, 1,0 mmol) se přidá najednou k roztoku sloučeniny z příkladu 7(a) (353,8 mg, 0,83 mmol) v tetrahydrofuranu (4,2 ml) a vodě (3,2 ml) při teplotě místnosti. Po 0,5 h se reakční směs odpaří do sucha a zbytek se rozpustí ve vodě (4 ml ). Roztok se extrahuje ethylacetátem (2 x 4 ml) a ethylacetatové vrstvy se odstraní. Vodný roztok se okyselí na pH 6 s l,0N kyselinou chlorovodíkovou a ponechá se stát při 5 °C přes noc. Roztok se čistí chromatograficky (ODS, 12% směs acetonitri1/voda s 0,1 % kyseliny trifluoroctové) a frakce obsahující žádaný produkt se spojí, odpaří a lyofilizují s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě bezbarvého prášku (399,7 mg,
%) .
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 412 [M+H]+.
Elementární analýza: vypočteno pro c2iH25N5°4 · 1,5 TFA.0,75 H2o (%): C 48,37, H 4,74, N 11,75, nalezeno (%):
C 48,25, H 4,89, N 11,86.
Příklad 8
Příprava kyseliny (±)-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-7-[ [ [ 2-[ 2-(pyrimidinyl)amino]ethyl]amino]karbonyl]-1H-1,4-benzodiazepin-2-octové • · • ·
·.»
- 152 a) Methyl-(±)-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-7-[ [ [ 2-[ 2-(pyrimidinyl) amino] ethyl] amino jkarbonyl ]—IH—1,4—benzodiazepin—2—acetat
Sloučenina z přípravy AA(b) (1,2 g, 6,7 mmol), methyl-(+) -7-karboxy-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepin-2-acetat (1,8 g, 6,1 mmol),
1- ( 3-dimethylaminopropyl) - 3-ethylkarbodiimidhydrochlorid (1,7 g, 9,2 mmol) a diisopropylethylamin (3,7 ml, 21,4 mmol) se rozpustí v dimethylformamidu (35 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 h. Poté se směs vylije do 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a extrahuje ethylacetátem (3 x 30 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodou (4 x 50 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se čistí chromatograficky (silikagel, 3% směs methanol/dichlormethan) s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu (300 mg, 12 %). Přídavné vyčištění se zajistí preparativní vysokotlakou kapalinovou chromatografií (ODS-AQ, 50 x 250 mm, 80 ml/min, 14% směs acetonitril/voda s 0,1 % kyseliny trifluoroctové, detekce v ultrafialovém světle při 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 412,9 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 8,28 (d, J = 2 Hz, 2H), 8,18 (široký t, IH), 7,51 (m, 2H), 7,19 (široký t, IH),
6,57 (t, J = 9,3 HZ, IH) , 6,53 (d, J - 8 Hz, IH)· , 6,3 2
(d, J = 2 HZ, IH), 5,50 (d, J = 16 Hz, IH) , 5,14 (m, IH),
3,84 (d, J = 16 HZ, IH), 3,38 (s, 4H), 2,81 (dd, J = 16,9
Hz, IH), 2,67 (dd, J = 17,4 Hz, IH).
Elementární analýza: vypočteno pro c20H24N6°4 * 1,5 TFA (%): C 47,34, H 4,40, N 14,40, nalezeno (%): C 47,21, • · • · · • · ě
- 153 Η 4,49, Ν 14,13.
b) Kyselina (±)-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-7-[[[2-[2-(pyrimidinyl)amino]ethyl]amino]karbonyl]-1H-1,4-benzodiazepin-2-octová
Sloučenina z příkladu 8(a) se rozpustí v methanolu (5 ml) obsahujícím IN roztok hydroxidu sodného (3,4 ml) a vodě (2 ml) a směs se míchá, odpaří a čistí preparativní vysokotlakou kapalinovou chromatografií (ODS-AQ, 50 x 250 mm, 80 ml/min, 14% směs acetonitril/voda s 0,1 % kyseliny trif luoroctové, detekce v ultraf ialovém -světle při 220 nm) s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě bílé tuhé látky (80 mg, 35 %).
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 399,1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 8,30 (d, J = 3 Hz, 2H),
8,15 (široký t, 1H) , 7,50 (m, 2H), 7,23 (široký t, 1H), 6,57 (t, 7,3 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 3 HZ, 1H), 5,49 (d, J = 18 Hz, 1H), 5,08 (m, 1H), 3,84 (d, J = 19 Hz; 1H), 3,43 (s, 4H), 2,81 (d, J = 19,9 Hz, 1H), 2,55 (d, 1H).
Elementární analýza: vypočteno pro ci9H22N6°4 (%):
C 57,28, H 5,57, N 21,09, nalezeno (%): C 57,59, H 5,43,
N 20,97. = ' - - — - —
Příklad 9
Příprava kyseliny (±)-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-7-[ [ [ 2-[(6-methyl-3-pyridazinyl)amino]ethyllamino]karbonyl]-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-octové (SB 240375) • ·
- 154
a) Methyl-(±)-7-[[[2-[(6-methyl-3-pyridazinyl)aminoJethylJamino Jkarbonyl J-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetat
1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid (759 mg, 3,96 mmol) se přidá k roztoku sloučeniny z přípravy BB(b) (3,6 mmol), methyl-(±)-7-karboxy-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetatu (1,05 g, 3,6 mmol), hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (535 mg,
3,96 mmol) a diisopropylethylaminu (2,07 ml, 11,88 mmol) v bezvodém dimethylformamidu při teplotě místnosti. Po 20 h se_________ reakční směs odpaří a zbytek se rozpustí v dichlormethanu a čistí chromatografií (silikagel, stupňový gradient 0 až 10% směs methanol/dichlormethan) s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě světle žluté tuhé látky (960 mg, 63 %).
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 427 [M+HJ+.
b) Kyselina (±)-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-7-[[[2-[(6-methyl-3-pyr idazinyl) amino ] ethyl ] amino ] karbonyl ] -3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-octová
1M roztok hydroxidu sodného (4,0 ml, 4,0 mmol) se přidává po kapkách k roztoku sloučeniny z příkladu 9(a) (800 mg, 1,94 mmol) ve směsi methanol·: tetrahydrofuran 1:1 (20 ml) při teplotě místnosti. Výsledná směs se míchá po dobu 20 h, odpaří a zbytek se rozpustí ve vodě, okyselí 20% kyselinou trifluoroctovou a čistí chromatografií (ODS, stupňový gradient, 5 až 7% směs acetonitril/voda s 0,1 % kyseliny trifluoroctové) s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě bílého prášku.
A· AAA
155
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 413,2 [M+HJ+.
Elementární analýza: vypočteno pro c20H24N6°4 . 1,5 TFA . 0,75 H2O (%): C 46,27, H 4,56, N 14,08, nalezeno (%): C 46,04, H 4,27, N 13,78.
Příklad 10
Příprava kyseliny (±)-2,3.,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-7-[ [ [ 2-[3-(pyridazinyl)amino]ethylJaminoJkarbonyl]-1H-1,4-benzodiazepin-2—octové
a) Methyl-(±)-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo—7—C[[2—[3(-pyridazinyl)aminoJethylJaminoJkarbonylJ—ÍH—1,4-benzodiazepin-2-acetat
Podle způsobu příkladu 9(a), s použitím sloučeniny z přípravy CC(c) místo sloučeniny z přípravy BB(b), se obdrží sloučenina pojmenované v nadpisu ve formě světle žluté tuhé látky (1,12 g, 76 %). Vzorek 200 mg se dále čistí chromatograficky (ODS, 10% směs acetonitril/voda s 0,1 % kyseliny trifluoroctové).
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 413,2 [M+H]+.
Elementární analýza: vypočteno pro C2QH24NgO4 . 1,5 TFA . 0,5 H20 (%): C 46,63, H 4,51, N 14,18, nalezeno (%):
C 46,54, H 4,65, N 14,46.
b) Kyselina (±)-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-7-[ [ 02—[3(-pyridazinylJamino]ethylJaminoJkarbonyl]-1H-1,4-benzodiazepin-2-octová
9· 9999
99 • 9 ·
9 9
999 999 • ·
9 9 9
156
Podle způsobu příkladu 9(b), s použitím sloučeniny z příkladu 10(a)' místo sloučeniny z příkladu 9(a), se obdrží sloučenina pojmenované v nadpisu ve formě bílého prášku.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 399,2 [M+H]+.
Elementární analýza: vypočteno pro cigH22N6°4 · i/5 TFA . H2o (%): C 44,98, H 4,37, N 14,31, nalezeno (%): C 44,82, H 4,3, N 14,31.
