[go: up one dir, main page]

CZ2004500A3 - Léčivo osahující kombinaci triazaspiro[5.5] undekanového derivátu s inhibitorem isozymu 3A4 cytochromu P450 a/nebo inhibitorem P-glykoproteinu - Google Patents

Léčivo osahující kombinaci triazaspiro[5.5] undekanového derivátu s inhibitorem isozymu 3A4 cytochromu P450 a/nebo inhibitorem P-glykoproteinu Download PDF

Info

Publication number
CZ2004500A3
CZ2004500A3 CZ2004500A CZ2004500A CZ2004500A3 CZ 2004500 A3 CZ2004500 A3 CZ 2004500A3 CZ 2004500 A CZ2004500 A CZ 2004500A CZ 2004500 A CZ2004500 A CZ 2004500A CZ 2004500 A3 CZ2004500 A3 CZ 2004500A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
triazaspiro
dioxo
butyl
compound
undecane
Prior art date
Application number
CZ2004500A
Other languages
English (en)
Inventor
Haruo Imawaka
Shiro Shibayama
Yoshikazu Takaoka
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ono Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
Publication of CZ2004500A3 publication Critical patent/CZ2004500A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/499—Spiro-condensed pyrazines or piperazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/10—Expectorants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká (1) farmaceutické kompozice, která obsahuje jako účinnou složku kombinaci triazaspiro[5.5]undekanového derivátu obecného vzorce I:
(kde mají všechny symboly stejné významy jako v níže uvedené definici), jeho kvarterní amoniové soli nebo jeho JV-oxidu nebo jeho netoxické soli s inhibitorem isozymu 3A4 cytochromu P450 a/nebo inhibitorem P-glykoproteinu; a (2) účinné látky pro prevenci a/nebo léčbu různých zánětlivých onemocnění, astmatu, atopické dermatitidy, kopřivky, alergických onemocnění (alergické bronchopulmonální aspergilózy, alergické eozinofilní gastroenteritidy), nefritidy, nefropatie, hepatitidy, artritidy, chronického artikulárního revmatizmu, psoriázy, rinitidy, konjunktivitidy, ischemického reperfúzního poranění, roztroušené sklerózy, ulcerativní kolitidy, syndromu akutní respirační tísně, šoku doprovázeného bakteriální infekcí, diabetů mellitus, autoimunitního onemocnění, odhojení
01-0462-04-Ma transplantátu, imunosuprese, rakovinových metastáz, AIDS a HIV, která obsahuje kombinované léčivo jako účinnou složku.
Dosavadní stav techniky
Biologická dostupnost (dále označovaná jako BA) je definována jako „relativní množství a rychlost účinné složky, která je dopravována do systemicky cirkulující krve za účelem podání účinné látky. Obecně platí, že v případě orálního podání účinné látky je důležité hodnotit BA, která značnou měrou řídí účinnost a bezpečnost účinné látky.
Orálně podaná účinná látka je absorbována buňkami epitelu z intestinálního lumenu a po průchodu játry se dostává do systemické cirkulující krve. Faktory pro stanovení BA orálního přípravku tedy zahrnuj í rychlost absorpce z intestinálního lumenu do buněk epitelu, rychlost vyloučení metabolické ztráty v buňkách epitelu intestinálního traktu a rychlost využití v játrech. Pro zvýšení BA orálního přípravku je tedy důležité zvýšit absorpci účinné látky a vyloučit účinek prvního průchodu v tenkém střevu a v játrech.
V posledních letech se do popředí zájmu dostala jako faktor, který ovlivňuje během procesu, kdy se orálně podaná účinná látka absorbuje do systemicky cirkulující krve z trávicího traktu, účast cytochromu P450 isozymu 3A4 (dále označován jako CYP 3A4) na metabolizmu a vynášení účinné látky z buněk epitelu do lumenu pomocí P-glykoproteinu (dále označován jako P-gp), který je proteinem membránového transportu. Tyto proteiny mají podobnou specificitu pro substrát a pravděpodobně společně působí jako bariera pro absorpci účinné látky.
01-0462-04-Ma
Pokud jde o humánní P450, potom je třeba konstatovat, že se v největším množství exprimuje nadrodina CYP3A, o které se předpokládá, že participuje na metabolizmu více než jedné poloviny v současné době používaných léčiv, přičemž přibližně 30 % představuje P450 jater a 70 % nebo více představuje P450 tenkého střeva. Většinu nadrodiny CYP3A exprimovaná v játrech a tenkém střevě dospělých osob tvoří CYP3A4. Exprimované množství CYP3A v tenkém střevě je přibližně 10 % až 50 % množství exprimovaného v játrech, přičemž jak exprimované množství, tak aktivita se snižují směrem od vyšších k nižším oblastem trávicího traktu.
Obecně je známo, že po podání množiny účinných látek, které inhibují CYP3A4 nebo které mají tvořit substrát pro CYP3A4, se v důsledku interakce účinné látky koncentrace specifické účinné látky významně zvýší.
Kromě toho je P-gp ATP-dependentním transportním nosičem, který se exprimuje v plazmové membráně a, v rakovinových buňkách, které získávají multirezistenci vůči účinným látkám, a který se podílí na vynášení protinádorového činidla vně buněk. P-gp se navíc neexprimuje pouze v rakovinových buňkách, ale rovněž v celé řadě normálních tkání, například v trávicím traktu, ledvinách a hematoencefalické bariéře, přičemž v tenkém střevu se exprimuje v membráně strany buněk epitelu orientované do lumenu a sehrává určitou úlohu při vynášení účinné látky z buněk epitelu do lumenu. Předpokládá se tedy, že účinná látka, která má být substrátem pro P-gp, je vzhledem k mechanizmu P-gp vynášení účinné látky vylučována z vnitřní strany buněk a brání absorpci.
Pokud jde o výše uvedená fakta japonská patentová přihláška JP-A-9-508623 popisuje, jako způsob zesílení
01-0462-04-Ma • · « ·· · biologické dostupnosti orálních farmaceutických přípravků, způsob, při kterém se společně podává biologicky účinná látka obsahující farmaceutickou sloučeninu a supresor pro CYP3A4 nebo supresor pro membránový transport mediovaný P-gp. Popis ukazuje příklad, kde je metabolizmus cyklosporinu A u člověka potlačen jeho použitím v kombinaci s ketokonazolem, který je inhibitorem CYP3A4. Nicméně žádný další specifický příklad zde popsán není.
Na druhé straně popisná část mezinárodní patentové přihlášky WO 01/40227 popisuje, že sloučenina obecného vzorce I, její kvarterní amoniová sůl nebo její jV-oxidu, nebo její netoxická sůl potlačuje účinek chemokinu/chemokinového receptoru (CCR) a je tedy použitelná pro prevenci a/nebo léčbu různých zánětlivých onemocnění, astma, atopické dermatitidy, kopřivky, alergických onemocnění (alergické bronchopulmonální aspergilózy, alergické eozinofilní gastroenteritidy), nefritidy, nefropatie, hepatitidy, artritidy, chronického artikulárního revmatizmu, psoriázy, rinitidy, konjunktivitidy, ischemického reperfúzního poranění, roztroušené sklerózy, ulcerativní kolitidy, syndromu akutní respirační tísně, šoku doprovázeného bakteriální infekcí, diabetů mellitus, autoimunitního onemocnění, odhojení transplantátu, imunosuprese, rakovinových metastáz a AIDS.
Zvýšení biologické dostupnosti léčiv při klinickém použití má obrovský význam jak z hlediska lékařského, tak z hlediska ekonomického. sloučenina obecného vzorce I má orální aktivitu a je poměrně použitelnou sloučeninou ve smyslu preventivního a terapeutického činidla pro různé choroby díky tomu, že potlačuje účinek CCR. Vzhledem k výše uvedenému byl zahájen výzkum zaměřený na zvýšení biologické
01-0462-04-Ma i · : . i í .* . í í ··· · · · · · · •· ··· ·· · ·· · dostupnosti sloučeniny obecného vzorce I při orálním podání.
Podstata vynálezu
Provedl se intenzivní výzkum, který potvrdil, že sloučenina obecného vzorce I je metabolizována zejména CYP 3A4 a používá se jako substrát pro P-gp. Rovněž se potvrdilo, že pokud se sloučenina obecného vzorce I použije společně s ketokonazolem, což je inhibitor P-gp a inhibitor CYP 3A4, potom koncentrace sloučeniny obecného vzorce I v plazmě vzroste. Dále se potvrdilo, že pokud se sloučenina obecného vzorce I použije společně s cyklosporinem A nebo d-a-tokoferylpolyethylenglykolem 1000 sukcinátem (dále označovaným jako TPGS), který je inhibitorem P-gp, potom se prostupnost sloučeniny obecného vzorce I jako účinné látky zvýší.
Potvrdilo se tedy, že podáním sloučeniny obecného vzorce I v kombinaci s alespoň jedním inhibitorem CYP 3A4 a/nebo alespoň jedním inhibitorem P-gp, lze zvýšit biologickou dostupnost sloučeniny obecného vzorce I, což představuje podstatu předkládaného vynálezu. Tato fakty byla potvrzena prvně. Sloučeninu obecného vzorce I lze tedy účinně použít jako orální přípravek při léčbě výše popsaných onemocnění.
Zejména AIDS, které je způsobeno HIV infekcí, je jedním z onemocnění, pro které se v posledních letech hledá velmi intenzívně léčebná metoda. U anti-HIV účinných látek, které jsou do současné doby komerčně dostupné existují tři druhy, tj. inhibitory HIV proteázy, inhibitory nukleosidové reverzní transkriptázy a inhibitory ne-nukleosidové
01-0462-04-Ma
reverzní transkriptázy. Při anti-HIV terapii, se terapii využívající jedinou účinnou látku změnila na kombinovanou terapii používající dva přípravky a ta se dále změnila na kombinovanou terapii, která pro léčbu používá tři nebo čtyři přípravky. Principem anti-HIV terapie je v současné době to, že se v raném stádiu, před tím než si virus vytvoří rezistenci vůči účinné látce, se provádí kombinovaná terapie na kontinuální bázi. Nedávné zjištění, že ačkoliv není možné touto terapií virus zcela potlačit, dochází co možná největšímu potlačení růstu viru, a lze tedy očekávat, že se tímto zabrání snížení počtu CD4pozitivních buněk a imunosupresivní funkce tak zůstane zachována. Kromě toho je silná suprese růstu viru důležitá pro prevenci expresse viru s rezistenční mutací vůči účinné látce.
Sloučenina podle vynálezu obecného vzorce I, její kvarterní amoniová sůl nebo její N-oxid nebo její netoxická sůl řídí účinek CCR a tím léčí HIV infekci. V současné době neexistuje žádná komerčně dostupná anti-HIV účinná látka, která by potlačovala HIV infekci výše popsaným mechanizmem. Z výše uvedeného vyplývá, že tuto látku lze rovněž použít u pacientů trpících HIV, u kterých již není jiné preventivní a/nebo léčebné činidlo pro HIV infekci účinné.
Potvrdilo se, že pokud se sloučenina obecného vzorce I a inhibitor HIV proteázy použijí společně, potom se koncentrace sloučeniny obecného vzorce I v plazmě zvýší. Lze tedy očekávat, že léčivo obsahující současně sloučeninu obecného vzorce I a inhibitor HIV proteázy bude mít dodatečný/synergický účinek vůči HIV infekci.
01-0462-04-Ma • · ·· · · · · • · · · · · · • · · · · · · · · • · · · · · 9 ·· ··· ·· · ·»
Z výše uvedeného vyplývá, že poskytnutí účinné látky podle vynálezu je velmi užitečné pro vývoj účinné metody pro léčbu HIV infekce.
Vynález se týká (1) farmaceutické kompozice, která obsahuje jako účinnou složku kombinaci triazaspiro[5.5]undekanového derivátu obecného vzorce I:
kde R1 znamená
(1). atom vodíku,
(2) alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku,
(3) alkenylovou skupinu se 2 až 18 atomy uhlíku,
(4) alkynylovou skupinu se 2 až 18 atomy uhlíku,
(5) -COR6,
(6) -CONR7R8,
(7) -COOR9,
(8) -SO2R10,
(9) -COCOOR11,
(10) -CONR12COR13,
(11) Cycl nebo
(12) alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, alkenylovou
skupinu se 2 až 18 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 18 atomy uhlíku substituované 1 až 5 substituenty případně zvolenými z (a) atomu halogenu, (b) -CONR7R8, (c) -COOR9, (d) -0R14, (e) -SR15, (f) -NR16R17, (g) -NR18COR19, (h) -SO2NR20R21 (i) -OCOR22, j) -NR23SO2R24, (k) -NR25COOR26, • «
01-0462-04-Ma • · • · • »« (1) -NR27CONR28R29, (τη) Cycl, (n) ketoskupiny nebo (o) -N(SO2R24)2, kde
R6 až R9, R11 až R21, R23, R25 a R27 až R29 každý nezávisle znamená (1) atom vodíku, (2) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (3) alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (4) alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (5) Cycl, nebo (6) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituované 1 až 5 substituenty případně zvolenými z (a) Cycl, (b) atomu halogenu, (c) -OR30, (d) -SR31, (e) -NR32R33, (f) -COOR34, (g) -CONR35R36, (h) -NR37COR38, (i) -NR39SO2R40 nebo j) N(SO2R40)2, nebo
R7 a R8, R20 a R21, R28 a R29, uvažované společně znamenají 1) alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku,
2) -(C2-6 alkylen)-0-(C2-6 alkylen)-, 3) -(C2-6 alkylen)-S-(C2-6 alkylen)- nebo 4) -(C2-6 alkylen)-NR195-(C2-6 alkylen)-, kde R195 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituované fenylovou skupinou, kde
R10, R22, R24 a R26 znamenají každý nezávisle (1) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (2) alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (3) alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (4) Cyc1, nebo (5) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituované 1 až 5 substituenty případně zvolenými z (a) Cycl, (b) atomu halogenu, (c) -OR30, (d) -SR31, (e) -NR32R33, (f) -COOR34,
01-0462-04-Ma
«· ··· ·· · ·· « • · · • · · · • · · · · ·· (g) -CONR35R36, (h) -NR37COR38, (i) -NR39SO2R40 nebo
k) -N(SO2R40)2, kde
R30 až R37 a R39 znamenají každý nezávisle, atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, Cycl nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou Cycl', nebo
R35 a R36, uvažované společně, znamenají 1) alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, 2) -(C2-6 alkylen)-O-(C2-6 alkylen)-, 3) -(C2-6 alkylen)-S-(C2-6 alkylen)- nebo 4) - (C2-6 alkylen) -NR196- (C2-6 alkylen)-, kde R196 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou fenylovou skupinou,
R38 a R40 znamenají každý nezávisle alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, Cycl nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou Cycl, přičemž
Cycl znamená C3-15 mono-, bi- nebo tri-(kondenzovaný nebo spiro)karbocyklický kruh nebo tříčlenný až patnáctičlenný mono-, bi- nebo tri-(kondenzovaný nebo spiro)cyklický heterokruh obsahující 1 až 4 atomy dusíku, 1 až 3 atomy kyslíku a/nebo 1 až 3 atomy síry, kde může být Cycl případně substituován 1 až 5 R51, přičemž
R51 znamená (1) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (2) alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (3) alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (4) atom halogenu, (5) nitroskupinu, (6) trifluormethylovou.skupinu, (7) trifluormethoxyskupinu, (8) nitrilovou skupinu, (9) ketoskupinu, (10) Cyc2 φφ *φφ ·
01-0462-04-Ma
(11) -OR52,
(12) -SR53,
(13) -nr54r55,
(14) -COOR56,
(15) -CONR57R58,
(16) -nr59cor60,
(17) -so2nr61r62,
(18) -OCOR63,
(19) -NR64SO2R65,
(20) -nr66coor67,
(21) -nr68conr69r70 ,
(22) -B(OR71)2,
(23) -so2r72,
(24) -n(so2r72)2,
(25) -S (0) R72 nebo
(26) alkylovou skupinu s 1
skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituované 1 až 5 substituenty případně zvolenými z (a) atomu halogenu, (b) Cyc2, (c) -OR52, (d) -SR53, (e) -NR54R55, (f) -COOR56 (g) -CONR57R58, (h) -NR59COR60, (i) -SO2NR61R62, G) -OCOR63, (k) -NR64SO2R65, (1) -NR66COOR67, (m) -NR68CONR69R70, (n) -B(OR71)2, (o) -SO2R72, (p) -N(SO2R72)2, (q) -S(0)R72nebo (r) ketoskupiny, kde
R52až R62, R64, R66 a RS8 až R71 znamenají každý nezávisle
1) atom vodíku, 2) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,
3) alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku,
4) alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, 5) Cyc2,
6) -OR73, nebo 7) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituované Cyc2, •OR
-COOR74 nebo -NR75R76 nebo
R57 a R58, R61 a R , R a R , uvažované společně, znamenají 1) alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, 2) •4 4444 *4 4
4 4
4 4 4 • 4 4 4444
4 4 ·
• 4 · • · 4
4 4 4 • · 4 • ·· 4
4 ·
01-0462-04-Ma · ;
·
-(C2-6 alky-len)-O-(C2-6 alkylen)-, 3) -(C2-6 alkylen)-S-(C2-6 alky-len) - nebo 4) -(C2-6 alkylen)-NR197-(C2-6 alkylen)-, kde R197 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou fenylovou skupinou,
R63, R65, R67 a R72 znamenají každý nezávisle 1) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, 2) alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, 3) alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, 4) Cyc2 nebo 5) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituované Cyc2, -OR73, -COOR74 nebo -NR75R76,
R73 až R75 znamenají nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, Cyc2 nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou Cyc2, přičemž
Cyc2 má stejný význam jako Cycl, přičemž Cyc2 může být případně substituován 1 až 5 R77, kde
R77 znamená
1) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,
2) atom halogenu,
3) nitroskupinu,
4) trifluormethylovou skupinu,
5) trifluormethoxyskupinu,
6) nitrilovou skupinu,
7) -OR78,
8) -NR79R8°,
9) -COOR81,
10) -SR82,
11) -CONR83R84,
12) alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku,
13) alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku,
14) ketoskupinu,
15) Cyc6,
01-0462-04-Ma
16) -NR161COR162,
17) -SO2NR163R164,
18) -OCOR165,
19) -NR166SO2R167,
20) -NR168COOR169,
21) -NR 17°COR171R172,
22) -SO2R173,
23) -N (SO2R167) 2,
24) -S(O)R173 nebo
25) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy substituované 1 až 5 substituenty případně zvolenými z (a) atomu halogenu, (b) -OR78, (c) -NR79R80, (d) -COOR81, (e) -SR82, (f) -CONR83R84, (g) ketoskupiny, (h) Cyc6, (i) -NR161COR162, U) -SO2NR163R164, (k) -OCOR165, (1) -NR166SO2R167, (m) -NR168COOR169, (n) -NR170COR171R172, (o)
-SO2R173 (p) -N(SO2R167)2 nebo (q) -S(O)R173, kde
R78 až R84, R161 až R164 R166, R168 a R170 až R172 znamenají každý nezávisle (a) atom vodíku, (b) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (c) alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (d) alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (e) Cyc6, (f) -OR174 nebo (g) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituované Cyc6, -OR174, -COOR175, -NR176R177 nebo -CONR178R179 nebo
R83 a R84, R163 a R164, R171 a R172, uvažované společně, znamenají 1) alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, 2) -(C2-6 alky-len)-O-(C2-6 alkylen)-, 3) -(C2-6 alkylen)-S-(C2-6 alky-len)- nebo 4) - (C2-6 alkylen)-NR198-(C2-6 alkylen)-, kde R198 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou fenylovou skupinou,
01-0462-04-Ma
R165, R167, R169 a R173 znamenají každý nezávisle (a) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (b) alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (c) alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (d) Cyc6 nebo (e) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituované Cyc6, -0R174, -COOR175, -NR176R177 nebo
-CONR178R179,
R174 až R177 znamenají každý nezávisle 1) atom vodíku, 2) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, 3) Cyc6 nebo
4) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou
Cyc6, nebo
R178 a R179, uvažované společně, znamenají 1) alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, 2) -(C2-6 alkylen)-0- (C2-6 alkylen)-, 3) -(C2-6 alkylen)-S-(C2-6 alkylen)- nebo
4) -(C2-6 alkylen)-NR199-(C2-6 alkylen)-, kde R199 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou fenylovou skupinou,
Cyc6 znamená monokarbocyklický kruh se 3 až 8 atomy uhlíku nebo tříčlenný až osmičlenný monocyklický heterokruh obsahující 1 až 4 atomy dusíku, 1 až 2 atomy kyslíku a/nebo 1 až 2 atomy síry, přičemž Cyc6 může být případně substituován 1 až 5 R180, kde
R180 znamená (1) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (2) atom halogenu, (3) nitroskupinu, (4) trifluormethylovou skupinu, (5) trifluormethoxyskupinu, (6) nitrilovou skupinu, (7) -0R181, (8) -NR182R183
01-0462 - 04-Ma (9) -COOR184 (10) -SR185 nebo (11) -CONR186R187 r18i_r187 znamenají každý nezávisle 1) atom vodíku, 2) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, 3) fenylovou skupinu nebo 4) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou fenylovou skupinou,
R182 a R183, R186 a R187, uvažované společně, znamenají
1) alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku,
2) -(C2-6 alkylen)-O-(C2-6 alkylen)-, 3) - (C2-6 alkylen)-S(C2-6 alkylen)- nebo 4) - (C2-6 alkylen)-NR 200-(C2-6 alkylen)-, kde R200 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou fenylovou skupinou;
R2 znamená (1) atom vodíku, (2) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (3) alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (4) alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (5) -OR90, (6) Cyc3 nebo (7) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituované 1 až 5 substituenty případně zvolenými z (a) atomu halogenu, (b) -OR90, (C) -SR91, (d) -NR 92R93, (e) -COOR94, (f) -CONR95R96, (g) -NR97COR98, (h) -SO2NR99R100, (i) .-OCOR101, (j) -NR102SO2R103, (k) -NR104COOR105, (1) -NR106CONR107R108, (m) Cyc3, (n) ketoskupiny nebo (o) -N (SO2R103) 2,
R90 až R100, R102, R104 a R106 až R108 znamenají každý nezávisle 1) atom vodíku, 2) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, 3) alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy
01-0462-04-Ma uhlíku, 4) alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, 5) Cyc3 nebo 6) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituované Cyc3, nebo
R95 a R96, R99 a R100, R107 a R108, uvažované společně, znamenají 1) alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, 2) -(C2-6 alkylen)-0-(C2-6 alkylen)-, 3) -(C2-6 alkylen)-S-(C2-6 alkylen)- nebo 4) -(C2-6 alkylen)-NR201-(C2-6 alkylen) -,
R201 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou fenylovou skupinou,
R101( R103 a R105 znamenají každý nezávisle 1) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, 2) alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, 3) alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo 4) Cyc3, nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituované Cyc3, Cyc3 má stejný význam jako Cycl, přičemž Cyc3 může být případně substituován 1 až 5 R109,
R109 má stejný význam jako R51;
R3 a R4 znamenají každý nezávisle (1) atom vodíku, (2) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (3) alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (4) alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (5) -COOR120, (6) -CONR121R122, (7) Cyc4, nebo (8) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituované 1 až 5 substituenty
01-0462-04-Ma • · · · · · ··· • · ··· ·· · · · · případně zvolenými z (a) atomu halogenu, (b) nitrilovou skupinu, (c) Cyc4, (d) -COOR120, (e) -CONR121R122, (f) -OR123, (g) -SR124, (h) -NR125R126, (i) -NR127COR128, (j) -SO2NR129R130, (k) -OCOR131, (1) -NR132SO2R133, (m) -NR134COOR135, (n) -NR136CONR137R138, (o) -S-SR139, (p) -NHC (=NH) NHR140, (q) ketoskupiny, (r) -NR145CONR146COR147 nebo (s) N(SO2R133)2,
R120 až R130, R132, R134, R136 až R138, R145 a R146 znamenají každý nezávisle 1) atom vodíku, 2) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, 3) alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, 4) alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku,
5) Cyc4 nebo 6) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, nebo alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituované Cyc4, atom halogenu, -OR148, -SR149, -COOR150 nebo -NHCOR141
R121 a R122, R129 a R130, R137 a R138, uvažované společně, znamenají 1) alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, 2) -(C2-6 alkylen)-0-(C2-6 alkylen)-, 3) -(C2-6 alkylen)-S-(C2-6 alkylen) - nebo 4) -(C2-6 alkylen) -NR202-(C2-6 alkylen)-, kde R202 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou fenylovou skupinou,
R131, R133, R135, R139 a R147 znamenají každý nezávisle
1) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, 2) alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, 3) alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, 4) Cyc4 nebo 5) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituované Cyc4, atomem halogenu, -OR148, -SR149, -COOR150 nebo -NHCOR141,
R140 znamená atom vodíku, -COOR142 nebo -SO2R143,
R141 až R143 znamenají každý nezávisle 1) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, 2) alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, 3) alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy
01-0462-04-Ma • to to to to to to to to to to to «•toto toto · to to to • to to · · · to to to to • · · ·· ·· ·· to · to to · ·· to · · ·· · ·· « uhlíku., 4) Cyc4 nebo 5) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituované Cyc4,
R148 až R150 znamenají každý nezávisle 1) atom vodíku, 2) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, 3) alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, 4) alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, 5) Cyc4 nebo 6) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituované Cyc4,
Cyc4 má stejný význam jako Cycl, přičemž Cyc4 může být případně substituován 1 až 5 R144,
R144 má stejný význam jako R51, nebo
R3 a R4, uvažované společně, znamenají
R190 =(
R191 kde R190 a R191 znamenají každý nezávisle stejný význam jako R3 nebo R4;
R5 znamená (1) atom vodíku, (2) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (3) Cyc5 nebo (4) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou Cyc5 kde Cyc5 má stejný význam jako Cycl, a kde je Cyc5 případně substituován 1 až 5 R1S0
R160 má stejný význam jako R51, jeho kvarterní amoniové soli, jeho N- oxidu nebo jeho netoxické soli a
01-0462-04-Ma • · · ······ ·· · • · · · · * 9 · · · • « · · · · ···< ·· ····· · · · ···· •· ··· · · · ·· alespoň jednoho z inhibitorů isozymu cytochromu P 450 a/nebo alespoň jednoho z P glykoproteinů, (2) farmaceutické kompozice obsahující kombinaci, ve které se podávají jako samostatná farmaceutická činidla derivát triazaspiro[5.5]undekanu, jeho kvarterní amoniovou sůl nebo jeho IV-oxid nebo jeho netoxickou sůl a alespoň jeden inhibitor isozymu 3A4 cytochromu P450 a/nebo alespoň jeden inhibitor P-glykoproteinu, (3) farmaceutické kompozice obsahující kombinace podle odstavce (1) , ve které jsou derivát triazaspiro[5.5]undekanu, jeho kvarterní amoniová sůl nebo jeho N-oxid nebo jeho netoxická sůl a alespoň jeden inhibitor isozymu 3A4 cytochromu P450 a/nebo alespoň jeden inhibitor P-glykoproteinu obsaženy jako účinné složky v jediném farmaceutickém přípravku a (4) činidla pro prevenci a/nebo léčbu různých zánětlivých onemocnění, astmatu, atopické dermatitidy, kopřivky, alergických onemocnění (alergické bronchopulmonální aspergilózy, alergické eozinofilní gastroenteritidy), nefritidy, nefropatie, hepatitidy, artritidy, chronického artikulárního revmatizmu, psoriázy, rinitidy, konjunktivitidy, ischemického reperfúzního poranění, roztroušené sklerózy, ulcerativní kolitidy, syndromu akutní respirační tísně, šoku doprovázeného bakteriální infekcí, diabetů mellitus, autoimunitního onemocnění, odhojení transplantátu, imunosuprese, rakovinových metastáz a AIDS, které obsahuje farmaceutickou kompozici popsanou výše v odstavci (1) .
Ze sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I jsou výhodnými sloučeninami ty sloučeniny, které jsou konkrétně
01-0462-04-Ma
Φ Φ Φ φ * φ φ ΦΦΦΦ· φφ φ φφ φ» φ specifikovány (jako specifické částech mezinárodní patentové japonské patentové přihlášky č. patentové přihlášky č. 2001-160251 příklady) přihlášky
2001-079610 φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφφ v popisných WO 01/40227, a j aponské
Zvláště výhodný sloučeninami jsou následující sloučeniny, tj. sloučenina 1 až sloučenina 96, jejich kvarterní amoniové soli, jejich N-oxidy a jejich netoxické soli. V názvech následujících sloučenin, R* a S* neznamenají absolutní polohy, ale pouze relativní polohy.
Zvláště výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou:
Sloučenina 1
9-(3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-2,5-dioxo-3-(2-methyl-1-propyl)-1-propyl-l,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 2(1)
9-(1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)-l-butyl-3-cyklohexylmethyl2,5-dioxo-l,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 2(2) l-butyl-3-cyklohexylmethyl-2,5-dioxo-9-(2-fenylimidazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 2(3) l-butyl-3-(2-methyl-1-propyl)-2,5-dioxo-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 2(4) (3S)-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(6-fenylhexyl)-1-propyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
01-0462-04-Ma
Sloučenina 2(5) (322) -2,5-dioxo-3- (2-methylpropyl) -9- (6-fenylhexyl) -1propyl-1,4, 9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 3(1) l-butyl-9-((3,5-dimethyl-l-fenyl)-4-pyrazolyl)methyl)-2,5-dioxo-3-(2-methyl-1-propyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 3(2)
1-butyl-3 -cyklohexylmethyl-2,5-dioxo-9-(4 -feny1oxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 3(3)
9-(1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)-l-butyl-3-(2-methyl-l-propyl)-2,5-dioxo-l,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 3(4)
9-(4-benzyloxyfenylmethyl)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methyl-l-propyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 4 l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(6-fenylhexyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 5(1) (3S)-1-(2-methylpropyl)-2,5-dioxo-3~(4-(N-benzyloxykarbonyl)aminobutyl)-9-(2-fenylethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan
01-0462-04-Ma ·· « ·· ···· 99 9
9 99 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 99 99 9999
9 9 99 99 9 · · ·
Sloučenina 5(2) (3S)-1-propyl-2,5-dioxo-3-(4-(N-benzyloxykarbonyl)aminobutyl)-9-(2-fenylethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 5(3) (32?)-l-propyl-2,5-dioxo-3-(4-(N-benzyloxykarbonyl)aminobutyl)-9-(2-fenylethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 5(4) (3S) - l-propyl-2,5-dioxo-3- (4- (IV-benzyloxykarbonyl) aminobutyl)-9-(3-fenylpropyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 5(5) (31?) -l-propyl-2,5-dioxo-3- (4- (N-benzyloxykarbonyl) aminobutyl) -9-(3-fenylpropyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 5(6) (3S)-l-propyl-2,5-dioxo-3-(4-(N-benzyloxykarbony1)aminobutyl) -9-(4-fenylbutyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 5(7) (32?) -l-propyl-2,5-dioxo-3- (4- (N-benzyloxykarbonyl) aminobutyl) -9-(4-fenylbutyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 5(8) (3S)-l-benzyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-benzyl-l,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • · · ·
