[go: up one dir, main page]

CZ2003647A3 - Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové a hexinové kyseliny využitelné jak inhibitory NO-syntazy - Google Patents

Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové a hexinové kyseliny využitelné jak inhibitory NO-syntazy Download PDF

Info

Publication number
CZ2003647A3
CZ2003647A3 CZ2003647A CZ2003647A CZ2003647A3 CZ 2003647 A3 CZ2003647 A3 CZ 2003647A3 CZ 2003647 A CZ2003647 A CZ 2003647A CZ 2003647 A CZ2003647 A CZ 2003647A CZ 2003647 A3 CZ2003647 A3 CZ 2003647A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
amino
hydrogen
methyl
halogen
Prior art date
Application number
CZ2003647A
Other languages
English (en)
Inventor
James Sikorski
Donald Hansen Jr.
Michelle A. Promo
Ronald Keith Webber
Barnett S. Pitzele
Alok K. Awasthi
Alan E. Moorman
Richard C. Durley
Original Assignee
Pharmacia Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia Corporation filed Critical Pharmacia Corporation
Publication of CZ2003647A3 publication Critical patent/CZ2003647A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/30—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
    • C07C251/04—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C251/06—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C07C251/08—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of a saturated carbon skeleton being acyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
    • C07C251/04—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C251/10—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C251/16—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/30—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same unsaturated acyclic carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/14—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové a hexinové kyseliny využitelné jak inhibitory NO-syntasy
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů 2-amino-2-alkyl-5-hexenové a hexinové kyseliny, a jejich použití v terapii zvláště jejich použití jako inhibitorů NO-syntasy.
Dosavadní oblast techniky \ Již od počátku 80. let je znám, že relaxace cév závislá na acetylcholinu je zprostředkovávána cévním endotheliem. Endotheliem produkovaný relaxační faktor (EDRF) nyní identifikovaný jako oxid dusnatý (NO) je produkován v cévním endotheliu syntasou oxidu dusnatého (NOS), Aktivita NO jako vasodilatátoru byla dobře známa více než 100 let. Navíc je NO aktivní složkou vznikající z amylnitritu, glyceryltrinitrátu a dalších nitrovasodilatátorů. Identifikace EDRF jako NO souvisela s objevem biochemické dráhy, kterou je NO syntetizován z aminokyseliny L-argininu enzymem NO syntasou.
Oxid dusnatý je endogenní stimulátor rozpustné guanylát cyklasy. Navíc kromě na endotheliu závislé relaxace se NO účastní dalším biologických procesů včetně cytotoxicity fagocytujících buněk a mezibuněčné komunikace v centrálním nervovém systému.
Existují nejméně tři typy NO syntasy:
(i) konstitutivní Ca2+/kalmodulin dependentní enzym umístěný v endotheliu, který uvolňuje NO v odpověď na fyzikální nebo receptorovou stimulaci.
(ii) konstitutivní Ca2+/kalmodulin dependentní enzym umístěný v mozku, který uvolňuje NO v odpověď na fyzikální nebo receptorovou stimulaci.
(iii) Ca2+ independentní enzym, který je aktivován po aktivaci cévního hladkého svalstva, makrofágů, endothelových buněk a buněk dalších typů endotoxiny a cytokiny. Je-li jednou tato índucibilní NO syntasa exprinována (dále iNOS) produkuje NO kontinuálně po delší dobu.
NO produkovaný oběma konstitutivními enzymy působí jako transdukční mechanismus uvnitř několika fyziologických reakcí. NO produkovaný inducibilním enzymem je cytotoxickou molekulou pro tumorové buňky a choroboplodné mikroorganismy. Má ovšem také nežádoucí účinky jako je patologická vasodilatace a poškození tkání, ke kterým může vlivem NO převážně syntetizovaným iNOS.
Stále přibývá důkazů o tom, že NO může hrát roli v degeneraci chrupavek, která nastává jako důsledek některých stavů jak je arthritida a je také známo, že při revmatické arthritidě a osteoarthritidě dochází ke zvýšené syntéze NO.
Některé inhibitory NO-syntasy zamýšlené pro terapeutické použití jsou neselektivní; inhibují obě konstitutivní a inducibilní NO-syntasy. Použití takových neselektivních inhibitorů NO syntasy vyžaduje velkou opatrnost aby nedošlo k potenciálním vážným následkům zainhibování konstitutivní NO-syntasy, kde tyto následky zahrnují hypertenzi, možnou trombózu a poškození tkání. Zvláště v případě terapeutického použití L-NMMA (neselektivního inhibitoru NO-syntasy) pro léčbu septického šoku je doporučováno, že pacientovy musí být kontinuálně měřen tlak krve během celé léčby. Tedy zatímco neselektivní inhibitory NO syntasy mohou být terapeuticky využity pouze s přiměřenou opatrností, selektivní inhibitory takové, že inhibují inducibilní NO-syntasu v mnohem větší míře než její konstitutivní isoformu, by přinesli velký terapeutický prospěch a byly by snadněji použitelné (S. Moncada a E. Higgs, FASEB J., 9,13191330, 1995).
PCT mezinárodní publikace č. WO 93/13055 a US patent č. 5132453, zahrnuté zde formou odkazu, uvádějí sloučeniny, které inhibují syntézu oxidu dusnatého a přednostně inhibují inducibilní isoformu syntasy oxidu dusnatého.
PCT mezinárodní publikace č. WO 95/25717 uvádí jisté amidino deriváty jako použitelné inhibitory inducibilní syntasy oxidu dusnatého.
Byly prováděny různé pokusy zvýšit účinnost a selektivitu inhibitorů NOS přidáním jednoho nebo více členů zvyšujících rigiditu do struktury inhibitorů. Publikace Y. Lee et al (Bioorg. Med. Chem. 7, 1097 (1999)) a R. J. Young et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 10, 597 (2000)) ukazují, že mimořádná konfortnační rigidita spolu s jednou nebo více dvojnými vazbami mezi uhlíky není výhodným přístupem pro získání selektivity NOS inhibitorů.
Podstata vynálezu
Byly nalezeny sloučeniny, které se ukázaly být vysoce účinnými v průběhu stanovení s in vitro umístěnou lidskou chrupavkou jako modelu osteoarthritidy.
Vynález ukazuje, že dvojné vazby uhlík-uhlík mohou být použity jako prvek zvyšující rigiditu, a že výsledné sloučeniny mají neočekávanou účinnost a selektivitu pro inhibici inducibilní NOS.
• · ««· « ♦ * »»·« ··· ·· · ·· ** ·
Vynález ukazuje, že dvojná vazba uhlík-uhlík přináší výhodné interakce s inducibilní NOS, takže výsledné sloučeniny mají neočekávanou účinnost a selektivitu pro inhibici inducibilní NOS oproti konstitutivní isoformě.
Dále mají sloučeniny podle vynálezu výhodu vtom, že vykazují vysokou účinnost při stanovení s in vitro umístěnou lidskou chrupavkou jako modelu osteoarthritidy. Současně mají sloučeniny podle vynálezu překvapivě menší schopnost pronikat do jistých necílových orgánů testovaného systému, zvláště v porovnání ze sloučeninami podle WO 93/13055. Tato překvapivá diferenciace mezi cílovými orgány (chrupavkami) a jinými orgány je neočekávanou výhodou sloučenin podle vynálezu.
Ze široce pojatého hlediska jsou sloučeny podle vynálezu reprezentované sloučeninou:
nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde:
R1 je zvoleno se skupiny sestávající z prvků: vodík, halogen, C1-C5 alkyl a C1-C5 alkyl substituovaný alkoxy nebo jedním nebo více halogeny;
R2 je zvoleno se skupiny sestávající z prvků: vodík, halogen, C1-C5 alkyl a C1-C5 alkyl substituovaný alkoxy nebo jedním nebo více halogeny; a •“l
R je C,-C5 alkyl nebo C1-C5 alkyl substituovaný alkoxy nebo jedním nebo více halogeny.
V provedení vynálezu představovaném sloučeninou obecného vzorce I se vynález týká:
NH
I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde:
R? je zvoleno ze skupiny sestávající z prvků: vodík, halogen, CrC5 alkyl a C1-C5 alkyl substituovaný alkoxy nebo jedním nebo více halogeny;
R je zvoleno ze skupiny sestávající z prvků: vodík, halogen, C1-C5 alkyl a C1-C5 alkyl substituovaný alkoxy nebo jedním nebo více halogeny;
R je C1-C5 alkyl nebo C1-C5 alkyl substituovaný alkoxy nebo jedním nebo více halogeny.
V provedení vynálezu představovaném sloučeninou obecného vzorce Π, se vynález týká:
Π nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde:
R3 je C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny.
V provedení vynálezu představované sloučeninou obecného vzorce ΠΙ, se vynález týká:
ra nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde:
R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z prvků: vodík, halogen, Ci-C5 alkyl a C1-C5 alkyl substituovaný alkoxy nebo jedním nebo více halogeny;
R je zvoleno ze skupiny sestávající z prvků: vodík, halogen, C|-C5 alkyl a C1-C5 alkyl substituovaný alkoxy nebo jedním nebo více halogeny;
R je C1-C5 alkyl nebo C1-C5 alkyl substituovaný alkoxy nebo jedním nebo více halogeny.
V provedení vynálezu představovaném sloučeninou obecného vzorce IV, se vynález týká:
IV nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde:
R3 je C1-C5 alkyl nebo C1-C5 alkyl substituovaný alkoxy nebo jedním nebo více halogeny.
V provedení vynálezu představovaném sloučeninou obecného vzorce V, se vynález týká:
V nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde:
R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z prvků: vodík, halogen, Ct-C5 alkyl a C1-C5 alkyl substituovaný alkoxy nebo jedním nebo více halogeny;
R je zvoleno ze skupiny sestávající z prvků: vodík, halogen, C1-C5 alkyl a Ci-C5 alkyl substituovaný alkoxy nebo jedním nebo více halogeny;
R3 je C1-C5 alkyl nebo C1-C5 alkyl substituovaný alkoxy nebo jedním nebo více halogeny.
V provedení vynálezu představovaném sloučeninou obecného vzorce VI, se vynález týká:
nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde:
R3 je C1-C5 alkyl nebo C1-C5 alkyl substituovaný alkoxy nebo jedním nebo více halogeny,
Z širšího hlediska je vynález zaměřen na nové sloučeniny, farmaceutické kompozice, způsoby přípravy nových sloučenin, způsoby přípravy farmaceutických kompozic a způsoby pro použití těchto sloučenin a kompozic k inhibici nebo modulaci syntézy oxidu dusnatého u subjektu, který potřebuje takovouto inhibici nebo modulaci, podáváním sloučenin, které přednostně inhibují nebo modulují inducibilní isoformu syntasy oxidu dusnatého ve srovnání s konstitutivní isofonnou syntasy oxidu dusnatého. Dalším předmětem vynálezu je snížení hladin oxidu dusnatého u subjektů, které potřebují takovéto snížení. Sloučeniny podle vynálezu mají výhodnou inhibiční aktivitu vůči syntase oxidu dusnatého, a předpokládá se, že jsou vhodné pro léčbu nebo prevenci chorob a stavů, kde syntéza nebo nadprodukce oxidu dusnatého má určitou roli.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být výhodné pro léčbu, kromě jiného zánětů, nebo pro léčbu dalších s oxidem dusnatým souvisejících poruch jako je analgese při léčbě bolesti a bolestí hlavy. Sloučeniny podle vynálezu mohou být výhodné při léčbě bolesti včetně somatické (také nociceptivní nebo neuropatické), akutní i chronické, a mohou být použity v případech zahrnujících neuropatickou bolest, kde jsou obvykle podávány běžné NSAID, opiátová analgetika nebo některá antikonvulziva.
Součástí vynálezu jsou také nové meziprodukty výhodné pro syntézu sloučenin podle vynálezu.
Stavy, u kterých mohou sloučeniny podle vynálezu představovat výhodu v inhibici produkce NO z L-argininu zahrnují arthritické stavy. Například jsou sloučeniny podle vynálezu vhodné pro léčbu arthritidy, včetně, ale ne pouze, revmatoidní arthritidy, spondyloarthropatií, dny, osteoarthritidy, systémové lupus erythematosus, juvenilní arthritidy, akutní revmatické arthritidy, enteropatické arthritidy, neuropatické arthritidy, psoriatické arthritidy a hnisavé arthritidy.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být dále vhodné pro léčbu astmatu, bronchitidy, mestruačních bolestí (například dysmenorrhea), předčasného porodu, tendinitidy, bursitidy, kožních problémů jako je lupenka, ekzémy, zápaly, spálení od slunce, dermatitida, pankreatitida, hepatitida a pooperační záněty včetně zánětu při oční chirurgii jako je operace Šedého zákalu a operace oční čočky. Sloučeniny podle vynálezu by také mohly být vhodné pro léčbu gastrointestinálních stavů jako je zápal pobřišnice, Crohnova choroba, gastritida, syndrom podrážděných vnitřností a ulcerativní kolitida.
Sloučeniny jsou výhodné pro léčbu zánětů a poškození tkání při chorobách jako jsou cévní choroby, bolest hlavy - migréna, periarteriidní nodosa, thyroiditida, aplastická anemie, Hodgkinova choroba, skleróza, revmatická horečka, diabetes typu I, nemoci nervově svalových spojení včetně myasthenia gravis, nemoci bílé hmoty včetně roztroušené sklerózy, sarkoidosy, nefrotického syndromu, Behcetova syndromu, polymyositidy, gingivitidy, nefritidy, přecitlivělosti, otoků vyskytujících se po zranění včetně edemu mozku, ischemie myokardu, a podobně. Sloučeniny jsou také vhodné pro léčbu očních chorob jako je zelený zákal, renitida, retinopatie, uveitidy, oční fotofobie a akutních poranění očních tkání. Zvláště jsou sloučeniny podle vynálezu zajímavé pro léčbu glaukomu, zvláště tam, kde symptomy glaukomu jsou způsobeny produkcí oxidu dusnatého jako je oxidem dusnatým způsobené poškození nervu. Sloučeniny jsou vhodné také pro léčbu plicních zánětů jako jsou záněty spojené s virovými infekcemi a cystickou fibrózou. Sloučeniny by mohli být také vhodné pro léčbu jistých poruch centrálního nervového sytému jako je kortikální demence včetně Alzheimerovy choroby a poškození centrálního nervového systému následkem mrtvice, ischemie a traumatu. Sloučeniny by mohli být také vhodné pro léčbu alergické rýmy, sydromu respiračního stresu, syndromu endotoxinového šoku a atherosklerosy. Sloučeniny by mohly být také vhodné pro léčbu bolesti včetně, ale bez omezení, pooperační bolesti, bolesti zubů, bolesti svalů, bolesti způsobené temperoramandibulámím kloubním syndromem a bolesti spojené s rakovinou. Sloučeniny by mohli být také vhodné pro prevenci demencí jako je Alzheimerova choroba.
Kromě použití v humánní medicíně by mohli být sloučeniny podle vynálezu použitelné také ve veterinárním lékařství pro společenská zvířata, exotická zvířata a užitková zvířata včetně savců a dalších obratlovců. Výhodnými zvířaty zde jsou koně, psi a kočky.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být také vhodné pro kombinační terapie, a částečně nebo zcela nahrazovat konvenční protizánětlivé terapie jako jsou steroidy, NSAID, selektivní inhibitory COX-2, inhibitory matrixové metaioproteinasy, inhibitory 5-lipoxygenasy, LTB4 antagonisti a inhibitory LTA4 hydrolasy.
Další stavy, kde sloučeniny podle vynálezu mohou poskytnout výhodu inhibice produkce NO, zahrnují kardiovaskulární ischemie, diabetes (typu I nebo typu Π), překrvení srdce, myokarditida atherosklerosa, migréna, glaukom, aneuiysma aorty, zpětný chod jícnu, průjem, syndrom podráždění vnitřností, cystická fibróza, emphysema, astma, bronchiectasis, hyperalgesie (allodynia), mozková ischemie (místní ischemie i trombotická mrtvice, a celková ischemie, například po zástavě srdce), roztroušená sklerosa a další poruchy centrální nervové soustavy související sNO, například Parkinsonova choroba. Do úvahy přicházejí i další neurodegenerativní choroby, u kterých hraje roli NO, včetně degenerace nervů nebo nekrózu nervů u poruch jako je hypoxie, hypoglykemie, epilepsie, a v případě centrálního nervového systému (CNS) trauma (jako je poranění míchy a poranění hlavy), křeče a otrava vysokým tlakem kyslíku, demence jako je například presenilní demence a s AIDS související demence, kachexie, Sydenhamova chorea, Huntingtonova choroba, amyotropická laterální sklerosa, Korsakoffova choroba, imbecilita se vztahem k poruchám mozkových cév, poruchy spánku, schizofrenie, deprese, deprese nebo další symptomy spojené s premenstruačním syndromem (PMS), neklid a septický šok.
Další poruchy nebo stavy, které mohou být s výhodou léčeny sloučeninami podle vynálezu zahrnují léčbu nebo prevenci opiátové tolerance u pacientů, kteří potřebují dlouhodobější opiátovou analgesii, a benzodiazepinové tolerance u pacientů užívajících benzodiazepiny, a u dalších závislostí, například závislosti na nikotinu, při alkoholismu a poruchách přijmu potravy. Sloučeniny a způsoby podle vynálezu jsou také výhodné v léčbě nebo prevenci abstinenčních symptomů u opiátových, alkoholových nebo tabákových závislostí.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být také výhodné pro prevenci poškození tkání při kombinované terapii spolu s antibakteriálními nebo antivirovými látkami.
Sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž vhodné pro inhibici produkce NO z L-argininu včetně systémové hypotenze spojené se septickým šokem a/nebo toxickým hemorrhalgickým šokem indukovanými různými činiteli; při terapii cytokiny jako je TNF, IL-1 a IL-2, a jako adjuvancium při krátkodobé imunosupresi při transplantační léčbě.
Sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž vhodné pro prevenci nebo léčbu rakoviny jako je rakovina tlustého střeva a rakovina prsu, plic, prostaty, močového měchýře, děložního čípku a kůže. Vynález je dále zaměřen na použití sloučenin podle vynálezu pro léčbu a prevenci novotvarů. Tyto novotvary mohou být sloučeninami a způsoby podle vynálezu léčeny nebo mohou být užity pro jejich prevenci včetně rakoviny mozku, kostní rakoviny, leukemie, včetně například chronické lymfoidní leukemie, lymfomu, novotvarů epitelových buněk (epitelový karcinom) jako je karcinom bazálních buněk, adenokarcinom, rakovina gastrointestinálního traktu, jako je rakovina rtu, rakovina úst, rakovina jícnu, rakovina tenkého střeva, rakovina žaludku, rakovina tlustého střeva, rakovina jater, rakovina močového měchýře, rakovina pankreatu, urogenitální formy rakoviny jako je rakovina vaječníků, rakovina děložního hrdla, rakovina zevních ženských pohlavních orgánů, rakovina plic, rakovina prsu a rakovina kůže jako je rakovina dlaždicových buněk, melanom a rakovina bazálních buněk, rakovina prostaty, rakovina ledvinových buněk, a další známé typy rakoviny, které postihují epitelové buňky celého těla. Sloučeniny podle vynálezu mohou být také vhodné pro léčbu novotvarů mezenchymových buněk. Novotvary, pro které je léčba sloučeninami podle vynálezu zvláště zamýšlena jsou zvláště rakovina gastrointestinálního traktu, rakovina jater, rakovina močového měchýře, rakovina pankreatu, rakovina vaječníků, rakovina prostaty, rakovina děložního hrdla, rakovina zevních ženských pohlavních orgánů, rakovina plic, rakovina prsu a rakovina kůže, jako je rakovina dlaždicových buněk a bazálních buněk. Sloučeniny a metody podle vynálezu mohou být také použity pro léčbu fibrózy, která se objevuje po terapii ozařováním. Sloučeniny a metody mohou být použity pro léčbu subjektů s adenomatózními polypy, včetně těch s familiární adenomatózní polypózou (FAP). Dále mohou být sloučeniny a metody použity pro prevenci tvorby polypů u pacientů s rizikem FAP.