Příklad 11 ------------Příprava kyseliny 3-[3,4-dihydro-8-[[[(2-pyridyl)-2-aminoethyl]amino]karbonyl]-l-methyl-2,5-dioxo-lH-l,4-benzodiazepin ] -4-propanové
a) Benzyl-3-[3,4-dihydro-8-[[[(2-pyridyl)-2-aminoethyl]amino]karbonyl]-1-methyl-2,5-dioxo-lH-l,4-benzodiazepin ] -4-propanoat
1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid (0,25 g, 1,3 mmol) se přidá k roztoku sloučeniny z přípravy A(f) (1,1 mmol), sloučeniny z přípravy V(c) (1,1 mmol), hydrátu l-hydroxybenzotriazolu (170 mg, 1,3 mmol) a diisopropylethylaminu (0,9 ml, 4,4 mmol) v bezvodém acetonitrilu (5‘ ml) při teplotě místnosti. Po 21 h se reakční směs odpaří a zbytek se vyčistí chromatograficky (silikagel) s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
b) Kyselina 3-[3,4-dihydro-8-[[[(2-pyridyl)-2-aminoethyl]amino]karbonyl]-l-methyl-2,5-dioxo-lH-l,4-benzodiazepin ]-4-propanová • · ·
- 157 • ·· · ·
Směs sloučeniny z příkladu ll(a) (2 mmol) a 10% palladia na uhlí (0,02 g) v ethanolu (100 ml) se hydrogenuje v atmosféře vodíku při tlaku 345 kPa (50 psi) po dobu 6 h. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Příklad 12
Příprava kyseliny 3-[4H-imidazo[l,2-a][l,4]benzodiazepin-5(6H)-l-methyl-6-oxo-9-[[[(2-pyridyl)-2-aminoethyl]amino]karbonyl]-5-propanové
a) Ethyl-3-[4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-5 (6H)-l-methyl-6-oxo-9-[[[(2-pyridyl)-2-aminoethyl]amino]karbonyl]-5-propanoat
1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethyldiimidhydrochlorid (0,25 g, 1,3 mmol) se přidá k roztoku sloučeniny z přípravy B(e) (1,1 mmol), sloučeniny z přípravy V(c) (1,1 mmol), hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (170 mg, 1,3 mmol) a diisopropylethylaminu (0,9 ml, 4,4 mmol) v bezvodém acetonitrilu (5 ml) při teplotě místnosti. Po 21 h se reakční směs odpaří a zbytek se čistí chromatograficky (silikagel) s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
b) Kyselina 3-[4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin- — -5(6H)-l-methyl-6-oxo-9-[[[(2-pyridyl)-2-aminoethyl]amino]karbonyl]-5-propanová
Roztok sloučeniny z příkladu 12(a) (54 mmol), hydrátu hydroxidu lithného (0,79 mmol), v tetrahydrofuranu (5 ml) a vodě (2 ml) se míchá při teplotě místnosti přes noc. Směs
- 158 se odpaří a zbytek se rozpustí ve vodě. Výsledný roztok se upraví na pH 5 3N roztokem kyseliny chlorovodíkové s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Příklad 13
Příprava kyseliny 4-[4-[3-(2-pyridyl)amino]propyl]-1-piperazinyl]-1-piperidinoctové
a) Ethyl-4-[4-[3-(2-pyridyl)amino]propyl]-1-piperazinyl]-1-piperidinacetat
Směs sloučeniny z přípravy C(b), sloučeniny z přípravy D(c) a diisopropylethylaminu v tetrahydrofuranu se míchá při teplotě místnosti po dobu 4 h. Směs se zředí vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje ethylacetatem. Organická vrstva se suší síranem sodným a odpaří s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
b) Kyselina 4-[4-[3-(2-pyridyl)aminoJpropyl]-1-piperazinyl]-1-piperidinoctová
Roztok sloučeniny z příkladu 13(a) a vodný roztok hydroxidu sodného v methanolu se míchá při teplotě místnosti. Po 18 h se směs neutralizuje kyselinou octovou, odstraní se sůl pomocí sloupce XAD-2 a provede se lyofilizace s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu. ·
Příklad 14
Příprava kyseliny l-hydroxy-4-[4-[3-[(2-pyridylJamino]propyl]-1-piperazinyl]cyklohexanoctové
- 159 Podle obecného způsobu z příkladu 13, s použitím 1, l-dimethylethyl-l-hydroxy-4-(1-piperazinyl)cyklohexanacetatu místo sloučeniny z přípravy C(b), se obdrží sloučenina pojmenované v nadpisu.
Příklad 15
Příprava kyseliny 4-[4-[2-(2-pyridyl)amino]ethyl]-1-piperazinyl ] -1-piperidinoctové
a) Ethyl-4-[4-[2-(1-oxopyridyl)amino]ethyl]-l-piperazinyl]-1-piperidinacetat ------Sloučenina z přípravy E(b), 2-chlorpyridin-N-oxid a hydrogenuhličitan sodný v butanolu se zahřívají. Směs se ochladí, zfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát a organická fáze se suší síranem sodným a odpaří. Zbytek se vyčistí chromatograficky na silikagelu s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
b) Ethyl-4-[4-[2-(2-pyridyl)amino]ethyl]-1-piperazinyl]-1-piperidinacetat
Směs sloučeniny z příkladu 15(a), formiatu draselného, 10% palladia na uhlí a methanolu se zahřeje, ochladí, zfiltruje a odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na silikagleu s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
c) Kyselina 4-[4-[2-(2-pyridyl)amino]ethyl]-1-piperazinyl ]-1-piperidinoctová
Sloučenina z příkladu 15(b) a IN roztok hydroxidu sodného v methanolu se míchá. Směs se upraví na pH 5
160 zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a odpaří s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Příklad 16
Příprava kyseliny l-hydroxy-4-[4-[2-(2-pyridyl)amino]ethyl]-1-piperazinyl]cyklohexanoctové
Podle způsobu z příkladu 15, s použitím sloučeniny z přípravy F místo sloučeniny z příkladu E(b), se obdrží sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
Příklad 17
Příprava N—[3—[1—[[[(2-pyridyl)amino]propyl]karbonyl]-3-piperidinyl]karbonyl]-β-alaninu
Podle způsobů Beaverse a kol., WO 95/25091, příklad 1, s použitím sloučeniny z přípravy G místo Na-Boc-D-lys(Cbz)-OH, se získá sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
Příklad 18
Příprava 5-[2-(karboxy-ethyl)amino]karbonyl]-2-[2-[(2-pyridyl)amino]ethyl]-2,3-dihydro-3-oxo-lH-isoindolu
Podle způsobů přípravy 1-12, který uvádí Hartman ~ a kol. v EP 0 540 334 Al pro přípravu 2,3-dihydro-N-(2-karboxyethyl)-2-[2-(piperidinyl)ethyl]-3-oxo-lH-isoindol-5-karboxamidu, s použitím sloučeniny z přípravy V(c) místo N-Boc-4-piperidin-2-ethylaminu, se získá sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
• « 0
- 161 Příklad 19
Příprava kyseliny (S)-2-(butylsulfonylamino)-3-[4-(4-(N-pyrid-2-ylamino) ]butoxyfenylpropionové
Podle způsobu, který uvádí Egbertson a kol. v EP 0478363 A2, pro přípravu kyseliny (S)-2-(butylsulfonylamino)-3-(4-( N-benzyloxykarbonylpiperidin-4-yl)-2,2-dimethyl]butoxyfenylpropionové, s použitím sloučeniny z přípravy H(b) místo 4-[4-(N-benzyloxykarbonylpiperidin-4-yl)-2-methyl]pentan-:2-olu, se obdrží sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
Příklad 20
Příprava N-[3(R)-[3-[(2-pyridyl)amino]propyl]-2-oxo-1-piperidinyl]acetyl]-3(R)-methyl-3-alaninu
Podle způsobu, který uvádí Duggan a kol. v J. Med. Chem.. 38, 3332 (1995), s použitím sloučeniny z přípravy I(c) místo kyseliny (N-Boc-piperidin-4-yl)butanové, se obdrží sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
Příklad 21
Příprava kyseliny 3-[[3-[3-[(2-pyridyl)amino]propyl]isoxazolin-5 (R, S ) -yl ] acetyl ]amino-3 (R, S) -methylpropanové