01-0462-04-Ma • · · • ···· • ·
Sloučenina 5(9) (31?) -l-benzyl-2,5-dioxo-3- (2-methylpropyl) -9-benzyl-l, 4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 5(10) (3S)-l-propyl-2,5-dioxo-3-(4-(N-benzyloxykarbonyl)aminobutyl) - 9-(2-(2-fenyl-5-methyloxazol-4-yl)ethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 5(11) (3£>)-l-propyl-2,5-dioxo-3-(4-(N- (2-chlorfenylmethyl)oxykarbonyl)aminobutyl)-9-(2-fenylethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 5(12) (35)-l-propyl-2,5-dioxo-3-[3-(3-(2,4,6-trimethylfenylsulfonyl)guanidino)propyl]-9-(2-fenylethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 6(1) l-propyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 6(2) l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-methoxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan
Sloučenina 6(3) l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-allyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan • · 9 9 ♦ ·
01-0462-04-Ma * · • · · • · · · « 9 9
Sloučenina 6(4) (3£)-l-propyl-9-(3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)2,5-dioxo-3-(2-methyl-1-propyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 6(5) (3R)-l-propyl-9-(3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-2,5-dioxo-3-(2-methyl-1-propyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 6(6) l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-fenylmethyl-l,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 6(7) l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-benzyloxykarbonyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 6(8) l-butyl-2,5-dioxo-3 -cyklohexylmethyl-9-benzyloxykarbonyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 6(9) l-benzyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 6(10) l-butyl-2,5-dioxo-3-propyl-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9triazaspiro[5.5]undekan
01-0462-04-Ma ·· · • * · • · · · • · · · · · ·· ·
Sloučenina 6(11) l-butyl-2,5-dioxo-3-methoxymethyl-9- (4-fenyloxyfenylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 6(12)
1-(1-methylpropyl)-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 6(13)
1-(2-methylbutyl)-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 6(14)
1-(2-methylpropyl)-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 6(15)
1-(2-dimethylaminoethyl)-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 6(16)
1-(2-methoxyethyl)-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 6(17)
1-(2-methylthioethyl)-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
01-0462-04-Ma ·· ····
9 9
9 9
9 9 9
9 9
9
9
9 9
9 9 9
99999
9 9 ·
Sloučenina 6(18)
1-benzyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 6(19) l-benzyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-benzyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 6(20) l-benzyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 6(21)
1-(3-methylfenylmethyl)-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 6(22)
1-(3-methylfenylmethyl)-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan
Sloučenina 6(23)
1-(1-methylbutyl)-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 6(24)
1-(3-methylbutyl)-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
01-0462-04-Ma ♦ 4
4
4 4
4 4 4
4 444
4 4
4
Sloučenina 6(25)
1-(2-methoxyfenylmethyl)-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-((3,5-dimethyl-l-fenyl)-4-pyrazolyl)methyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 6(26)
1-(3-methoxyfenylmethyl)-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-((3,5-dimethyl-l-fenyl)-4-pyrazolyl)methyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 6(27)
1-(2-methylfenylmethyl)-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 6(28)
1-(3-methylfenylmethyl)-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 6(29) l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(5-ethylthiofen-2-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 6(30) l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(5-ethylfuran-2-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 6(31) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
01-0462-04-Ma
·· · • · ·
9 9
9 • 9 9 · • · · ····
9 9
9
Sloučenina 6(32) (31?) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (1S) -l-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 7 (3S)-l-propyl-2,5-dioxo-3-(4-(N-benzyloxykarbonyl)aminobutyl) -9-allyloxykarbonyl-l,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 8 (3S) -l-propyl-2,5-dioxo-3- (4- (N-benzyloxykarbonyl)aminobutyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 8(1) l-propyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 9 l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 9(1) l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-l,4,9-triazaspiro[5.5] undekan
Sloučenina 10 (3S) -l-propyl-2,5-dioxo-3-(4-(N-benzyloxykarbonyl)aminobutyl)-9-(4-dihydroxyboranefenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5] undekan ·· β·· ·
01-0462-04-Ma • 9 ·· 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 999
9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 9 ·· ·
Sloučenina 10(1) (3S)-l-propyl-2,5-dioxo-3-(4-(N-benzyloxykarbonyl)amínobutyl)-9-(1,3-benzodioxolan-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 11 l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(1-(1,4-benzodioxan-6-yl)ethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 11(1) l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(1-(4-fenyloxyfenyl)ethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 12 l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(1-(1,4-benzodioxan-6-yl)ethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 13 (3S)-l-propyl-2,5-dioxo-3-(4-(N-benzyloxykarbonyl)aminobutyl)-9-allyl-l,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 14 (3Sj-l-propyl-2,5-dioxo-3-(4-aminobutyl)-9-fenylethyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 15 (3fí)-l-propyl-2,5-dioxo-3-(4-(W- (4-fenyl)fenylkarbony1)aminobutyl)-9-fenylethyl-l,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
01-0462-04-Ma • to · 99 9999 99 · • · toto · · « · · to to·· to · to 9 9 9 9
99999 999 999
9 9 9 9 9 9 9 9
999 toto to ·· ·
Sloučenina 16
1-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-methyl-9-(1-(1,4-benzodioxan-6-yl)ethyl)-1,4,-diaza-9-azoniaspiro[5.5]undekan jodid
Sloučenina 17 (3S) - 3- (4- (JV-benzyloxykarbonyl) aminobutyl) -2,5-dioxo-9- (2-hydroxy-2-fenylethyl)-1-propyl-l,4,9-triazaspiro[5,5]undekan
Sloučenina 18 (3S) -3- (4- (JV-benzyloxykarbonyl) aminobutyl) -2,5-dioxo-9- (2-oxo-2-fenylethyl)-1-propyl-l,4,9-triazaspiro[5,5]undekan
Sloučenina 19 (3S)-1-(2-methylpropyl)-2,5-dioxo-3-methyl-9-allyloxykarbonyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 19(1) (3S) -1-(2-methylpropyl)-2,5-dioxo-3-methyl-9-(2-fenylethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 19(2) (3S)-1-(2-methylpropyl)-2,5-dioxo-3-(4-(JV-benzyloxykarbonyl)aminobutyl)-9-(2-fenylethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 19(3) (3S)-1-(l-benzylpiperidin-4-yl)-2,5-dioxo-3-methyl-9-(2-fenylethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan ·« ·· ····
01-0462-04-Ma
«« · • · » • « · · • · ···· • · · a« *
Sloučenina 19(4) (3Sj-1-(l-benzylpiperidin-4-yl)-2,5-dioxo-3-(4-(N-benzyloxykarbonyl)aminobutyl)-9-(2-fenylethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5] undekan
Sloučenina 19(5) (3S)-1-(2,2-difenylpropyl)-2,5-dioxo-3-methyl-9-(2-fenylethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 19(6) (38)-1-(2,2-difenylpropyl)-2,5-dioxo-3-(4-(W-benzyloxykarbonyl)aminobutyl)-9-(2-fenylethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5] undekan
Sloučenina 19(7) (3S) -l-propyl-2,5-dioxo-3- (4-benzyloxyfenylmethyl), -9- (2-fenylethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 20 (3S)-l-propyl-2,5-dioxo-3-(4-(benzylkarbonylamino)butyl)-9-(2,4,6-trimethoxybenzyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 20(1) (3S)-l-propyl-2,5-dioxo-3-(4-(benzylkarbonylamino)butyl)-9-(2,2-dimethylpropyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 21 (3S)-l-propyl-2,5-dioxo-3-(4-(benzylkarbonylamino)butyl)-9-(3-fenylpropanoyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan ·· ····
01-0462-04-Ma ·· • « · • · • · • · »· · ·· ·« * • · · · • · · · · • · · ····< • · · · • ·» ·
Sloučenina 21(1) (3S)-l-propyl-2,5.-dioxo-3-(4-(benzylkarbonylamino)butyl)-9-benzensulfonyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 21(2) (3S)-l-propyl-2,5-dioxo-3-(4-(benzylkarbonylamino)butyl)-9-benzylaminokarbonyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 22 (3S)-l-propyl-2,5-dioxo-3-(4-(3-fenylpropanoyl)aminobutyl)-9-(2 -fenylethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 22(1) (3S)-l-propyl-2,5-dioxo-3-(4-benzensulfonylaminobutyl)-9-(2-fenylethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 22(2) (3Sj-l-propyl-2,5-dioxo-3-(4-(W-benzylkarbamoyl)aminobutyl) -9-(2-fenylethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 23 l-cyklopropylmethyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-fenoxyfenyl)-1,3,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 23(1)
1-(thiofen-2-ylmethyl)-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-fenoxyfenyl)-1,3,9-triazaspiro[5.5]undekan
01-0462-04-Ma ·· · ······ ·· · • · ·· ·· · ··· • · · ··· · · · · • · · ·· · · · · · · · · • · · ··· ·♦· ·· ··· ·· · ·· *
Sloučenina 24(1) (3S) -l-butyl-2,5-dioxo-3-(4-methoxyfenylmethyl)-9-cyklohexylmethyl-1,4,9 -triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24(2) l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(2-(4chlorfenyl)thiofen-5-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24(3) l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(2-(4-methoxyfenyl)thiofen-5-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24(4)
1-((2B)-2-butenyl)-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24(5)
1-(furan-2-ylmethyl)-2,5-díoxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24(6)
1-(thiofen-2-ylmethyl)-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24(7) l-cyklopropylmethyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5] undekan
01-0462-04-Ma ·· · φ φ φ φ · φ φφφ • · · · ·· · · · · φφφ φφφ φφφφ • · · · · · · φφ φ φφφ ·· φφφ φφ φ φφ ·
Sloučenina 24(8)
1-(2-fluorfenylmethyl)-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9- (4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24(9)
1-(3-methyl-2-butenyl)-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24(10) l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(chinolin-3-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24(11) l-butyl-2,5-dioxo-3-(benzyloxykarbonylmethyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24(12)
1-(3-methyl-2-butenyl)-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24(13) l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethy1-9-((2E)-3-fenyl-2-propenyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24(14) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(1,1-dimethylethyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • ·
01-0462 - 04-Ma • · • ··
Sloučenina 24(15) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(1,1-dimethylethyl)-9-(1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24 (16) l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-methylthiazol-2-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24(17) l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(5-methylthiazol-2-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24(18) l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-methylthiazol-2-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24(19) l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(5-methylthiazol-2-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24(20) (32?) - l-butyl-2,5-dioxo-3- cyklohexylmethyl-9- (1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24(21) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
01-0462-04-Ma
Sloučenina 24(22) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-methylpropyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24(23) (3S) -l-butyl-2,5-dioxo-3-((lSj-1-methylpropyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24 (24)
1-(2-butynyl)-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24 (25)
1-(2-butynyl)-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl- 9-(1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24(26) l-pentyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24(27)
1-(3-methoxyfenylmethyl)-2,5-dioxo-3-(benzyloxymethyl)-9(3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24(28) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
01-0462-04-Ma
Sloučenina 24(29) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24(30)
1-butyl-2,5-dioxo-3 -cyklopentylmethyl- 9-(1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24(31)
1-propyl-2,5-dioxo-3 -(cyklohexylmethyloxymethyl)-9-(3,5-dimethyl-1-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24(32) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(1-methylpropyl)-9-(1,4-benzodioxan- 6 -ylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24(33) (32?) -l-butyl-2,5-dioxo-3- (1-methylpropyl) -9- (1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24 (34) l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(5-fenylmethylthiofen-2-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24(35) l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(2-fenylmethylthiofen-5-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
01-0462-04-Ma
e
Sloučenina 24(36) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2,2-dimethylpropyl)-9-(1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24(37) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2,2-dimethylpropyl)-9-(1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24(38)
1-(2-butynyl)-2,5-dioxo-3-(2,2-dimethylpropyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24(39) (3S)-1-(2-butynyl)-2,5-dioxo-3-(2,2-dimethylpropyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24(40) l-butyl-2,5-dioxo-3-cykloheptylmethyl-9-(1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24(41) l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(2,4,6-trimethoxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24(42) l-butyl-2,5-dioxo-3-(3-cyklohexylpropyl)-9-(1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
01-0462-04-Ma
Sloučenina 24(43) l-butyl-2,5-dioxo-3-(3-cyklohexylpropyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24 (44) l-butyl-2,5-dioxo-3-(3-cyklohexylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24(45) l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24(46)
1-(2-butynyl)-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24(47)
1-(2-butynyl)-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24(48) l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24 (49) l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(2-fenyloxypyridin-3-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
01-0462-04-Ma • · « ······ ··· • · «· ·· · · · · • * « · · · · · · « · · · · · · · · · · · • · · · · · · « · ·
Sloučenina 24(50) l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(2-fenyloxypyridin-3-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24(51) l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-methylbenzomorfolin-7-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24(53) l-butyl-2,5-dioxo-3 - (2-methylpropyl) -9- (4- (77-methyl-N-fenylamino)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24(54) l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9- (4- (77-methyl-77-fenylamino)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24(55) l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(2-(3,5-dimethylpyrazol-l-yl)-5-methoxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24 (56) l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(2-(3,5-dimethylpyrazol-l-yl)-5-methoxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24(57) l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-diethyl-l-(4-chlorfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
01-0462-04-Ma
Sloučenina 24(58) l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-diethyl-l-(4-chlorfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24(59) l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(6-fenyloxypyridin-3-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24(60) l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(6-fenyloxypyridin-3-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24(61) l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(1, 3-benzodioxolan-5-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24(62)
1-butyl-2,5-dioxo-3 -cyklohexylmethyl-9-(1,3-benzodioxolan-5-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24(63) l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(2-hydroxy-4-methoxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24(64) l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-methylthiofenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
01-0462-04-Ma ·· · ····>· ··· • · « · · · «·· ··· · · » · · · · • « · ·· · · ·· ····
9 9 99 9 9 · 9 ·
Sloučenina 24(65) l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(N,N-difenylamino)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24(66) l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(N, N-difenylamino)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24(67) (3S)-1-(2-butynyl)-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24(68) (3S)-1-(2-butynyl)-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24(69) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl1-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24(70) l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-methylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24(71) l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-l-(4-methylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
01-0462-04-Ma
·· · ♦ · · • · · · • 9*999
Sloučenina 24(72) l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-chlorfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24(73) l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-l-(4-chlorfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24(74) l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-trifluormethylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24(75) l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-l-(4-trifluormethylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24(76) l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-diethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24(77) l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-diethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24 (78) l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(2-fenylthiazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan *· *···
01-0462-04-Ma ♦
• · · • ····
Sloučenina 24(79) l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(2-fenylthiazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24(80) l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(2-(1,4-benzodioxan-2-yl)thiazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24(81) l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-trifluormethyl-2-(morfolin-l-yl)thiazol-5-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24(82) l-butyl-2,5-dioxo-3-(tetrahydropyran-4-ylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24(83) l-butyl-2,5-dioxo-3-(tetrahydropyran-4-ylmethyl)-9-(1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24(84) l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-karboxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24(85) l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-cyklohexylethyl)-9-(3,5-dimethyl-lfenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan •φ ΦΦΦΦ
01-0462-04-Ma φφ φ
ΦΦΦΦ φφ φ ΦΦΦ
ΦΦΦ ΦΦΦ ΦΦΦΦ φ φ φ φφ φφ φφ φφφφφ ΦΦΦ ΦΦΦ ΦΦΦ φφ ΦΦΦ φφ φ φφ φ
Sloučenina 24(86) l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-cyklohexylethyl)-9-(1,4-benzodioxan6-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24(87) (32?) -l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9- (3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24(88) l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-methyl-2-fenylthiazol-5-ylmethyl)-1;4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24(89) l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(2-(thiofen-l-yl)thiazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24(90) l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(2-(pyridin-4-yl)thiazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24(91) l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,4-dimethoxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24(92) l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethoxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
01-0462-04-Ma
• 9
9 ·· ··«· ·· · • · · • 9 9 9
9 9999
9 9
9
Sloučenina 24(93) l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(5-(pyridin-2-yl)furan-2-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24(94) l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(5-(pyridin-3-yl)furan-2-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24(95) l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(3,5-dimethylpyrazol-l-yl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24(96) l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(5-chlorpyridin-3-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24(97) l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(pyrimidin-2-yloxy) fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24(98) l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(pyridin-3-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24(99)
1-(2-butynyl)-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)- 9-(3,5-dimethyl-1-(4-methylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
01-0462-04-Ma ·· ···· ·· · • · · · « • · · · · · • · · · · »··· • · · · · ·· · ·· ·
Sloučenina 24(100) (3R)-1-(2-butynyl)-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24(101) l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4-hydroxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24(102) l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(pyridin-2-yl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24(103) l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(pyridin-3-yl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24(104) l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-karboxyfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24(105) l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(pyrazin-2-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24(106) l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4-karboxyfenyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
01-0462-04-Ma
·· · • · · • · · · • · ·· · · • · · ·· ·
Sloučenina 24(107) l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(pyridin-4-yl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24(108) l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(pyridin-2-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24(109) l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(naftalen-2-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24(110) l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(6-methoxynaftalen-2-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24(111) l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4-karboxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24(112) l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(5-(pyridin-4-yl)furan-2-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24(113) l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklopentylmethyl-9-(4-fenyloxyfenylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan ·· ·«4 ·
01-0462-04-Ma • · · • · · • « · • · « «· «
9
9 9
9 9 9
9 9 99 9
9 9
9
Sloučenina 24(114) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2,2-dimethylpropyl)-9-(4-fenyl oxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24(115) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2,2-dimethylpropyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24(116) l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-nitrofenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24(117) (32?)-1-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-2,5-dioxo-3-fenylmethyl-9-(4-fenylbutyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24(118) (3S)-1-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-2,5-dioxo-3-fenylmethyl-9-(4-fenylbutyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 24(119) (3S)-l-propyl-2,5-dioxo-3-(3-(benzyloxykarbonylamino)propyl)-9-(2-fenylethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 25 l-butyl-2,5-dioxo-3-(karboxymethyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
01-0462-04-Ma
• · · • · · • · · • to · • to to •to ···· • · · » « · • · · · • · ···· • * to ·· »
Sloučenina 26(1)
1-(3-hydroxybutyl)-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 26(2)
1-(3-hydroxypropyl)-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 26(3)
1-(2-hydroxybutyl)-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 27 l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-aminofenylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 28 l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-((4-methylfenyl)sulfonylamino)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 28(1)
1-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(fenylkarbonylamino)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 29 (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-benzyloxymethyl-9-benzyloxykarbonyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
01-0462-04-Ma
9 · • · • 9 • · ·· 9 *9 9···
9 9
9 9
9 9 9
9 9
9 r
9 9
9 9 9
9 9 999
9 9
9
Sloučenina 30 (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-hydroxymethyl-9-benzyloxykarbonyl-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan
Sloučenina 31 (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-hydroxymethyl-l,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 32(1) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-hydroxymethyl-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro(5.5]undekan
Sloučenina 32(2) (3Sj-l-butyl-2,5-dioxo-3-hydroxymethyl-9-(3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 33 l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-cyklopentyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 33(1) l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(2-diethylaminoethyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 33(2) l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(2-dimethylaminoethyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
01-0462-04-Ma
Sloučenina 33(3) l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-propyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 33(4)
1-(thiofen-2-ylmethyl)-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-cyklopropylmethyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 33(5) l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-cyklopropylme thyloxy feny lmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 33(6) l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-cyklopropylmethyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 34 l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(dimethylamino) fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 34(1) l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(diethylamino)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 35 (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-benzyloxykarbonyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
01-0462-04-Ma
·· · • · · • · · · • · · · · · • · · ·· ·
Sloučenina 36 (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan
Sloučenina 37(1) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(5-(3-methyl-4 -chlorfenyl)-1-(4-methylfenylmethyl)pyrazol-3-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 37(2) (3S) -l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-dimethylaminofenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5] undekan
Sloučenina 37(3) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-diethylaminofenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 37(4) (3£)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-cyklohexyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5] undekan
Sloučenina 37(5) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4-methylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 37(6) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4-methoxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
01-0462-04-Ma
Sloučenina 37(7) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-butylfenyl methyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 37(8) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(2-methylpropyl) fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 37(9) (32?)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4-fluorfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 37(10) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3-hydroxy-4-methoxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 37(11) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(2-fluorfenyl methyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 37(12) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3-fluorfenyl methyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 37(13) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-fluorfenyl methyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