Současná léčba sloučeninou podle vynálezu spolu s další antineoplastickou látkou by to* to ·· · ·· totototo měla poskytovat synergický účinek nebo případně snižovat toxické vedlejší účinky spojené s chemoterapií snížením terapeutických dávek látek, které způsobují vedlejší účinky, a jsou potřebné k dosažení účinnosti léčby, nebo přímo omezením symptomů vedlejších účinků způsobovaných látkou vyvolávající vedlejší účinky. Sloučeniny podle vynálezu mohou být dále výhodné jako doplněk radioterapie ke snížení vedlejších účinků nebo zvýšení její účinností. Podle vynálezu může být další látkou, která je podávána spolu se sloučeninami podle vynálezu, jakákoli terapeutická látka, která je schopna inhibovat enzym cyklooxygenasa-2 (COX-2). S výhodou tato COX-2 inhibující látka inhibuje COX-2 selektivně vzhledem k enzymu cyklooxygenasa-1 (COX-1). Takové COX-2 inhibitory jsou známé jako COX-2 selektivní inhibitory. Výhodněji mohou být sloučeniny podle vynálezu terapeuticky kombinovány se selektivními inhibitory COX-2, kde tyto selektivní inhibitory selektivně inhibují COX-2 v poměru nejméně 10:1 vzhledem k inhibici COX-1, ještě výhodněji nejméně v poměru 30:1 a nejvýhodněji v poměru nejméně 50:1 podle výsledků in vitro testu. Selektivní inhibitory COX-2 použitelné v terapeutické kombinaci se sloučeninami podle vynálezu jsou celecoxib, valdecoxib, deracoxib, etoricoxib, rofecoxib, ABT-963 (2-(3,4-difluorfenyl)-4-(3-hydroxy-3-methyl-lbutoxy)-5-[4(methylsulfonyl)fenyl-3(2H)-pyridazinon; popsaný v PCT Patentové přihlášce č. WO 00/24719), nebo meloxicam. Sloučeniny podle vynálezu mohou být také s výhodou použity v kombinaci s proléčivy COX-2 selektivních inhibitorů, například parecoxib.
Další chemoterapeutické látky, které mohou být s výhodou použity v kombinaci se sloučeninami podle vynálezu mohou být například zvoleny z následujícího nelimitujícího seznamu:
Alfa-difluormethylomithin (DFMO), 5-FU-fibrinogen, acanthifolová kyselina, aminothiadiazol, natrium brequinar, carmofur, Ciba-Geigy CGP-30694, cyklopentyl cytosin, cytarabin fosfát stearát, konjugáty cytarabinu, Lilly DATHF, Merrel Dow DDFC, dezaguanin, dideoxycytidin, dideoxyauanosin, didox, Yoshitomi DMDC, doxifluridin, Wellcome EHNA, Merck & Co. EX-015, fazarabin, floxuridin, fludarabin fosfát, 5-fíuoruracil, N-(2'-furanidyl)-5fluoruracil, Daiichi Seiyaku FO-152, isopropyl pyrrolizin, Lilly LY-188011, Lilly LY-264618, methobenzaprim, methotrexát, Wellcome MZPES, norspermidin, NCI NSC-127716, NCI NSC264880, NCI NSC-39661, NCI NSC-612567, Warner-Lambert PALA, pentostatin, piritrexim, plicamycin, Asahi Chemical PLAC, Takeda TAC-788, thioguanin, tiazofurin, Erbamont TIF, trimetrexát, tyrosin, inhibitory kinásy, inhibitory tyrosinové protein kinásy, Taiho UFT, uricytin, Shionogi 254-S, aldo-fosfamid analogy, altretamine, anaxirone, Boehringer Mannheim BR2207, bestrabucil, budotitan, Wakunaga CA-102, carboplatin, carmustin, Chinoin-139, Chinoin11
153, chlorambucil, cisplatin, cyklofosfamid, American Cyanamid CL-286558, Sanofi CY-233, cyplatate, Degussa D-19-384, Sumimoto DACHP(Myr)2, difenylspiromustine, diplatinum cytostatika, Erba deriváty distamycinu, Chugai DWA-2114R, ΓΓΙ E09, elmustine, Erbamont FCE-24517, Natrium estramustine fosfát, fotemustine, Unimed G-6-M, Chinoin GYKI-17230, hepsul-fam, ifosfamide, iproplatin, lomustine, mafosfamide, mitolactol, Nippon Kayaku NK-121, NCI NSC-264395, NCI NSC-342215, oxaliplatin, Upjohn PCNU, prednimustine, Proter PTT119, ranimustine, semustine, SmithKline SK&F-101772, Yakult Honsha SN-22, spiromus-tine, Tanabe Seiyaku TA-077, tauromustine, temozolomide, teroxirone, tetraplatin, trimelamol, Taiho 4181-A, aclarubicin, actinomycin D, actinoplanon, Erbamont ADR-456, derivát aeroplysininu, Ajinomoto ΑΝ-201-Π, Ajinomoto AN-3, Nippon Soda anisomyciny, anthracyclin, azino-mycinA, bisucaberin, Bristol-Myers BL-6859, Bristol-Myers BMY-25067, Bristol-Myers BMY-25551, Bristol-Myers BMY-26605, Bristol Myers BMY-27557, Bristol-Myers BMY-28438, bleomycin sulfát, bryostatin-1, Taiho C-1027, calichemycin, chromoximycin, dactinomycin, daunorubicin, Kyowa Hakko DC-102, Kyowa Hakko DC-79, Kyowa Hakko DC-88A, Kyowa Hakko DC89Al, Kyowa Hakko DC92-B, ditrisarubicin B, Shionogi DOB-41, doxorubicin, doxorubicinfibrinogen, elsamicin-A, epirubicin, erbstatin, esorubicin, esperamicin-Al, esperamicin-Alb, Erbamont FCE-21954, Fujisawa FK-973, fostriecin, Fujisawa FR-900482, glidobactin, gregatinA, grincamycin, herbimycin, idarubicin, illudins, kazusamycin, kesarirhodins, Kyowa Hakko KM-5539, Kirin Brewery KRN-8602, Kyowa Hakko KT-5432, Kyowa Hakko KT-5594, Kyowa Halko KT-6149, American Cyanamid LL-D49194, Meiji Seika ME 2303, menogaril, mitomycin, mitoxantrone, SmithKline M-TAG, neoenactin, Nippon Kayaku NK-313, Nippon Kayaku NKT01, SRI International NSC-357704, oxalysine, oxaunomycin, peplomycin, pilatin, pirarubicin, porothramycin, pyrindamycin A, Tobishi RA-I, rapamycin, rhizoxin, rodorubicin, sibanomicin, siwenmycin, Sumitomo SM-5887, Snow Brand SN-706, Snow Brand SN-07, sorangicin-A, sparsomycin, SS Pharmaceutical SS-21020, SS Pharmaceutical SS-7313B, SS Pharmaceutical SS-9816B, steffimycin B, Taiho 4181-3, talisomycin, Takeda TAN-868A, terpentecin, thrazin, tricrozarin, Upjohn U-73975, Kyowa Hakko UCN-10028A, Fujisawa WF-3405, Yoshitomi Y25024 zorubicin, alfakaroten, alfa-difhiormethyl-arginin, acitretin, Biotec AD-5, Kyorin AHC52, alstonin, amonafid, amfethinil, amsacrin, Angiostat, ankinomycin, antineoplaston A10, antineoplaston A2, antineoplaston A3, antineoplaston A5, antineoplaston AS2-1, Henkel APD, afídicolin glycinát, asparaginasa, Avarol, baccharin, batracylin, benfluron, benzotript, IpsenBeaufour BIM-23015, bisantren, Bristo-Myers BMY-40481, Vestar boron-10, bromofosfamid, Wellcome BW-502, Wellcome BW-773, caracemide, carmethizole hydrochlorid, Ajinomoto « to* · ········ ···· · to · toto · «·
CDAF, chlorsulfaquinoxalon, Chemex CHX-2053, Chemex CHX-100, Warner-Lambert CI-921, Warner-Lambert CI-937, Warner-Lambert CI-941, Warner-Lambert CI-958, clanfenur, claviridenone, ICN sloučenina 1259, ICN sloučenina 4711, Contracan, Yakult Honsha CPT-11, crisnatol, curaderm, cytochalasin B, cytarabine, cytocytin, Merz D-609, DABIS maleát, dacarbazin, datelliptinium, didemnin-B, dihaematoporfyrin ether, dihydrolenperon, dinalin, distamycin, Toyo Pharmar DM-341, Toyo Pharmar DM-75, Daiichi Seiyaku DN-9693, elliprabin, elliptinium acetát, Tsumura EPMTC, ergotamin, etoposid, etretinat, fenretinid, Fujisawa FR--57704, gallium nitrát, genkwadafiiin, Chugai GLA-43, Glaxo GR-63178, grifolan NMF-5N, hexadecylfosfocholin, Green Cross HO-221, homoharringtonin, hydroxymočovina, BTG ICRF--187, ilmofosine, isoglutamin, isotretinoin, Otsuka JI-36, Ramot K-477, Otsuak K76COONa, Kureha Chemical K-AM, MECT Corp KI-8110, American Cyanamid L-623, leukoregulin, lonidamine, Lundbeck LU-23-112, Lilly LY-186641, NCI (US) MAP, marycin, Merrel Dow MDL-27048, Médeo MEDR-340, merbarone, deriváty merocyaninu, methylanilinoacridine, Molecular Genetics MGI-136, minactivin, mitonafíde, mitoquidon, mopidamol, motretinid, Zenyaku Kogyo MST-16, N-(retinoyl) amino kyseliny, Nisshin Flour Milling N-021, N-acylované dehydroalaniny, nafazatrom, Taisho NCU-190, deriváty nocodazolu, Normosang, NCI NSC-145813, NCI NSC-361456, NCI NSC-604782, NCI NSC95580, octreotide, Ono ONO-112, oquizanocine, Akzo Org-10172, paneratistatin, pazelliptine, Warner-Lambert PD-111707, Warner-Lambert PD-115934, Warner-Lambert PD-131141, Pierre Fabre PE-1001, ICRT peptid D, piroxantrone, polyhaematoporfyrin, polypreová kyselina, Efamol porfyrin, probimane, procarbazine, proglumide, Invitron proteasa nexin I, Tobishi RA-700, razoxane, Sapporo Breweries RBS, restrictin-P, retelliptine, kyselina retinová, Rhone-Poulenc RP-49532, Rhone-Poulenc RP-56976, SmithKline SK&F-104864, Sumitomo SM-108, Kuraray SMANCS, SeaPharm SP-10094, spatol, deriváty spirocyklopropanu, spirogermanium, Unimed, SS Pharmaceutical SS-554, strypoldinon, Stypoldion, Suntory SUN 0237, Suntory SUN 2071, superoxiddismutasa, Toyama T-506, Toyama T-680, taxol, Teijin TEI-0303, teniposid, thaliblastine, Eastman Kodak TJB-29, tocotrienol, Topostin, Teijin TT-82, Kyowa Hakko UCN01, Kyowa Hakko UCN-1028, ukrain, Eastman Kodak USB-006, vinblastine sulfát, vineristin, vindesin, vinestramid, vinorelbin, vintriptol, vinzolidin, withanolid, Yamanouchi YM-534, uroguanylin, combretastatin, dolastatin, idarubicin, epirubicin, estramustine, cyklofosfamid, 9-amino-2-(S)-camptothecin, topotecan, irinotecan (Camptosar), exemestan, decapeptyl (tryptorelin) nebo omega-3 mastná kyselina.
Příklady radioprotektivních látek, které mohou být použity v kombinované terapii se ·· ···· « « * • · a sloučeninami podle vynálezu jsou AD-5, adchnon, analoga amifostinu, detox, dimesna, 1-102, MM-159, N-acetylované-dehydroalaniny, TGF-Genentech, tiprotimod, amifostin, WR-151327, FUT-187, ketoprofen transdermálně, nabumetone, superoxid dismutasa (Chiron) a superoxid dismutasa Enzon.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být také vhodné pro léčbu nebo prevenci poruch nebo stavů souvisejících sangiogenezí například růst tumorů, metastázy, degenerativní skvrny a atherosklerosa.
V dalším provedení přináší vynález také terapeutické kombinace pro léčbu nebo prevenci očních poruch nebo stavů jako je glaukom. Například mohou být sloučeniny podle vynálezu s výhodou použity v terapeutické kombinaci sléky, které snižují nitrooční tlak u pacientů postižených giaukomem. Takovými nitrooční tlak snižujícími léky jsou bez omezení: latanoprost, travoprost, bimatoprost nebo unoprostol. Terapeutická kombinace látky snižující nitrooční tlak a sloučeniny podle vynálezu by mohla být výhodná, protože se domníváme, že každá z těchto látek dosahuje svého účinku odlišným mechanismem.
V dalších kombinacích podle vynálezu mohou být sloučeniny podle vynálezu použity v kombinaci s antihyperlipidemickými nebo hladinu cholesterolu kontrolujícími látkami jako jsou benzothiepinové nebo benzothiazepinové antihyperlipidemické látky. Příklady benzothiepinových antihyperlipidemických látek použitelných v terapeutické kombinaci podle vynálezu mohou být nalezeny v US patentu č. 5994391, který je zde zahrnut formou citace. Některé benzothiepinové antihyperlipidemické látky jsou popsány v WO 93/16055. Případně může být antihyperlipidemickou nebo hladinu cholesterolu kontrolující látkou použitelnou v kombinaci podle vynálezu inhibitor HMG Co-A reduktasy. Příklady inhibitorů HMG Co-A reduktasy použitelných v terapeutické kombinaci podle vynálezu jsou jednotlivě benfluorex, fluvastatin, lovastatin, provastatin, simvastatin, atorvastatin, cerivastatin, bervastatin, ZD-9720 (popsaný v PCT patentové přihlášce č. WO 97/06802), ZD-4522 (CAS č. 147098-20-2 vápenatá sůl; CAS č. 147098-18-8 sodná sůl; popsaný v evropském patentu č. EP 521471), BMS 180431 (CAS č. 129829-03-4) nebo NK-104 (CAS č. 141750-63-2). Terapeutické kombinace sloučenin podle vynálezu s antihyperlipidemickými nebo hladinu cholesterolu kontrolujícími látkami mohou být výhodné, například pro snížení rizika tvorby athero sklerotických lézí v krevních cévách. Atherosklerotické léze často vznikají v zánětlivých místech krevních cév. Je obecně přijímáno, že antihyperlipidemické nebo hladinu cholesterolu kontrolující látky snižují riziko tvorby atherosklerotických lézí snižováním hladiny lipidů v krvi. Bez omezení rozsahu vynálezu najeden mechanismus působení věříme, že jeden ze způsobů účinku kombinace podle vynálezu
na zvýšenou kontrolu atherosklerotických lézí je například snížená zánětlivost krevních cév spolu se sníženou hladinou krevních lipidů.
V dalším provedení vynálezu mohou být sloučeniny podle vynálezu použity v kombinaci s dalšími sloučeninami nebo terapiemi pro léčbu stavů nebo poruch centrální nervové soustavy jako je migréna. Například mohou být sloučeniny podle vynálezu použity v terapeutické kombinaci s kofeinem, 5-HT-1B/1D agonistou (například triptanem jako je sumatriptan, naratriptan, zolmitriptan, rizatriptan, almotriptan nebo frovatriptan) antagonistou D4 dopaminového receptoru (například sonepiprazole), aspirinem, acetamino fénem, ibuprofenem, indomethacinem, natrium naproxenem, isometheptenem, dichloralfenazonem, butalbitalem, námelovým alkaloidem (například ergotamin, dihydroergotamin, bromocriptin, ergonovin nebo methyl ergonovin), tricyklickým antidepresivem (například amitriptylin nebo nortriptylin), serotonergním antagonistou (například methysergid nebo cyproheptadin), beta-andrenergním antagonistou (například propranolol, timolol atenolol, nadolol nebo metprolol) nebo inhibitorem monoaminoxidasy (například fenelzin nebo isocarboxazid).
Další provedení podle vynálezu přináší terapeutickou kombinaci sloučeniny podle vynálezu s opiátem. Opiáty vhodné pro tyto kombinace zahrnují bez limitace morfin, methadon, hydromorfon, oxymorfon, levorfanol, levallorfan, kodein, dihydrokodein, dihydrohydroxykodeinon, pentazocin, hydrokodon, oxykodon, nalmefen, etorfin, levorfanol, fentanyl, sufentanil, DAMGO, butorfanol, buprenoifm, naloxon, naltrexon, CTOP, diprenorfin, beta-funaltrexamin, naloxonazin, nalorfin, pentazocin, nalbufin, naloxon, benzoylhydrazon, bremazocin, ethylketocyclazocin, U50488, U69593, spiradolin, nor-binaltorfimin, naltrindol, DPDPE, [D-ala2, glu4]deltorfin, DSLET, met-enkefalin, leu-enkafalin, beta-endorfin, dynorfin A, dynorfin B a alfa-neoendorfin. Výhodou kombinace sloučeniny podle vynálezu s opiátem je, že sloučenina podle vynálezu umožňuje snížit dávku opiátu, a tak snížit riziko nebo závažnost vedlejších účinků opiátů, jako je závislost na opiátech.
Ze široce pojatého hlediska jsou sloučeny podle vynálezu představované:
« ·
nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde:
R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z prvků: vodík, halogen, C1-C5 alkyl a C1-C5 alkyl substituovaný alkoxy nebo jedním nebo více halogeny;
R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z prvků: vodík, halogen, C1-C5 alkyl a C1-C5 alkyl substituovaný alkoxy nebo jedním nebo více halogeny;
R je C1-C5 alkyl nebo C1-C5 alkyl substituovaný alkoxy nebo jedním nebo více halogeny.
V provedení vynálezu představovaném sloučeninou obecného vzorce I, se vynález týká:
NH
I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde:
R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z prvků: vodík, halogen, Ci-Cs alkyl a C1-C5 alkyl substituovaný alkoxy nebo jedním nebo více halogeny;
R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z prvků: vodík, halogen, C1-C5 alkyl a C|-C5 alkyl substituovaný alkoxy nebo jedním nebo více halogeny;
R3 je C1-C5 alkyl nebo C1-C5 alkyl substituovaný alkoxy nebo jedním nebo více halogeny, V jednom z provedení vynálezu představovaném sloučeninou obecného vzorcem I je touto sloučeninou Z isomer.
Další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce I je touto sloučeninou E isomer.
V ještě dalším provedení vynálezu představovaném sloučeninou obecného vzorcem I, kde
R1 je vodík, halogen nebo C1-C5 alkyl, uvedený Ct-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R je vodík, halogen nebo C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny; a
R3 je C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy.
V dalším provedení vynálezu představovaném sloučeninou obecného vzorcem I, kde
R1 je vodík, halogen nebo C1-C3 alkyl;
R2 je vodík, halogen nebo C1-C3 alkyl; a
R3 je C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný fluorem nebo alkoxy.
V dalším provedení vynálezu představovaném sloučeninou obecného vzorcem I, kde
R1 je vodík, halogen nebo C1-C3 alkyl;
R2 je vodík, halogen nebo C1-C3 alkyl; a R3 je C1-C3 alkyl.
V dalším provedení vynálezu představovaném sloučeninou obecného vzorcem I, kde
Rl je vodík;
R2 je vodík, halogen nebo C1-C3 alkyl; a R3 je C1-C3 alkyl.
V ještě dalším provedení vynálezu představovaném sloučeninou obecného vzorce I, kde
R1 je vodík;
R2 je vodík nebo halogen; a R3 je C1-C3 alkyl.
Další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce I, kde R1 je vodík;
R2 je vodík nebo fluor; a R3 je C1-C3 alkyl.
Další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce I, kde R1 je vodík;
τ
R je vodík nebo fluor; a R3 je methyl.
Další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce I,
R1 je vodík;
R2 je vodík; a
R je methyl.
Další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce I,
Rl je vodík;
R2 je fluor; a R3 je methyl.
Další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce I,
R1 je halogen;
R2 je vodík, halogen nebo C1-C3 alkyl; a R3 je C,-C3 alkyl.
Další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce I, kde R1 je halogen;
R1 je halogen; a R3 je C1-C3 alkyl.
Další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce I, kde R1 je fluor;
R1 je fluor; a R3 je methyl.
• 4 4 9» »·*1 49 ·44· · «4 49 4 *» 4 «· 4 4 Φ 4 « 4 • 4 4 * φ · φ ·44 44 4 44 44
Další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce I, kde R1 je fluor;
R2 je vodík nebo C1-C3 alkyl; a R3 je methyl.
Další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce I, kde R1 je fluor;
R2 je vodík; a R3 je methyl.
Další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce I, kde Rl je methyl;
R1 je vodík; a R3 je methyl.
Další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce I, kde R1 je vodík;
R2 je methyl; a R3 je methyl.
Další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce I, kde R1 je methyl;
R2 je methyl; a R3 je methyl.