a) 4- [N-Pyrid-2-yl-N-(toluensulfonyl)amino]butanoximinoylchlorid
Podle způsobu z WO 95/14682, příklad l(b), s použitím sloučeniny z přípravy J(e) místo 4-kyanbenzoximu, se obdrží ···
162 sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
b) terč.Butyl-[ 3 - [ 3 - [N-pyrid-2-y1-N-(toluensulfony1)amino]propyl]isoxazolin-5(R,S)-yl]acetat
Podle způsobu z WO 95/14682, příklad l(d), s použitím sloučeniny z příkladu 21(a) místo 4-kyanbenzoximinoylchloridu a terč.butyl-3-butenoatu místo methyl-3-butenoatu, se obdrží sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
c) Kyselina [3-[3-[N-pyrid-2-yl-N-(toluensulfonyl)amino]propyl]isoxazolin-5(R,S)yl]octová __
4M roztok chlorovodíku v dioxanu (10 ml) se přidá k roztoku sloučeniny z příkladu 21(b) (5 mmol) v dichlormethanu (40 ml) při 0 °C. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti do skončení reakce a odpaří s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
d) Ethyl-3-[[3-[3-[N-pyrid-2-yl-N-(toluensulfonyl)amino]propyl]isoxazqlin-5(R,S)-yl]acetyl]amino-3(R,S)-methylpropanoat l-( 3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid (1,2 mmol) se přidá k roztoku sloučeniny z příkladu 21(c) (1 mmol), ethyl-3-(R,S)-aminobutyratu (1,2 mmol), hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (1,2 mmol) a diisopropylethylaminu (4 mmol) v bezvodém acetonitrilu (5 ml) při teplotě místnosti. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti do skončení reakce a poté se odpaří. Zbytek se vyčistí chromatografií na silikagleu s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
··
- 163 -
e) Kyselina 3-[[3-[3-[2-pyridyl)amino]propyl]isoxazolin-5(R,S)-y1J acetyl ] amino-3 (R, S) -methylpropanová
1,ON roztok hydroxidu lithného (2,5 mmol) se přidá k roztoku sloučeniny z příkladu 21(d) (0,5 mmol) v tetrahydrofuranu (2,5 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti do skončení reakce a poté se neutralizuje 1,0 N roztokem kyseliny chlorovodíkové. Roztok se odpaří a zbytek se vyčistí chromatografií s obrácenými fázemi s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Příklad 22
Příprava N-[3-[[[2-[2-(pyridyl)amino]ethyl]karbonyl]amino]benzoyl]-β-alaninu
a) Benzyl-N-[3-[[[2-[2-(pyridyl)amino]ethylJkarbonyl]amino J benzoyl]-β-alaninat
Směs benzyl-N-(3-aminobenzoyl)^-alaninatu (Alig a kol., EP 0372486) (1 mmol), N-(2-pyridyl)-β-alaninu (Chowdhary a kol., Indián J. Chem., 29A, 280-284 (1990)) (1 mmol), l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu (1,5 mmol) a diisopropylethylaminu (3 mmol) v dimethylformamidu (25 ml) se míchá při teplotě místnosti. Směs se vylije do 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a~extrahuje ethylacetátem.Spojená organická fáze se promyje vodou, suší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
b) N-[3-[[[2-[2-(Pyridyl)aminoJethylJkarbonyl]amino]— benzoyl]-β-alanin
164
• · • ••ft • ft · • ft ··
• '» • • • ftft • · « •
•
• · • « • • • • · v · · · •
• · • • • • • •
• · ft ·· ··· ftft ··
Směs sloučeniny z příkladu 22(a) (1 mmol) a IN roztoku hydroxidu sodného (1,5 ml) v methanolu (20 ml) se míchá a odpaří. Zbytek se rozpustí ve vodě, extrahuje dichlormethanem a pH vodné fáze se upraví na 5 zředěnou kyselinou chlorovodíkovou s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Příklad 23
Příprava kyseliny [[1—[N—[[2-[(2-pyridyl)amino]ethyl]karbonyl ] tyrosy 1 ] - 4 -piper idiny 1 ] oxy ] octové
a) terč. Butyl- [ [ 1- [ N- [ [ 2- [ (2-pyridyl) amino ] ethyl ] karbonyl ] tyr osy 1 ] - 4 -piper idiny 1 ] oxy ] ace ta t
Směs terč.butyl-[(l-tyrosyl-4-piperidinyl)oxy]acetatu (Alig a kol., EP 372486) (1 mmol), N-(2-pyridyl)-β-alaninu (Chowdhary a kol., Indián J. Chem., 29A, 280-284 (1990)) (1 mmol), 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu (1,5 mmol) a diisopropylethylaminu (3 mmol) v dimethylformamidu (25 ml) se míchá při teplotě místnosti. Směs se vylije do 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí vodou, suší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se čistí chromatograficky na silikagelu s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
b) Kyselina [[l-[N-[[2-[(2-pyridyl)amino]ethyl]karbonyl ] tyrosyl ] -4-piper idiny 1 ] oxy ] octová
Směs sloučeniny z příkladu 23(a) (1 mmol) a kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu se míchá a odpaří s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
0 0 0 • · 0 0 · · · : .·
0
- 165 Příklad 24
Příprava kyseliny (±)-3-[[[[3—[(2-pyridyl)amino]propyl]amino]sukciňoyl]amino]-4-pentinové
a) Methyl-4-[[3-[(2-pyridyl)amino]propy1]amino]-4-oxobutyrat
3-Methoxykarbonylpropionylchlorid (0,74 ml, 6,0 mmol) se přidá při teplotě 0 °C k míchanému roztoku sloučeniny z přípravy K(c) (5,0 mmol) a diisopropylaminu (4,4 ml, 25 mmol) v suchém dichlormethanu (50 ml) . Po míchání po dobu 1,5 h při teplotě místnosti se reakční směs zředí dichlormethanem (50 ml) a promyje postupně vodou (25 ml) a 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (25 ml). Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, odpaří a poté opětovně odpaří po přídavku toluenu. Chromatografie na silikagelu poskytuje sloučeninu pojmenovanou v nadpisu.
b) Kyselina 4-[[3-[(2-pyridyl)amino]-4-oxomáselná
Směs sloučeniny z příkladu 24(a) (530,6 mg, 2,0 mmol), 1, ON roztoku hydroxidu lithného (3,0 ml, 3,0 mmol), tetrahydrofuranu (10 ml) a vody (7 ml) se míchá při teplotě místnosti přes noc a poté se odpaří. Zbytek se vyjme vodou (5 ml) a neutralizuje l,0N kyselinou chlorovodíkovou.
Sraženina se oddělí a suší ve vakuu s obdržením sloučeniny = = pojmenované v nadpisu.
c) Ethyl-(±)-3-[[[C3 — [(2-pyridyl)amino]propyl]amino]sukciňoyl]amino]-4-pentinoat
1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydro- 166 • ·
chlorid (230 mg, 1,2 mmol) se přidá k roztoku sloučeniny z příkladu 24(b) (203,3 mg, 1,0 mmol), ethyl-(±)-3-amino-4-pentinoatu (WO 93/07867) (169,4 mg, 1,2 mmol), hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (162,2 mg, 1,2 mmol) a diisopropylethylaminu (0,70 ml, 4 mmol) v bezvodém acetonitrilu (5 ml) při teplotě místnosti. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
d) Kyselina (±)-3-[[[[3-[(2-pyridylJamino]propylJamino]sukcinoylJ amino J-4-pentinová
Směs sloučeniny z příkladu 24(c) (187,2 mg, 0,5 mmol), l,0N roztoku hydroxidu lithného (0,75 ml, 0,75 mmol), tetrahydrofuranu (2,5 ml) a vody (1,7 ml) se míchá při teplotě místnosti přes noc a poté se odpaří. Zbytek se vyjme vodou (2 ml) a okyselí kyselinou trifluoroctovou. Chromatografie na podložce ODS s následnou lyofilizací vyčištěného materiálu poskytuje sloučeninu pojmenovanou v nadpisu.