01-0462-04-Ma
Sloučenina 37(14) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(2-chlorfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 37(15) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-chlorfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 37(16) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3-chlorfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 37(17) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3-methyl-4-methoxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 37 (18) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(7-methoxy-1,3 -benzodioxolan-5-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 37 (19) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-fenylthiofenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 3 7 (2 0) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(2-methylfenyl methyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
01-0462-04-Ma
• ·
Sloučenina 37(21) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3-methylfeny1 methyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 37(22) (35)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-methylfeny1 methyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 37(23) (35)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(1-methylethyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 37(24) (35)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3-fluoro-4-methoxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 37(25) (35)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl) -9-(4-(2-hydroxyethyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 37(26) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(2-hydroxy-3-methylfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 37(27) (35)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-trifluormethyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
01-0462-04-Ma
Sloučenina 37(28) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3-methyl-5chlor-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan
Sloučenina 37(29) (3S) -l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl) -9-(6-fenylpyridin-3-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 37(30) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4-methylsulfonylaminofenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 37(31) (3£>) -l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-methylsulfonylaminofenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 37(32) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(5-methylpyridin-2-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 37(33) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(6-methylpyridin-l-oxido-3-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
01-0462-04-Ma • · · • · · · • · ·· · ·
Sloučenina 37(34) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(1-(2-methylpropyloxykarbonyl)indol-5-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5] undekan
Sloučenina 37 (3 5) (35)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(2-fenyl-5-methyloxazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 37(36) (35)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(tetrahydro pyran-4-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 37(37) (35) -l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 37(38) (35)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl1-(4-fluorfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5] undekan
Sloučenina 37(39) (3 5) - l-butyl-2,5-d'ioxo-3- (2-methylpropyl) -9- (3,5-dimethyl1(pyridin-2-yl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5] undekan
Sloučenina 37(40) (35)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl1-(4-hydroxyfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
01-0462-04-Ma • · ··· <
Sloučenina 37 (41) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(2-karboxyethyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 37 (42) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(dimethylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 37(43) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(5-methylpyridin-l-oxido-2-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 37(44) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(2-karboxy-1-ethenyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 37(45) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4-(2-karboxy-l-ethenyl)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 37 (46) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4-aminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 37 (47) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4-aminosulfony1fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
01-0462-04-Ma ·· ···· ·· · • · · · · • · · · · · • · · · · · · · · • · · · · ·· · ·* ·
Sloučenina 37(48) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl) - 9-(3,5-dimethyl-l-benzylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 37 (49) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl1-(2,4-difluorfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 37(50) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(pyrrolidin -1-ylmethyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 37(51) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl1-(4-(morfolin-4-ylsulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 37(52) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(methylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9 -triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 37(53) (3Sj-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4kyanofenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 37(54) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(dimethylaminomethyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • 9
01-0462-04-Ma
999
9
9 9
9 9 9 · · ···· • · · ·· ·
Sloučenina 37(55) (3S) - l-butyl-2,5-dioxo-3 - (2-methylpropyl) -9- (3,5-dimethyl -1-(4-(2-dimethylaminoethylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 37(56) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3-(4-hydroxy fenyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 37(57) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(3-methoxy fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 37 (58) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl -1-(chinoxalin-2-yl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan
Sloučenina 37(59) (3Sj-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-fenylkarbonylfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 37(60) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl 1- (4- (77- (2-hydroxyethyl) -77-methylaminosulfonyl) fenyl) pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 37(61) (3Sj-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl
-1-(2-fenylethyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan ·· ··«· • · • · · • »· « 4
01-0462-04-Ma
Sloučenina 37(62) (3S) - l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(1,3,5-trimethylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 37(63) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(morfolin-4 -ylmethyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5] undekan
Sloučenina 37(64) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 37(65) (3Sj-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-fenylsulfonylfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5:5]undekan
Sloučenina 37 (66) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-cyklohexylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 37(67) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(3-karboxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 37(68) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(piperidin-1-ylmethyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • · · • 9···
01-0462-04-Ma
Sloučenina 37 (69) (327)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl -1-(4-(pyrrolidin-l-ylsulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 3 7 (70) (3 £7)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
01-0462-04-Ma • f* ···»
9 9
9
Sloučenina 3 7 (71) (3S) -l-butyl-2,5-dioxo-3- (2-methylpropyl) -9-(3,5-dimethyl-1-(4-(2-hydroxyethylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 37(72) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(karboxymethyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 37(73) (3Sj-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methyl pro pyl)-9-(4-(1-fenyl-1-hydroxymethyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 37 (74) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4-hydroxypiperidin-1-ylmethyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 37(75) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(3-karboxyfenylmethyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 37(76) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(bis(methylsulfonyl)amino)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 37(77) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(1,4-benzodioxan-6-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
01-0462-04-Ma
Sloučenina 37(78) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3-(3-hydroxyfenyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 37(79) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(methylsulfonylamino)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 37(80) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(6-(4-methoxyfenyloxy)pyridin-3-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 37 (81) (3£>)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 3 7 (82) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4-chlorfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 37(83) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3-(4-karboxyfenyl) fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 37 (84) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(fenylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
01-0462-04-Ma • · ♦ ·
Sloučenina 37(85) (35)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4-methylthiofenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 37(86) (35)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4-(2-dimethylaminoethylaminokarbonyl)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 37(87) (35)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-aminokarbonylfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 37(88) (35)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-dimethylaminokarbonylfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 38 (35)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-benzyloxykarbonyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 39 (35)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan
Sloučenina 40(1) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-methylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
01-0462-04-Ma
Sloučenina 40(2) (3Sj-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-methoxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 40(3) (3Sj-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(2-fluorfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 40(4) (3£?) -l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9- (3-fluorfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 40(5) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-fluorfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 40(6) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3-chlorfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 40(7) (3Sj-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-cyklohexyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 40 (8) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-methoxy-3-hydroxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
01-0462-04-Ma
Sloučenina 40(9) (35)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(2-chlorfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 40 (10) (35)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(2-methylfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 40(11) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3-methylfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 40(12) (35)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-methylfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 40(13) (35)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-fenylthiofenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 40(14) (35)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3-(2-methylpropyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 40(15) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3-butylfenylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
01-0462-04-Ma
Sloučenina 40(16) (3£>) -l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9- (4-isopropylfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 40(17) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-methoxy-3-fluorfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 40(18) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(2-hydroxyethoxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 40(19) (3Sj-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(2-hydroxy-3-methylfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 40(20) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-chlorfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 40(21) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(7-methoxy-l,3-benzodioxolan-5-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 40(22) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3-methyl-4-methoxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan ·· ··· ·
01-0462-04-Ma • · · · · · β · · · · · · • · · · · ···· • · · · · · • · · · · ·
Sloučenina 40(23) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-fluorfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 40(24) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-trifluormethoxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 40(25) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3-methyl-5-chlor-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 40(26) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(2;3-dimethyl-5-oxo-l-fenylpyrazolin-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 40(27) (3£>)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(1-(2-methylpropyloxykarbonyl)indol-5-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 40(28) (3fí)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 40(29) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-methylsulfonylaminofenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
01-0462-04-Ma ·· · ·«···· ·· φ φ φ φφ φ φ · φφφ ··· φ φ · φ φ φ φ φ φ φ ·Φ φφ φφ φφφφ • · φ φφ φ φφ φ
Sloučenina 40(30) (3S) -l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-methylsulfonylaminofenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 40(31) (3 5) - l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 40(32) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(6-methylpyridin-l-oxido-3-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 40(33) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(tetrahydropyran-4-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 40(34) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(6-fenylpyridin-3-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 40(35) (35)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-fluorfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 4 0 (36) (35)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(pyridin-2-yl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
01-0462-04-Ma • · 9 999999 99 9 • · ·· 9 9 9 9 9 · • 99 ··· ···· • · · · · 99 99 9 9 · 9
999 99 9 99 9
Sloučenina 40(37) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-hydroxyfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 40(38) (32?)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(2-karboxyethyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 4 0 (3 9) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-hydroxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 40 (40) (3 £7)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-karboxyfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 40(41) (32?)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(dimethylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 40(42) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(5-methylpyridin-l-oxido-2-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 40(43) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(2-karboxy-1-ethynyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
01-0462-04-Ma ·· » ·· ···· ·· · • · ·· · · · · · · • · « ··· · · · · • · · ·« · · t · · ♦· · • · *«· «· t ·· ·
Sloučenina 40(44) (3S) - l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-((1E) -2karboxy-l-ethynyl)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 40(45) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-aminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 40(46) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-aminosulfonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 40(47) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-benzylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 40(48) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(2,4-difluorfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 40(49) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 40(50) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(morfolin-4-ylsulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
01-0462-04-Ma
• • · • • 9 9 99 9999 9 9 • · • • • •
• « 9 9 9 • • • 9
• • • 9 9 9 • · • 99 9
•
• » 9 99 99 9 • · 9
Sloučenina 40(51) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-kyanofenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 40(52) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(N- (2-hydroxyethyl)-N-methylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 40(53) (35)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(2-fenylethyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 40(54) (35)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(dimethylaminomethyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 40(55) (35)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3-(4-hydroxyfenyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 40(56) (35)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(chinoxalin-2-yl)pyrazol-4-ylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 40(57) (35)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(fenylkarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
01-0462-04-Ma ·· 4···
4 • 4 4
4 4 4
4 44 4
4 4 ·
Sloučenina 40(58) (35)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-methylaminosulfonylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 40(59) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(1,3,5-trimethylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 40(60) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(morfolin-4-ylmethyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 40(61) (35)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(3-methoxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 40(62) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 40(63) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(pyridin-1-oxido-3-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 40(64) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-fenylsulfonylfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
01-0462-04-Ma *· · ·· ···· ·· « • ♦ ·· · · · · » · ··· · · · · · · · • · · · · · ♦ · · ···· *· · ·· ·· · ·· ·
Sloučenina 40(65) (3Sj -l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-cyklohexylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 40(66) (3Sj-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(3-karboxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 40(67) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(piperidin-1-ylmethyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 40(68) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(pyrrolidin-l-ylsulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 40(69) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 40(70) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-karboxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 40(71) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(2-hydroxyethylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
01-0462-04-Ma
·* ····
9· · • · · • · · · • · ···· • · · • · *
Sloučenina 40(72) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3=cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(2-dimethylaminoethylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan
Sloučenina 40(73) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(1-hydroxy-1-fenylmethyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 40(74) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(karboxymethyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 40(75) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-hydroxypiperidin-l-ylmethyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 40(76) (3fí)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(3-karboxyfenylmethyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 40(77) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(1,4-benzodioxan-6-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 4 0 (78) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3-(3-hydroxyfenyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
9999
01-0462-04-Ma
9 9
9
9
9
9 9 ·
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 99 9999
9 9 9 9 9
9 99 9
Sloučenina 40(79) (3Č?) -l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9- (4- (methylsulfonylamino)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 40(80) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(6-(4-methoxyfenyl)pyridin-3-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5] undekan
Sloučenina 40(81) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan,
Sloučenina 40(82) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-chlorfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 40 (83) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-bis(methylsulfonyl)aminofenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 40(84) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3-(4-karboxyfenyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 40(85) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(fenylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
01-0462-04-Ma • · • · · · · • · · · · · • · · · * ·· ··· ·· ·· ···· ·· · • · · · • · · · · • · · · ·· · • · · · • ·· ·
Sloučenina 40(86) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-methylthiofenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 40(87) (3S) -l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-(2-dimethylaminoethylaminokarbonyl)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 40(88) (3fíj-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-aminokarbonylfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5] undekan
Sloučenina 40(89) (3Sj-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(dimethylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 40(90) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 41(1) l-butyl-2,5-dioxo-3-(1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 41(2) (Z)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyliden)-9-(1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
01-0462-04-Ma
Φ· · ·· φ • · · φ φ φ • · φ φ • · φ • · · φφ φ • · · • φ φ φ φ φ · ♦·· • φ · φφ φ
Sloučenina 41(3) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxyethyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 41(4) (Z)-l-butyl-2,5-dioxo-3-ethyliden-9-(4-fenyloxyfenylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 41(5) (Z)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyliden)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 42 (3R*) l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (IR*) -1-hydroxy-2-methylpropyl) -9-benzyloxykarbonyl-l,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 43 (3R*) - l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (IR*) -1-hydroxy-2-methylpropyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 44(1) (3R*) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (IR*) -l-hydroxy-2-methylpropyl) 9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 44(2) (3R*) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (IR*) -1-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
01-0462-04-Ma
99 • 99 9999 99 9
9 9 99 • 9 9 9 9 •
• 9 • 9 9 9 9 9 9 «
• 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 99 9 99 9 9
Sloučenina 44(3) l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (12?*) -1-hydroxy-2-methylpropyl) -9- (6-fenyloxypyridin-3-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 44(4) (32?*) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (12?*) -1-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(4-(4-methylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 44(5) (32?*) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (12?*) -1-hydroxy-2-methylpropyl) 9-(4-cyklohexyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 44(6) (32?*) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (12?*) -1-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(4-(tetrahydropyran-4-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 44(7) (32?*) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (12?*) -1-hydroxy-2 -methylpropyl) -9-(4-(pyridin-3-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 44(8) (32?*) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (12?*) -1-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(4-isopropylfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
01-0462-04-Ma
Sloučenina 44(9) (3R*) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (IR*) -1-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-methylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 44(10) (3R*) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (IR*) -l-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(3-methyl-5-chloro-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan
Sloučenina 44 (11) (3R*) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (IR*) -l-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(4-(4-karboxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 44(12) (3R*) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (IR*) -l-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(pyridin-2-yl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 44 (13) (3R*) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (IR*) -l-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-karboxyfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 45 (3R*) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (IR*) -1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-benzyloxykarbonyl-l,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
01-0462-04-Ma • * « · • · • · »9 ·· • 9 • »9 ·· ····
• 9 9 • · ♦ • O · · • · · ·· · • · · »· »
Sloučenina 46 (3R*) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (IR*) -1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 47(1) (3R*) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (IR*) -1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 47(2) (3R*) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ((IR*) -1 -hydroxy-1-cyklohexyl methyl)-9-(3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 47(3) (3R*) - l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (IR*) -1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9- (4-isopropylfenylmethyl) -1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan
Sloučenina 47(4) (3R*) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (IR*) -1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 47(5) (3R*) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (IR*) -1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-fluorfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 47(6)
01-0462-04-Ma
4» • 4 • 4 • · • · • 4
4 4
4 4
4 4 ·
4 4 • 44 44 • r ···· • 4 4 • 4 4
4 4 4
4 444
4 4 ·
(32?*) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (12?*) -1-hydroxy-l-cyklohexylmethyl) -9-(4-(4-methoxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan
Sloučenina 47(7) (32?*) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (12?*) -1-hydroxy-l-cyklohexylmethyl) -9-(4-(4-fluorfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 47(8) (32?*) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (12?*) -1-hydroxy-l-cyklohexylmethyl) -9-(4-(4-methylsulfonylaminofenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 48 (32?*) -1- (2-butynyl) -2,5-dioxo-3- ( (12?*) - 1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-allyloxykarbonyl-l,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 49 (32?*) -1- (2-butynyl) -2,5-dioxo-3- ( (12?*) - 1-hydroxy- 1-cyklohexylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 50(1) (32?*) -1- (2-butynyl) -2,5-dioxo-3- ( (12?*) -1-hydroxy-l-cyklohexylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 50(2) (32?*) -1- (2-butynyl) -2,5-dioxo-3- ( (12?*) -1-hydroxy-l-cyklohexylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-methylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
01-0462-04-Ma • · · · · ···· 99 9
9 99 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
Sloučenina 50(3) (3R*) -1- (2-butynyl) -2,5-dioxo-3- ( (IR*) -1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-isopropylfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro- [5.5]undekan