V ještě dalším provedení vynálezu představovaném sloučeninou obecného vzorce I, kde
R1 je vodík, halogen nebo C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný alkoxy nebo jedním nebo více fluory;
R2 je vodík, halogen nebo C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný alkoxy nebo jedním nebo více fluory; a
R3 je methyl případně substituovaný jedním nebo více alkoxy nebo halogeny.
Další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce I, kde
R1 je vodík nebo fluor;
•v ftft·· ft ·
R2 je C1-C3 alkyl substituovaný jedním nebo více halogeny; a
R3 je methyl.
ftft * < « ftft ft ftft · « « • · · · · ft ft * ftftft • ftftft ftftft ftft ft • ft • · • ·
Další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce I, kde R1 je vodík;
R2jeCH2F;a R3 je methyl.
V ještě dalším provedení vynálezu představovaném sloučeninou obecného vzorce I, kde R'jeCH2F;
R2 je vodík; a R3 je methyl.
Další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce I, kde R1 je vodík;
R2 je vodík; a R3je CH2F.
Další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce I, kde R1 je vodík;
R2 je methoxymethyl; a R3 je methyl.
Další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce I, kde R1 je methoxymethyl;
R2 je vodík; a R je methyl.
Další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce I, kde R1 je vodík;
R2 je vodík; a R3 je methoxymethyl.
V provedení vynálezu představovaném sloučeninou obecného vzorce Π:
H nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde:
R3 je C1-C5 alkyl, uvedený Cj-Cj alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny.
Další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce Π, kde R3 je C1-C5 alkyl substituovaný jedním nebo více halogeny.
Další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce II, kde R3 je C1--C5 alkyl substituovaný jedním nebo více fluory.
V ještě dalším provedení vynálezu představovaném sloučeninou obecného vzorce II, kde R3 je methyl substituovaný jedním nebo více halogeny.
V ještě dalším provedení vynálezu představovaném sloučeninou obecného vzorce II, kde R3 je methyl substituovaný jedním nebo více fluory.
Další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce II, kde R3 je CH2F.
V ještě dalším provedení vynálezu představovaném sloučeninou obecného vzorce II, kde R3 je C1-C5 alkyl substituovaný alkoxy.
Další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce II, kde R3 je methoxymethyl.
V ještě dalším provedení vynálezu představovaném sloučeninou obecného vzorce II, kde R3jeCi-C5 alkyl.
Další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce II, kde R3 je methyl.
V provedení vynálezu představovaném sloučeninou obecného vzorce TTT, se vynález týká:
m nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde:
R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z prvků: vodík, halogen, C1-C5 alkyl a C1-C5 alkyl substituovaný alkoxy nebo jedním nebo více halogeny;
R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z prvků: vodík, halogen, C1-C5 alkyl a C1-C5 alkyl substituovaný alkoxy nebo jedním nebo více halogeny;
R3 je C1-C5 alkyl nebo C1-C5 alkyl substituovaný alkoxy nebo jedním nebo více halogeny.
V jednom provedení vynálezu představovaném sloučeninou obecného vzorce ΙΠ, kde sloučenina je Z isomer.
Další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce III, kde sloučenina je E isomer.
V ještě dalším provedení vynálezu představovaném sloučeninou obecného vzorce ΙΠ,
Rl je vodík, halogen nebo C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R2 je vodík, halogen nebo C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný
halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny; a
R? je C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy.
Další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce III, kde R1 je vodík, halogen nebo C1-C3 alkyl;
R2 je vodík, halogen, nebo C1-C3 alkyl; a
R3 je C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný fluorem nebo alkoxy.
Další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce ΠΙ, kde R1 je vodík, halogen nebo C1-C3 alkyl;
R2 je vodík, halogen, nebo C1-C3 alkyl; a R3 je C1-C3 alkyl.
Další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce III,
R1 je vodík;
R2 je vodík, halogen nebo C1-C3 alkyl; a R3 je C1-C3 alkyl.
V ještě dalším provedení vynálezu představovaném sloučeninou obecného vzorce ΠΙ, kde R1 je vodík;
R2 je vodík nebo halogen; a R3je C1-C3 alkyl.
Další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce III, kde R1 je vodík;
R2 je vodík nebo fluor; a R3 je C1-C3 alkyl.
Další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce III, kde R1 je vodík;
« · ·
R2 je vodík nebo fluor; a R3 je methyl.
Další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce III, kde R1 je vodík;
R2 je vodík; a R3 je methyl.
Další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce ΠΙ, kde R1 je vodík;
R2 je fluor; a R3 je methyl.
Další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce ΙΠ, kde R1 je halogen;
R2 je vodík, halogen nebo C4-C3 alkyl; a R3 je C1-C3 alkyl.
Další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce III, kde R1 je halogen;
R2 je halogen; a R3jeCi-C3 alkyl.
Další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce ΙΠ, kde R1 je fluor;
R2 je fluor; a R3 je methyl.
Další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce III, kde R1 je fluor;
R2 je vodík nebo C1-C3 alkyl; a R3 je methyl.
* · * * · · · ······· »» ·
Další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce III, kde R1 je fluor;
R je vodík; a R3 je methyl.
Další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce ΠΙ, kde R1 je methyl;
R je vodík; a R3 je methyl.
Další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce ΠΙ, kde R1 je vodík;
R2 je methyl; a
Ϊ
R je methyl.
Další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce III, kde R1 je methyl;
R2 je methyl; a R3 je methyl.
V ještě dalším provedení vynálezu představovaném sloučeninou obecného vzorce III, kde
R1 je vodík, halogen nebo C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný alkoxy nebo jedním nebo více fluory;
R2 je vodík, halogen nebo C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný alkoxy nebo jedním nebo více fluory; a
R3 je methyl případně substituovaný jedním nebo více alkoxy nebo halogeny.
Další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce III, kde R1 je vodík nebo fluor;
R2 je C1-C3 alkyl substituovaný jedním nebo více halogeny; a R3 je methyl.
Další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce III, kde R1 je vodík;
R2jeCH2F;a R3 je methyl.
V ještě dalším provedení vynálezu představovaném sloučeninou obecného vzorce ΙΠ, kde
R1 je CH2F;
R2 je vodík; a R3 je methyl.
Další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce ΙΠ, kde R1 je vodík;
R2 je vodík; a R3jeCH2F.
Další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce III, kde R1 je vodík;
R2 je methoxymethyl; a R3 je methyl.
Další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce III, kde R1 je methoxymethyl;
R2 je vodík; a R3 je methyl.
Další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce III, kde R1 je vodík;
R2 je vodík; a
R3 je methoxymethyl.
V ještě dalším provedení vynálezu reprezentovaném sloučeninou obecného vzorcem IV, se vynález týká:
IV nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde:
R3 je C1-C5 alkyl nebo C1-C5 alkyl substituovaný alkoxy nebo jedním nebo více halogeny.
Další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce IV, kde
R3 je Ci-Cj alkyl substituovaný jedním nebo více halogeny.
Další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce IV, kde
R3 je C1-C5 alkyl substituovaný jedním nebo více fluory.
V ještě dalším provedení vynálezu představovaném sloučeninou obecného vzorce IV, kde R3 je methyl substituovaný jedním nebo více halogeny.
V ještě dalším provedení vynálezu představovaném sloučeninou obecného vzorce IV, kde R3 je methyl substituovaný jedním nebo více fluory.
Další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce IV, kde
R3je CH2F.
V ještě dalším provedení je vynález reprezentován sloučeninou obecného vzorce IV, kde R3 je C1-C5 alkyl substituovaný alkoxy.
Další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce IV, kde
R3 je methoxymethyl.
V ještě dalším provedení vynálezu představovaném sloučeninou obecného vzorce IV, kde R3
je C1-C5 alkyl.
Další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce IV, kde R3 je methyl.
V provedení vynálezu představovaném sloučeninou obecného vzorce V
H3C
NH
V nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde:
R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu, C1-C5 alkylu a C1-C5 alkylu substituovaného alkoxy nebo jedním nebo více halogeny;
R2 je zvoleno ze skupiny sestávající vodíku, halogenu, C1-C5 alkylu a Ci-C5 alkylu substituovaného alkoxy nebo jedním nebo více halogeny; a
R3 je C1-C5 alkyl nebo C1-C5 alkyl substituovaný alkoxy nebo jedním nebo více halogeny.
V jedním provedení vynálezu představovaném sloučeninou obecného vzorce V, kde sloučenina je Z isomer.
Další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce V, kde sloučenina je E isomer.
V ještě dalším provedení vynálezu představovaném sloučeninou obecného vzorce V, kde
Rl je vodík, halogen nebo C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R2 je vodík, halogen nebo C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více
halogeny; a
R3 je C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy.
Další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce V, kde R1 je vodík, halogen nebo C1-C3 alkyl;
R2 je vodík, halogen nebo C1-C3 alkyl; a
R3 je C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný fluorem nebo alkoxy.
Další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce V, kde R1 je vodík, halogen nebo C1-C3 alkyl;
R2 je vodík, halogen nebo C1-C3 alkyl; a R3jeCi-C3 alkyl.
Další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce V, kde R1 je vodík;
R2 je vodík, halogen nebo C1-C3 alkyl; a R3 je C1-C3 alkyl.
V ještě dalším provedení vynálezu představovaném sloučeninou obecného vzorce V, kde R1 je vodík;
R2 je vodík nebo halogen; a R3 je C1-C3 alkyl.
Další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce V, kde R1 je vodík;
R2 je vodík nebo fluor; a R3 je C1-C3 alkyl.
Další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce V, kde R1 je vodík;
R2 je vodík nebo fluor; a ··♦ ·
R3 je methyl.
Další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce V, kde R1 je vodík;
R2 je vodík; a R3 je methyl.
Další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce V, kde R1 je vodík;
R2 je fluor; a R3 je methyl.
Další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce V, kde R1 je halogen;
R2 je vodík, halogen nebo C1-C3 alkyl; a R3jeCj-C3 alkyl.
Další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce V, kde R1 je halogen;
R2 je halogen; a R3 je Ci-C3 alkyl.
Další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce V, kde R1 je fluor;
R2 je fluor; a R3 je methyl.
Další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce V, kde R1 je fluor;
R2 je vodík nebo C1-C3 alkyl; a R je methyl.
Další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce V, kde
R1 je fluor;
R2 je vodík; a
R je methyl.
Další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce V, kde R1 je methyl;
R2 je vodík; a R3 je methyl.
Další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce V, kde R1 je vodík;
R2 je methyl; a R3 je methyl.
Další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce V, kde R1 je methyl;
R2 je methyl; a R3 je methyl.
V ještě dalším provedení vynálezu představovaném sloučeninou obecného vzorce V, kde
R1 je vodík, halogen nebo C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný alkoxy nebo jedním nebo více fluory;
R je vodík, halogen nebo C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný alkoxy nebo jedním nebo více fluory; a
R3 je methyl případně substituovaný jedním nebo více alkoxy nebo halogeny.
Další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce V, kde R1 je vodík nebo fluor;
R2 je C1-C3 alkyl substituovaný jedním nebo více halogeny; a R3 je methyl.
Další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce V, kde R1 je vodík;
R2je CH2F; a R3 je methyl.
V ještě dalším provedení vynálezu představovaném sloučeninou obecného vzorce V, kde R’jeCH2F;
R2 je vodík; a R3 je methyl.
Další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce V, kde R1 je vodík;
R2 je vodík; a R3jeCH2F.
Další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce V, kde R1 je vodík;
R2 je methoxymethyl; a R3 je methyl.
Další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce V, kde R1 je methoxymethyl;
R2 je vodík; a R3 je methyl.
Další provedení vynálezu představuje sloučeninou obecného vzorce V, kde R1 je vodík;
R2 je vodík; a
R3 je methoxymethyl.
Další provedení vynálezu představuje sloučeninou obecného vzorce VI,
a *
NH
VI nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde:
R3 je C1-C5 alkyl nebo C1-C5 alkyl substituovaný alkoxy nebo jedním nebo více halogeny.
Další provedení vynálezu představuje sloučeninou obecného vzorce VI, kde R3 je C1-C5 alkyl substituovaný jedním nebo více halogeny.
Další provedení vynálezu představuje sloučeninou obecného vzorce VI, kde R3 je C1-C5 alkyl substituovaný jedním nebo více fluory.
Další provedení vynálezu představuje sloučeninou obecného vzorce VI, kde R3 je methyl substituovaný jedním nebo více halogeny.
Další provedení vynálezu představuje sloučeninou obecného vzorce VI, kde R3 je methyl substituovaný jedním nebo více fluory.
Další provedeni vynálezu představuje sloučeninou obecného vzorce VI, kde R3 je CH2F.
Další provedení vynálezu představuje sloučeninou obecného vzorce VI, kde R3 je C1-C5 alkyl substituovaný alkoxy.
Další provedení vynálezu představuje sloučeninou obecného vzorce VI, kde R3 je methoxymethyl.
Další provedení vynálezu představuje sloučeninou obecného vzorce VI, kde R3 je C1-C5 i«r « · a · • * · · · · fl « 4 · 4 4 4
alkyl.
Další provedení vynálezu představuje sloučeninou obecného vzorce VI, kde R3 je methyl.
Vynález rovněž zahrnuje farmaceutické kompozice, které obsahují sloučeniny obecného vzorce I, Π, ΕΠ, IV, V nebo VI.
Použití sloučenin obecného vzorce I, Π, ΙΠ, IV, V nebo VI zahrnují použití těchto sloučenin pro inhibici syntézy oxidu dusnatého u subjektu, který potřebuje takovouto inhibici, podáváním terapeuticky účinných množství těchto sloučenin, které selektivně inhibují produkci oxidu dusnatého inducibilní isoformou syntasy oxidu dusnatého ve srovnání s produkcí oxidu dusnatého produkovaného konstitutivní isoformou syntasy oxidu dusnatého u subjektu, který potřebuje takovouto inhibici, podáváním terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I, Π, ΙΠ, IV, V nebo VI, snížení hladin oxidu dusnatého u subjektu, který to potřebuje, podáváním terapeuticky účinného množství sloučenin obecného vzorce I, Π, ΙΠ, IV, V nebo VI, snížení hladin oxidu dusnatého u subjektu, který to potřebuje, podáváním terapeuticky účinného množství farmaceutických kompozic obsahujících sloučeninu obecného vzorce I, Π, ΙΠ, IV, V nebo VI.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být také s výhodou použity v kombinaci s druhou farmaceuticky aktivní látkou, zvláště v kombinaci se selektivním inhibitorem inducibilní isoformy cyklooxygenasy (COX-2). Dalším aspektem vynálezu je proto použití sloučenin podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné soli v kombinaci s inhibitorem COX-2 pro léčbu zánětu, zánětlivých onemocnění a se zánětem souvisejících poruch. Rovněž je zde poskytnut způsob léčby nebo snížení rizika zánětu, zánětlivých onemocnění a se zánětem souvisejících poruch u osob, kde takové riziko existuje nebo u osob trpících uvedenou nemocí nebo poruchou, kde tento způsob zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné soli v kombinaci s inhibitorem COX-2. Příkladem COX-2 inhibitoru, ale bez limitace, je Celecoxib Vioxx. NOS inhibitor a COX-2 inhibitor mohou být formulovány buď společně v jedné farmaceutické kompozici pro podáváni v jedné dávkové jednotce, nebo každá komponenta může být formulována tak, že jsou podávány oddělené dávky buď současně nebo po sobě.
Termín „alkyl“ sám nebo v kombinaci znamená acyklický alkylový radikál, lineární nebo větvený, obsahující od 1 do 5 nebo od 1 do 3 uhlíkových atomů. Tento alkylový radikál
« · • · • • · M 4 • « · *· 4· 4 4 4 4 4 4
4 4 * • 4 4 • 4
• • 4 4 4 9 4 4
·»»· 4 4 4 • 4 4 9 · • 4
může být případně substituován jedním nebo více halogeny.
Termíny „alkoxy“ zahrnují lineární nebo větvené oxy-obsahující radikály, každý mající alkylovou část obsahující od 1 do 5 uhlíkových atomů, jako je methoxy radikál. Příklady takových radikálů zahrnují methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy a tert-butoxy alkyly.
Termín „halogen“ znamená halogeny jako je fluor, chlor, brom, nebo jod.
Do skupiny sloučenin podle vzorců I, Π, ΙΠ, IV, V a VI patří také jejich farmaceuticky přijatelné solí. Termín „farmaceuticky přijatelné soli“ zahrnuje soli obvykle používané jako jsou soli alkalických kovů a soli volných kyselin a zásad. To o jakou sůl konkrétně jde není podstatné, pokud je farmaceuticky přijatelná. Vhodné farmaceuticky přijatelné soli sloučenin podle vzorců I, Π, ΙΠ, IV, V a VI mohou být připraveny pomocí anorganických kyselin nebo organických kyselin. Příklady takových anorganických kyselin jsou kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, dusičná, uhličitá, sírová a fosforečná. Vhodné organické kyseliny mohou být zvoleny z alifatických, cykloalifatických, aromatických, arylalifatických, heterocyklických, karboxylových a sulfonových organických kyselin, příklady takových kyselin jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, jantarová, glykolová, glukonová, mléčná, jablečná, vinná, citrónová, askorbová, glukuronová, maleinová, fumarová, pyrohroznová, asparagová, glutamová, benzoová, anthranilová, mesylová, salicylová, p-hydroxybenzoová, fenyloctová, mandlová, embonová (pamoová), methansulfonová, ethylansulfonová, benzensulfonová, sulfanylová, stearová, cyklohexylaminosulfonová, alginová, galakturonová. Vhodné farmaceuticky přijatelné soli sloučenin podle obecných vzorců I, Π, ΙΠ, IV, V a VI zahrnují soli kovů jako je hliník, vápník, lithium, hořčík, draslík, sodík a zinek, nebo organické soli odvozené od Ν,Ν'-dibenzylethylendiaminu, cholinu, chlorprokainu, diethanolaminu, ethylendiaminu, megluminu (N-methylglukaminu) a prokainu. Všechny tyto soli mohou být připraveny konvenčními způsoby z odpovídajících sloučenin podle vzorce I, II, III, IV, V nebo VI reakcí například příslušné kyseliny nebo báze se sloučeninou podle vzorce I, Π, ΙΠ, IV, V nebo VI.
Ačkoliv je zde použita dusík chránící skupina t-butoxykarbonyl, označovaná jako tBOC, může být při přípravě sloučenin podle vynálezu použita i jakákoli jiná vhodná dusík chránící skupina. Mnoho takových vhodných aminoskupinu chránících skupin použitelných v tomto vynálezu je popsáno v Theodora W. Greeene a Peter G.M. Wuts (Protective Groups in Organic Synthesis, 3. vydání, John Wiley and Sons, New York, 1999, str. 494-653). Například NZ může být 4-chlorbenzylimino skupina. V jednom provedení vynálezu je chráněnou aminoskupinou jakákoli skupina vzniklá reakcí aldehydu s odpovídající ftft • · · • ft·* ftft* ftft ftftft* ftft ·»«* * ft ftftft w • v « · · · ftftft ftftftft • · ft «ft » » aminoskupinou za vzniku Shiffovy báze. Mnoho různých reagencií může být s výhodou použito pro odstranění chránící skupiny a přeměnu meziproduktu v žádoucí sloučeninu. Mnoho takových chránící skupinu odstraňujících látek je popsáno v Greene a Wuts. Například je-li chráněná aminoskupina přítomna jako 4-chlorbenzylimino skupina nebo tbutoxykarbonylamino skupina, je výhodným činidlem pro odstranění chránění kyselina. Použitelnými kyselinami jsou bez omezení rozsahu kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, trifluoroctová, fosforečná, fosforitá a octová kyselina.
Je-li sloučenina popsaná strikturou a zároveň jménem, je tím myšleno, že jméno odpovídá struktuře a struktura odpovídá jménu.
Ačkoliv je možné sloučeniny podle obecného vzorce I, Π, ΙΠ, IV, V nebo VI podávat jako surový materiál, je výhodné je podávat ve formě farmaceutických kompozic. Podle dalšího aspektu přináší vynález farmaceutické kompozice obsahující sloučeniny podle obecného vzorce I, Π, ΙΠ, IV, V nebo VI, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, nebo solváty spolu s jedním nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů, a případně jedním nebo více dalšími terapeutickými složkami. Nosič/nosiče musí být přijatelní ve smyslu, že musí být slučitelní s dalšími složkami formulace a nesmí být nepřijatelní pro příjemce.