Příklad 25
Příprava kyseliny (S)-4-[[[2-[2-(pyridyl)aminoJethylJkarbonyl J glycyl J-3-methoxykarbonylmethyl-2-oxopiperazin-1-octové
Podle způsobu, který uvádí Sugihara a kol. v EP 0529858, příklad 59, s použitím N-(2-pyridyl)-β-alaninu (Chowdhary a kol., Indián J. Chem., 29A, 280-284 (1990)) místo hydrochloridu kyseliny 4-amidinobenzoové, se získá sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
- 167 • · 9 9 9 • · · toto# ··· ♦· • · .» ··
Příklad 26
Příprava (3S,5S)-3-karboxymethyl-5-[[4—[2—[2—(pyridyl)amino ] ethyl ] fenyl ] oxymethyl ] -2-pyrrolidinonu
a) (3S,5S)-3-[(tert.Butoxykarbonyl)methyl]-5-[[4-[2-[2- (pyridyl) amino ] ethyl ] fenyl ] oxymethyl ] -2-pyrrolidinon
Podle způsobu, který popsal Himmelsbach a kol. v AU—A—86926/91, příklad 3(51), s použitím sloučeniny z přípravy L místo 4'-kyan-3'-fluor-4-(hydroxy)bifenylu, se získá sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
b) (3S, 5S)-3-Karboxymethyl-5-[[4-[2-[2-(pyridylJamino]-ethyl ] fenyl ] oxymethyl ] -2-pyrrolidinon
Podle způsobu, který popsal Himmelsbach a kol. v AU-A-86926/91, příklad 7(93), s použitím sloučeniny z příkladu 26(a) místo (3S,5S)-3-[(terč.butoxykarbonyl)methyl]-5-[ (4 ’-amidino-3 '-fluor-4-bifenylyl)oxymethyl]-2-pyrrolidinonu, se obdrží sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
Příklad 27
Příprava 1-[2-[2-(pyridyl)amino]ethyl]-3-[4-(2-karboxyethyl )fenyl]-4-methoxy-3-pyrrolin-2-onu
Podle způsobů, které uvádí Linz a kol. v EP 0567968, s použitím sloučeniny z přípravy V(c) místo 4-kyananilinu, se získá sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
Příklad 28
168
Příprava kyseliny 4-[[[2-[(2-pyridyl)aminoJethylJmethylamino]acetyl]fenoxyoctové
a) Methyl-4-[[[2-[(2-pyridyl)amino]ethylJmethylamino]acetyl]fenoxyacetat
Podle způsobu, který uvádí Wayne a kol. v WO 94/22834, příklad 1, s použitím sloučeniny z přípravy Z(c) (1 mmol) místo l-(4-pyridyl)piperazinu, se obdrží sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
b) Kyselina 4-[[[2-[(2-pyridyl)amino]ethylJmethylamino].acetyl ] f enoxyoctová
Podle způsobu, který uvádí Wayne a kol. v WO 94/22834, příklad 2, s použitím sloučeniny z příkladu 28(a) místo methyl-4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]acetyl]fenoxyacetatu, se obdrží sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
Příklad S
Příprava kyseliny 2,2 [4-[[[2-[(2-pyridyl)amino]ethyl]methylamino ] acetyl ] -1,2-fenylen ] bis (oxy) ] bis-octové
a) Dimethyl-2,2'-[[4—[[[2-[(2-pyridyl)amino]ethyl]methylamino]acetyl]-l,2-fenylen]bis(oxy)]bis-acetat
Podle způsobu, který uvádí Wayne a kol. v WO 94/22834, příklad 3, s použitím sloučeniny z přípravy Z(c) místo 1-(4-pyridyí)piperazinu, se obdrží sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
b) Kyselina 2,2'-[[4-[[[2-[(2-pyridyl)amino]ethyl]methyl• · • ·
- 169
amino]acetyl]-1,2-fenylen]bis(oxy)]bis-octová
Podle způsobu, který uvádí Wayne a kol. v WO 94/22834, příklad 4, s použitím sloučeniny z příkladu S(a) místo dimethyl-2,2'-[4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]acetyl]fenylen-1,2-dioxyjdiacetatu, se obdrží sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
Příklad 29
Příprava kyseliny 4-[[[[2-[(2-pyridyl)amino]ethyl]karbonyl ] methy lamino] acetyl jfenoxyoctové
a) Methyl-4-[[[[2—[(2-pyridyl)amino]ethyl]karbonyl]methylamino ]acetyl]fenoxyacetat
Směs sloučeniny z přípravy M(c) (1 mmol),
N-(2-pyridyl)-β-alaninu (Chowdhary a kol., Indián J.
Chem., 29A.- 280-284 (1990)) (1 mmol), l-( 3-dimethylaminopropyl )-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu (1,5 mmol) a diisopropylethylaminu (3 mmol) v dimethylformamidu (25 ml) se míchá při teplotě místnosti, poté se vylije do 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se čistí chromatograficky na silikagelu s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
b) Kyselina 4-[[[2-[(2-pyridyl)amino]ethyl]karbonyl]methylamino]acetyl]fenoxyoctová
Sloučenina z příkladu 29(a) (1 mmol) a IN roztok hydroxidu sodného (1,5 ml) v methanolu (20 ml) se míchá a odpaří. Zbytek se rozpustí ve vodě, extrahuje dichlor-
170 methanem a pH vodné fáze se upraví na 5 zředěnou kyselinou chlorovodíkovou s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Příklad 30
Příprava kyseliny 4-[[[[2-[(2-pyridyl)amino]ethyl]karbonyl ] methylamino ] acetyl ] -1,2-f enylendioxydioctové
a) Dimethyl-4-[ [ [ [ 2-[2-(pyridyl)amino]ethyl]karbonyl]methylamino ] acetyl ] -1,2-f enylendioxydiacetat
Podle způsobu z příkladu 29(a), s použitím sloučeniny z přípravy N(c) místo sloučeniny z přípravy M(c), se obdrží sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
b) Kyselina 4-[[[[2-[(2-pyridyl)amino]ethyl]karbonyl ] methylamino ] acetyl ] -1,2-f enylendioxydioctová
Podle způsobu z příkladu 29(b), s použitím sloučeniny z příkladu 30(a) místo sloučeniny z příkladu 29(a), se získá sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
Příklad 31
Příprava 1-[2-[(2-(pyridyl)amino]ethyl]-3-[4-[2-(karboxyethyl)]fenyl]-3-oxo-imidazolidinu
a) Ethyl-2- [ 4- (2-hydroxyethylamino)fenyl ]propionat
Podle způsobu, který uvádí Himmelsbach a kol. v EP 0587134, příklad V, se glykolaldehydový dimer (Aldrich) (1 mmol) přidá k roztoku methyl-2-(4-aminofenyl)propionatu (1 mmol) ve vodném acetonitrilu (pH 6 až 7) (10 ml), poté se
171 flfl···· flfl · · · · · fl · · · · · fl ···· přidá natriumkyanborhydrid (1,2 mmol) a směs se míchá po dobu 1 h, odpaří se na olejovitou kapalinu a zbytek se rozpustí ve směsi ledové vody a ethylacetátu. Vodná vrstva se neutralizuje 4N roztokem hydroxidu sodného a promyje ethylacetátem. Organická fáze se odpaří na olejovitou kapalinu. Roztok této olejovité kapaliny v ethylacetátu se čistí chromatograficky (silikagel, gradientová eluce 5 až 30% směsí methanol/dichlormethan s 0,1 % kyseliny octové). Frakce obsahující produkt se spojí a odpaří s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
b) N- [ 2- [(2-Pyridyl)amino]ethyl]-N'-hydroxyethyl-N’- [ 4-[2-(ethoxykarbony1)ethy1]fenyl]močovina
Podle způsobů, který popsal Himmelsbach a kol. v EP 0587134 a EP 0612741, se roztok sloučeniny z přípravy V(c) (1 mmol) a karbonylchloridu v tetrahydrofuranu (10 ml) míchá při teplotě -20 °C po dobu 20 min. Po 20 min se k roztoku přidá sloučenina z příkladu 31(a) (1 mmol) a výsledná směs se míchá po dobu 18 h. Výsledný roztok se odpaří a roztok zbytku v ethylacetátu se promyje 5% kyselinou citrónovou a poté vodou. Organická fáze se odpaří a roztok výsledné olejovité kapaliny v ethylacetátu se čistí chromatograficky (silikagel, gradientová eluce 5 až 30% směsí methanol/dichlorethan s 0,1 % kyseliny octové). Frakce obsahující produkt se spojí a odpaří s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
c) N1-[ 2-[ (2-Pyridy1)amino]ethyl]-N3-[4-[2-(ethoxykarbony 1)ethyl)]fenyl]-2-oxo-imidazolidin
Podle způsobu, který uvádí Himmelsbach a kol. v EP 0587134, příklad III, a EP 0612741, se roztok sloučeniny z příkladu 31(b) (1 mmol), methansulfonylchloridu (1,1 mmol)
- 172 • 00 0 0 0 0 ·· a triethylaminu (1,1 mmol) v dichlormethanu (10 ml) míchá při teplotě 0 °C po dobu 1 h. Směs se rozdělí mezi vodu a dichlormethan. Organické fáze se spojí, suší síranem sodným a odpaří. Roztok zbytku a jodidu sodného (1,1 mmol) v acetonu (10 ml) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 3 h a poté se odpaří na olejovitou kapalinu. K roztoku zbytku v dimethylformamidu (5 ml) ochlazenému na 0 °C se přidá kalium-bis(trimethylsilyl)azid (1,1 mmol). Roztok se ponechá ohřát na teplotu místnosti během 30 min a poté se odpaří na olejovitou kapalinu. Zbytek se rozdělí mezi vodu a dichlormethan. Organické fáze se spojí, vysuší síranem sodným a odpaří. Roztok olejovité kapaliny v ethylacetátu se čistí chromatograficky (silikagel, gradientově eluce 5 až 30% směsí methanol/dichlormethan s 0,1 % kyseliny octové). Frakce obsahující produkt se spojí a odpaří s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
d) N^-[2-[ (2-Pyridyl)amino]ethyl]-N3-[4-[2-(karboxyethyl)]fenyl]-2-oxoimidazolidin
Podle způsobů, které uvádí Himmelsbach a kol. v EP 0587134, příklad III, a EP 0612741, ve kterých se roztok sloučeniny z příkladu 31(c) (1 mmol) a IN roztok hydroxidu sodného (1,2 ml, 1,2 mmol) míchá po dobu 18 h. Směs se neutralizuje koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a čistí chromatograficky (silikagel, gradientová eluce 5 až 30% směsí methanol/dichlormethan s 0,1 % kyseliny octové). Frakce obsahující produkt se spojí a odpaří s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Příklad 32
Příprava kyseliny [6-[[[2-[(2-pyridyl)amino]ethyl]• ·
173 amino ] karbonyl ]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl ] octové
a) Ethyl- [ 6- [ [ [ 2- [ (2-pyridyl) amino ]ethyl ] amino ] karbonyl ] -1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl ] acetat
Roztok sloučeniny z přípravy 0(d) (0,263 g, 1,0 mmol), sloučeniny z přípravy V (0,32 g, 1,0 mmol),
1- ( 3-dimethylaminopropyl) -3-ethylkarbodiimidhydrochloridu (0,191 g, 1,0 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (0,151 g, 1,0 mmol) a triethylaminu (0,235 ml, 2,0 mmol) v dimethylformamidu (7 ml) se míchá po dobu 8 h. Roztok se odpaří a zbytek se vyčistí chromatograficky (silikagel, gradientová eluce 10 až 50% směsí methanol/dichlormethan) s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu (0,32 g, 68 %).