Sloučenina 50(4) (3R*) -1- (2-butynyl) -2,5-dioxo-3 - ( (IR*) -1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 50(5) (3R*) -1- (2-butynyl) -2,5-dioxo-3- ( (IR*) -1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-methylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 50(6) (3R*) -1- (2-butynyl) -2,5-dioxo-3- ( (IR*) -1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)- 9 -(1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan
Sloučenina 51 (3R*) -1- (2-butynyl) -2,5-dioxo-3- ( (IR*) -l-hydroxy-2-methylpropyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 52(1) (3R*) -1- (2-butynyl) -2,5-dioxo-3- ( (IR*) -1-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-methylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
01-0462-04-Ma
Sloučenina 52(2) (32?*) -1- (2-butynyl) -2,5-dioxo-3- ( (12?*) -1-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(4-(4-methylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan
Sloučenina 52(3) (32?*) -1- (2-butynyl) -2,5-dioxo-3- ( (12?*) -1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 52(4) (32?*) -1- (2-butynyl) -2,5-dioxo-3- ( (12?*) -l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-isopropylfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 52(5) (32?*) -1- (2-butynyl) -2,5-dioxo-3- ( (12?*) -1-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 53 (32?*) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (12?*) -1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-benzyl-l,4,9-triazaspiro[5,5]undekan
Sloučenina 54 (32?*) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (1S*) -1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 55(1)
01-0462-04-Ma
(32?*) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (15*) -1 -hydroxy-1-cyklohexyl methyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 55(2) (32?*) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ((1S*) -1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 55(3) (32?*) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (15*) -1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 56 (3S) -l-butyl-2,5-dioxo-3-((1S)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 57 (1) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((15)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan
Sloučenina 57(2) (35)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((15)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 57 (3) (35)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((1S)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
01-0462-04-Ma
Sloučenina 57(4) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((1S)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(4-methylsulfonylaminofenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan
Sloučenina 58 (32?) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ((12?) -l-hydroxy-2-methylpropyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 59(1) (32?) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (12?) -l-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan
Sloučenina 59(2) (32?) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (12?) -1-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 59(3) (32?) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (12?) -l-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 59(4) (32?) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (12?) -l-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(4-(4-methylsulfonylaminofenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan
Sloučenina 60 (32?) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (1S) -l-hydroxy-2-methylpropyl) 1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
01-0462-04-Ma
Sloučenina 61(1) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((15)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan
Sloučenina 61(2) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((15)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 61(3) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((1S)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(4-methylsulfonylaminofenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5,. 5] undekan
Sloučenina 62 (35)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 63(1) (3S) -l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan
Sloučenina 63(2) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 63(3) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(4-methylsulfonylaminofenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan
01-0462-04-Ma
Sloučenina 64 (35)-2,5-dioxo-3-(3-benzyloxykarbonylaminopropyl)-9-(2-fenylethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 65 (3S)-l-methyl-2,5-dioxo-3-(3-benzyloxykarbonylaminopropyl)-9-(2-fenylethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 66 (35)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-fenyloxyfenylmethyl) -9-oxido-l,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 67 (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-benzyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 68 (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(6-fenyloxypyridin-3-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 68 (1) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(4-methoxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 68(2) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(3-methoxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
01-0462-04-Ma • » · ······ ··· ···· · · · · » · ·«· · · · ···· • · · · · ·· · · · · · · • · ·· ·· · ·· ·
Sloučenina 68(3) (3R) -l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(4-fluorfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 68(4) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(4-chlorfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 68(5) (3R) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (IR) -1-hydroxy-2-methylpropyl) -9- (4- (f enyl karbony 1) fenylmethyl) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undekan
Sloučenina 68(6) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(1-fenyl-1-hydroxymethyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan
Sloučenina 68(7) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(4-(morfolin-4-ylkarbonyl)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 68(8) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan
01-0462-04-Ma
9 9 9 9 9 9 9 · • · · * · · • · · 9 9 9
99 99 999
999 99 9 99
Sloučenina 68(9) (322) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (122) -1-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(4-(pyridin-l-oxido-3-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 68(10) (322) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (122) -1-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(4-(4-hydroxypiperidin-l-ylmethyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan
Sloučenina 68(11) (322) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (122) -l-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(3,5-dimethyl-l-cyklohexylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan
Sloučenina 68(12) (322) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (122) -1 -hydroxy-2-methylpropyl) -9-(1,3,5-trimethylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 68(13) (322) - l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (122) -1-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(4-(4-aminosulfonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan
Sloučenina 68(14) (322) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (122) -l-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(4-(4-methylthiofenyloxy)fenylmethyl) -1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan
01-0462-04-Ma ·· · ·«···· ·· · • · · · · · · · · · • * * ·· · · · · · • · · · · · · ·· ····· ·· · ·· · · · ·· ·
Sloučenina 68(15) (37?) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (17?) -l-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(4-(4-methylsulfonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan
Sloučenina 68(16) (37?) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ((17?) -l-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(4-(4-kyanofenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 68(17) (37?) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (17?) -l-hydroxy-2-methylpropyl) -9- (4- (fenylthio) fenylmethyl) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undekan
Sloučenina 68(18) (37?) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (17?) -l-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-hydroxyfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 68(19) (37?) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (17?) -l-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-methylsulfonylaminofenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 68 (20) (37?) - l-butyl-2,5-dioxo-3 - ( (17?) - l-hydroxy-2-methylpropyl) -9- (3,5-dimethyl-l- (4- (2- (TV,77-dimethylamino) ethylaminosulfonyl) fenyl) pyrazol-4-ylmethyl) -1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan
01-0462-04-Ma • · ·· ···· ·· · • · · · · • · · · · · • · ·· · · · · • ♦ · · 9
9 99 9
Sloučenina 68 (21) (32?) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (12?) -1-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-(pyrrolidin-l-ylsulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 68 (22) (32?) - l-butyl-2,5-dioxo-3 - ((12?) -1-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(4-(6-methylpyridin-l-oxido-3-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 68(23) (32?) - l-butyl-2,5-dioxo-3 - ( (12?) -1-hydroxy-2-methylpropyl) - 9-(4-(4-hydroxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 68(24) (32?) - l-butyl-2,5-dioxo-3 - ( (12?) -1-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(6-(4-methoxyfenyloxy)pyridin-3-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5]undekan
Sloučenina 68(25) (32?) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (12?) -1-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-(methylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 68(26) (32?) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (12?) -1-hydroxy-2-methylpropyl) -9- (3,5-dimethyl-l- (4- (2\2-methyl-N- (2-hydroxyethyl)aminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5] undekan
01-0462-04-Ma • · 9 ······ 9 9 9
9··· 99 9 999
9 99 9 9999
9 9 99 9 9 99 99999
999 99 9 99 9
Sloučenina 68(27) (32?) - l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (12?) -1-hydroxy-2-methylpropyl) -9- (3,5-dimethyl-l- (4- (2-hydroxyethylaminosulfonyl) fenyl) pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 68(28) (32?) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (12?) -l-hydroxy-2-methylpropyl) -9- (3,5-dimethyl-l- (4- (N, N-dimethylaminokarbonyl) fenyl) pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 68(29) (32?) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (12?) -l-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-(2-(morfolin-4-yl)ethylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 68(30) (32?) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ((12?) -l-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-(pyrrolidin-l-ylkarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 68(31) (32?) -l-butyl-2,5-dioxo-3 - ( (12?) -l-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(4-(4-methylsulfinylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan
Sloučenina 68(32) (32?) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (12?) -l-hydroxy-2-methylpropyl) -9- (3,5-dimethyl-l - (4- (N, 2V-dimethylaminosulfonyl) fenyl) pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
01-0462-04-Ma ·· · ··*··· ·· · • · ·· · · 9 9 ft ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9999
9 99 9 9 9 ·· φ
Sloučenina 68(33) (3i?) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (li?) -l-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-(morfolin-4-ylsulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 68(34) (3R) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ((li?) -l-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(4-(4-aminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 68 (35) (3i?) - l-butyl-2,5-dioxo-3 - ( (li?) - l-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan
Sloučenina 68(36) (3i?) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (li?) -l-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-methylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 68(37) (3i?) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (li?) -l-hydroxy-2-methylpropyl) -9(3,5-dimethyl-l- (4- (N, W-diethylaminosulfonyl) fenyl) pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 68(38) (3i?) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ((li?) -l-hydroxy-2-methylpropyl) -9- (3,5-dimethyl-l- (4- (4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl) fenyl) pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
01-0462-04-Ma ·· * ······ ··· • · ·· · · 9 ··· ··· · · · · · · · · · 99 9 9 9 9 99999
999 99 9 ·· ·
Sloučenina 68(39) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(5-chlor-3-methyl-1-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan
Sloučenina 68 (40) (3R) -l-butyl-2,5-dioxo-3 - ( (IR) -1-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-(morfolin-4-ylkarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 68(41) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-(2-hydroxyethylaminokarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 68(42) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(4-(2-(N,N-dimethylamino)ethylaminokarbonyl)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 68(43) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(pyridin-3-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 68(44) (3R) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (IR) -l-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(4-(4-karboxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
01-0462-04-Ma
ΦΦ * ·· φφφφ φφ φ • · Φ· φ φ φ φφφ φφφ φφφ φφφφ φ φ φ · · φ φ φφ φ φφφφ φφ φφφ φφ φ φφ φ
Sloučenina 68(45) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(4-methylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5] undekan
Sloučenina 68(46) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(2,4-difluorfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 68(47) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(pyridin-2-yl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 68(48) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-methylaminokarbonylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 68(49) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-cyklohexyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 68 (50) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(3,4,5,6-tetrahydropyran-4-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
01-0462-04-Ma
Φ» φ φφφφφ» ·Φ « • φ φφ φ φ φ · φ · φ φ · ♦ · · φφφφ φ φ φ φφ φφ φφ φ »· · φ φφ φφφ φφ φ φφ φ
Sloučenina 68(51) (32?) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (12?) -l-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(4-(4-methoxyfenylmethylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 68 (52) (32?) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ((12?) -1-hydroxy-2-methylpropyl) -9_(4-(cyklohexylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan
Sloučenina 68(53) (32?) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (12?) -1 -hydroxy-2-methylpropyl) -9- (4- (4- (pyrrolidin-l-ylkarbonyl) fenyloxy) fenylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 68(54) (32?) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (12?) -1-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-fluorfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 68(55) (32?) - l-butyl-2,5-dioxo-3 - ( (12?) -l-hydroxy-2-methylpropyl) -9- (3,5-dimethyl-l- (4- (2-fenylethyl) fenyl) pyrazol-4-ylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 68(56) (32?) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (12?) -l-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(l-benzyloxykarbonylpiperidin-4-yl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
01-0462-04-Ma ·** · 99 ···· ·· · • · ·· » · · · · 4 ·«· ♦ · · · · · · • · 9 9 9 9 9 99 9 9999
999 99 9 99 9
Sloučenina 68(57) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(4-(2-hydroxyethylaminokarbonyl)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 68(58) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(1-methylsulfonylpiperidin-4-yl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 68(59) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(4-hydroxymethylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 69 (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((1S)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(6-fenyloxypyridin-3-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 70 (35)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1- (4- (N, RT-dimethylaminokarbonyl) fenyl) pyrazol-4-ylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 70(1) (35)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(pyrrolidin-1-ylkarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
01-0462-04-Ma
ΦΛ
ΦΦΦ Φ Φ
Φ Φ
Φ Φ
ΦΦ Φ φ* φφφφ
Φ Φ Φ
ΦΦΦ Φ Φ Φ Φ
ΦΦΦ ΦΦ Φ
ΦΦ V Φ Φ Φ
Φ ΦΦΦ
Φ Φ Φ ΦΦΦΦ Φ · Φ
ΦΦ ·
100
Sloučenina 70(2) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(morfolin-4-ylkarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 70(3) (3fí)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-methylsulfonylfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 70(4) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4-methylsulfonylfenyloxy) fenylmethyl) -1,4,9-triazaspircr{5.5] undekan
Sloučenina 70(5) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(2-(morfolin-4-yl)ethylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 70(6) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl1-(4-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 70(7) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4-methylsulfinylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 70(8) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(pyridin-1-oxido-3-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
01-0462-04-Ma
101
Sloučenina 70(9) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(2-hydroxyethylaminokarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 70(10) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4-(morfolin-4-ylkarbonyl)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 70(11) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(N, N-diethylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 70(12) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4-(2-hydro xyethylaminokarbonyl)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5] undekan
Sloučenina 70(13) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4-(pyrroli din-l-ylkarbonyl)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 70(14) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo=3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(cyklohexylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
01-0462-04-Ma
102
Sloučenina 70(15) (33)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(3-methoxypropylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 70(16) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-methylsulfinylfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 70(17) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-propylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 70(18) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-ethylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 70(19) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-cyklopentylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 70(20) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(1,1-dimethylethyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan
Sloučenina 70(21) (3S) -l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(l-benzyloxykarbonylpiperidin-4-yl) pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
01-0462-04-Ma
103
Sloučenina 70(22) (35)-l-butyl-2, 5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-((4-methoxyfenyl)methylaminokarbonyl)fenylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 70(23) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(3-methoxypropylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 70(24) (35)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-methoxykarbonylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan
Sloučenina 70(25) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-methoxyfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 70(26) (35)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(3-(morfolin-4-yl)propylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 70(27) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(pyrrolidin
-1-ylkarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
01-0462-04-Ma
104
Sloučenina 70(28) (35)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(piperidin-1-ylkarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 70(29) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(morfolin-4-ylkarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 70(30) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(W-methyl-N-(2-(pyridin-2-yl)ethyl)aminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 70(31) (35)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(cyklohexylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 70(32) (35) -l-butyl-2,5-dioxo-3- (2-methylpropyl) -9- (4- (27,27-dimethylaminosulfonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 70(33) (35) -l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4-methoxykarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 70(34) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl1-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan ····
01-0462-04-Ma
105
Sloučenina 70(35) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(l-methylsulfonylpiperidin-4-yl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 70(36) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl) -9-(3,5-dimethyl-1-(4-(3-(N, N-dimethylamino)propylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 70(37) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4- (N,N-dimethylamino)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 70(38) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl1-(4-(N-methyl-N- (2-(Ν’ ,N’ -dimethylamino)ethyl)aminosulfonylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 70(39) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4-( (N,W-di methylamino)methyl)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan
Sloučenina 70(40) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4-karboxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
01-0462-04-Ma • · • · · • ····
106
Sloučenina 70(41) (35)-1-butyl-2,5-dioxo-3 -(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-methylaminokarbonylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 70(42) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-((methoxykarbonyl)methylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 70(43) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3-(3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-yl)-2B-propenyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5]undekan
Sloučenina 71 (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(karboxymethylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5] undekan
Sloučenina 72 (35)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3-(3,5-dimethyl-1-fenylpyrazol-4-yl)propyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5] undekan
Sloučenina 73 (35) -l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9- (3,5-dimethyl-1- (4- (N,N-dimethylaminokarbonyl) fenyl) pyrazol-4-ylmethyl)
-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
01-0462-04-Ma
107
Sloučenina 73(1) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(pyrrolidin-l-ylkarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 73(2) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(morfolin-4-ylkarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 73(3) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(2-(N,N-dimethylamino)ethylaminokarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 73(4) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-(morfolin-4-ylkarbonyl)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 73(5) (3S) -l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-methylsulfonylfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 73 (6) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-methylsulfonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 73(7)
01-0462-04-Ma
108 (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(2-(morfolin-4-yl)ethylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 73(8) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 73(9) (3Sj-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-methylsulfinylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 73(10) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(2-hydroxyethylaminokarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 73(11) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4- (2-hydroxyethylaminokarbonyl)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 73(12) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-(pyrrolidin- 1-ylkarbonyl) fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 73(13) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(cyklohexylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
01-0462-04-Ma • · ··<*· · · · • · · · · · • · · · · · · • · · · · · ··» • · · · · · ·« · ·· ♦
109
Sloučenina 73(14) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(3-methoxypropylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 73(15) (3Sj-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-methylsulfinylfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 73(16) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-propylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 73(17) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-l-ethylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 73(18) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl1-cyklopentylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 73(19) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(3-(morfolin-4-yl)propylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 73 (20) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(N,N-dimethylaminosulfonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
01-0462-04-Ma ·· «««· ·· »
A · · • · · · • · · ·· ·
110
Sloučenina 73(21) (3S)-l-butyl-2, 5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(pyrrolidin-1-ylkarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 73(22) (35)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-(N,N-dimethylamino)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5] undekan
Sloučenina 73 (23) (35)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(cyklohexylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 73(24) (35)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-methoxykarbonylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan
Sloučenina 73 (25) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(3-methoxypropylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 73(26) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(N-methyl-N· -(2-(pyridin-2-yl)ethyl)aminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan «· ···»·
01-0462-04-Ma φ ♦ ·· · · • · * · · • · · · · · • · · ti • · · · * * · ····» • · « ·· · *· ··· ··
111
Sloučenina 73(27) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-((4-methoxyfenyl)methylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 73(28) (3S) -l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-methoxykarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 73(29) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-methoxyfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 73(30) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(l-methylpiperidin-4-yl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan
Sloučenina 73 (31) (3Sj-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(l-methylsulfonylpiperidin-4-yl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 73(32) (3£)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(3-(N,N-dimethylamino)propylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
01-0462-04-Ma
112
Sloučenina 73(33) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1- (4- (N-methyl-N- (2- (Ν’ ,W-dimethylamino)ethyl)aminosulfonylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 73(34) (3S) -l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(piperidin-1-y1karbony1)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 73(35) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(morfolin-4-ylkarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 73(36) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-((N, W-dimethylamino)methyl)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 73(37) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-methylaminokarbonylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 73 (38) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(1,1-dimethylethyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan
01-0462-04-Ma ·· · · · «
113
Sloučenina 73(39) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(l-benzyloxykarbonylpiperidin-4-yl)pyrazol-4-ylmethyl)1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 73 (40) (3Sj-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-hydroxymethylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 73(41) (3£>)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-((methoxykarbonyl)methylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan
Sloučenina 74 (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(karboxymethylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 75 (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-l-cyklohexylmethyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 75(1) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(6-fenyloxypyridin-3-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 75(2)
01-0462-04-Ma
114 (3i?) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (li?) -1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-fluorfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan
Sloučenina 75(3) (3i?) - l-butyl-2,5-dioxo-3 - ( (li?) -1 -hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-chlorfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan
Sloučenina 75(4) (3i?) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ((li?) -1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-kyanofenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan
Sloučenina 75(5) (3 i?) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ((li?) -1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-methylsulfonylaminofenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 75(6) (3i?) - l-butyl-2,5-dioxo-3 - ( (li?) -1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9 - (4- (6-methylpyridin-3-yloxy) fenylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 75(7) (3i?) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (li?) -1-hydroxy-l-cyklohexylmethyl)-9-(4-(1-methylethyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan • · · ·
01-0462-04-Ma
115
Sloučenina 75(8) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(4-methylsulfinylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 75(9) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) - 9-(4-(3,4,5,6-tetrahydropyran-4-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 75(10) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3 -((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-fenylkarbonylfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 75(11) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(1-fenyl-l-hydroxymethyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 75(12) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-(morfolin-4-ylsulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 75(13) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-methylaminosulfonylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
• · ·
01-0462-04-Ma
116
Sloučenina 75(14) (32?) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (12?) -1 -hydroxy- 1-cyklohexylmethyl) -9- (3,5-dimethyl-l- (4- (N-methyl-N- (2-hydroxyethyl) aminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 75(15) (32?) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (12?) -1 -hydroxy- 1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(pyridin-2-yl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 75(16) (32?) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (12?) -1 -hydroxy- 1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-cyklohexylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 75(17) (32?) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ((12?) -1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(1,3,5-trimethylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan
Sloučenina 75(18) (32?) - l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (12?) -1 -hydroxy- 1-cyklohexylmethyl) -9- (3,5-dimethyl-l- (4- (N, 2\2-dimethylaminokarbonyl) fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 75(19) (32?) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (12?) -1 -hydroxy- 1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(N, N-bismethylsulfonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • · · ·
01-0462-04-Ma
117
Sloučenina 75(20) (32?) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (12?) -1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-methylsulfonylaminofenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 75(21) (32?) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (12?) -1-hydroxy-l-cyklohexylmethyl) -9- (3,5-dimethyl-l- (4- (N,N-dimethylsulfonyl) fenyl)pyrazol-4-ylmethyl) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undekan
Sloučenina 75(22) (32?) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ((12?) -1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-(pyrrolidin-l-ylkarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 75(23) (32?) - l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (12?) -1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-(morfolin-4-ylkarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 75(24) (32?) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (12?) -1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-aminokarbonylfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5]undekan
Sloučenina 75(25) (32?) - l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (12?) -1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(4-aminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
01-0462-04-Ma
• · · ··
118
Sloučenina 75(26) (32?) -l-butyl-2,5-dioxo-3 - ( (12?) -1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-aminosulfonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 75(27) (32?) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (12?) -1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(6-methylpyridin-l-oxido-3-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 75(28) (32?) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (12?) -1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-hydroxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan
Sloučenina 75(29) (32?) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (12?) -1 -hydroxy- 1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-hydroxyfenyl)pyrazol-4-ylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 75(30) (32?) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ((12?) -1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-(2-hydroxyethylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 75(31) (32?) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (12?) -1 -hydroxy- 1-cyklohexylmethyl) - 9-(3,5-dimethyl-l-(4-(pyrrolidin-l-ylsulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan ·· ····
01-0462-04-Ma
9
• · · · • 9 9 9 9 • · · · · · • 9 9
9
119
Sloučenina 75(32) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(5-chlor-3-methyl-1-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 75(33) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(4-methoxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 75(34) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(3-methoxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan
Sloučenina 75(35) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(N, N-dimethylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 75(36) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 75(37) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-methylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
01-0462-04-Ma • 44 · 44 · • · · · · • * 4 4 · 4 • · · · · 44 4 • · 4 4 4 ·· ·
120
Sloučenina 75(38) (32?) -l-butyl-2;5-dioxo-3- ((12?) -1-hydroxy-l-cyklohexylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-fluorfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 75(39) (32?) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (12?) -1-hydroxy-l-cyklohexylmethyl) -9-(6-(4-methoxyfenyloxy)pyridin-3-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 75(40) (32?) - l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (12?) -1-hydroxy-l-cyklohexylmethyl) -9-(4-(4-methylsulfonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 75(41) (32?) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ((12?) -1-hydroxy-l-cyklohexylmethyl) -9-(4-(4-(2-(N, N-dimethylamino)ethylaminokarbonyl)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 75(42) (32?) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (12?) -1-hydroxy-l-cyklohexylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-(2-hydroxyethylaminokarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 75(43) (32?) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ((12?) -1-hydroxy-l-cyklohexylmethyl) -9- (3,5-dimethyl-l- (4-(2- (N, 2V-dimethylamino) ethylaminokarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
01-0462-04-Ma
9*99
9
9 9
9 9 9
9 99 9
9 9
9
121
Sloučenina 75(44) (3R) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (IR) -1 -hydroxy- 1-cyklohexylmethyl) -9- (3,5-dimethyl-l- (4- (2- (morfolin-4-yl) ethylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 75(45) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-(morfolin-4-ylkarbonyl)fenyloxy)fenylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 75(46) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 75(47) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-(N,N-diethylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 75(48) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(pyridin-1-oxido-3-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 75(49) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
01-0462-04-Ma • ·· ··
122
Sloučenina 75(50) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan
Sloučenina 75(51) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(2,4-difluorfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 75(52) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-(2-(N, N-dimethylamino)ethylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 75(53) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-methylaminokarbonylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 75(54) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(4-karboxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan
Sloučenina 75(55) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-((4-methoxyfenyl)methylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
01-0462-04-Ma • ·
9
9 9 • 9 9 9 • 9 999 •99
9
123
Sloučenina 75(56) (32?) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ((12?) -1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(3-methoxypropylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 75(57) (32?) - l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (12?) -1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9- (4- (W-methyl-N- (2- (pyridin-2-yl) ethyl) aminokarbonyl) fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 75(58) (32?) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (12?) -1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-(pyrrolidin-l-ylkarbonyl)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 75(59) (32?) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ((12?) -1 -hydroxy-1-cyklohexyl methyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-chlorfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 75(60) (32?) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (12?) -1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-trifluormethylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 75(61) (32?) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ((12?) -1-hydroxy-l-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-methoxyfenyl)pyrazol-4-ylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
9« •9 9999
01-0462-04-Ma
9
9 9
9 9 9
99999
9 9
9
124
Sloučenina 75(62) (322) - l-butyl-2,5-dioxo-3 - ( (122) -1 -hydroxy- 1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-1-ethylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 75(63) (322) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (122) -1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9- (3,5-dimethyl-l-propylpyrazol-4-ylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 75(64) (322) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ((122) -1 -hydroxy- 1-cyklohexyl methyl) - 9-(3,5-dimethyl-l- (1,1-dimethylethyl) pyrazol-4-ylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 75(65) (322) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (122) -1 -hydroxy- 1-cyklohexyl methyl)-9-(3,5-dimethyl-l-cyklopentylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 75(66) (322) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (122) -1 -hydroxy- 1-cyklohexyl methyl) -9-(3,5-dimethyl-l - (2-fenylethyl)pyrazol-4-ylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 75(67) (322) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ((122) -1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(l-benzyloxykarbonylpiperidin-4-yl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
01-0462-04-Ma
125 • to » » ·· to · • · to toto • · · to · « · • · to to to to ·· ··· toto to • to toto·· • to to • to · • · to · • · ··· • · · ·· ·
Sloučenina 75(68) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-l-cyklohexylmethyl)-9-(4-(cyklohexylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 75(69) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-l-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(l-methylsulfonylpiperidin-4-yl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 75(70) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-l-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-(2-hydroxyethylaminokarbonyl)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 75(71) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-hydroxymethylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 76 (33) -l-butyl-2,5-dioxo-3-((1S)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-methylsulfonylaminofenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 77 (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-l-(3,4,5,6-tetrahydropyran-4-yl) methyl)-9-(3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
01-0462-04-Ma ·«· ·
• 4
4
4
4 »* ····
4 ·
4 4
4 4 4
4 4 • 4 4 • 4 · « 4 4 · · · • 4 4 >444
4·
4
126
Sloučenina 77(1) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-l-(3,4,5,6-tetrahydropyran-4-yl)methyl)-9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy) fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 77(2) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-l-(3,4,5,6-tetrahydropyran-4-yl)methyl)-9-(4-(4-(4-methoxyfenylmethylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 77(3) (3R) - l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (IR) -1-hydroxy-l’- (3,4,5,6-tetrahydropyran-4-yl)methyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-(N, N-dimethylaminokarbonyl)fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 77(4) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-l-(3,4,5,6-tetrahydropyran-4-yl)methyl)-9-(4-(4-karboxyfenyloxy)fenylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 77(5) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-l-(3,4,5,6-tetrahydropyran-4-yl)methyl)-9-(4-(4-methylsulfonylaminofenyloxy) fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 78 (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklopentylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
01-0462-04-Ma
127
Sloučenina 78(1) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklopentylmethyl)-9-(4-(4-(4-methoxyfenylmethylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 78(2) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklopentylmethyl)-9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 78(3) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklopentylmethyl) -9-(4-(4-karboxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan
Sloučenina 79 (3R)-l-propyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 79(1) (3R)-l-propyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-cyklohexylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan
Sloučenina 79(2) (3R)-l-propyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(4-methoxyfenylmethylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
01-0462-04-Ma
128
Sloučenina 80 (32?) -l-propyl-2,5-dioxo-3- ( (12?) -1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9- (4- (4-methylaminokarbonylfenyloxy) fenylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 80(1) (32?) -l-propyl-2,5-dioxo-3- ((12?) -1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-cyklohexylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 80(2) (32?) - l-propyl-2,5-dioxo-3 - ((12?) -1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-methoxyfenylmethylaminokarbonyl)fenylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 80(3) (32?) -l-propyl-2,5-dioxo-3- ((12?) -1 -hydroxy- 1-cyklohexylmethyl) -9- (3,5-dimethyl-l- (4- (27,27-dimethylaminokarbonyl) fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 80(4) (32?) - l-propyl-2,5-dioxo-3 - ( (12?) -1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(4-karboxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan
Sloučenina 80(5) (32?) -l-propyl-2,5-dioxo-3- ((12?) -1 -hydroxy- 1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(4-methoxykarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
01-0462-04-Ma
129
Sloučenina 81 (3R)-l-propyl-2,5-dioxo-3-(1-cyklohexylmethyliden)-9-(4- (4-karboxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 82 (3S)-l-propyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-cyklohexylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 82(1) (3S)-l-propyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4-methylsulfonylaminofenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 82(2) (3S)-l-propyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(2-(N, N-dimethylamino)ethylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 82(3) (3S)-l-propyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-cyklohexylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 82(4) (3S)-l-propyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-methylsulfonylaminofenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
01-0462-04-Ma
130
Sloučenina 82(5) l-butyl-2,5-dioxo-9-(4-(4-methylsulfonylaminofenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 82(6) l-butyl-2,5-dioxo-9-(3,5-dimethyl-l-cyklohexylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 83 (37?) -1- (2-butynyl) -2,5-dioxo-3- ( (17?) -1 -hydroxy-1 -cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 83(1) (3S)-1-(2-butynyl)-2,5-dioxo-3-((1S)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 84 (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(2-(4-fenyloxyfenyl)ethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 84(1) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(2-(4-fenyloxyfenyl)ethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 84(2) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(2-(4-methoxyfenyl)ethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 85
01-0462-04-Ma
131 (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-ethoxykarbonylfenyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 86 (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-4-methyl-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 87 (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(2-methylpropanoylamino)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 87(1) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(2-methoxyacetylamino)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 87(2) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9 - (4- (2-fenylacetylamino) fenylmethyl) -1,4,9-.triazaspiro [5.5]undekan
Sloučenina 87(3) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-l-cyklohexylmethyl)-9-(4-(2-(4-fluorfenyl)acetylamino)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 87(4) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(4-methoxykarbonylfenylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
01-0462-04-Ma • · · ····«· ··· ··*· ♦ · · · · · ··· · · · · · · · • · · · · · · · · · · · · • ·9 ··· · · · ·· ··· ·» ♦ ·· ·
132
Sloučenina 87(5) (32?) - l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (12?) -1 -hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9- (4- (4-methoxyfenylmethyloxykarbonyl) fenylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 87(6) (32?) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (12?) -1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(2-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)pyridin-5-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 88 (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((1S)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(4-karboxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5] undekan
Sloučenina 89 (3S) -l-butyl-2,5-dioxo-3-(pyridin-3-ylmethyl)-9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan
Sloučenina 89(1) (3S) -l-butyl-2,5-dioxo-3-fenylmethyl-9- (4- (4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 89(2) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(pyridin-2-ylmethyl)-9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan
01-0462-04-Ma
4 · · 4 e w 4 · · · ·
133
Sloučenina 89(3) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-hydroxymethyl-9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 89(4) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(pyridin-1-oxido-2-ylmethyl)-9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [ 5 . 5 ] undekan
Sloučenina 89(5) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(pyridin-l-oxido-3-ylmethyl)-9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan
Sloučenina 90 (3R)-1-(4-methoxyfenylmethyl)-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 90(1) (3R)-1-fenylmethyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 90(2) (3R)-1-(2-methoxyethyl)-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-l-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
01-0462-04-Ma
• · • · · · * · ·· ♦
♦ • « • · • ♦ •
• • • « · * « • «
• • « · ··· • · • · • · · • « ·» • • · · «
134
Sloučenina 90(3) (3R)-1-(pyridin-2-ylmethyl)-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-l-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 90(4) (3R)-1-(pyridin-3-ylmethyl)-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-l-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 91 (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-karboxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 92 (3S) - l-butyl-2,5-dioxo-3-(pyridin-1-oxido-2-ylmethyl)-9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan 9-oxid
Sloučenina 93 l-butyl-2,5-dioxo-3-(morfolin-4-ylmethyl)9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 94 (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9 - (4- (4- (jW-hydroxykarbamoyl) fenyloxy) fenylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
01-0462-04-Ma
4» · 444444 44 * • 4 44 · · · 4 4 4 • 4 4 4 · * 4 4 4 4 • · · · * · 4 · · 4 4 4 4 4 • 44 « · · · · φ
4» 444 ·· 4 44 4
135
Sloučenina 95 (32?) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (12?) -1-hydroxy-l-cyklohexylmethyl) -9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylkarbonyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Sloučenina 96 (32?) - l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (12?) -1-hydroxy-l-cyklohexylmethyl) -9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan;
nicméně je třeba poznamenat, že rozsah vynálezu se neomezuje pouze na sloučeniny z tohoto seznamu.
Kromě toho jsou zvláště výhodnými sloučeninami sloučenina 3(1) a sloučenina 75(54), jejich kvarterní amoniové soli, jejich N-oxidy a jejich netoxické soli.
Není-li stanoveno jinak, spadají do rozsahu vynálezu i všechny isomery. Například alkylová skupina, alkoxyskupina a alkylenová skupina zahrnují přímé nebo větvené skupiny. Kromě toho do rozsahu vynálezu rovněž spadají isomery na dvojné vazbě, kruhu, kondenzovaném kruhu (E-, Z-, cis-, trans-isomer), isomery existující díky asymetrickým atomům uhlíku (2?-, 5-, a-, β-isomer, enantiomer, diastereomer) , opticky aktivní isomery (2?-, L-, d-, 1 - isomer) , polární sloučeniny existující díky chromatografické separaci (polárnější sloučenina, méně polární sloučenina), vyvážené sloučeniny, jejich směsi při libovolných poměrech a racemické směsi.
Netoxické soli podle vynálezu zahrnují veškeré farmaceuticky přijatelné soli, například obecné soli, adiční soli kyselin a hydráty.
01-0462-04-Ma • · ·· *
136
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I lze převést na odpovídající soli konvenčními prostředky. Výhodné jsou netoxické a ve vodě rozpustné soli. Vhodné soli zahrnují například:
soli alkalických kovů (draselné nebo sodné atd.), soli kovů alkalických zemin (vápenaté nebo hořečnaté atd.), amonné soli a soli farmaceuticky přijatelných organických aminů (tetramethylamoniová sůl, triethylaminová sůl, methylaminová sůl, dimethylaminová sůl, cyklopentylaminová sůl, benzylaminová sůl, fenethylaminová sůl, piperidinová sůl, monoethano1aminová sůl, diethanolaminová sůl, tris(hydroxymethyl)aminová sůl, lysinová sůl, argininová sůl nebo 2f-methyl-D-glukaminová sůl atd.) .
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I lze konvenčními prostředky převést na odpovídající adiční soli kyselin. Výhodné jsou ve vodě rozpustné soli. Vhodné soli zahrnují například: soli anorganických kyselin, např. hydrochlorid, hydrobromid, síran, fosforečnan nebo dusičnan; soli organických kyselin, např. octan, trifluoracetát, laktát, vinan, (oxalát, fumarát, maleát, citrát, benzoát, methansulfonát, ethansulfonát, benzensulfonát, toluensulfonát, isethionát, glukuronát nebo glukonát.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I a jejich soli lze konvenčními prostředky převést na odpovídající hydráty.
Kvarterními amoniovými solemi sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny, ve kterých jsou atomy dusíku sloučenin obecného vzorce I kvarternizovány R°.
01-0462-04-Ma ·· · ·«··«· *· · · *· · · 9 9 9* * 9 * 9 9 9 · · · • · · · · · · · · ··· ·» 999 99 9 9*
137
R° znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou fenylovou skupinou.
N-oxidy sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny, ve kterých jsou atomy dusíku sloučenin obecného vzorce I oxidovány.
Doprovodné léčivo podle vynálezu může mít formu souběžného podání nebo, jinými slovy, oddělenou výrobu a následné podání farmaceutické kompozice obsahující jako účinnou složku derivát triaza-spiro[5.5]undekanu, jeho kvarterní amoniovou sůl nebo jeho N-oxid nebo jeho netoxickou sůl, a farmaceutické kompozice obsahující CYP 3A4 inhibitor a/nebo P-gp inhibitor. Souběžné podání zahrnuje současné podání a v určitém časovém odstupu. Při podání v určitém časovém odstupu lze nejprve podat sloučeninu obecného vzorce I a následně lze podat farmaceutickou kompozici obsahující jako účinné složky CYP 3A4 inhibitor a/nebo P-gp inhibitor. Rovněž je možné nejprve podat farmaceutickou kompozici obsahující jako účinné složky CYP 3A4 inhibitor a/nebo P-gp inhibitor a následně se podá sloučenina obecného vzorce I. Způsoby podání obou léčiv mohou být stejné nebo různé.
Kromě toho může mít doprovodné léčivo podle vynálezu formu jediné farmaceutické kompozice, ve které jsou současně obsaženy farmaceutická kompozice obsahující derivát triazaspiro[5.5]undekanu, jeho kvarterní amoniovou sůl nebo jeho N-oxid nebo jeho netoxickou sůl a farmaceutická kompozice obsahující CYP 3A4 inhibitor a/nebo P-gp inhibitor. Způsobem podání farmaceutické kompozice je výhodně orální podání.
01-0462-04-Ma • 9 9 ····♦· »· · • ♦ 99 « · 9 · «. * • · « 9 9 9 · · · « • · · · · ·« · 9 99*9 *« < · · · * · · · <
138 konkurenčně metabolizována zahrnuj í inhibitory HIV
CYP 3A4 a je CYP 3A4. Příklady (např. indinavir,
V rámci vynálezu CYP 3A4 inhibitor nezahrnuje pouze účinnou látku, která inhibuje CYP 3A4 ale rovněž účinnou látku, která působí jako substrát pro pomocí proteázy sachinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir atd.), inhibitory ne-nukleosidové reverzní transkriptázy (např. delavirdin atd.), azolová antifungální činidla (např. ketokonazol, itrakonazol, mikonazol atd.), makrolidová antibiotika (např. erythromycin, clarithromycin atd.), imunosupresory (např. cyklosporin, tacrolimus atd.), blokátory kalciového kanálku (např. diltiazem, verapamil, nifedipin atd.), antihistaminika (např. cimetidin, astemizol, terfenadin, lovatidin atd.), antiarytmika (např. amiodaron, lidokain, chinidin, theophyllin, disopyramid, propafenon, bepridil atd.), protitumorová činidla (např. etoposid, flutamid, ifosfamid, toremifen, tamoxifen atd.), benzodiazepinové účinné látky (např. alprazolam, midazolam, triazolam atd.), antidepresiva (např. imipramin, buprenorphin, amitriptylin, clomipramin atd.), pohlavní hormony (např. testosteron, estradiol, progesteron atd.), adrenokortikální hormony (např. budesonid, kortison atd.), antihyperlipemická činidla (např. simvastatin, lovastatin, atorvastatin atd.), ergotaminové přípravky (např. dihydroergotamin, ergotamin atd.), anestetická analgetika (např. fentanyl, ethylmorfin atd.), léčiva pro léčbu astmatu (např. seratrodast, dextrin atd.), léčiva pro léčbu peptického vředu (např. omeprazol, lansoprazol atd.), regulátory aktivace enterického pohybu (např. cisaprid atd.), činidla pro léčbu dny (např. kolchicin atd.), kardiotonika (např. digitoxin atd.), antikoagulační činidla (např. warfarin atd.), analgetika (např. acetaminofen atd.), antitusika a expektoransy (např. kodein atd.),
Φ · · ·
01-0462-04-Ma
139 činidla pro léčbu schizofrenie (např. pimozid atd.), tišící prostředky (např. diazepam atd.), činidla pro léčbu Hansenovy choroby (např. diafenylsulfon atd.), činidla pro léčbu poruchy erekce (např. sildenafil atd.) a další typy CYP 3A4 inhibitorů (např. grapefruitová šťáva atd.). Názvy v závorkách jsou generická označení příkladů účinných složek, přičemž CYP 3A4 inhibitory podle vynálezu rovněž zahrnují jejich netoxické soli.