Tyto formulace mohou být vhodné pro orální, parenterální (včetně subkutánní, intradermální, intramuskulární, intravenózní a intraartikulámí), rektální a místní (včetně dermální, bukální, sublingválni a nitrooČní) podání, ačkoliv nejvýhodnější cesta může záviset například na stavu a poruše pacienta. Formulace mohou být s výhodou v jednotkové dávkové formě a mohou být připraveny kteroukoli metodou známou ve farmacii. Všechny metody zahrnují krok spojení sloučeniny podle obecného vzorce I, Π, ΙΠ, IV, V nebo VI, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty s nosičem, který obsahuje jeden nebo více dalších přísad. Obecně jsou formulace připraveny dokonalým promícháním aktivní látky s kapalným nebo jemně zrnitým pevným nosičem nebo oběma, a poté, je-li to žádoucí, tvarováním produktu do žádoucí formulace.
Formulace podle vynálezu vhodné pro orální podání mohou být v oddělených jednotkách jako tobolky, dražé nebo tablety každá obsahující předem stanovené množství aktivní látky; jako prášku nebo granulí; jako roztoku nebo suspenze ve vodném roztoku nebo nevodném rozpouštědle; nebo jako kapalná emulse olej-ve-vodě nebo emulse voda-v-oleji. Aktivní látka může také přítomna jako bolus, lektvar nebo pasta.
Tablety mohou být lisované nebo tvarované případně s jedním nebo více dalšími ingrediencemi. Lisované tablety mohou být připraveny lisováním na vhodném stroji, kde je *· φ φφ ···· ·· **·· • ♦ · · φ φ φ φφ φ • φ φφφ φ φ φ φ φφφφ φφφ φφ · φφ Φφ aktivní látka ve volně proudící formě tj. jako prážek nebo granule, případně smíchána s pojivém, lubrikantem, inertním zřeďovadlem, lubrikačním, povrchově aktivním nebo dispergačním činidlem. Tvarované tablety mohou být tvarovány na vhodném stroji, kde je směs práškové látky zvlhčena inertním kapalným rozpouštědlem. Tablety mohou být případně potaženy nebo vroubkovány a mohou být formulovány tak, že mají pomalé nebo kontrolované uvolňování aktivní látky.
Formulace pro parenterálni podání zahrnují vodné a nevodné sterilní injekční roztoky, které mohou obsahovat antioxidanty, pufry, bakteriostatika a rozpouštědla, které nastavují isotoničnost s krví pacienta; a vodné a nevodné sterilní suspenze, které mohou obsahovat suspendační činidla a zahušťovadla. Formulace mohou být v jedno-dávkovém nebo mnohodávkovém kontejneru, například v zatavených ampulích a vialkách, a mohou být skladovány lyofilizované, takže pak pouze vyžadují přidání sterilního kapalného nosiče, například fyziologického roztoku nebo vody pro injekce, těsně před použitím. V případě nouze mohou být injekční roztoky a suspenze připraveny ze sterilních prášků, granulí a tablet druhů popsaných výše.
Formulace pro rektální podání mohou být provedeny jako čípky s obvyklým nosičem jako je kakaové máslo nebo polyethylen glykol.
Formulace pro topické podávání v ústech, například bukální nebo sublinguální, zahrnují pastilky obsahující aktivní látku v ochuceném základu jako je sacharosa a akacia nebo tragakanth, a pastilky obsahující aktivní látku v základu jako je želatina a glycerin nebo sacharosa a akacia.
Výhodné dávkové formulace jsou takové, které obsahují účinnou dávku aktivní látky zde uvedené nebo její vhodný podíl.
Je třeba zdůraznit, že formulace podle vynálezu mohou ke složkám částečně vyjmenovaným výše ještě navíc zahrnovat další látky vzhledem k typu dané formulace konvenčně používané, například formulace pro orální podání mohou zahrnovat chuťové látky.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány orálně nebo injekčně v dávkách od 0,001 do 2500 mg/kg/den. Rozsah dávek pro dospělého člověka je obvykle od 0,005 mg do 10 g/den. Tablety nebo jiné formulace připravované v diskrétních jednotkách mohou obvykle obsahovat množství sloučeniny podle vynálezu, které je účinné v této dávce nebo jejím násobku, například jednotky obsahující od 0,5 mg do 200 mg, obvykle asi 0,5 mg až 100 mg.
Sloučeniny podle obecného vzorce I, Π, ΙΠ, IV, V nebo VI jsou s výhodou podávány
0 ·« ···· 00 0000 * 0 · · φ 4 · · · 0
0 0 0 0 0·0«
0000 000 0 0 · 00 ·0 orálně nebo injekčně (intravenózně nebo subkutánně). Přesné množství sloučeniny podávané pacientovi musí určit ošetřující lékař. Je však zřejmé, že dávka bude záviset na mnoha faktorech jako je věk a pohlaví pacienta, konkrétní poruše, která je léčena a její závažnosti.
Stejně tak způsob podávání bude závislý na stavu a závažnosti.
Sloučeniny podle vynálezu mohou existovat v tautomemích, geometrických nebo stereoizomemích formách. Vynález zahrnuje všechny tyto sloučeniny včetně cis- a transgeometrických izomerů a jejich směsí, včetně E- a Z- geometrických izomerů a jejich směsí,
R- a S- enantiomerů, diastereoizomerů, d-isomerů, l-izomerň, jejich racemických směsí a dalších jejich směsí. Farmaceuticky přijatelné soli takových tautomemích, geometrických nebo stereoizomemích forem jsou také součástí rozsahu vynálezu.
Termíny „cis“ a „trans“ označují druh geometrické izomerie, kde jsou dva uhlíkové atomy spojeny dvojnou vazbou, a každý z nich nese jednu skupinu vysoké preference na stejné straně dvojné vazby (cis nebo Z), nebo opačných stranách dvojné vazby (trans nebo E).
Některé z popsaných sloučenin obsahují alkenylové skupiny, a rozumí se, že zahrnují cis i trans, nebo E i Z geometrické formy. Další sloučeniny podle vynálezu zahrnují směs cis i Z, a trans i E izomerů.
Popsané sloučeniny obsahující stereocentrum zahrnují R, S formy a směsi R a S forem. Některé z těchto zde popsaných sloučenin obsahují geometrické izomery a rozumí se, že zahrnují E, Z formy a směsi E a Z forem každého přítomného stereocentra.
Následující schémata jsou využitelná pro provedení vynálezu. Nejsou-li isomery definovány, může být jednotlivý isomer získán využitím vhodných chromatografických metod.
Schéma 1 rVxC^b
NPth
KHMDS
Hd,HCOjH reflux 3 dny
Schéma 2
HOjC
R3
NH2
THF.DMPU -78 až teplota místnosti
1. KPth,
2. Nal, aceton , reflux R1
RJ
l. NaOH EtOH, HjO
2. PivCHO CH2Cl2,pentan 3. BzCl, CHjClj reflux
Bz
KHMDS
THF.DMPU -78 (ort
MeC(NH)OEt-HC NaOH, H2O„ teplota místnosti
•NPth
HC1.HCQ2H R2 r= reflux 24h H2N''V^-'XCO2H 2HC1
R1
MeC(NH)OEt-HCl
NaOH, H20, i, teplota místnosti
COiH
Schéma 3
OTBDMS ozon
NH
CO2H
999
Schéma 4
báze báze
BocHN^ £H5
N _HQ r3 COOCH3
HC1.H2N
NH.HC1 . NH2.HC1 MeAQ^ rVCOOCHj báze
NH
H r5 COOCHj
Mé' x ^nh2.iici R3 COOH
Schéma 5 x\x5.0 MAL Boc-NH ——7- Boc
I nízká teplota
OMe H nebo (Eto^op^^r' -ΝΗ^θ °
OEt báze CHjClj, -10 do lab.teploty
Boc-NH ox
Boc-NH
O
OEt
THF
MeSO2Cl,
Et,N .1
Ph N
Boc-NH
MeCN, K2CO3. Bu4NBr,
R = H, Me kde R‘ = H báze. Mel (nadbytek) BOC
R N Pil OEt
HCl
HC1.NH/
CuCO3 -*NH
X
Nh: QB.HCl báze
NH2. HCl
Me N H
C02H
a) nitromethan / báze; b) Zn / octová kyselina; c) Boc2O, báze;
d) DIBAL, nízká teplota; e) MsCl, báze; f) báze;
g) kyselina; h) ethyl acetimidát, báze; i) kyselá hydrolýza.
Schéma 7
NaOMe
Me
3,4-diCIPhCHO Et3N, CHjCtg MgSO4
NHj
CO2Ma
HCl
Me
MeVj,NH2 CO2Me
Me jf
Me N' H
H2, Pd/C
TBAB
Br aq NaOH
Mex ,NH2 'CO2Me (SH+J-k· mandlová MeOH, MTBE
Lindlarův katalyzátor
MeOH nebo; Zn, HOAc
CO2H
HCl
2N HCl reflux
QT00’·
Následující příklady jsou pouze ilustrativní, nemají za cíl vymezovat rozsah vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 dihydrochlorid kyseliny (E)-2-amino-2-methyl-6-[( 1 -iminoethyl)amino]-4-hexenové
HZN CH3
COaH
2HC1
Příklad la)
DL-Alanin ethyl ester hydrochlorid (5 g, 32,5 mmol) byl suspendován v toluenu (50 ml). Byl přidán triethyl amin (4,5 ml, 32,5 mmol) a následně ftalananhydrid (4,8 g, 32,5 ml). Reakční nádoba byla vybavena Dean-Starkovým nástavcem a zpětným chladičem a směs byla zahřívána za refluxu přes noc. Bylo zachyceno přibližně 10 ml směsi toluen / voda. Reakční směs byla ochlazena na pokojovou teplotu a zředěna vodným NH4CI a EtOAc. Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována EtOAc (3x). Ethyl acetátový extrakt byl promyt solným roztokem, vysušen nad MgSOa, zfiltrován a zahuštěn za sníženého tlaku za získání v * ·· 999· · 9 » · · 9 9·· •9 9 99 9 9 názvu uvedeného ftalyl-chráněného amino esteru jako bílé krystalické pevné látky v téměř kvantitativním výtěžku.
‘H NMR (400 MHz, CDC13, δ ppm): 1,2 (t, 3H), 1,6 (d, 3H), 4,2 (m, 2H), 4.9 (q, IH), 7,7 (m, 2H),7,9 (m, 2H).
Příklad lb)
O
Kalium ftalimid (18,5 g, 0,1 mol) byl přidán do 250 m baňky s kulatým dnem obsahující 1,4-buten dichlorid (25 g, 0,2 mol). Reakční směs byla zahřívána na 150°C po dobu 1,5 h. Směs byla ochlazena na pokojovou teplotu a byla rozdělena mezi solný roztok a Et2O. Organická vrstva byla vysušena nad MgSO4, zfiltrována a zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl rekrystalizován z horkého ethanolu za získání v názvu uvedeného l-chlor-4ftalimidobutenu (8,9 g, 39 %) jako oranžových krystalů.
HRMS výpočet pro C12Hi0C1NO2: m/z = 236,0478 [M+H]. Nalezeno: 236,0449 ’H NMR (300 MHz, CDCb , δ ppm): 4,1 (d, 2H), 4,3 (d, 2H), 5,9 (m, 2H), 7,7 (m, 2H), 7,9 (m,2H)
Vzorek produktu z příkladu lb (2,3 g, 9,8 mmol) byl rozpuštěn v acetonu (50 ml).
AAAA ·« AAAA
Byl přidán Nal (3,2 g, 21 mmol) a směs byla refluxována přes noc. Po ochlazeni na pokojovou teplotu byl přidán Et2O a směs byla promyta postupně thiosiranem sodným a solným roztokem. Organická vrstva byla vysušena nad MgSOí, filtrována a zahuštěna za sníženého tlaku za získání v názvu uvedeného jodidu (2,8 g, 87,5 %) jako světle žluté pevné látky, která byla použita bez další purifikace.
'H NMR (400 MHz, CDCI3, δ ppm): 3,8 (d, 2H), 4,2 (d, 2H), 5,7 (m, 1H), 6,0 (m, 1H), 7,7 (m, 2H), 7,9 (m, 2H)
Hmotnost (M+l)=328 Příklad ld)
Roztok KHMDS (2,6 g, 13,3 mmol) v THF (50 ml) byl ochlazen na -78 °C. Byl přidán roztok produktu z příkladu la (2,2 g, 8,87 mmol) v THF (15 ml), a ihned poté byl přidán l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon(DMPU, 1,0 ml, 8,87 ml). Poté byl roztok míchán po dobu 40 minut při -78 °C, a byl přidán roztok produktu z příkladu lc (2,9 g, 8,87 mmol) v THF (15 ml). Nádoba byla odstavena z chladící lázně a byla míchána při pokojové teplotě 3 hodiny. Reakční směs byla rozdělena mezi nasycený vodný NaHCCb a EtOAc. Organický extrakt byl promyt solným roztokem, vysušen nad MgSO4, filtrován a zahuštěn za sníženého tlaku za získání žádaného bis-ftalyl chráněného amino esteru jako žluté pevné látky. Tento zbytek byl chromatografován na silika gelu (1:1 hexan: EtOAc) a poskytnul 1,4 g (35 %) v názvu uvedeného materiálu jako bílé pevné látky.
'H NMR (300 MHz, CDCI3, δ ppm): 1,2 (t, 3H), 1,6 (d, 3H), 2,8 (dd, 1H), 3,1 (dd, 1H), 4,2 (m, 4H), 5,6 (m, 1H), 5,8 (m, 1H), 7,6 (m, 4H), 7,7 (m, 2H), 7,9 (m, 2H).
Hmotnost (M+H) = 447
Příklad le)
H3C nh2
H2N'^+^^CO2H ’2HCI
Produkt z příkladu ld (0,78 g, 1,76 mmol) byl rozpuštěn ve směsi kyseliny mravenčí (10 ml, 95 %) a HCl (20 ml, koncentrovaná HCl), a byl refluxován 3 dny. Reakční směs byla ochlazena na 0°C a filtrována, aby byl odstraněn ftalananhydrid. Po zahuštění za sníženého tlaku (T < 40°C) byl získán v názvu uvedený nenasycený alfa methyl lysin jako bílá pevná látka (0,38 g, 95 %), která byla použita bez další purifikace.
‘H NMR (300 MHz, D2O, δ ppm): 1,4 (s, 3H), 2,4 (dd, 1H), 2,6 (dd, 1H), 3,5 (d, 2H), 5,7 (m, 2H)
Hmotnost (M+H) = 317
Příklad 1)
Produkt z příkladu le (0,2 g, 0,86 mmol) byl rozpuštěn vH2O (8 ml) a pH bylo upraveno na pH 9 pomocí 2,5 N NaOH. Byl přidán ethyl acetimidát - HCl (0,42 g, 3,4 mmol) ve čtyřech částech v průběhu 1 hodiny. Po jedné hodině byla směs okyselena na pH 4 pomocí 10 % HCl a byla zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl poté prolit přes vodou promytou kolonu DOWEX 50WX4-200 (H forma, 0,5 N NH4OH eluent). Zbytek byl zahuštěn za sníženého tlaku, okyselen na pH 4 pomocí 10% HCl, a zahuštěn za získání v názvu uvedeného produktu (17 mg, 6 %) jako oleje.
HRMS výpočet pro C9H|7N3O2: m/z - 200,1399 [M+H], Nalezeno: 200,1417 ‘H NMR (400 MHz, D2O, δ ppm): 1,4 (s, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,5 (dd, 1H), 2,6 (dd, 1 H), 3,8 (d, 2H), 5,6 (m, 2H)
• · · · ·
dihydrochlorid kyseliny (S, E)-2-amino-2-methyl-5-fluor-6-[(l-Íminoethyl)ammo]-4hexenové
-2HCI dihydrochlorid kyseliny (S, E)-2-amino-2-methyl-4-fluor-6-[(l-iminoethyl)amino]-4hexenové ηΛ
H o2h
-2HCI
Příklad 4 dihydrochlorid kyseliny (S, E)-2-amino-2-methyl-4,5-difluor-6-[(l-immoethyl)amino]-4-hexenové
NH
Fh2N„ pHa
COtH
-2HCI
Příklad 5 dihydrochlorid kyseliny (R,E)-2-amino-2-methyl-6-[( 1 -iminoethyl)amino]-4-hexenové
-2HC)
Příklad 5a)
(2S,4S)-3-benzoyl-2-(tert-butyl)-4-methyl-l,3-oxazolidin-5-on byl připraven podle Seebachova postupu v Seebach, D., Fadel, A. Helvetica Chimica Acta, 1985, 68, 1243.
Roztok KHMDS (0,65g, 3,24 mmol), DMPU (0,33 ml, 2,7 mmol) a THF (40 ml) byl ochlazen na -78 °C. Po kapkách byl přidán roztok (2S, 4S)-3-benzoyl-2-(tert-butyl)-4methyl--l,3-oxazolidin-5-onu 5a (0,70g, 2,7 mmol) v THF (10 ml). Po 45 minutách byl přidán roztok produktu z příkladu lc (0,88 g, 2,7 mmol) v THF (10 ml). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 2 hodin a zhašena nasyceným vodným NaHCCb. Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byl extrahována EtOAc. Organické vrstvy byly spojeny a promyty solným roztokem, vysušeny nad MgSO4, filtrovány a zahuštěny za sníženého tlaku. Výsledný žlutý olej byl chromatografován na silika gelu (9:1 poté 4:1 hexan / ethyl acetát) za získání v názvu uvedeného chráněného nenasyceného alfa methyl D-lysinu (0,26 g, 20 %) jako bezbarvého oleje.
HRMS výpočet pro C27H28N2O5: m/z = 461,2076[M+H]. Nalezeno: 461,2033 'H NMR (400 MHz, CDCI3, δ ppm): 0,9 (s, 9H), 1,5 (s, 3H), 4,3 (m, 2H), 5,5 (m, 2H), 5,6 (m, 2H), 6,1 (m, 1H), 7,5 (m, 5H), 7,7 (m, 2H), 7,9 (m, 2H)
Příklad 5c) ftft ·· ···
H2NHjC,,xNH2 'CO2H
-2HCI
Produkt z příkladu 5b (0,255 mg, 0,55 mmol) byl rozpuštěn v 6M HCl (6 ml) a kyselině mravenčí (6 ml), a byl zahříván do refluxu po dobu 24 hodin. Reakční směs byla ochlazena na pokojovou teplotu a zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl suspendován ve vodě a promýt CH2CI2. Vodná vrstva byla zahuštěna a prolita přes vodou promytou kolonu DOWEX 50WX4-200 (H forma, 0,5 N NH4OH eluent). Zbytek byl zahuštěn za sníženého tlaku, okyselen na pH 4 pomocí 10 % HCl, a zahuštěn za získání v názvu uvedeného nenasycené Dlysinu (71 mg, 55 %) jako oleje, který byl použit bez další purifikace.
‘H NMR (400 MHz, D2O, δ ppm): 1,4 (s, 3H), 2,5 (dd, 1H), 2,6 (dd, 1H), 3,4 (d, 2H), 5,6 (m, 2H), 5,7(m,2H)
Příklad 5)
Produkt z příkladu 5c (13 mg, 0,056 mmol) byl rozpuštěn v H2O (5 ml) a pH bylo upraveno na pH 9 pomocí 2,5 M NaOH. Ethyl acetimidát - HCl (27 mg, 0,2 mmol) byl přidán ve čtyřech částech během 2 hodin. Po 2 hodinách byla směs okyselena na pH 4 pomocí 10% HCl a byla zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl prolit přes kolonu vodou promytou kolonu DOWEX 50WX4-200 (H forma, 0,5 Μ NH4OH eluent). Zbytek byl zahuštěn za sníženého tlaku, okyselen na pH 4 pomocí 10% HCl, a zahuštěn za získání v názvu uvedeného produktu (45 mg) jako oleje.
HRMS výpočet pro C9Hi7N3O2: m/z = 200,1399 [M+H]. Nalezeno: 200,1386 *H NMR (400 MHz, D2O, δ ppm): 1,4 (s, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,5 (dd, 1H), 2,6 (dd, 1H), 3,8 (d, 2H), 5,6 (m, 2H)
Příklad 6
Dihydrochlorid (S, E)-2-amino-2-methyl-6-[(l-iminoethyl)amino]-4-hexenové kyseliny *· *·ο k · 0 » * 0 1 * · » * · * ·* »0
2HCI
Příklad 6a)
Bz^N^O s
Τ' (2R, 4R)-3-benzoyl-2-(tert-butyl)-4-methyl-l,3-oxazolidin-5-on byl připraven podle Seebachova postupu. Seebach, D., Fadel, Helvetica Chimica Acta, 1985,68,1243.