b) Kyselina [6-[[[2-[(2-pyridyl)amino]ethyl]amino]karbonyl ] -1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl ]octová
Roztok sloučeniny z příkladu 32(a) (0,40 g, 1,0 mmol) ve vodném IN roztoku hydroxidu sodného (1,5 ml, 1,5 mmol) a ethanolu (8 ml) se míchá po dobu 8 h. Roztok se odpaří a zbytek se vyčistí chromatograficky (silikagel, gradientová eluce 25 až 73% směsí methanol/dichlormethan) s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu (0,32 g, 69 %).
Příklad 33
Příprava kyseliny [6-[[[2-[(2-pyridyl)amino]ethyl]amino]karbonyl]-1,2,3,4-tetrahydro-l-oxoisochinolin-2-yl]octové
Podle způsobu z příkladu 32(a), s použitím sloučeniny z přípravy P(d) místo sloučeniny z přípravy 0(d), se obdrží
- 174 ·· ·»··
sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
Příklad 34
Příprava kyseliny [6-[[[2-[(2-pyridyl)amino]ethyl]karbonyl]amino]tetralin-2-yl]octové
a) terč.Butyl-[6-[[[2-[(2-pyridyl)amino]ethyl]karbonyl]amino]tetralin-2-yl]acetat
Podle způsobu z příkladu 32(a), s použitím terč.butyl-(6-amino-tetralin-2-yl)acetatu (Fisher a kol. , EP Ό635492, schéma 12 a příklad 28, části A až D) místo sloučeniny z přípravy 0(d) a s použitím N-(2-pyridyl)-β-alaninu (Chowdhary a kol., Indián J. Chem., 29A, 280-284 (1990)) místo sloučeniny z přípravy V, se obdrží sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
b) Kyselina [6-[[[2-[(2-pyridyl)amino]ethyl]karbonyl]amino]tetralin-2-yl]octová
Roztok sloučeniny z příkladu 34(a) (0,20 g, 0,85 mmol) a kyseliny trifluoroctové (3 ml) v dichlormethanu (3 ml) se míchá po dobu 1 h. Roztok se zkoncentruje na olejovitou kapalinu, která se zpracuje diethyletherem. Filtrace a sušení ve vakuu poskytuje sloučeninu pojmenovanou v nadpisu (0,173 g, 74 %). __ __ _
Příklad 35
Příprava kyseliny [6-[[[2—[(2-pyridyl)amino]ethyl]amino ]karbonyl]tetralin-2-yl]octové
175
a) Ethyl-[6-[[[2-[(2-pyridyl)amino]ethyl]amino]karbonyl]tetralin-2-yl]acetat
Podle způsobu z příkladu 32(a), s použitím sloučeniny z příkladu 27(b) místo sloučeniny z příkladu 25(d), se obdrží sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
Alternativně se roztok sloučeniny z přípravy Q(a) (0,31 g, 1,0 mmol), sloučeniny z přípravy V (0,32 g, 1,0 mmol), octanu palladnatého (0,023 g, 0,1 mmol), trifenylfosfinu (0,262 g, 1,0 mmol), diisopropylaminu (0,23 ml, 2,1 mmol) a N-methylpyridinu (8 ml) v 10% roztoku uhličitanu amonného míchá po dobu 8 h pod atmosférou oxidu uhelnatého. Roztok se odpaří a zbytek se vyčistí chromatograficky (silikagel, gradientová eluce 10 až 66% směsí methanol/ dichlormethan v poměru 8:1 až 1:2) s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu (0,28 g, 50 %).
b) Kyselina [6-[[[2-[(2-pyridyl)amino]ethyl]amino]karbonyl]tetralin-2-yl]octová
Podle způsobu z příkladu 32(b), s použitím sloučeniny z příkladu 35(a) místo sloučeniny z příkladu 32(a), se obdrží sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
Příklad 36
Příprava kyseliny [5-[[[[(6-amino-2-pyridyl)methyl]karbonyl ] amino ] benzof uran-2-y 1 ] propionové
Podle způsobu z příkladu 32, s použitím ethyl-(5-aminobenzofuran-2-yl)propionatu z přípravy R(e) místo sloučeniny z přípravy 0(d), se získá sloučenina pojmenovaná ·· ·· » · · <
- 176
999 999 • · ·· 99 v nadpisu.
Příklad 37
Příprava kyseliny [5-[[[[2-[(2-pyridyl)amino]ethy1]karbonyl ] amino ] -2,3-dihydrobenzof uran- 2-yl ] propionové
Podle způsobu z příkladu 32, s použitím ethyl-(5-amino-2,3-dihydrobenzofuran-2-yl)propionatu z přípravy R(e) místo sloučeniny z přípravy 0(d), se získá sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
Příklad 38
Příprava kyseliny [5-[[[[2-[(2-pyridyl)amino]ethyl]methylamino ] karbonyl ] benzof uran- 2-yl ] propionové
Podle způsobu příkladu 35, s použitím sloučenin z přípravy S(d) nebo (e) místo sloučenin z přípravy Q(a) nebo (b), se získá sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
Příklad 39
Příprava kyseliny [5-[[[[2-[(2-pyridyl)amino]ethyl]methylamino ] karbonyl ]-2,3-dihydrobenzofuran-2-yl ]propionové
Podle způsobu z příkladu 35, s použitím sloučenin z přípravy T(a) nebo (b) místo sloučenin z přípravy Q(a) nebo (b), se získá sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
Příklad 40
Příprava kyseliny (±)-3-[[[5-[(2-pyridyl)amino]pentanoyl]φφ φφφφ ·· · ·· ·· φ φ · φφφφ · · · · • φ φ φφφ φφ φφφ φφφ φφφ φφφ φ φ φφ φ φφ φφφ φφ φφ
177 glycyl]amino]-4-pentinové
a) Ethyl-(±)-3-[[[5-[(2-pyridyl)amino]pentanoyl]glycyl]amino]-4-pentinoat
Diisopropylethylamin (5,43 mmol) se přidává k míchanému roztoku sloučeniny z přípravy U(b) (1,76 mmol), sloučeniny z přípravy I(c) (1,55 mmol), hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (2,33 mmol) a 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu (2,33 mmol) v bezvodém acetonitrilu (15 ml) při teplotě místnosti. Reakční směs se míchá, odpaří, zředí dichlormethanem (100 ml) a promyje postupně 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Sušení síranem hořečnatým, odpaření a chromátografické čištění (silikagel, směs rozpouštědel methanol/dichlormethan) poskytuje sloučeninu pojmenovanou v nadpisu.
b) Kyselina (±)-3-[[[5-[(2-pyridyl)aminoJpentanoyl]glycyl]amino]-4-pentinová
1,ON roztok hydroxidu lithného (0,71 mmol) se přidává po kapkách při teplotě místnosti ke směsi sloučeniny z přípravy EE(a) (0,285 mmmol) v tetrahydrofuranu (5 ml), vodě (5 ml) a acetonitrilu (1 ml). Směs se míchá, odpaří na malý objem a ochladí v ledové lázni před neutralizací l,0N roztokem kyseliny octové (0,70 ml). Roztok se lyofilizuje a zbytek se čistí chromatograficky (ODS, acetonitril/voda s 0,1 % kyseliny trifluoroctové) s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Popisy udané výše plně ukazují, jak provádět a užívat tento vynález. Avšak tento vynález se neomezuje na konkrétní
- 178 • · e «·« ·«
9 9 9
9 9 · · · • 9 9 · ·
9 99 • ·· ·· ·· 9 9 9 9
9 9 9 9 · ··· 999
9 9 • 99 99 99 ztělesnění popsaná výše, ale zahrnuje veškeré jejich modifikace v rámci následujících patentových nároků. Různé odkazy na časopisy, patenty a jiné publikace, které jsou zde citovány, zahrnují současný stav oboru a zde se uvádějí formou citace tak, jako kdyby bylo udáno jejich plné znění.