V rámci vynálezu nezahrnuje P-gp inhibitor pouze účinnou látku, která inhibuje P-gp, ale rovněž účinnou látku, která působí jako substrát pro P-gp, a která je konkurenčně vylučována P-gp. Příklady zahrnují inhibitory HIV proteázy (např. indinavir, sachinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir atd.), imunosupresory (např. cyklosporin, tacrolimus, PSC 833 atd.), antitumorová činidla (např. tamoxifen, doxorubicin, daunorubicin, vinblastin, vincristin, actinomycin, paclitaxel, teniposid, etoposid, docetaxel, mitomycin atd.), steroidy (např. aldosteron, hydrokortison, kortisol, kortikosteron, dexamethason atd.), blokátory kalciového kanálku (např. diltiazem, verapamil, nifedipin, nicardipin, nitrendipin, felodipin atd.), azolová antifungální činidla (např. ketokonazol, itrakonazol, mikonazol atd.), nová chinolonová antibakteriální činidla (např. fleroxacin, enoxacin, levofloxacin, norfloxacin atd.), pohlavní hormony (např. testosteron, estradiol, progesteron atd.), benzodiazepinové účinné látky (např. midazolam atd.), antihyperlipemická činidla (např. lovastatin, atorvastatin atd.), antihistaminika (např. terfenadin atd.), kardiotonika (např. digoxin atd.), antiarytmická činidla (např. chinidin, amiodaron, lidokain, propranolol, bepridil atd.), antihypertenzivní činidla (např. losartan, reserpin atd.), ·# ··· ·
01-0462-04-Ma *· 9 99 • · 99 9 9
140 koronární vazodilatátory (např. dipyridamol atd.), tišící prostředky (např. chlorpromazin atd.), antidepresiva (např. amitriptylin atd.), antiemetická činidla (např. ondansetron, domperidon), protiprůjmová činidla (např. loperamid atd.), narkotická analgetika (např. morfin atd.), léčiva pro léčbu dny (např. kolchicin atd.), makrolidové antibiotické látky (např. erythromycin, clarithromycin atd.), other P-gp inhibitory (např. d-a-tokoferylpolyethylenglykol 1000 sukcinát (dále může být označen jako TPGS), polyethylenglykol, poloxamer, polyethylenoxid, polyoxyethylenový derivát ricinového oleje, chrysin, (+)-taxifolin, naringenin, diosmin, quercetin, bergamottin, LY 335979, GG 918, reversin 121 a 205, rhodamin 123 atd.). Názvy v závorkách jsou generická označení příkladů.účinných složek, přičemž P-gp inhibitory podle vynálezu rovněž zahrnují jejich netoxické soli.
CYP 3A4 Inhibitory a/nebo P-gp inhibitory použité v rámci vynálezu nezahrnují pouze sloučeniny, které jsou již známy, ale rovněž CYP 3A4 inhibitory a/nebo P-gp inhibitory které budou objeveny v budoucnu. CYP 3A4 Inhibitory a/nebo P-gp inhibitory použité v rámci vynálezu rovněž zahrnují inhibitory ve formě netoxické soli a ve formě proléčiva.
Zvláště výhodnými CYP 3A4 inhibitory a/nebo P-gp inhibitory jsou inhibitory HIV proteázy (např. indinavir, sachinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir atd.), inhibitory ne-nukleotidové reverzní transkriptázy (např. delavirdin atd.), azolová antifungální činidla (např. ketokonazol, itrakonazol, mikonazol atd.) a jejich netoxické soli.
Kromě toho proteázy (např ne j výhodně jŠímiindinavir, jsou inhibitory HIV ritonavir, sachinavir,
01-0462-04-Ma
141 ·* ··· · ·· · • · · • · · · * ·999·
9 9
9 nelfinavir, amprenavir, lopinavir atd.) a inhibitory nenukleotidové reverzní transkriptázy (např. delavirdin atd.) mající terapeutický účinek v případě AIDS způsobujícího HIV infekci.
CYP 3A4 Inhibitory a/nebo P-gp inhibitory použitými v rámci vynálezu mohou být stejné nebo různé sloučeniny.
Toxicita sloučeniny podle vynálezu je velmi nízká a je posuzována za dostatečně bezpečnou pro použití jako léčivo.
Průmyslová využitelnost
Použití ve farmaceutických přípravcích:
Léčivo preventivní zánětlivých kopřivky, alergických pulmonální aspergilózy, podle vynálezu může být použito jako a/nebo léčebné činidlo pro různé druhy onemocnění, astmatu, atopické dermatitidy, nemocnění (alergické bronchoalergické eozinofilní gastroenteritidy), nefritidy, nefropatie, hepatitidy, artritidy, chronického artikulárního revmatizmu, psoriázy, rinitidy, konjunktivitidy, ischemického reperfúzního poranění, roztroušené sklerózy, ulcerativní kolitidy, syndromu akutní respirační tísně, šoku doprovázeného bakteriální infekcí, diabetů mellitu, autoimunitního onemocnění, odhojení transplantátu, imunosuprese, rakovinových metastáz, AIDS a HIV.
Farmaceutický přípravek v případě, kdy se vynález použije jako souběžné léčivo a kdy se farmaceutická činidla podávaj i samostatně
01-0462-04-Ma »· · ·* ·♦·♦ 99 9
9 99 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
99999 999 9999
9 99 99 9 99 9
142
Pokud se derivát triazaspiro[5.5]undekanu, jeho kvarterní amoniová sůl nebo jeho N-oxid nebo jeho netoxická sůl a inhibitor isozymu 3A4 cytochromu P 450 a/nebo inhibitor P-glykoproteinu použijí jako samostatná farmaceutická činidla, potom se zpravidla podávají systemicky nebo lokálně a orálně nebo parenterálně. V tom případě může být forma jednotlivých farmaceutických činidel stejná nebo různá.
Dávka se může měnit v závislosti na věku, tělesné hmotnosti, příznaku, terapeutickém účinku, způsobu podání, době léčbě apod. Zpravidla se dávka, ve smyslu derivátu triazaspiro[5.5]undekanu, který je účinnou složkou, pohybuje v rozmezí od 1 mg do 1000 mg v případě jednotlivých podání dospělému jednou denně nebo několikrát denně orálně nebo v rozmezí od 0,1 mg do 100 mg v případě jednotlivých podání dospělému jednou denně nebo několikrát denně parenterálně (výhodně intravenózní cestou) nebo kontinuálním podáním do žíly během 1 až 24 hodin denně.
Jak již bylo popsáno výše, je samozřejmé, že se dávka mění v závislosti na různých podmínkách a platí tedy, že v některých případech může být dostačující nižší než výše definovaná dávka, zatímco v jiných případech nezbytné použití vyšší než výše definované dávky.
být může
Pokud jde o podání sloučeniny podle vynálezu, tato sloučenina se užívá jako orální pevný přípravek a orální kapalný přípravek v případě orálního podání a jako injekce, topický přípravek, čípek, apod. v případě parenterálního podání.
01-0462-04-Ma φ
φ φ
φ φ φ φ φ φ * φφφ φφφ φ» φ ·· φ φ · φ φφ φ φ φ φ φ φφφ φ φφφφ φφφ φφ φ
143
Orální pevný přípravek pro orální podání zahrnuje tablety, pilulky, kapsle, prášky, granule apod. Kapsle zahrnují tvrdé i měkké kapsle.
V případě orálního pevného přípravku jako takového se alespoň jedna účinná složka použije buď jako taková nebo se smísí s excipienty (např. laktóza, mannitol, glukóza, mikrokrystalická celulóza, škrob atd.), pojivý (např. hydroxypropylcelulóza, polyvinylpyrrolidon, metakřemičitan hlinitan hořečnatý atd.), dezintegračními činidly (např. vápenatý glykolát celulózy atd.), lubrikanty (např. stearát hořečnatý atd.), stabilizátory, solubilizačními činidly (např. kyselina glutamová, kyselina aspartová atd.), apod., následně se obvyklým způsobem zpracuje do formy farmaceutického přípravku. Pokud je to nezbytné, lze přípravek potáhnout potahovacím činidlem (např. cukr, želatina, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza ftalát atd.) nebo jej lze potáhnout dvěma nebo více vrstvami. Rovněž sem spadají kapsle vyrobené z absorbovatelné látky, jakou je například želatina.
Orální kapalný přípravek pro orální podání zahrnuje farmaceuticky přijatelná vodná činidla, suspenze, emulze, sirupy, elixíry apod. U takového kapalného přípravku se alespoň jedna účinná složka rozpustí, suspenduje nebo emulguje v běžně používaném ředidle (např. čisté vodě, ethanolu, jejich směsi atd.). Kapalný přípravek může dále obsahovat zvlhčovadla, suspendační činidla, emulgátory, sladidla, ochucovací činidla, aromatická činidla, konzervační látky, pufry, apod.
Injekční přípravek pro parenterální podání zahrnuje roztok, suspenzi, emulzi a pevný injekční přípravek, který se při použití rozpustí nebo suspenduje v rozpouštědle. Při • 4 4 4 4 4
01-0462-04-Ma «4 44 44 4 444
4 44 4 4444
4 4 · 4 44 44 4444
444 4 4 4 444
444 44 4 44 4
144 použití injekčního přípravku se rozpustí, suspenduje nebo emulguje alespoň jedna účinná složka v rozpouštědle. Rozpouštědlo, které lze použít, zahrnují destilovanou vodu pro injekci, fyziologický solný roztok, rostlinný olej, propylenglykol, polyethylenglykol, alkohol, jakým je například ethanol a jejich kombinace. Injekční přípravek může dále obsahovat stabilizátory, solubilizační činidla (kyselina glutamová, kyselina aspartová, Polysolvate 80 (registrovaná ochranná známka) atd.), suspendační činidla, emulgátory, analgetická činidla, pufry, konzervační látky, apod. Vyrábějí se nebo připravují sterilizací v konečném kroku nebo za použití aseptických operací. Rovněž lze vyrobit aseptické pevné činidlo, jakým je například lyofilizovaný produkt, který se před použitím rozpustí ve sterilizované nebo asepticky destilované vodě pro injekci nebo v jiných rozpouštědlech a následně se použije.
Další přípravky pro parenterální podání zahrnují topické kapalné přípravky, masti, mazání, inhalační látky, spreje, prášky, pesary pro intravaginální podání apod., které obsahují alespoň jednu účinnou složku a které jsou formulovány běžnými způsoby.
Kromě běžně používaného ředidla, může sprej dále obsahovat stabilizátory, jakým je například hydrogensiřičitan sodný, a pufry modifikující isotonicitu, jakým je například chlorid sodný, citrát sodný nebo kyselinu citrónovou. Způsob výroby sprejů je podrobně popsán například v patentech US 2 868 691 a US 3 095 355.
Příprava, pokud se vynález použije ve formě jediné farmaceutické kompozice
ΦΦ ΦΦ·Φ
01-0462-04-Ma φ φ φφ φ φ φ φφφ φ φ · φ φ · φφφφ • φ φ * · · · φφ φφφφ φφφ φφφ φφφ φφ φφφ φφ φ φφ φ
145
Pokud jde ο jednoduché farmaceutické kompozice podle vynálezu, lze je mísit s dalším farmaceuticky přijatelným nosičem, pokud jako účinnou složku obsahuje derivát triazaspiro[5.5]undekanu, jeho kvarterní amoniovou sůl nebo jeho N-oxid nebo jeho netoxickou sůl a inhibitor isozymu 3A4 cytochromu P 450 a/nebo inhibitor P-glykoproteinu.
Pokud se derivát triazaspiro[5.5]undekanu, jeho kvarterní amoniovou sůl nebo jeho N-oxid nebo jeho netoxickou sůl a inhibitor isozymu 3A4 cytochromu P 450 a/nebo inhibitor P-glyko-proteinu použijí ve formě jednoduché farmaceutické kompozice, potom se za výhodnou formu této kompozice považuje orální přípravek. Farmaceutická kompozice použitá v rámci vynálezu pro léčbu a/nebo prevencí výše popsaných chorob se tedy zpravidla podaná systemicky a orálně.
Dávka se může měnit v závislosti na věku, tělesné hmotnosti, příznaku, terapeutickém účinku, způsobu podání, době léčbě, apod. Zpravidla se dávka, ve smyslu derivátu triazaspiro[5.5]undekanu, který je účinnou složkou, pohybuje v rozmezí od 1 mg do 1000 mg na každé orální podání dospělé osobě, přičemž tato dávka se podává jednou denně nebo několikrát denně.
Jak již bylo popsáno výše, je samozřejmé, že dávka mění v závislosti na různých podmínkách a v některých případech může být tedy dostačující nižší než výše definovaná dávka, zatímco v jiných případech může být nezbytné použití vyšší než výše definované dávky.
·· ····
01-0462-04-Ma ···· ·· · * φ · • · * * · · ···« • · * * · · · ·· φ φφ φ • · · » « φ · · · • · * ·· · · · φ· *
146
Sloučenina podle vynálezu se v případě orálního podání použije ve formě interního pevného přípravek a interního kapalného přípravek.
Interní pevný přípravek pro orální podání zahrnuje tablety, pilulky, kapsle, prášky, granule, apod. Kapsle zahrnují tvrdé a stejně tak měkké kapsle.
U interního pevného přípravku se alespoň jedna účinná složka použije bud' jako taková nebo se smísí s excipienty (např. laktóza, mannitol, glukóza, mikrokrystalická celulóza, škrob atd.), pojivý (např. hydroxypropylcelulóza, polyvinylpyrrolidon, metakřemičitan hlinitan hořečnatý atd.), dezintegračními činidly (např. vápenatý glykolát celulózy atd.), lubrikanty (např. stearát hořečnatý atd.), stabilizátory, solubilizačními činidly (např. kyselina glutamová, kyselina aspartová atd.) apod. a následně zpracuje běžným způsobem do formy farmaceutického přípravku. Pokud je to nezbytné, lze přípravek potáhnout potahovacím činidlem (např. cukr, želatina, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza ftalát atd.) nebo jej lze potáhnout dvěma nebo více vrstvami. Rovněž jsou zahrnuty kapsle vyrobené z absorbovatelné látky, jakou je například želatina.
Interní kapalný přípravek pro orální podání zahrnuje farmaceuticky přijatelná vodná činidla, suspenze, emulze, sirupy, elixíry apod. U kapalného přípravku se alespoň jedna účinná složka rozpustí, suspenduje nebo emulguje v běžně používaném ředidlu (např. čistá voda, ethanol, jejich směs atd.). Kapalný přípravek může dále obsahovat zvlhčovadla, suspendační činidla, emulgátory, sladidla, ochucovací činidla, aromatická činidla, konzervační látky, pufry, apod.
01-0462-04-Ma • 9 « ·9 9999 ·9 ·
9 *9 · · · · 9 9
9 9 9 · 9 9 9 9 9 • · 9 9 9 9 9 · 9 9999
9 9 » 9 · 999 • 9 999 99 9 99 9
147
V rámci vynálezu se směšovací poměr sloučeniny obecného vzorce I ku CYP 3A4 inhibitoru a/nebo P-gp inhibitoru pohybuje v rozmezí, které poskytuje poměr „sloučenina obecného vzorce I ku „CYP 3A4 inhibitoru a/nebo P-gp inhibitoru 1:1000 až 1000:1. Výhodně se obě složky mísí v takovém poměru, že se dosáhne poměru „sloučenina obecného vzorce I ku „CYP 3A4 inhibitor a/nebo P-gp inhibitor 1:100 až 100:1 nebo, nejvýhodněji se obě složky mísí v takovém poměru, že se dosáhne poměru „sloučenina obecného vzorce I ku „CYP 3A4 inhibitor a/nebo P-gp inhibitor 1:20 až 20:1.
Vynález bude podrobněji popsán pomocí konkrétních příkladů provedení vynálezu; nicméně je třeba uvést, že tyto příklady mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, jenž je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.
Příklady provedení vynálezu
Fakt, že výsledkem použití CYP 3A4 inhibitoru a/nebo P-gp inhibitoru v kombinaci s derivátem triazaspiro[5.5]undekanu, který reprezentuje obecný vzorec I, je zvýšení plazmové koncentrace derivátu triazaspiro[5.5]undekanu obecného vzorce I, demonstrují následující experimenty.
Příklad 1
Hodnocení metabolických CYP molekulových druhů za použití mikrozómu lidských jater a CYP inhibitoru:
01-0462-04-Ma
148
9 9* ···· 9* 9
99 ·· 9 999
999 999 999
9 999 99 99 9 99
999 99 9 99
Zkoumala se metabolická reakce testované sloučeniny ve shromážděném mikrozómu lidských jater (Zenotec) v přítomnosti specifického inhibitoru pro každý CYP molekulový druh a na základě účinku každého inhibitoru se určil CYP molekulový druh, který se podílí na metabolizmu.
Jako specifické inhibitory CYP molekulových druhů se použily následující inhibitory: α-Naftoflavon (CYP 1A2 inhibitor) 1 pmol/l Sulfafenazol (CYP 2C9 inhibitor) 1 μτηοΐ/ΐ
S-Mefenytoin (CYP 2C19 inhibitor) 1 pmol/l Chinidin (CYP 2D6 inhibitor) 1 pmol/l
Ketokonazol (CYP 3A4 inhibitor) 1 pmol/l (konečná koncentrace) (konečná koncentrace) (konečná koncentrace) (konečná koncentrace) (konečná koncentrace)
Smíšený roztok, který obsahoval 100 mmol/1 fosfátového pufru (pH 7,4), 0,05 mmol/1 ethylendiamintetraoctanu disodného, 5 mmol/1 chloridu hořečnatého, 1 pmol/l testované sloučeniny, 0,2 mg/1 mikrozómu lidských jater (8 mg/1 pouze pro měření inhibiční rychlosti metabolizmu při použití CYP 2C19) a jednotlivý inhibitor (všechny číselné hodnoty představují konečné koncentrace), se předinkuboval při 37°C a potom se přidáním 2 mmol/1 NADPH zahájila reakce. Bezprostředně potom a po 60 min se jímalo 100 μΐ vzorku. Odebraný vzorek se bezprostředně přidá do 2 ml diethyletheru obsahujícího 400 μΐ destilované vody a 0,1 μg/l vnitřní standardní látky, načež následovalo míchání a zastavení reakce. Po odstřeďování (2000 min*1 po dobu 3 min) se diethylether, který tvořil horní vrstvu, odebral a sušil ve vakuu. Zbytek se rozpustil ve 150 μΐ 0,01% TFA-80% acetonitrilu a 40 μΐ získaného roztoku se použilo pro měření. V tomto testu se neprovádělo žádné kvantitativní stanovení, ale z poměru ploch z kapalinové chromatografie s tandemovou hmotovou spektrometrii
01-0462-04-Ma
149
9 • « ·· • · · • · « • · · ·« ·*· ·· ···· • · « » · *
9 9
9 9 ·
·· « • 9 9
9 9 9
9 9 999 9 • 99
9 (LC/MS/MS) se určí reziduální hodnota ku sloučeniny bezprostředně po zahájení reakce.
koncentraci
Výsledky
Zkoumala se metabolická reakce mikrozómu lidských jater v přítomnosti specifických inhibitorů proti různým CYP, a zjistilo se, že metabolizmus testované sloučeniny je signifikantně inhibován ketokonazolem, což je specifický inhibitor pro CYP 3A4 (tabulka 1).
Tabulka 1
Sloučenina č. Residuální hodnota (%)
Ketokonazol (-) Ketokonazol (+)
3 (1) 32,1 89,1
40 (70) 28,2 104,0
75 (53) 19,4 114,4
75(54) 34,4 95,3
Nicméně při inhibici jiných molekulových druhů, než jakým je CYP 3A4, nedocházelo téměř k žádné inhibici metabolizmu testované sloučeniny. Podobné výsledky se rovněž potvrdily i u dalších'sloučenin obecného vzorce I. Z výše uvedeného tedy vyplývá, že převážně CYP 3A4 metabolizoval derivát triazaspiro[5.5]-undekanu obecného vzorce I.