Přiklad 6b)
O
Roztok (2R, 4R)-3-benzoyI-2-(tert-butyl)-4-methyl-l,3-oxazolidin-5-on produktu z příkladu
6a (2,0 g, 7,6 mmol) v THF (50 ml) byl ochlazen na -78 °C. Po kapkách byl přidán roztok
4« 4 · • • • 4 • 44 4444 • 4 • 4*4 4 4
4 4 4 4 4 · 4 t 9 4
♦ 4 • 4 4 4 4 4 4
444 • 4 4 44 4 4 « 44
KHMDS o teplotě -78 °C (0,65 g, 3,24 mmol) v THF (25 ml). Po 30 min byl přidán roztok produktu z příkladu lc (2,8 g, 8,6 mmol) v THF (25 ml). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny, a poté zhašena nasyceným vodným NaHCOj. Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována EtOAc. Organické vrstvy byly spojeny a promyty solným roztokem, vysušeny nad MgSO4, filtrovány a zahuštěny za sníženého tlaku. Výsledný oranžových olej byl chromatografován na silikagelu (9:1 poté 4:1 hexan/ethyl acetát) za získáni chráněného v názvu uvedeného nenasyceného alfa methyl L-lysinu (0,5 g, 15 %) jako bílé pevné látky.
HRMS výpočet pro C27H28N2O5: m/z = 461,2076[M+H]. Nalezeno: 461,2043 ’H NMR (400 MHz, CDC13, δ ppm): 0,9 (s, 9H), 1,5 (s, 3H), 4,3 (m, 2H), 5,5 (m, 2H), 5,6 (m, 2H), 6,1 (m, IH), 7,5 (m, 5H), 7,7 (m, 2H), 7,9 (m, 2H)
Příklad 6c)
HaH,
COaH <2 HCl
Produkt z příkladu 6b (0,5 g, 1 mmol) byl rozpuštěn v 12M HCl (10 ml) a kyselině mravenčí (5 ml), a tato směs byla zahřívána do refluxu po dobu 12 hodin. Reakční směs byla 3 hodiny chlazena v mrazícím boxu a pevný podíl byl odstraněn filtrací. Zbytek byl promyt CH2CI2 a EtOAc. Vodná vrstva byla zahuštěna za sníženého tlaku a poskytnula v názvu uvedený nenasycený alfa methyl L-lysin (0,26 g, 99 %) jako olej, který byl použit bez další purifikace.
'H NMR (300 MHz, D2O, δ ppm): 1,4 (s, 3H), 2,5 (dd, IH), 2,6 (dd, IH), 3,4 (d, 2H), 5,7 (m, 2H)
Přiklad 6)
Produkt z příkladu 6c (0,13 g, 0,56 mmol) byl rozpuštěn v H2O (1 ml) a pH bylo upraveno na
• * pH 9 pomocí 2,5 N NaOH. Byl přidán ethyl acetimidát - HCl (0,28 g, 2,2 mmol), a to ve čtyřech částech během 1 hodiny. Po hodině byla směs okyselena na pH 4 pomocí 10% HCl a byla zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl a prolit přes vodou promytou kolonu se sorbentem DOWEX 50WX4-200 (0,5 Μ NH4OH eluent). Zbytek byl zahuštěn za sníženého tlaku, okyselen na pH 4 pomocí 10 % HCl, a zahuštěn za získání v názvu uvedeného produktu jako oleje (40 mg).
HRMS výpočet pro C9H17N3O2: m/z = 222,1218 [M+Na]. Nalezeno: 222,1213 lH NMR (300 MHz, D20,6 ppm): 1,4 (s, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,4 (dd, IH), 2,6 (dd, IH), 3,8 (d, 2H), 5,6 (m, 2H)
Příklad 7 dihydrochlorid 2-amino-2-methyI-6-[( 1 -iminoethyl)ammo]-4-hexinové kyseliny
’2HCI
Příklad 7a)
BocNH
N-boc-l-amino-4-chlorbut-2-in byl připraven podle postupu popsaného v Tetrahedron Lett.
21,4263(1980).
Příklad 7b)
Methyl N-(difenylmethylen)-L-alaninát byl připraven podle postupu popsaného v J. Org. Chem., 47,2663 (1982).
Přiklad 7c)
BocNH
N
COgM©
Suchý THF (lOOOml) byl umístěn do nádoby vypláchnuté argonem a byl přidán 60% NaH dispergovaný v minerálním oleji (9,04 g, 0,227 mol). Do této směsi byl přidán produkt z příkladu 7b (30,7 g, 0,114 mol). Reakční směs byla poté míchána po dobu 30 min při teplotě 10 až 15°C. Byly přidány jodid draselný (4 g) a jod (2 g), a okamžitě potom byl přidán produkt z příkladu 7a (23 g, 0,113 mol v 200 ml THF) v průběhu 30 minut. Reakční směs byla poté míchána při 55°C dokud vstupní materiál nezmizel (~ 2 h). Reakční směs byla ochlazena na pokojovou teplotu a rozpouštědlo bylo odpařeno. Byl přidán ethyl acetát (500 ml) a směs byla opatrně promyta 2 x 200 ml deionizované vody. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým MgSO4, filtrována a odpařena za získání 44 g surového produktu. Purifikace chromatografií pomocí 20 % ethyl acetátu v hexanu poskytla v názvu uvedený chráněný nenasycený alfa-methyl lysin (28 g, 57 %).
Anal. výpočet pro C26H30N2O2 a 0,5 ethylacetát: C,70,42; H, 7,14; N, 5,91. Nalezeno: C,
70,95; H, 7,73; N, 6,09
IR (Neat, λ max, cm'1): 2981, 1714, 1631 *H NMR (CDCI3, δ ppm): 1,28 (s, 9H), 1,4 (s, 3H), 2,65-2,76(m, 2H), 3,15 (s, 3H), 3,7 (bs,
2H), 4,6 (bs, 1H), 6,95-7,4 (m, 10H) 13C NMR (CDC13, δ ppm): 24,29, 28,33, 28,39, 33,24, 51,60, 53,55, 127,79, 127,97, 128,26, 128,36, 128,43,128,54, 128,66,130,05, 130,22,132,39 Hmotnost (M+l) = 435
DSC čistota: 261,95°C
Příklad 7d) H2N^^H3c^'co2Me ’2HCI
Produkt z příkladu 7c (16 g, 0,0368 mol) byl rozpuštěn v IN HCl (300 ml) a míchán při 25 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs byla promyta etherem (2 x 150ml) a vodná vrstva oddělena a odbarvena aktivním uhlím. Zahuštění poskytlo asi 9 g (ve 100% výtěžku) nechráněného nenasyceného alfa methyl lysin esteru 7d jako bílé pěnovité pevné látky.
Anal.výpočet pro C8Hi4N2O2 obsahující 2,26 HCl a 1,19 H2O: C, 35,06; H, 6,86; N, 10,22;
Cl, 29,24. Nalezeno: C, 35,31; H, 7,38; N, 10,70; Cl, 29,77 lH NMR (D2O, δ ppm): 1,56 (s, 3H), 2,8-3,0 (2 dt, 2H), 3,75(s, 2H), 3,79 (s, 3H) I3C NMR (D2O, δ ppm): 23,89,29,81, 32,05, 57,08, 61,90, 79,57, 82,43, 173,92 Hmotnost (M+l) = 171
DSC čistota: 114,22°C
UV = 206 nm, abs 0,013 (a]25 v methanolu = 0 při 365 nm
Příklad 7e)
NH .NHg
H3C' 'COjMe • · · ·
Produkt z příkladu 7d (2,43 g, 0,01 mol) byl rozpuštěn v deionizované vodě (25 ml). Roztok NaOH (400 mg, 0,01 mol) v deionizované vodě (25 ml) byl přidán při 25 °C až bylo pH nastaveno na 7,95 a míchání pokračovalo dalších 10 minut. Do reakční směsi byl přidán ethylacetimidát hydrochlorid (988 mg, 0,008 mol) za současné úpravy pH na 8,5 pomocí 1M NaOH. Reakční směs byla míchána za pH 8 až 8,5 po dobu 3 hodin po přídavku acetimidátu. Do reakční směsi byla přidána IN HCl (4,1 pH). Rozpouštědlo bylo odpařeno při 50 °C za získání žlutého surového hygroskopického zbytku (4 g, >100% výtěžku). Purifikace byla provedena na chromatografické sestavě Gilson pomocí 0,1% AcOH/CH3CN/H2O.
Anal.výpočet pro C10H17N3O2 obsahující 2,25 HCl a 1,7 H2O: C, 37,08; H, 7,05; N, 12,97; Cl, 24,63. Nalezeno: C, 37,01; H, 6,79; N, 12,76; Cl, 24,87 IR (Neat, λ max, cm'1): 2953, 2569, 1747,1681,1631 *H NMR. (D2O, δ ppm): 1,52 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,74-2,96 (2 dt, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,95 (t, 2H) 13C NMR (D2O, δ ppm): 23,89,29,81, 32,05, 57,08,61,90,79,57, 82,43, 173,92
Hmotnost (M+l) = 212
Příklad 7)
Produkt z příkladu 7e (100 mg, 0,0005 mol) byl rozpuštěn v 8M HCl (20 ml) a míchán 10 hodin za refluxu. Reakční směs byla ochlazena na pokojovou teplotu a vodná HCl byla odpařena na rotační odparce. Zbytek byl rozpuštěn v deionizované vodě (10 ml) a znovu zahuštěn za sníženého tlaku za získání v názvu uvedeného produktu jako žlutě skelné pevné látky v téměř kvantitativním výtěžku (88 mg).
Anal.výpočet pro CgHisNsCh obsahující 2,4 HCl a 1,8 H2O: C, 34,08; H, 6,67; N, 13,25; Cl, 26,83. Nalezeno: C, 34,32; H, 6,75; N, 13,63; Cl, 26,47 IR (Neat, λ max, cm'1): 1738,1677, 1628,1587 'H NMR (D2O, δ ppm): 1,6 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,8-3,0 (2 dt, 2H), 4,1 (s, 2H) 13C NMR (D2O, δ ppm): 21,22, 24,10,29,88,34,58, 80,04, 80,99,128,39,168,07,176,13 Hmotnost (M+l) = 198 • · • · · ·
Přiklad 8 dihydrochlorid kyseliny (Z)-2 -amino-2-methyl-6-[( 1 -iminoethyl)amino]-4-hexeno vé
V
NH
H2N CHa
X - 2 HCl
Příklad 9 dihydrochlorid kyseliny (S, E)-2-amino-2-methyl-6-[(l-iminoethyl)amino]-4-hexenové
-2HCI
Příklad 9a)
Draselná sůl 3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5(4H)-onu byla připravena způsobem dříve popsaným v Moussebois, C., Eloy, F. Helv. Chim. Acta, 47(3), 838-48, (1964).
Příklad 9b)
9
ch3
Litrová nádoba byla naplněna trans-1,4-dibrom-2-butenem (50 g, 0,23 mol) a acetonem (500 ml). Byl přidán heterocyklický produkt z příkladu 9a (16 g, 0,12 mol), následován tetra-n-butyl mmonium bromidem (3,9 g, 0,012 mol, 0,1 ekviv). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě 18 hodin, zředěna solným roztokem a extrahována EtOAc. Organický extrakt byl promyt solným roztokem, vysušen nad MgSO4, filtrován a zahuštěn za sníženého tlaku za získání žluté polotuhé látky. Methylen chlorid byl přidán a pevný produkt byl oddělen filtrací. Filtrát byl zahuštěn a na zbytek bylo působeno horkým hexanem, aby byl rozpuštěn nezreagovaný dibromobuten. Hexanová vrstva byla dekantována a výsledný olej byl chromatografován na silikagelu, eluce směsí 7:3 hexan/EtOAc. V názvu uvedený produkt (14,2 g, 50 %) byl izolován ve formě žlutého oleje.
’H NMR (300 MHz, CDClj, δ ppm) 2,2 (s, 3H), 3,9 (d, 2H), 4,2 (d, 2H), 5,7 (dt, IH), 5,9 (dt, IH)
Směs D,L-alanin methyl ester hydrochloridu (16,83 g, 120,5 mmol) VCH2CI2 (400 ml) byl přidán triethylamin (16,2 ml, 116,4 mmol) následován 3,4-dichlorbenzaldehydem (19,07 g, 109 mmol) a MgSO4 (20 g). Směs byla míchána za pokojové teploty 18 hodin a filtrována. Filtrát byl promyt vodou (250 ml) a solným roztokem (250 ml), vysušen (MgSO4) a odpařen za získání 27,65 g (97 %) žádaného iminu jako oleje.
• · ’Η NMR (300 MHz, CeDe, δ ppm): 1,40 (d, 3H), 3,32 (s, 3H), 3,81 (q, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,58 (s, 1H)
Příklad 9d)
Byl připraven (1S, 2S)-(+) Cu(II)C6SaIen chirální katalyzátor fázového přenosu podle postupu popsaného v Inorganic Chemistry 1996, 35, 387.
Příklad 9e)
HZN Me
CO2Me
V N2-promytém, v sušárně vysušeném nádobí, byl suspendován natrium methoxid (7,3g, 134 mmol) v suchém toluenu (300 ml). Byl přidán chirální katalyzátor fázového přenosu produktu příkladu 9d (800 mg, 1,9 mmol, 5%) následován roztokem produktu z příkladu 9c (10 g, 38,5 mmol) v suchém toluenu (50 ml). Byl přidán roztok produktu z příkladu 9b (10 g, 42,9 mmol) v 50 ml toluenu, a reakční směs byla míchána za pokojové teploty po dobu 18 hodin. Reakční směs byla poté filtrována přes Celit za odstranění NaBr a katalyzátoru. K toluenové vrstvě bylo přidáno během 40 minut 200 ml 6M HCl. Vrstvy byly odděleny, toluenová vrstva byla promyta 200 ml 6M HCl a spojené vodné vrstvy byly zahuštěny za sníženého tlaku. Zbytek byl zředěn 100 ml vody a pH upraveno na pH 7 nasyceným vodným K2CO3. Pevný podíl byl odfiltrován Celitem a filtrát byl upraven na pH 9. Poté byl extrahován EtOAc (6X), vysušen Na2S04, filtrován a zahuštěn za sníženého tlaku za získání v názvu uvedené volné báze jako světle zeleného oleje (5,77 g, 59%).
Chromatografie na chirální koloně (ChiralPak AD, 70:30 hexan: iPrOH, 30 min) poskytla produkt v poměru 47:1 (S: R). (S tr = 12,2 min, R tr=16,5 min).
’H NMR (300 MHz, CDCIj, δ ppm): 1,4 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 4,2 (d, 2H), 5,6 (m, 2H)
Příklad 9f) (2S)-hydroxy(fenyl)ethanová sůl methylu (2S,4E)-2-amino-2-methyl-6-(3-methyI-5-oxo1,2,4-
-oxadiazol-4(5H)-yl) hex-4-enoátu
Do roztoku produktu z příkladu 9e (2,51 g, 9,84 mmol) v MeOH (40 ml) byla přidána (S)(+)-mandlová kyselina (1,5 g, 9,84 mmol). Vzorek byl zahuštěn za sníženého tlaku, a byl poté rekrystalizován z MTBE-MeOH (4:1) za získání v názvu uvedeného produktu jako bílého prášku (2,65 g, 66%). Chromatografie na chirální koloně (ChiralPak AD, 70:30 hexan: iPrOH, 30 min) poskytla v názvu uvedený produkt v poměru 99:1 (S:R). (S tr= 12,2 min, R tr—16,5 min).
‘H NMR (300 MHz, CD3OD, δ ppm): 1,5 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,6 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,2 (d, 2H), 5,6 (m, 2H), 7,2 (m, 3H), 7,6 (d, 2H)
HRMS výpočet pro C10H19N3O2: m/z = 214,1550 [M+H]. Nalezeno: 214,1525
Příklad 9g) «·· · »·· »* 0 * (2S)-hydroxy(fenyI)ethanoátová, formiátová sůl methylu (S,E)-2-amino-2-methyl-6-[(liminoethyl)amino] -4-hexenoát
H2N.^Me
COaMs
HCO2H
500 ml nádoba byla naplněna Lindlarovým katalyzátorem (217 mg, 5 hmotnostních %, 5% Pd na CaCCb, otráveno Pb), MeOH (80 ml) a mravenčí kyselina (2 ml, 5 ekviv). Byla přidána směs produktu z příkladu 9f (4,34 g, 10,7 mmol) v MeOH (20 ml), a reakční směs byla zahřívána na 60°C. Po 4 hodinách byly přidány dalších 30 mg Lindlarova katalyzátoru a kyselina mravenčí (200 μΐ). Reakční směs byla rozmíchána s Celitem, filtrována a zahuštěna za sníženého tlaku za získání v názvu uvedeného materiálu jako žlutého oleje, který byl použit bez další purifikace (97%).
Elementární analýza výpočetu pro C19H29N3O7 s 1,3 H2O: C, 52,48; H, 7,32; N, 9,66. Nalezeno: C, 52,71; H, 7,01; N, 9,29 'H NMR (300 MHz, D2O, S ppm): 1,4 (s, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,5 (m, 2H), 3,7 (s, 3H), 3,8 (d, 2H), 4,9 (s, 1H), 5,6 (m, 2H), 7,3 (m, 5H), 8,2 (s, 2H)
HRMS výpočet pro CioHi9N302: m/z = 214,1550 [M+H]. Nalezeno: 214,1544
Přiklad 9h)
Suchá, N2-promytá nádoba byla naplněna NaOMe (71,7 g, mmol, 1,3 mol) a suchým toluenem (21). Byl přidán katalyzátor, produkt z příkladu 9d (5,88g, 15 mmol), následován roztokem produktu z příkladu 9c (100 g, 0,38 mol) v 200 ml toluenu. Po kapkách byl přidán roztok bromidu, produktu z příkladu 9b (100 g, 0,43 mol) v 200 ml toluenu. Reakce byla ·« zhašena zředěním toluenem a ledovou HOAc zatímco teplota byla udržována na 25 °C. Po míchání po dobu 15 minut za pokojové teploty byla reakční směs filtrována a koláč byl promyt toluenem. Filtrát byl zředěn H2O a byl míchán po dobu 1 hodiny. Vrstvy byly odděleny a toluenová vrstva byla promyta H2O. Vodné vrstvy byly spojeny a zahuštěny za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v 120 ml MeOH a byla přidána (S)-(+)-mandlová kyselina. Byl přidán horký methyl tert-butyl ether (450 ml), roztok byl ochlazen na pokojovou teplotu a uchováván přes noc v mrazícím boxu. Precipitát v názvu uvedeného produktu byl oddělen a promyt studeným methyl tert-butyl etherem (43,94 g, 28 %). Chromatografie na chirální koloně (ChiralPak AD, 70:30 hexan: iPrOH, 30 min) poskytla v názvu uvedený produkt v poměru 99:1 (S:R). (S tr= 12,2 min, R tr=l6,5 min).
lH NMR (300 MHz, CD3OD, δ ppm): 1,5 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,6 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,2 (d, 2H), 5,6 (m, 2H), 7,2 (m, 3H), 7,6 (d, 2H)
HRMS výpočet pro C10H19N3O2: m/z = 214,1550 [M+H]. Nalezeno: 214,1525
Příklad 9i)
H?N, _Me -2 HCl jl ___ χ.
N vCOzMe
H
Vzorek produktu z příkladu 9h (36,8 g, 90 mmol) byl rozpuštěn ve vodě (370 ml), pH bylo upraveno na pH 9 nasyceným vodným K2CO3 a extrahován CH^Ch· Organický extrakt byl zahuštěn za sníženého tlaku za získání volné báze. Tento zbytek byl rozpuštěn ve směsi 1butanol (184 ml), ledová kyselina octová (148 ml) a voda (184 ml). Byl přidán zinkový prach (37 g, 0,57 mol), a reakční směs byla přes noc intenzivně míchána a zahřívána na 50 °C. Roztok byl filtrován přes Celit a filtrační koláč byl promyt MeOH. Filtrát byl zahuštěn, rozpuštěn ve vodě (250 ml) a MeOH (55 ml) a pH upraveno na pH 8 nasyceným vodným NaHCO3. Roztok byl filtrován a filtrát upraven na pH 2 pomocí 6M HCl, a poté byl zahuštěn za sníženého tlaku za získání v názvu uvedeného materiálu.
lH NMR (300 MHz, D2O, δ ppm): 1,4 (s, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,5 (m, 2H), 3,7 (s, 3H), 3,8 (d,
2H), 4,9 (s, 1H), 5,6 (m, 2H), 7,3 (m, 5H), 8,2 (s, 2H)
HRMS výpočet pro CioHi9N302: m/z = 214,1550 [M+H], Nalezeno: 214,1544
Příklad 9)
Vzorek produktu z příkladu 9 g (8 g, 20,4 mmol) byl rozpuštěn v 6M HCl (100 ml) a byl refluxován 3 hodiny. Roztok byl zahuštěn za sníženého tlaku za získání aminokyseliny, která byla purifikována na iontoměniči Dowex 50WX4-200 vH cyklu. Sorbent (120 g) byl promyt 25 % HCl, následně H2O, takže pH bylo upraveno na pH 6. Sloučenina byla nanesena ve vodě. Sorbent byl promyt postupně 0; 1,7; 3,3; 5; 6,6 a 8,3 % HCl. Produkt byl eluován ve frakcích 5 % HCl. Frakce byly spojeny a zahuštěny za sníženého tlaku za získání v názvu uvedeného produktu jako di-HCl soli (4,3 g, 84 %).