Claims (17)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce I (O)u QrN^NR'-CR'2-W-A (I) ve kterém
    A je templát antagonisty fibrinogenu,
    W je spojovací zbytek ve formě -(CHRg)a-U-(CHRg)b-V-,
    Q1, Q2, Q3 a Q4 jsou nezávisle na sobě atom dusíku nebo C-Ry s podmínkou, že ne více než jeden z Q1, Q2, Q3 a Q4 je atomem dusíku,
    R' je atom vodíku nebo alkylová skupina, (C3_7 cykloalkyl)-(Cq_6 alkylová) skupina nebo Ar-(Cq_6 alkylová) skupina, ’* ·· — —= r9 je atom vodíku nebo αχ_6 alkylová skupina, Het-(C0_6 alkylová skupina), (C3_7 cykloalkyl)-(C0_6 alkylová) skupina nebo Ar-(C0_6 alkylová) skupina,
    R^ je r9, -C(O)r9 nebo -C(0)0r9,
    180
    R1 je atom vodíku, Ο1-6 alkylová skupina, Het-(C0_g alkylová) skupina, (C3_7 cykloalkyl)-(C0_6 alkylová) skupina, Ar-(C0_g alkylová) skupina, Het-(C0_6 alkyl)-U'-(Cj.g alkylová) skupina, (C3_7 cykloalkyl)-(C0_6 alkyl)-U'-(C1_6 alkylová) skupina nebo Ar-(C0_g alkyl)-U'-(Cy.g alkylová) skupina,
    R^ je atom vodíku, atom halogenu, skupina -ORg, -SRg,
    -CN, -NRgRk, -NO2, -CF3, CF3S(O)r-, -CO2Rg, -CORg či -CONRg2 nebo Cj^g alkylová skupina, která může být případně substituovaná atomem halogenu, skupinou -ORg, -SRg, -CN, -NRgR'’, -N02, -CF3, R'S(O)3~, -CO2Rg, -CORg nebo -CONRg2,
    U a V jsou nepřítomné nebo představují skupiny CO, CRg2, C(=CRg2), S(O)C, O, NRg, CRgORg, CRg(ORk)CRg2, CRg2CRg(ORk) , C(O)CRg2, CRg2C(O), CONR1, NR^-CO, OC(O), C(O)O, C(S)O, OC(S), C(S)NRg, NRgC(S), S(O)2NRg, NRgS(O)2N=N, NRgNRg, NRgCRg2, NRgCRg2, CRg2O, OCRg2, CRg=CRg, C=C, Ar nebo Het, a j e 0, 1, 2 nebo 3, b j e 0, 1 nebo 2, c = je 0, 1 nebo 2, j e 0, 1 nebo 2 a je 0 nebo 1, nebo farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny.
    - 181 -
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, ve které Q1, Q2, Q3 a Q4 jsou všechny CH a u je 0.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1, ve které R' je H.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1, ve které W je -(CHRg)a-CONRi- nebo -(CHRg)a-NRiCO-.
  5. 5. Sloučenina obecného vzorce I, ve kterém se A volí ze skupiny:
    - 182 -
    -Ν Ν—CH—CO2R9 c<M>
    z'— co2r9 ·· ·· • · · · • 9 1 1
    99 9 999
    9 9
    9 9 99 \ /)—(CH2).CO2R0
    Z cozR9
    183 a která má 13 nebo 14 kovalentních vazeb mezi kyselým zbytkem a prvním dusíkem v pyridinovém kruhu.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 1, kterou je:
    kde
    A1 - A2 je NÍ^-CH, NC(O)R3-CH, N=C, CR^C, CHR1-CH, O-CH nebo S-CH,
    R je atom vodíku, C-^g akylova skupina nebo benzylová skupina,
    R2 je (CH2)qCO2H,
    R4 je atom vodíku, C-j^g alkylová skupina, Ar-(CQ_g alkylová) skupina, Het-(C0_g alkylová) skupina nebo (C3_6 cykloalkyl)-(Cq_6 alkylová) skupina a q j e 1, 2 nebo 3.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 6, ve ktere A- A je
    NH-CH a R2 je CH2CO2H.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 7, ve které W je
    184
    -(CHRg)a-CONRi- nebo -(CHRg)a-NRiCO-.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 1, kterou je:
    kyselina 3-[3,4-dihydro-8-[[[(2-pyridyl)-2-aminoethyl]amino ] karbonyl ] -l-methyl-2,5-dioxo-lH-l, 4-benzodiazepin ] -4-propanová, kyselina 3-[4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-5(6H)-1-methyl-6-oxo-9-[[[(2-pyridyl)-2-aminoethyl]amino]karbonyl]-5-propanová, kyselina 4-[4-[3-[(2-pyridyl)amino]propyl]-1-piperazinyl]-1-piperidinoctová, kyselina l-hydroxy-4-[4-[3-[(2-pyridyl)amino]propyl]-l-piperazinyl]cyklohexanoctová, kyselina 4-[4-[2-[(2-pyridyl)amino]ethyl]-1-piperazinyl]-1-piperidinoctová, kyselina l-hydroxy-4-[4-[2-[(2-pyridyl)amino]ethyl]-1-piperazinyl ] cyklohexanoctová,
    N-[3-[l-[ [ [ (2-pyridyl)amino]propyl]karbonyl]-3-piperidinyl]karbonyl]-β-alanin,
    5 — [ [ 2 — (karboxyethyl)amino ]karbonyl ] -2 - [ 2- [ (2-pyridyl) amino] ethyl ] -2,3-dihydro-3-oxo-lH-isoindol, kyselina (S)-2-(butylsulfonylamino)-3-[4-[4-(N-pyrid-2-ylamino) ] ]butoxyfenylpropionová,
    185
    N- [ 3 (R)-[3-[(2-pyridyl)amino]propyl]-2-oxo-l-piperidinyl-acetyl]-3(R)-methyl-p-alanin, kyselina 3-[[3—[3—[(2-pyridyl)amino]propyl]isoxazolin-5 (R,S)-y1]acety1]amino-3(R,S)-methylpropanová,
    N-[ 3-[ [ [2-[2-(pyridyl)amino]ethyljkarbonyl]aminojbenzoyl]-β-alanin, kyselina [[1— CN—[[2—[(2-pyridyl)amino]ethyl]karbonyl]tyrosy1]-4-piperidiny1]oxy]octová, kyselina (±)-3-[[[[3-[(2-pyridyl)amino]propyl]amino]sukcinoyl]amino]-4-pentinová, kyselina (S)-4-[[[2-[2-(pyridyl)amino]ethyl]karbonyl]glycyl]-3-methoxykarbonylmethyl-2-oxopiperazin-l-octová, (3S , 5S)-3-karboxymethyl-5-[[4-[2-[2-(pyridyl)amino]ethyl]fenyl]oxymethyl]-2-pyrrolidinon,
    1—[2—[2—(pyridyl)amino]ethyl] -3 -[4 -(2-karboxyethy 1)fenyl]-4-methoxy-3-pyrro1in-2-on, kyselina 4-[[[2—[(2-pyridyl)amino]ethyl]methylamino]acety1]fenoxyoctová, kyselina 2,2'-[[4-[[[2-[(2-pyridyl)amino]ethyljmethylamino ]acetyl]-1,2-fenylen]bis(oxy)]bis-octová, kyselina 4-[[[[2-[(2-pyridyl)amino]ethyljkarbonyl]methylamino]acetyl]fenoxyoctová,
    186 kyselina 4-([([2-((2-pyridyl)amino]ethyl]karbonyl]methylamino ] acetyl ] -1,2-f enylendioxydioctová,
    1-(2-((2-(pyridyl)amino]ethyl]-3-[4-[2-(karboxy)ethyl)]fenyl]-3-oxoimidazolidin, kyselina [6-(((2-((2-pyridyl)amino]ethyllamino]karbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl]octová, kyselina [6-(((2-((2-pyridyl)amino]ethyllamino]karbonyl]-1,2,3,4-tetrahydro-l-oxoisochinolin-2-yl]octová, kyselina [6-(((2-((2-pyridyl)aminolethyl]karbonyl]amino]tetralin-2-yl]octová, kyselina [6-[[[2-[(2-pyridyl)amino]ethyl]amino]karbonyl]tetralin-2-yl]octová, kyselina [5-((((6-amino-2-pyridyl)methylIkarbonyl]amino]benzofuran-2-yl]propionová, kyselina [5-(((2-((2-pyridyl)amino]ethyl]karbonyl]amino]-2,3-dihydro-benzofuran-2-yl]propionová, kyselina [5-(((2-((2-pyridyl)aminolethyl]methylamino]karbonyl]benzofuran-2-yl]propionová, kyselina [5-(((2-((2-pyridyl)aminolethyl]methylamino]karbonyl]-2,3-dihydrobenzofuran-2-yl]propionová nebo kyselina (±)-3-[[[5-[(2-pyridyl)amino]pentanoyl]glycyl]amino]-4-pentinová.