Příklad 2
Plazmová koncentrace sloučeniny při intravenózním podání u krysy v přítomnosti CYP 3A4 inhibitoru:
01-0462-04-Ma
150 ·* ·«··
9
9 9
9 9 9
9 · 9999
9 9
9
Způsob
Ketokonazol (50 mg/kg), t j . inhibitor proti CYP 3A4, se intraperitoneálně podal samcům SD krys. Po jedné hodině se intravenózně podala testovaná sloučenina (3 mg/kg). Po 2 min, 5 min, 15 min, 30 min, 60 min, 120 min a 240 min od podání testované sloučeniny, se z jugulární žíly krysy odebrala krev, která se odstřeďovala 10 min při 3 0 00 min1 za účelem získání plazmy. Do 150 μΐ výsledné plazmy se přidalo 5 ng 2-[4-[4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl]butylamino]-5-ethoxykarbonyl-4,6-dimethylpyrimidinu trihydrochloridu jako vnitřního standardu, proteiny se odstranily za použití ethanolu a plazmová koncentrace sloučeniny se změřila pomocí vysokovýkonné
Z výsledné plazmové koncentrace testované vypočetla plocha pod křivkou plazmové čas (AUC, pg-min/ml).
testované kapalinové chromatografie. sloučeniny se koncentrace vs.
Výsledky
U testované sloučeniny 3 (1), byla AUC v přítomnosti a za absence ketokonazolu 261,2, resp. 60,9 (pg*min/ml), a v přítomnosti ketokonazolu AUC vzrostla přibližně 4krát oproti případu, kdy nebyl ketokonazol přítomen. AUC rovněž vzrostla přibližně 3krát u testované sloučeniny 75(54). Z výše uvedeného tedy vyplývá, že při použití CYP 3A4 inhibitor v kombinaci s derivátem triazaspiro[5.5]undekanu obecného vzorce I plazmová koncentrace derivátu triazaspiro [5 . 5] undekanu obecného vzorce I vzrůstá.
01-0462-04-Ma
151
Přiklad 3
Měření membránové propustnosti pro P-gp exprimující buňky:
Způsoby
Buňky, které exprimovaly lidský MDR1 (LLC-GA-5-C0L 150), a jejich mateřské buňky (LLC-PK 1) se inkubovaly až do dosaženi spojení vrstvy ve 12jamkové plotně Transwell, čímž se připravila jednovrstvá membrána. Sloučenina 75(54) se pro účely měření naředila pufrem na koncentraci 10 μΜ (M 199, 26,2 mM NaHCO3, 10% FBS, 0,03% L-glutamin; pH 7,4). Při měřehí propustnosti membrány z lumenu do krevní cévy, se roztok účinné látky zaváděl do dutiny zatímco při měření propustnosti membrány z krevní cévy do lumenu se zavádí do krevní cévy a inkubace se prováděla za 37°C, 5% C02 a 90% relativní vlhkosti. Po uplynutí určité doby se odebral vzorek roztoku a za účelem zachování objemu se k odebranému objemu vzorku přidal pufr. Podobně se zkoumala propustnost membrány sloučeniny 75(54) v přítomnosti cyklosporinu A (zkráceně CsA; konečná koncentrace: 10 μΜ) , což je inhibitor pro P-gp. Měření se provádělo 3krát. Všechny vzorky se hodnotily pomocí LS/MS/MS.
Výsledky
Propustnost membrány sloučeniny 75(54) ze strany lumenu byla u LLC-GA-5-COL 150 buněk menší než u LLC-PK 1 buněk a propustnost membrány ze strany krevní cévy byla naopak větší. Přidáním CsA, který je P-gp inhibitorem, se u LLC-GA-5-COL 150 buněk zvýšila propustnost membrány ze
01-0462-04-Ma
152
strany lumenu a propustnost membrány ze strany krevní cévy se naopak snížila. Nicméně u LLC-PK 1 buněk nedošlo k žádné změně propustnosti membrány ani po přidání CsA (tabulka 2).
Tabulka 2
Propustnost (pl/cm2/h)
z lumenu do krevní cévy z krevní cévy do lumenu
PK 1 CsA (-) 35,3 18,8
CsA (+) 41,9 20,8
COL 150 CsA (-) 2,06 34,3
CsA (+) 25,6 18,6
Z výsledků vyplývá, že sloučenina 75(54) je substrátem pro P-gp. U buněk, u kterých se exprimoval P-gp, se vypouštění sloučeniny pomocí P-gp na stranu lumenu přidáním CsA snížilo a podpořila se přeprava do krevní cévy. To je pravděpodobně způsobeno skutečností, že funkce odběru sloučeniny na straně lumenu byla inhibována přidáním P-gp existujícím v buňkách na straně lumenu. Z výše uvedeného tedy vyplývá, že se plazmová koncentrace derivátu triazaspiro[5.5]undekanu obecného vzorce I zvyšuje, pokud se P-gp inhibitor použije v kombinaci s derivátem triazaspiro[5.5]undekanu obecného vzorce I.
Příklad 4
Měření propustnosti Caco-2 v přítomnosti P-gp inhibitoru:
01-0462-04-Ma • · • · · ·
153
Způsoby
Buňky Caco-2 se inkubovaly ve 12jamkové plotně Transwell na kolagenem-potažené porézní polykarbonátové membráně dokud se nevytvořila jednovrstvá spojitá membrána Caco-2 buněk. Jednovrstvá membrána se preinkubovala 30 min v pufru pro měření (Hanksův pufr obsahující 10 mM HEPES a 15 mM glukózy; pH 7,0 ± 0,2), do kterého se přidal d-atokoferylpolyethylenglykol 1000 sukcinát, tj . P-gp inhibitor. Koncentrace účinné látky se nastavila na 10 μΜ by pufr pro měření. Při měření propustnosti membrány z lumenu do krevní cévy se roztok účinné látky zaváděl do lumenu, zatímco při měření propustnosti membrány z krevní cévy do lumenu se zaváděl do krevní cévy a inkubace se prováděla při 37°C, 5% CO2 a 90% relativní vlhkosti. Po uplynutí 1 h a 2 h od podání účinné látky se odebralo 200 μΐ pufr pro měření obsahujícího roztok účinné látky a nahradilo novým pufrem pro měření. Měření se provádělo 2krát. Změřila se propustnost membrány za buněk prostého stavu a použila jako základní hodnota. Jako kontrolní hodnota se změřila propustnost Lucifer yellow. Všechny vzorky se hodnotily pomocí LC/MS. Permeační koeficient (Papp) se vypočetl podle následující rovnice.
Papp = (dc/dt) · Vr/(A · Co)
V této rovnici, dc/dt znamená permeační rychlost po době zdržení; Vr znamená objem roztoku na straně donoru; A znamená měrný povrch; a Co znamená počáteční koncentraci roztoku na straně donoru.
01-0462-04-Ma
154 • 9
9 9
9999
Výsledky
V důsledku přidání TPGS, který je P-gp inhibitorem, se zvýšil permeační koeficient sloučeniny 75(54) ze strany lumenu, zatímco ze strany krevní cévy se tento koeficient snižuje (tabulka 3).
Permeační koeficient (cm/s)
Z lumenu do krevní cévy Z krevní cévy do lumenu
0,025% TPGS (-) 3,42 32,4
0,025% TPGS (+) 10,5 13
TPGS tedy snižuje vylučování sloučeniny mimo buňky a urychluje přepravu do krevní cévy. Je pravděpodobné, že funkce odebírání sloučeniny na vnější straně buněk je inhibována inhibicí P-gp existujícího na straně lumenu buněk. Z výše uvedeného tedy vyplývá, že plazmová koncentrace derivátu triazaspiro[5.5]undekanu obecného vzorce I se při použití P-gp inhibitoru v kombinaci s derivátem triazaspiro[5.5]undekanu obecného vzorce I zvyšuj e.
Příklad 5
Plazmová koncentrace sloučeniny po orálním podání krysám v přítomnosti CYP 3A4 inhibitor:
Způsoby
Ketokonazol (50 mg/kg), tj. CYP 3A4 inhibitor, se intraperitoneálně podal samcům SD krysy. Po jedné hodině se orálně podalo 30 mg/kg testované sloučeniny. Po 15 min,
01-0462-04-Ma
155 min, 60 min, 120 min, 240 min a 360 min od podání testované sloučeniny se z jugulární žíly krys odebrala krev, která se 10 min odstředbvala při 3000 min’1, čímž se získala plazma. Do 150 μΐ výsledné plazmy se přidalo 5 ng 2-[4-[4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl]butyl-amino]-5-ethoxykarbonyl-4,6-dimethylpyrimidinu trihydrochloridu, proteiny se odstranily za použití ethanolu a plazmová koncentrace testované sloučeniny se stanovila pomocí vysokovýkonné kapalinové chromatografie. Z koncentrace testované sloučeniny ve výsledné plazmě se vypočetla plocha pod křivkou plazmové koncentrace vs. času (AUC, pg-min/ml).
Výsledky
U testované sloučeniny 75(54) se AUC zvýšila v přítomnosti ketokonazolu 1Okřát oproti případu, kdy není ketokonazol přítomen. Z výše uvedeného vyplývá, že při použití CYP 3A4 inhibitoru v kombinaci s derivátem triazaspiro[5.5]undekanu dochází ke zvýšení orální absorpce derivátu triazaspiro[5.5]-undekanu obecného vzorce I.
Příklad 6
Plazmová koncentrace sloučeniny po orálním podání krysám v přítomnosti inhibitoru HIV proteázy:
Způsoby
Amprenavir, nelfinavir, ritonavir nebo sachinavir (10 mg/kg), které jsou inhibitorem HIV proteázy, a 10 mg/kg
01-0462-04-Ma
156 ·· ···· • · · • · · • · · · • · · · · · testované sloučeniny se ve stejném okamžiku orálně podalo samcům SD krysy. 15 min, 30 min, 60 min, 120 min, 240 min a 360 min po podání testované sloučeniny se z jugulární žíly krys odebrala krev, která po dobu 10 min odstředovala pří 3000 min1, čímž se získala plazma. Do 200 μΐ výsledné plazmy se přidalo 50 ng (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl) -9-)4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekanu jako vnitřního standardu. Potom se přidalo 300 μΐ destilované vody a 2000 μΐ diethyletheru, načež se vše dobře promíchalo a izolovala se diethyletherová vrstva, která se sušila ve vakuu. Suchá látka se rozpustila ve 150 μΐ 50% roztoku acetonitrilu obsahujícího 0,005 % kyseliny trifluoroctové a podrobila kapalinové chromatografii s tandemovou hmotovou analýzou (LC/MS/MS), pomocí které se stanovila plazmová koncentrace testované sloučeniny. Z koncentrace testované sloučeniny ve výsledné plazmě se vypočetla plocha pod křivkou plazmové koncentrace vs. času (AUC, pg*min/ml).
Výsledky
U testované sloučeniny 75(54) se AUC zvýšila 3,7krát, 3,4krát, 7,7krát a l,7krát v přítomnosti amprenaviru, nelfinaviru, ritonaviru, resp. sachinaviru oproti případům, kdy nejsou tyto jednotlivé inhibitory HIV proteázy přítomny. Všechny tyto inhibitory HIV proteázy mají CYP 3A4 inhibiční účinek a z výše uvedeného vyplývá, že při použití inhibitoru HIV proteázy, který má CYP inhibiční účinek, v kombinaci s derivátem triazaspiro[5.5]undekanu obecného vzorce I vzrůstá orální absorpce derivátu triazaspiro[5.5]undekanu obecného vzorce I.

Claims (11)

    PATENTOVÉ NÁROKY
  1. 01-0462-04-Ma
    173 • 4 • 4 4 • 4*44 (alergické eozinofilní bronchogastrokopřivky, alergických onemocněni pulmonální aspergilózy, alergické enteritidy), nefritidy, nefropatie, hepatitidy, artritidy, chronického artikulárního revmatizmu, psoriázy, rinitidy, konjunktivitidy, ischemického reperfúzního poranění, roztroušené sklerózy, ulcerativní kolitidy, syndromu akutní respirační tísně, šoku doprovázeného bakteriální infekcí, diabetů mellitus, autoimunitního onemocnění, odhojení transplantátu, imunosuprese, rakovinových metastáz nebo AIDS, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceutickou kompozici podle nároku 1.
    01-0462-04-Ma
    172 • 4 444«
    44 4
    01-0462-04-Ma * · • · · • ··· • · · ·· ·
    171
    01-0462-04-Ma
    170 antidepresivem je imipramin, buprenorphin, amitriptylin nebo clomipramin;
    pohlavním hormonem je testosteron, estradiol nebo progesteron;
    adrenokortikálním hormonem je budesonid nebo kortison; antihyperlipemickým činidlem je. simvastatin, lovastatin nebo atorvastatin;
    ergotaminovým přípravkem je dihydroergotamin nebo ergotamin;
    anestetickým analgetikem je fentanyl nebo ethylmorfin; léčivem pro léčbu astmatu je seratrodast nebo dextrin; léčivem pro léčbu peptického vředu je omeprazol nebo lansoprazol;
    regulátorem aktivace enterického pohybu je cisaprid; léčivem pro léčbu dny je kolchicin; kardiotonikem je digitoxin; antikoagulant je warfarin;
    analgetikem je acetaminofen; antitusíkem/expektoransem je kodein; a činidlem pro léčbu schizofrenie je pimozid; tišícím prostředkem je diazepam;
    činidlem pro léčbu Hansenovy choroby je diafenylsulfon;
    léčivem pro léčbu poruchy erekce je sildenafil; nebo dalším inhibitorem isozymu 3A4 cytochromu P 450 je grapefruitová šťáva.
    01-0462-04-Ma
    99 · ·9 · ·· · • · · · · · · ·« 9 99 99 9 ·<
    169 antihistaminikum, antiarytmikum, antitumorové činidlo, benzodiazepinová účinná látka, antidepresivum, pohlavní hormon, adrenokortikální hormon, antihyperlipemické činidlo, ergotaminový přípravek, anestetická analgetika, léčivo pro léčbu astmatu, léčivo pro léčbu peptického vředu, regulátor aktivace enterického pohybu, léčivo pro léčbu dny, kardiotonika, antikoagulant, analgetikum, antitusikum/expektorans, činidlo pro léčbu schizofrenie, tišící prostředek, činidlo pro léčbu Hansenovy choroby, léčivo pro léčbu poruchy erekce nebo grapefruitová štsáva.
    01-0462-04-Ma • · • · ·«
    168
    01-0462-04-Ma ·· · ··«··· ··· • · · · ·· · φ φ · • φ · φ · ♦ · · · · • · · · · · · φ · φ · » · φ · φ ··· ·· · • · Φ·· ·· φ ·· φ
    167 alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituované Cyc4,
    R148 až R150 znamenají každý nezávisle 1) atom vodíku,
    1) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, 2) alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, 3) alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, 4) Cyc4 nebo 5) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituované Cyc4, atomem halogenu, -OR148, -SR149, -COOR150 nebo -NHCOR141,
    R140 znamená atom vodíku, -COOR142 nebo -SO2R143,
    R141 až R143 znamenají každý nezávisle 1) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, 2) alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, 3) alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, 4) Cyc4 nebo 5) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo
    01-0462-04-Ma • · »9» ··
    166 (g) -SR124, (h) -NR125R126, (i) -NR127COR128, (j) -SO2NR129R130, (k) -OCOR131, (1) -NR132SO2R133, (m) -NR134COOR135, (n) -NR136CONR137R138, (o) -S-SR139, (p) -NHC (=NH)NHR140, (q) ketoskupiny, (r) -NR145CONR146COR147 nebo (s) N(SO2R133)2,
    R120 až R130, R132, R134, R136 až R138, R145 a R146 znamenaj í každý nezávisle 1) atom vodíku, 2) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, 3) alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, 4) alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku,
    01-0462-04-Ma
    165 alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituované Cyc3, nebo
    R95 a R96, R99 a R100, R107 a R108, uvažované společně, znamenají 1) alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, 2) -(C2-6 alkylen)-O-(C2-6 alkylen)-, 3) -(C2-6 alkylen)-S-(C2-6 alkylen)- nebo 4) - (C2-6 alkylen)-NR201-(C2 - 6 alkylen) -,
    R201 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou fenylovou skupinou,
    R101( R103 a R105 znamenají každý nezávisle 1) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, 2) alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, 3) alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo 4) Cyc3, nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituované Cyc3, Cyc3 má stejný význam jako Cycl, přičemž Cyc3 může být případně substituován 1 až 5 R109,
    R109 má stejný význam jako R51;
    R3 a R4 znamenají každý nezávisle (1) atom vodíku, (2) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (3) alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (4) alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (5) -COOR120, (6) -CONR121R122, (7) Cyc4, nebo (8) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituované 1 až 5 substituenty případně zvolenými z (a) atomu halogenu, (b) nitrilovou skupinu, (c) Cyc4, (d) -COOR120, (e) -CONR121R122, (f) -OR123, • · · · • · · • ·
    1) alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku,
    01-0462-04-Ma
    164
    R181-R187 znamenají každý nezávisle 1) atom vodíku, 2) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, 3) fenylovou skupinu nebo 4) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou fenylovou skupinou,
    R182 a R183, R186 a R187, uvažované společně, znamenají
    01-0462-04-Ma • · · · · · · ··· ··· · · · ···· • · · · · · · · · ···· • · · · · · «·· ·· · · · ·· · ·· ·
    163
    01-0462-04-Ma
    162
    18) -OCOR165,
    19) -NR166SO2R167,
    20) -NR168COOR169,
    21) -NR 170COR171R172,
    22) -SO2R173,
    23) -N(SO2R167)2,
    24) -S (O)R173 nebo
    25) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy substituované 1 až 5 substituenty případně zvolenými z (a) atomu halogenu, (b) -OR78, (c) -NR79R80, (d) -COOR81, (e) -SR82, (f) -CONR83R84, (g) ketoskupiny, (h) Cyc6, (i) -NR161COR162, U) -SO2NR163R164, (k) -OCOR165, (1) -NR166SO2R167, (m)-NR168COOR169, (n) -NR170COR171R172, (o)
    -SO2R173 (p) -N(SO2R167)2 nebo (g) -S(O)R173, kde
    R78 až R84, R161 až R164 R166, R168 a R170 až R172 znamenají každý nezávisle (a) atom vodíku, (b) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (c) alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (d) alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (e) Cyc6, (f) -OR174 nebo (g) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituované Cyc6, -OR174, -COOR175, -NR176R177 nebo -CONR178R179 nebo
    R83 a R84, R163 a R164, R171 a R172, uvažované společně, znamenají 1) alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, 2) -(C2-6 alky-len)-O-(C2-6 alkylen)-, 3) -(C2-6 alkylen)-S-(C2-6 alky-len)- nebo 4) - (C2-6 alkylen)-NR198-(C2-6 alkylen)-, kde R198 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou fenylovou skupinou,
    R165, R167, R169 a R173 znamenají každý nezávisle (a) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (b) alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (c) alkynylovou skupinu se • · · · ·· ·
    1) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, 2) atom halogenu, 3) nitroskupinu, 4) trifluormethylovou skupinu / 5) t r i f 1uormethoxy skupinu, 6) nitrilovou skupinu, 7) -OR78, 8) -nr79r80, 9) -COOR81, 10) -SR82, 11) -CONR83R84, 12) alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, 13) alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, .14) ketoskupinu, 15) Cyc6, 16) -NR161COR162, 17) -so2nr163r164,
    1) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, 2) alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, 3) alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, 4) Cyc2 nebo 5) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituované Cyc2, -OR73, -COOR74 nebo -NR75R76,
    R73 až R76 znamenají nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, Cyc2 nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou Cyc2, přičemž
    Cyc2 má stejný význam jako Cycl, přičemž Cyc2 může být případně substituován 1 až 5 R77, kde
    R77 znamená
    01-0462-04-Ma . Ϊ í . í í . í • · · · · · · ·· ··· ·· · ·<
    161 len)-, kde R197 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou fenylovou skupinou,
    R63, R65( R67 a R72 znamenají každý nezávisle
    01-0462-04-Ma
    160
    -NR64SO2R65,
    -NR66COOR67, (13) -NR54R55, (14) -COOR56, (15) -CONR57R58, (16) -NR59COR60, (17) -SO2NR61R62, (18) -OCOR63, (19) (20) (21) -NR68CONR69R70, (22) -B(OR71)2, (23) -SO2R72, (24) ~N(SO2R72)2, (25) -S(0)R72nebo (26) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituované 1 až 5 substituenty z (a) atomu halogenu, (b) Cyc2,
    případně zvolenými (c) -OR52, (d) - SR53, (h) -NR59COR60, (i) (1) -NR66COOR67, (m) (P) -N(SO2R72)2, (q) R52až R62, R 64 R' / 1) atom vodíku, 2) a
    54,-,55 (e) -NR R n/~\ ·χττ>61·Γ)62
    57-,58 (f) -COOR56 (g) -CONRS/R
    G) -OCOR' (k)
    -nr64so2r65 , i72 ,68 (r) ketoskupiny, kde a Rba až R71 znamenají každý nezávisle
    01-0462-04-Ma
    159
    R30 až R37 a R39 znamenají každý nezávisle, atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, Cycl nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou Cycl, nebo
    R35 a R36, uvažované společně, znamenají 1) alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, 2) -(C2-6 alkylen)-0-(C2-6 alkylen)-, 3) -(C2-6 alkylen)-S-(C2-6 alkylen)- nebo 4) -(C2-6 alkylen)-NR196-(C2-6 alkylen)-, kde R196 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou fenylovou skupinou,
    R38 a R40 znamenají každý nezávisle alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, Cycl nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou Cycl, přičemž
    Cycl znamená C3-15 mono-, bi- nebo tri-(kondenzovaný nebo spiro)karbocyklický kruh nebo tříčlenný až patnáctičlenný mono-, bi- nebo tri-(kondenzovaný nebo spiro)cyklický heterokruh obsahující 1 až 4 atomy dusíku, 1 až 3 atomy kyslíku a/nebo 1 až 3 atomy síry, kde může být Cycl případně substituován 1 až 5 R51, přičemž
    R51 znamená (1) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (2) alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (3) alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (4) atom halogenu, (5) nitroskupinu, (6) trifluormethylovou skupinu, (7) trifluormethoxyskupinu, (8) nitrilovou skupinu, (9) ketoskupinu, (10) Cyc2 (11) -OR52, (12) -SR53,
    01-0462-04-Ma
    158
    1. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku kombinaci triazaspiro[5.5]-
    undekanového derivátu obecného vzorce I R2 p \ // R1—N -N ,R3 ‘R4 (1) \___z i R5 kde R1 znamená (1) atom vodíku, (2) alkylovou skupinu S 1 až 18 atomy uhlíku,
  2. 2. Farmaceutická kompozice obsahující kombinaci podle nároku 1, vyznačující se tím, že se derivát triazaspiro[5.5]undekanu, jeho kvarterní amoniová sůl nebo jeho N-oxiá nebo jeho netoxická sůl a alespoň jeden inhibitor isozymu 3A4 cytochromu P450 a/nebo alespoň jeden inhibitor P-glykoproteinu jako účinné složky podávají jako samostatná farmaceutická činidla.