Elementární analýza výpočetu pro C9H17N3O2. 2,1 HCl a 0,1 H2O: C, 38,94; H, 7,01; N, 15,14, Cl, 26,82. Nalezeno: C, 38,68; H, 7,17; N, 14,74, Cl, 27,28 'H NMR (300 MHz, D20,8 ppm): 1,5 (s, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,5 (dd, IH), 2,6 (dd, IH), 5,6 (m, 2H)
HRMS výpočet pro C9H17N3O2: m/z = 200,1394 [M+H]. Nalezeno: 200,1371 [a]25 v H2O: +17,3 při 365 nm
Příklad 10 hydrochlorid kyseliny (2S,4E)-2-amino-2-methyI-6-(3-methyl-5-oxo-1,2,4-oxadiazoI-4(5H)yl) hex-4-enové
Η2ΝΛ>Μβ
COgH
-HCl
Vzorek produktu z příkladu 9e (0,5 g, 1,23 mmol) byl rozpuštěn v 3M HCl (50 ml) a byl 4 hodiny refluxován. Roztok byl zahuštěn za sníženého tlaku za získání aminokyseliny, která byla purifikována na iontoměniči Dowex 50WX4-200 v H cyklu. Sorbent (10 g) byl promyt 25 % HCl, následně 300 ml H2O, takže pH bylo upraveno na pH 6. Sloučenina byla nanesena ve vodě následována 50 ml vody. Sorbent byl promyt postupně 1,7; 3,3; 5; 6,6 a 8,3 % HCl.
Produkt byl eluován ve frakcích 5 % HCl. Frakce byly spojeny a zahuštěny za sníženého tlaku za získání v názvu uvedeného produktu jako di-HCl soli (264 mg, 88 %).
Elementární analýza, výpočet pro C10H15N3O4 s 1,1 HCl a 0,5 H2O: C, 41,37; H, 5,94; N, 14,47, Cl, 13,43. Nalezeno: C, 41,41; H, 6,14; N, 14,88, Cl, 13,14 'H NMR (300 MHz, D2O, δ ppm): 1,4 (s, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,5 (ddd, 2H), 4,1 (d, 2H), 5,5-5,6 (m, 2H)
HRMS výpočet pro CioHi9N302: m/z = 214,1550 [M + H]. Nalezeno: 214,1544
Příklad 11 (2S, 5E)-2-amino-6{[(lZ-N-hydroxyl)ethanimidoyl]amino}-2-methyl hex-4-enová kyselina m'0H
N H2N Me
H
Vzorek produktu z příkladu 9e (1,0 g, 2,46 mmol) byl převeden na volnou bázi nanesením na Dowex 50WX4-200 v H formě a elucí 5 % HCl. Eluent byl zahuštěn za sníženého tlaku za získání zbytku, který byl rozpuštěn v 2,5 N NaOH (4 ml, 9,84 mmol, 4 ekviv) a 4 ml H2O. Po 4 hodinách byl roztok zahuštěn, a v názvu uvedený produkt precipitoval z chladné vody (0,215 g).
Elementární analýza, výpočet pro C9H17N3O3 s 5 NaCl: C, 21,30; H, 3,38; N, 8,28, Cl, 33,93 Nalezeno: C, 20,30; H, 3,26; N, 7,70, Cl, 33,46 ’H NMR (400 MHz, D2O, δ ppm): 1,3 (s, 3H), 1,8 (s, 3H), 2,4 (m, 2H), 3,7 (d, 2H), 5,4 (m, 1H), 5,6 (m, 1H)
HRMS výpočet pro C9Hi7N3O3: m/z = 216,1343 [M+H]. Nalezeno: 216,1354
Nové meziprodukty
Nové meziprodukty výhodné pro přípravu sloučenin podle vynálezu zahrnují:
methyl 2-(l,3-dioxo-l,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)propanoát ·· · ·· ···· ·· ·*♦· ···· · · « «· · «« · · · · · • · * ft ·· ·*
2-[(2E)-4-chlorbut-2-enyl] -1 H-isoindol-1,3 (2H)-dion
2-[(2E)-4-jodbut-2-enyl]-lH-isoindol-l,3(2H)-dion
O
ethyl (4E)-2,6-bis(l>3-dioxo-l,3’dihydro-2H-isoindol-2-yl)-2-methylhex-4-enoát
dihydrochlorid kyseliny (4E)-2,6-diamino-2-methylhex-4-enové,
H2N'
H3Cv ^nh2 'co2h
2HCI
2- {(3E)-5-[(2S,4R)-3-benzoyl-2-terc.butyl-4-methyl-5-oxo-1,3-oxazolidin-4yl]pent-3-enyI} -1 H-isoindol-1,3(2H)-dion
dihydrochlorid kyseliny (2R,4E)-2,7-diamino-2-methylhept-4-enové,
HaN
2- {(3E)-5-[(2R,4S)-3-benzoyl-2-terc.butyl-4-methyl-5-oxo-1,3-oxazolidin-4yl]pent-3-enyl} lH-isoindol-1,3(2H)-dion
O o Θζ-Νγ° dihydrochlorid kyseliny (2S, 4E)-2,7-diammo-2-methylhept-4-enové,
H3G,xNH2 'COžH
-2HCI
»
methyl-(2-amino-6-[(terc.butoxykarbonyl)amino]-2-methylhex-4-ynoát) sloučenina s (1fenyl—vínyl)benzenem (1:1)
BccNH
Ph-___Ph
T
CC^Me.
dihydrochlorid methyl-(2,6-diamino-2-methylhex-4-ynoátu),
H3C CO2Me
-2HCI methyl-(2-amino-6-(ethanimidoylamino)-2-methylhex-4-ynoát) ,, K, TŽ? X · 2HCI
CO2M© draselná sůl 3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5(4H)-onu
4-[(2E)-4-brombut-2-enyl]-3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-on
methyl-(N-(2,6-dichlorbenzyliden)alaninát)
methyl-((4E)-2-amino-2-methyl-6-(3-methyl-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-4(5H)-yl)hex-4-enoát)
sůl (2S)-hydroxy(fenyl)ethanové kyseliny a methyl-((2S,4E)-2-ammo-2-methyl-6-(3-methyl5-oxo-1,2,4-oxadiazol-4(5H)-yl)hex-4-enoátu)
dihydrochlorid methyl-((S,E)-2-amino-2-methyl-6-[(l-iminoethyl)amino]-4-hexenoátu),
-2HCI
• to * •to to··· •to »to··
• to »· to* · • · to
• to • i· to to · ·
toto·* ··· • to · • to «to
Biologická data
Následující stanovení byla použita pro demonstraci inhibiční aktivity sloučenin podle vynálezu na syntasu oxidu dusnatého, a také pro demonstraci jejich výhodných farmakologických vlastností.
Určení aktivity NO-syntasy pomocí stanovení citrulinu
NO-syntasová aktivita (NOS) může být měřena sledováním přeměny L-[2,3-3H]-argininu na L-[2,3-3H]-citrulin (Bredt a Snyder, Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 87, 682-685, 1990 a Moore et al., J. Med. Chem., 39, 669-672, 1996). Lidská inducibilní NOS (hiNOS), lidská endotheliální konstitutivní NOS (hecNOS) a lidská neuronální konstitutivní NOS (hncNOS) byly klonovány z RNA extrahované z lidské tkáně. CDNA lidské inducibilní NOS (hiNOS) byla izolována z XcDNA knihovny připravené z RNA extrahované z tlustého střeva pacienta s ulcerativní kolitidou. CDNA lidské endotheliální konstitutivní NOS (hecNOS) byla izolována z λ cDNA knihovny připravené z RNA extrahované z endotheliových buněk lidské pupeční žíly (HUVEC) a XcDNA lidské neuronální konstitutivní NOS (hncNOS) byla izolována z XcDNA knihovny připravené z RNA extrahované z lidského mozečku získaného z mrtvoly. Rekombinantní enzymy byly exprimovány v Sf9 hmyzích buňkách pomocí baculovirového vektoru (Rodí et al., The Biology of Nitric oxide, Pt. 4: Enzymology, Biochemistry and Imunology; Moncada, S., Feelisch, M., Busse, R., Higgs, E., Eds.; Portland Press Ltd.: London, 1995; str. 447-450). Enzymová aktivita byla izolována z rozpustného podílu buněčného extraktu a částečně purifikována pomocí chromatografie na DEAESepharose. Pro stanovení NOS aktivity bylo 10 μΐ enzymu přidáno do 40 μΐ 50 mM Tris (pH 7,6) v přítomnosti nebo absenci testované sloučeniny, a reakce byla zahájena přidáním 50 μΐ reakční směsi obsahující 50 mM Tris (pH 7,6), 2,0 mg/ml hovězího sérového albuminu, 2,0 mM DTT, 4,0 mM CaCl2, 20 μΜ FAD, 100 μΜ tetrahydrobiopterinu, 0,4 mM NADPH a 60 μΜ L-arginin obsahující 0,9 pCi L-[2,3-3H]-argininu. Konečná koncentrace L-argininu ve stanovení je 30 μΜ. Pro stanovení aktivity hecNOS nebo hncNOS je přidáván také kalmodulin na konečnou koncentraci 40-100 nM. Po inkubaci 15 minut při 37°C je reakce
ukončena přídavkem 400 μΐ suspenze katexu (1 díl sorbentu, 3 díly pufru) Dowex 50W X-8 (v sodném cyklu) ve stop pufru obsahujícím 10 mM EGTA, 100 mM HEPES, pH 5,5 a 1 mM L—citrulinu. Po smíchání je sorbent ponechán sedimentovat a tvorba L-[2,3-3H]-citrulinu je stanovena měřením alikvotů supernatantu s kapalným scintilátorem. IC50 hodnoty byly stanoveny testováním každé sloučeniny při různých koncentracích. Výsledky jsou uvedeny v tabulce I jako IC5o hodnoty sloučenin pro hiNOS, hecNOS a hncNOS.
Tabulka I
Číslo příkladu ICstb [μΜ]
hiNOS hecNOS hncNOS
1 2,9 29 9,9
6 1,4 18 5,8
5 10 74 31
7 16 86 45
In vivo stanovení
Krysám bylo aplikováno intraperitoneální injekcí 1 až 12,5 mg/kg endotoxinu (LPS) pro indukování systémové exprese inducibilní syntasy oxidu dusnatého, což se projevilo výrazným zvýšením hladin dusičnanu a dusitanu v plasmě. Sloučeniny byly podávány orálně 0,5 až 1 hodinu před podáním LPS a hladiny dusičnanu/dusitanu byly stanovovány 5 hodin po podání LPS. Výsledky ukazují, že podání inhibitorů syntasy oxidu dusnatého snížilo nástup vysokých hladin dusičnanu/dusitanu jakožto indikátoru produkce oxidu dusnatého, která byla indukována endotoxinem. ED50 hodnoty (mg/kg) pro inhibici LPS indukovaného zvýšení hladin dusičnanu/dusitanu v plasmě jsou ukázány v tabulce Π.
Tabulka Π • ft ···· ftft ···* • · · · · • · · * · * • ft · ♦* ··
ED50 pro sloučeniny z příslušných příkladů stanovené u myší, kterým byl aplikován endotoxin. Všechny sloučeniny byly podány orálně, není-li uvedeno jinak.
Příklad číslo ED50 (mg/kg)
1 <3
6 0,2
Stanovení produkce dusitanu RAW buňkami
RAW 267.7 buňky mohou být kultivovány do splynutí na 96 jamkových destičkách pro tkáňové kultury přes noc (17 hodin) v přítomnosti LPS pro indukci NOS. Sloupce 3-6 byly ponechány jako kontrola pro odečtení nespecifického pozadí. Média byla z každé jamky odstraněna a buňky byly dvakrát promyty Rreb-Ringers-Hepes (25 nM, pH 7,4) s obsahem 2 mg/ml glukosy. Buňky byly poté dány na led a inkubovány s 50 μΐ pufru obsahujícího L-arginin (30 μΜ) v přítomnosti nebo nepřítomnosti inhibitorů po dobu 1 hodiny. Stanovení bylo zahájeno zahřátím destičky na 37°C na vodní lázni po 1 hodinu. Produkce dusitanu činností intracelulámí iNOS je lineární v čase. Pro ukončení buněčného stanovení byla destička umístěna na led a dusitan obsahující pufr byl odebrán a analyzován pomocí dříve publikovaného fluorescenčního stanovení dusitanu (Τ. P. Misko et al., Analytical Biochemistry, 214,11-16,1993).
Stanovení pomocí explantátu lidské chrupavky
Kousky kosti byly promyty dvakrát Dulbeccovým PBS (GibcoBRL) a jednou
Dubelccovým Modifikovaným Eagles médiem (GibcoBRL), a umístěny na petriho misky s Minimálním esenciálním médiem (MEM) bez fenolové červeně (GibcoBRL). Chrupavky byly nakrájeny na malé explantáty přibližně o hmotnosti 15 až 45 mg, a jeden nebo dva explantáty byly umístěny do každé jamky 96 nebo 48 jamkové destičky s 200-500 μΐ kultivačního média na jamku. Kultivační média byly buďto modifikací Minimálního esenciálního média (Eagle) s Earleovými solemi (GibcoBRL) připraveného bez L-argininu, bez L-glutaminu a bez fenolové červeni, nebo modifikací sérum neobsahujícího Neuman a Tytell média (GibcoBRL) připraveného bez L-argininu, bez insulinu, bez kyseliny askorbové, ·· to · to·»» ·» ·» * to » to · to t · »« ·>»· • to to·*· • · · · to to · toto · bez L-glutaminu a bez fenolové červeni. Všechna média byla před použitím doplněna 100 μΜ L-arginÍnem (Sigma), 2 mM L-glutaminem, IX HL-1 suplementem (BioWhittaker), 50 mg/ml askorbové kyseliny (Sigma) a 150 pg/ml rekombinantního lidského IL-Ιβ (RD systém) pro indukci syntasy oxidu dusnatého. Poté byly přidány sloučeniny v 10 μΐ alikvotech, a explantáty byly inkubovány při 37 °C s 5 % CO2 po dobu 18 až 24 hodin.
Den staré supernatanty byly poté odstraněny a nahrazeny čerstvým kultivačním médiem obsahujícím rekombinantní lidský IL-Ιβ a testovanou sloučeninu, a inkubovány dalších 20-24 hodin. Tento supematant byl analyzován na dusitan pomocí fluorometrického stanovení (Misko et al., Anal. Biochem., 214, 11-16, 1993). Všechny vzorky byly testovány ve čtyřech provedeních. Nestímulované kontroly byly kultivovány v médiu bez lidského rekombinantního IL-Ιβ. IC50 hodnoty (tabulka ΙΠ) byly stanoveny vynesením procenta inhibice produkce dusitanu při šesti různých koncetracích inhibitoru.
Tabulka ΠΙ
Příklad číslo ICsoJpM]
1 0,5
6 0,5
5 1,8
Stanovení časově závislé inhibice
Sloučeniny byly testovány na časovou závislost inhibice isoforem lidské NOS preinkubací sloučeniny s enzymem při teplotě 37 °C v přítomnosti komponentů citrulinového stanovení, ovšem bez L-argininu v časech od 0 do 60 minut. Alikvoty (10 μΐ) byly odebírány v časech 0, 10, 21 a 60 minut, a ihned přidány do reakční směsi pro citrulinové enzymové stanovení obsahující L- [2,3-3H]-argininu a konečnou koncentraci L-argininu 30 μΜ v celkovém objemu 100 μΐ. Reakce byla ponechána probíhat 15 minut při 37 °C, a ukončena přidáním suspenze katexu Dowex 5OW X-8, jak je popsáno výše pro citrulinové stanovení NOS aktivity. % inhibice NOS aktivity příslušného inhibitoru bylo určeno jako % inhibice aktivity ve srovnání s kontrolním enzymem inkubovaným stejnou dobu bez přítomnosti inhibitoru. Časová závislost inhibice může být prokázána jako nárůst inhibice v závislosti na čase preinkubace.

Claims (205)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny obecného vzorce I:
    (D,
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny; a
    R3 je C1-C5 alkyl, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl,.
  2. 2. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 1, kde derivát je Z isomer.
  3. 3. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 2, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny; a
    R3 je Ct-Cj alkyl, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem, nebo alkoxy.
    *··· * * · * · · • · · » • · · <
    »· * ·· ···· « · *· · · · < < · · · « · « · · · • · · · · »Μ· ·*· ♦· ·
  4. 4. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 3, kde:
    Rl je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu; a R je C1-C5 alkyl, přičemž C4-C5 alkyl je případně substituovaný fluorem nebo alkoxy.
  5. 5. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 3, kde:
    Rl je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a CfC3 alkylu; přičemž C(-Cs alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu; a
    R3 je C1-C5 alkyl, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem, nebo alkoxy.
  6. 6. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 3, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu; a R3 je C1-C3 alkyl je případně substituovaný fluorem.
  7. 7. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 3, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu; a R3 je C1-C3 alkyl.
  8. 8. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 3, kde:
    Rl je vodík;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu; a R3 je C1-C3 alkyl.
  9. 9. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 8, kde:
    R1 je vodík;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku a halogenu; a R3 je C1-C3 alkyl.
  10. 10. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 9, kde: R1 je vodík;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající vodíku a fluoru; a R3 je Ci-C3 alkyl.
  11. 11. Deriváty 2-amino-2-alkyI-5-hexenové kyseliny podle nároku 10, kde:
    R1 je vodík;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající vodíku a fluoru; a R3 je methyl.
  12. 12. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 11, kde:
    R1 je vodík;
    R2 je vodík; a R3 je methyl.
  13. 13. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 11, kde:
    Rl je vodík;
    R2 je fluor; a R3 je methyl.
  14. 14. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 3, kde:
    R1 je halogen;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu; a R3 je CrC3 alkyl.
  15. 15. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 14, kde:
    R1 je halogen;
    R2 je halogen; a R3 je C1-C3 alkyl.
  16. 16. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 15, kde:
    R1 je fluor;
    R2 je fluor; a
    R3 je methyl.
  17. 17. Deriváty 2-amino-2-alkyI-5-hexenové kyseliny podle nároku 14, kde:
    R1 je fluor;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající vodíku a Ci-C3 alkylu; a R3 je methyl,
  18. 18. Deriváty 2-amino-2-alkyI-5-hexenové kyseliny podle nároku 17, kde:
    R1 je fluor;
    R2 je vodík; a R3 je methyl.
  19. 19. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 3, kde:
    R1 je methyl;
    R2 je vodík; a R3 je methyl.
  20. 20. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 3, kde:
    R1 je vodík;
    R2 je methyl; a R3 je methyl.
  21. 21. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 3, kde:
    Rl je methyl;
    R2 je methyl; a R3 je methyl.
  22. 22. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 2, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný alkoxy nebo jedním nebo více fluory;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný alkoxy nebo jedním nebo více fluory; a R3 je methyl, případně substituovaný jedním nebo více alkoxy nebo halogeny.
  23. 23. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 22, kde:
    Rl je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku a fluoru;
    R2 je C1-C3 alkyl substituovaný jedním nebo více halogeny, a R3 je methyl.
  24. 24. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 23, kde:
    R1 je vodík;
    R2jeCH2F;a R3 je methyl.
  25. 25. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 22, kde:
    R'jeCH2F;
    R2 je vodík; a R3 je methyl.
  26. 26. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 22, kde:
    R1 je vodík;
    R2 je vodík; a R3jeCH2F.