    187
  10. 10. Sloučenina podle nároku 1, kterou je:
    kyselina (S)-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-7-[[[2[ 2- (pyridyl) amino ] ethyl ] amino ]karbonyl ] -1H-1,4-benzodiazepin-2-octová, kyselina (S)-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-7-[[[2- [ (1 -oxo- 2-pyridyl) amino ] ethyl ] amino ]karbony 1 ] - 1H-1,4-benzoidazepin-2-octová, kyselina (S)-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-7-[[[2-[2-(pyridyl)amino ] ethyl]amino]karbonyl ] -1H-1,4-benzodiazepin-2-octová, kyselina (S)-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-7-[[[2-[2-(pyridyl)amino]ethyl]amino]karbonyl]-4-(2,2,2-trifluorethyl)-1H-1,4-benzoidazepin-2-octová, kyselina (±)-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4-(fenylethyl)-7-[[E 2-[2-(pyridyl)amino]ethyl]amino]karbonyl]-1H-1,4-benzodiazepin-2-octová, kyselina (S)-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-7-[[E 2-[2-(6-me thy lpyr idyl) amino ] ethyl ] amino ] karbonyl ] -3-oxo-lH-1,4-benzodiazepin-2-octová, kyselina (S)-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-7-[[[2—[2—
    - (pyridyl·) amino ] ethyl·] methylamino ] karbony 1 ] - IH- '
    -1,4-benzodiazepin-2-octová, kyselina (±)-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-7-[[[2-[2- (pyrimidinyl)amino]ethyl]amino]karbonyl]-lH-l,4-benzodiazepin-2-octová,
    - 188 kyselina (±)-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-7-[[[2-[(6-methyl- 3 -pyr ida z iny 1) amino ] ethyl ] amino ] karbonyl ] - 3 -oxo-1H-1,4-benzodiazepin-2-octová nebo kyselina (±)-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-7-[[[2-[3- (pyridazinyl) amino ] ethyl ] amino ] karbonyl ] -1H-1,4-benzoďiazepin-2-octová.
  11. 11. Farmaceutický přípravek, vyznačuj ící se t i m, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10 a farmaceuticky přijatelnou nosnou látku.
  12. 12. Způsob léčby chorobného stavu, při kterém se indikuje antagonismus vitronektinových receptorů, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání sloučeniny podle nároku 1.
  13. 13. Způsob podle nároku 12, vyznačuj ící se t ‘i m, že se užívá pro inhibici angiogenezy nebo léčbu aterosklerózy, restenózy, zánětu, rakoviny či osteoporózy.
  14. 14. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10 pro výrobu léku.
  15. 15. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10 pro výrobu léku k inhibici vitronektinových receptorů = u savce, který tuto inhibici potřebuje.
  16. 16. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10 k výrobě léku pro léčbu aterosklerózy, restenózy, zánětu, rakoviny či osteoporózy.
    189
  17. 17. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, jak se definuje v nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce XVI:
    (°>U ,-N.
    Q
    It
    Q< 3··θ4
    NR--CR1,—l?
    (XVI) se sloučeninou obecného vzorce
    XVII: L1_A (XVII)
    v kterýchžto vzorcích
    Q1, Q2, Q3, Q4, R^, R , u a A mají význam jak je definován ve vzorci I, a ve kterých je kterákoliv funkční skupina chráněna a
    Ί O
    L a L jsou skupiny reagující s vytvořením kovalentní vazby ve zbytku W, jak je definován ve vzorci I, a poté odstranění jakýchkoliv chránících skupin a případné , vytvoření farmaceuticky přijatelné soli. = —
CZ982038A 1995-12-29 1996-12-20 Antagonista vitronektinového receptoru, farmaceutický přípravek s jeho obsahem, způsob a použití CZ203898A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US936795P 1995-12-29 1995-12-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ203898A3 true CZ203898A3 (cs) 1999-03-17

Family

ID=21737218

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ982038A CZ203898A3 (cs) 1995-12-29 1996-12-20 Antagonista vitronektinového receptoru, farmaceutický přípravek s jeho obsahem, způsob a použití

Country Status (14)

Country Link
US (1) US6159964A (cs)
EP (1) EP0906103A1 (cs)
JP (1) JP2000502704A (cs)
KR (1) KR19990076877A (cs)
CN (1) CN1209063A (cs)
AU (1) AU1295597A (cs)
BR (1) BR9612381A (cs)
CZ (1) CZ203898A3 (cs)
IL (1) IL125030A0 (cs)
NO (1) NO983001L (cs)
PL (1) PL327626A1 (cs)
TR (1) TR199801254T2 (cs)
WO (1) WO1997024124A1 (cs)
ZA (1) ZA9610854B (cs)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6008214A (en) * 1994-08-22 1999-12-28 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic compounds
CN1209060A (zh) * 1995-12-29 1999-02-24 史密丝克莱恩比彻姆公司 玻连蛋白受体拮抗剂
JP2000508319A (ja) * 1996-04-10 2000-07-04 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド αｖβ３拮抗薬
US20030125317A1 (en) 1996-10-02 2003-07-03 Smithkline Beecham Corporation Vitronectin receptor antagonists
US6218387B1 (en) 1996-12-20 2001-04-17 Hoechst Aktiengesellschaft Vitronectin receptor anatagonists, their preparation and their use
DE19653645A1 (de) * 1996-12-20 1998-06-25 Hoechst Ag Vitronectin - Rezeptorantagonisten, deren Herstellung sowie deren Verwendung
US6482821B2 (en) 1996-12-20 2002-11-19 Hoechst Aktiengellschaft Vitronectin receptor antagonists, their preparation and their use
DE19653647A1 (de) 1996-12-20 1998-06-25 Hoechst Ag Vitronectin - Rezeptorantagonisten, deren Herstellung sowie deren Verwendung
CO4920232A1 (es) * 1997-01-08 2000-05-29 Smithkline Beecham Corp Acidos aceticos dibenzo [a,d] cicloheptano con actividad antagonista del receptor de vitronectin
US6239138B1 (en) * 1997-07-25 2001-05-29 Smithkline Beecham Corporation Vitronectin receptor antagonist
EP1047425A4 (en) * 1997-12-17 2009-04-22 Merck & Co Inc INTEGRIN RECEPTOR ANTAGONISTS
ES2226413T3 (es) 1998-02-26 2005-03-16 Celltech Therapeutics Limited Derivados de fenilalanina como inhibidores de alfa-4 integrinas.