    2) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, 3) alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, 4) alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, 5) Cyc4 nebo 6) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituované Cyc4,
    Cyc4 má stejný význam jako Cycl, přičemž Cyc4 může být případně substituován 1 až 5 R144,
    R144 má stejný význam jako R51, nebo
    R3 a R4, uvažované společně, znamenají r190 =(
    R1®1 kde R190 a R191 znamenají každý nezávisle stejný význam jako R3 nebo R4;
    R5 znamená (1) atom vodíku, (2) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (3) Cyc5 nebo (4) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou Cyc5 kde Cyc5 má stejný význam jako Cycl, a kde je Cyc5 případně substituován 1 až 5 R160
    R160 má stejný význam jako R51, jeho kvarterní amoniové soli, jeho N- oxidu nebo jeho netoxické soli a alespoň jednoho z inhibitorů isozymu cytochromu P 450 a/nebo alespoň jednoho z P glykoproteinů.
    2) -(C2-6 alkylen)-0-(C2-6 alkylen)-, 3) -(C2-6 alkylen)-S(C2-6 alkylen)- nebo 4) -(C2-6 alkylen)-NR 20°-(C2-6 alkylen)-, kde R200 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou fenylovou skupinou;
    R2 znamená (1) atom vodíku, (2) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (3) alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (4) alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (5) -OR90, (6) Cyc3 nebo (7) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituované 1 až 5 substituenty případně zvolenými z (a) atomu halogenu, (b) -OR90, (c) -SR91, (d) -NR 92R93, (e) -COOR94, (f) -CONR95R96, (g) -NR97COR98, (h) -SO2NR99R100, (i) .-OCOR101, (j) -NR102SO2R103, (k) -NR104COOR105, (1) -NR106CONR107R108, (m) Cyc3, (n) ketoskupiny nebo (o) -N (SO2R103) 2,
    R90 až R100, R102, R104 a R106 až R108 znamenají každý nezávisle 1) atom vodíku, 2) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, 3) alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, 4) alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, 5) Cyc3 nebo 6) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,
    2) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, 3) Cyc6 nebo
    2 až 8 atomy uhlíku, (d) Cyc6 nebo (e) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituované Cyc6, -OR174, -COOR175, -NR176R177 nebo
    -CONR178R179,
    R174 až R177 znamenají každý nezávisle 1) atom vodíku,
    2) -(C2-6 alkylen)-0-(C2-6 alkylen)-, 3) -(C2-6 alkylen)-S-(C2-6 alkylen)- nebo 4) -(C2-6 alkylen)-NR195-(C2-6 alkylen)-, kde R195 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituované fenylovou skupinou, kde
    R10, R22, R24 a R26 znamenají každý nezávisle (1) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (2) alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (3) alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (4) Cycl, nebo (5) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituované 1 až 5 substituenty případně zvolenými z (a) Cycl, (b) atomu halogenu, (c) -OR30, (d) -SR31, (e) -NR32R33, (f) -COOR34, (g) -CONR35R36, (h) -NR37COR38, (i) -NR39SO2R40 nebo
    k) -N(SO2R40)2, kde
    2 až 18 atomy uhlíku substituované 1 až 5 substituenty případně zvolenými z (a) atomu halogenu, (b) -CONR7R8, (c)
    -COOR9, (d) -OR14, (e) -SR15, (f) -NR16R17, (g) -NR18COR19, (h)
    -SO2NR20R21 (i) -OCOR22, j) -NR23SO2R24, (k) -NR25COOR26, (1) -NR27CONR28R29, (m) Cycl, (n) ketoskupiny nebo (o) -N(SO2R24)2, kde
  3. 3. Farmaceutická kompozice obsahující kombinaci podle nároku 1, vyznačující se tím, že jsou derivát triazaspiro[5.5]undekanu, jeho kvarterní amoniová sůl nebo jeho N-oxíd nebo jeho netoxická sůl a alespoň jeden inhibitor isozymu 3A4 cytochromu P450 a/nebo alespoň jeden inhibitor P-glykoproteinu jako účinné složky obsaženy v jediném farmaceutickém přípravku.
    3) alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku,
    (3) alkenylovou skupinu se 2 až 18 atomy uhlíku, (4) alkynylovou skupinu se 2 až 18 atomy uhlíku, (5) -COR6, (6) -CONR7R8, (7) -COOR9, (8) -SO2R10, (9) -COCOOR11, (10) -CONR12COR13, (11) Cycl nebo (12) alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 18 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se
  4. 4 4 4
    44 4 azolovým antifungálním činidlem je ketokonazol, itrakonazol nebo mikonazol;
    novým chinolonovým antibakteriálním činidlem je fleroxacin, enoxacin, levofloxacin nebo norfloxacin;
    pohlavnírti hormonem je testosteron, estradiol nebo progesteron;
    benzodíazepinovou účinnou látkou je midazolam; antihyperlipemickým činidlem je lovastatin nebo atorvastatin;
    antihistaminikem je terfenadin; kardiotonikem je digoxin;
    antiarytmickým činidlem je chinidin, amiodaron, lidokain, propranolol nebo bepridil;
    antihypertenzivním činidlem je losartan nebo reserpin; koronárním vazodilatátorem je dipyridamol; tišícím prostředkem je chlorpromazin; antidepresivém je amitriptylin;
    antiemetickým činidlem je ondansetron nebo domperidon; protiprůjmovým činidlem je loperamid;
    narkotickým analgetikem je morfin; léčivem pro léčbu dny je kolchicin;
    makrolidovou antibiotickou látkou je erythromycin nebo clarithromycin;
    nebo dalším P-gp inhibitorem je d-a-tokoferylpolyethylenglykol 1000 sukcinát, polyethylenglykol, poloxamer, polyethylenoxid, polyoxyethylenový derivát ricinového oleje, chrysin, (+)-taxifolin, naringenin, diosmin, quercetín, bergamottin, LY 335979, GG 918, reversin 121 nebo reversin 205 nebo rhodamin 123.
    4 4 44*4
    4 4 4 4
    4 4 4
    4. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že inhibitorem isozymu 3A4 cytochromu P450 v nároku 1 je účinná látka, která inhibuje isozym 3A4 cytochromu P450, a účinná látka, která je substrátem pro isozym 3A4 cytochromu P450.
    4) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou
    Cyc6, nebo
    R178 a R179, uvažované společně, znamenají 1) alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, 2) -(C2-6 alkylen)-0-(C2-6 alkylen)-, 3) -(C2-6 alkylen)-S-(C2-6 alkylen)- nebo 4) -(C2-6 alkylen)-NR199-(C2-6 alkylen)-, kde R199 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou fenylovou skupinou,
    Cyc6 znamená monokarbocyklický kruh se 3 až 8 atomy uhlíku nebo tříčlenný až osmičlenný monocyklický heterokruh obsahující 1 až 4 atomy dusíku, 1 až 2 atomy kyslíku a/nebo 1 až 2 atomy síry, přičemž Cyc6 může být případně substituován 1 až 5 R180, kde
    R180 znamená (1) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (2) atom halogenu, (3) nitroskupinu, (4) trifluormethylovou skupinu, (5) trifluormethoxyskupinu, (6) nitrilovou skupinu, (7) -OR181, (8) -NR182R183 (9) -COOR184 (10) -SR185 nebo (11) -CONR186R187
    4) alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, 5) Cyc2,
  5. 5. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že účinnou látkou, která inhibuje isozym 3A4 cytochromu P 450 nebo účinná látka, která je substrátem pro isozym 3A4 cytochromu P 450 popsaná v nároku 4, je inhibitor HIV proteázy, inhibitor ne-nukleotidové reverzní transkriptázy, azolové antifungální činidlo, makrolidové antibiotikum, imunosupresor, blokátor kalciového kanálku,
    5) Cyc4 nebo 6) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, nebo alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituované Cyc4, atom halogenu, -OR148, -SR149, -COOR150 nebo -NHCOR141
    R121 a R122, R129 a R130, R137 a R138, uvažované společně, znamenají 1) alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, 2) -(C2-6 alkylen)-0-(C2-6 alkylen)-, 3) -(C2-6 alkylen)-S-(C2-6 alkylen) - nebo 4) - (C2-6 alkylen)-NR202-(C2-6 alkylen)-, kde R202 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou fenylovou skupinou,
    R131, r133, Ri35, ri39 a Ri47 znamenaj£ každý nezávisle
  6. 6. Farmaceutická kompozice podle nároku 5, vyznačující se tím, že inhibitorem HIV proteázy je indinavir, sachinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir nebo lopinavir;
    inhibitorem ne-nukleotidové reverzní transkriptázy je delavirdin;
    azolovým antifungálním činidlem je ketokonazol, itrakonazol nebo mikonazol;
    makrolidovým antibiotikem je erythromycin nebo clarithromycin;
    imunosupresorem je cyklosporin nebo tacrolimus; blokátorem kalciového kanálku je diltiazem, verapamil nebo nifedipin;
    antihistaminikem je cimetidin, astemizol, terfenadin nebo 1ovátidin;
    antiaryťmikem je amiodaron, lidokain, chinidin, theophyllin, disopyramid, propafenon nebo bepridil;
    antitumorovým činidlem je etoposid, flutamid, ifosfamid, toremifen nebo tamoxifen;
    benzodiazepinovou účinnou látkou je alprazolam, midazolam nebo triazolam;
    ·· · ·· · • · • ·«
    6) -OR73 nebo 7) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituované Cyc2, -OR73, -COOR74 nebo -NR7SR76 nebo
    R57 a R58, R61 a R62, R69 a R70, uvažované společně, znamenají 1) alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, 2) -(C2-6 alky-len)-O-(C2-6 alkylen)-, 3) -(C2-6 alkylen)-S-(C2-6 alky-len) - nebo 4) -(C2-6 alkylen)-NR197-(C2-6 alky• ·
  7. 7. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že inhibitorem P-glykoproteinu popsaným v nároku 1 je účinná látka, která inhibuje P-glykoprotein, a účinná látka, která je substrátem pro P-glykoprotein.
  8. 8. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že účinnou látkou, která inhibuje P-glykoprotein, nebo účinnou látkou, která je substrátem pro P-glykoprotein popsaný v nároku 7 je inhibitor HIV proteázy, imunosupresor, antitumorové činidlo, steroid, blokátor kalciového kanálku, azolové antifungální činidlo, nové chinolonové antibakteriální činidlo, pohlavní hormon, benzodiazepinová účinná látka, antihyperlipemické činidlo, antihistaminikum, kardíotonikum, antiarytmikum, antihypertenzivní činidlo, koronární vazodilatátor, tišící prostředek, antidepresivum, antiemetické činidlo, protiprůjmové činidlo, narkotické analgetikum, léčivo pro léčbu dny, makrolidová antibiotická látka, d-a-tokoferylpolyethylenglykol 1000 sukcinát, polyethylenglykol, poloxamer, polyethylenoxid, polyoxyethylenový derivát ricinového oleje, chrysin, (+)-taxifolin, naringenin, diosmin, quercetin, bergamottin, LY 335979, GG 918, reversin 121 nebo reversin 205, rhodamin 123 nebo jejich netoxická sůl.
  9. 9. Farmaceutická kompozice podle nároku 8, vyznačující se tím, že inhibitorem HIV proteázy je indinavir, sachinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir nebo lopinavir;
    imunosupresorem je cyklosporin, tacrolimus nebo PSC
    833;
    antitumorovým činidlem je tamoxifen, doxorubicin, daunorubicin, vinblastin, vincristin, actinomycin, paclitaxel, teniposid, etoposid, docetaxel nebo mitomycin;
    steroidem je aldosteron, hydrokortison, kortisol, kortikosteron nebo dexamethason;
    blokátorem kalciového kanálku je diltiazem, verapamil, nifedipin, nicardipin, nitrendipin nebo felodipin;
    9 99 • ·
    99*9
    R6 až R9, R11 až R21, R23, R25 a R27 až R29 každý nezávisle znamená (1) atom vodíku, (2) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (3) alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (4) alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (5) Cycl, nebo (6) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituované 1 až 5 substituenty případně zvolenými z (a) Cycl, (b) atomu halogenu, (c) -OR30, (d) -SR31, (e) -NR32R33, (f) -COOR34, (g) -CONR35R36, (h) -NR37COR38, (i) -NR39SO2R40 nebo j) -N(SO2R40)2, nebo
    R7 a R8, R20 a R21, R28 a R29, uvažované společně, znamenají 1) alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku,
  10. 10. Činidlo pro prevenci a/nebo léčbu různých zánětlivých onemocnění, astmatu, atopické dermatitidy, • 9 4444
  11. 11. Činidlo pro prevenci a/nebo léčbu HIV, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceutickou kompozici podle nároku
CZ2004500A 2001-10-23 2002-03-18 Léčivo osahující kombinaci triazaspiro[5.5] undekanového derivátu s inhibitorem isozymu 3A4 cytochromu P450 a/nebo inhibitorem P-glykoproteinu CZ2004500A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001324435 2001-10-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2004500A3 true CZ2004500A3 (cs) 2005-03-16

Family

ID=19141164

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2004500A CZ2004500A3 (cs) 2001-10-23 2002-03-18 Léčivo osahující kombinaci triazaspiro[5.5] undekanového derivátu s inhibitorem isozymu 3A4 cytochromu P450 a/nebo inhibitorem P-glykoproteinu

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP1438962A4 (cs)
JP (1) JPWO2003035074A1 (cs)
KR (1) KR20040045882A (cs)
CN (1) CN1571671A (cs)
BR (1) BR0213372A (cs)
CA (1) CA2461545A1 (cs)
CZ (1) CZ2004500A3 (cs)
HU (1) HUP0500028A2 (cs)
IL (1) IL161053A0 (cs)
MX (1) MXPA04003816A (cs)
NO (1) NO20041618L (cs)
PL (1) PL370280A1 (cs)
RU (1) RU2004115621A (cs)
WO (1) WO2003035074A1 (cs)
ZA (1) ZA200403086B (cs)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003272879A1 (en) * 2002-09-18 2004-04-08 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Triazaspiro[5.5]undecane derivatives and drugs comprising the same as the active ingredient
TW200413371A (en) 2002-09-18 2004-08-01 Ono Pharmaceutical Co Novel crystal of triazaspiro [5.5]undecane derivatives
JPWO2004094424A1 (ja) * 2003-04-21 2006-07-13 小野薬品工業株式会社 含窒素複素環化合物およびその用途
US8642577B2 (en) 2005-04-08 2014-02-04 Chimerix, Inc. Compounds, compositions and methods for the treatment of poxvirus infections
EP2842559A3 (en) * 2005-04-08 2015-03-18 Chimerix, Inc. Compounds, compositions and methods for the treatment of viral infections and other medical disorders
US20110052612A1 (en) * 2005-05-31 2011-03-03 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Spiropiperidine compound and medicinal use thereof
KR100709555B1 (ko) * 2005-09-29 2007-04-20 한국과학기술연구원 고성능 액체크로마토그래피-질량분석기를 이용한 혈장 중의에이즈 치료제 검출 방법
US8993542B2 (en) 2008-01-25 2015-03-31 Chimerix Inc. Methods of treating viral infections
WO2011011519A1 (en) 2009-07-21 2011-01-27 Chimerix, Inc. Compounds, compositions and methods for treating ocular conditions
CA2789443C (en) 2010-02-12 2016-09-13 Chimerix, Inc. Nucleoside phosphonate salts
EP2563367A4 (en) 2010-04-26 2013-12-04 Chimerix Inc Methods of treating retroviral infections and related dosage regimes
CN104535774B (zh) * 2015-01-16 2017-04-19 中国药科大学 一种炎性肠病状态下药物敏感性的新检测指标及其在药物治疗方案设计中的应用
KR102203334B1 (ko) 2019-04-12 2021-01-15 성균관대학교산학협력단 피모자이드의 항암제 병용요법
WO2024223797A1 (en) 2023-04-28 2024-10-31 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Use of cyp3a4 inhibitors for the treatment of hepatitis d virus (hdv) infections

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5567592A (en) * 1994-02-02 1996-10-22 Regents Of The University Of California Screening method for the identification of bioenhancers through the inhibition of P-glycoprotein transport in the gut of a mammal
EP1236726B1 (en) * 1999-12-03 2004-12-01 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Triazaspiro 5.5]undecane derivatives and drugs containing the same as the active ingredient

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0500028A2 (hu) 2005-04-28
EP1438962A1 (en) 2004-07-21
IL161053A0 (en) 2004-08-31
MXPA04003816A (es) 2004-07-30
BR0213372A (pt) 2005-02-01
WO2003035074A1 (fr) 2003-05-01
CN1571671A (zh) 2005-01-26
KR20040045882A (ko) 2004-06-02
EP1438962A4 (en) 2005-11-09
NO20041618L (no) 2004-07-22
PL370280A1 (en) 2005-05-16
CA2461545A1 (en) 2003-05-01
ZA200403086B (en) 2005-05-11
JPWO2003035074A1 (ja) 2005-02-10
RU2004115621A (ru) 2005-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2004500A3 (cs) Léčivo osahující kombinaci triazaspiro[5.5] undekanového derivátu s inhibitorem isozymu 3A4 cytochromu P450 a/nebo inhibitorem P-glykoproteinu
EP2582682A1 (en) Methods of treating lung disease
US20010006972A1 (en) Nk-1 receptor antagonists for the treatment of symptoms of irritable bowel syndrome
JP2018513180A (ja) 炎症性障害の治療のための新規ジヒドロピリドイソキノリノン及びその医薬組成物
EA030735B1 (ru) ПРИМЕНЕНИЕ sGC СТИМУЛЯТОРОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СИСТЕМНОГО СКЛЕРОЗА (SSc)
AU2018248586A1 (en) Anticancer combination therapy
KR20080076961A (ko) Ｐｄｅ５ 억제제 및 무스카린성 길항제를 포함하는ｌｕｔｓ의 치료를 위한 약제학적 조합물
US20220380365A1 (en) Crosslinked optically active secondary amine derivative
CZ380397A3 (cs) Jednotková dávka farmaceutického prostředku, který je inhibitorem proteinázy
NO323910B1 (no) Forbindelse og preparat samt anvendelse derav til fremstilling av et medikament med veksthormonfrigjorende egenskaper, og fremgangsmate for okning av veksthastighet og - omfang, eller melke- og ullproduksjon.
US20230013419A1 (en) Analogues of 3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-n-{(1r)-1-[2-(trifluoro-methyl)pyrimidin-5-yl]ethyl}benzamide
US6436944B1 (en) Combination effective for the treatment of impotence
KR20070064414A (ko) 세포 증식 제어를 위한 ｃｈｋ1 억제제의 용도
AU2021381324A1 (en) Methods of treating diseases and disorders
KR20200128510A (ko) 림프성 악성종양을 치료하는 방법
KR20030027865A (ko) 성장 호르몬 분비촉진제를 포함하는 약학 조성물 및 키트
US11833155B2 (en) Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
KR20040095255A (ko) Ｐｄｅ4 억제제 또는 ｐｄｅ3/4 억제제 및 히스타민수용체 길항제의 약학 조성물
JP7508620B2 (ja) ジヒドロクロメン誘導体
AU2020451061A1 (en) Combination of ruxolitinib with INCB057643 for treatment of myeloproliferative neoplasms
KR20180002822A (ko) 폐 고혈압의 치료 또는 예방을 위한 방법 및 조성물
CN119403808A (zh) 用于医学治疗的细胞周期蛋白依赖性激酶2抑制剂
KR20020015061A (ko) 스피로 결합을 갖는 트리사이클릭 화합물
US20160235710A1 (en) Composition for treating or preventing erectile dysfunction comprising ldd175 as active ingredient
WO2023034466A1 (en) Cgrp antagonists for treating psoriasis