  27. 27. Deriváty 2-amino-2-alkyI-5-hexenové kyseliny podle nároku 22, kde:
    R1 je vodík;
    R2 je methoxymethyl; a R3 je methyl.
  28. 28. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 22, kde:
    R1 je methoxymethyl;
    R2 je vodík; a R3 je methyl.
  29. 29. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 22, kde:
    R1 je vodík;
    R2 je vodík; a
    R3 je methoxymethyl.
  30. 30. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 1, kde derivát je E isomer.
  31. 31. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 30, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl, případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny; a
    R3 je C1-C5 alkyl, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný jedním nebo více halogeny nebo alkoxy.
  32. 32. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 31, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu; přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu; a
    R je C1-C5 alkyl, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy.
  33. 33. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 31, kde;
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu; a R3 je Ci-C3 alkyl případně substituovaný fluorem.
  34. 34. Deriváty 2-amino-2-alkyl’5-hexenové kyseliny podle nároku 31, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu; a
    R3 je C1-C5 alkyl, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný fluorem nebo alkoxy.
    ···« · * 4 «* φ «·
  35. 35. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 31, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu;
    •<1 4
    R je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu; a R3 je C1-C3 alkyl.
  36. 36. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 31, kde:
    R1 je vodík;.
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu; a R3 je C1-C3 alkyl.
  37. 37. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 36, kde:
    R1 je vodík;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku a halogenu; a R3 je C1-C3 alkyl.
  38. 38. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 37, kde:
    Rl je vodík;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku a fluoru; a R3 je C1-C3 alkyl.
  39. 39. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 38, kde:
    R1 je vodík;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku a fluoru; a R3 je methyl.
  40. 40. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 39, kde:
    R1 je vodík;
    R2 je vodík; a R3 je methyl.
  41. 41. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 39, kde:
    R1 je vodík;
    R2 je fluor; a
    R3 je methyl.
  42. 42. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 31, kde:
    R1 je halogen;
    2 4
    R je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C(-C3 alkylu; a R3 je C1-C3 alkyl.
  43. 43. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5~hexenové kyseliny podle nároku 42, kde:
    R1 je halogen;
    R2 je halogen; a R3 je C,-C3 alkyl.
  44. 44. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 39, kde:
    Rl je fluor;
    R2 je fluor; a R3 je methyl.
  45. 45. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 42, kde:
    R1 je fluor;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku a C1-C3 alkylu; a R3 je methyl.
  46. 46. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 45, kde:
    R1 je fluor;
    R2 je vodík; a R3 je methyl.
  47. 47. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 31, kde:
    R1 je methyl;
    R2 je vodík; a R3 je methyl.
  48. 48. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 31, kde:
    R1 je vodík;
    R2 je methyl; a R je methyl.
  49. 49. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 31, kde:
    R1 je methyl;
    R2 je methyl; a R je methyl.
  50. 50. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 30, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný alkoxy nebo jedním nebo více fluory;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný alkoxy nebo jedním nebo více fluory; a R3 je methyl případně substituovaný alkoxy nebo jedním nebo více halogeny.
  51. 51. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 50, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku a fluoru;
    R2 je C1-C3 alkylu substituovaný jedním nebo více halogeny; a R3 je methyl.
  52. 52. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 51, kde:
    R1 je vodík;
    R2jeCH2F;a R3 je methyl.
  53. 53. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 50, kde:
    Rlje CH2F;
    R2 je vodík; a R3 je methyl.
  54. 54. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 50, kde:
    R1 je vodík;
    R2 je vodík; a R3je CH2F.
  55. 55. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 50, kde:
    R1 je vodík;
    R2 je methoxymethyl; a R3 je methyl.
  56. 56. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 50, kde:
    R1 je methoxymethyl;
    R2 je vodík; a R3 je methyl.
  57. 57. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 50, kde:
    R1 je vodík;
    R2 je vodík; a
    R3 je methoxymethyl.
  58. 58. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexinové kyseliny obecného vzorce Π
    Π kde:
    R3 je C1-C5 alkyl, přičemž /1 je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    nebo jejich farmaceuticky přijatelá sůl.
  59. 59. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexinové kyseliny podle nároku 58, kde:
    R3 je C1-C5 alkyl substituovaný jedním nebo více halogeny.
  60. 60. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexinové kyseliny podle nároku 59, kde: R je C1-C5 alkyl substituovaný jedním nebo více fluory.
  61. 61. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexinové kyseliny podle nároku 59, kde: R3 je methyl substituovaný jedním nebo více halogeny,
  62. 62. Deriváty 2-amino-2-alkyI-5-hexinové kyseliny podle nároku 61, kde: R3 je methyl substituovaný jedním nebo více fluory.
  63. 63. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexinové kyseliny podle nároku 61, kde: R3jeCH2F.
  64. 64. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexinové kyseliny podle nároku 59, kde:
    R3 je C1-C5 alkyl substituovaný alkoxy.
  65. 65. Deriváty 2-amino-2-aIkyl-5-hexinové kyseliny podle nároku 64, kde:
    R3 je methoxymethyl.
  66. 66. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexinové kyseliny podle nároku 59, kde:
    R3 je C1-C5 alkyl.
  67. 67. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexinové kyseliny podle nároku 65, kde:
    R3 je methyl.
  68. 68. Deriváty 2-amino-2-aIkyl-5-hexenové kyseliny obecného vzorce ΙΠ
    NH (ΠΙ), kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny; a
    R3 je C1-C5 alkyl, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    Nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
  69. 69. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 68, kde derivát je Z isomer.
  70. 70. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 69, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny; a
    R3 je C1-C5 alkyl, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný jedním nebo více halogeny nebo alkoxy.
  71. 71. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 69, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu; přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu; a
    R3 je C1-C5 alkyl, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy.
  72. 72. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 69, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu; a R3 je C1-C3 alkyl případně substituovaný fluorem.
  73. 73. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 70, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu; a
    R3 je C1-C5 alkyl, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný fluorem nebo alkoxy,
  74. 74. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 70, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu; a R3jeC,-C3 alkyl.
  75. 75. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 70, kde:
    R1 je vodík;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu; a R3jeCi-C3 alkyl.
  76. 76. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 75, kde:
    R1 je vodík;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku a halogenu; a R3 je C1-C3 alkyl.
  77. 77. Deriváty 2-amino~2-alkyl~5-hexenové kyseliny podle nároku 76, kde:
    R1 je vodík;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku a fluoru; a
    R3 je C1-C3 alkyl.
  78. 78. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 77, kde:
    R1 je vodík;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku a fluoru; a R3 je methyl.
  79. 79. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 78, kde:
    R* je vodík;
    R2 je vodík; a R3 je methyl.
  80. 80. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 78, kde:
    R1 je vodík;
    R2 je fluor; a R3 je methyl.
  81. 81. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 70, kde:
    R1 je halogen;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu; a R3 je C1-C3 alkyl.
  82. 82. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 81, kde:
    R1 je halogen;
    R2 je halogen; a R3 je C1-C3 alkyl.
  83. 83. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 82, kde:
    Rl je fluor;
    R2 je fluor; a
    R3 je methyl.
  84. 84. Deriváty 2-amino-2-aIkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 81, kde:
    • · 9
    99 ·19ΐ
    87 .:. ·..· :
    R1 je fluor;
    R je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku a C1-C3 alkylu; a R je methyl.
  85. 85. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 84, kde:
    R1 je fluor;
    R2 je vodík; a R3 je methyl,
  86. 86. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 70, kde:
    R1 je methyl;
    R2 je vodík; a R je methyl.
  87. 87. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 70, kde:
    R1 je vodík;
    R2 je methyl; a R3 je methyl.
  88. 88. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 70, kde:
    R1 je methyl;
    R2 je methyl; a R3 je methyl.
  89. 89. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 69, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný alkoxy nebo jedním nebo více fluory;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný alkoxy nebo jedním nebo více fluory; a
    R3 je methyl případně substituovaný jedním nebo více alkoxy nebo halogenem.
  90. 90. Deriváty 2-amino-2“alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 89, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku a fluoru;
    • 9 9 *9 #♦·♦ 99 9999 • ••9 *9 999 9
    9 9 999 9999
    9999 999 99 9 99 99
    R je Ci-C3 alkyl substituovaný jedním nebo více halogeny; a
    R3 je methyl.
  91. 91. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 90, kde:
    R1 je vodík;
    R2jeCH2F;a R3 je methyl.
  92. 92. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 89, kde:
    R1 je CH2F;
    R2 je vodík; a R3 je methyl.
  93. 93. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 89, kde:
    R1 je vodík;
    R2 je vodík; a R3jeCH2F.
  94. 94. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 89, kde:
    R1 je vodík;
    R2 je methoxymethyl; a R3 je methyl,
  95. 95. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 89, kde:
    R1 je methoxymethyl;
    Rz je vodík; a R3 je methyl.
  96. 96. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 89, kde:
    R1 je vodík;
    R2 je vodík; a
    R3 je methoxymethyl.
    • · • · • * • ft • · ftft·· • • ft ·ft·ft ftft · • • · • « · · · tt « ft • ftft it • • ft ftft
  97. 97. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 68, kde derivát je E isomer.
  98. 98. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5~hexenové kyseliny podle nároku 97, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny; a
    R3 je C1-C5 alkyl, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný jedním nebo více halogeny nebo alkoxy.
  99. 99. Deriváty 2-amino-2-alkyb5-hexenové kyseliny podle nároku 98, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu; přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu; a
    R3 je Ci-Cs alkyl, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy.
  100. 100. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 98, kde:
    Rl je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu; a R3 je C1-C3 alkyl případně substituovaný fluorem.
  101. 101. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 98, kde:
    Rl je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu; a
    R3 je C1-C5 alkyl, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný jedním nebo více fluory nebo alkoxy.
  102. 102. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 98, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu;
    *4 4»r «
    90 « · · ·*«· ···
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu; a R3jeCi-C3 alkyl.
  103. 103, Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 98, kde:
    R1 je vodík;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu; a R3 jeCi-C3 alkyl.
  104. 104. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 103, kde:
    R1 je vodík;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku a halogenu; a R3jeCi-C3 alkyl.
  105. 105. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 104, kde:
    R1 je vodík;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku a fluoru; a R3 je C1-C3 alkyl.
  106. 106. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 105, kde:
    R1 je vodík;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku a fluoru; a R3 je methyl.
  107. 107. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 106, kde:
    Rl je vodík;
    R2 je vodík; a R3 je methyl.
  108. 108. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 106, kde:
    R1 je vodík;
    R2 je fluor; a
    R3 je methyl.
  109. 109. Deriváty 2-amino-2~alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 98, kde:
    R1 je halogen;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu; a R3 je C1-C3 alkyl.
  110. 110. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 109, kde:
    R1 je halogen;
    R2 je halogen; a R3 je C,-C3 alkyl.
  111. 111. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 110, kde:
    R1 je fluor;
    R2 je fluor; a R3 je methyl.
  112. 112. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 109, kde:
    R1 je fluor;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku a C1-C3 alkylu; a R3 je methyl.
  113. 113. Deriváty 2-amÍno-2-aIkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 112, kde:
    R1 je fluor;
    Rz je vodík; a R3 je methyl,
  114. 114. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 98, kde:
    R* je methyl;
    R2 je vodík; a R3 je methyl.
  115. 115. Deriváty 2-amíno-2-aIkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 98, kde:
    R1 je vodík;
    R2 je methyl; a ·* ·· · · «· ···· • ••· «· ♦ · · ·
    Φ »
    R3 je methyl.
  116. 116. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 98, kde:
    R1 je methyl;
    R2 je methyl; a R3 je methyl.
  117. 117. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 97, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný alkoxy nebo jedním nebo více fluory;
    R je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný alkoxy nebo jedním nebo více fluory; a R3 je methyl případně substituovaný jedním nebo více alkoxy nebo halogeny.
  118. 118. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 117, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku a fluoru;
    R2 je C1-C3 alkyl substituovaný jedním nebo více halogeny; a R3 je methyl.
  119. 119. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 118, kde:
    R1 je vodík;
    R2jeCH2F;a R3 je methyl.
  120. 120. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 117, kde:
    R1 jeCH2F;
    R2 je vodík; a R3 je methyl.
  121. 121. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 117, kde:
    R1 je vodík;
    R2je vodík; a R3jeCH2F.
    «•toto • «toto
  122. 122. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 117, kde:
    R1 je vodík;
    R2 je methoxymethyl; a R3 je methyl.
  123. 123. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 117, kde:
    R1 je methoxymethyl;
    R2 je vodík; a R3 je methyl.
  124. 124. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 117, kde:
    R1 je vodík;
    R2 je vodík; a
    R3 je methoxymethyl.
  125. 125. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexinové kyseliny obecného vzorce IV (IV), kde:
    R3 je C1-C5 alkyl, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
  126. 126. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexinové kyseliny podle nároku 125, kde:
    R3 je C1-C5 alkyl substituovaný jedním nebo více halogeny.
    π 94
  127. 127. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexinové kyseliny podle nároku 126, kde:
    R3 je C1-C5 alkyl substituovaný jedním nebo více fluory.
  128. 128. Deriváty 2-amino-2-aIkyl-5-hexinové kyseliny podle nároku 126, kde:
    R3 je methyl substituovaný jedním nebo více halogeny.
  129. 129. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexinové kyseliny podle nároku 128, kde:
    R3 je methyl substituovaný jedním nebo více fluory.
  130. 130. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexinové kyseliny podle nároku 128, kde:
    R3je CH2F.
  131. 131. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexinové kyseliny podle nároku 126, kde:
    R3 je C1-C5 alkyl substituovaný alkoxy.
  132. 132. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexinové kyseliny podle nároku 131, kde:
    R3 je methoxymethyl.
  133. 133. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexinové kyseliny podle nároku 126, kde:
    R3 je C1-C5 alkyl.
  134. 134. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexinové kyseliny podle nároku 132, kde:
    R3 je methyl.
  135. 135. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny obecného vzorce V
    R2 Rl NHz
    H,C
    COH
    NH (V), kde:
    • · · · « * * · β »»· ··· ·· i · 4 4«
    Rl je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a Ci-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny; a
    R3 je C1-C5 alkyl, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny; nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  136. 136. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 135, kde derivát je Z isomer.
  137. 137. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 136, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny; a
    R3 je C1-C5 alkyl, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy.
  138. 138. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 137, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu; přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu; a
    R3 je C1-C5 alkyl, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy.
  139. 139. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 137, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu; a R3 je C1-C3 alkyl je případně substituovaný fluorem.
  140. 140. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 136, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu; a
    R3 je C1-C5 alkyl, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný fluorem nebo alkoxy.
  141. 141. Deriváty 2-amino-2-alkyI-5-hexenové kyseliny podle nároku 137, kde:
    R* je zvoleno ze skupiny sestávající vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu;
    R je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu; a R3 je C1-C3 alkyl.
  142. 142. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 137, kde:
    R1 je vodík;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu; a R3 je C1-C3 alkyl.
  143. 143. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 142, kde:
    R1 je vodík;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku a halogenu; a R3 je C1-C3 alkyl.
  144. 144. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 143, kde:
    R1 je vodík;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku a fluoru; a R3jeC,-C3 alkyl.
  145. 145. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 144, kde:
    R1 je vodík;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku a fluoru; a R3 je methyl.
  146. 146. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 145, kde:
    R1 je vodík;
    π
    R je vodík; a R3 je methyl.
  147. 147. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 145, kde:
    R1 je vodík;
    R2 je fluor; a R3 je methyl.
  148. 148. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 137, kde:
    R1 je halogen;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu; a R3 je C1-C3 alkyl.
  149. 149. Deriváty 2-amino-2-alkyI-5-hexenové kyseliny podle nároku 148, kde: R1 je halogen;
    R2 je halogen; a R3jeC,-C3 alkyl.
  150. 150. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 149, kde;
    R1 je fluor;
    R2 je fluor; a R3 je methyl.
  151. 151. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 148, kde:
    R1 je fluor;
    R je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku a C1-C3 alkylu; a R3 je methyl.
  152. 152. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 151, kde:
    R1 je fluor;
    R2 je vodík; a
    R3 je methyl.
  153. 153. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 137, kde:
    R1 je methyl;
    R2 je vodík; a R3 je methyl.
  154. 154. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 137, kde:
    R1 je vodík;
    R2 je methyl; a R3 je methyl.
  155. 155. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 137, kde:
    R1 je methyl;
    R2 je methyl; a R3 je methyl.
  156. 156. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 136, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a Ct-Cs alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný alkoxy nebo jedním nebo více fluory;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný alkoxy nebo jedním nebo více fluory; a
    R3 je C1-C5 alkyl je případně substituovaný alkoxy nebo jedním nebo více halogeny.
  157. 157. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 156, kde:
    R! je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku a fluoru;
    R je C1-C3 alkyl substituovaný jedním nebo více halogeny; a R3 je methyl.
  158. 158. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 157, kde:
    R* je vodík;
    R2je CH2F; a R3 je methyl.
  159. 159. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 156, kde:
    R’jeCH2F;
    R2 je vodík; a R3 je methyl.
  160. 160. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 159, kde:
    R1 je vodík;
    R2 je vodík; a R3je CH2F.
  161. 161. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 159, kde:
    R1 je vodík;
    R2 je methoxymethyl; a R3 je methyl.
  162. 162. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 156, kde:
    R1 je methoxymethyl;
    R2 je vodík; a R3 je methyl.
  163. 163. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 156, kde:
    R1 je vodík;
    R2 je vodík; a
    R3 je methoxymethyl.
  164. 164. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 135, kde derivát je E isomer.
  165. 165. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 164, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    100
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny; a
    R je C1-C5 alkyl, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný jedním nebo více halogeny nebo alkoxy.
  166. 166, Deriváty 2-amino-2-aIkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 165, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu; přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu;
    R je C1-C5 alkyl, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy.
  167. 167. Deriváty 2-ajnino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 165, kde:
    Rl je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu; a R3 je C1-C3 alkyl je případně substituovaný fluorem.
  168. 168. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 165, kde:
    Rl je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu; a
    R3 je C1-C5 alkyl, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný fluorem nebo alkoxy.
  169. 169. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 165, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu;
    R je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu; a R3 je C1-C3 alkyl.
  170. 170. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 165, kde:
    R1 je vodík;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu; a R3jeCrC3 alkyl.
    99 » 9» «99» ·· 9999 « V · · *9 · 9 9 9
    101 « · «9« 99*9 •«9« 999 9* 9 99 «9
  171. 171. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 170, kde: R1 je vodík;
    R je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku a halogenu; a R3 je Ci-C3 alkyl.
  172. 172. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 171, kde:
    R1 je vodík;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku a fluoru; a R3 je C1-C3 alkyl.
  173. 173. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 172, kde:
    R1 je vodík;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku a fluoru; a R3 je methyl.
  174. 174. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 172, kde:
    R1 je vodík;
    R2 je vodík; a R3 je methyl.
  175. 175. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 173, kde:
    R1 je vodík;
    R2 je fluor; a R je methyl.
  176. 176. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 165, kde:
    R1 je halogen;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu; a R3jeC,-C3 alkyl.
  177. 177. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 176, kde:
    R1 je halogen;
    102
    R2 je halogen; a R3 je C1-C3 alkyl.
  178. 178. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 177, kde:
    Rl je fluor;
    R2 je fluor; a R3 je methyl.
  179. 179. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 176, kde:
    R1 je fluor;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku a C1-C3 alkylu; a R3 je methyl.
  180. 180. Deriváty 2-amino-2-aIkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 179, kde:
    R1 je fluor;
    R2 je vodík; a R3 je methyl.
  181. 181. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 165, kde:
    R1 je methyl;
    R2 je vodík; a R je methyl.
  182. 182. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 165, kde:
    R1 je vodík;
    R2 je methyl; a R3 je methyl.
  183. 183. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 165, kde:
    R1 je methyl;
    R2 je methyl; a
    R3 je methyl.
    ·♦ ·· ·
  184. 184. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 164, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný alkoxy nebo jedním nebo více fluory;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodík, halogen a C1-C5 alkyl, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný alkoxy nebo jedním nebo více fluory; a R3 je methyl případně substituovaný jedním nebo více alkoxy nebo halogeny.
  185. 185. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 184, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku a fluoru;
    R2 je C1-C3 alkyl substituovaný jedním nebo více halogeny; a R3 je methyl.
  186. 186. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 185, kde:
    R1 je vodík;
    R2je CH2F; a R3 je methyl.
  187. 187. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 185, kde:
    R1 je CH2F;
    R2 je vodík; a R3 je methyl.