EP1061921A4 (en) * 1998-03-10 2005-03-30 Smithkline Beecham Corp VITRONECTIN RECEPTOR ANTAGONIST
GB9805655D0 (en) 1998-03-16 1998-05-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6521626B1 (en) 1998-03-24 2003-02-18 Celltech R&D Limited Thiocarboxamide derivatives
GB9811969D0 (en) 1998-06-03 1998-07-29 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9812088D0 (en) 1998-06-05 1998-08-05 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9814414D0 (en) 1998-07-03 1998-09-02 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9821061D0 (en) 1998-09-28 1998-11-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
SE9803773D0 (sv) * 1998-11-05 1998-11-05 Astra Pharma Prod Compounds
GB9826174D0 (en) 1998-11-30 1999-01-20 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
CA2358855A1 (en) 1999-02-03 2000-08-10 Merck & Co., Inc. Benzazepine derivatives as alpha-v integrin receptor antagonists
PL350057A1 (en) 1999-02-20 2002-11-04 Merck Patent Gmbh β-ALANINE DERIVATIVES
US6518283B1 (en) 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
US6429214B1 (en) 1999-07-21 2002-08-06 Wyeth Bicyclic antagonists selective for the αvβ3 integrin
DE19939980A1 (de) 1999-08-24 2001-03-01 Merck Patent Gmbh Inhibitoren des Integrins alphavbeta¶3¶
US6534513B1 (en) 1999-09-29 2003-03-18 Celltech R&D Limited Phenylalkanoic acid derivatives
DE10028575A1 (de) 2000-06-14 2002-03-14 Basf Ag Integrinliganden
GB9929988D0 (en) * 1999-12-17 2000-02-09 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6455539B2 (en) 1999-12-23 2002-09-24 Celltech R&D Limited Squaric acid derivates
ATE375330T1 (de) 2000-04-17 2007-10-15 Ucb Pharma Sa Enamin-derivate als zell-adhäsionsmoleküle
US6403608B1 (en) 2000-05-30 2002-06-11 Celltech R&D, Ltd. 3-Substituted isoquinolin-1-yl derivatives
US6545013B2 (en) 2000-05-30 2003-04-08 Celltech R&D Limited 2,7-naphthyridine derivatives
DE10028402A1 (de) * 2000-06-13 2001-12-20 Merck Patent Gmbh Pyridin-2-yl-aminoalkycarbonylglycyl-beta-alanin und Derivate
AU2001267753A1 (en) 2000-07-07 2002-01-21 Celltech R And D Limited Squaric acid derivatives containing a bicyclic heteroaromatic ring as integrin antagonists
WO2002010136A1 (en) 2000-08-02 2002-02-07 Celltech R & D Limited 3-substituted isoquinolin-1-yl derivatives
US20040058915A1 (en) * 2000-08-29 2004-03-25 Khanna Ish Kumar Compounds containing a bicyclic ring system useful as alpha v beta 3 antagonists
EA200300226A1 (ru) * 2000-08-30 2003-10-30 Фармасиа Корпорейшн ГЕМ-ЗАМЕЩЕННЫЕ АНТАГОНИСТЫ ИНТЕГРИНА αvβ3
US6531494B1 (en) * 2001-08-29 2003-03-11 Pharmacia Corporation Gem-substituted αvβ3 antagonists
US6472372B1 (en) 2000-12-06 2002-10-29 Ortho-Mcneil Pharmaceuticals, Inc. 6-O-Carbamoyl ketolide antibacterials
KR100376088B1 (ko) * 2001-03-09 2003-03-28 주식회사 태평양 3-아미노프로필코질포스페이트 및 그의 염을 함유한미백화장료 조성물
CZ20033119A3 (cs) 2001-04-24 2005-01-12 Merck Patent Gmbh Kombinovaná terapie za použití antiangiogenových činidel a TNF alfa
WO2003059251A2 (en) 2001-10-22 2003-07-24 The Scripps Research Institute Antibody targeting compounds
US6825170B2 (en) 2001-12-05 2004-11-30 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 6-O-acyl ketolide antibacterials
GB0130341D0 (en) * 2001-12-19 2002-02-06 Smithkline Beecham Plc Compounds
ATE448312T1 (de) 2003-09-26 2009-11-15 Merck Serono Sa Leitsequenzen zur verwendung bei der produktion von proteinen
UA87854C2 (en) 2004-06-07 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators
WO2007048127A2 (en) * 2005-10-20 2007-04-26 The Scripps Research Institute Fc labeling for immunostaining and immunotargeting
AU2006332694A1 (en) * 2005-12-30 2007-07-12 Alantos Pharmaceuticals, Holding, Inc. Substituted bis-amide metalloprotease inhibitors
EP2335733B1 (en) 2006-01-18 2014-08-06 Merck Patent GmbH Specific therapy using integrin ligands for treating cancer
KR20090108713A (ko) 2007-01-18 2009-10-16 메르크 파텐트 게엠베하 인테그린 리간드를 사용하는 암치료용 특이적 요법 및 의약
DE102007038250A1 (de) * 2007-08-13 2009-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neues Herstellverfahren
JP5637855B2 (ja) 2007-11-08 2014-12-10 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション 蛋白尿症の治療のための方法及び組成物
BRPI0821090B8 (pt) 2007-12-21 2021-05-25 Ligand Pharm Inc moduladores seletivos de receptores de androgênio (sarms) e uso do mesmo
US8518927B2 (en) 2009-02-10 2013-08-27 The Scripps Research Institute Chemically programmed vaccination
EP2432779A1 (en) 2009-05-22 2012-03-28 Exelixis, Inc. Benzoxazepines based p13k/mt0r inhibitors against proliferative diseases
CN102448497A (zh) 2009-05-25 2012-05-09 默克专利有限公司 在癌症治疗中的西仑吉肽的持续给药
KR20160147007A (ko) 2014-05-30 2016-12-21 화이자 인코포레이티드 선택적인 안드로겐 수용체 조절제로서의 카보니트릴 유도체
AU2015308350B2 (en) 2014-08-29 2020-03-05 Tes Pharma S.R.L. Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
KR20190017030A (ko) 2016-06-13 2019-02-19 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 Dnmt1의 억제제로서의 치환된 피리딘
EP3589285A4 (en) 2017-02-28 2020-08-12 Morphic Therapeutic, Inc. INHIBITORS OF INTEGRIN (ALPHA-V) (BETA-6)
US20180244648A1 (en) 2017-02-28 2018-08-30 Lazuli, Inc. Inhibitors of (alpha-v)(beta-6) integrin
CN108558836A (zh) * 2018-05-14 2018-09-21 东南大学 一类具有双重作用机制的dpp-4抑制剂及其用途
KR20210065935A (ko) 2018-08-29 2021-06-04 모픽 테라퓨틱, 인코포레이티드 αvβ6 인테그린 억제
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3450707A (en) * 1966-12-13 1969-06-17 Sterling Drug Inc Certain 2-anilino-pyridine derivatives
US3627754A (en) * 1970-05-13 1971-12-14 Hoffmann La Roche Process for preparing 7-lower alkanoyl benzodiazepines utilizing ceric salts
NZ259802A (en) * 1992-12-21 1997-10-24 Smithkline Beecham Corp Bicyclic derivatives and pharmaceutical compositions
ZA955391B (en) * 1994-06-29 1996-02-09 Smithkline Beecham Corp Vitronectin receptor antagonists
ZA9610853B (en) * 1995-12-29 1998-04-06 Smithkline Beecham Corp Processes and intermediates for preparing pharmaceuticals.

Also Published As

Publication number Publication date
ZA9610854B (en) 1998-04-02
AU1295597A (en) 1997-07-28
NO983001L (no) 1998-08-26
TR199801254T2 (xx) 1998-10-21
EP0906103A4 (cs) 1999-04-07
BR9612381A (pt) 1999-07-13
US6159964A (en) 2000-12-12
EP0906103A1 (en) 1999-04-07
PL327626A1 (en) 1998-12-21
CN1209063A (zh) 1999-02-24
KR19990076877A (ko) 1999-10-25
NO983001D0 (no) 1998-06-26
WO1997024124A1 (en) 1997-07-10
IL125030A0 (en) 1999-01-26
JP2000502704A (ja) 2000-03-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ203898A3 (cs) Antagonista vitronektinového receptoru, farmaceutický přípravek s jeho obsahem, způsob a použití
CZ203798A3 (cs) Antagonista vitronektinového receptoru, farmaceutický přípravek s jeho obsahem, způsob a použití
CZ203698A3 (cs) Antagonista vitronektinového receptoru, farmaceutický přípravek s jeho obsahem, způsob a použití
JP6664385B2 (ja) Ｂｕｂ１阻害薬としてのベンジル置換インダゾール類
DE69332860T2 (de) Bicyklische fibrinogen antagoniste
KR100589578B1 (ko) 비트로넥틴 수용기 길항제
US6239138B1 (en) Vitronectin receptor antagonist
HUT76344A (en) Vitronectin receptor antagonists
CZ292925B6 (cs) Antagonisté receptorů integrinu, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek obsahující tyto látky a použití
US5977101A (en) Benzimidazoles/Imidazoles Linked to a Fibrinogen Receptor Antagonist Template Having Vitronectin Receptor Antagonist Activity
KR20200081445A (ko) 허혈성 졸중의 치료를 위한 방향족 술폰아미드 유도체
JP2001514253A (ja) インテグリンレセプターアンタゴニスト
US20010034445A1 (en) Vitronectin receptor antagonists
US6825188B2 (en) Vitronectin receptor antagonists
CZ2001447A3 (cs) Antagonista receptoru vitronektinu
CA2241755A1 (en) Vitronectin receptor antagonists
TW533202B (en) Integrin receptor antagonists
MXPA98005254A (en) Vitronect receptor antagonists