  188. 188. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 184, kde:
    R1 je vodík;
    R2 je vodík; a R3je CH2F.
  189. 189. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 184, kde:
    R1 je vodík;
    R2 je methoxymethyl; a R3 je methyl.
  190. 190. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 184, kde;
    00« 0 •0 ··«« 0 0 · 0 0 0
    104
    R1 je methoxymethyl;
    R2 je vodík; a R3 je methyl.
  191. 191. Deriváty 2-amino-2-aikyl-5-hexenové kyseliny podle nároku 184, kde: R* je vodík;
    R2 je vodík; a R3 je methoxymethyl.
  192. 192. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexinové kyseliny obecného vzorce VI δ
    (VI),
    R3 je C1-C5 alkyl, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl,.
  193. 193. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexinové kyseliny podle nároku 192, kde:
    R3 je C1-C5 alkyl substituovaný jedním nebo více halogeny.
  194. 194. Deriváty 2-amino-2-alkyI-5-hexinové kyseliny podle nároku 193, kde:
    R3 je C1-C5 alkyl substituovaný jedním nebo více fluory.
  195. 195. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexinové kyseliny podle nároku 193, kde:
    105
    99 · 99 999
    9 9 99 * 9
    99 9999
    9 9 9 * 9 9 9 9
    9999 999 ·9 9
    R3 je methyl substituovaný jedním nebo více halogeny.
  196. 196. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexinové kyseliny podle nároku 195, kde:
    R3 je methyl substituovaný jedním nebo více fluory.
  197. 197. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexinové kyseliny podle nároku 195, kde:
    R3jeCH2F.
  198. 198. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexinové kyseliny podle nároku 193, kde:
    R3 je C1-C5 alkyl substituovaný alkoxy.
  199. 199. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexmové kyseliny podle nároku 198, kde:
    R3 je methoxymethyl.
  200. 200. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexinové kyseliny podle nároku 193, kde:
    R3 je C1-C5 alkyl.
  201. 201. Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexinové kyseliny podle nároku 199, kde:
    R3 je methyl.
  202. 202. Sloučeniny výhodné jako meziprodukty zvolené ze skupiny sestávající z
    CO2Et *»«· ·· >«·· • ·
    106 to · ·*·· * ·· ··
    H2N'
    H3Q NHz ''X^OO2H
    2HCI ···
    107
    H3CL ,ΝΗβ
    CC^H
    -2 HCl
    Τ
    -2HCI
    108
    Br ·· ·φ»·
    H3C
    H;jCK χΝΗ2
    CO2Me
    H3C^NH2 €Ο2Μθ /íh2 xCO2Me '2HCI ·· ♦·
  203. 203. Sloučeniny výhodné jako meziprodukty zvolené ze skupiny sestávající z :
    2-[(2E)-4-chlorbut-2-enyl]- lH-isoindol-1,3(2H)-dionu;
    2-[(2E)-4-jodbut-2-enyl]-lH-isoíndoI-l,3(2H)-dionu;
    ethyl-((4E)-2,6-bis(l,3-dioxo-l,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)-2-methylhex-4-enoátu);
    dihydrochloridu kyseliny (4E)-2,6-diamino-2-methylhex-4-enové;
    2-{(3E)-5-[(2S,4R)-3-benzoyl-2-tert-butyl-4-methyl-5-oxo-l,3-oxazolidin-4yl]pent-3-enyl}1 H-isoindol-1,3(2H)-dionu;
    dihydrochloridu kyseliny (2R,4E)-2,7-diamino-2-methylhept-4-enové;
    2- {(3E)-5-[(2R,4S)-3-benzoyl-2-tent-butyl-4-methyl-5-oxo-l ,3-oxazolidin-4yl]pent-3-enyl} 1 H-isoindol-1,3(2H)-dionu;
    dihydrochloridu kyseliny (2S,4E)-2,7-diamino-2-methylhept-4-enové;
    methyl-(2-amino-6-[(tert-butoxykarbonyl)amino]-2-methylhex-4-ynoát) sloučenina s (1fenylvinyl)benzenem (1:1);
    dihydrochloridu kyseliny methyl-(2,6-diamino-2-methylhex-4-ynoátu);
    methyl-(2-amino-6-(ethanimidoylamino)-2-methylhex-4-ynoátu);
    draselné soli 3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5(4H)-onu;
    4-[(2E)-4-brombut-2-enyl]-3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-onu;
    methyl-(N-(2,6-dichlorbenzyliden)alaninátu);
    110 φ· φ» * · · · φφφφ ··· ·· methyl-((4E)-2-amino-2-methyl-6-(3-methyl-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-4(5H)’yl)-hex-4-enoátu);
    soli (2S)-hydroxy(fenyl)ethanové kyseliny, kyseliny mravenčí a methyl-((S,E)-2-amino-2-methyl-6-[(l-iminoethyl)amino]-4-hexenoátu);
    soli (2S)-hydroxy(fenyl)ethanové kyseliny a methyl-((2S,4E)-2-amino-2-methyl-6-(3-methyl5-oxo-l,2,4-oxadiazol-4-(5H)-yl) hex-4-enoátu); a dihydrochloridu methyl((S,E)-2-amino-2-methyl-6-[( 1 -iminoethyl)amino]-4-hexenoátu.
  204. 204. Sloučeniny zvolené ze skupiny sestávající z (E)-2-amino-2-methyl-6-[( 1 -iminoethyl)amino]-4-hexenové kyseliny;
    (S, E)-2-amino-2-methyl-5-fluor-6-[(l-iminoethyl)amino]-4-hexenové kyseliny;
    (S, E)-2-amino-2-methyl-4-fluor’6-[(l-iminoethyl)amino]-4-hexenové kyseliny;
    (S, E)-2-amino-2-methyl-4,5-difluor-6-[(l-iminoethyl)amino]-4-hexenové kyseliny;
    (R, E)-2-amino-2-methyl-6-[(l-iminoethyl)amino]-4-hexenové kyseliny;
    (S, E)-2-amino-2-methyl-6-[(l-iminoethyl)amino]-4-hexenové kyseliny;
    2-amino-2-methyl-6-[( 1 -iminoethyl)amino]-4-hexinové kyseliny;
    (Z)-2-amino-2-methyl-6-[( 1 -iminoethyl)amino]-4-hexenové kyseliny;
    (S, E)-2-amino-2-methyl-6-[( 1 -iminoethyl)amino]-4-hexenové kyseliny;
    (2S,4E)-2-amino-2-methyl-6-(3-methyl-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-4(5H)-yl) hex-4-enové kyseliny;
    111 • * * · * · · · (2S, 4E)-2-amino-6{ [(lZ-N-hydroxyl)ethanimidoyl] amino}-2-methyl hex-4-enové kyseliny, dihydrochloridu kyseliny (E)-2-amÍno-2-methyl-6-[(l -iminoethyl)amino]-4-hexenové;
    dihydrochloridu kyseliny (S,E)-2-amino-2-methyl-5-fluor-6-[( 1 -iminoethyl)amino]-4-hexenové;
    dihydrochloridu kyseliny (S, E)-2-amino-2-methyl-4-fluor-6-[(l-iniinoethyl)amino]-4-hexenové;
    dihydrochloridu kyseliny (S, E)-2-amino-2-methyl-4,5-difluor-6-[(l-iminoethyl)amino]-4-hexenové;
    dihydrochloridu kyseliny (R,E)-2-amino-2-methyl-6-[(l-iminoethyl)ainino]-4-hexenové;
    dihydrochloridu kyseliny (S,E)-2-amino-2-methyl-6-[(l-iminoethyl)amino]-4-hexenové;
    dihydrochloridu kyseliny 2-amino-2-methyl-6-[( 1 -iminoethyl)amino]-4-hexino vé;
    dihydrochloridu kyseliny (Z)-2-amino-2-methyl-6-[( 1 -iminoethyl)amino]-4-hexenové;
    dihydrochloridu kyseliny (S,E)-2-amino-2-methyl-6-[(l-iminoethyl)amino]-4-hexenové; a dihydrochloridu kyseliny (2S,4E)-2-amino-2-methyl-6-(3-methyl-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-4(5H)-yl) hex-4-enové.
  205. 205. Farmaceutické kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden derivát zvolený ze skupiny sestávající z :
    (E)-2-amino-2-methyl-6-[( 1 -iminoethyl)amino]-4-hexenové kyseliny;
    (S, E)-2-amino-2-methyl-5-fluor-6-[( l-iminoethyl)amino]-4-hexenové kyseliny;
    112 * « * · · · · · · ··« · · · · · · β * ♦ ♦ · (S, E)-2-amino-2-methyl-4-fluor-6-[(l-iminoethyl)amino]-4-hexenové kyseliny;
    (S, E)-2-amino-2-methyl-4,5-difluor-6-[(l-iminoethyl)amino]-4-hexenové kyseliny;
    (R, E)-2-amino-2-methyl-6-[(l-iminoethyl)amino]-4-hexenové kyseliny;
    (S, E)-2-amino-2-methyl-6-[(l-iminoethyl)amino]-4-hexenové kyseliny;
    2-amino-2-methyl-6-[(l -iminoethyl)amino]-4-hexinové kyseliny;
    (Z)-2-amino-2-methyl-6-[(1 -iminoethyl)amino]-4-hexenové kyseliny;
    (S, E)-2-amino-2-methyl-6-[(l-iminoethyl)amino]-4-hexenové kyseliny;
    (2S,4E)-2-ammo-2-methyl-6-(3-methyl-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-4(5H)-yl)hex~4-enové kyseliny;
    (2S, 5E)-2-amino-6{ [(lZ-N-hydroxyl)ethanimidoyl]amíno}-2-methyl hex-4-enové kyseliny;
    dihydrochlorid kyseliny (E)-2-amino-2-methyl-6-[(l -iminoethyl)amino]-4-hexenové;
    dihydrochloridu kyseliny (S, E)-2-amino-2-methyl-5-fluor-6-[(l-iminoethyl)aimno]-4-hexenové;
    dihydrochloridu kyseliny (S, E)-2-amino-2-methyl-4-fluor-6-[(l-iminoethyl)amino]-4-hexenové;
    dihydrochloridu kyseliny (S, E)-2-amino-2-methyl-4,5-difluor-6-[(l-iminoethyl)amino]-4-hexenové;
    dihydrochloridu kyseliny (R,E)-2-amino-2-methyl-6-[(l -iminoethyl)amino]-4-hexenové;
    dihydrochloridu kyseliny (S,E)-2-amino-2-methyl-6-[( 1 -iminoethyl)amino]-4-hexenové;
    9· »9 9··9 • »
    113 • · ·«»« ··>
    • · 9 · • 9 ·9 dihydrochlorídu kyseliny 2-amino-2-methyl-6-[(l-iminoethyl)amino]-4-hexinové;
    dihydrochloridu kyseliny (Z)-2-amino-2-methyl-6- [(1 -iminoethyl)amino]-4-hexeno vé;
    dihydrochloridu kyseliny (S, E)-2-amino-2-methyl-6-[(l-úninoethyl)amino]-4-hexenové; a dihydrochloridu kyseliny (2S,4E)-2-amino-2-methyl-6-(3-methyl-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-4(5H)-yl) hex-4-enové.
CZ2003647A 2000-09-15 2001-09-15 Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové a hexinové kyseliny využitelné jak inhibitory NO-syntazy CZ2003647A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23268000P 2000-09-15 2000-09-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2003647A3 true CZ2003647A3 (cs) 2003-10-15

Family

ID=22874106

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2003647A CZ2003647A3 (cs) 2000-09-15 2001-09-15 Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-hexenové a hexinové kyseliny využitelné jak inhibitory NO-syntazy

Country Status (18)

Country Link
US (3) US6756406B2 (cs)
EP (1) EP1317416A2 (cs)
JP (1) JP2004509097A (cs)
KR (1) KR20030059141A (cs)
CN (1) CN1217922C (cs)
AR (1) AR031129A1 (cs)
AU (1) AU2001289086A1 (cs)
BR (1) BR0113890A (cs)
CA (1) CA2420007A1 (cs)
CZ (1) CZ2003647A3 (cs)
EA (1) EA006548B1 (cs)
IL (1) IL154842A0 (cs)
MX (1) MXPA03002210A (cs)
NO (1) NO20031139L (cs)
NZ (1) NZ524559A (cs)
PL (1) PL366028A1 (cs)
WO (1) WO2002022559A2 (cs)
ZA (1) ZA200301576B (cs)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8022058B2 (en) 2000-05-10 2011-09-20 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
US6489125B1 (en) * 2000-05-10 2002-12-03 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for identifying chemical compounds that inhibit dissociation of FKBP12.6 binding protein from type 2 ryanodine receptor
US7718644B2 (en) 2004-01-22 2010-05-18 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Anti-arrhythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2) and uses thereof
US7393652B2 (en) 2000-05-10 2008-07-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for identifying a chemical compound that directly enhances binding of FKBP12.6 to PKA-phosphorylated type 2 ryanodine receptor (RyR2)
US20040048780A1 (en) * 2000-05-10 2004-03-11 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method for treating and preventing cardiac arrhythmia
US20040229781A1 (en) * 2000-05-10 2004-11-18 Marks Andrew Robert Compounds and methods for treating and preventing exercise-induced cardiac arrhythmias
US20060293266A1 (en) * 2000-05-10 2006-12-28 The Trustees Of Columbia Phosphodiesterase 4D in the ryanodine receptor complex protects against heart failure
US7879840B2 (en) 2005-08-25 2011-02-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
AR031129A1 (es) * 2000-09-15 2003-09-10 Pharmacia Corp Derivados de los acidos 2-amino-2-alquil-4-hexenoico y -hexinoico utiles como inhibidores de oxido nitrico sintetasa
JP2005532321A (ja) * 2002-05-16 2005-10-27 ファルマシア コーポレーション 呼吸器の疾患および状態の、選択的ｉＮＯＳ阻害剤とＰＤＥ阻害剤による治療方法、ならびにそのための組成物
CN1674885A (zh) * 2002-08-02 2005-09-28 法玛西雅公司 治疗和预防胃肠病症的方法
US7544678B2 (en) 2002-11-05 2009-06-09 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Anti-arrythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2)
AU2004220548A1 (en) 2003-03-07 2004-09-23 The Trustees Of Columbia University, In The City Of New York Type 1 ryanodine receptor-based methods
US8710045B2 (en) 2004-01-22 2014-04-29 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the ryanodine receptors
WO2005110396A2 (en) 2004-04-28 2005-11-24 Uab Research Foundation Nitrated lipids and methods of making and using thereof
JP5270161B2 (ja) * 2004-09-24 2013-08-21 ベス イスラエル デアコネス メディカル センター 妊娠合併症を診断および処置する方法
US7740849B2 (en) * 2004-09-24 2010-06-22 Beth Israel Deaconess Medical Center Use of compounds that bind soluble endoglin and SFLT-1 for the treatment of pregnancy related hypertensive disorders
US7704990B2 (en) 2005-08-25 2010-04-27 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
US20090286271A1 (en) * 2006-05-31 2009-11-19 Karumanchi Ananth S Methods of Diagnosing and Treating Complications of Pregnancy
WO2009017802A1 (en) 2007-08-01 2009-02-05 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Nitro-fattyacid modulation of type ii diabetes
WO2009134383A2 (en) * 2008-05-01 2009-11-05 Complexa Inc. Vinyl substituted fatty acids
US20140024713A1 (en) 2008-06-19 2014-01-23 University Of Utah Research Foundation Use of nitrated lipids for treatment of side effects of toxic medical therapies
US8686038B2 (en) 2008-06-19 2014-04-01 The Univsersity of Utah Research Foundation Use of nitrated lipids for treatment of side effects of toxic medical therapies
KR20120016053A (ko) * 2009-05-14 2012-02-22 코오롱생명과학 주식회사 알킬아민 유도체의 제조방법
WO2011014261A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Fatty acids as anti-inflammatory agents
US8686167B2 (en) 2009-10-02 2014-04-01 Complexa, Inc. Heteroatom containing substituted fatty acids
WO2013028501A1 (en) 2011-08-19 2013-02-28 The University Of Utah Research Foundation Combination therapy with nitrated lipids and inhibitors of the renin-angiotensin-aldosterone system
EP3303339B1 (en) 2015-07-07 2021-01-13 H. Lundbeck A/S Pde9 inhibitors with imidazo triazinone backbone and imidazo pyrazinone backbone for treatment of peripheral diseases
GB201512635D0 (en) 2015-07-17 2015-08-26 Ucl Business Plc Uses of therapeutic compounds
CN113440506A (zh) 2015-10-02 2021-09-28 康普莱克夏公司 使用治疗有效量的活化脂肪酸预防、治疗和逆转疾病
EP3398941A1 (en) * 2017-05-03 2018-11-07 AXXAM S.p.A. Heterocyclic p2x7 antagonists
KR20210014662A (ko) 2018-05-25 2021-02-09 이마라 인크. 6-[(3S,4S)-4-메틸-1-(피리미딘-2-일메틸)피롤리딘-3-일]-3-테트라히드로피란-4-일-7H-이미다조[1,5-a]피라진-8-온의 일수화물 및 결정형
EP3843737A4 (en) 2018-08-31 2022-06-01 Imara Inc. PDE9 INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF SICKLE CELL DISEASE

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5132453A (en) 1991-03-22 1992-07-21 Cornell Research Foundation, Inc. N6 -(hydrazinoiminomethyl)lysine and method of inhibiting nitric oxide formation in body
JP2648897B2 (ja) 1991-07-01 1997-09-03 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体
GB9127376D0 (en) * 1991-12-24 1992-02-19 Wellcome Found Amidino derivatives
GB9203347D0 (en) 1992-02-17 1992-04-01 Wellcome Found Hypolipidaemic compounds
ES2141347T3 (es) 1994-03-24 2000-03-16 Searle & Co Amidino-derivados utiles como inhibidores de oxido nitrico sintasa.
US5994391A (en) 1994-09-13 1999-11-30 G.D. Searle And Company Benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
GB9516709D0 (en) 1995-08-15 1995-10-18 Zeneca Ltd Medicament
EP1415982A1 (en) 1998-03-11 2004-05-06 G.D. SEARLE &amp; CO. Halogenated amidino amino acid derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
PL198503B1 (pl) 1998-10-27 2008-06-30 Abbott Lab Związki pirydazynonowe, kompozycje farmaceutyczne je zawierające oraz ich zastosowanie
AR031129A1 (es) * 2000-09-15 2003-09-10 Pharmacia Corp Derivados de los acidos 2-amino-2-alquil-4-hexenoico y -hexinoico utiles como inhibidores de oxido nitrico sintetasa

Also Published As

Publication number Publication date
US7005450B2 (en) 2006-02-28
US20040192779A1 (en) 2004-09-30
EP1317416A2 (en) 2003-06-11
US6756406B2 (en) 2004-06-29
WO2002022559A3 (en) 2003-01-23
CN1474804A (zh) 2004-02-11
ZA200301576B (en) 2004-03-08
US20050256199A1 (en) 2005-11-17
JP2004509097A (ja) 2004-03-25
CA2420007A1 (en) 2002-03-21
NZ524559A (en) 2004-12-24
WO2002022559A2 (en) 2002-03-21
KR20030059141A (ko) 2003-07-07
AU2001289086A1 (en) 2002-03-26
US20020128510A1 (en) 2002-09-12
PL366028A1 (en) 2005-01-24
AR031129A1 (es) 2003-09-10
BR0113890A (pt) 2003-07-22
EA006548B1 (ru) 2006-02-24
CN1217922C (zh) 2005-09-07
IL154842A0 (en) 2003-10-31
EA200300375A1 (ru) 2003-10-30
NO20031139L (no) 2003-05-09
NO20031139D0 (no) 2003-03-12
MXPA03002210A (es) 2003-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6756406B2 (en) 2-amino-2-alkyl-4 hexenoic and hexynoic acid derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
EP1265860B1 (en) Amidino compound and salts thereof useful as nitric oxide synthase inhibitors
AU2007203823B2 (en) 2-amino-2-alkyl-5 heptenoic and heptynoic acid derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
US6465686B2 (en) Halogenated 2-amino-5,6 heptenoic acid derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
JP2003531132A (ja) 一酸化窒素シンターゼ阻害剤として有用なハロゲン化２−アミノ−４，５−ヘプテン酸誘導体
US6828456B2 (en) 2-amino-2-alkyl-3 hexenoic and hexynoic acid derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
US20020103398A1 (en) 2-Amino-2-alky-4 heptenoic and heptynoic acid derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
US20020072630A1 (en) 2-amino-2-alkyl-3 heptenoic and heptynoic acid derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors