CZ2003429A3 - Substituované pyrazoly - Google Patents

Description

Vynález se týká řady substituovaných pyrazolů, farmaceutických přípravků obsahujících tyto sloučeniny, meziproduktů použitých pro jejich přípravu a způsobů jejich použití.

Dosavadní stav techniky

Katepsin S (EC 3.4.22.27) je cysteinová proteáza z rodiny papainu nalézající se především v lyzozomech (D. Bromme, Μ. E. McGrath: High Level Expression and Crystallization of Recombinant Human Cathepsin S. Protein Science 1996, 5, 789791).

Úloha katepsinu S v imunitní odezvě se předvídá pomocí jeho rozložení v tkáni: katepsin S se v první řadě nachází v lymfatických tkáních, v lymfatických uzlinách, slezině, B lymfocytech a v makrofágách (H. Kirschke: Chapter 211. Cathepsin S in Handbook of Preteolytič Enzymes, A. J. Barrett, N. D. Rawlings, J. D. Woessner (editoři), Academie Press, San Diego 1998, str. 621-624). Inhibitory katepsinu S na zvířecích modelech ukázaly, že mění přítomnost antigenů a jsou účinné ve zvířecích modelech astmatu (R. J. Riese, R. N. Mitchell, J. A. Villadangos, G.-P. Shi, J. T. Palmer, E. R. Karp, G. T. De Sanctis, H. L. Ploegh, H. A. Chapman: Cathepsin S Activity Regulates Antigen Presentation and Immunity. J. Clin. Invest. 1998, 101, 2351-2363 a G.-P. Shi, . J. A. Villandangos, G. Dranoff, C. Smáli, L. Gu, K. J. Haley, R. Riese, H. L. Ploegh, H. A. Chapman: Cathepsin S Required for Normál MHC Class II Peptide Loading and Germinal Center Development. Immunity 1999, • · · · • ti · ti ti ti titititi • · ·· · ·

10, 197-206) .

Myši, u kterých se vyřadily geny kódující katepsin S, jsou méně náchylné ke kolagenem navozené artritis a jejich imunitní systémy měly poškozenou schopnost odpovídat na antigeny (T. Y. Nakagawa, W. H. Brissette, P. D. Lira, R. J. Griffiths, N. Petrushova, J. Stock, J. D. McNeish, S. E. Eastman, E. D. Howard, S. R. M. Clarke, E. F. Rosloniec, E. A. Elliott, A. Y. Rudensky: Impaired Invariant Chain Degradation and Antigen Presentation and Diminished Collagen-Induced Arthritis in Cathepsin S Null Mice. Immunity 1999, 10, 207-217) .

Tyto údaje demonstrují, že sloučeniny, které inhibují proteolytickou aktivitu lidského katepsinu S by mohly být užitečné pro léčení chronických autoimunitních onemocnění zahrnujících, ale nikoli omezených na lupus, revmatoidní artritidu a astma; a jsou potencionálně užitečné pro úpravu imunitní odezvy při transplantaci tkáně.

V literatuře se uvádí řada inhibitorů katepsinu S. Nej důležitější patenty se uvádějí níže.

Novartis nárokovala určité dipeptidylové nitrily jako inhibitory katepsinu S v: Altmann a spol. WO-99/24460.

Arris (dnes Axys) nárokovala dipeptidylvinylsulfony jako inhibitory cysteinové proteázy (včetně;katepsinu S) v: Palmer a spol. US-5976858.

Určité peptidylsulfonamidy jsou nárokované Arris/Axys jako inhibitory cysteinové preteázy (včetně katepsinu S) v Palmer a spol. US-5776718 (přiznaném Arris, dnes Axys) a Klaus a spol. US-6030946 (přiznaném Axys).

Sloučeniny trochu podobné sloučeninám předloženého vynálezu se popisují v následujících odkazech.

Winters a spol. (G. Winters, A. Šala, D. Barone, E. Baldoli, J. Med. Chem. 1985, 28, 934-940; P. Singh, R. C. Sharma, Quant. Struct. -Act. Relat. 1990, 9, 29-32; G. Winters, A. Šala, D. Barone, v US-4500525 (1985)) popsali bicyklické pyrazoly níže uvedeného typu. Skupina R nikdy neobsahuje heterocyklický kruh a těmto molekulám nebyla připisována žádná aktivita inhibitoru proteázy; popisují se jako modulátory al-adrenergických receptorů.

Shutske a spol. nárokují níže uvedené bicyklické pyrazoly. Pyridinový kruh je v jejich systému aromatický (G. M. Shutske, K. J. Kapples, J. D. Tomer, US-5264576 (1993) ) . Ačkoli se zmiňují, že skupina R má spojovat heterocyklus, patentové nároky specifikují pouze R = vodík. Sloučeniny se uvádějí jako inhibitory zpětného vychytávání serotoninu.

Sloučenina 2—[4—[4—(3-methyl-5-fenyl-ΙΗ-pyrazol-1-yl)butyl ]1-piperazinyl]-pyrimidin je známa z patentu EP-382637, který popisuje pyrimidiny s anxiolytickými vlastnostmi. Tato • ·

sloučenina a analogy se dále popisují v EP-502786 jako činidla působící na kardiovaskulární a centrální nervový systém.. Farmaceutické přípravky s takovými sloučeninami se popisují v EP-655248 pro použití při léčení žaludeční sekrece a jako činidla proti vředům. WO-9721439 popisuje léky s takovýmito sloučeninami pro léčení potíží z utkvělého nutkání, spánkové apnoe (krátkodobého zastavení dýchání), sexuální dysfunkce, zvracení a pohybové nemoci.

Sloučeniny 5-methyl-3-fenyl-1-[4-{4-fenyl-l-piperazinyl) butyl]-lH-indazol a 5-bromo-3-(2-chlorfenyl-l-[4-(4-fenyl-lpiperazinyl)butyl]-ΙΗ-indazol, zvláště jejich hydrochloridové soli, jsou známé z WO-9853940 a CA 122:314528, kde se tyto a podobné sloučeniny popisují jako inhibitory kinázy v prvním odkazu a jejich afinita k receptorům benzodiazepinu v druhém, odkazu.

Podstata vynálezu

Shrnutí vynálezu

Předmětem předloženého vynálezu jsou sloučeniny, které lze představit vzorcem (I):

(O kde

Ar₂ je monocyklický nebo bicyklický kruhový systém, nenasycený, nasycený nebo aromatický, volitelně kondenzovaný, volitelně

V

rzahrnující mezi 1 až 5 heteroatomy kruhových podílů, které se nezávisle vyberou z 0, S, N, S0₂ a C=0, přičemž tento kruhový systém Ar₂ se volitelně substituuje 1 až 4 substituenty;

R⁵ a R⁶ se nezávisle vyberou z vodíku a Ci-5-alkylu;

<

R⁷ a R⁸ jsou nezávisle vodík, Ci-5-alkyl, C₂-5-alkenyl, skupina Ci-5-alkoxy, Ci-5-alkylthio, halogen nebo čtyř až sedmičlenná skupina karbocyklylová nebo heterocyklylová;

R⁷ a R⁸ mohou alternativně spolu vytvářet volitelně substituovaný pěti až sedmičlenný karbocyklický nebo heterocyklický kruh, který může být nenasycený nebo , aromatický a může být volitelně substituovaný jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupin halo, kyano, amino, hydroxy, nitro,. R⁴, R⁴0-, R⁴S-, R⁴O(Ci-salkylen)-, R⁴0(C=0)-, R⁴(C=0)-, R⁴(C=S)-, R⁴(C=0)0-,

R⁴0(C=0) (C=0)-, R⁴SO2, NHR⁴⁴ (C=NH) NHR⁴⁴SO2- a NHR⁴⁴(C=O)-;

R⁴ je Ci-5-alkyl, C2-5^-alkenyl, Ci-5-heterocyklyl, (Ci_5-heterocyklyl) Ci-6-akylen, fenyl, benzyl, fenethyl, NH₂, mono- nebo di (Ci-6-alkyl) N-, (Ci-6-alkoxy) karbonyl- nebo R⁴²OR⁴³, kde R⁴² je H, Ci-5-alkyl, C₂-₅-alkenyl, fenyl, benzyl, fenethyl, Ci_₅hetorocyklyl nebo (Ci-5-heterocyklyl) Ci_₆-alkylen a R⁴³ je Cis-alkylen, fenylen nebo dvouvalenťní Ci_5-heterocyklyl;

R⁴⁴ může být ještě vodík jako přídavek k hodnotám R⁴;

n je 0, 1 nebo 2;

G je C3-6~alkendiyl nebo C₃-6-alkandiyl, volitelně substituovaný skupinami hydroxy, halogen, Ci-₅-alkoxy, Ci-5-alkyl, oxo, hydroximino, COR^k, R^kR^xN, R^NCOa, (L) -Ci-₄-alkylen-, (L) -Ci-5-alkoxy, N3 nebo [ (L)-Ci-5-alkylen] amino;

každé R^k a R¹ je nezávisle vodík, Ci-₅-alkyl, C₃-₅-alkenyl, fenyl, benzyl, fenethyl nebo Ci-5-heterocyklyl; alternativně lze R^k a R¹ brát společně, aby vytvořily volitelně substituovaný čtyř až sedmičlenný heterocyklický kruh, který může být • · nasycený, nenasycený nebo aromatický;

L je skupina amino, mono- nebo di-Ci-5-alkylamino, pyrrolidinyl.,. morfolinyl, piperidyl, homopiperidyl nebo piperazinyl, kde dostupné atomy dusíku v kruhu mohou být volitelně substituovány Ci-5-alkylem, benzylem, C₂_₅-acylem, Ci_₅-alkylsulfonylem nebo Ci_₅-alkoxykarbonylem;

Ar představuje monocyklický nebo bicyklický arylový nebo heteroarylový kruh, volitelně substituovaný mezi jedním a třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny halogen, Ci-5-alkoxy, Ci-5-alkyl, C₂-5^_alkenyl, kyano, azido, nitro, R²²R²³N, R²⁴SO2, R²⁴S, R²⁴SO, R²⁴OC=O, R²²R²³NC=O, Ci-5-haloalkyl, Ci-5-haloalkoxy, Ci_5-haloalkylthio a Ci-5-alkylthio;

R²² je vodík, Ci-5-alkyl, C3-5-alkenyl, · fenyl, fenethyl, benzyl nebo Ci-5-heterocyklyl, C2_8’acyl, aroyl, R³⁸OC=O, R²⁵R²⁶NC=O, R³⁸SO, R³⁸SO2, R³⁸S, nebo R²⁵R²⁶NSO₂;

R²³ je vodík, Ci-5-alkyl, C₃-s-alkenyl, fenyl, benzyl nebo Ci_₅heterocyklyl; alternativně lze R²² a R²³ brát společně, aby vytvořily volitelně substituovaný čtyř až sedmičlenný heterocyklický kruh, který může být nasycený, nenasycený nebo aromatický;

každý R²⁴ a R²⁴ je Ci_₅-alkyl, C₃.₅-alkenyl, fenyl, benzyl nebo Ci_₅ -heterocyklyl;

R²⁵ a R²⁶ jsou nezávisle vodík, Ci_₅-alkyl, C₃-₅-alkenyl, fenyl, benzyl nebo Ci-5-heterocyklyl;

nebo alternativně lze R²⁵ a R²⁶ brát společně, aby vytvořily volitelně substituovaný čtyř až sedmičlenný heterocyklický kruh, který může být nasycený, nenasycený nebo aromatický;

W představuje 0, S, NR²⁷, C=0, (C=O)NH, NH(C=O), CHR²⁸ nebo kovalentní vazbu;

R² je H nebo OH a čárkovaná čára chybí; nebo chybí R^z, když čárkovaná čára značí sp² vazbu;

R²⁷ je vodík, Ci-₅-alkyl, C₃_₅-alkenyl, fenyl, naftyl, benzyl,

fenethyl, Ci-5-heterocyklyl, C₂_8-acyl, aroyl, R²⁹OC=O, R³⁰R³¹NC=O, R²⁹SO, R²⁹S, R²⁹SO2 nebo R³⁰R³¹NSO2;

nebo alternativně lze R²⁷ a část Ar2 brát společně, aby vytvořily volitelně substituovaný pěti nebo šestičlenný heterocyklický kruh s volitelně jedním až třemi dalšími podíly heteroatomů v kruhu, které se vyberou z 0, NR⁹, NR¹⁰, N, S02, C=0 a S, přičemž tento kruh může být nasycený, nenasycený nebo aromatický; R⁹ a R¹⁰ se nezávisle vyberou z H, Ci-3-alkylu a -CH₂CO₂ (Ci-₄-alkylu) ;

R²⁸ je H, Ci-5-alkyl, C3_5-alkenyl, hydroxy, fenyl, benzyl, Ci_5heterocyklyl, R²⁹O, R³⁰R³¹NC=O, R²⁹S, R²⁹SO, R²⁹SO2 nebo

R³⁰R³¹NSO₂;

R²⁹ je Ci-s-alkyl, C3-5-alkenyl, fenyl, benzyl nebo Ci-5-heterocyklyl;

R³⁰ a R³¹ se nezávisle vyberou z vodíku, Ci^-alkylu, C3-5alkenylu, fenylu, benzylu, fenethylu, naftylu a Ci-5-heteroarylu; alternativně lze R³⁰ a R³¹ brát společně, aby vytvořily volitelně substituovaný čtyř až sedmičlenný karbocyklický nebo heterocyklický kruh, který může být nasycený, nenasycený nebo aromatický;

kde každá z výše uvedených uhlovodíkových nebo heterouhlíkových skupin, pokud se neuvede jinak, a navíc k jakýmkoli specifickým substituentům, se volitelně a nezávisle substituuje mezi jedním a třemi substituenty, které se vyberou z methylu, halomethylu, hydroxymethylu, skupiny halo, hydroxy, amino, nitro, kyano, Ci-5-alkyl, Ci-₅-alkoxy, -COOH, C₂_6'-acyl, [di (Ci-4-alkyl) amino] C₂-₅-alkylen, [di(Ci_₄alkyl) amino] C₂-₅-alkyl-NH-CO- a Ci-₅-haloalkoxy;

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, amid nebo ester nebo její stereoisomerní forma.

Předmětem jednoho provedení vynálezu je sloučenina vzorce (I) , kde Ar₂ se vybere z pěti až sedmičlenného monocyklického

kruhu a [5,6], [6,6], [6,5] a [5,5] kondenzovaných bicyklických kruhových systémů, kterýžto kruh nebo kruhový systém je karbocyklický nebo heterocyklický, nasycený, nenasycený nebo aromatický a volitelně substituovaný skupinami halo, Ci-4-alkyl, Ci-4-haloalkyl, Ci-4-hydroxyalkyl, nitro, hydroxy, amino, mononebo di-(Ci-6-alkyl) amino, Ci-4-alkoxy, C₂-4-alkoxykarbonyl, C₂_₆acyl, C₂-₆-acyloxy, Ci-₅-alkylsulfonyl, Ci-₅-alkoxykarbonyl-Ci-₄alkoxy, kyano a mono- nebo di-(Ci-6-alkyl) karbamoyl.

Předmětem jiného provedení vynálezu je sloučenina vzorce (I), kde Ar₂ se vybere z 2,5-di (Ci-6-alkyl) aminopyrrolyl a z následujících 6 vzorců

kde každá čárkovaná čára může být sp² vazba nebo není přítomná;

X_c je O, S nebo N; a Xd je 0 nebo S;

R¹ je vodík, halogen, Ci-5-alkoxy, hydroxy, Ci-5-alkyl, C2-5alkenyl, kyano, nitro, R^aR^bN, C2-₈-acyl, Ci-₅-heterocyklyl, (Ci-5-heterocyklyi) Ci-5-alkylen, R¹¹S, RⁿSO, R¹¹SO2, R^cOC=O, R^cR^dNC=O nebo R^cR^dNSO2; nebo se R¹ může brát společně s R²⁷, ·· ···· • ·· · · · · · • · · · · · · • · · · ··· · • ··· ···· • · · ·· ·· · · jak je uvedeno níže;

R² je vodík, halogen, skupina Ci-5-alkoxy, hydroxy, Ci-5-alkyl, C2-5~alkenyl, kyano, nitro, R^eR^fN, Ci-5-heterocyklyl· nebo C2-8acyl;

R³ je vodík, halogen, skupina Ci-5-alkoxy, hydroxy, Ci-5-alkyl, C2-5^_alkenyl, kyano, nitro, R^gR^hN, C2-8^-acyl, Ci_5-heterocyklyl, R^hOC=O, R^gR^hNC=O nebo R^gR^hNSO₂;

R^a se vybere z vodíku, Ci-5-alkylu, C3_s-alkenylu, fenylu, benzylu, fenethylu, Ci-5-heterocyklylu, C2-8^-acylu, aroylu, R^jOC=O, RⁱR^jNC=O, R¹²SO, R¹²SO2, R¹²S a R^íR³NSO₂;

R^e se vybere z vodíku, Ci-5~alkylu> C3-s-alkenylu, fenylu, benzylu, fenethylu, Ch-5-heterocyklylu, C2-8-acylu, aroylu, r³²oc=o, r³²r³³nc=o, r¹³so, r¹³so2, r¹³s a r³²r³³nso₂;

R^m se vybere z vodíku, Ci-5-alkylu, C3-5-alkenylu, fenylu, benzylu, fenethylu, Ci_5-heterocyklylu, C2-8-acylu, aroylu, r³⁴oc=o, r³⁴r³⁵nc=o, r¹⁵so, r¹⁵so2, r¹⁵s a r³⁴r³⁵nso₂;

R° se vybere z vodíku, Ci-₅-alkylu, C₃-5~alkenylu, fenylu, «

benzylu, fenethylu, Ci-5-heterocyklylu, C₂-8-acylu, aroylu, R³⁶OC=O, R³⁶R³⁷NC=O, R¹⁹SO, R¹⁹SO2, R¹⁹S a R³⁶R³⁷NSO2;

každé R^b, R^f, Rⁿ, R^p, R³², R³³, R³⁴, R³⁵, R³⁶, R³⁷, R³⁹ a R⁴⁰ se nezávisle vybere z vodíku, Ci-₅-alkylu, C₃-₅-alkenylu, fenylu, benzylu, fenethylu a Ci-₅-heteroarylu;

alternativně lze nezávisle R^a a R^b, R^e a R^f, R^m a Rⁿ a R° a R^p brát společně, aby vytvořily volitelně substituovaný čtyř až sedmičlenný heterocyklický kruh, který může být nasycený, nenasycený nebo aromatický;

každé R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁹, R³⁸ a R⁴¹ je nezávisle C1-5alkyl, C₃-₅-alkenyl, fenyl, benzyl, fenethyl nebo C1-5heterocyklyl;

každé R^c a R^d a R¹ a R³ jsou nezávisle vodík, Ci_₅-alkyl, C₃_5alkenyl, fenyl, benzyl, fenethyl nebo Ci_₅-heteroaryl; alternativně lze nezávisle R^c a R^d a R¹ a R³ brát společně,

aby vytvořily volitelně substituovaný čtyř až sedmičlenný heterocyklický kruh, který může být nasycený, nenasycený nebo aromatický;

R^g je vodík, Ci-s-alkyl, C₃-s-alkenyl, fenyl, benzyl, fenethyl, Ci-5-heterocyklyl, C₂-8-acyl, aroyl, R¹⁷OC=O, R¹⁷R¹⁸NC=O, R¹⁶S,

R¹⁶SO, R¹⁶SO2 nebo R¹⁷R¹⁸NSO2;

R^h je vodík, Ci-5-alkyl, C₃_₅-alkenyl, fenyl, benzyl, fenethyl nebo Ci-5-heterocyklyl; alternativně lze R^g a R^h brát společně, aby vytvořily volitelně substituovaný čtyř až sedmičlenný heterocyklický kruh, který může být nasycený, nenasycený nebo aromatický;

R¹⁷ a R¹⁸ jsou nezávisle vodík, Ci-5-alkyl, C₃-5~alkenyl, fenyl, benzyl nebo Ci-5-heterocyklyl;

alternativně lze R¹⁷ a R¹⁸ brát společně, aby vytvořily volitelně substituovaný čtyř až sedmičlenný heterocyklický kruh, který může být nasycený, nenasycený nebo aromatický;

Y_e je dusík nebo R²⁰C;

Z_e je dusík nebo R²¹C;

R²⁰ je vodík, halogen, Ci-5-alkoxy, Ci-5-alkyl, C2-5-alkenyl, skupina kyano, nitro, R^raRⁿN, C^e-acyl, R^mOC=O, R¹⁴S, R¹⁴SO nebo R¹⁴SO2;

R²¹ je vodík, halogen, Ci_5-alkoxy, Ci_5~alkyl, C2-5-alkenyl, skupina kyano, nitro, R°R^PN, C2-₈-acyl, R¹⁶OC=O, R¹¹S, R^1LSO nebo R^X1SO₂;

alternativně lze R³ a R²⁰ nebo R³ a R²¹ brát společně, aby vytvořily volitelně substituovaný pěti nebo šestičlenný karbocyklický nebo heterocyklický kruh, který může být nasycený, nenasycený nebo aromatický, přičemž tento kruh může být volitelné substituovaný skupinami halo, di(Ci_₅alkyl) amino, C₂-s-acyl a Ci_₅-alkoxy;

R²⁷ je vodík, Ci-5-alkyl, C₃-₅-alkenyl, fenyl, naftyl, benzyl, fenethyl, Ci-5-heterocyklyl, C₂_₈-acyl, aroyl, R²⁹OC=O, © .©

f11

R³⁰R³¹NC=O, R²⁹SO, R²⁹S, R²⁹SO2 nebo R³⁰R³¹NSO2;

nebo alternativně lze R²⁷ a R¹ brát společně, aby vytvořily volitelně substituovaný pěti nebo šestičlenný heterocyklický kruh s volitelně jedním až třemi dalšími heteroatomovými podíly v kruhu, které se vyberou z O, NR⁹, NR¹⁰, N, S02, C=0 a S, přičemž tento kruh může být nasycený, nenasycený nebo aromatický; R⁹ a R¹⁰ se nezávisle vyberou z H, Ci-3-alkylu a -CH2CO₂ (Ci-₄-alkylu);

X_f je CHR^lf, =N-, NH, C=O, S02, CHSR^lf, kde ve vzorci (f) je R^lf vodík, halogen, skupina Ci-5-alkoxy, hydroxy, Ci_5-alkyl, C3-5 -alkenyl, kyano, nitro, R³⁹R⁴⁰N, C2_8-acyl, Ci-5-heterocyklyl, (Ci-5-heterocyklyl) Ci-5-alkylen, R⁴¹S, R⁴¹SO, R⁴¹SO2, R³⁹OC=O, R³⁹R⁴⁰NC=O, R³⁹R⁴⁰NSO2, R⁴¹SO3- nebo R³⁹(C=O)O-;

Y_f je CH₂, CHR^2f, =CR^2f, 0 nebo NR^2f, kde R^2f je H, Ci-₇-alkyl, C3-5alkenyl, C₂-s acyl, C1-5 heterocyklyl, (C1-5 heterocyklyl) -C1-5 -alkylen, fenyl, (fenyl) -Ci_₅-alkylen, (C₃_7-cykloakyl) -C1-5alkylen, (H₂NCO) -Ci-5-alkylen, Ci_5-haloalkyl, Ci_₅-kyanoalkyl, (Ci-5-alkoxykarbonyl)-Ci-5-alkylen a (fenyl karbonyl) NH-;

m je	0 nebo 1;
p je	0 nebo 1;
kde	každá z výše	uvedených	hydrokarbylových	nebo

heterokarbylových skupin, pokud se neuvede jinak, a navíc k jakýmkoli specifikovaným substituentům, je volitelně a nezávisle substituována mezi jedním a třemi substituenty vybranými z methylu, halomethylu, hydroxymethylu, skupiny halo, hydro, amino, nitro, kyano, Ci-₅-alkyl, Ci-5-alkoxy, -COOH, C₂-8-acyl, [di (Ci-4-alkyl) amino] C₂-5-alkylen, [di(Ci-₄alkyl) amino] C₂-5^_alkyl-NH-CO- a Cj.-5-halo-alkoxy.

Popisované sloučeniny mají vysokou afinitu jako inhibitory proteolytické aktivity lidského katepsinu S. Přípravky farmaceuticky přijatelných solí sloučenin vzorce (I) mohou být · · ·· ···· vhodné pro použití v medicíně.

Určité sloučeniny předloženého vynálezu mohou mít stereogenní atom a mohou existovat jako dva enantioméry. Určité sloučeniny předloženého vynálezu mohou mít dva nebo více stereogenních atomů a mohou dále existovat jako diastereoméry. Pro odborníky v technice je zřejmé, že všechny takové stereoisoméry a jejich směsi v jakémkoliv zastoupení se zahrnují do rámce předloženého vynálezu.

Předmětem jiné stránky vynálezu jsou farmaceutické přípravky zahrnující sloučeninu vzorce (I) a farmaceuticky přijatelný nosič. Dalším provedením vynálezu je způsob přípravy farmaceutických přípravků zahrnující smíšení objevené sloučeniny, jak se popisuje výše, s vhodným farmaceuticky přijatelným nosičem.

Předmětem vynálezu jsou také farmaceutické přípravky, které zahrnují více než jednu sloučeninu vzorce (I) a přípravky zahrnující sloučeninu vzorce (I) a ještě jedno farmaceuticky aktivní činidlo.

Předmětem vynálezu je způsob léčení poruch a stavů zprostředkovaných enzymem katepsin S u subjektu, který to potřebuje, zahrnující podávání subjektu terapeuticky účinného množství jakékoli výše popsané sloučeniny nebo farmaceutického přípravku. Pokud se podává více než jedno aktivní činidlo, terapeuticky účinné množství může být spojené účinné množství. Zde popisované . sloučeniny inhibuji proteázovou aktivitu lidského katepsinu S, enzymu zapojeného do imunitní odezvy. Ve výhodných provedeních je inhibice katepsinu S selektivní. Jako takové jsou objevené sloučeniny a přípravky užitečné pro prevenci, inhibici nebo léčení autoimunitních onemocnění, například lupusu, revmatoidní artritidy a astmatu a pro

919 9 99 9 9 99 9 9 • · · · · · · · • · 9 · · · · ···· · · ··· 9 · • ··· ···· ·· .··· ·· '·· .·· prevenci, inhibici nebo léčení odmítnutí tkáňového transplantátu.

Další rysy a výhody vynálezu se stanou zřejmé z níže uvedeného podrobného popisu, zahrnujícího příklady a připojené patentové nároky.

Podrobný popis vynálezu

Předmětem vynálezu jsou pyrazolové sloučeniny vzorce (I), způsoby jejich přípravy, přípravky, které je obsahují a způsoby jejich použití pro léčení onemocnění a stavů, včetně těch, které -zprostředkovává katepsin S.

A. Pojmy

Následující pojmy se definují, níže a jejich užíváním v celém popisu.

„Alkyl zahrnuje volitelně substituované nerozvětvené a rozvětvené uhlovodíky s alespoň jedním odstraněným vodíkem, aby vznikla skupina s volnou valencí. Alkylové skupiny zahrnují methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, terc-butyl, 1-methylpropyl, pentyl, isopěntyl, sek-pentyl, hexyl, oktyl a tak dále. Alkyl zahrnuje cykloalkyl, například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl.

„Akenyl zahrnuje volitelně substituované nerozvětvené nebo rozvětvené uhlovodíkové skupiny, jak se uvádí výše, s alespoň jednou dvojnou 'vazbou uhlík-uhlík (sp²) . Alkenyly zahrnují ethenyl (nebo vinyl), prop-l-enyl, prop-2-enyl (nebo allyl), isopropenyl (nebo 1-methylvinyl) , but-l-enyl, but-2-enyl, butadienyly, pentenyly, hexy-2,4-dienyl a tak dále. Uhlovodíkové skupiny, které mají směs dvojných a trojných vazeb, například 2-penten-4-ynyl jsou zde zahrnuty mezi alkynyly.

·· ·· * ·· ·· ···· • « · · ···· ·· · • · · · ··· ·· · • 4 444 4 4 9 ··· · 4

4 4 4 4 9 4 4 4 9 ·· ·· ··· ·· ·· 44

Alkenyl zahrnuje cykloalkenyl. Formy cis a trans nebo (E) a (Z) se zahrnují do vynálezu.

„Alkynyl zahrnuje volitelně substituované nerozvětvené nebo rozvětvené uhlovodíkové skupiny, jak se uvádí výše, s alespoň jednou trojnou vazbou uhlík-uhlík (sp) . Alkynyly zahrnují ethynyl, propynyly, butynyly a pentynyly. Uhlovodíkové skupiny, které mají směs dvojných a trojných vazeb, například 2-penten4-ynyl se zde zahrnují mezi alkynyly. Alkynyl nezahrnuje cykloalkynyl.

„Alkoxy zahrnuje volitelně substituovanou nerožvětvenou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s koncovým kyslíkem připojujícím alkylovou skupinu ke zbytku molekuly. Alkoxy zahrnuje skupiny methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, terc-butoxy, pentoxy a tak dále. Skupiny „aminoalkyl, „thioalkyl a „sulfonylalkyl jsou analogické k skupině alkoxy, nahrazující koncový kyslíkový atom alkoxylu v příslušném pořadí skupinou NH (nebo NR) , S a S0₂. Heteroalkyl zahrnuje alkoxy, aminoalkyl, thioalkyl a tak dále.

„Aryl zahrnuje fenyl, naftyl, bifenyl, tetrahydronaftyl a tak dále, přičemž každý z nich se může volitelně substituovat. Aryl zahrnuje také arylalkylové skupiny, například benzyl, fenethyl a fenpropyl. Aryl zahrnuje kruhový systém obsahující volitelně substituovaný šestičlenný karbocyklický aromatický kruh, kterýžto systém může být bicyklický, přemostěný a/nebo kondenzovaný. Systém může zahrnovat kruhy, které jsou aromatické nebo částečně či zcela nasycené. Příklady kruhových systémů zahrnují indenyl, pentalenyl, 1,4-dihydronaftyl, indanyl, benzímidazolyl, benzothiofenyl, indolyl, benzofuranyl, isochinolyl a tak dále.

„Heterocyklyl zahrnuje volitelně substituované aromatické a nearomatické kruhy mající uhlíkové atomy a přinejmenším jeden ·· ·· · ·· · ···· • · · · ···· ·· fc • fcfcfc fcfcfc ··· • · ··· · ······ · ___ ··· ······· ·· fcfc fcfcfc ·· fcfc ·· heteroatom (0, S, N) nebo heteroatomový podíl (S0₂, CO, CONH, COO) v kruhu. Pokud se neuvádí jinak, může mít heterocyklický zbytek valenci, kterou se připojuje ke zbytku molekuly na uhlíkovém atomu, například 3-furyl nebo 2-imidazolyl, nebo na heteroatomů, například N-piperidyl nebo 1-pyrazolyl. Monocyklický heterocyklus má výhodně mezi čtyřmi a sedmi atomy v kruhu nebo mezi pěti a šesti atomy v kruhu; v kruhu může být mezi jedním a pěti heteroatomy nebo heteroatomickými podíly, výhodně mezi jedním a třemi. Heterocyklus může být nasycený, nenasycený, aromatický (např. heteroaryl) , nearomatický nebo kondenzovaný.

Heterocyklus také zahrnuje kondenzované, například bicyklické kruhy, takové jako jsou volitelně kondenzované s volitelně substituovaným karbocyklickým nebo heterocyklickým pěti- nebo šestičlenným aromatickým kruhem. Například „heteroaryl zahrnuje volitelně substituovaný šestičlenný heteroaromatický kruh obsahující jeden, dva nebo tři atomy dusíku kondenzovaný s volitelně substituovaným pěti- nebo šestičlenným karbocyklickým nebo heterocyklickým aromatickým kruhem. Uvedený heterocyklický pěti nebo šestičlenný aromatický kruh kondenzovaný s uvedeným pěti nebo šestičlenným kruhem může obsahovat jeden, dva nebo tři atomy dusíku, kde se jedná o šestičlenný kruh, nebo jeden, dva nebo tři heteroatomy vybrané z kyslíku, dusíku a síry, kde se jedná o pětičlenný kruh.

Příklady heterocyklů zahrnují thiazolyl, furyl, pyrányl, isobenzofuranyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, isoxyzólyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, . pyridazinyl, indolizinyl, isoindolyl, indolyl, indazolyl, purinyl, chinolyl, furazanyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, piperidyl, piperazinyl, indolinyl a morfolinyl. Výhodné heterocykly nebo heterocyklické zbytky zahrnují například morfolinyl, piperazinyl,

pyrrilidinyl, pyridyl, výhodněji piperidyl.

Příklady ilustrující pyrrolyl, imidazolyl, cyklohexylimino, cykloheptylimino a heteroaryly jsou thienyl, furanyl, oxazolyl, thiazolyl, benzothienyl, benzofuranyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, „Acyl se týká karbonylového podílu připojeného buď k atomu vodíku (např. formylová skupina) nebo k volitelně substituovanému alkylovému nebo alkenylovému řetězci nebo heterocyklylu.

„Halo nebo „halogen zahrnuje fluor, chlor, brom a jod a výhodně chlor a brom jako substituenty.

„Alkandiyl nebo „alkylen reprezentuje nerozvětvený nebo rozvětvený řetězec volitelně substituovaného bivalentního alkánového zbytku, takového jako například methylen, ethylen, propylen, butylen, pentylen nebo hexylen.

„Alkendiyl reprezentuje analogicky k výše uvedenému nerozvětvený nebo rozvětvený řetězec volitelně substituovaného bivalentního alkenového zbytku, takového jako je například propenylen, bytenylen, pentenylen nebo hexenylen. V takových zbytcích by výhodně uhlíkový atom spojující dusík neměl být nenasycený.

„Aroyl se vztahuje ke karbonylovému podílu připojenému k volitelně substituované arylové nebo heteroarylové skupině, kde aryl a heteroaryl mají definice poskytnuté výše. Speciálně benzoyl je fenylkarbonyl.

Podle zde uvedené definice mohou dva zbytky společně s atomem nebo atomy, ke kterým se připojují, tvořit volitelně substituovaný čtyř až sedmičlenný, pět až sedmičlenný nebo pět

až šestičlenný karbocyklický nebo heterocyklický kruh, který může být nasycený, nenasycený nebo aromatický. Uvedený kruh se může definovat tak, jak se uvádí výše v části Shrnutí vynálezu. Zvláštní příklady takových kruhů se uvádějí v následující části.

„Farmaceuticky přijatelné soli, estery a amidy zahrnují karboxylové soli (např. Ci-g-alkylové, cykloalkylové, arylové, heteroarylové nebo nearomatické heterocyklové), adiční soli aminokyselin, estery a amidy, které leží uvnitř rozumného poměru prospěch/riziko, farmakologicky účinné a vhodné pro kontakt s tkáněmi pacientů bez přílišné toxicity, podráždění nebo alergické reakce. Reprezentativní soli zahrnují hydrobromid, hydrochlorid, sulfát, bisulfát, nitrát, acetát, oxalát, valerát, oleát, palmitát, stearát, laurát, borát, benzoát, laktát, fosfát, tosylát, citrát, maleát, fumarát, sukcinát, tartrát, naftylát, mesylát, glukoheptonát, laktiobionát a laurylsulfonát. Mohou zahrnovat kationy alkalických kovů nebo alkalických zemin, například sodík, draslík, vápník a hořčík, jakož i netoxické kationy amoniaku, kvartérní amoniové soli a aminu, například tetramethylamonium, methylamin, trimethylamin a ethylamin. Viz například práci S. M. Berge a spol, „Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19, která se zde zahrnuje jako odkaz. Reprezentativní farmaceuticky přijatelné amidy vynálezu zahrnují primární Ci-6alkylaminy a sekundární di (Ci_₈-alkyl) aminy odvozené od amoniaku. Sekundární aminy zahrnují pěti nebo šestičlenný heterocyklické nebo heteroaromatické kruhové podíly obsahující přinejmenším jeden atom dusíku a volitelně mezi jedním a dvěma dalšími heteroatomy. Výhodné amidy jsou primární Ci-₃-alkylaminy a sekundární di (Ci_6~alkyl) aminy odvozené od amoniaku. Reprezentativní farmaceuticky přijatelné estery vynálezu zahrnují estery Ci-7-alkylu, C₅-7-cykloalkylu, fenylu a fenyl (C_xď)alkylu. Výhodné estery zahrnují methylestery.

Výrazy „pacient nebo „subjekt zahrnují savce, například lidi a zvířata (psy, kočky, koně, krysy, králíky, myši, nelidské primáty), kteří potřebují pozorování, experimentování, léčení nebo prevenci s souvislosti s relevantní nemocí nebo stavem. Výhodně je pacientem nebo subjektem člověk.

„Přípravek zahrnuje výrobek obsahující specifikované ingredience ve specifikovaném množství a rovněž jakýkoli výrobek, který vzniká přímo nebo nepřímo ze spojení specifických ingrediencí ve specifických množstvích.

Slovní obrat „terapeuticky účinné množství nebo „účinné množství znamená takové množství aktivní sloučeniny nebo farmaceutického činidla, které vyvolá biologickou nebo léčivou odezvu v tkáňovém systému, zvířete nebo člověka, které nalezl výzkumník, veterinář, lékař nebo jiný klinický pracovník a která zahrnuje úlevu od symptomů léčené nemoci nebo poruchy.

Tři obecné poznámky se týkají rozličných skupin v popisu a v patentových nárocích. První poznámka se týká valence. Pro všechny uhlovodíkové skupiny, ať už nasycené, nenasycené nebo aromatické a ať už acyklické, nerozvětvené nebo rozvětvené a také podobně pro všechny heterocyklické skupiny, každá skupina zahrnuje substituované skupiny tohoto typu a jedno, dvě a multivalentní skupiny, jak vyplývá z kontextu patentových nároků. Kontext ukáže, že substituentem je alkylen nebo uhlovodíková skupina s přinejmenším dvěma odstraněnými atomy vodíku (bivalentní) nebo s odstraněnými více atomy vodíku (multivalentní). Příkladem bivalentní skupiny spojující dvě části molekuly je skupina G ve vzorci (I), která spojuje dva kruhy.

Druhá obecná poznámka se týká toho, že podle zde uvedené definice se skupiny nebo strukturní fragmenty pojímají tak, že zahrnují substituované skupiny nebo strukturní fragmenty. Hydrokarbyly zahrnují skupiny s jednou valencí, které obsahují uhlík a vodík, například alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl a cykloalkenyl (či už aromatický nebo nenasycený), jakož i odpovídající skupiny se dvěma valencemi, například alkylen, alkenylen, fenylen a tak dále. Heterokarbonyly zahrnují skupiny s jednou nebo dvěma volnými valencemi, které obsahují uhlík, vodík a přinejmenším jeden heteroatom. Příklady heterokarbylů s jednou volnou valencí zahrnují acyl, acyloxy, alkoxyacyl, heterocyklyl, heteroaryl, aroyl, benzoyl, dialkylamino, hydroxyalkyl a tak dále.

S použitím „alkylu jako příkladu, mělo by se výrazu „alkyl rozumět tak, že zahrnuje substituovaný alkyl s jednou nebo více substitucemi, například mezi jedním a pěti, jedním a třemi nebo dvěma a čtyřmi substituenty. Substituenty mohou být stejné (dihydroxy, dimethyl), podobné (chlorfluor) nebo odlišné (chlorbenzyl- nebo aminoethyl substituce). Příklady substituovaných alkylů zahrnují haloalkyl (například fluormethyl, chlormethyl, difluormethyl, perchlormethyl, 2bromethyl, perfluormethyl a 3-jodcyklopentyl) , hydroxyalkyl (například hydroxymethyl, hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl), aminoalkyl (například aminomethyl, 2-aminoethyl, 3-aminopropyl a 2-aminopropyl), nitroalkyl, alkylalkyl a tak dále. Skupina di (Ci-6-alkyl) amino zahrnuje nezávisle vybrané alkylové skupiny, aby vytvořily například skupinu methylpropylamino, isopropylmethylamino návdavkem k dialkylamino skupinám, které mají dvě stejné alkylové skupiny, jako je například skupina dimethylamino nebo diethylamino.

Třetí obecná poznámka souvisí s tím, že se myslí pouze stabilní sloučeniny. Například, kde existuje skupina NR'R” a R může být alkenylová skupina, dvojná vazba se přinejmenším o

Podobně, kde čárkovaná čára naznačující volitelnou sp² vazbu není přítomná, zahrnuje se příslušný atom nebo příslušné atomy vodíku.

Výhodné substituenty pro Ar nebo Ar_x zahrnují methyl, methoxy, fluormethyl, difluormethyl, perfluormethyl (trifluormethyl), 1fluorethyl, 2- fluorethyl, ethoxy, fluor, chlor, brom a zvláště methyl, brom, chlor, perfluormethyl, perfluormethoxy, methoxy a fluor. Výhodnými vzory pro Ar a Ar_x jsou 4-subst i tuovaný a 3,4substituovaný fenyl.

V další části se dále popisují sloučeniny vynálezu.

B. Sloučeniny

Výhodné sloučeniny zahrnují ty, kde:
(a)	Ar2 se vybere ze vzorce (e),
(b)	Ar2 se vybere ze vzorce (f) ,
(c)	Ar2 se vybere ze vzorce (a)-(d),
(d)	R1 je halogen, skupina Ci_5-alkoxy, hydroxy, Ci_5-alkyl, kyano, nitro, RaRbN nebo se bere společně s R27,
(e)	R1 se bere společně s R27,
(f).	R1 a R27 brané společně se vyberou z: a) -CH2NR9- (C=O) - b) -OCH2(C=O)- c) -CH2CH2 (C=O)- d) -CH2-O(C=O)- e) -CH2S(C=O)- f) -O(C=O)- g) -CH2(C=O)- h) -NR9(C=O)- i) -NR9(SO2)- j) -CH2NR9SO2-

k) -NR⁹CH₂ (C=0) - a

l) -SCH₂(C=O)(g) R¹ a R²⁷ brané společně se vyberou z:

a) -CH₂-(C=O)b) -0(C=0)c) -CH2CH2d) -S(C=O)e) -N=Nf) . -nr⁹so₂g) -N=CR⁹h) -NR⁹(C=O)- a

i) -CH=CH(h) R² je vodík, halogen, skupina Ci-5-alkoxy, Ci-5-alkyl nebo R^eR^fN, kde R^e a R^f jsou H nebo Ci-5-alkyl nebo se berou společně, aby vytvořily pěti až sedmičlenný heterocyklický kruh, (i) R³ je vodík, halogen, skupina Ci-5-alkoxy, Ci-5-alkyl, kyano, nitro nebo R^gR^hN, kde R^g a R^h jsou vodík nebo Ci-5-alkyl nebo se berou společně, aby vytvořily pěti až sedmičlenný heterocyklický kruh, (j) R⁵ a R⁶ se nezávisle vyberou z vodíku a Ci-3-alkylu, (k) jeden z R⁵ a R⁶ je vodík, (l) každé R⁵ a R⁶ je vodík, (m) jeden z R⁷ a R⁸ je vodík a druhý je pěti až sedmičlenný karbocyklus nebo heterocyklus, (n) R⁷ a R⁸ se vezmou společně, aby vytvořily volitelně substituovaný pěti až sedmičlenný karbocyklový nebo heterocyklový kruh, (o) R⁷ a R⁸ brány společně vytvoří šestičlenný heterocyklyl, (p) R⁷ a R⁸ brány společně vytvoří pyridyl, pyrimidinyl nebo piperazinyl, volitelně N- subst i tuovaný -(C=O)R⁴, -SO₂R⁴ nebo

····

- (C=0) NHR⁴⁴, (q) každé z R^a, R^e, R^m a R° se nezávisle vybere z vodíku, Ci_₅alkylu,. C₂_₈-acylu a z příslušné ROC=O, RRNC=O, RSO, RSO₂ a RRNSO₂ skupiny, (r) každé R^a, R^e, R^m, R°, R^b, R^f, Rⁿ a R^p se nezávisle vybere z vodíku a Ci-5-alkylu; nebo R^a a R^b, R^e a R^f, R^m a Rⁿ a R° a R^p mohou společně nezávisle tvořit volitelně substituovaný čtyř až sedmičlenný karbocyklický nebo heterocyklický kruh, (s) (1) R^a a R^b brány společně jsou nezávisle morfolinyl, piperidyl nebo pyrrolidinyl, (2) R^e a R^f brány společně jsou morfolinyl, piperidyl nebo pyrrolidinyl, nebo (3) platí jak (1) tak (2), (t) každé R^c a R^d, R¹ a R^j a R^k a R¹ jsou nezávisle vodík nebo

Ci-5-alkyl, alternativně R^c a R^d, R¹ a R^j a R^k a R¹ se mohou nezávisle brát společně, aby vytvořily volitelně substituovaný čtyř až sedmičlenný heterocyklický kruh, který může být nasycený, nenasycený nebo aromatický, (u) R^c a R^d, R¹ a R^j a R^k a R¹ se mohou nezávisle vzít společně, aby vytvořily volitelně substituovaný čtyř až sedmičlenný heterocyklický kruh, který může být nasycený, nenasycený nebo aromatický, (v) každé R^b, R^f, Rⁿ, R^p, R³², R³³, R³⁴, R³⁵, R³⁶, R³⁷, R³⁹ a R⁴⁰ je nezávisle vodík nebo Ci-5-alkyl, (w) každé R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁹, R³⁸ a R⁴¹ je nezávisle vodík nebo Ci-5-alkyl, (x) R⁹ je Ci-s-alkyl, C₂_₈-acyl, R¹⁷OC=O, R¹⁷R¹⁸NC=O, R¹⁶S, R¹⁶SO,

R¹⁶SO2 nebo R¹⁷R¹⁸NSO2; a R^h je vodík nebo Ci_₅-alkyl; alternativně lze R⁹ a R^h vzít společně, aby vytvořily volitelně substituovaný čtyř až sedmičlenný heterocyklický kruh, (y) R¹⁷ a R¹⁸ jsou nezávisle vodík nebo Ci_₅-alkyl, • ·

	23	• · · · · • · e ·· ··	_ z · · ♦ · · · · • · « ··· ee
(z)	n je 1,
(aa)	n je 0,
(bb)	G je C3_4-alkandiyl	volitelně	substituovaný	skupinami
	hydroxy, halogen,	(L)-Ci-5-alkyloxy nebo	[ (L)-Ci-5-
	alkylen]amino,
(cc)	G je C3-alkandiyl	volitelně	substituovaný	skupinami

hydroxy, (L) -Ci_₅-alkyloxy nebo [ (L)-Ci-5-alkylen] amino, (dd) každé R²⁰ a R²¹ se nezávisle vybere z vodíku, halogenu, skupiny Ci-5-alkoxyl, Ci-₅-alkyl, kyano, nitro a příslušné skupiny R^mRⁿN nebo R°R^PN, (ee) každé R²⁰ a R²¹ se nezávisle vybere z vodíku, halogenu, Ci-5-alkylu a příslušné skupiny R^roRⁿN riebo R°R^PN, (ff) Ar představuje monocyklický kruh, volitelně substituovaný jedním až dvěmi substituenty nezávisle vybranými z halogenu, skupiny Ci-5-alkyl, kyano, azido, nitro, R²²R²³N, halomethyl a halomethoxy, (gg) Ar je šestičlenný kruh substituovaný mezi jedním a dvěma substituenty nezávisle vybranými z methylu, halogenu, CF₃ a OCF3, přičemž uvedený substituent nebo substituenty jsou v pozici 4- nebo v pozicích 3- a 4-, (hh) každé R²², R²³ a R²⁴ je vodík nebo Ci-₅-alkyl, (ii) R²⁵ a R²⁶ jsou nezávisle vodík nebo Ci-5-alkyl; nebo se alternativně mohou R²⁵ a R²⁶ vzít společně, aby vytvořily volitelně substituovaný čtyř až sedmičlenný heterocyklický kruh,

(jj)	každé R25 a	R26 je nezávisle vodík	nebo Ci-5-alkyl,
(kk)	W je NR27,
(11)	W je CHR28	a R28 je vodík nebo C1-5-	-alkyl,
(mm)	R29 je Ci-	5-alkyl; nebo se R30	a R31 nezávisle vyberou

z vodíku a Ci-5-alkylu nebo se R³⁰ a R³¹ berou společně, aby • · vytvořily pěti až šestičlenný heterocyklyl, (nn) Ar₂ má vzorec (e) a R¹ je halogen, Ci_5-alkoxyl, hydroxyl, Ci-5-alkyl, skupina kyano, nitro a R^aR^bN nebo se R¹ může brát společně s R²⁷, jak se uvádí níže; R² je vodík, halogen, Ci-5-alkoxy, Ci-5-alkyl nebo R^eR^fN; R³ je vodík, halogen, Ci-5-alkoxyl, hydroxyl, Ci-5-alkyl, skupina kyano, R^gR^hN; R⁵ a R⁶ se nezávisle vyberou z vodíku a Ci_3-alkylu, (00) R⁷ a R⁸ se nezávisle berou společně, aby vytvořily volitelně substituovaný pěti až sedmičlenný karbocyklický nebo heterocyklicky kruh, který může být nasycený, nenasycený nebo aromatický, (pp) každý z R^a, R^e, R^m a R° se nezávisle vybere z vodíku, C1-5alkylu, C2-8~acylu a z příslušného ROC=O, RRNC=O, RS, RSO, RSO₂ a RRNSO2, (qq) každý z R^b, R^f, Rⁿ a R^p se nezávisle vybere z vodíku a C1-5alkylu; každé z R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁹ a R³⁸ je nezávisle Ci-5-alkyl; každé z R^c a R^d, R¹ a R^j, R^k a R¹, R³² a R³³, R³⁴ a R³⁵ a R³⁶ a R³⁷ je nezávisle vodík nebo Ci-5-alkyl nebo se berou společně, aby vytvořily volitelně substituovaný čtyř až sedmičlenný heterocyklický kruh, (rr) R^g je vodík, Ci-₅-alkyl, C₂-₈-acyl, R¹⁷OC=O, R¹⁷R¹⁸NC=O, R¹⁶S, R¹⁶SO, R¹⁶SO2 nebo R¹⁷R¹⁸NSO2; R^h je vodík nebo Ci_₅-alkyl; alternativně lze R^h a R^g brát společně, aby vytvořily volitelně substituovaný čtyř až sedmičlenný heterocyklický kruh; R¹⁷ a R¹⁸ jsou nezávisle vodík nebo Ci_₅-alkyl; n je 0 nebo 1, (ss) G je C₃-4-alkendiyl nebo Č₃_4-alkandiyl, volitelně substituovaný skupinami hydroxy, halogen, Ci-5-alkoxy, (L) Ci-₅-alkoxy, nebo [ (L) -Ci-₅-alkylen] amino; L je skupina amino, mono- nebo di-Ci-5-alkylamino, pyrrolidinyl, morfolinyl, piperidyl, homopiperidyl nebo piperazinyl, kde dostupné dusíky v kruhu mohou být volitelně substituovány Ci-5-alkylem, benzylem, Ci-5-alkylkabonylem nebo C1-5skupiny skupiny • · » • · · • ··· * • Λ • · alkyloxykarbonylem, (tt) Y_e je dusík nebo R²⁰C; Z_e je dusík nebo R²¹C, (uu) R²⁰ a R²¹ se nezávisle vyberou z vodíku, halogenu, Ci-5-alkoxy, Ci_s-alkyl, kyano, nitro a příslušné R^mRⁿN nebo R°R^PN;

alternativně lze R³ a R²⁰ nebo R³ a R²¹ brát společně, aby vytvořily volitelně substituovaný pěti nebo šestičlenný karbocyklický nebo heterocyklický kruh, (vv) Ar představuje monocyklický nebo bicyklický arylový nebo heteroarylový kruh, volitelně substituovaný mezi jedním a třemi substituenty nezávisle vybranými z halogenu, skupiny Ci-5-alkoxy, Ci_₅-alkyl, kyano, azido, nitro, R²²R²³N, R²⁴SC>2, R²⁴OC=O, R²⁵R^z6NC=O, CF3, OCF3, CF3S a Cx-s-alkylthio; R²² je vodík, Ci-5-alkyl, fenyl, benzyl, fenethyl, Ci-5-heterocyklyl, C2-₈-acyl, aroyl, R²⁴OC=O, R²⁵R²⁶NC=O, R²⁴SO, R²⁴SO2 nebo R²⁵R²⁶NSO2; R²³ je vodík nebo Ci-5-alkyl, (ww) alternativně lze R²² a R²³ brát společně, aby vytvořily volitelně substituovaný čtyř až sedmičlenný heterocyklický kruh; R²⁴ je vodík nebo Cx-5-alkýl; R²⁵ a R²⁶ jsou nezávisle vodík nebo Ci-5-alkyl; nebo alternativně lze R²⁵ a R²⁶ vzít společně, aby vytvořily volitelně substituovaný čtyř až sedmičlenný heterocyklický kruh; W je NR²⁷ nebo CHR²⁸; R²⁷ je vodík, Ci-s-alkyl, R²⁹OC-O, R³⁰R³¹NC=O, R²⁹SO, R²⁹SO2 nebo R³⁰R³¹NSO2; nebo alternativně lze R²⁷ a R¹ brát společně, aby vytvořily volitelně substituovaný pěti nebo šestičlenný heterocyklický kruh, který může být nasycený, nenasycený nebo aromatický; R²⁸ je vodík, hydroxyl, Cx-5-heterocyklyl, fenyl nebo Ci_5-alkyl; R²⁹ je Ci_5-alkyl; R³⁰ a R³¹ se nezávisle vyberou z vodíku, Ci-₅-alkylu; alternativně se R³⁰ a R³¹ mohou brát společně, aby vytvořily volitelně substituovaný čtyř až sedmičlenný heterocyklus, (xx) jeden z R⁵ a R⁶ je vodík; R⁷ a Ř⁸ se berou společně, aby vytvořily volitelně substituovaný šestičlenný

karbocyklický nebo heterocyklický kruh; a Ar představuje monocyklický kruh, volitelně substituovaný jedním až dvěmi substituenty vybranými z halogenu Ci_₅-alkylu, skupiny kyano, azido, nitro, R²²R²³N, CF₃ a OCF₃, (yy) oba R⁵ a R⁶ jsou vodík a Ar je šestičlenný kruh substituovaný mezi jedním a dvěma substituenty nezávisle vybranými z halogenu, methylu, CF₃ a OCF₃, přičemž uvedené substituenty jsou v pozici 4- nebo v pozicích 3- a 4-, (zz) R⁷ a R⁸ brány společně tvoří tetrahydropyridyl, volitelně N-substituovaný - (C=0)R⁴, -SO₂R⁴ nebo - (C=0) NHR⁴⁴, (aaa) Xf je C=0, S0₂ nebo CHR^lf a Yf je 0 nebo NR^2ř, kde R^2f je H, Ci-5-alkyl, C₂-₅-heterocyklyl, Ci_₅-kyanoalkyl nebo (C1-5alkoxykarbonyl) Ci-5-alkylen, (bbb) R^2f je H, Ci_₃-alkyl nebo C₂-5-heťerocyklyl, (ccc) X_f je C=0 a Y_f je 0, CHR^2f nebo NR^2f, kde R^2f je H, C1-5alkyl, C₂-₅-heterocyklyl, Ci-₅-kyanoalkyl nebo (Ci-₅-alkoxykarbonyl) Ci-5-alkylen, (ddd) Xf je C=0 a Yf je 0, (eee) m je O a p je 0; m je 0 a p je 1; nebo m je 1 a p je 0, (fff) p je 0, (ggg) R^z je H, (hhh) R^z je OH, (iii) R^z chybí, (jjj) ^r2° a R³ brány společně jsou šestičlenný karbocyklický nebo heterocyklický kruh volitelně substituovaný mezi jedním a třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny halo, Ci_₃-alkoxy, di (Ci_₃-alkyl) amino a C₂-₅-acyl, (kkk) každé R²⁰ a R³ je vodík a (111) kombinace výše uvedeného.

··· to • ·

Specificky výhodné sloučeniny představují ty sloučeniny, které se uvádějí v části Příklady provedení vynálezu, například:

1- (1- {2-hydroxy-3- [5-methansulfonyl-3- (4-trifluormethyl-fenyl) 4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyi}piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on,

1- (1— {3— [3- (3, 4-dichlorfenyl) -5-methansulfonyl-4,5, 6, 7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyi}-piperidin4-yl)-1, 3-dihydro-benzoimidazol-2-on, amid 3-(3,4-dichlorfenyl)—1—{3—[4-(2-oxo-2, 3-dihydrobenzoimidazol-l-yl)-piperidin-l-yl]-propyl}-l, 4, 6, 7-tetrahydro-pyrazolo [4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny,

6-chlor-l-(1-{3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)4,5, 6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on, amid 3-(3, 4-dichlorfenyl)—1—{3—[4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-l-yl)-piperidin-l-yl]-propyl}-l,4,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny, [3-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl) -4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyi}-piperidin-4-yl)-2-oxo-2, 3-dihydro-benzoimidazol-lyl]-acetonitril, ethyl ester [3-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c]pyridin-l-yl]-propyi}-piperidin-4-yl)-2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-l-yl]-octové kyseliny,

5-chlor-3-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c]pyridin-l-yl]-propyi}-piperldin-4-yl)-1-methyl-l,3dihydro-benzoimidazol-2-on, amid 1—{3—[4-(6-chlor-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol·· ··

1-yl)-piperidin-l-yl]-propyl}-3-(3,4-dichlorfenyl)-1,4,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny,

3- (1- {2-hydroxy-3- [5-methansulfonyl-3- (4-trifluormethyl-fenyl) 4, 5, 6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}piperidin-4-yl) -1,5-dimethyl-l, 3-dihydro-benzoimidazol-2on,

3-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)4,5,6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}piperidin-4-yl) -1, 3-dihydro-imidazo [4,5-jb]pyridin-2-on,

3-(1-{3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4yl) -5-methoxy-l, 3-dihydro-imidazo [4,5-b]pyridin-2-on, amid 3- (4-bromfenyl) -1-{2-hydroxy-3- [4- (5-methoxy-2-oxo-l., 2dihydro-imidazo [4, 5-b]pyridin-3-yl)-piperidin-l-yl] propyl}-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5karboxylové kyseliny,

3- (1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)4,5, 6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}piperidin-4-yl)-5-methoxy-l-methyl-l,3-dihydro-imidazo [4,5-b]pyridin-2-on,

5- dimethylamino-3- (1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-imidazo [4,5-b]pyridin-2-on,

6- chlor-l- (1— {3— [5-methansulfonyl-3- (4-trif luormethyl-fenyl) 4,5, 6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-indol-2-on,

1-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)4,5, 6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}piperidin-4-yl) -3, 4-dihydro-lH-chinolin-2-on,

4- (1-{3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl) -4,5, 6, 7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-

·· ··

4-yl) -4/í-benzo [1,4] oxazin-3-on,

4- (1- {2-hydroxy-3- [5-methansulfonyl-3- (4-trif luormethyl-fenyl) 4,5, 6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}piperidin-4-yl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on a

1-(1-{3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin4-yl) -3, 4-dihydro-ltf-chinazolin-2-on.

Kromě toho výhodné sloučeniny zahrnují ty sloučeniny, kde Ar nebo Ar_x se vybere z 4-trifluormethylfenylu, 4-bromfenylu, 4chlorfenylu, 4-chlor-3-methylfenylu a 3,4-dichlorfenylu.

Výhodnější sloučeniny zahrnují příklady 37 a 50

Související sloučeniny

Předmětem vynálezu jsou objevené sloučeniny a úzce související farmaceuticky přijatelné formy objevených sloučenin, například jejich soli, estery, amidy, kyseliny, hydráty nebo solváty; maskované nebo chráněné formy; a racemické směsi nebo enantiomericky nebo opticky čisté formy. Související sloučeniny také zahrnují sloučeniny vynálezu, které se modifikovaly k tomu, aby byly detekovatelné, např. isotopicky značené ¹⁸F pro použití jako vzorků v positronové emisní tomografii (PET) nebo tomografii s výpočtem emise jednoho fotonu (single-photon emission computed tomography, SPÉCT).

Vynález také zahrnuje objevené sloučeniny, které mají jednu nebo více funkčních skupin (např. hydroxy, amino nebo karboxylovou) maskované ochrannou skupinou. Viz např. Greene a Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. vydání (1999), John Wiley & Sons, NY. Některé z těchto maskovaných nebo chráněných sloučenin jsou farmaceuticky přijatelné; jiné budou • ···· • · • fl ··· ;'·· • fl • · · I • fl flfl užitečné jako meziprodukty. Syntetické meziprodukty, způsoby zde popisované a jejich menší modifikace spadají také do rámce vynálezu.

Skupiny chránící hydroxylovou skupinu

Ochrana hydroxylové skupiny zahrnuje methyl-ethery, substituované methyl-ethery, substituované ethyl-ethery, substituované benzyl-ethery a silyl-ethery.

Substituované methyl-ethery

Příklady substituovaných methyl-etherů zahrnují methyoxymethyl, methythiomethyl, terc-butylthiomethyl, (fenyl-dimethylsilyl)methoxymethyl, benzyloxymethyl, p-methoxybenzyloxymethyí, (4-methoxyfenoxy)methyl, guaiakolmethyl, terc-butoxymethyl, 4pentenyloxymethyl, siloxymethyl, 2-methoxy-methyl, 2,2,2-trichlorethoxymethyl, bis-(2-chlorethoxy)methyl, 2-(trimethylsilyl) ethoxymethyl, tetrahydropyranyl, 3-bromtetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, 4-methoxycyklohexyl, 4-methoxytetrahydropyranyl, 4-methoxytetrahydrothiopyranyl-S,S-dioxid, l- [ (2chlor-4-methyl)fenyl]-4-methoxypiperidin-4-yl, 1,4-dioxan-2-yl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiofuranyl a 2,2,3a, 4,5,5,7,7aoktahydro-7,8,8-trimethyl-4,7-methanobenzo-furan-2-yl.

Substituované ethyl-ethery

Příklady substituovaných ethyl-etherů zahrnují 1-ethoxyethyl, 1-(2-chlorethoxy)ethyl, 1-methyl-l-methoxyethyl, 1-methyl-lbenzyloxyethyl, l-methyl-l-benzyloxy-2-fluorethyl, 2,2,2-trichlorethyl, 2-trimethylsilylethyl, 2-(fenylselenyl)ethyl, tercbutyl, allyl, p-chlorfenyl, p-methóxyfenyl, 2,4-dinitrofenyl a benzyl.

> · · · '· • .» ·· ·· • · ··

Substituované benzyl-ethery

Příklady substituovaných benzyl-etherů zahrnují p-methoxybenzyl, 3, 4-dimethoxybenzyl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, phalobenzyl, 2,β-dichlorbenzyl, p-kyanobenzyl, p-fenylbenzyl, 2a 4-pikolyl, 3-methyl-2-pikolyl-N-oxid, difenylmethyl, p,p'-dlnitrobenzhydryl, 5-dibenzosuberyl, trifenylmethyl, of-naftyldifenylmethyl, p-methoxyfenyldifenylmethyl, di(p-methoxyfenyl)fenylmethyl, tri (p-methoxyfenyl)methyl, 4-(4'-bromfenacyloxy)fenyldifenylmethyl, 4,4 ',4''-tris(4,5-dichlorftalimidofenyl)methyl, 4,4',4''-tris(levulinoyloxyfenyl)methyl, 4,4', 4''-tris(benzoyloxyfenyl)methyl, 3-(imidazol-l-ylmethyl)bis(4',4''-dimethoxyfenyl)methyl, 1,1-bis(4-methoxyfenyl)-1'-pyrenylmethyl, 9-antryl, 9-(9-fenyl)xanthenyl, 9- (9fenyl-10-oxo)antryl, 1,3-benzodithiolan-2-yl a benzisothiazolyl-S,S-dioxid.

Silyl-ethery

Příklady silyl-etherů zahrnují trimethylsilyl, triethylsilyl, triisopropylsilyl, dimethylisopropylsilyl, diethylisopropylsilyl, dimethylhexylsilyl, terc-butyldimethylsilyl, terc-butyldifenylsilyl, tribenzylsilyl, tri-p-xylylsilyl, trifenylsilyl, difenylmehylsilyl a terc-butylmethoxyfenylsilyl.

Estery

Kromě etherů lze hydroxylovou skupinu chránit jako ester. Příklady esterů zahrnují formát, benzylformát, acetát, chloracetát, dichloracetát, trichloracetát, trifluoracetát, methoxyacetát, trifenylmethoxyacetát, fenoxyacetát, p-chlorfenoxyacetát, p-P-fenylacetát, 3-trifenylpropionát, 4-oxo-pentanoát(levulinát), 4,4-(ethylendithio)pentanoát, pivaloát, adamantoát, krotonát, 4-methoxykrotonát, benzoát, p-fenyl-

benzoát, 2,4, 6-trimethylbenzoát(mesitoát) .

Karbonáty

Příklady karbonátové ochranné skupiny zahrnují methyl, 9fluorenylmethyl, ethyl, 2,2,2-trichlorethyl, 2-(trimethylsilyl)ethyl, 2-(fenylsulfonyl)ethyl, 2-(trifenylfosfonio)ethyl, isobutyl, vinyl, allyl, p-nitrofenyl, benzyl, p-methoxybenzyl,

3,4-dimethoxybenzyl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, 5-benzylthiokarbonát, 4-ethoxy-l-naftyl a methyl-dithiokarbonát.

Asistované štěpení

Příklady činidel pro asistované štěpení zahrnují 2-jodbenzoát, 4-azidobutyrát, 4-nitro-4-methylpentanoát, o-(dibrommethyl)benzoát, 2-formylbenzensulfonát, 2-(methylthiomethoxy)ethyl-karbonát, 4-(methylthiomethoxy) butyrát a 2(methylthiomethoxymethyl)benzoát.

Různorodé estery

Příklady různorodých esterů zahrnují 2,6-dichlor-4-methylfenoxyacetát, 2,6-dichlor-4-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)fenoxyacetát, 2,4-bis(1,1-dimethylpropyl)fenoxyacetát, chlordifenylacetát, isobutyrát, monosukcínát, (£)-2-methyl-2butenoát(tigloát), o-(methoxykarbonyl)benzoát, p-P-benzoát, anaftoát, nitrát, alkyl-N, N, N', N '-tetramethylfosforodiamidát, Nfenylkarbamát, borát, dimethylfosfinothioyl a 2,4-dinitrofenylsulfonát.

Sulfonáty

Příklady sulfonátů zahrnují sulfáty, methansulfonat(mesilát), benzylsulfonát a tosylát.

·· • · »· ··'· « · • ·

Skupiny chránící amino skupinu

Protekce amino skupiny zahrnuje karbamáty, amidy a speciální skupiny chránící -NH skupinu.

Příklady karbamátů zahrnují methyl a ethyl-karbamáty, substituované ethyl-karbamáty, činidla asistovaného štěpení karbamátů, fotolytického štěpení karbamátů, deriváty na bází močoviny a různorodé karbamáty.

Karbamáty

Příklady methyl a ethyl-karbamátů zahrnují methyl a ethyl, 9fluorenylmethyl, 9-(2-sulfo)fluorenylmethyl, 9-(2,7-dibrom)fluorenylmethyl, 2,7-di-terc-butyl-[9-(10,10-dioxo10,10,10,10-tetrahydrothioxantyl)]methyl a 4-methoxyfenacyl.

Substituovaný ethyl

Substituované ethyl-karbamáty zahrnují 2,2,2-trichlorethyl, 2-trimethylsilylethyl, 2-fenylethyl, 1-(1-adamantyl)-1-methylethyl , 1,l-dimethyl-2-haloethyl, 1,l-dimethyl-2,2-dibromethyl,

1,l-dimethyl-2,2,2-trichlorethyl, 1-methyl-l-(4-bifenyl)ethyl, 1-(3,5-di-terc-butylfenyl)-1-methylethyl, 2-(2'- a 4'-pyridyl) ethyl, 2-(N, N-dicyklohexylkarboxamido)ethyl, terc-butyl, 1adamantyl, vinyl, allyl, 1-isopropylallyl, cinnamyl, 4-nitrocinnamyl, 8-chinolyl, N-hydroxypiperidyl, alkyldithio, benzyl, p-methoxybenzyl, p-nitrobenzyl, p-brombenzyl, p-chlor-benzyl,

2,4-dichlorbenzyl, 4-methylsulfinylbenzyl, 9-antrylmethyl a difenylmethyl.

Asistované štěpení

Příklady činidel pro asistované 'štěpeni zahrnují 2-methyl• · · • ··· thioethyl, 2-methylsulfonylethyl, 2-(p-toluensulfonyl)ethyl, [2-(1,3-dithianyl)Jmethyl, 4-methylthiofenyl, 2,4-dimethylthiofenyl, 2-fosfonioethyl, 2-trifenylfosfonioisopropyl, 1,1-dimethyl-2-kyanoethyl, m-chlor-p-acyloxybenzyl, p-(dihydroxyboryl)benzyl, 5-benzisoxazolylmethyl a 2-(trifluormethyl)-6chromonylmethyl.

Fotolytické štěpení

Činidla pro fotolytické štěpení zahrnují m-nitrofenyl, 3,5dimethoxybenzyl, o-nitrobenzyl, 3,4-dimethoxy-6-nitrobenzyl a fenyl(o-nitrofenyl)methyl.

Deriváty na bázi močoviny

Příklady derivátů na bázi močoviny zahrnují fenothiazinyl(10)-karbonylový derivát, N '-p-toluensulfonylaminokarbonyl a N '-fenylaminothiokarbonyl.

Různorodé karbamáty

Příklady různorodých karbamátů zahrnují terc-amyl, S-benzylthiokarbamát, p-kyanobenzyl, cyklobutyl, cyklohexyl, cyklopentyl, cyklopropylmethyl, p-decyloxybenzyl, diisopropylmethyl,

2,2-dimethoxykarbonylvinyl, o- (N, JV-dimethylkarboxamido) benzyl, 1, l-dimethyl-3- (N, Ν-dimethylkarboxamidb)propyl, 1,1-dimethylpropynyl, di(2-pyridyl)methyl, 2-furanylmethyl, 2-jodethyl, isobornyl, isobutyl, isonikotinyl, p-(p '-methoxyfenylazo)benzyl, 1-methylcyklobutyl, 1-methylcyklohexyl, 1-methyl-lcyklopropylmethyl, 1-methyl-l-(3,5-dimethoxyfenyl)ethyl, 1methyl-1-(p-fenylazofenyl)ethyl, 1-methyl-l-fenylethyl, 1methyl-1-(4-pyridyljethyl, fenyl, p-(fenylazo)benzyl, 2,4,6tri-terc-butylfenyl, 4-(trimethylammonium)benzyl a 2,4,6-trimethylbenzyl.

·· • 0

0 • .

• 00 0 • 0

0.. ·« • 0

Příklady amidů zahrnují:

Amidy

N-formyl, N-acetyl, N-chloracetyl, N-trichloracetyl, JV-trifluoracetyl, N-fenylacetyl, N-3-fenylpropionyl, N-pikolinoyl, N-3-pyridylkarboxamid, N-benzoylfenylalanylový derivát, Nbenzoyl, N-p-fenylbenzoyl.

Asistované štěpení

N-o-nitrofenylacetyl, N-o-nitrofenoxyacetyl, N-acetoacetyl, (N '-dithiobenzyloxykarbonylamino)acetyl, N-3-(p-hydroxyfenyl)propionyl, N-3-(o-nitrofenyl)propionyl, N-2-methy1-2-(onitrofenoxy)propionyl, N-2-methyl-2-(o-fenylazofenoxy)propionyl, N-4-chlorbutyryl, N-3-methyl-3-nitrobutyryl, N-o-nitrocinnamoyl, N-acétylmethioninový derivát, N-o-nitrobenzoyl, N-o(benzoyloxymethyl)benzoyl a 4,5-difenyl-3-oxazolin-2-on.

Deriváty cyklických imidů

N-ftalimid, N-dithiasukcinoyl, N-2,3-difenylmaleoyl, N-2,5dimethylpyrrolyl, N-l,1,4,4-tetramethyldisilylazacyklopentanový adukt, 5-substituovaný 1,3-dimethyl-l, 3, 5-triazacyklohexan-2on, 5-substituovaný 1,3-dibenzyl-l,3,5-triazacyklohexan-2-on a 1-substituovaný 3, 5-dinitro-4-pyridonyl.

Speciální ochranné skupiny pro -NH skupinu

Příklady speciálních ochranných skupin pro -NH skupinu zahrnují

N-alkyl a N-aryl-aminy

N-methyl, N-allyl, N- [2-trimethylsilyl)ethoxy]methyl, N-3-

acetoxypropyl, Ν- (1-isopropyl-4-nitro-2-oxo-3-pyrrolin-3-yl), kvartérní amoniové soli, N-benzyl, N-di(4-methoxyfenyl)methyl, N-5-dibenzosuberyl, N-trifenylmethyl, N- (4-methoxyfenyl)difenylmethyl, N-9-fenylfluorenyl, N-2,7-dichlor-9-fluorenylmethylen, N-ferrocenylmethyl a N-2-pikolylamin-N'-oxid.

Iminové deriváty

N-l, 1-dimethylthiomethylen, N-benzyliden, N-p-methoxybenzyliden, N-di feny Ime thyl en, N- [ (2-pyridyl) mesityl] methylen a N(N', N'-dimethylaminomethylen) .

Ochrana karbonylové skupiny

Acyklické acetaly a ketaly

Příklady acyklických acetalů a ketalů zahrnují dimethyl, bis(2,2,2-trichlorethyl) , dibenzyl, bis(2-nitrobenzyl) a diacetyl. . ’

Cyklické acetaly a ketaly

Příklady cyklických acetalů a ketalů zahrnují 1,3-dioxany, 5methylen-1,3-dioxan, 5,5-dibrom-l,3-dioxan, 5-(2-pyridyl)-1,3dioxan, 1,3-dioxolany, 4-brommethyl-l,3-dioxolan, 4-(3-butenyl)-1,3-dioxolan, 4-fenyl-l,3-dioxolán, 4-(2-nitrofenyl)-1,3dioxolan, 4,5-dimethoxymethyl-l,3-dioxolan, O, O'-fenylendioxy a

1,5-dihydro-3N-2,4-benzodioxepin.

Acyklické dithio-acetaly a ketaly

Příklady acyklických dithio-acetylů a ketalů zahrnují S,S'~ dimethyl, S, S '-diethyl, 5, S '-dipropyl, S, S '-dibutyl, 5, S dipentyl, S, S '-difenyl, S, S'-dibenzyl a S, S '-diacetyl.

Cyklické dithio-acetaly a ketaly

Příklady cyklických dithio-acetalů a ketalů zahrnují 1,3dithian, 1, 3-dithiolan a 1, 5-dyhydro-3íř-2,4-benzodithiepin.

Acyklické monothio-acetaly a ketaly

Příklady acyklických monothio-acetalů a ketalů zahrnují Otrimethylsilyl-S-alkyl, O-methyl-S-alkyl nebo -S-fenyl a 0methyl-S-2-(methylthio)ethyl.

Cyklické monothio-acetaly a ketaly

Příklady cyklických monothio-acetalů a ketalů zahrnují 1,3oxathiolany.

Různorodé deriváty

O-substituované kyanohydriny

Příklady O-substituovaných kyanohydrinů zahrnují O-acetyl, 0trimethylsilyl, O-l-ethoxyethyl a O-tetrahydropyranyl.

Substituované hydrazony

Příklady substituovaných hydrazonů zahrnují N, N-dimethyl a 2,4-dinitrofenyl.

Deriváty oximů

Příklady derivátů oximů zahrnují O-methyl, O-benzyl a O fenylthiomethyl.

Iminy

• ·

Substituované methylenové deriváty, cyklické deriváty

Příklady substituovaných methylenových a cyklických derivátů zahrnují oxazolidiny, l-methyl-2-(1'-hydroxyalkyl)imidazoly, N, W-dimethylimidazolidiny, 2,3-dihydro-l, 3-benzothiazoly, diethylaminové adukty a methylaluminum-bis(2, 6-di-terc-butyl-4methylfenoxid)(MAD)-komplex.

Ochrana karboxylové skupiny

Estery

Substituované methyl-estery

Příklady substituovaných methyl-esterů zahrnují 9-fluorenylmethyl, methoxymethyl, methylthiomethyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, methoxyethoxymethyl, 2-(trimethylsilyl) ethoxymethyl, benzyloxymethyl, fenacyl, p-bromfenacyl, amethylfenacyl, p-methoxyfenacyl, karboxamidomethyl a Nftalimidomethyl.

2-substituované ethyl-estery

Příklady 2-substituovaných ethyl-esterů zahrnují 2,2,2-trichlorethyl, 2-haloethyl, ω-chloralkyl,: 2-(trimethylsilyl) ethyl, 2-methylthioethyl, 1,3-dithianyl-2-methyl, 2-(p-nitrofenylsulfonyl)ethyl, 2-(p-toluensulfonyl)ethyl, 2-(2'-pyridyl)ethyl, 2-(difenylfosfino)ethyl, 1-methyl-l-fenylethyl, terc-butyl, cyklopentyl, cyklohexyl, allyl, 3-buten-l-yl, 4-(trimethylsilyl) -2-buten-l-yl, cinnamyl, α-methylcinnamyl, fenyl, p(methylmerkapto)fenyl a benzyl.

Substituované benzyl-estery

Příklady substituovaných benzyl-esterů zahrnují trifenylmethyl, difenylmethyl, bis (o-nitrofenyl)methyl, 9-antrylmethyl, 2-(9,10-dioxo)antrylmethyl, 5-dibenzosuberyl, 1-pyrenylmethyl,

2-(trifluormethyl)-6-chromyImethyl, 2,4,6-trimethylbenzyl, pbrombenzyl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, p-methoxybenzyl, 2,6dimethoxybenzyl, 4-(methylsulfinyl)benzyl, 4-sulfobenzyl, piperonyl, 4-pikolyl a p-P-benzyl.

Silyl-estery

Příklady silyl-esterů zahrnují trimethylsilyl, triethylsilyl, terc-butyldimethylsilyl, iso-propyldimethylsilyl, fenyldimethylsilyl a di-terc-butylmethylsilyl.

Aktivované estery

Příklady aktivovaných esterů zahrnují thioly.

Různorodé deriváty

Příklady různorodých derivátů zahrnují oxazoly, 2-alkyl-l,3oxazoliny, 4-alkyl-5-oxo-l,3-oxazolidiny, 5-alkyl-4-oxo-l,3dioxolany, orto-estery, fenylovou skupinu a komplex pentaaminokobaltu(III).

Stannyl-estery

Příklady stannylových esterů zahrnují triethylstannyl a trin-butylstannyl.

Amidy a hydrazidy

Amidy

Příklady amidů zahrnují N, N-dimethyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, 5, 6-dihydrofenantridinyl, o-nitroanilidy, N-7nitroindolyl, N-8-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinolyl a p-Pbenzensulfonamidy.

Hydrazidy

Příklady hydrazidů zahrnují ΔΓ-fenyl a Ν, N '-diisopropyl hydrazidy.

• ·

C. Syntézy

Sloučeniny předloženého vynálezu lze připravit pomocí konvenční syntetické organické chemie a pomocí maticových nebo kombinatorních způsobů podle níže uvedených schémat 1 až 10 a příkladů 1 až 31. Odborníci zkušení v technice budou schopni modifikovat a přizpůsobit zde poskytnutý návod k tomu, aby vyrobili objevené sloučeniny.

Schéma 1

Schéma 2

zásada nebo zahřívání ,8

pro X' = Cl, Br

R » · · • * · • »·· · • · • ·

Schéma 5

Schéma 6

• ···

Schéma 7

R^HR’ redukční činidlo

-Ar

1) odtranění ochrany -►

2) (MeO^CMe

Schéma 10

HrZ^NS-^Ar zásada

TBSO

Ar

1) odtranění ochrany

2) (MeO),CMe

AcBr, zásada

U' zásada nebo zahříváni

Ns

Ar

<Λ · • · · • ♦ · · · • ·

D. Složení a podávání

Předložené sloučeniny inhibují proteolytickou aktivitu lidského katepsinu S a proto jsou užitečné jako léky zvláště ve způsobech léčení pacientů trpících poruchami nebo stavy, které jsou modulované nebo regulované pomocí inhibice aktivity katepsinu S.

Předmětem vynálezu je způsob léčení subjektu se stavem zprostředkovaným katepsinem S, kterýžto způsob zahrnuje podávání subjektu terapeuticky účinného množství farmaceutického přípravku obsahujícího sloučeninu vynálezu. Předmětem vynálezu je také způsob inhibice aktivity katepsinu S, který zahrnuje podávání subjektu terapeuticky účinného množství farmaceutického přípravku obsahujícího sloučeninu vynálezu. Třetím způsobem je způsob léčení autoimunitního onemocnění nebo inhibice vývoje autoimunitního onemocnění u subjektu, přičemž tento způsob zahrnuje podávání subjektu terapeuticky účinného množství farmaceutického přípravku obsahujícího objevenou sloučeninu. Autoimunitním onemocněním může být například lupus, revmatoidní artritida nebo výhodně astma. Předmětem vynálezu je také způsob léčení nebo inhibice vývoje odmítání tkáňového transplantátu v subjektu, přičemž uvedený způsob zahrnuje podávání subjektu terapeuticky účinného množství farmaceutického přípravku obsahujícího sloučeninu vynálezu. Podávání se může uskutečnit před, v průběhu a/nebo po provedení tkáňové transplantace.

Z hlediska inhibičního účinku na proteolytickou aktivitu lidského katepsinu S lze sloučeniny předloženého vynálezu vytvořit v rozličných farmaceutických formách pro účely podávání. Pro přípravu těchto farmaceutických přípravků se účinné množství konkrétní sloučeniny ve formě zásadité nebo kyselé adiční soli, jako aktivní ingredience důkladně smísí s farmaceuticky

přijatelným nosičem.

Nosič může mít širokou paletu forem v závislosti na požadované lékové formě přípravku pro podávání. Tyto farmaceutické přípravky jsou vhodně v přiměřené jednotkové dávkové formě, výhodně pro orální podávání nebo parenterální injekce. Například při přípravě přípravků v orální lékové formě lze využít jakéhokoli obvyklého farmaceutického média. Tato média zahrnují v případě kapalných přípravků, jako jsou suspenze, sirupy, elixíry a roztoky, vodu, glykoly, oleje, alkoholy a podobně, nebo v případě prášků, pilulek, tobolek a tablet pevné nosiče, například škroby, cukry, kaolin, maziva, pojivá, desintegrační činidla a podobně. Z hlediska snadnosti podávání představují tabletý a tobolky nejvýhodnější orální jednotkové dávkové formy, v jejichž případě se obecně využívají pevné farmaceutické nosiče. Pro parenterální přípravky bude nosič obvykle zahrnovat sterilní vodu, přinejmenším z velké části, ačkoli lze zahrnout další , ingredience, například k usnadnění rozpustnosti. Lze také připravit suspenze pro injekce, ve kterých lze využít vhodné kapalné nosiče, suspendující činidla a podobně. V přípravcích vhodných pro perkutánní podávání nosič volitelně obsahuje činidlo urychlující penetraci a/nebo vhodné zvlhčovači činidlo, volitelně spojené s vhodnými přísadami jakékoli povahy v malých podílech, kteréžto přísady nemají významný škodlivý účinek na kůži. Takové přísady mohou usnadňovat podávání do kůže a/nebo mohou být nápomocné při přípravě žádaných přípravků. Tyto přípravky lze podávat rozličnými způsoby, např. jako transdermální náplast, jako přesně cílené přípravky a jako mast. Kyselé adiční soli sloučenin vynálezu jsou díky své větší rozpustnosti ve vodě ve srovnání s odpovídajícími zásaditými formami vhodnější pro přípravu vodných přípravků.

Zvláště je výhodné připravoval shora zmíněné farmaceutické

·· ·· přípravky v jednotkové dávkové formě vzhledem k snadnosti podávání a jednotnosti dávky. Jednotkovou dávkovou formou, jak se zde užívá ve specifikaci, se míní fyzicky diskrétní jednotky vhodné jako jednotné dávky, přičemž každá jednotka obsahuje předem určené množství aktivní ingredience vypočtené tak, aby se dosáhlo požadovaného terapeutického účinku ve spojení s požadovaným farmaceutickým nosičem. Příklady takových jednotkových dávkových forem jsou tabletky (včetně tablet s drážkou a potažených), tobolky, pilulky, práškové balíčky, oplatky, roztoky pro injekce nebo suspenze, míra na čajovou lžičku, na polévkovou lžičku a podobně, a jejich oddělené hromadné balení.

Farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli zahrnují terapeuticky aktivní netoxické formy kyselých adičních solí, které jsou objevené sloučeniny schopné vytvořit. Lze je prakticky získat působením vhodné kyseliny na zásaditou formu. Vhodné kyseliny zahrnují například anorganické kyseliny, jako jsou halogenvodíkové kyseliny, např. kyselina chlorovodíková nebo bromovodíková, dále kyseliny jako kyselina sírová, dusičná, fosforečná a podobné kyseliny, nebo organické kyseliny takové, jako například kyselina octová, propanová, hydroxyoctová, mléčná, pyrohroznová, šťavelová, malonová, jantarová, maleinová, fumarová, vinná, citrónová, methansulfonová, ethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, cyklámová, salicylová, p-aminosalicylová, palmová a podobné kyseliny. Výraz adiční soli také zahrnuje solváty, které jsou objevené sloučeniny, jakož i jejich soli, schopné vytvořit. Takovými solváty jsou například hydráty, alkoholáty a podobně. Formu soli lze obráceně převést na volnou zásadu působením alkálií.

Stereoisomerní forma definuje všechny možné isomerické formy, které mohou sloučeniny vzorce (I) nabývat. Pokud se nezmíní nebo není uvedeno jinak, chemické určení sloučenin znamená směs ····

všech možných stereochemických isomerních forem a takováto směs obsahuje všechny diastereomery a' enantiomery základní molekulové struktury. Ve větší míře mohou mít obzvláště stereogenní centra (R)- nebo (S)-konfiguraci; substituenty na bivalentních cyklických nasycených zbytcích mohou mít buď cisnebo trans-konfiguraci. Vynález zahrnuje stereochemicky isomerní formy včetně diastereoisomerů, jakož i jejich směsi v jakémkoli podílu objevených sloučenin. Objevené sloučeniny mohou také existovat v tautomerních formách. Ačkoli se takovéto formy explicitně neoznačují ve výše uvedených a následujících vzorcích, je úmyslem je zahrnou do rámce předloženého vynálezu.

Odborníci se zkušeností s léčením poruch nebo stavů zprostředkovaných enzymem katepsin S by mohli snadno určit denní účinné množství z níže uvedených výsledků testů a dalších informací. Obecně se uvažuje o tom, že terapeuticky účinná dávka by měla být od 0,001 mg/kg do 5 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodněji od 0,01 mg/kg do 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti. Možná, že je vhodné podávat terapeuticky účinnou dávku jako dvě, tři, čtyři nebo více menších dávek ve vhodném intervalu během celého dne. Uvedené menší dávky lze připravovat jako jednotkové dávkové formy, například s obsahem 0,05 mg do 250 mg a zejména s obsahem od 0,5 do 50 mg aktivní složky v jednotkové dávkové formě. Příklady zahrnují 2 mg, 4 mg, 7 mg, 10 mg, 15 mg, 25 mg a 35 mg dávkové formy. Sloučeniny vynálezu lze také připravovat jako přípravky postupně se uvolňující v čase nebo subkutánní či transdermální náplasti. Objevené · sloučeniny lze také připravovat jako sprej nebo další místní nebo inhalační přípravky.

Přesné dávkování a četnost podávání závisí na konkrétně použité sloučenině vzorce (I), na konkrétním stavu, který se má léčit, na kritičnosti stavu konkrétního pacienta, jakož i na ····

dalších lécích, které pacient může užívat, jak je dobře známé odborníkům v technice. Kromě toho je jasné, že uvedené denní množství se může snižovat nebo zvyšovat v závislosti na odezvě léčeného pacienta a/nebo v závislosti na vyhodnocení lékaře, který předepisuje sloučeniny současného vynálezu. Zde zmíněná rozpětí denních účinných množství jsou proto jenom vodítkem.

Následující část zahrnuje podrobné informace vztahující se k přípravě, charakterizaci a použití objevených sloučenin.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

2-(1-{3-[5-acétyl-3-(4-chlorfenyl)-4,5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4ylamino)-benzonitril

A. 1- [3-.(4-chlorfenylj -1, 4, 6, 7-tetrahydro-pyrazolo [4,3-c]pyridin-5-yl]ethanon

K míchanému roztoku 50 g (0,35 mol) N-acetyl-4-piperidonu a 31 g (0,35 mol) morfolinu v benzenu (350 mL) se přidalo katalytické množství (asi 0,25 g) p-toluensulfonové kyseliny. Směs se zahřívala k varu po deset hodin s Dean-Starkovým nástavcem. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku, aby poskytlo hnědý olej. Surový produkt se zředil CH₂C1₂ (175 mL) a přidalo se 50 mL (0,35 molj EtaN. Směs se ochladila na 0 °C a pomalu se přidával roztok 45,0 mL (0,35 mol) 4-chlorbenzoyl·· ·φ • · · · • · · · * · ··· ► · · ·· ·· • · · ·· ·· ·· ·· chloridu v CH₂C1₂ (50 mL) pomocí kapací nálevky během jedné hodiny. Směs se nechala ohřát na laboratorní teplotu a míchala se přes noc. Reakční směs se potom zředila IN HCI (150 mL) a silně se míchala po tři hodiny. Vodná vrstva se extrahovala CH₂C1₂ (3 x 250 mL) a spojené extrakty se sušily nad Na₂SO₄ a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Surový olej se zředil EtOH (350 mL) a ochladil na 0 °C. K míchanému roztoku se pomalu přidalo 33,0 mL (1,06 mol) hydrazinu a směs se nechala ohřát na laboratorní teplotu a míchala se přes noc, během čehož se vytvářela bílá sraženina. Objem reakční směsi se snížil na asi 150 mL a ke směsi se přidal EtOAc (750 mL) . Suspenze se silně míchala po dvě hodiny, filtrovala se a potom se promyla EtOAc (2 x 200 mL) a sušila se ve vakuu za poskytnutí 41,4 g (42 % po třech krocích) světle žluté pevné látky.

TLC (oxid křemičitý, 5 % MeOH/CH₂Cl₂) : Rf = 0,3.

MS (elektronový rozptyl) : m/z vypočteno pro C14H14CIN3O [M+H] ⁺ 276,08, nalezeno 276,0.

¹H NMR (400 MHz, CDC1₃, směs amidových rotamerů): 7,65 (d, <7 =

8,4 Hz, 2H) , 7,64 (d, J = 9,3 Hz, 2H) , 7,58 (d, J = 10,5 Hz,

2H), 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 4,94 (s, 2H) , 4,78 (s, 2H) , 4,08 (t, J = 5,9 Hz, 2H) , 3,90 (t, J = 5,8 Hz, 2H) 3,02 (t, J = 5,8 Hz, 2H) , 2,96 (t, <7= 5,9 Hz, 2H) , 2,36 (s, 3H) , 2,31 (s, 3H) .

B. 1-[3-(4-chlorfenyl)-1-oxiranylmethyl-l, 4, 6, 7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethanon

K míchanému roztoku 1,00 g (3,63 mmol) l-[3-(4-chlorfenyl)1,4,6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethanonu a 2,85 mL (36,3 mmol) epichlorhydrinu se přidalo 1,30 g (3,99 mmol) pevného CS2CO3. Reakční směs se míchala po 48 hodin a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Zbytek se zředil vodou (50 mL) a EtOAc (50 mL) . Vrstvy se oddělily a organická vrstva se promyla vodou (25 mL) a solankou (25 mL) , sušila se nad Na₂SO₄ a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku.

• · · · • · · · • · ··· · • · · •· ·· · · · · • · · · · • 4 9 9 · 'tt. ..,

Čištění pomocí rychlé chromatografie (oxid křemičitý, 0-15 % acetonu/CH₂Cl₂) poskytlo 0,72 g (60 %) bílé pevné látky.

TLC (oxid křemičitý, 5 % MeOH/CH₂Cl₂) : Rr = 0,5.

MS (elektronový rozptyl) : m/z vypočteno pro Ci7Hi₈ClN₃O₂ [M+H] ⁺

332,11, nalezeno 332,0.

¹H NMR (400 MHz, CDC1₃, směs amidových rotamerů) : 7,60 (d, J =

8, 6	Hz, 2	Η) ,	7, 54	(d,	J	= 8,4 Hz	, 2H)	, 7,40 (d, J -	8, 6	Hz,
2H) ,	7, 36	(d,	J = 8	,4	Hz,	2H), 4,8·	4 a 4	,73 (A a B kvartertu	AB,
<7ab	= 15,8	Hz,	2H) ,	4,	60	(s, 2H),	4, 47	(dd, J = 15,3,	2, 5	Hz,
1H) ,	4,42	(dd,	, J =	15	,0,	2,7 Hz,	1H) ,	4,11 (dd, J =	5,3,	2,5
Hz,	1H) ,	4,08	(dd,	J	=	5,1, 3,3	Hz, :	1H) , 3,99-3, 85	(m,	2H) ,

3,73 (dt, J = 5,9, 1,8 Hz, 2H) 3,37 (m, 2H) , 2,87-2, 80 (m, 3H) , 2, 80-2, 69 (m, 3H) , 2,53 (dd, J= 4,7, 2,5 Hz, 1H) , 2,48 (dd, J = 4,6, 2,6 Hz, 1H) , 2,19 (s, 3H) , 2,15 (s, 3H) .

C. 1—{3—(4-chlorfenyl)-1-[3-(1,4-dioxa-8-aza-spiro[4, 5]dec-8yl)-2-hydroxypropyl]-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl}-ethanon

K míchanému roztoku 3,20 g (9,64 mmol) 1-[3-(4-chlorfenyl)-1oxiranylmethyl-1,4, 6, 7-tetrahydro-pyrazolo [4,3-c]pyridin-5yl]ethanonu a 2,07 g (14,5 mmol) 1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]děkanu v CH₂C1₂ (65 mL) se přidalo 1,79 g (2,89 mmol) Yb (OTf) ₃·Η₂Ο. Reakční směs se míchala přes noc a potom se přímo čistila rychlou chromatografií (oxid křemičitý, 0-5 % MeOH/CH₂Cl₂) za poskytnutí 3,70 g (81 %) titulní sloučeniny.

TLC (oxid křemičitý, 5 % MeOH/CH₂Cl₂) : R_r = 0,35.

MS (elektronový rozptyl) : m/z vypočteno pro C^H^ClMjCL [M⁺+H]

475,20, nalezeno 475,1.

D. 1—{3—[5-acetyl-3-(4-chlorfenyl)-4,5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-on

Suspenze 0,50 g (0,96 mmol) 1—{3—(4-chlorfenyl)-1- [3- (1,452 dioxa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-yl)-2-hydroxy-propyl]-1,4,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-ylJethanonu v IN HCl (2,0 mL) se ohřívala na 65 °C po dobu 48 hodin v zatavené nádobě. Reakční směs se nechala ochladit na laboratorní teplotu a zředila se CHC1₃ (20 mL) a nasyceným roztokem NaHCO₃ (20 mL) . Vodná fáze se extrahovala CHC1₃ (2 x 10 mL) a spojené organické extrakty se sušily nad Na₂SO₄ a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Surový materiál se zředil Ac₂0 (3 mL) a míchal se 48 hodin. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku a surový materiál se nechal přes noc pod vývěvou. Vzniklá pevná látka se rozpustila v MeOH (5,0 mL). a ke směsi se přidalo katalytické množství (0,05 g) K₂C0₃ a míchání pokračovalo přes noc. Reakční směs se potom zředila vodou (20 mL) a CH₂C1₂ (20 mL) a vrstvy se oddělily. Vodná fáze se extrahovala CH₂C1₂ (2 x 10 mL) a spojené organické extrakty se sušily nad Na₂SO₄ a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Čištění rychlou chromatografii (oxid křemičitý, 0-10 % MeOH/CH₂Cl₂) poskytlo

0,29 g (65 % po třech krocích) bílé pevné látky.

% ·'

TLC (oxid křemičitý, 5 % MeOH/CH₂Cl₂) : Rf = 0,35.

MS (elektronový rozptyl): m/z vypočteno pro C₂₂H₂₇C1N4O₃ [M+H]^Ť 431,18, nalezeno 431,1.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, směs amidových rotamerů) : 7,59 (d, J =

8,3 Hz, 1H) , 7,53 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,85 a 4,73 (A a B kvartetu AB, J_ab = 15,8 Hz, 1H) , 4,62 (s, 1H), 4,26-4,12 (m, 2H) , 4,09-3,68 (m, 4H) 3,49 (s, 1,5H), 3,28 (s, 1,5H).

E. 2-(1-(3-[5-acetyl-3-(4-chlorfenyl)-4,5,6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4ylamino)-benzonitril

K míchanému roztoku 50,0 mg (116,0 pmol) 5-1-{3-[5-acetyl-3(4-chlorfenyl.) -4,5,6, 7-tetrahydro-pyrazolo [4, 3-c]pyridin-1-yl] 2-hydroxypropyl}-piperidin-4-onU a 9,6 mg (82,5 pmol) 2-amino• · • · · · benzonitrilu v AcOH (0,5 mL) se přidalo 130,0 mg (917,0 pmol) Na₂SO₄ a reakční směs se nechala míchat 1 hodinu. K této směsi se přidalo 58,0 mg (275, 0 pmol) ŇaBH(OAc)₃ a reakční směs se míchala 48 hodin. Směs se, zředila CH2CI2 (20 mL) a nasyceným roztokem NaHCO3 (20 mL) . Vodná fáze se extrahovala CH2CI2 (2 x 10 mL) a spojené organické extrakty se sušily nad Na2SO₄ a rozpouštědlo še odstranilo za sníženého tlaku. Čištění rychlou chromatografíi (oxid křemičitý,.0-5 % MeOH/CH₂Cl₂) poskytlo 9 mg (20 %) bílé pevné látky.

TLC (oxid křemičitý, 5 % MeOH/CH₂Cl₂) : Rf = 0,2.

MS (elektronový rozptyl): m/z vypočteno pro C29H33CIN6O2 [M+H] ⁺ 533,24, nalezeno 533,3.

¹H NMR (400 MHz, CDCI3/ směs amidových rotamerů): 7,58 (d, J =

8,6 Hz,	1H) , 7,52 (d, J= 8,4 Hz, 1H) ,	i 7,43-7,34 (m, 4H),	6, 69
(dt, J	= 7,6, 4,0 Hz, 1H), 6,64 (d,	J = 8, 6 Hz, 1H) , 4,	83 a
4,73 (A	a B kvartetu AB, Jab = 15,7 Hz,	. 1H) , 4,61 (s, 1H) ,	4,44
(d, J =	= 7,3 Hz, 1H) , 4,33-4,14 (m,	2H) , 4,11-3,84 (m,	2H) ,

3, 83-3, 67 (m, 1H) , 3, 55-3,43 (m, 1H) , 3,17-2,94 (m, 1H) , 2,932,75 (m, 2H) , 2,74-2,54 (m, 2H), 2,21 (s, 1,5H), 2,16 (s,

1,5H), 2,23-1,53 (m, 9H) .

Příklad 2

1-(1—{3—[5-acetyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4, 5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on

A. 1—[3-(4-trifluorméthyl-fenyl)-1,4, 6, 7-tetrahydro·· · · · · pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon

Roztok N-acetyl-4-piperidonu (2,82 g, 20 mmol), morfolinu c, (1,93 mL, 22 mmol) a p-toluensulfonové kyseliny (5 mg) v benzenu (8,5 mL) se zahříval k varu po osm hodin v DeanStarkově aparatuře. Rozpouštědlo se odstranilo a zbytek se rozpustil v CH2CI2 (20 mL) . Do roztoku se po kapkách při 0 °C přidal triethylamin (3,1 mL) a p-trifluormethylbenzoyl-chlorid (3,27 mL, 22 mmol) v CH2CI2 (4 mL) . Reakční směs se míchala při 25 °C po dobu 24 hodin a zředila se vodným roztokem HCI (5 %, 25 mL) . Po míchání dalších 30 minut se organická vrstva oddělila, promyla vodou (20 itiL), sušila (Na₂SO₄) a zahustila. Zbytek se rozpustil v EtOH (95 %, 18 mL) a nechal sě reagovat při 0 °C s hydrazinem (2,9 mL, 60 mmol). Směs se míchala při 25 °C po dobu tří hodin a přidala se voda (4 mL) . Převážná část těkavých látek se odstranila a zbytek se extrahoval CH₂C1₂ (50 mL) . Organická vrstva se oddělila, promyla vodou (20 mL), sušila nad Na₂SO₄ a zahustila. Kolonová chromatografíe (oxid křemičitý, 5 % MeOH/CH₂Cl₂) poskytla 5,1 g (83 %) bílého prášku.

TLC (oxid křemičitý, 10 % MeOH/CH₂Cl₂) : ‘ Rf = 0,30.

MS (elektronový rozptyl) : m/z 332,0 ([M+Na]⁺, CisHi₄F₃N₃O vyžaduje 309, 1) .

^XH NMR (400 MHz,, CDC1₃, směs dvou rotamerů) : 7, 73-7, 67 (m, 4H) , 4,85 (s, l,2H),i 4,68 (s, 0,8H) , 3,96 (t, J = 4,5 Hz, 0, 8H) , 3,78 (t, J = 4,5 Hz, 1,2H), 2,89 (ť, J= 4,5 Hz, 1,2H), 2,83 (t, J = 4,5 Hz, 0,8H), 2,23 (s, 1,8H), 2,18 (s, 1,2H).

B. 1- [l-oxiranyliňethyl-3- (4-trifluormeťhyl-fenyl) -1,4, 6, 7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon

Roztok 1-[3-(4-trifluormethyl-fenyl) -1, 4, 6, 7-tetrahydropyrazolo[4,3-č]pyridin-5-ýl]-ethanonu (2,4 g, 7,77 mmol) v DMF (15 mL) reagoval s uhličitanem cezným (5,05 g, 15,5 mmol) a epichlorhydrinem (6,1 mL, 77,7 mmol) při 25 °C a míchal se 24 • ·

hodin předtím než se zředil EtOAc (100 mL) a vodou (50 mL) . Organická vrstva se oddělila, promyla se vodou (2 x 50 mL) , solankou (50 mL) , sušila se nad Na₂SO₄ a zahustila. Kolonová chromatografie (oxid křemičitý, 10 % acetonu/CH₂Cl₂) poskytla

2,3 g (81 %) bílého prášku.

TLC (oxid křemičitý, 10 % MeOH/CH₂Cl₂) : Rf = 0,35.

MS (elektronový rozptyl): m/z 388, 0 ([M+Na]⁺, C18H18F3N3O2 vyžaduje 365, 1) .

¹H NMR (400 MHz, CDCI3, směs dvou rotamerů): 7,77 a 7,63 (vzor AB, J_ab = 8,2 Hz, 2H) , 7,71 a 7,67 (vzor AB, J_ab = 8,4 Hz, 2H) ,

4,82 a 4,76 (vzor AB, J_ab = 15,5 Hz, 1,2H), 4,58 (s, 0, 8H) , 4,45-4,35 (m, 1H) , 4,08-4, 02 (m, 1H) , 3, 92-3, 80 (m, 1H) , 3,703,63 (m, 1H), 3,30 (m, 1H) , 2, 80-2,67 (m, 3H) , 2, 48-2,42 (m,

1H) , 2,13 (s, 1,3H), 2,08 (s, 1,7H).

C. 1-(1-{3-[5-acetyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl) -4,5, 6, 7tetrahydro-pyrazolo [4, 3-c] pyridin-l-yl] -2-hydroxypropyl} piperidin-4-yl) -1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on

Roztok 1-[l-oxiranylmethyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)1,4,6, 7-tetrahydro-pyrazolo(4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanonu (1,17 g, 3,2 mmol) v DMF (10 mL) reagoval s yterbium(III)-triflátem (0,4 g, 0,64 mmol) a 4-(2-keto-l-benzimidazolinyl) piperidinem (1,04 g, 4,8 mmol) při 25 °C a míchal se 48 hodin předtím než se zředil CH2CI2 (100 mL) a vodou (50 mL) . Organická vrstva se oddělila, promyla se vodou (2 x 50 mL), sušila se nad Na₂SO₄ a zahustila. Rychlá chromatografie (oxid křemičitý, 5 %

MeOH/CH₂Cl₂) poskytla 1,71 g (92 %) bílého prášku.

TLC (oxid křemičitý, 10 % MeOH/CH₂Cl₂) R_f = 0,25.

MS (elektronový rozptyl) : m/z 583, 5 ([M+H]⁴, C30H33F3N6O3 vyžaduje 582, 3) .

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, směs dvou rotamerů) : 9,30 (br s, 0,5H), 9,25 (br s, 0, 5H), 7,82 a 7,68 (vzor AB/ J_ab = 8,2 Hz, 2H) , 7,76 a 7,72 (vzor AB, J_ab = 8,4 Hz, 2H) , 7,25-7, 05 (m, 4H) , 4,92 a

4,80 (vzor AB, Jab = 15,6 Hz, 1,1H), 4,70 (s, 0,9H), 4,40-3,70 (m, 7H) , 3,20-2,82 .(m, 4H) , 2, 60-2, 45 (m, 4H) , 2,35-2,25 (m,

1H) , 2,25 (s, 1,5H), 2,20 (s, 1,5H), 1, 90-1, 87 (m, 2H) .

Příklad 3

3-(1—{3—[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5, 6,7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl) 3íř-benzooxazol-2-on

A. 1-[3-(4-bromfenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon

Reakční nádoba opatřená Dean-Starkovou aparaturou se naplnila N-acetyl-4-piperidonem (100,1 g, 709 mmol), piperidinem (68 mL, 779 mmol), p-TsOH (3,7 g) a benzenem (500 mL) .· Směs se zahřívala na 125 °C. Po 17 hodinách sé směs nechala ochladit a rozdělila se na dvě části. K roztoku enaminu (asi 355 mmol) v CH2CI2 (32 0 mL) ochlazeném na 0 °C se v průběhu 15 hodin po kapkách přidal roztok p-brombenzoylchloridu (70,0 g, 319 mmol) v CH2CI2 (400 mL) . Směs se potom nechala ohřát na 23 °C a míchala se dalších pět hodin. Roztok se nechal reagovat s IN HCI (500 mL) a silně se míchal po dobu 1,5 hodiny. Vrstvy se oddělily a vodná vrstva se extrahovála CH₂C1₂ (2 x 300 mL) . Spojené extrakty se promyly nasyceným vodným roztokem NaHCCb (300 mL) , vodou (300 mL) , solankou-: (300 mL), sušily se nad Na₂SO₄ a zahustily. Zbytek se rozpustil v MeOH (300 mL) a nechal se reagovat s hydrazinem (50 mL, 1,59 mol). Směs se míchala po dobu 17 hodin předtím, než sě vytvořená sraženina shromáždila • ·

filtrací a vysušila na vzduchu za poskytnutí 52 g (50 %) titulní sloučeniny, která je vhodná k použití bez dalšího čištění.

TLC (oxid křemičitý, 5 % MeOH/CH₂Cl₂) : Rf = 0,3.

MS (elektronový rozptyl) : m/z vypočteno pro Ci₄Hi5⁷⁹BrN3O [M+H] ⁺ 320,04, nalezeno 320.

¹H NMR (400 MHz, CD3OD/CDCI3, směs amidových rotamerů): 7,53 a

7,35 (A a B vzoru ΑΑ'ΒΒ', J = 8,5 Hz, 2H) , 7,51 a 7,39 (A a B vzoru ΑΑ'ΒΒ', J = 8,6 Hz, 2H) , 4,72 (s., 2H) , 4,58 (s, 2H) , 3,85 (t, J= 5,9 Hz, 2H) , 3,71 (t, J = 5,8 Hz, 2H) , 2,81 (t, J = 5,8 Hz, 2H) , 2,74 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H) , 2,11 (s, 3H) .

B. 1-[3-(4-bromfenyl)-1-oxiranylmethyl-l, 4, 6, 7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon

K roztok 1-[3-(4-bromfenyl)-1,4, 6, 7-tetrahydro-pyrazolo [4,3c]pyridin-5-yl]-éthanonu (7,59 g, 23, 7 mmol) a epichlorhydrinu (20 mL, 234 mmol) v DMF (100 mL) se přidal CS2CO3 (11,58 g, 35,5 mmol) . Směs se míchala 18 hodin, potom se zředila EtOAc (800 mL) a promyla nasyceným vodným roztokem NaHCCb (2 x 100 mL), vodou (2 x 100 mL) a solankou (100 mL) . NaHCO3 vrstva se extrahovala EtOAc (2 x 150 mL) . Spojené promývací roztoky se extrahovaly EtOAc (2 x 100 mL). Spojené extrakty se sušily nad

Na₂SO₄ a zahustila. Kolonová chromatografie (oxid křemičitý, 1020 % acetonu/CH₂Cl₂) poskytla 4,98 g (56 %) titulní sloučeniny. HPLC, t_R = 4,90 min. (Podmínky HPLC s reverzní fází: HP 1100 LCMS, Phenomenex luna 2,1 x 150 mm kolona, 60 % MeOH/H₂O (0,5 % AcOH) do 90 % MéOH/H₂O (0, 5 % AcOH), udržováno na počátečních podmínkách po dobu 2 minut, potom přeskok na konečné podmínky na 5 minut).

MS (elektronový rozptyl): m/z vypočteno pro Ci7Hi₉ ⁷⁹BrN₃O₂ [M+H] ⁺ 376,07, nalezeno 376,0.

¹H NMR (400 MHz, CDC1₃, směs amidových rotamerů) : 7,47 (d s jemnými štěpeními, J = 8,5 Hz, 2H), 7,44 (m, 4H) , 7,38 (d s jemnými štěpeními, J = 8,5 Hz, 2H) , 4,71 a 4,64 (A a B kvartetu AB, J_ab = 15,7 Hz, 2H) , 4,51 (s, 2H) , 4,39 (dd, J =

15,1, 2,5 Hz, 1H) , 4,34 (dd, J = 15,0, 2,9 Hz, 1H) , 4,02 (dd, J

= 5,	2, 3,9	Hz	, 1H), 3,98	(dd, <J = 5,3, 3,7	Hz,	1H) , 3,83	(m,
2H) ,	3, 64	(m.	2H) , 3,25	(br m, 2H), 2,80-2	, 60	(m, 6H) ,	2, 46
(dd,	J= 4,	6,	2, 6 Hz, 1H),	2,38 (dd, j = 4,6,	2, 6	Hz, 1H),	2, 10
(s,	3H), 2,	06	(s, 3H) .

C, terc-butylester 4-(2-oxo-benzooxazol-3-yl)-piperidin-lkarboxylové kyseliny

K míchanému roztoku 1,00 g (5,01 mmol) terc-butylesteru 4oxo-l-piperidinkarboxylové kyseliny a 0,55 g (5,01 mmol) 2aminofenolu v CH2CI2 (15 mL) se pod dusíkem při laboratorní teplotě přidalo 1,62 g (7,52 mmol) NaBH(OAc)₃ v jedné dávce a směs se míchala po dobu 14 hodin. Směs se zředila CH2CI2 (50 mL) a nasyceným roztokem NaHCO₃ (75 mL) a vrstvy se oddělily. Vodná vrstva se extrahovala CH2CI2 (2 x 25; mL) a spojené organické vrstvy se promylý solankou a sušily nad Na₂SO₄ a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Surová pevná látka se zředila CH2CI2 (15 mL) , přidalo se 0,89 g (5,51 mmol) karbonyldiimidazolu v jedné dávce a směs se míchala po dobu 16 hodin. Směs se zředila CH2CI2 (50 mL) a IN HCl (50 mL) a vrstvy se oddělily. Vodná vrstva se extrahovala CH2CI2 (2 x 25 mL) a spojené organické vrstvy se promyly solankou, sušily nad Na₂SO₄ a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Rychlá chromatografie (oxid křemičitý, 0-5 % acetonu/CH₂Cl₂) poskytla

1,59 g (99 %) bílé pevné látky.

TLC (oxid křemičitý, 5 % acetonu/CH₂Cl2) : Rf = 0,6.

MS (elektronový rozptyl): m/z vypočteně pro C17H22N2CL [M+Na] ⁺ 341,1, nalezeno 341,1.

D. 3-piperidin-4-yl-3H-benzooxazol-2-on ·· ····

K míchanému roztoku 1,00 g (2,87 mmol) terc-butylesteru 4-(2oxo-benzooxazol-3-yl)-piperidin-l-karboxylové kyseliny v CH2CI2 (6,0 mL) se přidala TFA (6,0 mL) a směs se míchala 12 hodin. Rozpouštědla se odstranila za sníženého tlaku a surová pevná látka se zředila v MeOH (10 mL) a ke směsi se přidal nasycený roztok NaHCO3 (15 mL) a míchání pokračovalo po dobu 10 minut. Roztok se zředil CH₂C1₂ (30 mL) a vrstvy se oddělily. Vodná fáze se extrahovala CH₂C1₂ (2 x 20 mL) a organické vrstvy se spojily, sušily nad Na₂SO4 a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku za poskytnutí 1,02 g (88 %) světle žluté pevné látky.

TLC (oxid křemičitý, 10 % MeOH/CH₂Cl2) : Rf = 0,1.

MS (elektronový rozptyl): m/z vypočteno pro C12H14N2O2 [M+H] ⁺

219,11, nalezeno 219,1.

E. 3-(1-(3-[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl) 3H-benzooxazol-2-on

K míchanému roztoku 0,025 g (0,066 mmol) 3-piperidin-4-yl-3Hbenzooxazol-2-onu a 0,015 g (0, 066 mmol) 1-[3-(4-bromfenyl)-1oxiranylmethyl-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4, 3-c]pyridin-5-yl]ethanonu v EtOH (0,5 mL) se přidalo 0,01 mL (0, 066 mmol) Et₃N. Směs se zahřívala na 80 °C v zatavené nádobce po dobu 16 hodin. Reakční směs se ochladila a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Rychlá chromatografie (oxid křemičitý, 0-5 % MeOH/CH2Cl2) poskytla 0, 030 g (79 %) bílé pěny.

TLC (oxid křemičitý, 5 % MeOH/CH2Cl2) : Rf = 0,4.

MS (elektronový rozptyl): m/z vypočteno pro C29H₃₂BrN₅O4 [M+H] ⁺ 594,16, nalezeno 594,2·.

^ΧΗ NMR (400 MHz, CDC1₃, směs amidových rotamerů) : 7, 60-7,43 (m, 4H) , 7,23-7,06 (m, 4H) , 4,83 a 4,73 (A a B kvartetu AB, J_ab =

15, 4 Hz, 1H) , 4, 61 (s, 1H) , 4,38-3, 66 (m, 7H) , 3, 37-3, 02 (m,

2H) , 2,99-2,28 (m, 6H), 2,21 (s, 1,5H),2,16 (s, 1,5H), 1,991,83 (m, 3H) .

• ·

1-(3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-1-{3-[4-(3,4-dichlorfenoxy) piperidin-l-yl]-propyl}-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c]pyridin-5-yl)-ethanon

A. 1- [3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-1,4,6,7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon

K míchanému roztoku l-acetyl-4-piperidonu (3 g, 0,021 mol) a morfolinu (1,86 g, 0,21 mol) v benzenu (21 mL) se přidalo katalytické množství (asi 0,015 g) p-toluensulfonové kyseliny. Směs se zahřívala k varu po deset hodin pod Dean-Starkovým nástavcem. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku za poskytnutí hnědého oleje. Surový produkt se zředil CH₂C1₂ (10,5 mL) a přidal se Et₃N (3,0 mL, 0,021 mol). Směs se ochladila na 0 °C a kapací nálevkou se během jedné hodiny pomalu přidával roztok 3-methyl-4-chlorbenzoylchloridu (2,7 mL, 0,021 mol) v CH₂C1₂ (3 mL) . Směs se nechala ohřát na laboratorní teplotu a míchala se přes noc. Reakční směs se potom zředila IN HCI (9,0 mL) a silně se míchala po dobu trí^; hodin. Vodná vrstva se extrahovala CH₂C1₂ (3 x 15 mL) . Spojené organické extrakty se sušily nad Na₂SO₄ a rozpouštědlo se .· odstranilo za sníženého tlaku. Surový olej se zředil EtOH (21 mL) a ochladil se na 0 °C. K tomuto míchanému roztoku se pomalu přidal hydrazin (2,0 mL, 0,064 mol) a směs se nechala ohřát ha laboratorní teplotu a míchala se přes noc, přičemž se během této doby vytvořila bílá sraženina. Objem reakční směsi se zmenšil na asi 9 mL a přidal se EtOAc (45 mL) . Suspenze se silně míchala po dobu dvou hodin,

filtrovala se, promyla se EtOAc (2 x 12 mL) a sušila se ve vakuu za poskytnutí 4,93 g (81 % po třech krocích) světle žluté pevné látky.

TLC (oxid křemičitý, 10 % acetonu/CH₂Cl₂) : Rf = 0,2.

MS (elektronový rozptyl): přesně vypočtena hmotnost pro C15H16CIN3O, 289, 10; m/z nalezeno, 290, 1 [M⁺+H] .

Β. 1-[3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-1-oxiranylmethyl-l, 4,6,7tetrahydro-pyrazolo [ 4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon

K roztoku 1-[3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-1,4, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4, 3-c] pyridin-5-yl]-ethanonu (4,9 g, 16,9 mmol) v DMF (49 mL) se přidal CS2CO3 (11 g, 33,8 mmol) a potom se roztok míchal po dobu 15 minut. Přidal se epichlorhydrin (13,2 mL, 169 mmol) a směs se míchala pod dusíkem při laboratorní teplotě po dobu 16 hodin. K reakční směsi se přidal EtOAc (250 mL) a ta se potom míchala 5 minut. Výsledný roztok se promyl vodou (2 x 50 mL) a solanku (1 x 50 mL) . Organické extrakty se sušily nad Na₂SO₄ a zahustily se. Zbytek se čistil pomocí kolonové chromatografie (oxid křemičitý, 10-20 % acetonu/CH₂Cl2) za zisku 3,8 g (65 %) bílé pevné látky.

TLC (oxid křemičitý, 10 % acetonu/CH₂Cl₂) : Rf = 0,3.

MS (elektronový rozptyl): přesně vypočtena hmotnost pro C18H20CIN3O2, 345, 12; m/z nalezeno, 346, 1 [M⁺+H], 368,0 [M⁺+Na] .

C. 4-(3, 4-dichlorfenoxy)-piperidinium-trifluoracetát

Suspenze 0,68 g (20,0 mmol) trifenylfosfínu (naneseném na polymeru 3 mmol P/g) v CH₂C1₂ (4,0 mL) se míchala 15 minut, aby pryskyřice nabobtnala. K této suspenzi se přidalo 0,20 g (1,00 mmol) 1-terc-butoxykarbonyl-4-piperidinolu, 0,16 g (1,00 mmol) 3,4-dichlorfenolu a 0,35 g (1,50 mmol) di-terc-butylazodikarboxylátu. Reakční směs se míchala po dobu čtyř hodin, filtrovala a pryskyřice se promyla 5 % MeOH/CH₂Cl₂ (2 x 20 mL) a

• · · ·'·

Et₂O (20 mL) . Organické vrstvy se spojily a rozpouštědlo se odstranilo. Surový olej se zředil CH₂C1₂ (2,0 mL) a TFA (2,0 mL) a směs se míchala přes noc. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku za poskytnutí surové TFA soli, která se použila bez dalšího čištění.

TLC (oxid křemičitý, 10 % MeOH/CH₂Cl₂) : Rf = 0,1.

MS (elektronový rozptyl): m/z vypočteno pro C11H13CI2NO [M+H] ⁺ 246,04, nalezeno 246,1.

D. 1- (3- (4-chlor-3-methyl-fenyl) -1-(3-(4-(3, 4-dichlorfenoxy) piperidin-l-yl]-propyl}-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4, 3-c]pyridin-5-yl)-ethanon ^!

K míchanému roztoku 25,0 mg (0,066 mmol) 1-[3-(4-chlor-3methyl-fenyl)-1-oxiranylmethyl-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo [4,3c]pyridin-5-yl]-ethanonu a 25, 0 mg (0,10 mmol) 4-(3,4-dichlorfenoxy)-piperidinium-trifluoracetátu v EtOH (0,5 mL) se přidalo 0,019 mL (0,014 mmol) EtaN. Směs se zahřívala na 80 °C v zatavené nádobce po dobu 16 hodin. Reakční směs se ochladila a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Rychlá chromatografíe (0-5 % MeOH/CH₂Cl₂) poskytla 28 mg (74 %) světle žluté pěny.

TLC (oxid křemičitý, 5 % MeOH/CH₂Cl₂) : Rf =0,5.

MS (elektronový rozptyl) : m/z vypočteno pro C₂₉H₃3Cl3N,jO3 [M+H] ⁺ 591,16 nalezeno 591,2.

¹H NMR (400 MHz, CDCI3, směs amidových rotamerů): 7,51 (d, J = 6,9 Hz, 1H) , 7,41-7,29 (m, 3H) , 6,99 (d, J= 2,9 Hz, 1H) , 6,74 (dd, J = 9, 0, 3,1 Hz, 1H) , 4,82 a 4,73, (A a B kvartetu AB, J_ab = 15,7 Hz, 1H) , 4,60 (s, 1H) , 4, 46-3, 93 (m, 4H) , 3, 92-3, 83 (m,

1H) , 3, 82-3, 68 (m, 1H) , 3,08-2,51 (m, 6H) , 2,43 (s, 1,5H), 2,41 (s, 1,5H), 2,21 (s, 1,5H), 2,15 (s, 1,5H), 2, 00-1,83 (m, 3H) , 1,75-1,39 (m, 4H).

v·:·

Příklad 5

1-(3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-1-{3-[4-(2, 3-dihydro-indol-l-yl)piperidin-l-yl] -2-hydroxypropyl}-l, 4, 6, 7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon

A. l-piperidin-4-yl-2,3-dihydro-lH-indol

Indolin (11,0 g, 92 mmol) a N-BOC-4-piperidon (18,4 g, 92 mmol) se nechaly míchat ve 300 mL CH2CI2 pod dusíkovou atmosférou při laboratorní teplotě. Přidala se kyselina octová (5,5 mL, 96 mmol) . Po 1,5 hodině se přidal natriumtriacetoxyboranylia (27,4 g, 129 mmol) a směs se nechala míchat po 4 dny. Směs se zalila pomalým přidáváním nasyceného roztoku NaHCO3. Organická fáze se oddělila, sušila (MgSO₄) a rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku za poskytnutí 28 g (100 %) čiré tmavě zelené kapaliny. Surový materiál se převedl do 1:1 TFA/CH2CI2 (100 mL) a míchal se při laboratorní teplotě. Po 45 minutách se rozpouštědlo odpařilo za sníženého tlaku, olej se převedl do EtOAc a ochladil se na ledu za vytvoření béžové sraženiny. Pevná látka se odfiltrovala, promyla Et₂O a vysušila vzduchem za poskytnutí 22,5 g (57 %) bílé látky jako TFA soli.

MS (elektronový rozptyl) : přesně vypočtena hmotnost pro Ci₃Hi₈N₂, 202,15; m/z nalezeno, 203,2.

NMR (400 MHz, DMSO-dg): 8,74 (br s, IH) , 8,46 (br s, IH) ,

7,07 (m, 2H) , 6, 63 (m, 2H) , 3,81 (br s, IH) , 3,46 (m, 2H) , 3,37 (m, 2H) , 3,12 (m, 2H) , 2,95 (m, 2H), 1,86 (m, 4H) .

B. 1-(3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-1-(3-(4-(2,3-dihydro-indol-1yl) -piperidin-l-yl] -2-hydroxypropyl}-l, 4, 6, 7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon

Ve 20 mL EtOH se začal míchat l-piperidin-4-yl-2,3-dihydrolH-indol (TFA sůl) (506 mg, 1,18 mmol) a 1-[3-(4-chlor-3methyl-fenyl)-1-oxiranylmethyl-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3— c]pyri-din-5-yl]-ethanon (261 mg, 0,75 mmol) a směs se zahřívala na 80 °C. Po 20 hodinách se směs ochladila, odpařila, převedla do EtOAc a promyla nasyceným roztokem NaHCO3. Organická fáze se sušila (MgSO₄) a odpařila za poskytnutí čirého zlatově zbarveného oleje. Rychlá chromatografie (oxid křemičitý, 100 % acetonu) poskytla 260 mg (63 %) bílé pevné látky.

TLC (oxid křemičitý, 100 % acetonu): Rf = 0,10.

MS (elektronový rozptyl): přesně vypočtena hmotnost pro

C31H28CIN5O2, 547,27; m/z nalezeno, 548,3.

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) : 7,64 (m, IH), 7,43 (m, 2H) , 7,16 (m,

2H), 6,72 (s, IH) , 6,50 (m, IH) , 4,88 (m, IH) , 4,73 (s, IH) ,

4,28 (m, 2H), 4,13 (m, 2H) , 3,92 (m, 2H) , 3,47 (m, 3H) , 3,09 (m, 6H) , 2,55 (m, 6H), 2,27 (m, 3H) , 1,84 (m, 4H) .

Příklad 6

Me

HN

Cl (S) -1-(1—{3—[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl) -4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c] pyridin-1-yl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-6-chlor-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on

A. (R) -1-[3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-1-(2,3-dihýdroxypropyl)-

1,4, 6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon

Roztok KHMDS (0,5 M, 8,4 mL, 4,1 mmol) se přidal do roztoku 1-[3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c]pyridin-5-yl]-ethanonu (1,01 g, 3,49 mmol) v DMF (8,5 mL) . Směs se míchala jednu hodinu a potom se přidal (2R)-1-tercbutyldimethylsilylglycidol (1,97 g, 10,5 mmol). Směs se míchala 17 hodin, potom se rozdělila mezi EtOAc (500 mL) a nasycený roztok NaHCO₃ (100 mL) . Vrstva EtOAc se promyla vodou (3 x 100 mL) a solankou (100 mL) . Spojené promývací roztoky se extrahovaly EtOAc (2 x 100 mL) . Spojené extrakty se sušily nad Na₂SO₄ a zahustily. Zbytek se rozpustil v MeOH (50 mL) a reagoval s CSA (171 mg) . Vzniklá směs se míchala po dobu 24 hodin a potom se zahustila téměř do sucha. Zbytek se zředil EtOAc (300 mL) , promyl NaHCO3 (100 mL), sušil nad Na₂SO₄ a zahustil. Rychlá chromatografie (oxid křemičitý, 5-10 %

MeOH/CH₂Cl₂) poskytla 652 mg (50 %) neracemického diolu.

TLC (oxid křemičitý, 10 % MeOH/CH₂Cl₂) : R_f = 0,2.

MS (elektronový rozptyl) : m/z vypočteno pro Ci₈H₂3³⁵C1N₃O3 [M+H] ⁺ 364,14 nalezeno 364,1. )

B. (R)-1-[3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-1-oxiranylmethyl-l,4,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon

VMeC(OMe)₃ (50 mL) se spojily (R)-1-[3-(4-chlor-3-methylfenyl) -1-(2,3-dihydroxy-propyl)-1,4, 6,7-tetrahydro-pyrazolo [4, 3-c] pyridin-5-yl]-ethanon (452 mg, · 1,24 mmol) a pyridinium-p-toluensulfonát a krátce se na roztok působilo ultrazvukem. Směs se míchala 17 hodin, zahustila a zbytek se rozpustil v CH₂C1₂ (8 mL) . Roztok se ochladil na 0 °C a reagoval s AcBr (0,15 mL, 2,0 mmoll Po pěti hodinách se směs rozdělila mezi EtOAc (300 mL) a nasycený vodný roztok NaHCO₃ (75 mL) . Vrstva EtOAc se promyla vodou (75 mL) a solankou (75 mL) , sušila se nad Na₂SO₄ a zahustila. Zbytek se spojil s K₂CO₃ (243 • · · . · • · · · • · ··· • · · • c ·· ·« ·· ···· • · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · · • ·· ·· ·· mg, 1,84 mmol) v MeOH (50 mL) a míchal se po dobu 3 hodin a zpracoval se tak, jak se uvádí výše. Čištění kolonovou chromatografií (oxid křemičitý, 10-40 % acetonu/CH₂Cl2) poskytlo 159 mg (37 %) titulní sloučeniny .Chirální HPLC (Daicel OD, 0,5 % Et₂NH/MeOH) analýza naznačuje optickou čistotu vyšší než 95 %. HPLC (za podmínek reverzní fáze), t_R = 4,97 min.

MS (elektronový rozptyl): přesně vypočtena hmotnost pro Ci8H₂₀ClN₃O₂, [M⁺+Na] , 368,11; m/z nalezeno, 368, 05.

ÁH NMR (400 MHz, CDCI3, směs amidových rotamerů): 7,54 (br d, J = 6,3 Hz, 2H) , 7,41-7,35 (m, 3H) , 7,29 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz,

ÍH) , 4,81 a 4,74 (A a B kvartetu AB, J_ab = 15,7 Hz, 2H) , 4,60 (s, 2H) , 4,48 (dd, J= 15,2, 2,4 Hz, ÍH) , 4,42 (dd, J = 15,4, 2,8 Hz, ÍH), 4,13 (t, J = 4,7 Hz, ÍH) , 4,09 (dd, J = 4,6 Hz, ÍH) , 3,93 (m, 2H) , 3, 74 (t, J = 5,8 Hz, ÍH) , 3,73 (t, J = 5,8 Hz, ÍH) , 3,34 (m, 2H) , 2,85-2-75 (m, 6H) , 2,53 (dd, J = 4,6,

2,5 Hz, ÍH), 2,48 (dd, J= 4,6, 2,6 Hz, ÍH) , 2,43 (s, 3H) , 2,41 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).

C. Ethylester 4-(5-chlor-2-nitro-fenylamino)-piperidin-1karboxylové kyseliny

K roztoku 2,03 g (11,6 mmol) 4-chlor-2-fluor-nitrobenzenu v DMF (12,0 mL) se při laboratorní teplotě přidaly 2,00 g (11,6 mmol) ethyl-amino-l-piperidinkarboxylátu. V průběhu 30 minut se vytvořila žlutá sraženina a reakční Směs se dále zředila DMF (12,0 mL) a CH₂C1₂ (5,0 ml) a třepala se přes noc při 300 otáčkách za minutu. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku a vzniklá pevná látka se sušila ve vakuu. Surový produkt se čistil rychlou chromatografií (oxid křemičitý, 0-5 %

MeOH/CH₂Cl₂) za poskytnutí 2,83 (81 %) titulní sloučeniny.

TLC (oxid křemičitý, 5 % MeOH/CH₂Cl₂) : Rf = 0,4.

MS (elektronový rozptyl) : m/z vypočteno pro Ci₄H₁₈C1N₃O4 [M⁺+Na] 350,09 nalezeno 350,0.

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) : 8,13 (zdánlivé d, J = 9, 1 Hz, 2H) , 6,84 • · · fl • · · · · · • · · · · · • flfl flfl flfl

4,15 (q, J 3,70-3,58

Hz, 2H), (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 6,62 (dd, J = 9, 4, 2,3 Hz, 1H) , = 14,9, 7,3 Hz, 2H) , 4,08 (br d, J = 12,4 Hz, 2H) , (m, 1H) , 3,17-3,05 (m, 2H) , 2,07 (br dd, J= 13,1, 3,

1, 63-1,50 (m, 2H) , 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H) .

D. Ethylester 4- (6-chlor-2-oxo-2, 3-dihydro-benzoimidazol-l-yl) piperidin-l-karboxylové kyseliny

K míchanému roztoku 0,50 g (1,52 mmol) ethylesteru 4-(5chlor-2-nitro-fenylamino) -piperidin-l-karboxylové kyseliny v EtOH (15,0 mL) se přidala koncentrovaná HCl (3,0 mL) a po ní 0,99 g (15,2 mmol) zinkového prášku. Po jedné hodině se přidala další dávka HCl (1,5 mL) a po ní 0,99 g (15,2 mmol) zinkového prášku a reakční směs se míchala po dobu 1,5 hodiny. Směs se filtrovala přes lože celitu a promyla se 5 % MeOH/CH₂Cl₂. Směs se zředila nasyceným roztokem NaHCO3 a vytvořila se sraženina. Vrstvy se oddělily a vodná fáze se extrahovala (3 x 5 %

MeOH/CH₂Cl₂) . Spojené organické vrstvy se sušily nad Na₂SO₄ a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku za poskytnutí hnědého oleje. Surový olej se zředil CH₂C1₂ (15,0 mL) a přidalo se 0,64 mL (4,56 mmol) EtaN a po něm 0,45 g (1,52 mmol) trifosgenu. Reakční směs se nechala míchat přes noc a potom se zředila IN NaOH (20 mL) a míchala se další jednu hodinu. Vrstvy se oddělily a vodná vrstva se extrahovala CH₂C1₂ (3 x 20 mL) . Spojené organické extrakty se sušily nad Na₂SO₄ a rozpouštědlo se Odstranilo za sníženého tlaku. Čištění rychlou chromatografii (oxid křemičitý, 0-5 % MeOH/CH₂Cl₂) poskytlo 0,33 g (67 % ve dvou krocích) titulní sloučeniny.

TLC (oxid křemičitý, 5 % MeOH/CH₂Cl₂) : R/· = 0,5.

MS (elektronový rozptyl) : m/z vypočteno pro C15H18CIN3O3 [M⁺+Na] 346,10 nalezeno 346,0.

^XH NMR (400 MHz, CDCl₃) : 9,41 (s., 1H), 7,11 (d, <J = 2,0 Hz 1H) ,

7,04 (d, J= 1,8 Hz, 1H) , 7,02 (s, 1H) , 4,48-4,33 (m, 3Ή) , 4,20 (q, J = 7,1 Hz, 2H) , 2,92 (t, J = 12,5 Hz, 2H) , 2,30 (dq, J =

• · • ·

12,9, 4,6 Hz, 2H), 2,10 (d, J= 12,6 Hz, 2H) , 1,31 (t, J= 7,1

Hz, 3H).

E. 6-chlor-l-piperidin-4-yl-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on

Suspenze 0,20 g (0,62 mmol) ethylesteru 4-(6-chlor-2-oxo-2,3dihydro-benzoimidazol-l-yl) -piperidin-l-karboxylové kyseliny v 10 % NaOH (0,62 mL) se zahřívala na 105 °C po dobu šesti hodin a potom se ochladila. Hodnota pH roztoku se nastavila na 1 (koncentrovaná HCI) a potom zpátky na pH 10 (NaOH) . Potom se směs zředila 5 % MeOH/CH₂Cl₂ (asi 30 mL) dokud se obě vrstvy nevyčeřily. Vrstvy se oddělily a vodná fáze se extrahovala 5 % MeOH/CH₂Cl₂ (2 x 30 mL) . Spojené organické vrstvy se sušily nad Na₂SO₄ a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku za poskytnutí 0,12 g (76 %) lehce nahnědlého oleje.

TLC (oxid křemičitý, 10 % MeOH/CH₂Cl₂) : R/· = 0,1.

MS (elektronový rozptyl) : m/z vypočteno pro Ci₂Hi₄C1N₃O [M⁺+H] 252,08 nalezeno 252,1.

⁷Η NMR (400 MHz, CDC1₃) : 7,27 (d, J = 1, 6 Hz, 2H) , 7,02 (d, J =

1,6 Hz, IH) , 7,01 (s, IH) , 4, 38 (m, IH) , 3,30 (br d, J = 11,9

Hz, 2H) , 2,82 (dt, J = 12,3, 2,0 Hz, 2H) , 2,35 (dq, J = 12,3,

3,5 Hz, 2H) , 1,85 (br dd, J = 12,1, 2,1 Hz, 2H) .

F. (S) -1-(1—{3—[5-acetyl-3- (4-chlor-3-methyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo [4, 3-c] pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl} piperidin-4-yl) -6-chlor-l, 3-dih'ydro-bénzoimidazol-2-on (R) -1- [3- (4-chlor-3-methyl-fenyl) -1-oxiranylmethyl-l, 4,6,7tetrahydro-pyrazolo [4, 3-c]pyridin-5-ylJ-ethanon (31 mg, 0,10 mmol) a 6-chlor-l-piperidin-4-yl-l/ 3-dihydro-benzoimidazol-2-on (36 mg, 0,17 mmol) se spojily v EtOH (0,3 mL) a zahřívaly na 70 °C. Po 18 hodinách se směs nechala ochladit, zředila se CH₂C1₂ a čistila se preparativní TCL (oxid křemičitý, 8 % MeOH/CH₂Cl₂) za poskytnutí 7 mg (12 %) titulní sloučeniny.

HPLC (podmínky reverzní fáze), t = 3,49 min.

MS (elektronový rozptyl) : m/z vypočteno pro C₃oH₃5³⁵Cl₂N₆0₃ [M⁺+H] 597,22, nalezeno 597,20.

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃ směs amidových rotamerů) : 9,16 (br d, J =

10,1 Hz, IH), 7,55 (br m, IH) , 7,40-7,28 (m, 2H) , 7,18 (br s, IH) , 7,03 a 6, 98 (A a Β ABX (s jemnými štěpeními), <J_ab = 8,4 Hz, 2H) , 4,85 a 4,74 (A a B ABX (s jemnými štěpeními) , J_aij = 15,7 Hz, IH) , 4,62 (s, IH) , 4,29-4,18 (m, 4H) , 4,09-4,00 (m, 2H) ,

3,91-3,71 (m, 2H) , 3,16-2,78 (m, 4H) , 2,55-2,50 (m, 4H) , 2,43 (s, 1,5H), 2,41 (s, 1,5H), 2,23 (m, 1Ή) , 2,21 (s, 1,5H), 2,16 (s, 1,5H), 1,84 (br s, 2H).

Příklad 7

1- (1—{3—[5-acetyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5, 6, 7tetrahydro-pyrazoló[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-3-(2-morfolin-4-yl-ethyl)-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on

Roztok 1-(1-{3-[5-acetyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo [4,3-c] pyridin-l-yl] -2-hydroxy-propyl} piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on (130 mg, 0,22 mmol) v DMF (1 mL) reagoval při 25 °C s uhličitanem česným (14 6 mg, 0,45 mmol) a hydtochloridem 4-(2-chlorethyl)morfolinu (329 mg, 2,2 mmol) a míchal se 24 hodin předtím, než se zředil EtOAc (10 mL) a vodou (5 mL) . Organická vrstva se oddělila, promyla vodou (2x5 mL) , sušila nad Na₂SO₄ a zahustila. Kolonová chromatografie (oxid křemičitý, 5 % MeOH/CH₂Cl₂) poskytla 124 mg

(81 %) bílého prášku.

TLC (oxid křemičitý, 10 % MeOH/CHgClž) : Rf = 0,31.

MS (elektronový rozptyl): m/z 696, 3 [M+H]⁺, pro C30H44F3N7O4 očekávané: 695,3.

¹H NMR (400 MHz, CDCI3 směs dvou rotamerů) : 7,82 a 7,65 (AB vzor, Jab - 8,2 Hz, 2H) , 7,74 a 7,68 (AB vzor, J_ab = 8,4 Hz, 2H) , 7, 23-7,05 (m, 4H) , 4,92 a 4,80 (AB vzor, J_ab = 15,6 Hz, 1,2H),

4.69 (s, 0, 8H), 4, 38-4, 00 (m, 5H) , 4,02 (t, J= 7,0 Hz, 2H) , 3, 92-3, 70 (m, 2H) , 3,70 (t, J= 4,5 Hz, 4H) , 3,15-2,80 (m, 4H) ,

2.70 (t, J = 7,1 Hz, 2H) , 2, 60-2,20 (m, 9H) , 2,24 (s, 1, 6H) ,

2,18 (s, 1,4H), 1, 85-1,75 (m, 2H) .

Příklad 8

1-{1—{3—[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4,5, 6, 7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl }-piperidin-4-yl)6-chlor-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on

A. terc-butylester 3-(4-bromfenyl)-1,4, 6, 7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny

K míchanému roztoku 500,0 g (2,51 mol) 1-terc-butoxykarbonyl4-piperidonu a 87,1 g (2,76 mol) morfolinu v benzenu (1,25 L) se přidalo katalytické množství (asi. 0,25 g) p-TsOH. Směs se zahřívala k varu po dobu 36 hodin s Dean-Stárkovým nástavcem. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku za poskytnutí hnědého oleje, který stáním přecházel na pevnou látku. Surový • · produkt se rozdělil a 335,0 g (1,25 mol) enaminu se zředilo CH₂C1₂ (1,25 L) a přidalo se 175 mL (1,25 mol) Et₃N. Směs se ochladila na 0 °C a kapací nálevkou se pomalu během jedné hodiny přidával roztok 275,0 g (1,25 mol) 4-brombenzoylchloridu v CH₂C1₂ (150 mL) . Směs se nechala ohřát na laboratorní teplotu a míchala se přes noc. Reakční roztok se zředil IN HCI (450 mL) a silně se míchal po dobu tří hodin. Vodná vrstva se extrahovala CH₂C1₂ (3 x 500 mL) a spojené extrakty se sušily nad Na₂SO₄ a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Surový olej se zředil EtOH (850 mL) a ochladil na 0 °C. K tomuto míchanému roztoku se pomalu přidalo 120,0 g (3,75 mol) hydrazinu a směs se nechala ohřát na laboratorní teplotu a míchala se přes noc, během čehož se tvořila bílá sraženina. Objem reakční směsi se zredukoval na asi 350 mL a ke směsi se přidal EtOAc (1,50 L) . Suspenze se silně míchala po dobu dvou hodin, filtrovala se, promyla EtOAc (2 x 500 mL) a sušila ve vakuu za poskytnutí 309, 0 g (62 % ve třech krocích) bílé pevné látky.

TLC (oxid křemičitý, 5 % MeOH/CH₂Cl₂) : R_f = 0,3.

MS (elektronový rozptyl) : m/z vypočteno pro Ci7H₂₀BrN₃O₂ [M⁺+H] 378,07, nalezeno 378,0.

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) : 7, 65-7,26 (m, 4H), 4,64 (br s, 2H) ,

3,84-3, 68 (br m, 2H), 2, 87-2,74 (br m, 2H), 1,48 (br s, 9H) .

B. 3- (4-bromfenyl) -4,5, 6, 7-tetrahydro-l/í-pyrazolo [4, 3-c] pyridinium-trif luoracetát

K míchanému roztoku 10,0 g (26,4 mmol) terc-butylesteru 3—(4— bromfenyl) -1, 4, 6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4, 3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny v CH₂C1₂ (26,0 mL) se přidalo 26,0 mL TFA. Výsledná směs se nechala míchat přes noc. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku a pevná látka se sušila ve vakuu. Vysušená bílá látka se suspendovala v Et₂O a silně se míchala po dobu dvou hodin a potom se filtrovala a sušila ve vakuu za

poskytnutí 10,1 g bílé pevné látky, která se použila bez dalšího čištění.

TLC (oxid křemičitý, 10 % MeOH/CH₂Cl₂) : Rr = 0,05.

MS (elektronový rozptyl): m/z vypočteno pro Ci₂Hi₂BrN₃ [M⁺+H] 278,02, nalezeno 278,0.

C. 3- (4-bromfenyl) -5-methansulfonyl-4,5, 6, 7-tetrahydro-lJTpyrazolo[4,3-c]pyridin

K míchanému roztoku 3,11 g (11,1 mmol) 3-(4-bromfenyl)4,5,6, 7-tetrahydro-lJí-pyrazolo [4,3-c]pyridinium-trifluoracetátu a 4,71 mL (33,5 mmol) Et₃N v DMF (55 mL) se pomalu přidalo 1,21 mL (15,6 mmol) methásulfonylchloridu. Po 2,5 hodině se rozpouštědlo odstranilo za sníženého tlaku a zbytek se zředil CH₂C1₂ (100 mL) a nasyceným roztokem NaHCO₃ (100 mL) . Vrstvy se oddělily a vodná fáze se extrahovala CH₂C1₂ (2 x 30 mL) . Spojené organické vrstvy se sušily nad Na₂SO₄ a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Čištění kolonovou chromatografii (oxid křemičitý, 0-5 % MeOH/CH₂Cl₂) poskytlo 2,01 g (50 %) titulní sloučeniny.

TLC (oxid křemičitý, 5 % MeOH/CH₂Cl₂) : Rr = 0,3.

MS (elektronový rozptyl) : m/z vypočteno pro Ci₃Hi₄BrN₃O₂S [M⁺+H] 356,00, nalezeno 356,0.

D. 3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-l-óxiranylmethyl-4, 5,6,7tetrahydro-ltf-pyrazolo[4,3-c]pyridin

K míchanému roztoku 2,50 g (7,00 mmol) 3-(4-bromfenyl)-5methansulfonyl-4,5, 6, 7-tetrahydro-líí-pyrazolo [4,3-c]pyridinu a 5,52 mL (70,0 mmol) epichlorhydrinu se přidalo 2,50 g (7,72 mmol) pevného Cs₂CO₃. Reakční směs se nechala míchat po dobu 48 hodin a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Zbytek se zředil vodou (150 mL) a EtOAc (150 mL) . Vrstvy se oddělily a organická vrstva se promyla vodou (50 mL) a solankou (50 mL) , • ^:· · ·· ······ • · · · · ·· ·

- · · · · · · — • · ··· · ····· · · • · · ··· · · · · ·· ·· ··· ·· ·· ·· 73 sušila nad Na₂SO₄ a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Čištění rychlou chromatografií (oxid křemičitý, 0-20 % acetonu/CH₂Cl₂) poskytlo 1,52 g (53 %) bílé pevné látky.

TLC (oxid křemičitý, 5 % MeOH/CH₂Cl₂) : Rf = 0,5.

MS (elektronový rozptyl) : m/z vypočteno pro CieHieBrNsCLS [M⁺+H] 412,03, nalezeno 412,0.

^:H NMR (400 MHz, CDC1₃) : 7,54 a 7,47 (A a B vzoru ΑΑ'ΒΒ', J =

8,6 Hz, 4H) , 4, 56-4,45 (m, 3H) , 4,10 (dd, J = 15,1, 5,4 Hz, 1H) , 3,73-3, 58 (m, 2H) , 3, 38-3,32 (m, 1H) , 2,96-2, 87 (m, 2H) , 2,86 (s, 3H) , 2,83 (dd, J= 4,4, 4,2 Hz, 1H) , 2,48 (dd, J = 4,6, 2,6 Hz, 1H).

Ε. 1-(1—{3—[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4,5, 6, 7tetrahydro-pyrazolo [4, 3-c]pyridin-l-yl] -2-hydroxypropyl }piperidin-4-yl) -6-chlor-l, 3-dihydro-benzoimidazol-2-on

Míchaný roztok 25,0 mg (0, 061 mmol) 3-(4-bromfenyl)-5-methansulf onyl-l-oxiranylmethyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-lH-pyrazolo [4, 3c]pyridinu a 19,0 mg (0,073 mmol) 6-chlor-l-piperidin-4-yl-l,3dihydro-benzoimidazol-2-onu v EtOH (0,5 mL) se zahříval na 80 °C v zatavené nádobce po dobu 16 hodin. Reakční směs se ochladila a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Surový produkt se čistil kolonovou chromatografií (oxid křemičitý, 0-5 %

MeOH/CH₂Cl₂) za poskytnutí 0, 025 g (63 %) titulní sloučeniny.

TLC (oxid křemičitý, 5 % MeOH/CH₂Cl₂) : Rf = 0,4.

MS (elektronový rozptyl) : m/z vypočteno pro C₂₈H3₂BrClN₆O₄S [M⁺+H]

663,11, nalezeno 663,0.

^ΧΗ NMR (400 MHz, CDC1₃) : 10,2 (s, 1H), 7,52 a 7,46 (A a B vzoru

ΑΑ'ΒΒ', J	= 8,6 Hz,	4H) , 7,15	(br d, J = 1,5 Hz,	1H) , 7,04-6,95
(m, 2H) ,	4,52 a 4,	49 (A a B	kvartetu AB, Jab =	14,5 Hz, 2H) ,
4,33-4,14	(m, 3H) ,	4,07-397 -	(m, 1H), 3,74-3,58	(m, 2H), 3,17-
2,89 (m,	4H), 2,86	(s, 3H),	2, 57-2, 30 (m, 5H) ,	2,20 (t, 1H),
1,87-1,73	(m, 2H).

Příklad 9

[3-(1—{3—[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4, 5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4yl) -2-ΟΧΟ-2,3-dihydro-benzoimidazol-l-yl] -acetonitril

A. terc-butylester 3-(4-trifluormethyl-fenyl)-1,4,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny

K míchanému roztoku 500,0 g (2,51 mol) 1-terc-butoxykarbonyl4-piperidonu a 87,1 g (2,76 mol) morfolinu v benzenu (1,25 L) se přidalo katalytické množství (asi 0,25 g) p-TsOH. Směs se zahřívala k varu po dobu 36 hodin s Dean-Starkovým nástavcem. Polovina rozpouštědla se odstranila za sníženého tlaku a výsledný roztok se ochladil a filtroval. Filtrát se potom zahustil za výtěžku 630 g (94 %) oranžově červeného oleje. Enamin se rozdělil a 320 g (1,19 mol) se zředilo CH2CI2 (1,0 L) a přidalo se 165 mL (1,19 mol) Et₃N. Směs se ochladila na 0 °C a kapací nálevkou se pomalu během jedné hodiny přidával roztok 225 g (1,08 mol) 4-trifluormethylbenzoylchloridu v CH₂C1₂ (500 mL) . Směs se nechala ohřát na laboratorní teplotu a míchala se přes noc. Reakční roztok se zředil IN HCl (450 mL) a silně se míchal po dobu tří hodin. Vodná vrstva se extrahovala CH₂C1₂ (3 x 500 mL) a spojené extrakty se sušily nad Na₂SO₄ a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Surový olej se zředil EtOH (1 L) a ochladil na 0 °C. K tomuto míchanému roztoku se pomalu přidalo 115 g (3,57 mol) hydrazinu a směs se nechala ohřát na laboratorní. teplotu a míchala se přes noc, během čehož se tvořila bílá sraženina. Objem reakční směsi se zredukoval na asi 500 mL a ochladil se. Sraženina se shromáždila za poskytnutí 285 g (72 % z enaminu) bílé pevné látky.

^ΤΗ NMR (400 MHz, CDC1₃) : 7, 63-7, 55 (m, 4H) , 4,58 (br s, 2H) ,

3, 69-3, 62 (br m, 2H) , 2, 74-2, 68 (br m, 2H) , 1,47 (s, 9H) .

B. terc-butylester 1-(2-methoxykarbonyl-ethyl)-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5karboxylové kyseliny

V toluenu (30 mL) se spojil terc-butylester 3-(4-trifluormethyl-fenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5karboxylové kyseliny (1,85 g, 5,04 mmol) s methyl-akrylátem (0,50 mL, 5,6 mmol) a směs se zahřála na 75 °C. Výsledná směs reagovala s t-BuONa (100 mg) a zahřívání pokračovalo po dobu 48 hodin. Směs se nechala ochladit a rozdělila se mezi EtOAc (300 mL) a NaHCO₃ (75 mL). Vodná vrstva se extrahovala EtOAc (3 x 75 mL). Spojené extrakty se sušily nad Na₂SO₄ a zahustily. Kolonová chromatografie (oxid křemičitý, 30-60 % EtOAc/hexany) poskytla 343 mg (15 %) titulní sloučeniny.

TLC (oxid křemičitý, 50 % EtOAc/hexany) : R_f = 0,4.

MS (elektronový rozptyl) : m/z vypočteno pro C₂2H₂7F3N₃O₄ [M⁺+H]

454,20, nalezeno 454,1.

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) : 7,75 (br d, <7= 8,1 Hz, 2H) , 7,64 (br s, 2H) , 4,63 (br s, 2H) , 4,30 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 3,75 (br s, 2H) , 3, 68 (s, 3H) , 2,98 (t, J= 6,6 Hz, 2H) , 2,79 (br t, J = 5,6 Hz, 2H), 1,48 (s, 9H) .

C. terc-butylester 1-(3-hydroxy-propyl)-3-(4-trifluořmethylfenyl) -1,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny :

Roztok LiBH₄ (26 mg, 1,2 mmol) v THF (0,5 mL) se přidal

k roztoku terc-butylesteru 1-(2-methoxykarbonyl-ethyl)-3-(4trifluormethyl-fenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny (317 mg, 0,70 mmol) v THF (4 mL) ochlazeném na 0 °C. Směs se míchala 5 minut, potom se přidal další LiBH₄ (15 mg) a míchání pokračovalo po dobu 17 hodin. Směs se rozdělila mezi EtOAc (80 mL) a nasycený vodný roztok NaHCO₃ (20 mL) . Vodná vrstva se extrahovala EtOAc (2 x 20 mL). Spojené organické extrakty se sušily nad Na₂SO₄ a zahustily. Kolonová chromatografie (oxid křemičitý, 0-8 % MeOH/CH₂Cl₂) poskytla 268 mg (95 %) titulní sloučeniny.

HPLC (podmínky s reverzní fází), t_R = 6,82 min.

MS (elektronový rozptyl): m/z vypočteno pro C21H26F3N3O3 [M⁺+Na] 448,18, nalezeno 448,10.

¹H .NMR (400 MHz, CDCI3) : 7,73 (br d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,65 (br s, 2H) , 4,64 (br s, 2H) , 4,21 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 3,76 (br s, 2H) , 3,66 (t, J= 5,7 Hz, 2H) , 2,73 (br t, J = 5,4 Hz, 2H) , 2,04 (q, J= 6,1 Hz, 2H) , 1,48 (s, 9H) .

D. terc-butylester 4-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-l-yl)piperidin-l-karboxylové kyseliny

V DMF (80 mL) se spojil l-piperidin-4-yl-l, 3-dihydro-benzoimidazol-2-on (7,24 g, 34,1 mmol) a di-terc-butyl-dikarbonát (9,12 g, 41,0 mmol) a směs se pod dusíkem zahřívala na 40 °C po dobu 17 hodin. Směs se nechala ochladit, zředila se EtOAc (800 mL) a promyla se nasyceným vodným roztokem NaHCO₃ (150 mL) , vodou (3 x 150 mL) a solankou (150 mL) . Spojené vodné promývací roztoky se extrahovaly EtOAc (2 x 150 mL). Spojené extrakty se sušily nad Na₂SO₄ a zahustily se za poskytnutí 12,4 g titulní sloučeniny.

TLC (oxid křemičitý, 50 % EtOAc/hexany): R_f = 0,3.

MS (elektronový rozptyl) : m/z vypočteno pro Ci7H₂3N₃O₃ [M⁺+Na] 340,16, nalezeno 340,1.

^ςΗ NMR (400-MHz, CDCI3) : 10,59 (s, 1H) , 7,15-7,11 (m, 2H) , 7,08··· · ·· ·· • ·· ·· ··· • · · · · · • · · · · — · • · · · · · • · · · · · ···'·· · · ·· 77

7, 02 (m, 2H) , 4,49 (tt, J= 8,4, 4,0 Hz, 1H) , 4,32 (br s, 2H) , 2,89 (br t, J = 11,6 Hz, 2H) , 2,34 (dq, J= 12,6, 4,4 Hz, 2H) ,

1,83 (br d, J= 10,5 Hz, 2H),1,36 (s, 9H) .

E. (2-oxo-3-piperidin-4-yl-2,3-dihydro-benzoimidazol-l-yl)acetonitril

Roztok terc-butylesteru 4-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-lyl) -piperidin-l-karboxylové kyseliny (2,91 g, 9,16 mmol) v THF (10 mL) se přidal po kapkách do roztoku KHMDS (2,19 g, 11,0 mmol) v THF (20 mL). Směs se míchala 10 minut, potom se přidal bromacetonitril (3,2 mL, 46 mmol). Výsledná směs se míchala 4 hodiny a potom se rozdělila mezi EtOAc (750 mL) a nasycený vodný roztok NaHCO₃ (200 mL) . Vrstva EtOAc se promyla vodou (3 x 200 mL) a solankou (200 mL) . Spojené promývací roztoky se extrahovaly EtOAc (2 x 150 mL) . Spojené extrakty se sušily nad Na₂SO₄ a zahustily. Kolonová chromatografíe (oxid křemičitý, 2060 % EtOAc/hexany) poskytla 2,20 g (67 %) terc-butylesteru 4(3-kyanomethyl-2-oxo-2, 3-dihydroxy-benzoimidazol-l-yl) -piperidin-l-karboxylové kyseliny. Vyčištěný materiál se rozpustil v CH₂C1₂ (40 mL) a zředil TFA (25 mL) . Výsledná směs se míchala 1 hodinu, potom se zředila CH₂C1₂ (250 mL) a promyla se IN NaOH (100 mL) . Vodná vrstva se extrahovala CH₂C1₂ (2 x 100 mL) . Spojené extrakty se sušily nad Na₂SO₄ a zahustily na 1,59 g (95 %) titulní sloučeniny, která byla vhodná pro další použití bez čištění.

TLC (oxid křemičitý, 5 % MeOH/CH₂Cl₂) : R_f = 0,1.

MS (elektronový rozptyl) : m/z vypočteno pro Ci₄Hi₇N₄O [M⁺+H] 257,14, nalezeno 257,1.

^rH NMR (400 MHz, CDC1₃) : 7, 33-7,29 (m, 1H) , 7,17-7,02 (m, 3H) ,

4,75 (s, 2H) , 4,41 (tt, J= 12,2, 4,4 Hz, 1H) , 3,28 (br d, J =

9,8 Hz, 2H) , 3,11 (br s, 1H) , 2, 80 (t, J= 10,0 Hz, 2H) , 2,37 (dq, J = 12,5,. 4,2 Hz, 2H) , 1,83 (br d, J = 11,8 Hz, 2H) .

F. [3-(1—{3—[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)·

4,5, 6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}piperidin-4-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-l-yl]acetonitril

V 10 mL CH₂C1₂ a 10 mL TFA se rozpustil terc-butylester 1—(3— hydrúxy-propyl)-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-1, 4, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4, 3-c] pyridin-5-karboxylové kyseliny (268 mg, 0,63 mmol) , Směs se míchala po dobu jedné hodiny a potom se zahustila do sucha. Zbytek se rozpustil v CH₂C1₂ (4,0 mL) ochladil na 0 °C a reagoval s i-Pr₂NEt (0,36 mL, 2,1 mmol) a po něm s methansulfonylchloridem (0,16 mL, 2,1 mmol). Reakční směs se míchala po dobu čtyř hodin, potom se zředila EtOAc (200 mL) a promyla se nasyceným vodným roztokem NaHCO₃ (2 x 25 mL)'. Promývací roztoky se extrahovaly EtOAc (2 x 25 mL) . Spojené extrakty se sušily nad Na₂SO₄ a zahustily. Dávka surového mesylátu (197 mg, asi 0,41 mmol) se spojila s (2-oxo-3piperidin-4-yl-2,3-dihydro-benzoimidazol-l-yl)-acetonitrilem (321 mg, 1,25 mmol) v CH₂C1₂ (2,0 mL) a DMF (0,5 mL) . Výsledná směs reagovala s i-Pr₂NEt (0,22 mL, 1,3 mmol) a míchala se po dobu 60 hodin. Reakční směs se rozdělila mezi EtOAc (150 mL) a nasycený vodný roztok NaHGO₃ (75 mL). Vrstva EtOAc se promyla vodou (2 x 75 mL) a solankou (75 mL). Spojené promývací roztoky se extrahovaly EtOAc (3 x 50 mL) . Spojené extrakty se sušily nad Na₂SO₄ a zahustily. Čištění zbytku pomocí preparativní TLC (oxid křemičitý, 1 % MeOH/CH₂Cl₂, potom 25 % acetonu/CH₂Cl₂) poskytlo 37 mg (14 %) titulní sloučeniny.

HPLC (podmínky s reverzní fází), t_R = 2,94 minut.

MS (elektronový rozptyl) : m/z vypočteno pro C₃iH₃₅F₃N₇O₃S [M⁺+H] 642,25, nalezeno 642,25.

^TH NMR (400 MHz, CDC1₃) : 7,73 a 7,76 (A a B vzoru ΑΑ'ΒΒ', J_ab =

8,2 Hz, 4H) , 7,26-7, 05 (m, 4H) , 4, 81 (s, 2H) , 4,56 (s, 2H) ,

4,26 (m, 1H) , 4,15 (t, J= 6,8 Hz, 2H) ,. 3,70 (t, J= 5,8 Hz,

2H) , 3,03 (br d, J = 11,1 Hz, 2H) , 2,95 (t, J = 5,7 Hz, 2H) , •· · · · · ·

2,91 (s, 3H) , 2,43 (m, 4H) , 2,12 (m, 4H) , 1,82 (br d, J= 9,9 Hz, 2H).

Příklad 10

Me

5-chlor-3-(1—{3—[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)4, 5, 6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}piperidin-4-yl)-1-methyl-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on

A. l-methylsulfonyl-piperidin-4-on

K roztoku monohydrátu hydrochloridu 4-piperidonu (90 g, 586 mmol) v chloroformu (300 mL) a vodě (300 ml) se přidal uhličitan draselný (324 g, 2340 mmol). Kaše se ochladila na 0 °C a reagovala s methylsulfonylchloridem (136 mL, 1760 mmol) pomocí jeho přidávání po kapkách v průběhu jedné hodiny. Reakční směs se nechala protřepávat po dobu 72 hodin a rozdělila se mezi CH₂C1₂ (500 mL) a nasycený vodný roztok NaHC0₃ (500 mL) . Vodná vrstva se extrahovala CH₂C1₂ (3 x 200 mL) . Organická vrstva se promyla 1 % KHSO₄ (250 mL) , sušila (Na₂SO₄) a zahustila za poskytnutí 90,5 g (87 %) bílé pevné látky.

HPLC (podmínky s reverzní fází), t_R = 2,19 minut.

MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet pro C₆HnN0₃S_z 177,1; m/z nalezeno, 178,1 [M+H]⁺.

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) : 3,60 (t, J = 6,5 Hz, 4H) , 2,89 (s, 3H) ,

2,59 (t, J= 6,3 Hz, 4H).

B. 5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl) -4,5, 6, 7tetrahydro-lH-pyrazolo[4,3-c]pyridin ·· ····

K roztoku l-methylsulfonyl-piperidin-4-on (50,0 g, 282 mmol) v benzenu (282 mL) se přidala kyselina p-toluensulfonová (1,34 g, 7,0 mmol) a morfolin (25, 83 mL, 296 mmol). Reakční směs se zahřívala k varu v reakční nádobě opatřené kondenzátorem a Dean-Starkovým nástavcem po dobu 15 hodin. Reakční směs se ochladila a zahustila ve vakuu za poskytnutí enaminu, který se použil bez dalšího čištění. Enamin se rozpustil v CH₂C1₂ (200 mL) a ochladil na 0 °C. K této směsi se přidal triethylamin (47,2 mL, 339 mmol) a po něm se po kapkách přidával 4trifluormethylbenzoylchlorid (42,3 mL, 285 mmol) rozpuštěný v CH₂C1₂ (82 mL) . Reakční směs se nechala ohřát na laboratorní teplotu a míchala se po dobu 20 hodin. Reakční směs se promyla IN HCl (250 mL) a CH₂C1₂ vrstva se oddělila, sušila (Na₂SO₄) a zahustila. Výsledný olej se převedl do ethanolu (300 mL) a reagoval s hydrazinem (44,3 mL, 1,41 mol) při 0 °C. Reakční směs se nechala ohřát na laboratorní teplotu a míchala se po dobu 24 hodin. Směs se zahustila a výsledná pevná látka se filtrovala s ethanolovým promývacím roztokem a sušila ve vakuu za poskytnutí 70 g (72 %) 5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl) -4,5, 6, 7-tetrahydro-lH-pyrazolo[4, 3-c]pyridinu jako bílé pevné látky.

HPLC (podmínky s reverzní fází), t_R = 6,33 minut.

MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet pro Ci4Hi₄F3N₃O₂S, 345, 0; m/z nalezeno, 346,0 (M+H]⁺.

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) : 7,72 (s, 4H) , 4,58 (s, 2H) , 3,69 (t, J = 5,7 Hz, 2H) , 2,99 (t, J= 5,7 Hz, 2H) , 2,92 (s, 3H) .

C. 3-[5-methansulfonyl-3- (4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propan-1-ol

K roztoku 5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7·« ·· ···· • · · * · • · · · · • · * · · · • · · · · · • ·< ·· ··

6,3 mmol) 103,5 mmo1) a ·· ·· • · · · • · · · • · ··· • · · ·· ·· tetrahydro-líí-pyrazolo [4,3-c]pyridinu (29,8 g, v bezvodém DMF (70 mL) se přidal CS2CO3 (33, 74 g, směs se míchala 25 minut. Přidal se 3-btom-l-propanol (8,6 mL,

13,2 g, 94,9 mmol) a^- směs se míchala pod dusíkem při laboratorní teplotě po dobu 18 hodin. K reakční směsi se přidala voda (500 mL) a směs se míchala 5 minut. Vysrážený materiál se odfiltroval a promyl vodou (4 x 100 mL) a sušil ve vymrazovacím vysoušecím systému. Surový materiál (31,0 g) se převedl do bezvodého DMF (65 mL) , přidal se Cs₂CO₃ (33, 74 g,

103,5 mmol) a směs se míchala 10 minut. Přidal se 3-brom-lpropanol (8,6 mL, 13,2 g, 94,9 mmol) a MeOH (6,0 mL, 4,75 g, 148 mmol) a míchání pokračovalo pod dusíkem při laboratorní teplotě po dobu 15 hodin. K reakční směsi se přidala voda (500 mL) a směs se míchala 10 minut., Vysrážený materiál se odfiltroval a promyl vodou (3 x 100 mL) . Filtrační koláč se rozpustil v CH₂C1₂ (200 mL) a promyl solankou (50 mL) , sušil (Na₂SO₄) a zahustil. Pevná fáze se triturovala s Et₂O (200 mL), filtrovala, potom promyla Et₂O a sušila za poskytnutí 16,0 g požadované sloučeniny. Mateční louh se chromatografoval (oxid křemičitý, 0-10 % acetonu/EtOAc) za zisku dalších 3,0 g titulní sloučeniny. Spojený výtěžek byl 54,6 %.

MS (elektronový rozptyl) : přesný výpočet pro Ci7H₂oF₃N₃0₃S, 403,12; m/z nalezeno, 404,0 [M+H]⁺, 426,0 [M+H]⁺.

⁴H NMR (400 MHz, CDC1₃) : 7,71 (d, J= 8,2 Hz, 2H) , 7,66 (d, J =

8,5	Hz,	2H) , 4,55	(s,	2H) , 4,23	(t,	J= 6,5 Hz,	2H), 3,	, 70-3,63
(m,	4H)	, 2,90 (s,	3H)	, 2,90 (t,	J =	5,1 Hz, 2H)	, 2, 62	(t, J =
5,9	Hz,	ÍH), 2,06	(q.	J= 6,1 Hž,	2H)	*

D. 5-chlor-l-methyl-3-piperidin-4-yl-1,3-dihydro-benzoimidazol2-on

K míchané suspenzi 0,97 g (2,99 mmol) ethylesteru 4-(6-chlor2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-l-yl-piperidin-l-karboxylové kyseliny v THF (30 mL) se přidal 0,5M KHMDS v toluenu. Směs se

·- '·

- · · míchala po dobu jedné hodiny a v jedné dávce se přidalo 0,25 mL (3,89 mmol) Mel. Po 1,5 hodině se reakční směs zředila IN HCI (75 mL) a EtOAc (75 mL). Vrstvy se oddělily a organická vrstva se promyla vodou (50 mL) a solankou (50 mL) , sušila nad Na₂SO₄ a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Čištění pomocí rychlé chromatografie (oxid křemičitý, 0-5 % MeOH/CH₂Cl₂) poskytlo 0,92 g (91 %) bílé pevné látky. Suspenze 0,92 g (2,72 mmol) ethyl-karbamátu v 1:1 EtOH (7,0 mL) a 10 % NaOH (7,0 mL) se zahřívala na 110 °C po dobu 36 hodin a potom se ochladila. Směs se zředila EtOAc (30 mL) a vodou. Vrstvy se oddělily a vodná fáze se extrahovala EtOAc (2 x 30 mL) . Spojené organické vrstvy se sušily nad Na₂SO4 a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku za poskytnutí 0,56 g (78 %) světle žluté pevné látky.

TLC (oxid křemičitý, 10 % MeOH/CH₂Cl₂) : R_f = 0,1.

MS (elektronový rozptyl) : m/z vypočteno pro Ci3Hi₆ClN₃O [M⁺+H] 266,10, nalezeno 266,0.

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) : 7,28 (d, J= 1,8 Hz, 2H) , 7,05 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, ÍH), 6,87 (d, J = 8,3 Hz, ÍH) , 4,41 (tt, J = 12,5,

4,3 Hz, ÍH) , 3,39 (s, 3H) , 3,30 (br d, J= 11,9 Hz, 2H) , 2,82 (dt, J = 12, 4, 2,0 Hz, 2H) , 2,30 (dq, J = 12,3, 4,3 Hz, 2H) ,

1,81 (br dd, J= 12,1, 2,3 Hz, 2H) ,

E. 5-chlor-3-(1—{3—[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}piperidin-4-yl)-1-methyl-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on

K míchanému roztoku 0,33 mL (3,72 mmol) oxylylchloridu v CH₂C1₂ (10 mL) se pod dusíkem při -78 °C přidalo 0,36 mL (4,96 mmol) DMSO a reakční směs se míchala 15 minut. K tomuto roztoku se přidal roztok 1,0 g (2,48 mmol) 3-[5-methansulfonyl-3-(4trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4, 3-c]pyridin-l-yl]-propan-l-olu v 10 mL během 10 minut a míchání pokračovalo po 25 minut. K tomuto roztoku e přidalo 1,40 mL (9,92 mmol) EtaN a reakční směs se míchala při -78 °C po dobu deseti minut a potom se nechala ohřát na laboratorní teplotu a míchala se další jednu hodinu. Směs se zředila EtOAc (75 mL) a nasyceným roztokem NaHC03 (75 mL) a vrstvy se oddělily. Spojené organické vrstvy se sušily nad Na₂SO₄ a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Výsledná pevná látka se sušila ve vakuu a suspendovala se v Et₂O (20 mL) a silně se míchala po dobu jedné hodiny. Pevná látka se filtrovala, promyla se Et₂O (2 x 10 mL) za poskytnutí surového aldehydu, který se použil dále bez dalšího čištění. Surový aldehyd, 5-chlor-l-methyl-3piperidin-4-yl-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on (0,60 g, 2,3 mmol) a 0,20 mL (3,72 mmol) AcOH se rozpustily v CH2CI2 (15 mL) a potom se přidalo 0,69 g (3,25 mmol) NaBH(0Ac)3 a reakční směs se nechala míchat přes noc. Směs se zředila CH₂C1₂ (75 mL) a nasyceným roztokem NaHCO3 (75 mL) a vrstvy se oddělily. Spojené organické vrstvy se sušily nad Na₂SO₄ a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Čištění rychlou chromatografií (oxid křemičitý, 0-4 % MeOH/CH₂Cl₂) poskytlo 1,28 g (79 % ve dvou krocích) bílé pevné látky.

TLC (oxid křemičitý, 5 % MeOH/CH₂Cl₂) : Rf = 0,5.

MS (elektronový rozptyl) : m/z vypočteno pro C3oH3₄C1F₃N₆0₃S [M⁺+H]

651,21, nalezeno 651,2.

^ΧΗ NMR (400 MHz, CDC1₃) : 7,71 a 7,63 (A a B vzoru ΑΑ'ΒΒ', J_ab =

Hz,	4H) ,	7,16 (d, J	= 1,8 Hz, 1H),	7,04 (d, J= 8,3, 1,8
1H) ,	6, 86	(d, J= 8,3	Hz, 1H), 4,55	(s, 2H), 4,23	(tt, J
, 4,	3 HZ,	1H), 4,13 (	t, J= 6,7 Hz,;	2H), 3,69 (t,	J= 5,7
2H) ,	3, 36	(s, 3H), 3,	0 (d, J = 11,6	Hz, 2H) , 2,95	(t, J =
Hz,	2H) , 2	’,90 (s, 3H)	, 2,45-2, 32 (m,	, 4H), 2,16-2,	04 (m,

4H) , 1,76 (dd, J = 11,9, 2,0 Hz, 2H) .

¹³C NMR (100 MHz, CDC1₃) : 171,0, 153,7, 144, 7, 137, 1, 136, 8, 129,3, 129, 0, 128, 7, 126, 4, 125, 5 (q, J=3,8. Hz), 122,7, 109, 8, 109,2, 108, 0, 60, 3, 54,7, 53, 0, 51,3, 46, 8, 43, 1,

120, 7 42,4,

36, 8, 29, 0, 27,2, 27,0, 22,3, 21,0, 14, 1.

Příklad 11

1-(1—{3—[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4, 5,6,7tetrahydro-pyrazolo [4, 3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4yl)-1,3-dihydro-indol-2-on

A. inethyl-2-nitrofenylacetát

Ve 250 mL methanolu se nechala míchat 2-nitrofenyloctová kyselina (60 g, 0,3 mol). Přidala se kyseliny sírová (0,5 mL) a směs se zahřívala k varu. Po 20 hodinách se směs ochladila a odpařila za sníženého tlaku za poskytnutí čirého žlutého oleje. Olej se převedl do EtOAc a promyl nasyceným roztokem NaHCO3. Organická fáze se sušila (MgSO₄) a odpařila za poskytnutí 63 g (98 %) esteru jako čiré oranžové kapaliny.

TLC (oxid křemičitý, 25 % EtOAc/hexany) : Rf =0,36.

NMR (400 MHz, CDC1₃) : 8,24 (m, 1H) , 7,16 (m, 1H) , 7,60 (m,

1H) , 7,47 (m, 1H)., 4,15 (s, 2H) , 3,83 (s, 3H) .

B. methyl-2-aminofenylacetát

Do Parrova hydrogenátoru při tlaku 40 psi (1 psi = 6,895 kPa) se vložil methyl-2-nitrofenylacetát (10,1 g, 51,2 mmol) ve 125 mL methanolu obsahujícího 221 mg 10 % Pd/C. Po pěti hodinách se směs filtrovala přes celit a odpařila za sníženého tlaku za poskytnutí čirého červeného oleje. Rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku za poskytnutí 8,5 g (100 %) methyl-2:±..

aminofenylacetylátu jako čirého červeného oleje.

TLC (oxid křemičitý, EtOAc/hexany): Rf =0,24.

^ΧΗ NMR (400 MHz, CDC1₃) : 7,21 (m, 2H) , 6,86 (m, 2H) , 3,81 (s,

3H), 3,70 (s, 2H).

C. terc-butylester 4-(2-oxo-2,3-dihydro-indol-l-yl)-piperidin1-karboxylové kyseliny

V atmosféře dusíku se v 50 mL CH2CI2 nechaly míchat methyl-2aminofenylacetylát (3,0 g, 18,2 mmol) a 1-terc-butoxykarbonyl4-piperidon (4,5 g, 22, 6 mmol) . Přidalo se 5,4 g (25,5 mmol) natrium-triacetoxyboranylia a po něm 1 mL kyseliny octové. Po 20 hodinách při laboratorní teplotě se směs zalila pomalým přidáváním nasyceného roztoku NaHCCb. Po 30 minutovém míchání se organická fáze oddělila, sušila (MgSOJ a odpařila za poskytnutí

7,5 g nachového oleje. Čištění kolonovou chromatografií (oxid křemičitý, 10-50 % EtOAc/hexany) dalo 3,9 (62 %) titulní sloučeniny.

TLC (oxid křemičitý, 25 % EtOAc/hexany): R_f =0,15.

^XH NMR (400 MHz, CDCI3) : 7,25 (m, 2H) , 7,01 (m, 2H) , 4,40 (m, ÍH) , 3, 53 (s, 2H) , 2,83 (m, 2H) , 2,32 (m, 2H) , 1,70 (m, 2H) , 1,51 (s, 9H).

D. l-piperidin-4-yl-l,3-dihydro-indol-2-on

Ve 30 mL 1:1 TFA:CH₂C1₂ se nechal míchat terc-butylester 4— (2 — oxo-2, 3-dihydro-indol-l-yl)-piperidin-l-karboxylové kyseliny (3,9 g, 12,3 mmol). Po 45 minutách se rozpouštědlo odpařilo za sníženého tlaku za poskytnutí čirého nachového oleje. Olej se převedl do diethyletheru a ochladil na ledu za vzniku sraženiny. Pevná látka se odfiltrovala, promyla se etherem a sušila se vzduchem za poskytnutí 4,0 g (100 %) titulní sloučeniny jako TFA soli.

^ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-d₆) : 8,6 (br s, ÍH) , 7,27 (m, 3H) , 7,03 (m, IH), 4,45 (m, IH), 3,56 (s, 2H) , 3,42 (m, 2H) , 3,09 (m,

2H) , 2,53 (m, 2H) , 1,78 (m, 2H) .

Ε. 1-(1—{3—[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)4,5, 6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-indol-2-on

V 5 mL CH2CI2 se při laboratorní teplotě pod dusíkem nechal míchat 3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propan-l-ol (304 mg, 0,754 mmol). V jedné dávce se přidalo Dess-Martinovo činidlo (394 mg, 0,929 mmol) a reakční směs se nechala míchat. K míchané směsi se po 1,5 hodině přidal roztok thiosulfátu (10 ekvivalentů) v 20 mL vody a 5 mL nasyceného roztoku NaHCO₃. Po dvou hodinách se organická vrstva oddělila, sušila (MgSO₄) a odpařila za poskytnutí aldehydu jako světle žluté pevné látky. Tento aldehyd (303 mg, 0,754 mmol) a l-piperidin-4-yl-l,3dihydro-indol-2-on se nechaly míchat v 15 mL CH2CI2 obsahujících Et₃N (0,15 mL, 1,1 mmol). Pipetou se v průběhu 10 minut po kapkách přidal roztok Na(AcO)₃BH v 5 mL CH2CI2 a směs se nechala míchat přes noc. Směs se potom zalila nasyceným roztokem NaHCO₃ a organická vrstva se oddělila. Organická vrstva se sušila (MgSO₄) a odpařila na čirý nachový olej. Čištění kolonovou chromatografií (oxid křemičitý, 50-100 % acetonu/CH₂Cl2) dalo 240 mg (53 %) světle růžové pevné látky.

TLC (oxid křemičitý, 50 % acetonu/CH₂Cl2) : Rf =0,17.

H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) : 7,82 (m, 4H) , 7,24 (m, 2H) , 7,11 (m, IH) , 6,98 (m, IH) , 4,49 (s, 2H) , 4,12 (m, 3H) , 3,54 (s, 2H) ,

3,32 (s, 4H) , 2,95 (m, 7H) , 2,32 (m, 4H) , 1,99 (m, 4H) , 1,55 (m, 2H) .

·· ····

Β Φ φφ

Příklad 12

1-[3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-1-(3—{4—[3-(4-chlorfenyl)[1,2,4]oxadiazol-5-yl]-piperidin-l-yl}-2-hydroxypropyl-l,4,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon

VI mL CH2CI2 se rozpustil 1-[3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-1oxiranylmethyl-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethanon (0,069 g, 0,20 mmol) a přidal se 4-[3-(4-chlorfenyl)1,.2,4-oxadiazol-5-yl] -piperidin (0,105 g, 0,4 mmol) a po něm Yb(OTf)₃ (0,031 g, 0,22 mmol). Směs se míchala při laboratorní teplotě po dobu 16 hodin. Preparativní TLC (oxid křemičitý, 7,5 % MeOH/CH₂Cl₂) poskytla 84 mg (69 %) titulní sloučeniny.

MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro

C₃iH₃4C1₂N₆O₃, 608,21; m/z nalezeno, 609,2 [M⁺+H] .

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃, směs rotamerů 1:1): 8,00 (d, J= 8,4 Hz, 2H) , 7,56-7,53 (m, IH) , 7, 48-7, 42 (d, J= 8,6 Hz, 2H) , 7,41-7,30 (m, 2H) , 4,84 a 4,73 (A a B kvartetu AB, J = 15,6 Hz, IH) , 4,62 (br s, IH) , 4,25-4,13 (m, 2H), 4,10-3,98 (m, 2H) , 3, 90-3, 70 (m, 2H) , 3,04-2,71 (m, 5H) , 2,51-2,40 (m, 6H) , 2,30-2,15 (m, 6H) ,

2,10-1,90 (m, 2H).

1- [ 1-{2-hydroxy-3- [4- (5-trifluormethyl-benzothiazol-2-yl) piperidin-l-yl]-propyl}-3-(4-trifluormethyl-fenyl) -1,4, 6, Ίtetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon

A. 2-piperidin-4-yl-5-trifluormethyl-benzothiazol

K míchanému roztoku 5 g (29,2 mmol) l-acetyl-piperidin-4karboxylové kyseliny v toluenu (100 mL) a katalytickému množství DMF (1 mL) se po kapkách přidalo 2,4 mL oxalylchloridu (33,3 mmol). Reakční směs se nechala míchat při laboratorní teplotě přes noc. , Do oddělené baňky se vložilo 20 mL alikvotního podílu (6 mmol) kyselého chloridového roztoku a ten reagoval s roztokem 1,4 g (6,10 mmol) hydrochloridu 2-amino-4(trifluormethyl)thiofenu v triethylaminu (4 mL). Reakční směs se potom zahřívala na 80 °C po dobu 30 minut a potom se rozdělila mezi ethyl-acetát (50 mL) a vodu (20 mL) a vrstvy se oddělily. Vodná vrstva se dále extrahovala EtOAc (2 x 30 mL) . Spojené organické vrstvy se potom -promyly vodou (25 mL) , solankou, sušily nad Na₂SO₄ a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Zbytek se potom za míchání zahříval na 60 °C v roztoku IN HCl/MeOH přes noc. Reakční směs se ochladila a zahustila do sucha. Pevná látka se potom převedla do 35 mL MeOH a míchala se nad kyselým uhličitanem sodným (1 g) po dobu jedné hodiny a potom se filtrovala a seškrábala za poskytnutí 1,05 g (60 %) žádaného produktu, který se použil bez dalšího čištění.

MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro

Ci3H₁₃F₃N₂S, 286,08; m/z nalezeno, 287, 1 [M+H]⁺.

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) : 8,25 (s, 1H) , 7,98 (d, J= 8,41 Hz,

1H) , 7,65 (d, J = 8,41 Hz, 1H) , 3,38 (tt, J= 11,35, 4,11 Hz, 1H) , 3,28 (ddd, J = 13, 69, 11,74, 2,74 Hz, 1H) , 3,16 (ddd, J = 13, 89, 11,15, 2,74 Hz, 1H) , 2,85 (m, 1H) , 2,25 (br m, 2H) , 1,97 (br m, 2H) .

Β. 1-[1-(2-hydroxy-3-[4-(5-trifluormethyl-benzothiazol-2-yl)piperidin-l-yl]-propyl}-3- (4-trifluormethyl-fenyl) -1, 4, 6,7tetrahydro-pyrazolo [4,3-c]pyridin-5-yl] -ethanon

Roztok 63 mg (0,22 mmol) 2-piperidin-4-yl-5-trifluormethylbenzothiazolu rozpuštěného ve 4 mL EtOH reagoval se 40. mg (0,11 mmol) 1-[l-oxiranylmethyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-1,4,6,7tetrahydro-pyrazolo [4, 3-c]pyridin-5-yl]-ethanonu. Roztok se zahříval na 60 °C přes noc. Rozpouštědlo se potom odstranilo na rotačním odpařováku a surový produkt se čistil kolonovou chromatografií (oxid křemičitý, 0-10 % MeOH/EtOAc) za poskytnutí 57 mg (80 %) bílé pevné látky.

MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro

C3iH₃₁F₆N5O₂S, 651,21; m/z nalezeno, 652,2 [M+H] ⁺ .

1H NMR (400 MHZ, CDC13, směs amidových	rotamerů):	8, 24	(s,	ΙΗ) ,
7,97 (d, J= 8,41 Hz, 1H) , 7,78 (d, J	= 8,41 Hz,	1H) ,	7,70	(m,
2H) , 7,65 (d, J = 8,41 Hz, 1H) , 7,60.	(dd, J = 8	,41,	1, 37	Hz,
1H) , 4,88 a 4,76 (A a B kvartetu AB, J	= 15,85 Hz,	1H) ,	4, 66	(br
s, 1H) , 4,25-4,15 (m, 2H) , 4,08-3,99	(m, 1,5H),	3, 91-	3,83	(m,

0,5H), 3, 82-3, 68 (m, 1H) , 3,16 (tt, J = 11,35, 3, 52 Hz, 1H) ,

3,12-3,06 (m, 1H) , 3, 02-2, 97 (m, 1H) , -2,9-2,87 (m, 1,4H) , 2,872,75 (m, 0, 6H), 2,55-2, 43 (m, 3H) , 2,27-2,17 (m, 3H) , 2,21 (s,

1,5H), 2,17 (s, 1,5H), 2, 04-1, 87 (m, 2H) .

• ·'· · ·· · « « · ···· · · · ·« · • »'···· · « ··· v * · · · · · ·' ·'· * · ·-· ··· ·· ··' '*'· 90

Příklad 14

1-[1-{3-[4-(benzo[d]isoxazol-3-yloxy)-piperidin-l-yl]-2hydroxy-propyl}-3- (4-trifluormethyl-fenyl)-1, 4, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon

A. terc-butylester 4-(benzo[d]isoxazol-3-yloxy)-piperidin-1karboxylové kyseliny

K míchanému roztoku 2 63 mg terc-butyl-4-hydroxy-l-piperidinkarboxylátu (1,3 mmol) v 5 mL suchého DMF se přidalo 52 mg 60 % NaH v minerálním oleji (1,3 mmol). Po deseti minutovém míchání při laboratorní teplotě se přidalo 100 mg (0,65 mmol) 3-chlor1,2-benzisoxazolu v DMF (1 mL). Směs se míchala při 40 °C přes noc a rozdělila se mezi EtOAc (50 mL) a vodu (20 mL) a fáze se oddělily. Vodná vrstva se dále extrahovala EtOAc (2 x 30 mL) . Spojené organické vrstvy se potom promyly vodou (25 mL) , solankou a sušily se nad Na₂SO₄ a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku za poskytnutí surového produktu. Čištění pomocí chromatografie (oxid křemičitý, gradientově eluce 40 % hexanů/CH2Cl2 do 100 CH₂C1₂) dalo 176 mg (85 %) produktu jako světle žluté pevné látky.

MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro

Ci7H₂₂N₂O₄, 318,16; m/z nalezeno, 341,1 [M+Na] ⁺ .

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) : 7,64 (dt, J = 8,02, 1,17 Hz, 1H) , 7,53 (ddd, J = 8,41, 7,04, 1,17 Hz, 1H) , 7,43 (dt, J = 8,41, 0,78 Hz, 1H), 7,27 (ddd, J = 8,02, 7, 04, 0, 78 Hz, 1H) , 5,07 (m, 1H) , 3,87-3, 77 (brm, 2H), 3,30 (m, 2H) , 2,17-2,10 (br m, 2H) , 1,9391

1,84 (br m, 2H), 1,48 (s, 9H).

Β. 1—[1—{3—[4—(benzo[d]isoxazol-3-yloxy)-piperidin-1-yl]-2hydroxy-propyl}-3-(4-trifluormethyl-fenyl) -1,4, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon

Roztok 176 mg (0,55 mmol) terc-butylesteru 4-(benzo[d]isoxazol-3-yloxy)-piperidin-l-karboxylové kyseliny v CH₂C1₂ (2 mL) reagoval s kyselinou trifluoroctovou (0,5 mL) přes noc při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo se potom odstranilo a surový produkt se rozpustil v methanolu a míchal se nad 100 mg kyselého uhličitanu sodného po dobu jedné hodiny, pevná látka se odfiltrovala a filtrát se zahustil. Surový piperidin se potom rozpustil ve 4 mL EtOH a reagoval s 202 mg (0,55 mmol) 1[l-oxiranylmethyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-1, 4, 6, 7-tetrahydro-pyrazolo [4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanonu. Roztok se zahříval na 60 °C přes noc. Rozpouštědlo se potom odstranilo na rotačním odpařováku a surový produkt se čistil kolonovou chromatografií (oxid křemičitý, 0-10 % MeOH/EtOAc) za poskytnutí 220 mg (68 %) bílé pevné látky.

MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro

C₃oH₃₂F₃N₅0₄, 583, 24; m/z nalezeno, 584,2 [M+H] ⁺ .

¹H NMR (400 MHz, CDC1₃, směs amidových rotamerů): 7,77 (d, J = 8,22 Hz, 1H) , 7,69 (m, 2H) , 7,65-7,61 (m, 2H) , 7,54-7, 49 (m, 1H), 7,41 (d, J = 8,41 Hz, 1H) , 7,28-7,23 (m, 1H) , 4,93 (br m, 1H) , 4,88 a 4,75 (A a B kvartetu AB, J = 15,65 Hz, 1H) , 4,65 (br s, 1H), 4,24-4,18 (m, 0,75H), 4,18-4,09 (m, 1,25H), 4,07-3,98 (m, 1,5H), 3,91-3,79 (m, 0,5H), 3,79-3, 67 (m, 1H) , 3,02-2,85 (m, 2,4H), 2, 85-2,70 (m, 1, 6H) , 2,61-2,52 (m, 1H) , 2,51-2,40 (m, 2H), 2, 39-2,30 (m, 1H) , 2,24-2,12 (br m, 2H) , 2,20 (s,

1,5H), 2,16 (s, 1,5H), 2,02-1,86 (m, 2H) .

Příklad 15

1-[1—{3—[4-(5-chlor-benzooxazol-2-yl)-piperidin-l-yl]-2hydroxypropyl}-3- (4-trifluormethyl-fenyl)-1,4,6, 7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon

A. 5-chlor-2-piperidin-4-yl-benzooxazol

Baňka se naplnila 1,35 mL (10 mmol) methyl-isonikotinátu, 1,43 g (10 mmol) 2-amino-4-chlorfenolu a 5 g kyseliny polyfosforečné. Baňka se potom zahřívala na 180 °C po dobu pěti hodin. Ještě horká reakční směs se potom nalila do vody a přidával se 50 % KOH až do pH 12. Směs se pak extrahovala CH2CI2 (3 x 50 mL), promyla se vodou (25 mL), solankou, sušila se nad Na₂SO₄ a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku za poskytnutí 1,53 (57 %) surového produktu, který se použil bez dalšího čištění.

MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro C12H13CIN2O, 236, 07; m/z nalezeno, 237, 1 [M+H] ⁺ .

B. 1-(1-(3-[4-(5-chlor-benzooxazol-2-yl)-piperidin-l-yl]-2hydroxypropyl}-3- (4-trifluormethyl-fenyl)-1, 4, 6, 7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon

Roztok 130 mg (0,55 mmol) 5-chlór-2-piperidin-4-yl-benzooxazolu se rozpustil ve 4 mL EtOH a reagoval se 100 mg (0,27) 1-[l-oxiranylmethyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-1,4,6,7tetrahydro-pyrazolo [4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanonu. Roztok se

zahříval na 60 °C přes noc. Rozpouštědlo se potom odstranilo na rotačním odpařováku a ' surový produkt se čistil kolonovou chromatografii (oxid křemičitý, 0-10 % MeOH/EtOAc) za poskytnutí 156 mg (95 %) bílé pevné látky.

MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro

C30H31CIF3N5O3, 601,21; m/z nalezeno, 602, 2 [M+H] ⁺ .

¹H NMR (400 MHz, CDCI3, směs amidových rotamerů): 7,76 (d, J =

8,41 Hz, IH) , 7,71 a 7,65 (A a B kvartetu AB, J= 8,41 Hz, 2H) ,

7,65-7,61 (m, 2H) , 7,38 (d, J = 8,61 Hz, IH) , 7,26 (dd, J= 8,6,

1,96 Hz, IH) , 4,86 a 4,74 (A a B kvartetu AB, J = 15,65 Hz, IH) ,

4,64 (br s, IH) , 4,24-4,10 (m, 2,3H), 4,07-3, 97 (m, 1,7H),

3, 89-3, 67 (m, 2H) , 3, 06-3, 00 (m, IH) , 3, 00-2,90 (m, 2H) , 2,902,74 (m, 2H) , 2,51-2,38 (m, 3H) , 2,25-2,10 (m, 2,3H), 2,20 (s,

1,5H), 2,15 (s, 1,5H), 2, 06-1,83 (m, 2,7H).

Příklad 16

1-[1-{3-[4-(benzothiazol-2-ylamino)-piperidin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-3- (4-trifluormethyl-fenyl) -1,4,6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon

A. terc-butylester 4-(benzothiazol-2-ylamino)-piperidin-1karboxylové kyseliny

K míchanému roztoku 300 mg (1,77 mmol) 2-chlorbenzothiazolu v suchém DMF (3,5 mL) se přidalo 2,9 g Cs₂CO₃ (8,8 mmol) a 535 mg terc-butyl-4-hydroxy-l-piperidinkarboxylátu (2,66 mmol).

·· ·'· • 9 '· · • · · ·

Směs se míchala při laboratorní teplotě po dobu čtyř hodin předtím, než se rozdělila mezi EtOAc (70 mL) a vodu (30 mL) a oddělila. Vodná vrstva se dále extrahovala EtOAc (2 x 50 mL) . Spojené organické vrstvy se promyly vodou (25 mL), solankou, sušily se nad Na2SO₄ a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Čištění rychlou chromatografíi (oxid křemičitý, 0-15 % EtOAc/hexany) poskytlo 220 mg (37 %) žádaného produktu jako bílé pevné látky.

MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro

C17H23N3O2S, 333, 15; m/z nalezeno, 334,2 [M+H] ⁺ .

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) : 7,65 (dt, J= 7,63 Hz, 2H) , 7,36 (ddd, J = 8, 41, 7,43, 1,37 Hz, 1H) , 7,22 (dt, J = 7,63, 1,17 Hz, 1H) ,

5,36 (m, 1H) , 3, 79-3, 70 (br m, 2H) , 3,36 (m, 2H) , 2,12-2,04 (br m, 2H) , 1,92-1, 82 (br m, 2H) , 1,48 (s, 9H) .

B. 1-[1—{3—[4-(benzothiazol-2-ylamino)-piperidin-l-yl]-2hydroxypropyl}-3- (4-trifluormethyl-fenyl)-1,4,6, 7-tetrahydropyrazolo (4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon

Roztok 220 mg (0,66 mmol) terc-butylesteru 4-(benzothiazol-2ylamino)-piperidin-l-karboxylové kyseliny v dichlormethanu (2 mL) reagoval s kyselinou trifluoroctovou (0,5 mL) při laboratorní teplotě přes noc. Rozpouštědlo se potom odstranilo a surový produkt se rozpustil v MeOH a míchal se nad 100 mg kyselého uhličitanu sodného po dobu jedné hodiny. Pevná látka se odfiltrovala a filtrát se zahustil. Surový piperidin se rozpustil ve 4 mL EtOH a reagoval s 220 mg (0,60 mmol) 1—[1 — oxiranylmethyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl) -1, 4, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4, 3-c] pyridin-5-yl]-ethanonu. Roztok se zahříval na 60 °C přes noc. Rozpouštědlo se potom odstranilo na rotačním odpařováku a surový produkt se čistil kolonovou chromatografíi (oxid křemičitý, 0-10 % MeOH/EtOAc) za poskytnutí 240 mg (66 %) bílé pevné látky.

MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro • · ·¹· · · · :· · ·'· '· · • ·-· · ·· · · · · · ··· · · · · ··(·

·. ···»·· · · · <· · · '· • · · ······ · ·· ’··- ··· ·· ··,♦·' ,♦· 95

C3oH33F₃N₆02S, 598,23; m/z nalezeno, 599,3 [M+H] ⁺ .

¹H NMR (400 MHz, CDC1₃, směs amidových rotamerů) : 7,78 (,d, J 8,22 Hz, IH) , 7,72 a 7,68 (A a B kvartetu AB, J = 8,41 Hz, 2H) ,

7,64 (d, J= 8,22 Hz, IH) , 7,56 (bd, J = 8,02 Hz, IH) , 7,51 (bd,

J= 8,02 Hz, IH) , 7,29 (bd, J= 7,63 Hz, IH) , 7,08 (bt, J= 7,63

Hz, IH) , 5,29 (br s, IH) , 4,88 a 4,75 (A a B kvartetu AB, J =

15,65 Hz, IH), 4,65 (br s, IH) , 4,23-4,16 (m, IH) , 4,16-4,08 (m, IH) , 4,06-3, 98 (m, 2H) , 3,92-3,65 (m, 3H) , 3, 03-2,70 (m, 4H), 2,52-2,41 (m, 3H) , 2,26-2,18 (m, IH) , 2,21 (s, 1,5H), 2,16 (s, 1,5H), 2,16-2,08 (m, 2H) , 1,66-1,44 (m, 2H) .

Příklad 17

1-[1—{3—[4-(3,5-dichloř-pyridin-4-yloxy)-piperidin-l-yl]-2hydroxypropyl}-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-1,4, 6,7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon

A. terc-butylester 4-(3,5-dichlor-pyridin-2-yloxy)-piperidin-1karboxylové kyseliny

K míchanému roztoku 828 mg (4,12 mmol) terc-butyl-4-hydroxy1-piperidin-karboxylátu v 10 mL suchého DMF se přidalo 165 mg 60 % NaH v minerálním oleji (4,12 mmol). Po deseti minutovém míchání při laboratorní teplotě se přidalo 500 mg (2,74 mmol)

3,4,5-trichlorpyridinu. Směs se míchala při 80 °C přes noc a rozdělila se mezi EtOAc (50 mL) a vodu (20 mL) a fáze se oddělily. Vodná vrstva se dále extrahovala EtOAc (2 x 30 mL) . Spojené organické vrstvy se promyly vodou (25 mL), solankou, • fl · · • flfl ·

(fl · » ···· • 'fl • ifl • · • · · » flfl sušily se nad Na₂SO₄ a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Čištění kolonovou chromatografií (oxid křemičitý, 60-100 % CH₂Cl₂/hexany) dalo 265 mg (28 %) žádaného produktu.

MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro

Ci₅H₂₀Cl₂N₂O₃, 346, 09; m/z nalezeno, 369, 1 [M+Na] ⁺ .

^TH NMR (400 MHz, CDC1₃) : 8,45 (s, 2H) , 4,66 (m, 1H) , 3,90-3,80 (br m, 2H) , 3,26 (m, 2H) , 1,96-1,83 (br m, 4H) , 1,47 (s, 9H) .

Β. 1- [ 1— {3—[4-(3,5-dichlor-pyridin-4-yloxy)-piperidin-l-yl]-2hydroxypropyl}-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-1,4, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon

Roztok 103 mg (0,30 mmol) terc-butylesteru 4-(3,5-dichlorpyridin-2-yloxy)-piperidin-l-karboxylové kyseliny v dichlormethanu (2 mL) reagoval s kyselinou trifluoroctovou (0,5 mL) při laboratorní teplotě přes noc. Rozpouštědlo se potom odstranilo a surový produkt se rozpustil v MeOH a míchal se nad 100 mg kyselého uhličitanu sodného po dobu jedné hodiny. Pevná látka se odfiltrovala a filtrát se zahustil. Surový piperidin se rozpustil ve 4 mL EtOH a reagoval se 100 mg (0,27 mmol) 1[l-oxiranylmethyl-3- (4-trifluořmethyl-fenyl) -1,4, 6, 7-tetrahydro-pyrazolo [4, 3-c]pyridin-5-yl]-ethanonu. Roztok se zahříval na 60 °C přes noc. Rozpouštědlo se potom odstranilo na rotačním odpařováku a surový produkt se čistil kolonovou chromatografií (oxid křemičitý, 0-10 % MeOH/EtOAc) za poskytnutí 90 mg (54 %) bílé pevné látky.

MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro

C₂₈H₃oCl₂F₃N₅0₃, 611,17; m/z nalezeno, 612,2 [M+H] ⁺ .

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃, směs amidových rotamerů) : 8,44 (s, 2H) ,

7,77 (d, J= 8,41 Hz, 1H) , 7,72 a 7, 68 (A a B kvartetu AB, J = 8,41 Hz, 2H) , 7,65 (d, J = 8,41 Hz, 1H) , 4,88 a 4,76 (A a B kvartetu AB, J = 15,65 Hz, 1H) , 4,66 (br s, 1H) , 4,55 (br s, 1H) , 4,26-4, 08 (m, 2H) , 4, 08-3, 98 (m, 2H) , 3,91-3, 69 (m, 2H) ,

3, 03-2, 92 (m, 1, 6H) , 2,91-2,85 (m, 0, 8H) , 2, 85-2,75 (m, 1, 6H) ,

Φ φ φ Φ Φ Φ'Φ'Φ Φ

ΦΦφΦ Φ Φ Φ

ΦφΦ ΦΦΦ ······ φ

ΦΦΦ ΦΦΦΦ ··· ·· -ΦΦ - ··

ΦΦ φίφ ^r· Φ ·· ·

Φ Φ Φ · φ Φ Φ Φ Φ

Φ Φ Φ

ΦΦ ΦΦ

2,52-2,40 (s, 1,5Η), (m, 3Η) , 2,35-2,24

2, 03-1, 90 (m, 4Η) .

(br m, 1Η) , 2,22 (s, 1,5H),

2,17

Příklad 18

1- [ 1— {3— [4- (líf-benzoimidazol-2-yl) -piperidin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-3- (4-trifluormethyl-fenyl) -1,4,6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon

A. 2-piperidin-4-yl-líř-benzoimidazol

Baňka se naplnila 1,35 mL (10 mmol) methyl-isonikotinátu, 1,0 g (10 mmol) 1,2-fenylediaminu a 5 g kyseliny polyfosforečné. Baňka se potom zahřívala na 180 °C po dobu pěti hodin. Ještě horká reakční směs se potom nalila do vody a přidával se 50 % KOH až do pH 12. Směs se pak extrahovala CH₂C1₂ (3 x 50 mL) , promyla se vodou (25 mL) , solankou, sušila se nad Na₂SO₄ a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku za poskytnutí 530 mg (27 %) surového produktu, který se použil bez dalšího čištění.

MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro C₁₂H₁₅N₃, 201,13; m/z nalezeno, 202,1 [M+H]⁺.

’h'nMR (400 MHz, DMSO-d₆) : 12,1 (br s, ÍH) , 7,49 (br m, ÍH) ,

7,38 (br m, 1H) , 7,09 (br m, 2H) , 3,00 (dt, J= 12,13, 3,33 Hz,

2H), 2,88 (tt, J - 11,54, 3, 74 Hz, ÍH) , 2,57 (dt, J= 12,13,

2,35 Hz, 2H) , 1,90 (m, 2H) , 1,66 (m, 2H) .

—

Β. 1—[1—{3—[4—(ltf-benzoimidazol-2-yl)-piperidin-l-yl]-2hydroxypropyl}-3-(4-trifluormethyl-fenyl) -1,4, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon ·· ·· • « · · • · · ·

Roztok 83 mg (0,41 mmol) 2-piperidin-4-yl-líí-benzoimidazolu se rozpustil ve 4 mL EtOH a reagoval se 100 mg (0,27 mmol) 1[l-oxiranylmethyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl) -1,4, 6, 7-tetrahydro-pyrazolo [4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanonu. Roztok se zahříval na 60 °C přes noc. Rozpouštědlo se potom odstranilo na rotačním odpařováku a surový produkt se čistil kolonovou chromatografii (oxid křemičitý, 0-10 % MeOH/EtOAc) za poskytnutí 55 mg (36 %) bílé pevné látky.

MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro

C30H33F3N6O2, 566,26; m/z nalezeno, 567, 3 [M+H] ⁺ .

^XH NMR (400 MHz, CDCI3, směs amidových rotamerů): 10,66 (br s, 0,5H), 10,57 (br s, 0,5H), 7,73 (bd, J = 8,41 Hz, 1H) , 7,72-7,63 (m, 3H) , 7,60 (bd, J = 8,41 Hz, 1H) , 7,39-7,32 (m, 1H) , 7,237,13 (m, 2H) , 7,02 (br s, 1H) , 4,86 a 4,75 (A a B kvartetu AB, J= 15,85 Hz, 1,25H), 4,64 (br s, 1H) , 4,21-4,06 (m, 2H) , 4,063,81 (m, 2H) , 3, 80-3, 63 (m, 1H) , 3, 80-3, 69 (m, 1H) , 3,00-2,68 (m, 5H) , 2, 44-2, 36 (m, 2H) , 2, 39-2,23 (m, 2H) , 2,19 (s, 1,6H),

2,15 (s, 1,4H), 2,13-2,00 (m, 4Hj , 2, 00-1, 80 (m, 2H) .

Příklad 19

6-chlor-4-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]• fc ···· • · fc

• · • · · ·· propyl}-piperidin-4-yl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on

A. 5-methansulfonyl-l-oxiranylmethyl-3-(4-trifluormethylfenyl) -4,5, 6, 7-tetrahydro-lH-pyrazolo[4, 3-c]pyridin

Ve 150 mL DMF obsahujícího CS2CO3 (104 g, 31,9 mmol) se nechal míchat

5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-líí-pyrazolo [4,3-c]pyridin (10,0 g, 29,0 mmol) a epichlorhydrin (24 mL, 307 mmol) . Poté, co se směs míchala při laboratorní teplotě po dobu čtyř dnů, se směs odpařila, převedla do EtOAc a promyla vodou. Organická fáze se sušila (MgSO₄) a odpařila se za poskytnutí světle žluté pevné látky. Kolonová chromatografie (oxid křemičitý, 5 % acetonu/CH₂Cl2 dala 4,1 g (35 %) bílé pevné látky.

TLC (oxid křemičitý, 5 % acetonu/CH₂Cl₂): Rf =0,28.

MS (elektronový rozptyl): přesný _; výpočet hmotnosti pro

C17H18F3N3O3S, 401,10; m/z nalezeno, 402, 1 [M+H] ⁺ .

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) : 7,84 (d, J = 8,3, 2H) , 7,79 (d, J= 8,3, Hz, 2H), 4,70-4, 62 (m, 3H) , 4,25 (d, J= 5,4 Hz, 1H) , 3,90-3,70 (m, 2H), 3,47 (m, 1H) , 3,10-2,9 (m, 6H) , 2, 65-2, 60 (m, 1H) .

B. terc-butylester 4-(5-chlor-2-hydroxy-fenylamino)-piperidinl-karboxylové kyseliny

V dichlormethanu (600 mL) se nechaly míchat 2-amino-4-chlorfenol (30,0 g, 209 mmol) a terc-butylester 4-oxo-piperidin-lkarboxylové kyseliny (46,0 g, 231 mmol). V průběhu deseti minut se po dávkách přidávalo 58,0 g (247 mmol) natriumtriacetoxyboranylia. Potom se přidala, kyselina octová (12 mL, 210 mmol) a směs se nechala míchat 18 hodin. Přidal se nasycený roztok NaHCO₃ a organická vrstva se oddělila. Organická vrstva se sušila (MgSO₄) a odpařila za poskytnutí 56 g (82 %) světle béžové pevné látky.

TLC (oxid křemičitý, 50 % EtOAc/hexany): Rf =0,66.

·· • · · · • · · · • · · · · • · · ·· ··.

·· ···· • · · • · · • · · 1 • · · · ·· ··

MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet

C16H23CIN2O3, 326, 14; m/z nalezeno, 349, 1 [M+Na]⁺.

·· tt

100 • ·· ·· · · • · · • · · • · · ··· ·· hmotnosti pro

7H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) :	6,	70 (d,	J =	8,3 Hz,	1H), 6,	63 (s,
ÍH) , 6,47 (d,	J = 8,2, Hz,	ÍH)	, 3,97	(d,	J= 12,2	Hz, 2H),	3,55-
3,50 (m, ÍH) ,	2,93 (br s,	2H)	, 1,93	(d,	J = 11,1	Hz, 1H)	, 1,48
(s, 9H) , 1,35	(d, J= 11,2	Hz,	2H) .

C. terc-butylester 4-[(5-chlor-2-hydroxy-fenyl)-ethoxykarbonylmethyl-amino]-piperidin-l-karboxylové kyseliny

Ve 200 mL THF se nechalo míchat 15,6 g (47,7 mmol) tercbutylesteru 4-(5-chlor-2-hydroxy-fenylamino)-piperidin-l-karboxylové kyseliny a směs se ochladila na 5 °C. V průběhu deseti minut se po dávkách přidával natriumhydrid (1,37 g, 54,2 mmol) a směs se nechala míchat jednu hodinu. Přidal se ethyl-bromacetát (5,8 mL, 52,3 mmol) a chladící lázeň s ledem se odstranila. Po dvaceti hodinovém míchání se směs odpařila, zbytek se převedl do EtOAc a promyl vódou. Organická vrstva se sušila (MgSO₄) a odpařila se za poskytnutí 22,5 g temně červeného oleje. Olej se čistil (oxid křemičitý, 5 % acetonu/CH2Cl2) za poskytnutí 12,9 g (65 %) čiré oranžové kapaliny.

TLC (oxid křemičitý, 5 % acetonu/CH₂Cl2) : Rf =0,43.

MS (elektronovým rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro C20H29CIN2O5, 412,18; m/z nalezeno, 413,2 [M+H] ⁺ .

²H NMR (400 MHz, CDC1₃) : 6, 75-6, 62 (m, 3H) , 4,71 (s, ÍH) , 4,37 (q, J= 7,2, Hz, 2H) , 4,14 (br s, 2H), 3,55-3, 50 (m, ÍH) , 3,08 (br t, 2H) , 2,14 (m, 2H) , 1, 65-1, 45 (m, 12H) , 1,41 (t, J= 7,2

Hz, 3Hj .

D. terc-butylester 4-(6-chlor-3-oxo-2,3-dihydrobenzo[1,4]oxazin-4-yl)-piperidin-l-karbóxylové kyseliny

Ve 100 mL MeOH se nechal míchat terc-butylester 4-[(5-chlor• · · · · • · · · • · fc

JL..,

2-hydroxy-fenyl) -ethoxykarbonylmethyl-amino] -piperidin-lkarboxylové kyseliny (12,9 g, 31,2 mmol). Přidal se roztok NaOH (2,5 g, 62,5 mmol) ve vodě (100 mL) a směs se míchala při laboratorní teplotě po dobu tří hodin. Směs se okyselila na pH 2 a MeOH se odpařil. Vodná vrstva se extrahovala dvakrát EtOAc. Organické fáze se spojily, sušily (MgSO₄) a odpařily za poskytnutí 11 g čirého oranžového oleje. Olej se nechal míchat v CH2CI2 (150 mL) a přidalo se 8,2 g (42,8 mmol) EDO. Po jedné hodině se organická fáze promyla IN HCl (100 mL), vodou (100 mL) a sušila se (MgSO₄) . Rozpouštědlo se odpařilo za poskytnutí

7,2 g (63 %) čiré oranžové pevné látky.

TLC (oxid křemičitý, 5 % acetonu/CH₂Cl2) : Rf =0, 53.

MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro

Ci₈H₂₃C1N₂O₄, 366, 13; m/z nalezeno, 389, 1 [M+Na] ⁺ .

^XH NMR (400 MHz, CDCI3) : 7,19 (s, 1H) , 7,11-7,00 (m, 2H) , 4,60 (s, 2H) , 4, 50-4,30 (m,. 3H) , 3, 00-2, 80 (m, 2H) , 2, 70-2, 60 (m, 2H) , 1,86 (d, J= 11,4 Hz, 2H) , 1,60 (s, 9H) .

E. 6-chlor-4-piperidin-4-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on

Za míchání se k terc-butylesteru 4-(6-chlor-3-oxo-2,3dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl)-piperidin-l-karboxylové kyseliny (7,2 g, 19,6 mmol) přidala směs rozpouštědel 1:1 TFA:CH₂C1₂. Po jedné hodině se směs odpařila za sníženého tlaku a výsledný červený olej se převedl do. Et₂O. Vytvořená pevná látka se odfiltrovala a vysušila vzduchem za poskytnutí 7,2 g (96 %) světle béžové pevné látky.

MS (elektronový	rozptyl): přesný	výpočet	hmotnosti	pro
C13H15CIN2O2, 266, 08;	m/z nalezeno, 267,	1 [M+H]+.
7H NMR (400 MHz, CD3OD) : 7,52 (s, 1H)	, 7,20-7,00	(m, 2H),	4, 60
(s, 2H) , 4,50-4,40	(m, 1H) , 3,65-3,55	ím, 2H), 3,	28 (t, J =	13,1
Hz, 2H) , 3,10-3,00	(m, 2H), 2,15 (d, J	= 13,9 Hz,	2H) .

F. 6-chlor-4-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}-piperidin-4-yl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on

V 10 mL EtOH obsahujícího Et₃N (115 pL, 0,83 mmol) se při 70 °C nechal míchat 6-chlor-4-piperidin-4-'yl-4íf-benzo [ 1,4 ] oxazin-3on (252 mg, 0,66 mmol) a 5-methansulfonyl-l-oxiranylmethyl-3(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-lH-pyrazolo[4,3c]pyridin (209 mg, 0,52 mmol). Po dvou dnech se směs ochladila, odpařila, převedla do EtOAc a promyla nasyceným roztokem NaHCO₃. Organická fáze se sušila (MgSO₄) a odpařila za poskytnutí čirého zlatého oleje. Olej se čistil (oxid · křemičitý, 50 % acetonu/CH2Cl2) za poskytnutí 191 mg (55 %) bílé pevné látky.

TLC (oxid křemičitý, 50 % acetonu/CH₂Cl2) : Rf =0,38.

MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro C₃₀H₃₃ClF₃N₅O₅S, 667, 18; m/z nalezeno, 668,2 [M+H] ⁺ .

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) : 7,83 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 7,77 (d, J =

8,3 Hz, 2H) , 7,21 (s, IH) , 7,10-7,00 (m, 2H) , 4,68 (d, J = 5, 1 Hz, 2H) , 4,58 (s, 2H) , 4,40-4,10 (m, 4H) , 3,90-3, 70 (s, 2H) ,

3,30-3,0 (m, 4H) , 3,0 (s, 3H) , 2,90-2,70 (m, 2H) , 2, 65-2,50 (m, 3H) , 2,35-2,20 (m, 2H), 1,88 (d, J= 11,3 Hz, 2H) .

Příklad 20

6-chlor-l- (1-{2-hydroxy-3- [5-methansulfonyl-3- (4-trifluormethyl-fenyl) -4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-1-yl ]propyl}-piperidin-4-yl) -3, 4-dihydro-4íT-chinolin-2-on

A. ethylester 3-(2-amino-5-chlor-fenyl)-akrylové kyseliny

V 300 mL benzenu se zahříval k varu po dobu 20 hodin 2-amino5-chlorbenzaldehyd (7, 58, 48, 7 mmol) a 36 g (103 mmol) (karbethoxymethylen)trifenylfosforan. Reakční směs se ochladila a zahustila za poskytnutí oranžového oleje. Olej se převedl do Et₂O a objevila se sraženina. Ta se odfiltrovala a promyla Et₂O. Organická fáze se odpařila za poskytnutí čirého oranžového oleje. Olej se čistil kolonovou chromatografii (oxid křemičitý,

10-40 % EtOAc/hexany), aby se získalo 10,4 g (95 %) žluté pevné látky.

MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro CiiHi₂C1NO₂, 225, 06; m/z nalezeno, 226, 1 [M⁺+H] .

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) : 7,69 (d, J = 15,85, 1H) , 7,30 (d, J = 2,54 Hz, 1H) , 7,07 (dd, J= 6,26 Hz, 2,35 Hz, 1H) , 6,60 (d, J =

8,61 Hz, 1H) , 6,30 (d, J= 15,85 Hz, 1H) , 4,22 (dd, J = 7,24 Hz,

7,24 Hz, 2H) , 3,98 (br s, 2H) , 1,30 (t, J = 7,04 Hz, 3H) .

B. terc-butylester 4-[4-chlor-2- (2-ethoxykarbonyl-vinyl)-fenylamino]-piperidin-l-karboxylové kyseliny

Ve 230 mL CH₂C1₂ se nechal míchat ethylester 3-(2-amino-5chlorfenyl)-akrylové kyseliny (10,4 g, 46 mmol) a terc-butylester 4-oxo-piperidin-l-karboxylové kyseliny (13,8 g, 69 mmol). V průběhu deseti minut se po dávkách přidávalo 14,6 g (69 mmol) natrium-triacetoxyboranylia. Potom se přidala kyselina octová (1,3 mL, 25 mmol) a směs se nechala míchat. Po 18 hodinách se přidal nasycený roztok NaHCO₃ a organická vrstva se oddělila. Organická vrstva se sušila nad Na₂SO₄ a zahustila se. Zbytek se čistil kolonovou chromatografii (oxid křemičitý, 20-50 %

EtOAc/hexany), aby se získalo 12,4 g (66 %) světle béžové pevné látky.

TLC (oxid křemičitý, 25 % EtOAc/hexany): R_f =0,5.

MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro

C2iH2c	,C1N2O4, 408, 18;	m/z	nalezeno,	409, 1 [M++H]	•
XH NM	[R (400 MHz, CD	Cl3) :	7,64 (d,	J= 15, 65 Hz,	, 1H), 7,29 (d,	J =
2, 35	Hz, 1H), 7,14	(dd,	J = 6,26	Hz, 2,54 Hz,	1H) , 6,59 (d,	J =
9, 00	Hz, 1H) , 6,28	(d,	J= 15,65	Hz, 1H) , 4,23 (dd, J= 7,04	Hz,
7, 04	Hz, 2H) , 4,11-	•3, 98	(m, 2H),	3,81 (br s,	1H) , 3,46-3,36	(m,
1H) ,	2,89 (t, J =	11,7	4 Hz, 2H)	, 2,04-1,95	(m, 2H) , 1,44	(s,
9H) ,	1,42-1,33 (m,	2H) ,	1,30 (t,	J= 7,24 Hz,	3H) .

C. terc-butylester 4-[4-chlor-2-(2-ethoxykarbonyl-ethyl)-fenylamino] -piperidin-l-karboxylové kyseliny

Ve 150 mL EtOAc obsahujícího PtO₂ (1 g) se terc-butylester 4[4-chlor-2-(2-ethoxykarbonyl-vinyl)-fenylamino]-piperidin-lkarboxylové kyseliny (12,4 g, 30,4 mmol) umístnil do Parrovy hydrogenační nádoby provozované při tlaku 60 psi H₂ (1 psi = 6, 895 kPa) . Po 18 hodinách se směs filtrovala přes celit a odpařením poskytla čirou hnědou kapalinu. Kapalina se čistila kolonovou chromatografií (oxid křemičitý, 20-50 % EtOAc/hexany) za zisku 5,7 g (46 %) titulní sloučeniny.

TLC (oxid křemičitý, 25 % EtOAc/hexany) : Rf =0,5.

MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro

C₂iH₃iC1N₂O₄, 410,2; m/z nalezeno, 411,2 [M⁺+H].

NMR (	400 MHz, CDC13) : 7, 05	(dd, J= 6,06 Hz, 2,54 Hz, lHj ,
6,99 (d,	J= 2,35	Hz,	1H), 6,	55 (d, J= 8,61 Hz, 1H) , 4,13 (dd,
J = 7,04	Hz, 3,13	Hz,	2H), 4,	11-3,98 (m, 2H) ,	3,81 (br s, 1H),
3,72 (t,	J= 6,26	Hz,	2Hj, 3,	46-3, 36 (m, 1H) ,	2,75 (t, J= 7,43
Hz, 2H),	2,60 (t,	J =	7,04 Hz	, 2H), 2,04-1,95	(m, 2H), 1,46 (s,
9H) , 1,42-1,33 (m	t, 2H)	, 1,26	(t, J= 7,24 Hz,	3H) .

D. terc-butylester 4—[2—(2-karboxyethyl)-4-chlor-fenylamino]piperidin-l-karboxylové kyseliny

Ve 40 mL MeOH se nechal míchat terc-butylester 4-[4-chlor-2(2-ethoxykarbonyl-ethyl)-fenylamino]-piperidin-l-karboxylové

·· · ·· ······ • 9 9 · · · · · · « ··· ··· · · · · · · · · · · · · 9 · • · ··· 9 9 9 9

-9 9--—9-9--------9 9 9 -99' * ·· 99 kyseliny (5,7 g, 13,9 mmol). Přidal se roztok NaOH (1,4 g, 34,7 mmol) ve vodě (10 mL) a směs se míchala při laboratorní teplotě po dobu tří hodin. Směs se okyselila na pH 7 a MeOH se odpařil. Vodná vrstva se extrahovala CH₂C1₂ (3 χ 100 mL) . Organické fáze se spojily, sušily nad Na₂SO₄ a zahustily za poskytnutí 3,9 g (73 %) žádaného produktu.

TLC (oxid křemičitý, 50 % EtOAc/hexany): Rf =0,4.

MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro

Ci₉H₂7C1N₂O₄, 382, 17; m/z nalezeno, 381,1 [M-H] .

E. terc-butylester 4-(6-chlor-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-lyl)-piperidin-l-karboxylové kyseliny ^;

V 50 mL CH₂C1₂ se nechaly po dobu dvě hodiny míchat tercbutylester 4- [2- (2-karboxy-ethyl) -4-chlor-fenylamino] -piperidin-l-karboxylové kyseliny (3,9 g, 10,1 mmol) a EDC (2,9 g,

15,3 mmol). Reakční směs se rozpustila v CH₂C1₂ (150 mL) , promyla vodou (2 x 50 mL) a solankou (1 x 50 mL) . Organická vrstva se sušila nad Na₂SO₄ a zahustila. Zbytek se čistil kolonovou chromatografií (oxid křemičitý, 30-50 % EtOAc/hexany) za zisku 1,9 g (52 %) žádaného produktu.

TLC (oxid křemičitý, 50 % EtOAc/hexany): Rf =0,67.

MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro

Ci₉H₂₅C1N₂O₃, 364,16; m/z nalezeno, 365,1 [M⁺+H] .

^:H NMR (400 MHz, CDC1₃) : 7,14-7,08 (m, 2H) , 6,98 (d, J = 8,61

Hz, 1H), 4,33-3,98 (m, 3H) , 2,75 (t, J= 7,83 Hz, 4H) , 2,55-2,36 (m, 4H) , 1,70-1, 65 (m, 2H) , 1,44 (s, 9H) .

F. 6-chlor-l-piperidin-4-yl-3,4-dihydro-2H-chinolin-2-on

Ve směsi rozpouštědel lil TFA:CH₂C1₂ se začal míchat tercbutylester 4-(6-chlor-oxo-3, ^-dihydřo-^H-chinolin-l-yl)-piperidin-l-karboxylové kyseliny (1,2 g, 3,28 mmol). Po 45 minutách se směs odpařila a zlatavý olej se převedl do Et₂O. Vytvořená

• ·	• · ·	• ·	• · · ·
• · ·	• ·	• ·	•	«
• · · · ·	• «	• · ·	•	•
• ·	• ·	• ·	•	9 9
_____-	-· · < · ·	......··		9 9 «.
				. _ —-

pevná látka se odfiltrovala, promyla Et₂O a vzduchem vysušila za zisku 1,3 g (93 %) bílé pevné látky.

MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro

C13H17CIN2O, 264, 10; m/z nalezeno, 265, 1 [M⁺+H] .

G. 6-chlor-l-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}-piperidin-4-yl) -3, 4-dihydro-4H-chinolin-2-on

V 10 mL EtOH obsahujícího Et₃N (97 pL, 0,70 mmol) se při 80 °C nechal míchat 6-chlor-l-piperidin-4-yl-3,4-dihydro-2fl'-chinolin2-on (270 mg, 0, 62 mmol) a 5-methansulfonyl-l-oxiranylmethyl-3(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-lH-pyrazolo[4,3cjpyridin (165 mg, 0,41 mmol). Po 16 hodinách se směs ochladila, odpařila, převedla do dichlormethanu a promyla vodou. Organická fáze se sušila nad Na₂SO₄ a zahustila se. Zbytek se čistil kolonovou chromatografií (oxid křemičitý, 5-10 % MeOH/CH₂Cl2) se ziskem 205 mg (75 %) bílé pevné látky.

TLC (oxid křemičitý, 10 % MeOH/CH₂Cl₂) : Rf =0, 75.

MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro

C₃iH₃sC1F₃N5O₄S, 665,21; m/z nalezeno, 666,2 [M⁺+H] .

Úi NMR (400 MHz, CDC1₃) : 7,69 (d, J= 8,41 Hz, 2H) , 7,62 (d, J =

8, 41	Hz, 2H) , 7,16-	7, 08	(m, 2H),	7,00 fd, J = 9,00	ΗζΓ IH),	4,52
(dd,	J= 14,28 Hz,	5, 48	Hz, 2H)	, 4,18 (dd, J = 10,56 Hz,	3, 13
Hz,	IH), 4,14-4,04	(m,	2H), 4,	03-3, 96 (m, IH) ,	3,72-3, 56	(m,
2H) ,	3,10-2,96 (m,	2H) ,	2,95-2,	86 (m, 2H), 2,85	(s, 3H),	2,75

(t, J = 6,26 Hz, 2H), 2,69-2,54 (m, 2H) , 2, 53-2, 47 (m, 2H) ,

2,44-2,31 (m, 3H) , 2,15-2,05 (m, IH) , 1,71-1,62 (m, 2H) .

6-chlor-l-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4, 3-c]pyridin-l-yl]propyl}-piperidin-4-yl) -3, 4-dihydro-líř-chinazolin-2-on

A. terc-butylester spiro[piperidin-4,2 '(1'H)-6'-chlor-34'dihydro-4'-oxo-chinazolin]-1-karboxylové kyseliny

K míchanému roztoku 2-amino-5-chlorbezamidu (5,67 g, 33,2 mmol) a terc-butylesteru 4-oxo-piperidin-l-karboxylové kyseliny (6,62 g, 33,2 mmol) v benzenu (70 mL) se přidalo katalytické množství (asi 0,3 g) kyseliny p-ťoluensulfonové. Směs se zahřívala k varu po 20 hodin pod Dean-Starkový odlučovačem. Vzniklá suspenze se zahustila. Přidal se nasycený roztok NaHCO₃ (68 mL) . Směs se extrahovala EtOAc a vysrážené krystalky ve vodné vrstvě se shromáždily filtrací. Pevná látka se promyla vodou a sušila za poskytnutí 11,22 g (96 %) žádaného produktu.

MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro

C17H22CIN3O3, 351,13; m/z nalezeno, 352,1 [M⁺+H] .

³Η NMR (400 MHz, . CD3OD) : 7,50 (d, J= 2, 54 Hz, ÍH) , 7,13 (dd, J = 6,06 Hz, 2,54 Hz, ÍH) , 6,65 (d, J= 8,61 Hz, ÍH) , 3, 56-3, 47 (m, 2H) , 3, 36-3,25 (m, 2H) , 1,79-1,66 (m, 4H) , 1,32 (s, 9H) .

B. terc-butylester 4-(2-aminomethyl-4-chlor-fenylamino)piperidin-l-karboxylové kyseliny

V 10 mL THF se smíchaly terc-butylester spiro[piperidin108

4,2'(1 Ή)-6'-chlor-3',4'-dihydro-4'-oxo-chinazolin]-1-karboxylové kyseliny (1 g, 2,8 mmol) a boran-tetrahydrofuranový komplex (ÍM, 9,9 mL, 9,9 mmol) a zahřívaly se k varu po dobu šesti hodin. Reakční směs se ochladila a· nalila do vody s ledem. Výsledná suspenze se extrahovala CH₂C1₂ (2 x 100 mL) . Organické fáze se sušily a zahustily. Zbytek se čistil kolonovou chromatografii (oxid křemičitý, 5-10 % MeOH/CH₂Cl₂) za zisku 795 mg (79 %) produktu.

MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro

C₁₇H₂₆C1N₃O₂, 339, 17; m/z nalezeno, 362, 1 [M⁺+Na] .

NMR (400 MHz, CDC1₃) : 7,07 (dd, J= 6,06 Hz, 2,54 Hz, IH) ,

6,97 (d, J= 2,54 Hz, IH) , 6,54 (d, J = 8,61 Hz, IH) , 3,94-3,70 (m, 4H) , 3, 48-3, 38 (m, IH) , 3,05 (t, J = 11,15 Hz, 2H) , 2,682,55 (m, IH) , 2,02-1,90 (m, 4H) , 1,46 (s, 9H) .

C. terc-butylester 4-(6-chlor-2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinazolin1-yl)-piperidin-l-karboxylové kyseliny

K roztoku terc-butylesteru 4-(2-aminomethyl-4-chlor-fenylamino)-piperidin-l-karboxylové kyseliny (0,79 g, 2,25 mmol) v CH₃CN (10 mL) se během tří hodin za míchání při 50 °C přidával 1,1'-karbonyldiimidazol (0,51 g, 3,15 mmol). Reakční směs se potom ochladila na laboratorní teplotu a míchala se další dvě hodiny. Reakční směs se rozpustila v CH₂C1₂ (100 mL), promyla se vodou (2 x 10 mL) a solankou (1 x 10 mL). Organická vrstva se sušila nad Na₂SO₄ a zahustila se. Zbytek se čistil kolonovou chromatografii (oxid křemičitý, 30-50 % EtOAc/hexany) za zisku 0,46 g (63 %) žádaného produktu.

TLC (oxid křemičitý, 50 % EtOAc/hexany) : Rf = 0,5.

MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro

C₁₈H₂₄C1N₃O₃, 365, 15; m/z nalezeno, 388, 1 [M⁺+Na] .

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) : 7,18 (dd, J = 6,26 Hz, 2,54 Hz, IH) ,

7,05 (d, J= 2,15 Hz, IH), 6,94 (d, J= 9,00 Hz, IH) , 6,29 (s,

IH), 4,32-4,18 (m, 4H) , 4,13-4,02 (m, IH) , 2,88-2,71 (m, 2H) ,

109 ·

'0 0 0 0 '0	• 0« 0 0 0	0	M 4 99 0 ·
0 ··· ·	0 0	0	0 0 '0
0 · 0 0	0 0 • 0 0 « ·	0	0 0 · 00 <0 0

2, 64-2, 50 (m, 2H) , 1, 82-1, 73 (m, 2H) , 1,49 (s, 9H) .

D. 6-chlor-l-piperidin-4-yl-3, 4-dihydro-lH-chinazolin-2-on

Ve směsi rozpouštědel 1:1 TFA:CH₂C1₂ se míchal terc-butylester ‘4-(6-chlor-2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinazolin-l-yl)-piperidin-lkarboxylové kyseliny (0,52 g, 1,42 mmol). Po 45 minutách se směs odpařila a zlatavý olej se převedl do Et₂O. Tvořila se pevná látka, která se odfiltrovala, promyla Et₂O a vysušila vzduchem za poskytnutí 0,52 g (97 %) špinavě bílé pevné látky.

MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro

C13H16CIN3O, 265, 10; m/z nalezeno, 266, 1 [M⁺+H] .

E. 6-chlor-l-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl) -4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}-piperidin-4-yl) -3, 4-dihydro-lH-chinazolin-2-on

V 10 mL EtOH obsahujícího Et₃N (66 pL, 0,47 mmol) se při 80 °C nechal míchat 6-chlor-l-piperidin-4-yl-3,4-dihydro-lN-chinazolin-2-on (183 mg, 0,42 mmol) a 5-methansulfonyl-l-oxiranylmethyl-3- (4-trifluormethyl-fenyl) -4,5, 6, 7-tetrahydro-líí-pyrazolo[4,3-c]pyridin (112 mg, 0,28 mmol). Po 16 hodinách se směs ochladila, odpařila, převedla do dichlormethanu a promyla vodou. Organická fáze se sušila nad Na₂SO₄ a zahustila se. Zbytek se čistil kolonovou chromatografií (oxid křemičitý, 5-10 % MeOH/CH₂Cl₂) za poskytnutí 141 mg (76 %) bílé pevné látky.

TLC (oxid křemičitý, 10 % MeOH/CH₂Cl₂) : Rf =0,6.

MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro

C3oH3₄ČÍF₃N₆0₄S, 666,20; m/z nalezeno, 667, 2 [M⁺+H] .

⁷H NMR (400 MHz, CDC1₃) : 7,70 (d, J = 7,83 Hz, 2H) , 7,63 (d, J = 8,02 Hz, 2H) , 7,12 (dd, J = 6, 65 Hz, 2,35 Hz, IH) , 7,01 (br s,

IH) , 6,92 (d, J= 9, 00 Hz, IH) , 5,44 (br s, IH) , 4,54 (dd, J =

14,67 Hz, 6,46 Hz, 2H) , 4,23-4,08 (m, 4H) , 4,05-3, 97 (m, IH) ,

3, 92-3, 80 (m, IH) , 3,74-3,57 (m, 2H) , 3,14-2,99 (m, 2H) , 2,97-

2,87 (m, 2H) , 2,86 (s, 3H) , 2,78-2,57 (m, 2H) , 2,48-2,32 (m,

3H) , 2,10 (t, J= 11,50 Hz, 1H) , 1, 80-1,70 (m, 2H) .

Příklad 22

1- [4- (6-chlor-2, 2-dioxo-3, 4-dihydro-2H-2Á⁶-benzo [1,2, 6] thiadiazin-l-yl)-piperidin-l-yl]-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propan-2-ol

A. terc-butylester 4-(6-chlor-2,2-dioxo-3, 4-dihydro-2H-2Á⁶benzo[1,2,6]thiadiazin-l-yl)-piperidin-karboxylové kyseliny

Roztok terc-butylesteru 4-(2-aminomethyl-4-chlor-fenylamino) piperidin-l-karboxylové kyseliny (678 mg, 2 mmol) a sulfamidu (596 mg, 6,2 mmol) v pyridinu (12 mL) se zahříval k varu po dobu šesti hodin. Reakční směs se potom ochladila na laboratorní teplotu a nalila se do vody s ledem (50 mL) . Roztok se extrahoval CH₂C1₂ (4 x 100 mL). Organické extrakty se sušily nad Na₂SO₄ a zahustily. Zbytek se čistil kolonovou chromatografií (oxid křemičitý, 30-50 % EtOAc/hexany) za zisku 767 mg (96 %) žádaného produktu.

TLC (oxid křemičitý, 50 % EtOAc/hexany): R_f =0,75.

MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro

Ci7H₂₄ClN₃O₄S, 401, 12; m/z nalezeno, 400, 1 [M’+H] .

^XH NMR (400 MHz, . CDCls) : 7,13 (dd, J = 6,48 Hz, 2,15 Hz, 1H) , 7,00 (d, J = 1,96 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,60 Hz, 1H) , 5,54 (br

s, 1H) , 4,35 (s, 2H) , 4,11-3,81 (m, 3H) , 2,62 (br s, 2H) , 1,901, 66 (m, 4H),1,34 (s, 9H)

B. 6-chlor-piperidin-4-yl-3, 4-dihydro-líf-benzo [1,2,6] thiadiazin-2,2-dioxid

Ve směsi rozpouštědel 1:1 TFA:CH₂C1₂ se míchal terc-butylester

4- (6-chlor-2,2-dioxo-3, 4-dihydro-2/í-2Á⁶-benzo [1,2, 6] thiadiazin1-yl)-piperidin-karboxylové kyseliny (767 mg, 1,91 mmol). Po 45 minutách se směs odpařila a zlatavý olej se převedl do Et₂O. Tvořila se pevná látka, která se odfiltrovala, promyla Et₂O a vysušila vzduchem za poskytnutí 730 g (91 %) špinavě bílé pevné látky.

MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro

Ci₂Hi₆C1N₃O₂S, 301,07; m/z nalezeno, 302, 0 [M⁺+H] .

C. 1- [4- (6-chlor-2,2-dioxo-3, 4-dihydro-2H-2Á⁶-benzo [1,2, 6] thiadiazin-l-yl)-piperidin-l-yl]-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl) -4, 5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4, 3-c]pyridin-l-yl]propan-2-ol

V 20 mL EtOH obsahujícího Et₃N (215 pL, 1,54 mmol) se při 80 °C nechal míchat 6-chlor-piperidin-4-yl-dihydro-lířbenzo fl, 2, 6]thiadiazin-2,2-dioxid (440 mg, 1, 03 mmol) a 5methansulfonyl-l-oxiranylmethyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)4,5, 6, 7-tetrahydro-ltf-pyrazolo[4,3-c]pyridin (415 mg, 1,03 mmol). Po 16 hodinách se směs ochladila, odpařila, převedla do dichlormethanu a promyla vodou. Organická fáze se sušila nad Na₂SO₄ a zahustila se. Zbytek se čistil kolonovou chromatografíi (oxid křemičitý, 0-5 % MeOH/CH₂Cl₂) za poskytnutí 229 mg (32 %) bílé pevné látky.

TLC (oxid křemičitý, 5 % MeOH/CH₂Cl₂) : R_f =0,8.

MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro

C₂₉H₃4CiF₃N₆O₅S₂, 702, 17; m/z nalezeno, 703,2 [M⁺+H] .

J.O

’Ή NMR (400 MHz, CDC13 směs dvou	rotamerů):	7, 66	(d,	J -	8, 61
Hz, 2H) , 7,60 (d, J= 8,61 Hz, 2H)	, 7,16 (dd,	J =	6, 85	Hz,	1,96
Hz, 1H) , 6,98 (s, 1H) , 6,95 (d, J	= 9,00 Hz,	1H) ,	4,47	(s,	2H) ,

4,33 (s, 2H) , 4,16-3,99 (m, 2H), 3, 98-3, 90 (m, 1H) , 3,89-3,78 (m, 1H) , 3, 62-3, 52 (m, 2H) , 3, 05-2,95 <m, 1H) , 2, 93-2, 84 (m,

2H) , 2,82 (s, 3H) , 2,81-2,76 (m, 1H) , 2,33 (d, J= 6,46 Hz, 2H) , 2,25 (t, J= 11,24 Hz, 1H) , 2,09-1, 90 (m, 3H) , 1, 90-1,78 (m,

2H) .

Příklad 23

4-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)4, 5, 6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}piperidin-4-yl)-4H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-3-on

A. terc-butylester 4-(3-hydroxy-pyridin-2-ylamino)-piperidin-lkarboxylové kyseliny

K míchanému roztoku 4,7 g (0,042 mol) 2-amino-3-hydroxypyridinu a 12,75 g (0,064 mol) terc-butylesteru 4-oxopiperidin-l-karboxylové kyseliny v CH2CI2/ACOH (150 mL/60 mL) se přidalo 10 g (0, 070 mol) Na₂SO₄. Po 3,5 hodině se ve třech dávkách přidalo 9,9 g (0,047 mol) natrium-triacetoxyboranylia a směs se míchala při laboratorní teplotě po dobu 15 hodin. Reakce se ukončila NaHCO₃ (150 mL) , směs se extrahovala CH₂C1₂ (500 mL), promyla NaHCO₃ (2 x 100 mL) a spojené vodné vrstvy se extrahovaly EtOAc (150 mL) . Spojené organické vrstvy se sušily

0 0 ··	• '0·	00 0 ·	0 0 0 0 0
0 0	'* ·	0	(0 0 0	0
0	0 '0	0 0 0	0 0	0	0.0 0	0
0	0 • 0 '0	0 0	0 0 000 00	0	0 0 0 0	0 0 0 0

nad Na₂SO₄, zahustily a čistily s použitím rychlé chromatografie (oxid křemičitý, 3-10 % MeOH/CH₂Cl₂) za poskytnutí 5,9 g (48 %) béžového prášku.

MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro

Ci5H₂₃N₃O₃, 293, 17; m/z nalezeno, 294,2 [M+H] ⁺ .

⁷H NMR (400 MHz, CDC1₃) : 7,52 (dd, J = 5,3 Hz, 1,3 Hz, 1H) , 6,79 (dd, J= 7,6 Hz, 1,3 Hz, 1H) , 6,40 (dd, J= 1,6 Hz, 5,3 Hz, 1H) , 4,06-3, 94 (m, 3H) , 3, 02-2, 86 (m, 2H), 2,72 (br s, 1H) , 2,061,97 (m, 2H) , 1,42 (s, 9H) , 1, 46-1,28 (m, 2H) .

B. terc-butylester 4-(S-ethoxykarbonylmethoxy-pyridin^ylamino) -piperidin-l-karboxylové kyseliny

K míchanému roztoku 1,4 g (0,0048 mol) terc-butylesteru 4—(3— hydroxy-pyridin-2-ylamino) -piperidin-l-karboxylové kyseliny rozpuštěnému v 24 mL THF a ochlazeném na 0 °C se přidalo 0,13 g (0,0052 mol) NaH. Po 30 minutách se přidalo 0,8 g (0,0052 mol) ethyl-bromacetátu a reakční směs se nechala ohřát na laboratorní teplotu a míchala se přes noc. Přidal se nasycený roztok NaHCO₃ (20 mL) a reakční směs se rozdělila mezi EtOAc (200 mL) a nasycený roztok NaHCO₃ (75 mL) . Organická vrstva se promyla vodou (50 mL) , NaCl (50 mL) , sušila se nad Na₂SO₄ a zahustila se za poskytnutí 0,9 g (49 %) bílého prášku.

MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro

Ci₉H₂₉N₃O₅, 379,21; m/z nalezeno, 380,2 (M+H] ⁺ .

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) : 7, 74 (d, J = 5,3 Hz, 1H) , 6,76 (d, J =

7,8	Hz,	1H) ,	6, 46	(dd, J =	·· 7,8 Hž, 5,3	Hz,	1H)	, 5,05 (d, J =
7, 33	Hz,	1H) ,	4,59	(s, 2H),	4,26 (q, J =	7,3	Hz,	2H), 4,18-3,92
(m,	3H) ,	2, 97	(t,	J = 11,6	Hz, 2H) , 2,06	(d,	J =	= 12,1 Hz, 2H),
1,46	(S,	9H) ,	1, 46-	-1,34 (m,	2H), 1,29 (t,	J =	7,3	Hz, 3H).

C. terc-butylester 4-(3-oxo-2,3-dihydro-pyrido[3,2-b] [1,4]oxazin-4-yl)-piperidin-l-karboxylové kyseliny »· 9.999

K míchanému roztoku 0,9 g (0,0023 mol) terc-butylesteru 4-(3ethoxykarbonylmethoxy-pyridin-2-ylamino) -piperidin-1-karboxylové kyseliny v H₂O/MeOH (1 mL/11 mL) se přidalo 0,05 g (0,0023 mol) LiOH. Po šesti hodinách se rozpouštědlo odstranilo za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustil v DMF (12 mL) a k míchanému roztoku se přidalo 1,82 g (0, 0048 mol) HATU. Po třech hodinách se reakční směs rozdělila mezi EtOAc (250 mL) a nasycený roztok NaHCO3 (100 mL) a promyla se vodou (3 x 100 mL) . Spojené vodné vrstvy se extrahovaly EtOAc (100 mL). Spojené organické vrstvy se promyly solankou (100 mL) , sušily se nad Na₂SO₄ a zahustily se za poskytnutí 0,37 g (46 %) bílé pevné látky.

MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro

Ci7H₂3N₃O₄, 333, 17; m/z nalezeno, 356, 1 [M+Na] ⁺ .

^ΧΗ NMR (400 MHz, CDC1₃) : 7,97 (dd, J= 4,8 Hz, 1,5 Hz, ÍH) , 7,25 (dd, J= 8,1 Hz, 1,5 Hz, ÍH) , 6,96 (dd, J= 8,1 Hz, 4,8 Hz, ÍH) , 5,03 (tt, J = 11,9 Hz, 4,0 Hz, ÍH) , 4,55 (s, 2H) , 4,13 (d, J =

10,9 Hz, 2H) , 2, 82-2, 69 (χη, 2H) , 2,68 (qd, J= 12,4 Hz, 4,0 Hz, 2H), 1,65 (d, <7 = 12,1 Hz, 2H) , 1,46 (s, 9H) .

D. 4-piperidin-4-yl-4J7-pyrido [3,2-b] [1,4]oxazin-3-on

K míchanému roztoku 0,37 g (0,0011 mol) terc-butylesteru 4(3-oxo-2,3-dihydro-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-4-yl)-piperidin-1karboxylové kyseliny v CH₂C1₂ (2,5 mL) se přidalo 2,5 mL TFA. Po

2,5 hodině se rozpouštědlo odstranilo. Zbytek se rozdělil mezi EtOAc (200 mL) a IN NaOH (150 mL) . Vodná vrstva se extrahovala EtOAc (3 x 100 mL) a spojené organické vrstvy se sušily nad Na₂SO₄ a zahustily za poskytnutí 0,24 g (94 %) bílo růžové pevné látky.

²H NMR (400 MHz, CDC1₃) : 7,87 (dd, J= 4,8 Hz, 1,5 Hz, ÍH) , 7,25 (dd, J = 7,'8 Hz, 1,8 Hz, ÍH) , 6, 84 (dd, 7= 7,8 Hz, 4,8 Hz, ÍH) , 4,98-4,83 (m, ÍH) , 4,55 (s, 2H) , 3,90 (s, ÍH) , 3,06 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 2, 65-2, 53 (m, 4H) , 1, 65-1,53 (m, 2H) .

• · · · • · · · • · ί··.· • 9 9 • β <,« • · 9 • · · ,· ·· '··

Ε. 4- (1—{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl) -4,5, 6,7-tetrahydro-pyrazolo[4, 3-c]pyridin-l-yl]-propyl}piperidin-4-yl) -4H-pyrido [3, 2-b] [1,4 ] oxazin-3-on

K míchanému roztoku 0,24 g (0,001 mol) 4-piperidin-4-yl-4Hpyrido[3,2-b] [1,4]oxazin-3-on v EtOH/dichlorethan (2 mL/2 mL) se přidalo 0,27 g (0,0007 mol) 5-methansulfonyl-l-oxiranylmethyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5, 6, 7-tetrahydro-ltf-pyrazolo[4,3-c]pyridinu. Reakční směs se zahřívala na 80 °C a míchala 16 hodin. Rozpouštědlo se potom odstranilo za sníženého tlaku a surový produkt se čistil s použitím rychlé chromatografie (30 % acetonu/CH2Cl2) za poskytnutí 0,42 g (96 %.) bílé pevné látky.

MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro C29H33F3N6O5S, 634,22; m/z nalezeno, 635, 3 [M+H] ⁺ .

^ΧΗ NMR (400 MHz, CDCI3) : 8,00 (dd, J= 4,8 Hz, 1,5 Hz, IH) , 7,71 a 7,67 (A a B kvartetu ΑΑ'ΒΒ', J_ab = 8,4 Hz, 4H) , 7,22 (dd, J =

7,9 Hz, 1,5 Hz, IH) , 6,94 (dd, J= 7,9 Hz, 4,8 Hz, IH) , 4,94 (tt, J = 12,1 Hz, 4,0 Hz, IH) , 4,57 a 4,55 (A a B kvartetu AB, J_ab = 14,5 Hz, 2H) , 4,57 (s, 2H) , 4,25-4, 02 (m, 3H) , 3,78-3,61 (m, 2H) , 3,16-2, 90 (m, 4H) , 2,90 (s, 3H) , 2,89-2, 76 (m, IH) , 2,56-2,43 (m, 3H) , 2,23 (t, J= 11,2 Hz, IH) , 1,67 (d, J= 11,3 Hz, 2H).

Příklad 24

5-chlor-l- (l-{2-hydroxy-3- [5-methansulfonyl-3- (4-trifluor-

··· · fl ·'· flfl ···· • · flfl · · · • · · · ·· (fl • · · · · · ..· • flfl <· .··· ‘fl·· flfl flfl fl· methyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4, 3-c]pyridin-l-yl]propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-indol-2-on

A. Diethylester 2-(5-chlor-2-nitro-fenyl) -malonové kyseliny

Natriumhydrid (2,94 g, 123 mmol) se nechal míchat v DMSO (100 mL) a zahřívat na 100 °C. Přidal se diethyl-malonát (17,5 mL, 115 mmol) v DMSO (30 mL) a po deseti minutách se získal čirý červený roztok. Přidal se 2,4-dichlornitrobenzen v DMSO (50 mL). Po 1,5 hodině se směs ochladila a přidala se do vody (1000 mL) . Produkt se extrahoval etherem. Organická fáze se sušila (MgSO₄) a odpařila na čirý žlutý olej (10 g, 59 %).

TLC (oxid křemičitý, 20 % EtOAc/hexany): Rf =0,36.

MS (elektronový	rozptyl):	přesný	výpočet hmotnosti	pro
Ci3Hi4C1NO6, 315,05;	m/z nalezeno, 338,	0 [M+Na]+.
ΧΗ NMR (400 MHz, CDCl3) : 8,05	(d, J =	8,7 Hz, 1H) , 7,55-7,40	(m,
2H), 5,30 (s, 1H) ,	4,30 (q,	J = 7,1	Hz, 4H) , 1,31 (t, <7 =	7,1

Hz, 6H).

B. Ethylester (5-chlor-2-nitro-fenyl)-octové kyseliny

V 200 mL DMSO obsahujících LiCl (2,9 g, 68,4 mmol) a vodu (0,6 mL, 33,3 mmol) se míchal diethylester 2-(5-chlor-2-nitrofenyl)-malonové kysěliny a ohříval na 100 °C. Po pěti hodinách se směs ochladila na laboratorní teplotu a přidala se voda (750 mL) . Produkt se extrahoval dvěma dávkami EtOAc. Organické fáze se spojily, promyly vodou, sušily (MgSOJ a odpařily za poskytnutí 5,9 g (75 %) čirého žlutého oleje.

TLC (oxid křemičitý, 25 % EtOAc/hexany) : Rf =0,50.

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) : 8,21 (d, J= 8,8 Hz, 1H) , 7,56 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 2H) , 7,47 (d, J= 2,3 Hz, 1H) , 4,30 (q, <7= 7,2 Hz, 2H) , 4,12 (s, 2H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz> 3H) .

117

C. Ethylester (2-amino-5-chlor-fenyl)-octové kyseliny

V 125 mL benzenu obsahujícího PtO₂ (500 mg) se ethylester (5-chlor-2-nitro-fenyl)-octové kyseliny (5,9 g, 24,2 mmol) umístnil do Parrovy hydrogenační nádoby provozované při tlaku 40 psi H₂ (1 psi = 6,895 kPa). Po 18 hodinách se směs filtrovala přes celit a odpařením poskytla čirou hnědou kapalinu. Kapalina se čistila (oxid křemičitý, 25 % EtOAc/hexany) za zisku 3,3 g (64 %) čiré zlatavé kapaliny.

TLC (oxid křemičitý, 25 % EtOAc/hexany) : Rf =0,30.

MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro

CioHi₂C1N0₂, 213, 06; m/z nalezeno, 214,1 [M+H] ⁺ .

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) : 7,20-7,10 (m, 2H) , 6,78 (d, J= 8,4 Hz, 1H) , 4,26 (q, J= 7,2 Hz, 2H) , 1,18 (t, J= 7,1 Hz, 3H) .

D. terc-butylester 4-(5-chlor-2-oxo-2,3-dihydro-indol-l-yl)piperidin-1-karboxylové kyseliny

K míchanému roztoku 3,3 g (15,4 mmol) ethylesteru (2-amino-5chlor-fenyl)-octové kyseliny a 4,6 g (23 mmol) terc-butylesteru

4-oxo-piperidin-l-karboxylové kyseliny v CH₂C1₂ (50 mL) se přidalo 4,9 g (23,1 mmol) natrium-triacetoxyboranylia a po něm kyselina octová (3 mL). Po pěti dnech se přidal nasycený roztok NaHC0₃ a organická vrstva se oddělila. Organické látky se sušily (MgSO₄) a odpařily za poskytnutí čirého zlatavého oleje. Olej se čistil (oxid křemičitý, 50 % EtOAc/hexany) za poskytnutí 3,4 g (63 %) bílé pevné látky.

TLC (oxid křemičitý, 25 % EtOAc/hexany) : Rf = 0,18.

MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro

Ci8H₂₃ClN₂O₃, 350, 14; m/z nalezeno, 373, 1 [M+Na] ⁺ .

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) : 7,40-7,30 (m, 2H) , 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 4,55-4,45 (m, 1H) , 4,40 (m, 2H) , 3,63 (s, 2H) , 2,94 (m, 2H) , 2,45-2,30 (m, 2H) , 1,82 (m, 2H) , 1,62 (s, 9H) .

·· ···· • · · • · · • · · • · · · ·· ·· • ·

118

E. 5-chlor-l-piperidin-4-yl-l, 3-dihydro-indol-2-on • · · · • · · · · • · · · a ····· • · ·

Ve směsi rozpouštědel 1:1 TFA:CH₂C1₂ se míchal terc-butylester

4- (5-chlor-2-oxo-2,3-dihydro-indol-l-yl) -piperidin-l-karboxylové kyseliny (3,4 g, 9,7 mmol). Po 45 minutách se směs odpařila a zlatavý olej se převedl do Et₂O. Tvořila se pevná látka, která se odfiltrovala, promyla Et₂O a vysušila vzduchem za poskytnutí 3,4 g (97 %) bílé pevné látky.

MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro

Ci3H_X5C1N₂O, 250,09; m/z nalezeno, 251,1 [M+H] ⁺ .

²H NMR (400 MHz, DMSO-dg): 7,45 (s, 2H) , 7,31 (d, J= 8,1 Hz,

1H) , 4, 55-4,45 (m, 1H) , 3,68 (s, 2H) , 3,50 (d, J= 12,3 Hz, 2H) , 3,14 (m, 2H), 2, 70-2,55 (m, 2H) , 1,87 (d, J= 13,1 Hz, 2H) .

F. 5-chlor-l-(1-{2-hydroxy-3-[5-methanšulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydro-pyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl] propyl} -piperidiri-4-yl) -1,3-dihydro-indol-2-on

V 15 mL EtOH obsahujícího Et3N (107 pL, 0,77 mmol) se při 80 °C nechal míchat 5-chlor-l-piperidin-4-yl-l,3-dihydro-indol-2-on (256 mg, 0,7 mmol) a 5-methansulforíyl-l-oxiranylmethyl-3-(4trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-lH-pyrazolo[4,3—

c]pyridin (255 mg, 0,64 mmol). Po 20 hodinách se směs ochladila, odpařila, převedla do dichlormethanu a promyla vodou. Organická fáze se sušila (MgSO₄) a odpařila za zisku čirého zlatavého oleje. Ojel se čistil (oxid křemičitý, 50 % acetonu/CH₂Cl₂) za poskytnutí 225 mg (54 %) bílé pevné látky.

TLC (oxid křemičitý, 50 % acetonu/CH₂Cl₂) : Rf =0,32.

MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro

C30H33CI F3NsO₄S, 651,19; m/z nalezeno, 652,2 [M+H] ⁺ .

⁷H NMR (400 MHz, CDC1₃): 7,82 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,76 (d, J =

8,1 Hz, 2H) , 7,40-7,25 (m, 2H) , 7,04 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 4,66 (d, J= 4,0 Hz, 2H), 4,40-4,10 (m, 4H), 4, 05-3, 70 (m, 3H) , 3,59 (s, 2H) , 3,30-3,0 (m, 4H) , 2,99 (s, 3H) , 2, 70-2,40 (m, 5H) , ·· ·* · ·· ·· ··· · · · · ·· · · ·· • · · · · · · ··· e e βe· · · · ··· · • · · ··· ··· ·· ·· ··· ·· ·· ·· 119 ..... .

2,28 (m, 2H) .

Příklad 25

1-[4-(6-chlor-indol-l-yl)-piperidin-l-yl]-3-[5-methansulfonyl3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3—

c]pyridin-l-yl]-propan-2-ol

A. 5-chlor-2-(2,2-dimethoxy-ethyl)-fenylamin

K míchanému roztoku 10,3 g (60 mmol) 4-chlor-2-nitrotoluenu v suchém DMF (120 mL) se přidalo 16,45 g N, N-dimethylformamiddimethylacetalu (138 mmol). Směs se zahřívala na 140 °C po dobu 18 hodin a potom se rozpouštědlo odstranilo za sníženého tlaku a zbytek se zředil 150 mL MeOH a 15,2 mL chlortrimethylsilanu (120 mmol). Reakční směs se potom zahřívala na 60 °C přes noc. Methanol se pak odstranil za sníženého tlaku a zbytek se převedl do EtOH a přenesl do Parrovy nádoby. Přidalo se 100 mg 10 % platiny na uhlíku a reakční směs se nechala pod 2 atmosféry vodíku (1 atmosféra = 101,325 kPa) na Parrově třepačce po dobu 8 hodin. Když se reakce ukončila, katalyzátor se odstranil filtrací a filtrát se zahustil za sníženého tlaku. Surový anilin se použil bez dalšího čištění.

TLC (oxid křemičitý, 35 % EtOAc/hexany): Rf = 0,4.

MS (elektronový rozptyl) : přesný výpočet hmotnosti pro

C10H14CINO2, 215,07; m/z nalezeno, 216,1 [M+H] ⁺ .

• ·

B. terc-butylester 4-[5-chlor-2-(2,2-dimethoxy-ethyl)fenylamino]-piperidin-l-karboxylové kyseliny

K míchanému roztoku 2 g 5-chlor-2-(2,2-dimethoxy-ethyl)fenylaminu (9,27 mmol) v 50 mL kyseliny octové se přidal tercbutylester 4-oxo-piperidin-l-karboxylové kyseliny (18,5 mmol). Reakční směs se nechala míchat jednu hodinu při laboratorní teplotě předtím, než se po částech přidalo 5,9 g natriumtriacetoxyboranylia (27,9 mmol). Reakční směs se nechala míchat dalších pět hodin a potom se za sníženého tlaku odstranilo rozpouštědlo. Surový produkt se rozdělil mezi ,CH₂Cl2 (250 mL) a vodu. Vodná vrstva se dále extrahovala CH₂C1₂ (2 x 75 mL) . Spojené organické vrstvy se potom promyly IN NaOH (2 x 50 mL), solankou, sušily se nad Na₂SO₄ a zahustily se. Čištění pomocí chromatografie (oxid křemičitý, 10-25 % EtOAc/hexany) poskytlo

1,5 g (71 %) požadovaného produktu.

TLC (oxid křemičitý, 35 % EtOAc/hexany): R_f = 0,49.

MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro

C₂oH₃iClN₂0₄, 398,20; m/z nalezeno, 399,2 [M+H] ⁺ .

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) : 6,94 (d, J= 7,83 Hz, 1H) , 6,61 (dd, J = 7, 83, 2, 02 Hz, 1H) , 6,57 (d, J = 2,02 Hz, 1H) , 4,87 (br s, 1H) , 4,40 (t, J= 5,31 Hz, 1H) , 3,97 (br m, 2H) , 3,36 (s, 6H) , 3,02 (m, 2H) , 2,78 (d, J= 5,05 Hz, 2H) , 2,00 (m, 2H) , 1,47 (s, 9H) , 1,37 (m, 2H).

C. 6-chlor-l-piperidin-4-yl-líř-indol

K míchanému roztoku 1,03 g (2,59 mmol) terc-butylester 4— [5— chlor-2-(2,2-dimethoxy-ethyl)-fenylamihó]-pipeřidin-l-karboxylové kyseliny v 15 mL toluenu se přidal 1,0 g (5,2 mmol) ptoluensulfonové kyseliny. Reakční směs se zahřívala na 60 °C po dobu 20 minut, nechala se ochladit na laboratorní teplotu a zalila se 100 mL nasyceného vodného roztoku NaHCO₃ a potom se extrahovala EtOAc (3 x 75 mL) . Spojené organické vrstvy se • · • · .101 promyly solankou, sušily nad Na₂SO₄ a zahustily za poskytnutí 590 mg (98 %) žádaného produktu jako růžového oleje.

MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro

Ci₃Hi₅C1N₂, 234, 09; m/z nalezeno, 235, 1 [M+H] ⁺ .

^XH NMR (400 MHz, CDCI3, směs amidových rotamerů): 7,52 (d, J =

8,34 Hz, 1H) , 7,38 (br s, 1H) , 7,21 (d, J= 3,28 Hz, 1H) , 7,06 (dd, J= 8, 34, 1,77 Hz, 1H) , 6,49 (d, J= 3,28 Hz, 1H) , 4,24 (m,

1H) , 3,30 (m, 2H) , 2,85 (dt, J= 12,38, 2,53 Hz, 2H) , 2,08 (m,

2H) , 1,94 (m, 2H) .

D. 1-[4-(6-chlor-indol-l-yl)-piperidin-l-yl]-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-propan-2-ol

K míchanému roztoku 86 mg (0,21 mmol) 5-methansulfonyl-loxiranyl-methyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5, 6, 7-tetrahydrolíf-pyrazolo [4,3-c]pyridinu ve 4 mL EtOH se přidalo 50 mg (0,39 mmol) 6-chlor-l-piperidin-4-yl-lH-indolu. Roztok se zahříval na 60 °C přes noc. Rozpouštědlo se potom odstranilo na rotačním odpařováku a surový produkt se čistil kolonovou chromatografii (oxid křemičitý, gradieritóvá eluce od 0-5 % 2N NH₃/MeOH v CH₂C1₂) za poskytnutí 64 mg (48 %) bílé pevné látky.

MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro

C30H33CIF3N5O3S, 635, 19; m/z nalezeno, 636,2 [M+H] ⁺ .

HPLC (podmínky reverzní fáze 10-90 %),‘t_s = 4,88 minut.

⁷Η NMR (400 MHz, CDC1₃) : 7,72 a 7, 67 (A a B kvartetu AB, J_ab = 8,80 Hz, 4H) , 7,52 (d, J = 8,41 Hz, 1H) , 7,34 (s, 1H) , 7,18 (d, J= 3,33 Hz, 1H) , 7,07 (dd, J= 8,41, 1,76 Hz, 1H) , 6,50 (d, J = 3,33 Hz, 1H) , 4,59 a 4,54 (A a B kvartetu AB, <7_ab = 14,48 Hz, 2H) , 4,24 (dd, J= 13, 69, 2,39 Hz, 1H) , 4,21-4,14 (m, 2.H) , 4,05 (dd, J = 13, 69, 6, 46 Hz, 1H)·, 3,69 (m, 2H) , 3,15 (br d, J =

11,54 Hz, 1H) , 3,11-2,91 (m, 3H) , 2,60-2,48 (m, 3H) , 2,28 (dt,

J= 11,74, 2,15 Hz, 1H), 2,13-1,93 (m, 4H) .

• ·

Příklad 26

1- (1—{3—[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyražolo [4, 3-c]pyridin-l-yl] -propyl}-piperidin-4yl)-lH-benzotriazol

K míchanému ( roztoku 3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl) -4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propionaldehydu (0, 084 g, 0,21 mmol) v CH2CI2 (0,5 mLJ se přidaly v uvedeném pořadí hydrochlorid l-piperidin-4-yl-lHbenzotriazolu (Maybridge Chemicals, 0,050 g 0,21 mmol), Et₃N (0,1 mL) a ledová AcOH (12 pL, 0,21 mmol) a směs se míchala 20 min. Přidal se NaBH(OAc)₃ (0, 058 g, 0,27 mmol) a míchání pokračovalo pod dusíkem přes noc. Přidal se nasycený roztok NaHCO₃ (1 mL) a směs se míchala 30 minut. Vrstvy se oddělily a vodná vrstva se extrahovala CH2CI2 (3 mL) Spojené organické extrakty se promyly solankou (3 mL) , sušily nad Na₂SO₄ a zahustily za sníženého tlaku. MPLC surového materiálu poskytla požadovanou sloučeninu jako bílou pevnou látku (0,098 g, 80 %). TLC (oxid křemičitý, 12 % MeOH/CH₂Cl₂) : Rf = 0,44.

MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro

C₂₈H₃₂F₃N₇O₂S, 587,23; m/z nalezeno, 588,2 [M+H] ⁺ .

^ΧΗ NMR (400 MHz, CDC1₃) : 8, 00 (d, J= 8,4 Hz, IH) , 7,66 (d, J =

8,2 Hz, 2H) , 7,59 (d, J= 8,2 Hz, 2H) , 7,50 (d, J= 8,4 Hz, IH) , 7,41 (dt, J= 0,9, 7,6 Hz, IH) , 7,30 (dt, J = 0,9, 7,6 Hz, IH) , 4,59 (br t, J= 11,2 Hz, IH) , 4,50 (s, 2H), 4,10 (t, J= 6,Ί Hz, 2H) , 3,63 (t, J= 5,8 Hz, 2H) , 3,00 (br d, J = 12,0 Hz, 2H) , • ·

ΙΟΊ

2,89 (t, J= 5,8 Hz, 2H) , 2,86 (s, 3H) , 2,38-2,27 (m, 4H) , 2,171,99 (m, 6H) .

Příklad 27

Amid 1—{3—[4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-l-yl)piperidin-4-yl]-propyl}-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-1,4,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-sulfonové kyseliny

A. terc-butylester 1- (3-oxo-propyl)-3-(4-trifluormethyl-fenyl)1, 4, 6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny

K míchanému roztoku terc-butylester 1-(3-hydroxy-propyl)-3(4-trifluormethyl-fenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3—

c]pyridin-5-karboxylové kyseliny (1,30 g, 3,05 mmol) v CH2CI2 (15 mL) se při 0 °C pod dusíkem po částech přidal Dess-Martinův periodinan (1,43 g, 3,36 mmol). Potom se reakční směs míchala při 0 °C po dobu 15 minut a nechala se ohřát na laboratorní teplotu. Po 1,5 hodinovém míchání při laboratorní teplotě se reakční směs zředila Et₂O (50 mL) a pomalu se přidával nasycený roztok NaHCO3 (15 mL) (pozor! uvolňuje se plyn). Potom se přidal Na2S2O₃.5H₂O (5,31 g, 21,4 mmol) a směs se míchala 30 minut. Vrstvy se oddělily a vodná vrstva se'extrahovala Et₂O (2 x 30 mL) . Spojené extrakty se promyly solankou, sušily (Na₂SO₄) a zahustily. MPLC (1-10 % MeOH/CH₂Cl₂) ^: poskytla aldehyd v 79 % výtěžku (1,02 g).

124

TLC (oxid křemičitý, 10 % MeOH/CH₂Cl₂) : Rf = 0,67.

MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro

C21H24F3N3O3, 424,2 ([M+H]⁺), m/z nalezeno, 424,2.

^XH NMR (400 MHz, CDCI3) : 9,82 (s, IH) , 7,65 (br d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,54 (br s, 2H) , 4,53 (s, 2H), 4,21 (t, J = 6,2, 2H) , 3,68 (br s, 2H) , 3,04 (t, J = 6,2 Hz, 2H) , 2,70 (t, J= 5,6 Hz, 2H) ,

1,39 (s, 9H) .

B. terc-butylester l-{3-[4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-l-yl)-piperidin-l-yl]-propyl}-3-(4-trifluormethyl-fenyl) -1, 4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5karboxylové kyseliny ,

K míchanému roztoku terc-butylesteru 1-(3-oxo-propyl)-3-(4trifluormethyl-fenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4, 3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny (0,99 g, 23,6 mmol) v CH2CI2 (20 mL) se přidal nejdříve l-methyl-3-piperidin-4-yl-l, 3-dihydrobenzoimidazol-2-on (0,60 g, 25,9 mmol) a potom ledová AcOH (0,13 mL, 23,6 mmol) a směs se míchala 20 minut. Přidal se NaBH(OAc)₃ (0,65 g, 30,6 mmol) a míchání pokračovalo pod dusíkem po dobu dvou hodin. Přidal se nasycený roztok NaHCO₃ (20 mL) a po 30 minutovém míchání se vrstvy oddělily. Organický extrakt se promyl solankou, sušil nad Na₂SO₄ a zahustil za sníženého tlaku. MPLC surového materiálu poskytla požadovanou sloučeninu jako bílou pevnou látku (1,27 g, 85 %) .

TLC (oxid křemičitý, 7 % MeOH/CH₂Cl2) : Rf = 0,35.

MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro

C₃4H₄₁F₃N6O₃, 638, 32; m/z nalezeno, 639,3 [M+H]⁺, 661,2 [M+Na] ⁺ .

XH NMR (400 M	Hz, CDC13) : 7,	81	(br d, J -	= 8,0 Hz,	2H), 7,	68 (br
S, 2H) , 7,25	(dd, J= 1,6,	7,5	Hz, IH),	7,15-7,07	(m, 2H)	, 7,02
(dd,	J = 1, 6,	7,9 Hz, IH) ,	4,7	0 (br s,	2H) , 4,38	(tt,' J	= 4,2,
12, 4	Hz, IH) ,	4,18 (t, J =	6, 8	Hz, 2H),	3,82 (s,	2H) , 3,	45 (s,
3H) ,	3,07 (d,	J = 11,6 Hz,	2H) ,	2,84 (t,	J = 5,5 :	Hz, 2H),	2, 53-
2,42	(m, 2H) ,	2,44 (t, J =	6,7	Hz, 2H),	2,21-2,03	(m, 4H)	, 1,84

• · • · · · ·

125 (d, J= 12,0 Hz, 2H) , 1,52 (s, 9H) .

C. l-methyl-3-(1—{3—[3- (4-trifluormethyl-fenyl)-4,5, 6, 7tetrahydro-pyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4yl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on

V 5 mL trifluoroctové kyseliny a 5 mL CH2CI2 se rozpustil terc-butylester 1—{3—[4-(3-methyl-2-oxo-2, 3-dihydro-benzoimidazol-l-yl)-piperidin-l-yl]-propyl}-3-(4-trifluormethylfenyl) -1,4,6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny (1,19 g, 1,86 mmol) a směs se nechala míchat při laboratorní teplotě po dobu dvou hodin. Reakční směs se zahustila, zředila CH₂C1₂ a promyla nasyceným roztokem NaHCCb. Organická vrstva se sušila nad Na₂SO₄ a zahustila za poskytnutí l-methyl-3-(1-{3-[3-(4-trifluormethyl-fenyl) -4,5, 6, 7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c] pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4yl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-onu (0, 955 g, 96,%).

TLC (oxid křemičitý, 10 % MeOH/CH₂Cl₂) : Rf = 0,19.

MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro C29H33F3N6O, 539, 3 ( [M+H]⁺) ; m/z nalezeno, 539,3.

D. (N-terc-butoxy-karbonyl)amid 1-[3-[4-(3-methyl-2-oxo-2,3dihydro-benzoimidazol-l-yl)-piperidin-l-yl]-propyl}-3-(4trifluormethyl-fenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4, 3-c]pyridin-5-sulfonové kyseliny

K roztoku chlorsulfonyl-isokyanátu (0,018 mL, 0,209 mmol) v CH2CI2 (0,150 mL) se přidal 2-methyl-2-propanol (0,020 mL, 0,209 mmol) a roztok se míchal při laboratorní teplotě 15 minut. Tento roztok se potom po kapkách přidal k roztoku 1methyl-3-(1—{3—[3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl]-piperidin-4-yl)-1,3dihydro-benzoimidazol-2-onu (75 mg, 0,139 mmol) a triethylaminu (0, 039 mL, 0,279 mmol) v CH₂C1₂ (0,4 mL) . Použilo se dalších • ti

0,15 mL CH₂C1₂ na převedení veškerého materiálu do reakcí směsi. Směs se nechala míchat přes noc. Kolonová chromatografie (oxid křemičitý, 2-10 % MeOH/CH₂Cl₂) dala 93 mg (93 %) titulní sloučeniny.

TLC (oxid křemičitý, 5 % MeOH/CH₂Cl₂) : Rf = 0,24.

MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro

C34H42F3N7O5S, 718,3 ([M+H]⁺); m/z nalezeno, 718,3.

E. Amid 1-{3-[4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-lyl) -piperidin-4-yl]-propyl}-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-1,4,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-sulfonové kyseliny

V 0,75 mL trif luoroctové kyseliny a 0,75 mL CH₂C1₂ se rozpustilo 75 mg (0,105 mmol) (N-terc-butoxy-karbonyl) amidu 1{3-[4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-l-yl)-piperidin-l-yl] -propyl}-3-(4-trifluormethyl-fenyl) -1, 4, 6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-sulfonové kyseliny. Reakční směs se nechala míchat dvě hodiny, zahustila se, zředila se 25 mL CH₂C1₂ a promyla se nasyceným roztokem NaHCO₃. Organická vrstva se sušila nad Na₂SO₄, zahustila se a čistila se chromatografíi na silikagelu (5-10 % MeOH/CH2Cl2) za poskytnutí amidu l—{3—[4— (3-methy1-2-oxo-2, 3-dihydro-benzoimidazol-l-yl) -piperidin-lyl] -propyl}-3-(4-trifluormethyl-fenyl) -1, 4, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-5-sulfonové kyseliny (15 mg, 23 %).

MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro

C₂₉H₃₄F3N7O3S, 618,2 ([M+H]⁺); m/z nalezeno, 618,2.

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) : 7,72 (d, J= 8,2 Hz, 2H) , 7,63 (d, J =

8,2 Hz, 2H) , 7,22 (br s, 1H) , 7,04-7,11 (m, 2H) , 6, 95-7, 00 (m, 1H) , 5,02 (br s, 1H) , 4,53 (s, 1H) , 4, 08-4,36 (m, 3H) , 3,68 (br t, 5,9 Hz, 2H) , 3,38 (s, 3H) , 2,95-3,01 (m, 2H) , 2,41-2,70 (m, 4H) , 2,11-2,34 (m, 4H) , 1,52-1,94 (m, 6H) .

·· ····

Příklad 28

5-chlor-3- (1- {2-hydroxy-3- [4-pyridin-4-yl-3- (4-trifluormethylfenyl) -pyrazol-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1-methyl-l,3dihydro-benzoimidazol-2-on

A. 4- [l-oxiranylmethyl-3- (4-trifluormethyl-fenyl) -líf-pyrazol-4yl]-pyridin

K roztoku 4-[3-(4-trifluormethyl-fenyl)-lH-pyrazol-4-yl]pyridinu (0,5 g, 1,73 mmol) a epichlorhydrinu (1,35 mL, 17,3 mmol) v DMF (2 mL) se přidl uhličitan česný (0, 676 g, 2,07 mmol). Reakční směs se nechala míchat 24 hodin, zředila se EtOAc a promyla se postupně nasyceným roztokem NaHCO₃, vodou a solankou. Organická vrstva se sušila nad Na₂SO₄, zahustila se a částečně vyčistila protlačením přes vrstvu silikagelu (5 % acetonu/CH₂Cl₂) za poskytnutí 4-[l-oxiranylmethyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl) -líf-pyrazol-4-yl] -pyridinu (0,198 g, 33 %) jako nestabilního oleje.

TLC (oxid křemičitý, 20 % acetonu/CH₂Cl₂) : Rf = 0,39.

MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro

Ci8Hi₄F₃N₃O, 34 6, 1 ( [M+H]⁺), m/z nalezeno, 346, 1.

B. 5-chlor-3- (l-{2-hydroxy-3- [4-pyridin-4-yl-3- (4-trifluormethyl-fenyl) -pyrazol-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl) -1-methyl1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on

K roztoku 4-[l-oxiranylmethyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-1H• ·

14rO

1ΊΟ pyrazol-4-yl]-pyridinu (68 mg, 0,197 mmol) a 5-chlor-l-methyl3-piperidin-4-yl-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-onu (0,055 g, 0, 207 mmol) v EtOH (1 mL) se přidal triethylamin (0, 027 mL, 0,197 mmol). Reakční směs se zahřívala na 80 °C přes noc, zahustila se a čistila kolonovou chromatografií (oxid, křemičitý, 2-10 % MeOH/CH₂Cl₂) za poskytnutí titulní sloučeniny (0, 026 g, 22 %) .

MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro

C3iH₃₀ClF₃N₆O₂, 611,2 [M+H]⁺, m/z nalezeno, 611,2.

¹H NMR (400 MHz, CDCls) : 8,59 (br s, 2Hj , 8,20 (s, 1H) , 7,67 (d,

J = 8,2 Hz, 2H) , 7,61 (d, J= 5,9 Hz, 2H) , 7,55 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,35 (br s, 1H) , 7,09 (dd, J= 8,2, 1,8 Hz, 1H) , 6,89 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 4,55-4, 60 (m, 2H) , 4,39 (d, J = 14,2, 4,1 Hz, 1H) , 4,31 (d, J = 14,2, 6,1 Hz, 1H) , 3, 80-3, 90 (m, 2H) , 3,37 (s, 3H) , 3,18-3,33 (m, 2H) , 3,02-3,17 (m, 2H) , 2,77-2,95 (m, 2H) ,

1,99 (t, J= 12,4 Hz, 2H) .

Příklad 29

4-(l-{2-hydroxy-3-[4-pyrazin-2-yl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)pyrazol-1-yl] -propyi}-piperidin-4-yl) -4íř-benzo [1,4] oxazin-3-on

A. terc-butylester 4-(2-hydroxy-fenylamin)-piperidin-lkarboxylové kyseliny

Při laboratorní teplotě se míchaly v 200 mL CH₂C1₂ 2aminofenol (15,0 g, 137 mmol) a terc-butylester 4-oxopiperidin-l-karboxylové kyseliny (27,4 g, 138 mmol). V průběhu ·· ···· deseti minut se po částech přidalo 40,8 g (193 mmol) natriumtriacetoxyboranylia. Po 18 hodinách se přidal nasycený roztok NaHCO3, organická vrstva se oddělila, sušila (MgSO₄) a odpařila za poskytnutí 36,4 g (91 %) béžové pevné látky.

TLC (oxid křemičitý, 50 % EtOAc/hexany): R_f = 0,56.

MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro

Ci₆H₂₄N₂O₃, 292, 18; m/z nalezeno, 315,1 [M+Na] ⁺ .

NMR (400 MHz, CDC1₃) : 9,20 (s., IH) , 6, 80-6, 50 (m, 3H) , 6,40 (t, J = 6,1 Hz, IH) , 4,30 (d, J = 8,7 Hz, IH) , 3,88 (d, J= 12,6 Hz, 2H) , 3, 45-3,35 (m, IH) , 3, 00-2, 75 (br s, 2H) , 1,88 (d, J =

10,5 Hz, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,30-1,20 (m, 2H).

B. terc-butylester 4-(2-ethoxykarbonylmethoxy-fenylamino)piperidin-l-karboxylové kyseliny

Směs NaH (1,56 g, 65 mmol) v THF (100 mL) se nechala míchat a chladit na 5 °C. Během 30 minut se po kapkách přidal tercbutylester 4-(2-hydroxy-fenylamino)-piperidin-l-karboxylové kyseliny (17,5 g, 60 mmol) v THF (100 mL) . Po 2 hodinách se přidal ethyl-bromacetát (7,3 mL, 66 mmol). Po míchání při laboratorní teplotě po dobu 24 hodin se přidal nasycený roztok NH₄C1 (100 mL) a organické látky se odpařily. Vodná vrstva se extrahovala EtOAc (2 x 150 mL) . Organické fáze se spojily, sušily (MgSO₄) a odpařily za poskytnutí 24 g tmavě červené kapaliny. Kapalina se čistila (oxid křemičitý, 5 % acetonu/CH₂Cl₂) za poskytnutí 21,4 g (94 %) čiré oranžové kapaliny.

TLC (oxid křemičitý, 5 % acetonu/CH₂Cl₂) : R_f = 0,48.

MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro

C₂oH3oN₂05, 378, 22; m/z nalezeno, 379,2 [M+H] ⁺ .

XH NMR (400 MHz,	DMSO) : 7, 02	(m,	IH) , 6,90-6,70	(m,	3H) ,	4,74
(s, 2H), 4,37 (q,	J = 7,1 Hz	, 2H)	, 4,13 (br s,	2H) ,	3, 60-	-3, 50
(m, IH) , 3,08 (m,	2H), 2,16	(m,	2H),; 1,60-1,50	(m,	2H) ,	1, 58
(s, 9H), 1,41 (t,	J= 7, 1 Hz,	3H) .

• ·

ίου

C. terc-butylester 4-(2-karboxymethoxy-fenylainino)-piperidin-lkarboxylové kyseliny

Ve 150 mL MeOH se nechal míchat terc-butylester 4—{2 — ethoxykarbonylmethoxy-fenylamino) -piperidin-l-karboxylové kyseliny (21,4 g, 56,5 mmol). Přidal se roztok NaOH (4,5 g,

112,5 mmol) ve vodě (150 mL) . Po třech hodinách se směs okyselila na pH 4 pomocí 6N HCI. MeOH se odstranil za sníženého a vodná vrstva se extrahovala EtOAc (2 x 150 mL) . se spojily, sušily (MgSOJ poskytnutí 20 g (100 %) hnědé pevné látky.

MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet

C18H26N2O5, 350, 18; m/z nalezeno, 351,2 [M+H] ⁺ .

tlaku Organické fáze a odpařily za hmotnosti pro

D. terc-butylester 4-(3-oxo-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl)— piperidin-l-karboxylové kyseliny

V 200 mL CH2CI2 se nechal míchat terc-butylester 4—{2 — karboxymethoxy-fenylamino)-piperidin-l-karboxylové kyseliny (22 g, 63 mmol). V jedné dávce se přidalo 13 g EDO (68 mmol). Po 30 minutách se přidala IN HCI. Organická fáze se oddělila, sušila (MgSO₄) a odpařila za poskytnutí 17 g (81 %) čirého hnědého oleje.

TLC (oxid křemičitý, 5 % acetonu/CH₂Cl₂) : Rf = 0,45.

MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro

C18H24N2O4, 332, 17; m/z nalezeno, 259,1 [M-BOC+H]⁺ .

⁷H NMR (400 MHz, CDCI3) : 7, 30-7,20 (κι, 1H) , 7,15-7,10 (m, 3H) ,

4,61 (s, 2H) , 4, 60-4,45 (m, 1H) , 4, 45-4,30 (br s, 2H) , 2,88 (t, J= 12,5 Hz, 2H) , 2,65 (dd, J = 12,6, 4,5 Hz, 2H) , 1,87 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,60 (s, 9H) .

E . 4-piperidin-4-yl-4íf-benzo [1,4] oxazin-3-on

Spojily se terc-butylester 4-(3-oxo-2,3-dihydro-

···· • · • «

1 benzo[1,4]oxazin-4-yl)-piperidin—1-karboxylové kyseliny (17 g, 51 mmol) a 1:1 TFA:CH₂C1₂ (40 mL) a nechaly se míchat. Po 45 minutách se směs odpařila za poskytnutí čirého hnědého oleje. Za míchání se do oleje přidal Et₂O (300 mL) . Vytvořená pevná látka se filtrovala, promyla Et₂O a vysušila se vzduchem za poskytnutí 16 g (90 %) světle béžové pevné látky.

MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro

Ci3Hi₆N₂0₂, 232, 12; m/z nalezeno, 233, 1 [M+H] ⁺ .

^XH NMR (400 MHz, CD₃OD) : 7,44 (dd, J = 6,5, 1,4 Hz, 1H) , 7,207,10 (m, 3H) , 4,58 (s, 2H) , 4, 55-4, 45 (m, 1H) , 4, 65-4, 55 (m, 2H), 3,27 (dt, J= 13,0, 2,3 Hz, 2H) 3,05 (dd, J= 12,3, 4,1 Hz, 2H) 2,15 (d, J= 13,8 Hz, 2H) .

F. 2- [l-oxiranylmethyl-3- (4-trifluormethyl-fenyl) -líf-pyrazol-4yl]-pyrazin

K roztoku 2-[3-(4-trifluormethyl-fenyl)-líř-pyrazol-4-yl] pyrazinu (200 mg, 0,69 mmol) a epichlorhydrinu (0,540 mL, 6,9 mmol) v DMF (2 mL) se přidal uhličitan česný (450 mg, 1,38 mmol). Reakční směs se nechala míchat po dobu 24 hodin, zředila se EtOAc a promyla se postupně nasyceným roztokem NaHCO3, vodou a solankou. Organická vrstva se sušila nad Na₂SO₄, zahustila se a čistila kolonovou chromatografií (oxid křemičitý, 5 % acetonu/CH₂Cl₂) za poskytnutí 2-[l-oxiranylmethyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-ltf-pyrazol-4-yl]-pyrazinu (141 mg, 59 %).

TLC (oxid křemičitý, 20 % acetonu/CH₂Cl2) : Rf = 0,38.

MS (elektronový rozptyl): m/z 347,1 (347,1 vypočteno pro

Ci7H₁₃F3N₄O, M⁺+H) .

τΗ	NMR (400	MHz,	CDC13) : 8, 51	(dd, J = 2, 8, 1,8	Hz,	1H) , 8,45
(d	, J = 1,5	Hz,	1H), 8,38 (d,	J= 12, 8 Hz, 1H) ,	8, 01	(s, 1H),
7,	66 (d, J =	8,6	.Hz, 1H) , 7, 62	(d, J = 8, 6 Hz, 1H)	4,	57 (dd, J
=	14,7, 3,1	Hz,	1H) , 4,21 (dd,	<7= 14,7, 6,1 Hz,	1H) ,	3,44 (m,

1H), 2,91 (t, J= 4,5 Hz, 1H) , 2,62 (dd, J= 4,0, 2,5 Hz, 1H) .

» β ··· » · · ·· ·· ·· ·· ····

G. 4-(1-{2-hydroxy-3-[4-pyrazin-2-yl-3-(4-trifluormethylfenyl) -pyrazol-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-on

K roztoku 2-[l-oxiranylmethyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-1Hpyrazol-4-yl]-pyrazinu (76 mg, 0,220 mmol) a 4-piperidin-4-yl4íf-benzo [ 1,4] oxazin-3-onu (61 mg, 0,231 mmol) v EtOH (1,1 mL) se přidal triethylamin (0,031 mL, 0,220 mmol). Reakční směs se zahřívala na 80 °C přes noc, zahustila se a čistila kolonovou chromatografii (oxid křemičitý, 5-10 % MeOH/CH₂Cl2) za poskytnutí 4-(l-{2-hydroxy-3-[4-pyrazin-2-yl-3-(4-trifluormethyl-fenyl) -pyrazol-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-onu (27 mg, 21 %).

TLC (oxid křemičitý, 5 % MeOH/CH₂Cl₂) : Rf = 0,09.

MS (elektronový rozptyl): m/z 579,2 (579,2 vypočteno pro

C₃oH2₉F₃N₆03, M⁺+H) .

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) : 8,53 (s, 1H) , 8,48 (s, 1H) , 8,40 (s,

1H) , 8,11 (s, 1H) , 7,73 (d, J= 8,2 Hz, 2H) , 7,63 (d, J = 8,2

Hz, 2H), 7,16 (d, J= 5,4 Hz, 1H) , 7, 00-7, 03 (m, 3H) , 4,49 (s, 2H), 4,39 (d, J = 10,8 Hz, 1H) , 3,13 (d, J = 11,9 Hz, 1H) , 2,96 (d, J= 11,9 Hz, 1H) , 2,59-2,80 (m, 2H) , 2,40-2,55 (m, 3H) , 2,17 (t, J= 11,9 Hz, 1H) , 1,77 (d, J= 11,9 Hz, 2H) .

Příklad 30

(S)-1-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl) -4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}• ee« o ' ···._ . . ·♦ - · 133 piperidin-4-yl)-3-methy-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on

A. terc-butylester 4-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-l-yl)piperidin—1-karboxylové kyseliny

V 80 mL DMF se spojily l-piperidin-4-yl-l, 3-dihydro-benzoimidazol-2-on (7,24 g, 34,1 mmol) a di-terc-butyl-dikarbonát (9,12 g, 41,0 mmol) a směs se zahřívala pod dusíkem na 40 °C po dobu 17 hodin. Směs se nechala ochladit, zředila se EtOAc (800 mL) a promyla se nasyceným roztokem NaHCO₃ (150 mL) , vodou (3 x 150 mL) a solankou (150 mL). Spojené vodné promývaci roztoky se extrahovaly EtOAc (2 x 150 mL) . Spojené extrakty se sušily nad Na2SO₄ a zahustily za poskytnutí terc-butylesteru 4-(2-oxo-2,3dihydro-benzoimidazol-l-yl)-piperidin—1-karboxylové kyseliny (12,36 g, 94 %) .

TLC (oxid křemičitý, 50 % EtOAc/hexany): Rf = 0,3.

MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro

Ci7H23N₃O₃, 340, 16; m/z nalezeno, 340, 1 [M+Na] ⁺ .

^ΓΗ NMR (400 MHz, CDC1₃) : 10,59 (s, IH) , 7,15-7,11 (m, 2H) , 7,087,02 (m, 2H) , 4,49 (tt, 8,4, 4,0 Hz, IH) , 4,32 (br s, 2H) ,

2,89 (br t, J = 11,6 Hz, 2H) , 2,34 (dq, J = 12,6, 4,4 Hz, 2H) , 1,83 (br d, <7= 10,5 Hz, 2H) , 1,36 (s, 9H) .

B. l-methyl-3-piperidin-4-yl-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on

K roztoku terc-butylesteru 4-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-l-yl)-piperidin—1-karboxylové kyseliny (6,64 g, 20,2 mmol) v THF (20 mL) se přidal prostřednictvím kanyly roztok KHMDS (5,07 g, 25,4 mmol) v THF (40 mL plus 10 mL na vypláchnutí) . Směs se míchala po dobu 25 minut a potom se přidal jodmethan (5,2 mL, 84 mmol). Výsledná směs se míchala 45 minut a pak se zředila EtOAc (700 mL) . Roztok EtOAc se promyl vodou (3 x 200 mL) , nasyceným roztokem NaHCO₃ (150 mL) a solankou (150 mL) . Spojené extrakty se sušily nad Na₂SO₄ a

- 134 zahustily. Surová reakční směs se čistila kolonovou chromatografií (oxid křemičitý, 15-60 % EtOAc/hexany) za poskytnutí methylovaného aduktu (5,21 g, 78 %) . Vyčištěný materiál se rozpustil ve směsi CH2CI2 (40 mL) a TFA (35 mL) . Směs se míchala 4 hodiny, potom se zahustila ve vakuu. Zbytek se rozpustil v CH₂C1₂ (300 mL) a promyl se nasyceným roztokem NaHCCb (100 mL) . Vodná vrstva se extrahovala 5 % MeOH/CH₂Cl₂ (4 x 150 mL) . Spojené extrakty se sušily nad Na₂SO₄ a zahustily za výtěžku titulní sloučeniny (3,85 g, s obsahem anorganických solí), která byla vhodná pro další použití.

TLC (oxid křemičitý, 5 % MeOH/CH₂Cl₂) : Rf = 0,1.

MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro C13H18N3O, 232,14; m/z nalezeno, 232,1 [M+H]⁺.

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) : 7,27-7,29 (m, 1H) , 7,05-7,12 (m, 2H) ,

6,99 (dd, J= 6,1, 2,1 Hz, 1H) , 4,45 (tt, J= 12,5, 4,2 Hz, 1H) , 3,42 (s, 3H) , 3,27 (dd, J = 10,2, 2,1 Hz, 2H) , 2,81 (dt, J = 2,4, 12,4 Hz, 2H), 2,35 (dq, J = 12,5, 4,2 Hz, 2H) , 2,26 (br s, 1H) , 1,83 (dd, J = 12,1, 2,1 Hz, 2H) .

C. (R) - terc-butyl-dimethyl-oxiranylmethoxy-silan

K roztoku (S)-(+)glycidolu (5,0 g, 67 mmol) v CH₂C1₂ (200 mL) ochlazeném na 0 °C se přidal terc-butyl-dimethylsilan (12,9 g,

85,5 mmol) a ihned po něm Et₃N- (19 mL, 136 mmol) . Roztok se nechal ohřát na 23 °C v průběhu míchání po dobu 17 hodin. Výsledný růžový roztok se zředil EtžO (800 mL) a míchal se dalších 30 minut. .Et₂O vrstva se promyla nasyceným vodným roztokem NaHCO₃ (200 mL), vodou (2 x 100 mL) , solankou (100 mL) , sušila se nad Na₂SO₄ a zahustila. Čištění kolonovou chromatografií (oxid křemičitý, 5-10 % Et₂O/hexany) dalo (R) -terc-butyldimethyl-oxiranylmethoxy-silan (10,01 g, 79 %) .

TLC (oxid křemičitý, 10 % Et₂O/hexany) : R_f = 0,5.

⁷H NMR (400 MHz, CDC1₃) : 3,85 (dd, J= 11,9, 3,2 Hz, 1H) , 3,66 (dd, J= 11,9, 4,8 Hz, 1H), 3,09 (m, 1H) , 2,77 (dd, J = 5,0, 4,2 '· ·

135

Hz, 1H) , 2,64 (dd, J= 5,2, 2,7 Hz, 1H) , 0,90 (s, 9H) , 0,08 (s, 3H) , 0,07 (s, 3H) .

D. (A) -3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propan-1,2-diol

K roztoku (A) -terc-butyl-dimethyl-oxiranylmethoxy-silanu (2,72 g, 14,4 mmol) a 5-methansulfonyl-3-(4-trif luormethylfenyl)-4, 5, 6, 7-tetrahydro-líf-pyrazolo [4, 3-c] pyridinu (1,70 g, 4,81 mmol) v DMF (13 mL) se přidal Cs₂CO₃ (1,88 g, 5,77 mmol). Reakční směs se míchala při laboratorní teplotě pět dní, potom se rozdělila mezi EtOAc (400 mL) a nasycený roztok NaHCO₃ (100 mL). EtOAc vrstva se promyla vodou (3 x 75 mL) a solankou (100 mL), sušila se nad Na₂SO₄ a zahustila. Zbytek se rozpustil v MeOH (125 mL) a reagoval s CSA (800 mg) . Směs se míchala 20 hodin a potom se zahustila. Zbytek se opět rozpustil v EtOAc (200 mL) , promyl nasyceným roztokem NaHCO₃ (100 mL) , sušil se nad Na₂SO₄ a zahustila. Čištění kolonovou chromatografií (oxid křemičitý, 20-60 % acetonu/CH₂Cl₂) dalo odpovídající diol (0,78 g, 40 %) .

TLC (oxid křemičitý, 25 % acetonu/CH₂Cl₂) : Rf = 0,2.

MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro

Ci7H₂iF₃N₃O₄S, 420, 11; m/z nalezeno, 420, 1 [M+H] ⁺ .

^XH NMR (400 MHz, CD3OD/CDCI3) : 7,74 a 7,67 (A a B kvartetu ΑΑ'ΒΒ', Jab = 8,3 Hz, 4H) , 4,52 (s, 2H) , 4,23 (dd, J= 13,0, 3,0 Hz, 1H) , 4,04-4,11 (m, 2H) , 3,64 (t, J = 5,9 Hz, 2H) , 3,52 a

3,57 (A a B vzoru ABX, J_ab = 11,4, J_ax = 4, 8, J_bx = 4,9 Hz, 2H) ,

2,98 (m, 2H) , 2,91 (s, 3H) .

E. (A) -5-methansulfonyl-l-oxiranylmethyl-3-(4-trifluormethylfenyl) -4,5, 6, 7-tetrahydro-líř-pyrazolo [4,3-c]pyridin

Ve 30 mL trime.thyl-ortoacetátu se spojily PpTs (271 mg, 1,1 mmol) a (A)-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)• · · · · ·

4,5,6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-1-yl]-propan-1,2-diol (317 mg, 0, 756 mmol). Směs se míchala 18 hodin, potom se zředila EtOAc (125 mL) , promyla nasyceným roztokem NaHCO3 (2 x 50 mL), solankou (50 mL), sušila nad Na2SO₄ a zahustila. Čištění chromatografii (oxid křemičitý, 100 % EtOAc) dalo odpovídající ortoacetát (313 mg, 0,678 mmol). Čištěný ortoacetát se rozpustil v CH₂C1₂ (2,25 mL) , ochladil na 0 °C a potom reagoval s MeOH (25 pL) a AcBr (110 pL, 1,48 mmol). Směs se nechal ohřát během 3 hodin, potom se rozdělila mezi EtOAc (50 mL) a nasycený roztok NaHCO₃ (20 mL) . EtOAc vrstva se promyla nasyceným roztokem NaHCO₃ (2 x 20 mL) . Spojené promývací roztoky se extrahovaly EtOAc (3 x 20 mL). Spojené extrakty se sušily nad Na2SO₄ a zahustily. Zbytek se rozpustil v EtOH (40 mL) a reagoval s KOEt (1,0 mL, roztok 40 hmot. % v EtOH). Po jedné hodině se směs zahustila na asi 20 mL a zpracovala, jak se popisuje výše. Čištění kolonovou chromatografii (oxid křemičitý, 100 % EtOAc) dalo epoxid (189 mg, 62 %) .

TLC (oxid křemičitý, 100 % EtOAc): Rf = 0,35.

MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro

C17H19F3N3O3S, 402, 10; m/z nalezeno, 402,1 [M+H] ⁺ .

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) : 7,72 a 7, 67 (A a B kvartetu ΑΑ'ΒΒ', J_ab

= 8,	3 Hz,	4H) ,	4,57 a 4,53 (A a B kvartetu	AB, Jab “	12, 9	Hz,
2H) ,	4, 52	(dd,	J= 15,2, 2,7 Hz, ÍH), 4,12	(dd, J =	15,2,	5,4
Hz,	ÍH) ,	3, 67	(m, 2H) , 3,36 (m, ÍH), 2,92	(m, 2H) ,	2, 88	(s,
3H) ,	2, 85	(dd,	J= 4,4, 4,3 Hz, 1HJ , 2,49 (dd	, J= 4,6,	2,6	Hz,

ÍH)

F. (S) -1-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl) -4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}piperidin-4-yl)-3-methy-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on

Roztok (R)-5-methansulfonyl-l-oxiranylmethyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl) -4,5,6,7-tetrahydro-lR-pyrazolo[4, 3-c]pyridinu (134 mg, 0, 334 mmol) a l-methyl-3-piperidin-4-yl-l, 3-dihydro• · · ·

ΊΊ χ-» / benzoimidazol-2-onu (110 mg, 0,476 mmol) v EtOH (0,8 mL) a dichlorethanu (0,8 mL se zahříval na 80 °C po dobu 18 hodin. Směs se zahustila a zbytek se čistil kolonovou chromatografií (oxid křemičitý, 0-50 % acetonu/CH₂Cl₂) za poskytnutí titulní sloučeniny (134 mg, 86 %).

TLC (oxid křemičitý, 20 % acetonu/CH₂Cl₂) : R_f = 0,3.

MS (elektronový rozptyl): vypočteno pro C30H36F3N6O4S, [M+H] ⁺

633,24; m/z nalezeno 633,3.

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) : 7,72 a 7,66 (A a B kvartetu ΑΑ'ΒΒ', J_ab

= 8,	3 Hz,	4H)	, 7,15 (dd, J= 7,0, 1,7 Hz,	IH) ,	7,08 (m,	2H) ,
6, 98	(dd,	J =	6, 6, 1,8 Hz, IH) , 4, 60 a 4,55	(A a	B kvartetu	AB,
Jab	14,5	HZ,	2H), 4,34 (m, IH), 4,23 (dd,	J =	13,8, 2,8	Hz,
IH) ,	4,15	(ra,	IH) , 4,23 (dd, J = 13,8, 2,8	Hz,	IH), 4,15	(m,
IH) ,	4,23	(dd	, J- = 13,8, 6, 6 Hz, IH) , 3,71	(m,	2H) , 3,4 0	(s,
3H) ,	3, 08	(ra,	2H) , 2,96 (m, 2H), 2,89 (s,	3H) ,	2,56-2,36	(ra,
4H) ,	2,23	(d,	J= 11,6 Hz, IH) , 1,81 (m, 2H) .

Příklad 31

(S) -5-diraethylamino-3-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1-meťhy-l,3-dihydroimidazo[4,5-b]pyridin-2-on

A. terc-butylester 4-(6-chlor-3-nitro-pyridin-2-ylamino)piperidin—1-karboxylově kyseliny

At . i ' ' · • · · · _-Γ.~ ' tj. ...... ’ '138' π — wu—Τ»- X —

Míchaný roztok 20 g (0,10 mol) 2,6-dichlor-3-nitro-pyridinu v DMF (245 mL) se ochladil na 0 °C. Po 5 minutách se přidalo 9,87 g (0,05 mol) terc-butylesteru 4-amino-piperidin-l-karboxylové kyseliny a 6,8 g (0,05 mol) K₂CO₃. Výsledná suspenze se nechal míchat při 0 °C po dobu pěti hodin. Směs se rozdělina mezi vodu (300 mL) a EtOAc (400 mL) . Vodná vrstva se potom extrahovala EtOAc (5 x 400 mL) . Organická vrstva se sušila nad bezvodým Na₂SO₄ a zahustila se za poskytnutí hnědého oleje. Produkt se čistil s použitím chromatografie na silikagelu (oxid křemičitý, 100 % CH₂C1₂, potom 10 % EtOAc/hexany) za poskytnutí

8,99 g (51 %) požadovaného produktu jako jasně žluté pevné látky.

MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro

Ci5H₂iClN₄O₄, 356, 13; m/z nalezeno, 379, 1 [M+Na] ⁺ .

^TH NMR (400 MHz, CDC1₃) : 8,36 (d, J= 8,4 Hz, 1H) , 8,27 (d, J =

7,3 Hz, 1H) , 6,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 4,38-4,26 (m, 1H) , 4,143,96 (m, 2H) , 3,01 (t, J = 11,6 Hz, 2H) , 2,05 (dd, J= 12,4 Hz, 3,03 Hz, 2H) , 1,58-1,44 (m, 2H) , 1,47 (s, 9H) .

B. terc-butylester 4-(6-dimethylamino-3-nitro-pyridin-2ylamino)-piperidin—1-karboxylové kyseliny

K míchanému roztok 6 g (0,016 mol·) terc-butylesteru 4—(6— chlor-3-nitro-pyridin-2-ylamino) -piperidin—1-karboxylové kyseliny v MeOH/CH₂Cl₂ (84 mL/15 mL) se přidalo 2,2 g (0,05 mol) dimethylaminu v THF (25 mL) . Reakční směs se míchala při laboratorní teplotě po dobu 16 hodin a zahustila se. Surový produkt se rozpustil v CH₂C1₂ (400 mL) a promyl se nasyceným roztokem NaHCO₃ (2 x 200 mL). Spojené promývací roztoky se extrahovaly EtOAc (100 mL) . Spojené organické vrstvy se sušily nad Na₂SO₄ a zahustily se za poskytnutí 6,1 g (99 %) požadovaného produktu jako jasně žluté pevné látky.

MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro

Ci₇H₂₇N₅O₄, 365, 21; m/z nalezeno, 388, 19 [M+Na] ⁺ .

• · • ·

139 ^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) : 8,74 (d, J = 7,07 Hz, ÍH) , 8,18 (d, J =

9,4 Hz, ÍH) , 5,97 (d, J= 7,3 Hz, ÍH) , 4,28-4,16 (m, ÍH) , 4,073,93 (m, 2H) , 3,17 (s, 6H) , 3,01 (t, J= 11,9 Hz, 2H) , 2,05 (dd, J= 12,4 Hz a 3,03 Hz, 2H) , 1, 60-1, 50 (m, 2H) , 1,47 (s, 9H) .

C. terc-butylester 4-(5-dimethylamino-l-methyl-2-oxo-l,2dihydro-imidazo [4,5-jb]pyridin-3-yl) -piperidin—1-karboxylové kyseliny

Míchaný roztok 5,3 g (0,014 mol) terc-butylesteru 4—(6— dimethylamino-3-nitro-pyridin-2-ylamino) -piperidin—1-karboxylové kyseliny v MeOH/EtOAc (73 mL/15 mL) se odplynil. Přidalo se 10 % Pd/C (1,17 g, 0,5 mmol) jako suspenze v EtOH (5 mL) a následovně amonium-formiát (4,5 g, 0,073 mol). Směs se míchala při laboratorní teplotě po dobu tří hodin. Potom se reakční směs filtrovala přes celit a filtrát se zahustil za poskytnutí nachového oleje. Zbytek se potom rozpustil v THF (73 mL) a přidalo se 11,7 g (0, 073 mol) CDI a reakční směs se ohřála na 98 °C a míchala se 16 hodin. Směs se pak ochladila a zahustila. Surový produkt se potom rozdělil mezi EtOAc (800 mL) a NaHCO3 (100 mL) a organická vrstva se promyla vodou (5 x 100 mL) a NaCl (100 mL) . Spojené promývací roztoky se znovu extrahovaly EtOAc (150 mL) . Vzniklé organické vrstvy se spojily, sušily nad Na₂SO₄ a zahustily se. Zbytek (2,4 g) se rozpustil v THF (73 mL) . K tomuto míchanému roztoku se přidal KHMDS (3,46 g, 0,017 mol) a jodomethan (10,3 g, 0,072 mol) a směs se nechala míchat 20 minut. Rozpouštědlo se potom zahustilo a surový produkt se rozdělil mezi EtOAc (600 mL) a NaHCO₃ (200 mL). Organická vrstva se promyla NaHCO3 (150 mL) , sušila nad Na₂SO₄ a zahustila. Čištění s použitím rychlé chromatografie (oxid křemičitý, 80 % EtOAc/hexany) poskytlo 2,4 g (67 % výtěžek, 3 kroky, založený na použití 2/3 materiálu v methylačním stupni) požadovaného produktu jako bílé pevné látky,

MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro ··

140

C19H29N5O3, 375,23; m/z nalezeno, 276, 17 [M+H-100] ⁺ .

²H NMR (400 MHz, CDCI3) : 7,02 (d, J= 8,6 Hz, IH) , 6,15 (d, J =

8,6 Hz, IH) , 4,46 (tt, J = 12,0 Hz a 4,0 Hz, IH) , 4,38-4,11 (m, 2H) , 3,33 (s, 3H) , 3,01 (s, 6H) , 2, 95-2,73 (m, 2H) , 2,73-2,55 (m, 2H), 1,77-1,61 (m, 2H) , 1,47 (s, 9H) .

D. 5-dimethylamino-l-methyl-3-piperidin-4-yl-l, 3-dihydroimidazo [ 4,5-b] pyridin-2-on

K míchanému roztoku 1,07 g (0,0028 mol) terc-butylesteru 4(5-dimethylamino-l-methyl-2-oxo-l,2-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)-piperidin—1-karboxylové kyseliny v CH₂C1₂ (7 mL) se přidalo 7 mL TFA. Po 35 minutách se rozpouštědlo odstranilo. Zbytek se rozdělil mezi EtOAc (200 mL) a IN NaOH (150 mL) . Vodná vrstva se extrahovala EtOAc (3 x 100 mL) a spojené organické vrstvy se sušily nad Na₂SO₄ a zahustily se za poskytnutí 0,74 g (96 %) 5-dimethylamino-l-methyl-3-piperidin4-yl-l, 3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-2-onu jako bílé/růžové pevné látky.

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) : 6,95 (d, J = 8,3 Hz, IH) , 6,08 (d, J =

8.3 Hz, IH) , 4,35 (tt, J= 12,1 Hz a 4,0 Hz, IH) , 3,25 (s, 3H) , 3,14 (d, J = 12,4 Hz, 2H) , 2,97 (s, 6H) , 2,66 (td, J= 12,9 Hz,

1.3 Hz, 2H) , 2,53 (qd, J = 12,4 Hz, 4,0 Hz, IH) , 1,69 (d, J = 11,9 Hz, 2H).

E. (Sj-5-dimethylamino-3-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1-methy-l, 3-dihydroimidazo [4, 5-b]pyridin-2-on

K míchanému roztoku 0,24 g (0,0009 mol) 5-dimethylamino-lmethyl-3-piperidin-4-yl-l,3-dihydro-imidazo[4, 5-b]pyridin-2-onu v EtOH/dichlorethanu (1,5 mL/1,5 mL) se přidalo 0,23 g (0,0005 mol) (R)-5-methansulfonyl-l-oxiranylmethyl-3-(4-trifluormethyl-

• · · · · · ·· ·· ··

141 fenyl) -4,5, 6, 7-tetrahydro-lH-pyrazolo [4_Z 3-c] pyridinu. Reakční směs se zahřívala na 80 °C, míchala 16 hodin a zahustila se. Surový produkt se rozpustil v CH2CI2 (40 mL) a čistil rychlou chromatografií (0-6 % MeOH/CH₂Cl₂) za poskytnutí 0,38 g (97 %) požadovaného produktu jako bílé pevné látky.

MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro

C31H39F3N8O4S, 676, 28; m/z nalezeno, 677,28 [M+H] ⁺ .

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) : 7,71 a 7,67 (A a B kvartetu ΑΑ'ΒΒ', J_ab = 8,3 Hz, 4H) , 7,03 (d, J= 8,6 Hz, 1H) , 6,16 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 4,58 a 4,56 (A a B kvartetu AB, J_ab = 14,5 Hz, 2H) , 4,36 (tt, J = 12,1 Hz, 4,04 Hz, 1H) , 4,25-4,01 (m, 4H) , 3,77-3, 60 (m, 2H) , 3,33 (s, 3H) , 3,16-3,04 (m, 2H) , 3,03 (s, 6H) , 2,99-2,90 (m, 2H), 2,88 (s, 3H) , 2,77 (qd, J= 12,1 Hz, 3,54 Hz, 2H) , 2,56-2,42 (m, 3H) , 2,21 (t, J = 11,6 Hz, 1H) , 1,75 (d, J = 11,6 Hz, 2H).

Příklad 32

1-(1-(2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)4, 5, 6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}piperidin-4-yl) -1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on ·· ·· ·«

142

Příklad 33

l-(l-{3-[3-(3,4-dichlorfenyl) -5-methansulfonyl-4, 5, 6,7tetrahydro-pyrazolo [ 4,3-c] pyridin-1-yl] -propyl} -piperidin-4yl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on

Příklad 34

Amid 3-(3, 4-dichlorfenyl)-1-{3-[4-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-l-yl) -piperidin-l-yl]-propyl}-l, 4,6,7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny

Příklad 35

6-chlor-l- (1— { 3— [5-methansulfonyl-3- (4-trifluormethyl-fenyl) 4,5,6, 7-tetrahydro-pyrazolo [4,3-c] pyridin-l-yl] -propyl}piperidin-4-yl) -1, 3-dihydro-benzoimidazol-2-on

143

Příklad 36

Amid 3-(3, 4-dichlorfenyl)—1—{3—[4-(3-methyl-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-l-yl) -piperidin-l-yl]-propyl}-l, 4, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny

Příklad 37

[3- (l-{2-hydroxy-3- [5-methansulfonyl-3- (4-trifluormethylfenyl) -4,5, 6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}piperidin-4-yl) -2-oxo-2, 3-dihydro-benzoimidazol-l-yl] acetonitril

Příklad 38

Ethylester kyseliny [3-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4··

9·

« ··

144 trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-l-yl]-octové

Příklad 39

5-chlor-3-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}-piperidin-4-yl)-1-methyl-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on'

Příklad 40

Amid 1-{3-[4-(6-chlor-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-l-yl)-piperidin-l-yl]-propyl}-3-(3, 4-dichlorfenyl)1,4,6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny

·· ·Γ· ’·· '·’···

145

Příklad 41

3-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)4,5, 6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}piperidin-4-yl)-1,5-dimethyl-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on

Příklad 42

3-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)4,5, 6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}piperidin-4-yl) -1,3-dihydro-imidazo [4, 5-ř>]pyridin-2-on

Příklad 43

3-(1-{3-[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)'·· ·ί·

146

5-methoxy-l, 3-dihydro-imidazo [4, 5-b] pyridin-2-on

Příklad 44

Amid 3-(4-bromfenyl)-1-{2-hydroxy-3-[4-(5-methoxy-2-oxo-l,2dihydro-imidazo [4,5-b]pyridin-3-yl) -piperidin-l-yl] -propyl}1,4,6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny

Příklad 45

3- (1- {2-hydroxy-3- [5-methansulfonyl-3- (4-trifluormethyl-fenyl4,5, 6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}piperidin-4-yl) -5-methoxy-l-methyl-l, 3-dihydro-imidazo [4,5jb] pyridin-2-on • (· ·

147

Příklad 46

5-dimethylamino-3- (1— {2-hydroxy-3- [5-methansulfonyl-3- (4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4, 3-c]pyridin-lyl] -propyi}-piperidin-4-yl) -1, 3-dihydro-imidazo[4, 5-h] pyridin2-on

6-chlor-l- (1— {3— [5-methansulfonyl-3- (4-trifluormethyl-fenyl) 4,5, 6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-indol-2-on

Příklad 48

1- (1- {2-hydroxy-3- [5-methansulfonyl-3- (4-trifluormethyl-fenyl) 148

4, 5, 6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}piperidin-4-yl) -3, 4-dihydro-lJí-chinolin-2-on

4- (1— {3— [5-methansulfonyl-3- (4-trifluorinethyl-fenyl) -4,5, 6, Ίtetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4yl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on

Příklad 50

4-(1-(2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl) 4,5,6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}piperidin-4-yl) -4/f-benzo [1, 4]oxazin-3-on

Příklad 51

·· ·· • · · · • · · · β β · · « • · · '·· ·· • · · · · «

149

1-(1-{3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4yl)-3,4-dihydro-lH-chinazolin-2-on

Příklad 52

Zkouška inhibice katepsinu S

Rekombinantní lidský katepsin S (CatS) byl exprimován v systému bakuloviru a čištěn v jednom kroku kolonou thiopropyl-sefarózy. V 10 L byl výtěžek asi 700 mg CatS a Ν'koncové sekvenování potvrdilo identitu. Zkouška se provádí v 100 mM natrium-acetátu pH 5,0 obsahujícího 1 mM DTT a 100 mM NaCl. Substrátem pro zkoušku je (Aedens) EKARVLAEAA(Dabcyl) K-amid

K_m pro substrát je kolem 5 pM, ale přítomnost inhibice substrátu činí kinetickou analýzu obtížnou. S 20 pM substrátu je rychlost analýzy lineární v rozmezí 1-8 ng CatS ve 100 pL reakční směsi. S použitím 2 ng/zdroj CatS je produkce produktu lineární a poskytuje asi sedminásobný signál po 20 minutách se ztrátou substrátu pouhých 20 %. Primární zkoušky probíhají pomocí zastavení reakce po 20 minutách pomocí 0,1 % SDS a potom změřením fluorescence. Při jiných analýzách se měření provádí každou minutu po 20 minut. Rychlost se vypočte ze směrnice přírůstku a procento inhibice se z ní vypočte (viz níže uvedené tabulky 1, 2 a 3).

A.

• · · · • · · · • · eee e • · · ·· ·· ·· ·· • ·· ·· · · • · · β · · • · · ··· ·· ·· ···· • · · • · · • · · · • · · · ·· ··

150

Tabulka 1

Příklad	IC50 (μΜ)
1	0,73
2	0, 07
3	0,28
4	0, 19
5	1,16
6	0,19
7	0,26
8	0, 04
9	0,10
10	0, 09
11	0,03
12	0, 62
13	0, 37
14	0,29
15	0,23
16	0, 30
17	1,30
18	0,25
19	0, 02
20	0, 01
21	0, 02
22	0,03
23	0, 08
24	0, 03
25	0,23
26	0,18
27	0,09
28	0, 89
29	0, 78
30	0, 04
31	0, 07

151

Tabulka 2

Příklad	ICso (μΜ)
32	0, 06
33	0, 01
34	0, 02
35	0, 03
36	0,04
37	0, 05
38	0, 02
39	0,04
40	0, 04
41	0, 03
42	0,08
43	0,02
44	0, 03
45	0, 02
46	0,03
47	0, 04
48	0, 02
49	0, 02
50	0,02
51	0, 02

• ·

152 ·· ·· ··

Příklad 101

1-(1—{3—[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4yl)-oktahydro-benzoimidazol-2-on

Příklad 102

1-(1-{3-[5-acetyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-4,5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)oktahydro-benzoimidazol-2-on

Příklad 103

1-(1-(3-[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1Hbenzoimidazol-2-ylester octové kyseliny

Příklad 104

1-(1—{3—[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4,5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl] -propyl}-piperidin-4-yl) -lířbenzoimidazol-2-ylester methansulfonové kyseliny

Příklad 105

1-(1—{3—[5-acetyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-4,5,6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-5-chlor1,3-dihydro-indol-2-on

Příklad 106

Amid 1—{3—[4-(5-chlor-oxo-2,3-dihydro-indol-l-yl)-piperidin-1yl]-propyl}-3-(3,4-dichlorfenyl)-1,4,6,7-tetrahydropyrazolo [4, 3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny

Příklad 107 methylamid 1-{3-[4-(5-chlor-oxo-2,3-dihydro-indol-l-yl)piperidin-l-yl]-propyl}-3-(3,4-dichlorfenyl)-1,4,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny • ·

153

Příklad 108

1-(1—{3—[5-acetyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-4,5,6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-ltfbenzoimidazol-2-ylester octové kyseliny

Příklad 109

1-(1—{3—[3-(3,4-dichlorfenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6, 7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4yl)-lH-benzoimidazol-2-ylester methansulfonové kyseliny

Příklad 110

1-[1-{3-[4-(3,5-dichlor-pyridin-4-ylamino)-piperidin-l-yl]-2hydroxy-propyl}-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-1, 4, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon

Příklad 111

1-[1—{3—[4-(benzooxazol-2-yloxy)-piperidin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-1, 4,6, 7-teťrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon

Příklad 112

1-[1—{3—[4-(benzdoxazol-2-ylamino)-pipěridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-1, 4, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon

Příklad 113

1-(4-benzooxazol-2-yl-piperidin-l-yl)-3-[5-methansulfonyl-3-(4trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propan-2-ol

Příklad 114

1- (4-benzothiazol-2-yl-piperidin-l-yl) -*3- [5-methansulfonyl-3(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c]pyridin-l-yl]-propan-2-ol • · • ·

154

Příklad 115

Amid 1-{3-[4-(5-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4yl) -piperidin-l-yl]-propyl}-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-1,4,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny

Příklad 116

N-(1—{3—[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl) -4,5, 6, 7tetrahydro-pyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydoxypropyl}piperidin-4-yl)-N- (3-chlorfenyl)-benzamid

Příklad 117

4-{1—{3—[5-acetyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4, 5, 6, 7tetrahydro-pyrazolo [4,3-c] pyridin-4-yl]-propyl}-piperidin-4yl)-5-methyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on

Příklad 118

4-(1—{3—[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo [4, 3-c]pyridin-4-yl] -propyl}-piperidin-4yl) -5-methyl-4íí-benzo [1,4] oxazin-3-on

Příklad 119 amid 3-(4-bromfenyl)-1-{3-[4-(5-methyl-3-oxo-2, 3-dihydrobenzo [1,4]oxazin-4-yl)-piperidin-l-yl]-propyl} — 1,4, 6, 7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny

Příklad 120

- (1-{3- [5-acetyl-3- (4-bromfenyl) -4,5,6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-5-methyl4íí-benzo [1,4] oxazin-3-on

Příklad 121

4- (1—{3—[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-5-methyl4K-benzo[1,4]oxazin-3-on

155

Příklad 122 amid 3-(4-bromfenyl)—1—{3— [4-(6-ethansulfonyl-3-oxo-2,3dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl)-piperidin-l-yl]-propyl}-l,4,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny

Příklad 123

4-(1— {3—[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-6ethansulfonyl-4íř-benzo [1,4 ] oxazin-3-on

Příklad 124

4-(1—{3—[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-6ethansulfonyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on

Příklad 125

1-[1-[3-(4-benzothiazol-2-yl-piperidin-l-yl)-2-hydroxypropyl]3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c]pyridin-5-yl]-ethanon

Příklad 126

1-[1-[3-(4-benzothiazol-2-yl-piperidin-l-yl)-2-hydroxypropyl]3-(4-trifluormethyl-fenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4> 3c]pyridin-5-yl]-ethanon

Příklad 127

1-(1—{3—[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl)-piperidin-4-yl)6-chloř-3, 4-dihydro-líř-chinolin-2-on

Příklad 128

1-(1-{3-[5-acetyl-3-(4-trifluormethyl-fényl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c] pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl) -6-chlor-3, 4-dihydro-lH-chinolin-2-on

156

Příklad 129

1-(1—{3—[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4, 3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)6-chlor-3, 4-dihydro-lřř-chinolin-2-on

Příklad 130

1-(1—{3—[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4,5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4, 3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)6-chlor-3, 4-dihydro-líf-chinazolin-2-on

Příklad 131

1-(1—{3—[5-acetyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl) -4, 5, 6, 7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-6-chlor-3,4-dihydro-lH-chinazolin-2-on

Příklad 132

1-[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [4, 3-c]pyridin-l-yl]-3-[4-(6-chlor-2,2-dioxo-3,4dihydro-2fl-2Á⁶-2,1,3-benzothiadiazin-l-yl)-piperidin-l-yl]propan-2-ol

Příklad 133

1- [4- (6-chlor-2, 2-dioxo-2, 3-dihydro-2Á⁶-2,1,3-benzothiadiazol-lyl)-piperidin-l-yl]-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4, 3-c]pyridin-l-yl]-propan2- ol

Příklad 134

1— [1—{3— [4— (6-chlor-2, 2-dioxo-2,3-dihydro-2Á⁶-2,1,3benzothiadiazol-l-yl)-piperidin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-3- (4trifluormethyl-fenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon

• ·

157

Příklad 135

4-{1—{3—[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl) -4,5, 6, 7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c] pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-4,1,4-benzoxazin-3-on

Příklad 136

1-(1—{3—[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-3,4dihydro-líf-chinol in-2-on

Příklad 137

1-(1—{3—[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4,5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)3, 4-dihydro-líf-chinolin-2-on

Příklad 138

4-(1—{3—[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6, 7-tetrahydropyrazolo[4, 3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)4íf-l, 4-benzoxazin-3-on

Příklad 139

4-(1—{3—[5-acetyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl) -4íf-l, 4-benzoxazin-3-on

Příklad 140

1-(1—{3—[5-acetyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5, 6, 7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl) -3, 4-dihydro-líf-chinolin-2-on

Příklad 141 terc-butylester 1-{2-hydroxy-3-[4-(2-oxo-3, 4-dihydro-2Hchinolin-yl)-piperidin-l-yl]-propyl]-3-(4-trifluormethylfenyl) -1,4, 6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové

158 ·· ···· kyseliny

Příklad 142 terc-butylester 1-{2-hydroxy-3-[4-(3-oxo-2,3-dihydro-l, 4benzoxazin-4-yl)-piperidin-l-yl]-propyl}-3-(4-trifluormethylfenyl) -1,4,6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny

Příklad 143

4-(1-{3-[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4, 5,6, 7-tetrahydropyrazolo [4, 3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)6-chlor-4H-l,4-benzoxazin-3-on

Příklad 144

4-(1-(3-[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4, 3-c]pyridin-l-yl] -propyl}-piperidin-4-yl) -477-1, 4benzoxazin-3-on

Příklad 145

1-(1—{3—[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4,5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4, 3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-3,4dihydro-líř-chinolin-2-on

Příklad 146 terc-butylester 1- {3- [4- (2-oxo-3,4-dihydro-2fř-chinolin-l-yl) piperidin-l-yl]-propyl}-3-(4-trifluormethyl-fenyl) -1,4,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny

Příklad 147 terc-butylester 1-{3- [4- (3-oxo-2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl) -piperidin-l-yl]-propyl}-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-1,4,6,7tetrahydro-pyrazolo [ 4,3-c] pyridin-5-karboxylové kyseliny

159

Příklad 148

6-chlor-4- (1— {3— [5-methansulfonyl-3- (4-trifluormethyl-fenyl) 4,5, 6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}piperidin-4-yl)-4H-1,4-benzoxazin-3-on

Příklad 149

4-(1—{3—[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4,5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-6-chlor4íf-l,4-benzoxazin-3-on

Příklad 150

4-(1—{3—[5-acetyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl) -4, 5, 6, 7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c] pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4yl)-4H-1,4-benzoxazin-3-on

Příklad 151

1-(1—{3—[5-acetyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl) -4,5, 6, 7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4yl)-3,4-dihydro-l#-chinolin-2-on

Příklad 152

4-(1-{3-[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5,6, 7-tetrahydropyrazolo [4, 3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)4tf-l, 4-benzoxazin-3-on

Příklad 153

1-(1—{3—[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5,6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)3, 4-dihydro-lfř-chinolin-2-on

Příklad 154

1-(1—{3—[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl) -4,5, 6, 7tetrahydro-pyrazolo(4,3-c] pyridin-l-yl]-2-hydoxypropyl}piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-indol-2-on

o ee e e

160

Příklad 155

1-(1-(3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c] pyridin-l-yl] -propyl}-piperidin-4yl)-1,3-dihydro-indol-2-on

Příklad 156

1-(1—{3—[5-acetyl-3-(3-chlor-4-methyl-fenyl) -4,5, 6, 7tetrahydro-pyrazolo(4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-indol-2-on

Příklad 157

1-(1-(3-(3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-indol-2-on

Příklad 158

1-(1-(3-[5-acetyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4, 5, 6, 7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-indol-2-on

Příklad 159

1-(1—{3—[5-acetyl-3-(4-nitrofenyl)-4,5;6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)1,3-dihydro-indol-2-on

Příklad 160

1-(1-(3-[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5,6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)1,3-dihydro-indol-2-on

Příklad 161

1-(1—{3—[5-acetyl-3-(4-chlor—3-methyl-fenyl) -4,5, 6, 7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-6-chlor-l,3-dihydro-indol-2-on • 6 6 6

Φ β 6 90

161 • * 6 6 6« • · 6 6 • · · ·

Příklad 162

6-chlor-l-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl] -propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-indol-2-on

Příklad 163

1-(1-(3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-5-chlor-l,3-dihydro-indol-2-on

Příklad 164

5-chlor-l-(1-{3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)4,5,6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-indol-2-on

Příklad 165

1-(1-(3-[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5,6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)5-chlor-l,3-dihydro-indol-2-on

Příklad 166

1-(1-(3-(3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)5-chlor-l,3-dihydro-indol-2-on

Příklad 167

4-(1—(3—[3-(4-brómfenyl)-5-methansulfoňyl~4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydoxypropyl}-piperidin-4-yl)4íř-pyrido [3, 2-b] -1,4-oxazin-3-on

Příklad 168

1-(1-{2-hydřoxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)4,5, 6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}piperidin-4-yl)-1,5-dihydro-4,l-benzoxazepin-2-on • · ·

162

Příklad 169

1- (1- {2-hydroxy-3- [5-methansulfonyl-3- (4-trifluormethylⁱ-fenyl) 4,5,6, 7-tetrahydro-pyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}piperidin-4-yl)-1,4-dihydro-3,l-benzoxazin-2-on

Příklad 170

1-(1-{3-[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)1,4-dihydro-3,l-benzoxazin-2-on

Příklad 171

1- (l-{2-hydroxy-3- [5-methansulfonyl-3- (4-trifluormethyl-fenyl) 4,5,6, 7-tetrahydro-pyrazolo(4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}piperidin-4-yl) -1, 5-dihydro-4, l-benzoxazepin-2-on

Příklad 172

1- (1- {2-hydroxy-3- [5-methansulfonyl-3- (4-trifluormethyl-fenyl) 4, 5, 6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}piperidin-4-yl)-1,4-dihydro-3,l-benzoxazin-2-on

Příklad 173

1-{1—{3—[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)1, 4-dihydro-3,l-benzoxazin-2-on

Příklad 174

1-(3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-l-{2-hydroxy-3-[4-(5-nitro-2,3dihydro-indol-1-yl)-piperidin-l-yl]-propyl}-1, 4, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon

Příklad 175

1-(3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-1-{2-hydroxy-3-[4-(6-nitro-2,3dihydro-indol-l-yl)-piperidin-l-yl]-propyl}-l, 4, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon ·· ·'· • · · · • ·· ·

·· ··

163

Příklad 176

1- (3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-1-{2-hydroxy-3-[4-(2-methyl-2,3dihydro-indol-l-yl)-piperidin-l-yl]-propyl}-l, 4, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon

Příklad 177

1-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)4,5,6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}piperidin-4-yl) -3, 4-dihydro-líf-chinazolin-2-on

Příklad 178

1-(1—{3—[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl) 3, 4-dihydro-l#-chinazolin-2-on

Příklad 179

1-(1-(3-[5-acetyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-1-ylj-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl) -3, 4-dihydro-lH-chinazolin-2-on

Příklad 180

1- (1—{3—[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4,5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-3,4dihydro-lH-chinazolin-2-on

Příklad 181

1- (1— {3—[5-acetyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4, 5, 6, 7tetrahydro-pyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl] -propyl}-piperidin-4yl) -3, 4-dihydro-líř-chinazolin-2-on

Příklad *182

1— (1—{3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl) -4,5, 6, 7tetrahydro-pyrazolo [4, 3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxy-propyl} piperidin-4-yl) -1- (3-chlorfenyl) -3-methylmočovina ·· 00

0 0 0

10 .0 0

· (0

164

Příklad 183 terc-butylester 1-[3-(4-benzotriazol-l-yl-piperidin-l-yl)-2hydroxy-propyl]-3-(3,4-dichlorfenyl)-1,4,6, 7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny

Příklad 184 terc-butylester 1— {3—[4-(5-chlor-2-oxo-2,3-dihydro-indol-l-yl)piperidin-l-yl]-propyl}-3-(3,4-dichlorfenyl)-1,4,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny

Příklad 185

5-chlor-l-(1—{3-[3-(3,4-dichlorfenyl)-4,5,6, 7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3dihydro-indol-2-on

Příklad 186 terc-butylester 1-{3- [4- (5-methyl-2-oxo-2, 3-dihydrobenzo[1,4]oxazin-4-yl)-piperidin-l-yl]-propyl}-3-(4-trifluormethyl-fenyl) -1,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4, 3-c]pyridin-5karboxylové kyseliny

Příklad 187 terc-butylester 3-(4-bromfenyl)—1—{3—[4-(5-methyl-2-oxo-2,3dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl)-piperidin-l-yl]-propyl}-l,4,6,7tetrahydro-pyrasolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny

Příklad 188 terc-butylester 3-(4-bromfenyl)-1-(3-(4-(6-ethansulfonyl-3-oxo2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl)-piperidin-l-yl]-propyl}1,4, 6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny

Příklad 189

1-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl) -4,5, 6, 7·· 9^r9 • · ·

165 tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-3-[4-(5-trifluormethylbenzothiazol-2-yl)-piperidin-l-yl]-propan-2-ol

Příklad 190

5-methyl-4-(1—{3—[3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4, 5, 6, 7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyi}-piperidin-4yl) -4Jí-benzo [1,4] oxazin-3-on

Příklad 191

4- (1— {3— [3- (4-bromfenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydro-pyrazolo [4,3c]pyridin-l-yl] -propyl}-piperidin-4-yl) -5-methyl-47íbenzo[1,4]oxazin-3-on

Příklad 192

4-(l-{3-[3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c]pyridin-l-yl]-propyi}-piperidin-4-yl)-6-ethansulfonyl-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-on

Příklad 193

1-{3-[4-(6-chlor-indol-l-yl)-piperidin-l-yl]-propyi}-5methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4, 5, 6, 7-tetrahydro1/í-pyrazolo [4,3-c]pyridin

Příklad 194 terc-butylester 3- (4-bromfenyl) —1— {3— [4— (2-oxo-3, 4-dihydro-2J7chinolin-l-yl)-piperidin-l-yl]-propyl}-l, 4, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny

Příklad 195 terc-butylester 3-(4-bromfenyl)-1-[2-hydroxy-3-[4-(2-oxo-3,4dihydro-2íf-chinolin-l-yl) -piperidin-l-yl] -propyi}-1,4,6, 7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny

166

Příklad 196 terc-butylester 3-(4-bromfenyl)-1-{2-hydroxy-3-[4-(3-oxo-2,3dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)-piperidin-l-yl]-propyl}-l, 4,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny

Příklad 197

1-(1-{3-[3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4, 3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-3, 4dihydro-líř-chinolin-2-on

Příklad 198 terc-butylester 3-(4-bromfenyl)-1-{3-[4-(3-oxo-2, 3-dihydro-l,4benzoxazin-4-yl)-piperidin-l-yl]-propyl}-l, 4, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny

Příklad 199

1-(1-{2-hydroxy-3-[3-(4-trifluormethyl-fenyl) -4,5, 6, 7tetrahydro-pyrazolo [ 4, 3-c] pyridin-l-yl] -propyl} -piperidin-4yl)-3,4-dihydro-ltf-chinolin-2-on

Příklad 200

4- (1— {3— [3- (4-trifluormethyl-fenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [ 4, 3-c] pyridin-l-yl] -propyl]-piperidin-4-yl) -4f/-l, 4benzoxazin-3-on

Příklad 201

1-(1—{3—[3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4, 3c]pyridin-l-yl] -propyl}-piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-lííchinolin'-2-on

Příklad 202

4-(1-(3-(3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c]pyridin-l-yl] -propyl}-piperidin-4-yl) -4tf-l, 4-benzoxazin-3-on

167

Příklad 203 l-(l-{3-[3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl) -3,4-dihydrolfř-chinolin-2-on

Příklad 204

4-{1—{3—[3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c] pyridin-l-yl] -2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl) -4B-1, 4benzoxazin-3-on

Příklad 205

4- (l-{2-hydroxy-3-[3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4, 5, 6, 7tetrahydro-pyrazolo [4, 3-c]pyridin-l-yl}-propyl}-piperidin-4yl) -4H-1,4-benzoxazin-3-on

Příklad 206

1- (3-(3, 4-difluorfenyl)—1—{3—[4-(2,3-dihydro-indol-l-yl)piperidin-l-yl] -2-hydroxypropyl}-l, 4, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon

Příklad 207

1-(1-( 3- [4- (5-brom-2, 3-dihydro-indol-l-yl) -piperidin-l-yl] -2hydroxypropyl}-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-1, 4,6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon

Příklad 208

1-(1-( 3-[5-acetyl-3-(3,4-difluorfenyl)-4,5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)1, 3-dihydro-indol-2-on

Příklad 209

1-(1-(3-[4-(5-brom-2,3-dihydro-indol-l-yl)-piperidin-l-yl]-2hydroxy-propyl}-3- (3,4-difluorfenyl)-1,4,6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon ···

168 • · · · • · · · • e ee· * • · · ·· ·· ·· • · • · · · • · • · · • · · • · · • · · · ·· ·· ·· ····

Příklad 210

1-(1-{3-[3-(4-bromfenyl)-4, 5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl) -3, 4-dihydrolH-chinazolin-2-on

Příklad 211

1-(1—{3—[3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-3,4dihydro-líí-chinazolin-2-on

Příklad 212

1-(1-{3-[3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c]pyridin-l-yl] -propyl}-piperidin-4-yl) -3, 4-dihydro-lířchinazolin-2-on

Příklad 213

1-(3-(4-chlorfenyl)-l-{3-[4-(3-chlor-fenylamino)-piperidin-lyl] -2-hydroxy-propyl}-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon

Příklad 214

N- (1-{3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl) -4,5, 6, 7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-ylJ-2-hydroxy-propyl}piperidin-4-yl)-N- (3-chlorfenyl)-acetamid

Příklad 215

1-(4-benzoimidazol-1-yl-piperidin-l-yl)-3-[5-methansulfonyl-3(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c]pyridin-l-yl]-propan-2-ol

Příklad 216

1-(3-(4-chlorfenyl)-1-{2-hydroxy-3-[4-(2-methoxy-fenylamino) piperidin-l-yl]-propylpl,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c]pyridin-5-yl)-ethanon

169

Příklad 217

1-(3-(4-chlorfenyl)-1-(3-(4-(2-fluor-fenylamino)-piperidin-lyl] -2-hydroxy-propyl}-l,4, 6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c]pyridin-5-yl)-ethanon

Příklad 218

1-{3-(4-chlorfenyl)-1-[2-hydroxy-3-(4-fenylamino-piperidin-lyl)-propyl]-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl}ethanon

Příklad 219

1- (3- (4-chlorfenyl) —1— {3— [4- (4-chlor-fenylamino) -piperidin-lyl] -2-hydroxypropyl}-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon

Příklad 220

1-[ 1 — {3-[4-(4-bromfenylamino)-piperidin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-3-(4-chlorfenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c]pyridin-5-yl]-ethanon

Příklad 221

4-(1—{3—[5-acetyl-3-(4-chlorfenyl-4,5,6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-5-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4ylamino)-benzonitril

Příklad 222

1-{3-(4-chlorfenyl)-1-[2-hydroxy-3-(4-p-tolylamino-piperidin-lyl)-propyl]-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl}ethanon

Příklad 223

1-(3-(4-chlorfenyl)-1-{2-hydroxy-3-[4-(4-methoxy-fenylamino)piperidin-l-yl]-propyl}-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4, 3-c]pyridin-5-yl)-ethanon • ·

170

Příklad 224

1-(3-(4-chlorfenyl)-1-{2-hydroxy-3-[4-(3-methoxy-fenylamino)piperidin-l-yl]-propyl}-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon

Příklad 225

1- (3- (4-chlorfenyl-l-{3- (4-(3, 5-dimethoxy-fenylamino) piperidin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-1,4,6,7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon

Příklad 226

1-[1—{3—[4-(5-chlor-2-methyl-fenylamino)-piperidin-l-yl]-2hydroxy-propyl}-3-(4-chlorfenyl)-1,4,6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon

Příklad 227

1-(3-(4-chlorfenyl-l-{3- [4- (3-chlor-fenylamino)-piperidin-lyl] -2-hydroxypropyl}—1,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon

Příklad 228 methylester [2-(1-(3-(3- (4-bromfenyl)-5-karbamoyl-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo [4, 3-c] pyr idin- 1-yl}-propyl} -piperidin-4ylamino)-4-ethansulfonyl-fenoxy]-octové kyseliny

Příklad 229 methylester [2-(1-(3-[5-acetyl-3-(4-bromfenyl) -4,5, 6, 7tetrahydro-pyrazolo [4, 3-c]pyridin-l-yl] -propyl}-piperidin-4ylamino)-4-ethansulfonyl-fenoxy]-octové kyseliny

Příklad 230 methylester [2-(1-(3- [3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl J-propyl}-piperidin-4ylamino)-4-ethansulfonyl-fenoxy]-octové kyseliny

171

Příklad 231 terc-butylester 3-(4-bromfenyl)-1-{3-[4-(5-ethansulfonyl-2methoxykarbonylmethoxy-fenylamino) -piperidin-l-yl] -propyl}1,4, 6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny

Příklad 232 methylester [2-(1-{3-[3- (4-bromfenyl)-4,5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-ylamino)-4ethansulfonyl-fenoxy]-octové kyseliny

Příklad 233

1-{3- (4-bromfenyl) -1- [2-hydroxy-3- (4-o-tolyloxy-piperidin-lyl) -propyl] -1,4, 6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl}ethanon

Příklad 234

1- {3- (4-bromfenyl) -1- [2-hydroxy-3- (4-fenoxy-piperidin-l-yl) propyl] -1,4,6, 7-tetrahydro-pyrazolo [4, 3-c]pyridin-5-yl}-ethanon

Příklad 235

1- {3- (4-brómfenyl) -1- [2-hydroxy-3- (4-p-tolyloxy-piperidin-lyl) -propyl] -1,4, 6, 7-tetrahydro-pyrazolo(4, 3-c]pyridin-5-yl}ethanon

Příklad 236

1- (3- (4-bromfenyl) -1-{2-hydroxy-3- [4- (4-methoxy-fenoxy) piperidin-l-yl] -propyl}-l, 4, 6, 7-tetrahydro-pyrazolo [4,3 — c]pyridin-5-yl)-ethanon

Příklad 237 — (3- (4-bromfenyl)—1—{3—[4-(4-chlorfenoxy)-piperidin-l-yl]-2hydroxypropyl}-l, 4, 6, 7-tetrahydro-pyrazolo [4, 3-c]pyridin-5-yl) ethanon

172

Příklad 238

1-(3-(4-bromfenyl)—1—{3—[4-(3-chlorfenoxy)-piperidin-l-yl]-2hydroxypropyl}-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)ethanon

Příklad 239

1- (3-(4-bromfenyl)-1-{3- [4 - (3,4-dichlorfenoxy)-piperidin-l-yl] 2- hydroxypropyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4, 3-c]pyridin-5yl)-ethanon

Příklad 240

1-{3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-1-[2-hydroxy-3-(4-fenoxypiperidin-l-yl)-propyl]-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c]pyridin-5-yl}-ethanon

Příklad 241

1-{3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-1-[2-hydroxy-3-(4-p-tolyloxypiperidin-l-yl)-propyl]-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3— c]pyridin-5-yl}-ethanon

Příklad 242

1-(3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-1-{2-hydroxy-3-[4-(4-methoxyfenoxy)-piperidin-l-yl]-propyl}-l,4, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4, 3-c]pyridin-5-yl)-ethanon

Příklad 243

1-(3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)—1—{3—[4-{4-chlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropyl} — 1,4,6_ř 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon

Příklad 244

1-(3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-1-{3-[4-{3-chlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-l,4, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4, 3-c]pyridin-5-yl)-ethanon

♦ ·

173

Příklad 245

1—{3—(4-chlor-3-methyl-fenyl)-1-[2-hydroxy-3-(4-o-tolyloxypiperidin-l-yl)-propyl]-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl}-ethanon

Příklad 246

1- (3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)—1—{3—[4-(3, 4-dichlorfenoxy)piperidin-l-yl] -2-hydroxypropyl }.-l, 4,6, 7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon

Příklad 247

2- (1—{3—[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4yloxy)-benzonitril

Příklad 248

2-(1—{3—[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5,6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4yloxy)-benzonitril

Příklad 249

1-[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4,5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4, 3-c]pyridin-l-yl]-3-[4-(4-chlorfenoxy)-piperidin-lyl] -propan-2-ol

Příklad 250

1-[1-{3-[4-(4-chlorfenoxy)-piperidin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-3(4-trifluormethyl-fenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c]pyridin-5-yl]-ethanon

Příklad 251

1-(1-{3-[5-acetyl-3-(4-chlorfenyl)-4,5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)1, 3-dihydro-benzoimidazol-2-on

174

Příklad 252

1-{1-[3-(5-acetyl-3-fenyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c] pyridin-l-yl] -2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl) -1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on

Příklad 253

1-(1-[3-[5-acetyl-3-(4-trifluormethoxy-fenyl) -4,5, 6, 7tetrahydro-pyrazolo [ 4,3-c] pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on

Příklad 254

1-(1—{3—[5-acetyl-3- (4-jodfenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)1, 3-dihydro-benzoimidazol-2-on

Příklad 255

1-(1—{3—[5-acetyl-3- (4-chlor-3-methyl-fenyl)-4, 5, 6, 7tetrahydro-pyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on

Příklad 256

1-(1—{3—[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on

Příklad 257

1-(1-{3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-nitro-fenyl)-4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on

Příklad 258

1-(1—{3—[5-acetyl-3-(4-trifluormethylsulfanyl-fenyl)-4,5, 6, 7tetrahydro-pyrazólo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on

Uf • · • · · · · ·

175

Příklad 259

1-(1—{3—[5-acetyl-3-(4-methansulfonyl-fenyl) -4,5, 6, 7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c] pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on

Příklad 260

1-(1-(3-[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5,6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)6-chlor-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on

Příklad 261

1-(1-(3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methy1-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c] pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-3-methyl-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on

Příklad 262

1-(1—{3—[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-4, 5, 6, 7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c] pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-3-ethyl-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on

Příklad 263

1-(1—{3—[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl) -4,5, 6, 7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c] pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-3-isopropyl-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on

Příklad 264

1-(1-(3-[5-acetyl-3- (4-chlor-3-methyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c] pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl) -3-butyl-l, 3-dihydro-benzoimidazol-2-on

Příklad 265

1-(1-(3-(5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c] pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-3-benzyl-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on

176

Příklad 266

1-(1-(3-[5-acetyl-3-(4-jodfenyl)-4,5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)5-fluor-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on

Příklad 267

3-(1-(3-[5-acetyl-3-(4-jodfenyl)-4,5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)7-f luor-2-oxo-2,3-dihydro-lfř-benzoimidazol-4-karbonitril

Příklad 268

1-(1-{3-[5-acetyl-3-(4-jodfenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl) 6-fluor-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on

Příklad 269

3-(1—{3—[5-acetyl-3-(4-jodfenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)2-oxo-2, 3-dihydro-lH-benzoimidazol-5-karbonitril

Příklad 270 amid 1-(2-hydroxy-3-[4-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-l-yl)piperidin-l-yl]-propyl}-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-1,4,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny

Příklad 271

1-{1—{3—[3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl) -1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on

Příklad 272 methylamid 3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-1-{2-hydroxy-3-[4-(2-oxo2, 3-dihydro-benzoimidazol-l-yl)-piperidin-l-yl]-propyl}1,4,6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové

0000

0 0 0 • 0 »000

177 kyseliny

Příklad 273 ethylamid 3-(4-chlor-3-methyl~fenyl)-1-{2-hydroxy-3-[4-(2-oxo2, 3-dihydro-benzoimidazol-l-yl)-piperidin-l-yl]-propyl}1, 4, 6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny

Příklad 274

1- (1— {3— [5-acetyl-3- (4-bromfenyl) -4,5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl] -2-hydroxypropyl }-piperidin-4-yl) 5- methyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on

Příklad 275

1-(1-(3-[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5,6, 7-tetrahydropyrazolo [4, 3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)6- methyl-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on

Příklad 276

1-(1-(3-(5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5,6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)5,6-dichlor-l, 3-dihydro-benzoimidazol-2-on

Příklad 277

1-(1—{3—[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl) -4,5, 6, 7tetrahydro-pyrazolo [4, 3-c]pyridin-l-yl] -2-hydroxypropyl} piperidin-4-yl) -5-methyl-l, 3-dihydro-benzoimidazol-2-on

Příklad 278

1- (1— {3— [5-acetyl-3- (4-chlor-3-methyl^-fenyl) -4, 5, 6, 7tetrahydro-pyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl) -6-methyl-l, 3-dihydro-benzoimidazol-2-on

• · ·

178

Příklad 279

1-(1— {3—[5-acetyl-3- (4-chlor-3-methyl-fenyl) -4,5, 6,7tetrahydro-pyrazolo [4, 3-c] pyridin-l-yl] -2-hydroxypropyl }piperidin-4-yl) -5, 6-dichlor-l, 3-dihydro-benzoimidazol-2-on

Příklad 280

1-(1— {3—[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl) -4,5, 6, 7tetrahydro-pyrazolo [4,3-c] pyridin-l-yl] -2-hydroXypropyl} piperidin-4-yl) -6-chlor-l, 3-dihydro-benzoimidazol-2-on

Příklad 281

1- (1-{3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo [ 4, 3-c] pyridin-l-yl] -2-hydroxypropyl} piperidin-4-yl) -1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on

Příklad 282

1- (1- {3- [3- (4-chlor-3-raethyl-fenyl) -5-methansulfonyl-4, 5,6,7tetrahydro-pyrazolo [4, 3-c] pyridin-l-yl] -2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl) -3- (2-morfolin-4-yl-ethyl) -1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on

Příklad 283

1— (1- {3- [5-acetyl-3- (3-fluor-4-trifluormethyl-fenyl) -4,5, 6, 7tetrahydro-pyrazolo [4, 3-c]pyridin-l-yl} -2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl) -1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on

Příklad 284

1- (1—{3—[5-acetyl-3- (4-brom-3-methyl-fenyl)-4,5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on

Příklad 285 (R) -1- (1— {3— [5-acetyl-3- (4-bromfenyl) -4,5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridín-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-

179

1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on

Příklad 286

1- (1- {3- [5-acetyl-3- (4-bromfenyl) -4,5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4, 3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)5- methoxy-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on

Příklad 287

1-(1-(3- [5-acetyl-3- (4-brom-fenyl) - 4,5,6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)7-chlor-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on

Příklad 288

3- (1— {3— [5-acetyl-3- (4-bromfenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)1, 3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on

Příklad 289

1- (1- {3- [5-acetyl-3- (4-bromfenyl) -4,5,6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)7-methyl-l, 3-dihydro-benzoimidazol-2-on

Příklad 290 (R) -1-(1-{3-[5-acetyl-3- (4-bromfenyl)-4,5,6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)6- chlor-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on

Příklad 291

1- (1— {3—[5-acetýl-3-(3,4-dichlorfenyl)-4,5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on

Příklad 292

1- (1— {3— [5-acetyl-3- (4-bromfenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydro• ·· ·· ····

180 pyrazolo [4,3-c] pyridin-l-yl] -2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl) 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on

Příklad 293

1- (1—{3—[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [4, 3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl) 6-chlor-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on

Příklad 294 (S)-1-(1—{3—[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-4, 5, 6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-6-chlor-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on

Příklad 295 (R)-1-(1—{3—[5-ačetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl) -4, 5, 6, 7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl) -1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on

Příklad 296 (R)-1-(1—{3—[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl) -4,5, 6, 7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-6-chlor-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on

Příklad 297

2— {2—[3-(1-(3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo [4, 3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-l-yl]-ethyl}isoindol-1,3-dion

Příklad 298

1-(1-{3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl) -4,5, 6, 7tetrahydro-pyrazolo [4, 3-c] pyridin-l-yl] -2-hydroxypropyl} piperidin-4-yl) -3- (2-aminoethyl) -1, 3-dihydro-benzoimidazol-2-on

181 ·· *· φ ·· φφ φφφφ • · · · ee φ e 9 β ς • · · · φφφ φφφ • · ··· · ······ · • · · ' φφφ φφφφ ·« φφ φφφ φφ φφ φ·

Příklad 299

1-(1—{3—[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [4, 3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl) 3-methyl-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on

Příklad 300

1-(1—{3—[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)3-ethyl-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on

Příklad 301

1-(1—{3—[5-acetyl-3- (4-trifluormethyl-fenyl) -4,5, 6, 7tetrahydro-pyrazolo[4, 3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-3-methyl-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on

Příklad 302

1-(1-(3-[5-acetyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl) -4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c] pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl) -3-ethyl-l, 3-dihydro-benzoimidazol-2-on

Příklad 303

6-chlor-l-(1-(3-(3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-5-methansulfonyl4, 5, 6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on

Příklad 304

1-(1-(3-[5-acetyl-3-(3-chlor-4-methyl-fenyl) -4, 5, 6, 7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on

Příklad 305

3-(1-(3-(3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)5-chlor-l-(2-morfolin-4-yl-ethyl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2• ·

182 on

Příklad 306 ethylester [3-(1-(3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)4,5,6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl } -piperidin-4-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-l-yl]octové kyseliny

Příklad 307

1-(1—{3—[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-4,5, 6, 7tetrahydro-pyrazolo [4, 3-c]pyridin-l-yl] -2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl) -3- (2,2,2-trifluorethyl) -1, 3-dihydrobenzoimidazol-2-on

Příklad 308 [3-(1—{3—[5-acetyl-3- (4-chlor-3-methyl-fenyl)-4,5, 6, 7tetrahydro-pyrazolo [4,3-c] pyridin-l-yl] -2-hydroxypropyl} piperidin-4-yl) -2-oxo-2, 3-dihydro-benzoimidazol-l-yl] acetonitril

Příklad 309

1-(1-{3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl) -4, 5, 6, 7tetrahydro-pyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl] -2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl) -3- (2-hydroxyethyl) -1, 3-dihydro-benzoimidazol-2on

Příklad 310

1-(1—{3—[5-acetyl-3- (3-chlor-4-methyl-fenyl)-4, 5, 6, 7tetrahydro-pyrazolo [4,3-c] pyridin-l-yl] -2-hydroxypropyl} piperidin-4-yl) -6-chlor-l, 3-dihydro-benzoimidazol-2-on

Příklad 311

1-(1—{3—[5-acetyl-3- (3-chlor-4-methyl-fenyl)-4,5, 6, 7tetrahydro-pyrazolo [4,3-c] pyridin-l-yl] -2-hydroxypropyl} • · · · • fc fcfcfc · ······ · • fc · fcfcfc ···· • fc fcfc fcfcfc fcfc fcfc fcfc

183 piperidin-4-yl) -3-methyl-l, 3-dihydro-benzoimidazol-2-on

Příklad 312 l-ethyl-3- (1-{2-hydroxy-3- [5-methansulfonyl-3- (4-trifluormethyl-fenyl) -4,5, 6, 7-tetrahydro-pyrazolo [4, 3-c]pyridin-l-yl] propyl} -piperidin-4-yl) -1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on

Příklad 313

1- (l-{2-hydroxy-3- [5-methansulfonyl-3- (4-trifluormethyl-fenyl) 4,5, 6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}piperidin-4-yl) -3-methyl-l, 3-dihydro-benzoimidazol-2-on

Příklad 314

1- (1— {3— [5-acetyl-3- (4-trifluormethyl-fenyl) -4,5, 6, 7tetrahydro-pyrazolo [4,3-c] pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl) -3- (2-hydroxyethyl) -1,3-dihydro-benzoimidazol-2on

Příklad 315

3- (1—{3—[5-acetyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl) -4, 5, 6, 7tetrahydro-pyrazolo [4, 3-c] pyridin-l-yl] -2-hydroxypropyl} piperidin-4-yl) -1,3-dihydro-imidazo [4,5-b]pyridin-2-on

Příklad 316 [3-(1—{3—[5-acetyl-3-(4-trúfluormethyl-fenyl) -4, 5, 6, 7tetrahydro-pyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl] -2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl) -2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-l-yl ] acetonitril

Příklad 317

2- [3- (1—{3—[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl) -4, 5, 6, 7tetrahydro-pyrazolo [4,3-c] pyridin-l-yl] -2-hydroxypropyl} piperidin-4-yl) -2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-l-yl] -acetamid

184

Příklad 318

1-(1—{3—[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl) -4,5, 6, 7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-3-(2-oxo-tetrahydro-furan-3-yl) -1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on

Příklad 319

1-(1-{3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl) -4, 5, 6, 7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-3-(2-methoxyethyl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2on

Příklad 320

1- (1—{3- [5-acetyl-3- (4-chlor-3-methyl-fenyl) -4, 5, 6, 7tetrahydro-pyrazolo [4,3-c] pyridin-l-yl] -2-hydroxypropyl} piperidin-4-yl)-3- (2-oxobutyl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on

Příklad 321

1-{1—{3—[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-4, 5, 6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-3-(2-diethylamino-ethyl)-1, 3-dihydrobenzoimidazol-2-on

Příklad 322 i

1- (1—{3—[5-acetyl-3- (4-chlor-3-methyl-fenyl)-4, 5, 6,Ίtetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl) -3-cyklopropylmethyl-l, 3-dihydro-benzoimidazol2- on

Příklad 323

1-(1-(3-[5-acetyl-3- (4-chlor-3-methyl-fenyl) -4,5, 6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl}-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-3-(2-methylallyl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2on

185

Příklad 324

1-(1—{3—[5-acetyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4, 5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-5-methyl-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on

Příklad 325

5- chlor-3-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl) -4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}-piperidin-4-yl)-1-methyl-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on

Příklad 326

6- chlor-l-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl) -4,5,6/7-tetrahydro-pyrazolo[4, 3-c]pyridin-l-yl]propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on

Příklad 327

N- [4-(5-acetyl)-1-(2-hydroxy-3-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-l-yl) -piperidin-l-yl]-propyl}-4,5, 6, 7-tetrahydrolíí-pyrazolo [4,3-c]pyridin-3-yl) -fenyl] -acetamid

Příklad 328 [3-(1-(3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl) -4,5,6, 7tetrahydro-pyrazólo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-l-yl]-octová kyselina

Příklad 329

1-(1—{3—[5-acetyl-3- (3-brom-4-chlor-fenyl)-4,5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on

Příklad 330

3-{1—{3—[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4186 yl) -1-methyl-l, 3-dihydro-imidazo [4, 5-b]pyridin-2-on

Příklad 331

3-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)4, 5, 6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}piperidin-4-yl) -1-methyl-l, 3-dihydro-imidazo [4,5-jb]pyridin-2-on

Příklad 332

1- (1— {3— [5- (líř-imidazol-4-karbonyl) -3- (4-trifluormethyl-fenyl) 4, 5, 6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}piperidin-4-yl) -3-methyl-l, 3-dihydro-benzoimidazol-2-on

Příklad 333 amid 1-{3-[4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-l-yl)piperidin-l-yl]-propyl}-3- (4-trifluormethyl-fenyl)-1,4,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny

Příklad 334 ethylamid 1-{3-[4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-l» yl) -piperidin-l-yl]-propyl}-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-1,4,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny

Příklad 335

1-(1-{3-[5-(isoxazol-5-karbonyl)-3-(4-trifluormethyl-fenyl)4,5, 6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}piperidin-4-yl) -3-methyl-l, 3-dihydro-benzoimidazol-2-on

Příklad 336 (W-terc-butoxykarbonyl)amid 1- {3- [ 4 - (3-methyl-2-oxo-2, 3dihydro-benzoimidazol-l-yl)-piperidin-l-yl]-propyl}-3-(4trifluormethyl-fenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-sulfonové kyseliny • · · · · ·

187

Příklad 337 l-methyl-3- (1— {3— [5- (5-methyl-isoxazol-3-karbonyl) -3- (4-trifluormethyl-fenyl) -4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl] -propyl}-piperidin-4-yl) -1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on

Příklad 338

3- (1— {3—[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo [4_Z 3-c]pyridin-l-yl] -propyl}-piperidin-4yl) -5-methoxy-l-methyl-l, 3-dihydro-imidazo [4,5-b]pyridin-2-on

Příklad 339

3- (1— {3— [3- (4-bromfenyl) -5-methansulfonyl-4,5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-5-methoxyl-methyl-l, 3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on

Příklad 340

5-dimethylamino-3- (1— {3— [5-methansulfonyl-3- (4-trifluormethylfenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}piperidin-4-yl) -1-methyl-l, 3-dihydro-imidazo [4, 5-jb]pyridin-2-on

Příklad 341

3-(1-( 3-[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4,5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-l-ethyl-5methoxy-1,3-dihydro-imidazo [4,5-jb]pyridin-2-on

Příklad 342

1- (1— {3—[5-acetyl-3-(4-nitrofenyl)-4,5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)1, 3-dihydro-benzoimidazol-2-on

Příklad 343

1- (1- {3- [5-acetyl-3-(4-nitrofenyl)-4,5,6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)3-methyl-l, 3-dihydro-benzoimidazol-2-on

188

Příklad 344

3-(1-(3-[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [4, 3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl) -l-ethyl-5methoxy-1,3-dihydro-imidazo[4, 5-b]pyridin-2-on

Příklad 345

3-(1-(3-[5-acetyl-3- (4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-5-methoxy1-methyl-l, 3-dihydro-imidazo [4, 5-b]pyridin-2-on

Příklad 346 benzylester 1-{3- [4- (3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol1-yl)-piperidin-l-yl]-propyl}-3-(4-trifluormethyl-fenyl)1,4,6, 7-tetrahydro-pyrazolo(4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny

Příklad 347

5-dimethylamino-3- (1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4, 3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1-methyl-l, 3-dihydroimidazo [ 4, 5-b] pyridin-2-on

Příklad 348 methylamid 1-{3-[4- (3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-lyl) -piperidin-l-yl]-propyl}-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-1,4,6,7tetrahydro-pyrazolo (4,3-c] pyridin-5-karboxylové kyseliny

Příklad 349 fenylamid 3-(4-bromfenyl)—1—{3—[4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-l-yl)-piperidin-l-yl]-propyl}-1, 4, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny

Příklad 350

1-(1-{3-[5-benzoýl-3- (4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydroe e e -« w S e « e » * • · · · β β β 9 9 9

9 9 9 9 9 · · 9 9 9 9 9 • · · 9 9 9 9 9 9 9

99 999 99 99 99

189 pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-3-methyl1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on

Příklad 351

1-(1—{3—[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4,5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-3-methyl1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on

Příklad 352

1-(1—{3—[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4, 5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4yl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on

Příklad 353

3-(1-(3-[5-acetyl-3- (4-trifluormethyl-fenyl) -4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4yl) -5-chlor-l-methyl-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on

Příklad 354 amid 1—{3—[4-(6-chlor-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol1-yl)-piperidin-l-yl]-propyl}-3-(4-trifluormethyl-fenyl)1,4,6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny

Příklad 355

1-(1-(3-[3-(4-bromfenyl)-5-fenylmethansulfonyl-4, 5, 6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4yl)-3-methyl-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on

Příklad 356

1-(1-(3-(5-acetyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-4,5,6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)3-methyl-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on

190

Příklad 357 amid 3-(4-bromfenyl)—1—{3—[4-(3-methyl-2-oxo-2, 3-dihydrobenzoimidazol-l-yl)-piperidin-l-yl]-propyl}-l, 4, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny

Příklad 358 • 3-(1-{3-[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-5-chlor-lmethyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on

Příklad 359

3-(1—{3—[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4,5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-5-chlor-lmethyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on

Příklad 360 amid 3-(4-bromfenyl)—1—{3—[4-(6-chlor-3-methyl-2-oxo-2,3dihydro-benzoimidazol-l-yl)-piperidin-l-yl]-propyl}-l, 4, 6, 7tetrahydro-pyrazolo [4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny

Příklad 361

3-(1—{3—[5-methansulfonyl-3- (4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4yl) -1,5-dimethyl-l, 3-dihydro-benzoimidazol-2-on

Příklad 362

1-(1—{3—[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-3-methyl1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on

Příklad 363 terc-butoxykarbonyl-amid 3-(4-bromfenyl)-1-{3-[4-(3-methyl-2oxo-2, 3-dihydro-benzoimidazol-l-yl)-piperidin-l-yl]-propyl}1,4,6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-sulfonové kyseliny

• · • · φ · · • · .·

191

Příklad 364

1-(1—{3—[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4,5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3dihydro-benzoimidazol-2-on

Příklad 365

1- (1- {3- [5-acetyl-3- (4-bromfenyl) - 4,5,6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3dihydro-benzoimidazol-2-on

Příklad 366 terc-butoxykarbonyl-amid 3-(4-bromfenyl)—1—{3—[4-(2^-oxo-2,3dihydro-benzoimidazol-l-yl) -piperidin-l-yl] -propyl}-l, 4, 6, 7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-sulfonové kyseliny

Příklad 367 amid 3-(4-bromfenyl)-1-(3-(4- (2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol1-yl)-piperidin-l-yl]-propyl }-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3— c]pyridin-5-karboxylové kyseliny

Příklad 368 (A) -5-chlor-3- (1-{2-hydroxy-3- [5-methansulfonyl-3- (4-trifluormethyl-fenyl) -4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4, 3-c]pyridin-l-yl]propyl)-piperidin-4-yl) -1-methyl-l, 3-dihydro-benzoimidazol-2-on

Příklad 369

1-(1—{3—[5-acetyl-3- (3,4-dichlorfenyl)-4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-3-methyl1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on

Příklad 370

1-(1—{3—[3-(3,4-dichlorfenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo [4,3-c] pyridin-l-yl] -propyl} -piperidin-4yl) -3-methyl-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on

192

Příklad 371

1-(1-(3-[5-acetyl-3- (4-trifluormethyl-fenyl)-4,5, 6,7tetrahydro-pyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-6-methoxy-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on

Příklad 372

3-(1—{3—[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)1,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on

Příklad 373

3-(1—{3—[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4,5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4, 3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)5-methoxy-l, 3-dihydro-imidazo [4, 5-b]pyridin-2-on

Příklad 374 amid 1-{2-hydroxy-3-[4-(2-oxo-l,2-dihydro-imidazo[4, 5-b]pyridin -3-yl)-piperidin-l-yl]-propyl}-3-(4-trifluormethyl-fenyl)1,4,6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny

Příklad 375 amid 3-(4-bromfenyl)-l-{2-hydroxy-3-[4-(2-oxo-l, 2-dihydroimidazo [4, 5-b]pyridin-3-yl)-piperidin-l-yl]-propyl}-l,4,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny

Příklad 376 [3-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl)-4,5, 6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}piperidin-4-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-l-yl]acetonitril

Příklad 377 methylamid 3-(3, 4-dichlorfenyl)-1-(3-[4-(2-oxo-2, 3-dihydro4

193

benzoimidazol-l-yl)-piperidin-l-yl]-propyl}-l, 4, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny

Příklad 378

3-(1-(3-[5-acetyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4yl)-1, 3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on

Příklad 379

3-(1-(3-[5-acetyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4yl) -5-methoxy-l, 3-dihydro-imidazo [4,5-jb]pyridin-2-on

Příklad 380 ethylester [3-(1-{3-[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl]piperidin-4-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-l-yl]-octové kyseliny

Příklad 381 ethylester [3-(1—{3—[5-acetyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)4,5,6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl }-piperidin-4-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-l-yl]octové kyseliny

Příklad 382 ethylester [3-(1-(3-[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-l-yl]-octové kyseliny

Příklad 383

5-chlor-3-(l-{3-[3- (3,4-dichlorfenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl]-piperidin-4• 0

194 yl)-1-methyl-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on

Příklad 384 (R)-1-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl) -4,5, 6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}piperidin-4-yl)-3-methyl-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on

Příklad 385

1- (1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)4, 5, 6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}piperidin-4-yl) -3-pyridin-4-ylmethyl-l, 3-dihydro-benzoimidazol2- on

Příklad 386 * (R) -5-dimethylamino-3- (1- (2-hydroxy-3- [5-methansulfonyl-3- (4trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl] -propyl }-piperidin-4-yl) -1-methyl-l,3-dihydroimidazo[4,5-b]pyridin-2-on

Příklad 387

3- (1-(3-[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)5-chlor-3R-benzooxazol-2-on

Příklad 388

3- (1—{3—[5-acetyl-3- (4-bromfenyl)-4,5, 6,7-tetrahydropyrazolo [4, 3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)4- methyl-3íř-benzooxazol-2-on

Příklad 389 ethylester 3-(1-(3-[5-acetyl-3-(4-brómfenyl)-4,5, 6, 7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-benzooxazol-6-karboxylové kyseliny • ·

195

Příklad 390

3- (1- { 3-[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)6-ethansulfonyl-3H-benzooxazol-2-on

Příklad 391

3-(1-(3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methy1-fenyl) -4,5, 6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl) -4-methyl-3fí-benzooxazol-2-on

Příklad 392 ethylester 3-(1—{3—(5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)4,5, 6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl } -piperidin-4-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-benzooxazol-6karboxylové kyseliny

Příklad 393

3- (1-(3-[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5,6, 7-tetrahydropyrazolo [4, 3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)6-methoxy-3íf-benzooxazol-2-on

Příklad 394

3-(1—{3—[5-acetyl-3- (4-chlor-3-methyl-fenyl) -4,5, 6, 7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxypropyl} piperidin-4-yl) -6-ethansulfonyl-3íř-benzooxazol-2-on

Příklad 395

3-(1—{3—[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl) -4,5, 6, 7tetrahydro-pyrazolo [4,3-c] pyridin-l-yl] -2-hydroxypropyl} piperidin-4-yl) -6-methoxy-3íí-benzooxazol-2-on

Příklad 396

3-(1-{3-(5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl) -4, 5, 6, 7tetrahydro-pyrazolo [4,3-c] pyridin-l-yl] -2-hydroxypropyl} ’· · • · · · '·· · · fcfcfcfc fcfcfc • ·:···· « · · • · · fcfcfc ·· \·· (··· ··

196 piperidin-4-yl) -37í-benzooxazol-2-on fcfc fc'·¹·· • · · • · (· • fc fc • · · · 'fcfc fcfc

Příklad 397

3-(1-{3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl) -4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl) -5-chlor-37í-benzooxazol-2-on

Příklad 398

3- (1-{2-hydroxy-3- [5-methansulfonyl-3- (4-trifluormethyl-fenyl) 4, 5, 6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}piperidin-4-yl) -377-oxazolo [4, 5-h]pyridin-2-on

Příklad 399

1-[1-[3-(4-benzooxazol-2-yl-piperidin-l-yl)-2-hydroxypropyl]-3(4-trifluormethyl-fenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c]pyridin-5-yl]-ethanon

Příklad 400

1-[l-[2-hydroxy-3-[4-(6-methyl-benzooxazol-2-yl) -piperidin-lyl] -propyl}-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-1,4, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon

Příklad 401

1-[1—{3—[4-benzothiazol-2-yloxy)-piperidin-l-yl]-2-hydroxypropyl }-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-1,4,6, 7-tetrahydropyrazolo [4, 3-c]pyridin-5-yl]-ethanon

Příklad 402

1-[1-{2-hydroxy-3-[4-(5-methyl-benzooxazol-2-yl) -piperidin-lyl] -propyl}-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-1, 4, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon

Příklad 403

1- (3- (4-chlorfenyl) -l-{2-hydroxy-3- [4- (2-methoxyfenyl.) ·'· ·'· ·· · · • · ·

197 piperidin-l-yl]-propyl}-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon

Příklad 404

3- (4-chlorfenyl) -1-{2-hydroxy-3- [4- (2-methoxyfenyl) -piperidinl-yl] -propyl}-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4, 3-c]pyridin-5karbaldehyd

Příklad 405

1-[1-[3-(4-benzo[b]thiofen-2-yl-piperidin-l-yl)-2-hydroxypropyl] -3-(4-trifluormethyl-fenyl)-1, 4, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon

Příklad 406

1-[4-(6-chlor-indol-l-yl)-piperidin-l-yl]-3-(5-methansulfonyl3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c]pyridin-l-yl]-propan-2-ol • · ·· • a · • · · «· · ·

198

Tabulka 3

Příklad	ICso (μΜ)
101	0,51
104	0,12
106	0, 06
110	0, 33
111	1,20
113	0,11
114	0,10
116	0, 64
117	0,28
119	0,09
122	0, 06
125	0,25
126	0,08
127	0,02
130	0, 03
132	0,11
133	0,15
137	0,03
139	0,13
141	0,84
143	0, 05
145	0,07
148	0,13
149	0,13
154	0, 09
155	0,04
157	0, 04
159	0,15
160	0, 15
163	0, 14
167	0,13

jfetojžlA

- 'i^MiŽMŠshí^:

• « « · · · ·· ·· 0· '··

• 3

199

Tabulka 3 (pokračování)

Příklad	IC50 (μΜ)
168	0,16
169	0, 09
171	0,16
174	0, 85
176	0, 83
177	0,05
180	0,09
182	0,87
183	2,30
187	0,36
188	1,10
193	0, 44
195	1,10
197	1,40
207	1,30
211	1, 80
213	1,10
215	0,14
217	0, 83
221	1,40
226	0,75
228	0,17
233	0,34
236	0,71
239	0,34
244	0, 65
246	0, 30
249	0, 69
252	0,13
253	0, 14
256	0, 64

φφ ····

200 ι» ·· ·· • φ · · · φ φ φ φ φ φ φφφ · φ φ φ φφ φφ φ φφ φφφφ φ φ φ φφφ φφφφφ φ φ φ φφφφ φ φφ φφ φφ

Tabulka 3 (pokračování)

Příklad	IC50 (μΜ)
257	0,26
258	0,23
259	0,12
260	0, 48
261	0, 35
264	0, 34
266	0,66
267	0,28
268	0, 30
269	0,12
270	0, 04
272	0,33
273	0, 09
275	0,12
277	0, 06
280	0,23
281	0, 33
284	0,26
285	0,13
286	0,21
289	0,20
290	0,15
293	0,16
294	0,28
296	0,34
300	0,14
301	0,18
304	0, 14
305	0, 11
306	0, 09
307	0,09

ί

201

Tabulka 3 (pokračování)

Příklad	IC50 (μΜ)
308	0, 13
313	0,23
314	0, 14
315	0, 08
316	0,28
320	0,39
321	0,08
325	0, 09
327	0,52
329	0, 08
330	0, 06
331	0,06
333	0,24
334	0,08
335	0,39
336	0,16
337	0,10
339	0,20
340	0/09
342	0, 38
345	0, 55
346	0,07
347	0, 48
348	0,19
354	0, 93
359	0,04
365	0, 11
366	0, 05
367	0, 03
371	0,08
374	0, 08

• · · · · ·

202

Tabulka 3 (pokračování)

Příklad	IC50 (μΜ)
375	0,05
379	0, 07
383	0,18
384	0,17
385	0, 04
386	0, 37
387	0,34
388	0, 32
392	0,27
395	0,39
396	0,31
397	0,12
398	0,19
399	0,51
400	0,55
401	0, 32

Další provedení

Charakteristické rysy a výhody vynálezu jsou zřejmé každému s obvyklou zkušeností v technice. Na základě popisu, včetně souhrnu, podrobného popisu, základních východisek, příkladů a patentových nároků, odborník s běžnou zkušeností v technice bude schopen provést modifikace a adaptace na rozličné podmínky a použití. Tato další provedení spadají také to rámce vynálezu.

Claims (6)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Sloučenina vzorce I:

   (O kde

   Ar₂ je monocyklický nebo bicyklický kruhový systém, nenasycený, nasycený nebo aromatický, volitelně kondenzovaný, volitelně obsahující mezi 1 až 5 heteroatomy kruhových podílů, které se nezávisle vyberou z O, S, N, SO₂ a C=O, přičemž tento kruhový systém Ar₂ se volitelně substituuje 1 až 4 substituenty;

   R⁵ a R⁶ se nezávisle vyberou z vodíku a C1-5 alkylu;

   R⁷ a R⁸ jsou nezávisle vodík, Ci-5-alkyl, C₂-s-alkenyl, C1-5alkoxy, Ci-5-alkylthio, halogen nebo čtyř až sedmičlenná skupina karbocyklylová nebo heterocyklylová;

   alternativně lze R⁷ a R⁸ brát společně, aby vytvořily volitelně substituovaný pěti až sedmičlenný karbocyklický nebo heterocyklický kruh, který může být nenasycený nebo aromatický a může se volitelně substituovat jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny halo, kyano, amino, hydroxy, nitro, R⁴, R⁴O-, R⁴S-, R⁴O (Ci-₅-alkylen)-, R⁴O(C=O)-,

   R⁴(C=O)-, R⁴(C=S)-, R⁴ (C=O)O*, R⁴O(C=O) (C=0)-, R⁴SO₂,

   NHR⁴⁴ (C=NH)-, NHR⁴⁴SO₂- a NHR⁴⁴ (C=0)-;

   204

   R⁴ je Ci-5-alkyl, · C2_5-alkenyl, Ci-5-heterocyklyl, (C1-5heterocyklyl) Ci-6-akylen, fenyl, benzyl, fenethyl, NH2, mono- nebo di (Ci_6-alkyl)N-, (Ci-6-alkoxy) karbonyl- nebo R⁴²OR⁴³-, kde R⁴² je H, Ci_5-alkyl, C2_5-alkenyl, fenyl, benzyl, fenethyl, Ci-5-hetorocyklyl nebo (Ci-5-heterocyklyl) Ci-6-alkylen a R⁴³ je Ci-5-alkylen, fenylen nebo dvouvalentní Ci_₅-heterocyklyl;

   R⁴⁴ může být ještě vodík jako přídavek k hodnotám R⁴; n j e 0, 1 nebo 2;

   G je C3-₆-alkendiyl nebo C₃-6-alkandiyl, volitelně substituovaný skupinami hydroxy, halogen, Ci-5-alkoxy, Ci-5-alkyl, oxo, hydroximino, CO₂R^k, R^kR^xN, R^kR¹NCO₂, (L) Ci-4-alkylen-, (L)-Ci-5-alkoxy, N₃ nebo [ (L) -Ci-5-alky1en]amino;

   každé R^k a R¹ je nezávisle vodík, Ci-₅-alkyl, C₃-₅-alkenyl, fenyl, benzyl, fenethyl nebo Ci-5-heterocyklyl; alternativně lze R^k a R¹ brát společně, aby vytvořily volitelně substituovaný čtyř až sedmičlenný heterocyklický kruh, který může být nasycený, nenansycený nebo aromatický;

   L je skupina amino, mono- nebo di-alkylamino, pyrrolidinyl, morfolinyl, piperidinyl, homopiperidinyl nebo piperazinyl, kde přístupné atomy dusíku v kruhu lze volitelně substituovat Ci-5-alkylem, benzylem, C₂-₅-acylem, C1-5alkylsulfonylem nebo Ci-5-alkoxykarbonylem;

   Ar představuje monocyklický nebo bicyklický arylový nebo heteroarylový kruh, volitelně substituovaný mezi 1 a 3 substituenty nezávisle vybranými z halogenu, skupiny Ci-₅-alkoxy, Ci-5-alkyl, C₂-₅-alkenyl, kyano, azido, nitro, R²²R²³N, R²⁴SO₂, R²⁴S, R²⁴SO, R²⁴OC=O, R²²R²³NC=O,

   Ci-5-haloalkyl, Ci-5-haloalkoxy,< Ci-5-haloalkylthio a Ci_₅alkylthio;

   • · · ·

   205

   R²² je vodík, Ci_5-alkyl, C3_s-alkenyl, fenyl, fenethyl, benzyl nebo Ci-5-heterocyklyl, C2-8-acyl, aroyl, R³⁸OC=O, R²⁵R²⁶NC=O, R³⁸SO, R³⁸SO2, R³⁸s, nebo R²⁵R²⁶NSO₂;

   R²³ je vodík, Ci-5-alkyl, C₃-s-alkenyl, fenyl, benzyl nebo Ci-5-heterocyklyl;

   alternativně lze R²² a R²³ brát společně, aby vytvořily volitelně substituovaný čtyř až sedmičlenný heterocyklický kruh, který může být nasycený, nenasycený nebo aromatický;

   R²⁴ je Ci-5-alkyl, C₃-5~alkenyl, fenyl, benzyl nebo C1-5heterocyklyl;

   R²⁵ a R²⁶ jsou nezávisle vodík, Ci-5-alkyl, C₃-₅-alkenyl, fenyl, benzyl nebo Ci-5-heterocyklyl;

   nebo alternativně lze R²⁵ a R²⁶ brát společně, aby vytvořily volitelně substituovaný čtyř až sedmičlenný heterocyklický kruh, který může být nasycený, nenasycený nebo aromatický;

   W představuje O, S, NR²⁷, OO, (OO)NH, NH(C=O), CHR²⁸ nebo kovalentní vazbu;

   R^z je H nebo OH a čárkovaná čára chybí; nebo chybí R^z, když čárkovaná čára značí sp² vazbu;

   R²⁷ je vodík,, Ci_5-alkyl, C3_5-alkenyl, fenyl, naftyl, benzyl, fenethyl, Ci_5-heterocyklyl, C2-8-acyl, aroyl, R²⁹OC=O, R³⁰R³¹NC=O, R²⁹SO, R²⁹S, R²⁹SO2 nebo R³⁰R³¹NSO₂;

   nebo alternativně lze R²⁷ a část Ar2 brát společně, aby vytvořily volitelně substituovaný pěti nebo Šestičlenný heterocyklický kruh s volitelně 1 až 3 dalšími podíly heteroatomů v kruhu, které se vyberou z O, NR⁹, NR¹⁰, N, SO2, C=O a S, přičemž tento kruh může být nasycený, nenasycený nebo aromatický a R⁹ a R¹⁰ se nezávisle vyberou z H, Ci-₃-alkylu a -CH₂CO₂ (Ci-4-alkylu) ;

   R²⁸ je vodík, Ci_₅-alkyl, C₃-₅-alkenyl, hydroxyl, fenyl, • ·

   R²⁹S, r²⁹so,

   206 benzyl, Ci-5-heterocyklyl, R²⁹Q, R³⁰R³¹NC=O,

   R²⁹SO2 nebo R³°R³¹NSO2;

   R²⁹ je Ci-5-alkyl, C₃_₅-alkenyl, fenyl, benzyl nebo C1-5heterocyklyl;

   R³⁰ a R³¹ se nezávisle vyberou z vodíku, Ci_₅-alkylu, C₃_₅alkenylu, fenylu, benzylu, fenethylu, naftylu a C1-5heteroarylu;

   alternativně lze R³⁰ a R³¹ brát společně, aby vytvořily volitelně substituovaný čtyř až sedmičlenný karbocyklický nebo heterocyklický kruh, který může být nasycený, nenasycený nebo aromatický;

   kde každá z výše uvedených uhlovodíkových nebo heterouhlíkových skupin, pokud není jinak naznačeno a navíc k jakýmkoli specifickým substituentům, se volitelně a nezávisle substituuje mezi 1 a 3 substituenty, které se vyberou z methylu, halomethylu, hydroxymethylu, skupiny halo, hydroxy, amino, nitro, kyano, Ci_₅-alkyl, C1-5alkoxy, -COOH, C₂-6~acyl, [di (Ci-₄-alkyl) amino] C₂-₅-alkylen, [di (Ci-4-alkyl) amino] C₂-5-alkyl-NH-CO- a Ci_₅-haloalkoxy;

   nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, amid či ester nebo její stereoisomerní forma.
2. 2. Sloučenina podle nároku 1 vyznačující se tím, že se

   Ar₂ vybere z pěti až sedmičlenného monocyklického kruhu a [5,6], [6,6], [6,5] a [5,5] kondenzovaného bicyklického kruhového systému, kterýžto kruh nebo kruhový systém je karbocyklický nebo heterocyklický, nasycený, nenasycený nebo aromatický a volitelně substituovaný skupinami halo, Ci_4-alkyl, Ci-4-haloalkyl, Ci_₄-hydroxyalkyl, nitro, hydroxy, amino, mono- nebo di-(Ci_₆-alkyl j amino, Ci-₄-alkoxy, C₂_₄alkoxykarbonyl, C₂.₆-acyl, C₂.₆-acyloxy, Ci_₅-alkylsulfonyl, Ci_₅-alkoxykarbonyl-Ci-₄-alkoxy, kyano, a mono- nebo di-(Ci_₆alkyl)karbamoyl,

   207
3. 3. Sloučenina podle nároku 1 vyznačující se Ar₂ vybere z 2,5-di (Ci-₆-alkyl) aminopyrrolylu dujících šesti vzorců:

   tím, že se a z násle- kde každá čárkovaná čára může být sp² vazba nebo není přítomná; X_c je O, S nebo N a X_d je O nebo S;

   R¹ je vodík, halogen, skupina Ci_5-alkoxy, hydroxy, Ci_5alkyl, C2-5-alkenyl, kyano, nitro, R^aR^bN, C2_₈-acyl, Ci_₅heterocyklyl, (Ci-5-heterocyklyl) Ci-₅-alkylen, R^US, R¹¹SO, R¹¹SO2, R^cOC=O, R^cR^dNC=O nebo R^cR^dNSO2, případně lze R¹ brát společně s R²⁷, jak je uvedeno níže;

   R² je vodík, halogen, skupina Ci-5-alkoxy, hydroxy, Ci_5alkyl, C2_5-alkenyl, kyano, nitro, R^eR^fN, Cx-₅-heterocyklyl nebo C₂-₈-acyl;

   R³ je vodík, halogen, skupina Ci_5-alkoxy, hydroxy, C1-5alkyl, C2-s-alkenyl, kyano, nitro, R^gR^hN, C2-₈-acyl, C1-5heterocyklyl, R^hOC=O, R^gR^hNC=O nebo R^gR^hNSO₂;

   R^a se vybere z vodíku, Ci-₅-alkylu, C₃-₅-alkenylu, fenylu,

   208 benzylu, fenethylu, Ci-5-heterocyklylu, C₂-8^-acylu, aroylu, R^jOC=O, R^KKX), R¹²SO, R¹²SO2, R¹²S a RⁱR^jNSO2;

   R^e se vybere z vodíku, Ci-5-alkylu, C3-5-alkenylu, fenylu, benzylu, fenethylu, Ci-5-heterocyklylu, C2-8-acylu, aroylu, R³²OC=O, R³²R³³NC=O, R¹³S0, R¹³SO2, R¹³S a r³²r³³nso₂;

   R^m se vybere z vodíku, Ci-5-alkylu, C3-5-alkenylu, fenylu, benzylu, fenethylu, Ci-5-heterocyklylu, C2_8-acylu, aroylu, R³⁴OC=O, R³⁴R³⁵NC=O, R¹⁵SO, R¹⁵SO2, R¹⁵S a R³⁴R³⁵NSO₂;

   R° se vybere z vodíku, Ci-5-alkylu, C₃_5~alkenylu, fenylu, benzylu, fenethylu, Ci-5-heterocyklylu, C₂-8-acylu, aroylu, R³⁶OC=O, R³⁶R³⁷NC=O, R¹⁹SO, R¹⁹SO2, R¹⁹S a R³⁶R³⁷NSO2;

   každé R^b, R^f, Rⁿ, R^p, R³², R³³, R³⁴, R³⁵, R³⁶, R³⁷, R³⁹ a R⁴⁰ se nezávisle vybere z vodíku, Ci-5-alkylu, C₃-5~alkenylu, fenylu, benzylu, fenethylu a Ci-₅-heteroarylu;

   alternativně lze nezávisle R^a a R^b, R^e a R^f, R^m a Rⁿ a R° a R^p brát společně, aby vytvořily volitelně substituovaný čtyř až sedmičlenný heterocyklický kruh, který může být nasycený, nenasycený nebo aromatický;

   každé R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R^í5, R¹⁶, R¹⁹, R³⁸ a R⁴¹ je nezávisle

   Ci-5-alkyl, C₃-₅-alkenyl, fenyl, benzyl, fenethyl nebo Ci-5-heterocyklyl;

   každé . z .R^c a: R^d a R¹ a R^j je. nezávisle vodík, . Ci-s-alkyl, C3-5alkenyl, fenyl, benzyl, fenethyl nebo Ci-5-heteroaryl; alternativně lze nezávisle R^c a R^d a R¹ a R^j brát společně, aby vytvořily volitelně substituovaný čtyř až sedmičlenný heterocyklický kruh, který může být nasycený, nenasycený nebo aromatický;

   R⁹ je vodík, Ci-5-alkyl, C₃_5-alkenyl, fenyl, benzyl, fenethyl nebo , Ci-5-heterocyklyl, C₂-8'-acy.l, aroyl, R¹⁷OC=O,

   209 r¹⁷r¹⁸nc=o, r¹⁶s, r¹⁶so, r¹⁶so2 nebo r¹⁷r¹⁸nso2;

   R^h je vodík, Ci-₅-alkyl, C₃-5-alkenyl, fenyl, benzyl, fenethyl nebo Ci-5-heterocyklyl;

   alternativně lze R^g a R^h brát společně, aby vytvořily volitelně substituovaný čtyř až sedmičlenný heterocyklický kruh, který může být nasycený, nenasycený nebo aromatický;

   R¹⁷ a R¹⁸ jsou nezávisle vodík, Ci-5-alkyl, C₃-5^-alkenyl, fenyl, benzyl nebo Ci-5-heterocyklyl;

   alternativně lze R¹⁷ a R¹⁸ brát společně, aby vytvořily volitelně substituovaný čtyř až sedmičlenný heterocyklický kruh, který může být nasycený, nenasycený nebo aromatický;

   Y_e je dusík nebo R²⁰C;

   Z_e je dusík nebo R²¹C;

   R²⁰ je vodík, halogen, Ci-5-alkoxy, Ci_5-alkyl, C2-5-alkenyl, skupina kyano, nitro, R^raRⁿN, C2_₈-acyl, R^mOC=O, R¹⁴S, R¹⁴SO, R¹⁴SO₂;

   R²¹ je vodík, halogen, skupina Ci-5-alkoxy, Ci-5-alkyl, C2-salkenyl, kyano, nitro, R°R^PN, C2-₈-acyl, R¹⁶OC=O, RⁿS, R¹¹SO nebo R¹¹SO₂;

   alternativně lze R³ a R²⁰ nebo R³ a R²¹ brát společně, aby vytvořily volitelně substituovaný pěti nebo šestičlenný karbocyklický nebo heterocyklický kruh, který může být nasycený, nenasycený nebo aromatický, přičemž tento kruh může být volitelně substituovaný skupinami halo, di (Ci-5-alkyl) amino, C₂_₅-acyl a Ci-5-alkoxy;

   R²⁷ je vodík, C^-s-alkyl, C3-5-alkenyl, fenyl, naftyl, benzyl, fenethyl, Ci-5-heterocyklyl, C2_8-acyl, aroyl, R²⁹OC=O, R³⁰R³¹NC=O, R²⁹SO, R²⁹S, R²⁹SO2 nebo R³⁰R³¹NSO₂;

   nebo alternativně lze R²⁷ a R¹ brát společně, aby vytvořily volitelně substituovaný pěti nebo šestičlenný

   210 heterocyklický kruh s volitelně 1 až 3 dalšími heteroatomovými podíly v kruhu, které se vyberou z O, NR⁹, NR¹⁰, N, SO₂, C=O a S, přičemž tento kruh může být nasycený, nenasycený nebo aromatický;

   R⁹ a R¹⁰ se nezávisle vyberou z vodíku, Ci-3-alkylu a -CH2CO2 (Ci-₄-alkylu) ;

   X_f je CHR^lf, -N-, NH, C=O, SO2, CHSR^lf, kde ve vzorci (f) je R^lf vodík, halogen, skupina Ci-5-alkoxy, hydroxy, C1-5alkyl, C3_₅-alkenyl, kyano, nitro, R³⁹R⁴⁰N, C2-s-acyl, C1-5heterocyklyl, (Ci-5-heterocyklyÍ)Ci_5-alkylen, R⁴¹S, R⁴¹SO, R⁴¹SO2, R³⁹OC=O, R³⁹R⁴⁰NC=O, R³⁹R⁴⁰NSO2, R⁴¹SO3- nebo

   R³⁹(C=O)O-;

   Y_f je CH₂, CHR^2f, =CR^2f, O nebo NR^2f,. kde R^2f je H, Ci_₇-alkyl, C₃_5-alkenyl, C₂-e-acyl, Ci-5-heterocyklyl, (Ci-5-heterocyklyl)-Ci-5-alkylen, fenyl, (fenyl) -Ci-5-alkylen, (C3-7cykloakyl)-Ci-5-alkylen, (H₂NCO)-Ci-₅-alkylen, Ci-5-haloalkyl, Ci-5-kyanoalkyl, (Ci-5-alkoxykarbonyl) -Ci-5-alkylen a (fenylkarbonyl)NH-;

   m je 0 nebo 1; P je 0 nebo 1; kde každá z výše uvedených hydrokarbylovýeh nebo

   heterokarbylových skupin, pokud není uvedeno jinak a navíc k specifikovaným substituentům, se volitelně a nezávisle substituuje mezi 1 a 3 substituenty vybranými z methylu, halomethylu, hydroxymethylu, skupiny halo, hydroxy, amino, nitro, kyano, Ci-5-alkyl, Ci-5-alkoxy, -COOH, C₂-8-acyl, [di (Ci_₄-alkyl) amino] C₂-5-alkylen, [di (Ci,₄-alkyl) amino] C₂_₅-alkyl-NH-CO- a Ci-5-haloalkoxy.
4. 4. Sloučenina podle nároku 3 vyznačující se tím, že se Ar₂ vybere ze vzorce (e).
5. 5. Sloučenina podle nároku 3 vyznačující se tím, že se Ar₂ vybere ze vzorce (f).

   Μ • 00

   211

   Sloučenina podle nároku 3 vyznačující se tím, že se Ar₂ vybere ze vzorců (a)-(d).

   Sloučenina podle nároku 3 vyznačující se tím, že R¹ je halogen, skupina Ci-5-alkoxy, hydroxy, Ci-5-alkyl, kyano, nitro, R^aR^bN nebo se bere společně s R²⁷.

   Sloučenina podle nároku 7 vyznačující se tím, že R¹ bere společně s R²⁷.

   se

   9. Sloučenina podle nároku 8 vyznačující se tím, že se R¹ a R²⁷ brané společně vyberou z:

   a) -CH₂NR⁹-(C=0)b) -OCH₂(C=O)c) -CH₂CH₂ (C=0)d) -CH₂-O(C=O)e) -CH₂S (C=0) f) -0(C=0)g) -CH₂(C=O)~

   h) -NR⁹(C=O)í) -NR⁹(SO2)j) -ch2nr⁹so2k) -NR⁹CH₂ (C=0) - a

   l) -SCH₂(C=O)-.

   10. Sloučenina podle nároku 9 vyznačující R¹ a R²⁷ brané společně vyberou z :

   se tím, že se

   a) -CH₂-(C=O)b) -O(C=O)c) -CH₂CH₂d) -S(C=O)e) -N=Nf) -NR⁹SO₂g) -N=CR⁹h) -NR⁹(C=O)- a

   i) -CH=CH-.

   212

   11. Sloučenina podle nároku 3 vyznačující se tím, že R² je vodík, halogen, skupina Ci-5-$Íkoxy, Ci-5-alkyl, kyano nebo R^eR^fN, kde R^e a R^f jsou H nebo Ci-5-alkyl nebo se berou společně, aby vytvořily pěti až sedmičlenný heterocyklický kruh.

   12. Sloučenina podle nároku 3 vyznačující se tím, že R³ je vodík, halogen, skupina Ci-5-alkoxy, Ci-5-alkyl, kyano, nitro nebo R^gR^hN, kde R^g a R^h jsou H nebo Ci-5-alkyl nebo se berou společně, aby vytvořily pěti až sedmičlenný heterocyklický kruh.

   13. Sloučenina podle R⁵ a R⁶ nezávisle nároku vyberou 1 vyznačující se z vodíku a C1-3-alkylu. t ím , že se 14. Sloučenina podle nároku 13 vyznačující s e tím, že jeden z R⁵ a R⁶ je vodík. 15. Sloučenina podle nároku 14 vyznačující s e tím, že každý R⁵ a R⁵ je vodík. 16. Sloučenina podle nároku 1 vyznačující s e tím, že jeden z R⁷ a R⁸ je vodík a druhý je pěti až sedmičlenný karbocyklus nebo heterocyklus. 17. Sloučenina podle nároku 1 vyznačující se tím, že se

   R⁷ a R⁸ berou společně, aby vytvořily volitelně substituovaný pěti až sedmičlenný karbocyklový nebo heterocyklový kruh.

   18. Sloučenina podle nároku 17 vyznačující se tím, že R⁷ a R⁸ brány společně vytvoří šestičlenný heterocyklyl.

   19. Sloučenina podle nároku 17 vyznačující se tím, že R⁷ a R⁸ brány společně vytvoří pyridyl, pyrimidinyl nebo piperazinyl, volitelně N-substituovaný skupinou -(C=O)R⁴, -SO₂R⁴ nebo -(C=O)NHR⁴⁴.

   20. Sloučenina podle nároku 3 vyznačující se tím, že se každé z R^a, < R^e, R^m a R° nezávisle vybere z vodíku, C1-5alkylu, C₂-8~acylu a z příslušné ROC=O, RRNC=O, RSO, RSO₂ a

   213 • · · · · · ······ • » · · · · · · « · · • · · · · · · · · ·

   9 9 ‘9'9 9 · »····♦ · « · · · '· · · · · · ·· '·» ··· ’9'9 9 9 9 9

   RRNSO₂ skupiny.

   21. Sloučenina podle nároku 20 vyznačující se tím, že se každé R^a, R^e, R^m, R°, R^b, R^f, Rⁿ a R^p nezávisle vybere z vodíku a Ci-5-alkylu nebo se berou R^a a R^b, R^e a R^f, R^m a Rⁿ a R° a R^p nezávisle společně, aby vytvořily volitelně substituovaný čtyř až sedmičlenný karbocyklický nebo heterocyklický kruh.

   22. Sloučenina podle nároku 21 vyznačující se tím, že (1) R^a a R^b brány společně jsou nezávisle · morfolinyl, piperidyl nebo pyrrolidinyl, (2) R^e a R^f brány společně jsou morfolinyl, piperidyl nebo pyrrolidinyl nebo (3) se použije jak (1) tak (2) .

   23. Sloučenina podle nároku 3 vyznačující se tím, že každé R^c a R^d, R¹ a R^j a R^k a R¹ je nezávisle vodík nebo C1-5alkyl, alternativně lze nezávisle R^c a R^d, R¹ a R^j a R^k a R¹ brát společně, aby vytvořily volitelně substituovaný čtyř až sedmičlenný heterocyklický kruh, který může být nasycený, nenasycený nebo aromatický.

   24. Sloučenina podle nároku 23 vyznačující se tím, že lze nezávisle R^c a R^d, R¹ a R^j a R^k a R¹ brát společně, aby vytvořily volitelně substituovaný čtyř až sedmičlenný heterocyklický kruh, který může být nasycený, nenasycený nebo aromatický.

   25. Sloučenina podle nároku 3 vyznačující se tím, že každé z R^b, R^f, Rⁿ, R^p, R³², R³³, R³⁴, R³⁵, R³⁶, R³⁷, R³⁹ a R⁴⁰ je nezávisle vodík nebo Ci_₅-alkyl.

   26. Sloučenina podle nároku 3 vyznačující se tím, že každé z R¹¹, , R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁹/ R³⁸ a R⁴¹ je nezávisle vodík nebo Ci_5-alkyl.

   27. Sloučenina podle nároku 3 vyznačující se tím, žeR^g je Ci-5-alkyl, C2.8-acyl, R¹⁷OC=O, R¹⁷R¹⁸NC=O, R¹⁶S, R¹⁶SO, R¹⁶SO2 nebo R¹⁷R¹⁸NSO₂ a R^h je vodík nebo Ci-5-alkyl; alternativně

   Φ Φ ^ř·'· 'φ © *φ '·

   Φ e φ ’· • · ··« · • · Φ • · · · · .© « φ β β ♦ '> Φ · · φ ·· ·· ··

   214 lze R^g a R^h brát společně, aby vytvořily volitelně substituovaný čtyř až sedmičlenný heterocyklický kruh.

   28. Sloučenina podle nároku 3 vyznačující se tím, že Rⁿ a R¹⁸ jsou nezávisle vodík nebo Ci-5-alkyl.

   29. Sloučenina podle nároku 1 vyznačující se tím, že n jel.

   30. Sloučenina podle nároku 1 vyznačující se tím, že n je 0.

   31. Sloučenina podle nároku 1 vyznačující se tím, že G je C₃_₄-alkandiyl volitelně substituovaný skupinou hydroxy, halogen, (L)-Ci-s-alkyloxy nebo [ (L) -Ci-5-alkylen] amino.

   32. Sloučenina podle nároku 31 vyznačující se tím, že G je C₃-alkandiyl volitelně substituovaný skupinou hydroxy, (L)-Ci-5-alkyloxy nebo [ (L)-Ci-5-alkylen] amino .

   33. Sloučenina podle nároku 3 vyznačující se tím, že se každé z R²⁰ a R²¹ nezávisle vybere z vodíku, halogenu, C1-5alkoxylu, Ci-5-alkylu, skupiny kyano, nitro a příslušné skupiny R^mRⁿN nebo R°R^PN.

   34. Sloučenina podle nároku 33 vyznačující se tím, že se každé z R²⁰ a R²¹ nezávisle vybere z vodíku, halogenu, C1-5alkylu a příslušné skupiny R^raRⁿN nebo R°R^PN.

   35. Sloučenina podle nároku 1 vyznačující se tím, že Ar představuje monocyklický kruh volitelně substituovaný jedním až dvěma substituenty nezávisle vybranými z halogenu, Ci-5-alkylu, skupiny kyano, azido, nitro, R²²R²³N, halomethyl a halomethoxy.

   36. Sloučenina podle nároku 35 vyznačující se tím, že Ar je šestičlenný kruh substituovaný mezi jedním a dvěma substituenty nezávisle vybranými z methylu, halogenu, CF₃ a OCF₃, přičemž uvedený substituent nebo substituenty jsou v pozici 4- nebo v pozicích 3- a 4-.

   •fl ···· fl flfl • · ·

   215

   37. Sloučenina podle nároku 1 vyznačující se tím, že každé z R²², R²³ a R²⁴ je vodík nebo Ci-₅-alkyl.

   38. Sloučenina podle nároku 1 vyznačující se tím, že R²⁵ a R²⁶ jsou nezávisle vodík nebo Ci-5-alkyl; nebo lze., alternativně R²⁵ a R²⁶ brát společně, aby vytvořily volitelně substituovaný čtyř až sedmičlenný heterocyklický kruh.

   39. Sloučenina podle nároku 38 vyznačující se tím, že každé z R²⁵ a R²⁶ je nezávisle vodík nebo Ci-5-alkyl.

   40. Sloučenina podle nároku 1 vyznačující se tím, že W je NR²⁷.

   41. Sloučenina podle nároku 1 vyznačující se tím, že W je CHR²⁸ a R²⁸ je vodík nebo Ci-5-alkyl.

   42. Sloučenina podle nároku 1 vyznačující se tím, že R²⁹ je Ci-5-alkyl nebo R³⁰ a R³¹ se nezávisle vyberou z vodíku a Ci-5-alkylu nebo se R³⁰ a R³¹ . berou společně, aby vytvořily pěti až šestičlenný heterocyklyl.

   43. Sloučenina podle nároku 3 vyznačující se tím, že

   Ar₂ má vzorec (e) a R¹ je halogen, skupina Ci-₅-alkoxy, hydroxy, Ci-5-alkyl, kyano, nitro a R^aR^bN nebo se R¹ může brát společně s R²⁷, jak se uvádí níže;

   R² je vodík, halogen, Ci-5-alkoxy, Ci-5-alkyl nebo R^eR^fN;

   R³ je vodík, halogen, Ci-₅-alkoxyl, hydroxyl, Ci-₅-alkyl, skupina kyano, R^gR^hN;

   R⁵ a R⁶ se nezávisle vyberou z vodíku a Ci-3-alkylu,

   R⁷ a R⁸ se nezávisle berou společně, aby vytvořily volitelně substituovaný pěti až sedmičlenný karbocyklický nebo heterocyklický kruh, který může být nasycený, nenasycený nebo aromatický, každý z R^a, R^e, R^m a R° se nezávisle vybere z vodíku, C1-5alkylu, ^JC₂-8~acylu a z příslušné ROC=O, RRNC=O, RS, RSO, RSO₂ a RRNSO₂ skupiny;

   216 každý z R^b, R^f, Rⁿ a R^p se nezávisle vybere z vodíku a C1-5alkylu;

   každé z R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁹ a R³⁸ je nezávisle C1-5alkyl;

   každé z R^c a R^d, R¹ a R³, R^k a R¹, R³² a R³³, R³⁴ a R³⁵ a R³⁶ a R³⁷ je nezávisle vodík nebo Ci-5-alkyl nebo se berou společně, aby vytvořily volitelně substituovaný čtyř až sedmičlenný heterocyklický kruh;

   R⁹ je vodík, Ci-s-alkyl, C₂-₈-acyl, R¹⁷OC=O, R¹⁷R¹⁸NC=O, R¹⁶S,

   R¹⁶SO, R¹⁶SO2 nebo R¹⁷R¹⁸NSO2;

   R^h je vodík nebo C1-5-alkyl;

   alternativně lze R^g a R^h brát společně, aby vytvořily volitelně substituovaný čtyř až sedmičlenný heterocyklický kruh;

   R¹⁷ a R¹⁸ jsou nezávisle vodík nebo Ci-s-alkyl;

   n je 0 nebo 1;

   G je C3-₄-alkendiyl nebo C3-4-alkandiyl, volitelně substituovaný skupinou hydroxy, halogen, Ci-5-alkyloxy, (L) -Ci-5-alkoxy, N₃, nebo [ (L)-Ci-5-alkylen] amino;

   L je skupina amino, mono- nebo di-Ci-5-alkylamino, pyrrolidinyl, morfolinyl, pipěridyl, homopiperidyl nebo piperazinyl, kde dostupné dusíky v kruhu lze volitelně substituovat Ci-5-alkylem, benzylem, Ci-5-alkylkabonylem nebo Ci-5-alkyloxykarbonylem;

   Y_e je dusík nebo R²⁰C;

   Z_e je dusík nebo R²¹C,

   R²⁰ a R²¹ se nezávisle vyberou z vodíku, halogenu, skupiny Ci-5-alkoxy, Ci-5-alkyl, kyano, nitro a příslušné skupiny R^mRⁿN nebo R°R^PN;

   alternativně lze R³ a R²⁰ nebp R³ a R²¹ brát společně, aby vytvořily volitelně substituovaný pěti nebo ·· ·'· '6 ·· ·· ···· • ·· · ·· · · · · 6 • · 6 β « © β « φ «
6. 6 ····:« · · · ·· · · · • · · ’·'.·· · · · · • 6 Φ· <····· ·· ··

   217 šestičlenný karbocyklický nebo heterocyklický kruh;

   Ar představuje monocyklický nebo bicyklický arylový nebo heteroarylový kruh, volitelně substituovaný mezi jedním a třemi substituenty nezávisle vybranými z halogenu, skupiny Ci-5-alkoxy, Ci-5-alkyl, kyano, azido, nitro, R²²R²³N, R²⁴SO2, R²⁴OC=O, R²⁵R²⁶NC=O, CF3, OCF₃, CF₃S a C1-5alkylthio;

   R²² je vodík, Ci_5-alkyl, fenyl> benzyl, fenethyl, C1-5heterocyklyl, C2-8~acyl, aroyl, R²⁴OC=O, R²⁵R²⁶NC=O, R²⁴SO, R²⁴SO2, nebo R²⁵R²⁶NSO₂;

   R²³ je vodík nebo Ci-₅-alkyl;

   alternativně lze R²² a R²³ brát společně, aby vytvořily volitelně substituovaný čtyř až sedmičlenný heterocyklický kruh;

   R²⁴ je vodík nebo Ci-5-alkyl;

   R²⁵ a R²⁶ jsou nezávisle vodík nebo Ci_₅-alkyl;

   nebo lze alternativně R²⁵ a R²⁶ vzít společně, aby vytvořily volitelně substituovaný čtyř až sedmičlenný heterocyklický kruh;

   W je NR²⁷ nebo CHR²⁸;

   R²⁷ je vodík, Ci-5-alkyl, R²⁹OC=O, R³⁰R³¹NC=O, R²⁹SO, R²⁹SO2 nebo R³°R³¹NSO2 ,* nebo lze alternativně R²⁷ a R¹ vzít společně, aby vytvořily volitelně substituovaný pěti nebo šestičlenný heterocyklický kruh, který může být nasycený, nenasycený nebo aromatický;

   R²⁸ je vodík, hydroxyl, Ci-5-heterocyklyl, fenyl nebo C1-5alkyl;

   R²⁹ je Ci-5-alkyl a

   R³⁰ a R³¹ se nezávisle vyberou z vodíku, Ci_₅-alkylu;

   alternativně lze R³⁰ a R³¹ vzít společně, aby vytvořily ·· ··

   218 volitelně substituovaný čtyř až sedmičlenný heterocyklus .

   44. Sloučenina podle nároku 43 vyznačující se tím, že

   R¹ a R²⁷ brané společně se vyberou z:

   a) -CH₂NR⁹- (C=0) b) -OCH2(C=O)c) -CH2CH2 (C=0) d) -CH2-O(C=O)e) -CH2S(C=O)f) -0(C=0)g) -CH2(C=O)h) -NR⁹(C=O)í) -NR⁹(SO2)j ) -CH₂NR⁹SO2k) -NR⁹CH2 (C=0) - a

   l) -SCH₂(C=O)-.

   45. Sloučenina podle nároku 43 vyznačující se tím, že

   R¹ a R²⁷ brané společně se vyberou z:

   a) -CH₂-(C=O)b) -0(C=0) c) -CH₂CH₂d) -S(C=O)e) -N=Nf) -NR⁹SO₂g) -N=CR⁹h) -NR⁹(C=O)- a

   i) -CH=CH-.

   46. Sloučenina podle nároku 1 vyznačující se tím, že jeden z R⁵ a R⁶ je vodík,

   R⁷ a R⁸ se berou společně, aby vytvořily volitelně substituovaný šestičlenný karbocyklický nebo heterocyklický kruh a

   00 ·· • · 0 « • · · « » ···· • · • 0 • ·

   0 0 0

   Β 00

   219

   Ar představuje monocyklický kruh volitelně substituovaný jedním až dvěmi substituenty vybranými z halogenu skupiny Ci-5-alkyl, kyano, azido, nitro, R²²R²³N, CF3 a OCF₃.

   47. Sloučenina podle nároku 46 vyznačující se tím, že oba R⁵ a R⁶ jsou vodík a Ar je šestičlenný kruh substituovaný mezi jedním a dvěmi substituenty nezávisle vybranými z halogenu, methýlu, CF₃ a OCF₃, přičemž uvedené substituenty jsou v pozici 4- nebo v pozicích 3- a 4-,

   48. Sloučenina podle nároku 47 vyznačující se tím, že R⁷ a R⁸ brány společně tvoří tetrahydropyridyl, volitelně Nsubstituovaný skupinou -(C=O)R⁴, -SO₂R⁴ nebo -(C=O)NHR⁴⁴.

   49. Sloučenina podle nároku 5 vyznačující se tím, že Xf je C=0, S0₂ nebo CHR^lf a Yf je 0 nebo NR^2f, kde R^2f je vodík, Ci-5-alkyl, C2-5~heterocyklyl, Ci-5-kyanoalkyl nebo (C1-5alkoxykarbonýl) Ci-5-alkylen.

   50. Sloučenina podle nároku 46 vyznačující se tím, že R^2f je vodík, Ci-3-alkyl nebo C₂-5-heterócyklyl.

   51. Slučenina podle nároku 5 vyznačující se tím, že X_f je C=O a Yf je O, CHR^2f nebo NR^2f, kde R^2f je H, Ci-5-alkyl, C₂_5-heterocyklyl, Ci-5-kyanoalkyl nebo (Ci-5-alkoxykarbonyl) Ci-5-alkylen.

   52. Sloučenina podle nároku 51 vyznačující se tím, že Xf je C=O a Yf je O.

   53. Sloučenina podle nároku 5 vyznačující se tím, že m je 0 ap je 0; mje 0 ap je 1; nebo mjelapjeO.

   54. Sloučenina podle nároku 53 vyznačující se tím , .že p j e 0.

   55. Sloučenina podle nároku 1 vyznačující se tím, že R^z

   220 ·· ···· • · · • · · • · · • · · · ·· ·· je Η.

   56. Sloučenina podle nároku 1 vyznačující se tím, že R^z je OH.

   57. Sloučenina podle nároku 1 vyznačující se nepřítomností R^z.

   58. Sloučenina podle nároku 3 vyznačující se tím, že R²⁰ a R³ brány společně vytváří šestičlenný karbocyklický nebo heterocyklický kruh volitelně substituovaný mezi jedním a třemi substituenty nezávisle vybranými z halogenu, skupiny Ci-3-alkoxy, di (Ci-3-alkyl) amino a Cz-s-acyl.

   59. Sloučenina podle nároku 3 vyznačující se tím, že každé z R²⁰ a R³ je vodík.

   60. Sloučenina podle nároku 1, která se vybere ze sloučenin:

   1-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl) -4,5, 6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on,

   1- <1—{3—[3-(3,4-dichlorfenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on, amid 3-(3,4-dichlorfenyl)—1—{3—[4-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-l-yl)-piperidin-l-yl]-propyl)-l,4,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny,

   6-chlor-l-(1-{3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl) -4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-1-yl]propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihýdro-benzoimidazol-2-on, amid 3-(3,4-dichlorfenyl)—1—{3—[4-{3-methyl-2-oxo-2,3dihydro-benzoimidazol-l-yl)-piperidin-l-yl]-propyl}1,4,6, 7-tetrahydro-py.razolo [4, 3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny, [3- (1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl221 fenyl)-4,5, 6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}-piperidin-4-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazoll-yl] -acetonitril, ethylester [3-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c] pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-2-oxo-2,3dihydro-benzoimidazol-l-yl]-octové kyseliny,

   5-chlor-3-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl) -4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridinl-yl] -propyl}-piperidin-4-yl)-1-methyl-l, 3-dihydrobenzoimidazol-2-on, amid 1-{3-[4-(6-chlor-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-l-yl) -piperidin-l-yl]-propyl}-3-(3, 4-dichlorfenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4, 3-c]pyridin-5karboxylové kyseliny,

   3-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl) -4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4, 3-c]pyridin-l-yl]propyl}-piperidin-4-yl)-1,5-dimethyl-l, 3-dihydrobenzoimidazol-2-on,

   3-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl) -4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4, 3-c]pyridin-l-yl]propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-imidazo[4, 5-b]pyridin-2-on,

   3—(1—{3—[3—(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4, 5, 6,7tetrahydro^-pyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl] -2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-5-methoxy-l,3-dihydroimidazo [4,5-b]pyridin-2-on, amid 3-(4-bromfenyl)-1-{2-hydroxy-3-[4-(5-methoxy-2-oxo1, 2-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)-piperidin-l-yl]propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4, 3-c] pyridin-5karboxylové kyseliny,

   3-(1-(2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl• ·

   222 fenyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}-piperidin-4-yl)-5-methoxy-1-methyl-l, 3-dihydroimidazo[4,5-h]pyridin-2-on,

   5- dimethylamino-3-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4trifluormethyl-fenyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydroimidazo[4,5-h]pyridin-2-on,

   6- chlor-l-(1—{3—[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4, 3-c]pyridin-l-yl]propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-indol-2-on,

   1-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4, 3-c]pyridin-l-yl]propyl }-piperidin-4-yl) -3, 4-dihydro-líí-chinolin-2-on,

   4-(1-{3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl4, 5, 6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4, 3-c]pyridin-l-yl]-propyl}piperidin-4-yl) -477-benzo [1, 4]oxazin-3-on,

   4-(1-[2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4, 3-c]pyridin-l-yl]propyl}-piperidin-4-yl) -4íf-benzo [1, 4] oxazin-3-on a

   1-(1-[3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl4,5,6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4, 3-c]pyridin-l-yl]-propyl}piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-l#-chinazolin-2-on.

   61. Slučenina podle nároku 1, která se vybere ze sloučenin:

   [3-(1-[2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl) -4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}-piperidin-4-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazoll-yl] -acetonitril a

   4-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl) -4,5,.6, 7-tetrahydro-pyrazolo [4, 3-c]pyridin-l-yl] propyl}-piperidin-4-yl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on.

   • ·

   223

   62. Součenina podle nároku 1, která se vybere ze sloučenin:

   2- (1-{3—[5-acetyl-3-(4-chlorfenyl)-4,5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4, 3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin4-ylamino)-benzonitril,

   1-(1—{3—[5-acetyl-3- (4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl }-piperidin-4-yl)-1, 3-dihydro-benzoimidazol-2-on,

   3- (1—{3—[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4, 3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin4-yl)-3H-benzooxazol-2-on,

   1-(3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-l-{3-[4-(3, 4-dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-propyl}-l,4,6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c]pyridin-5-yl)-ethanon,

   1-(3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-1-{3-[4-(2,3-dihydro-indol-lyl ) -piperidin-l-yl]-2-hydroxypropyl} — 1,4, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4, 3-c]pyridin-5-yl)-ethanon, (S)-1-(1-{3- [5-acetyl-3- (4-chlor-3-methyl-fenyl) -4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl }-piperidin-4-yl)-6-chlor-l, 3-dihydrobenzoimidazol-2-on,

   1-(1—{3—[5-acetyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl }-piperidin-4-yl)-3-(2-morfolin-4-yl-ethyl)-1,3dihydro-benzoimidazol-2-on,

   1-{1—{3—[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl } -piperidin-4-yl) -6-chlor-l,3-dihydrobehzoimidazol-2-on, [3-(l-{3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)4,5, 6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4, 3-c]pyridin-l-yl]-propyl}piperidin-4-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-l-yl]acetonitril,

   224

   5- chlor-3-(1-{3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl) -4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}-piperidin-4-yl)-1-methyl-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on,

   1-(1—{3—[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)4,5, 6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-indol-2-on,

   1-[3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-1-(3-{4-[3-(4-chlorfenyl)[1,2,4]oxadiazol-5-yl]-piperidin-l-yl}-2-hydroxypropyl1, 4, 6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon,

   1-[l-{2-hydroxy-3-[4-(5-trifluormethyl-benzothiazol-2-yl)piperidin-l-yl]-propyl}-3-(4-trifluormethyl-fenyl)1,4,6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon,

   1-[1-{3-[4-(benzo[d]isoxazol-3-yloxy)-piperidin-l-yl]-2hydroxypropyl}-3-(4-trifluormethyl-fenyl) -1,4, 6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridih-5-yl]-ethanon, l-[l-{3-[4-(5-chlor-benzooxazol-2-yl) -piperidin-l-yl]-2hydroxypropyl}-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-1,4,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon,

   1-[1-{3-[4-(benzothiazol-2-ylamino)-piperidin-l-yl]-2hydroxypropyl}-3-(4-trifluormethyl-fenyl) -1/4,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon,

   1-[1-{3-[4-(3,5-dichlor-pyridin-4-yloxy) -piperidin-l-yl]-2hydroxypropyl}-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-1,4,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon,

   1 — [1- {3- [4- (ÍH-benzoimidazol-2-yl) -^piperidin-l-yl] -2hydroxypropyl}-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-1,4,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin~5-yl]-ethanon,

   6- chlor-4-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl) -4,5, 6, 7-tetrahydro-pyrazolo [4‘_:, 3-c]pyridin1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on,

   225

   6-chlor-l- (1- {2-hydroxy-3- [5-methansulfonyl-3- (4-trifluormethyl-fenyl) -4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridinl-yl] -propyl }-piperidin-4-yl) -3, 4-dihydro-líf-chinolin-2on,

   6-chlor-l-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl) -4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin1- yl] -propyl}-piperidin-4-yl) -3, 4-dihydro-líf-chinazolin2- on,

   1- [4 - (6-chlor-2,2-dioxo-3, 4-dihydro-2íf-2Á⁶-benzo [1,2,6] thiadiazin-l-yl)-piperidin-l-yl]-3-[5-methansulfonyl-3-(4trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c]pyridin-l-yl]-propan-2-ol,

   4- (1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl) -4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}-piperidin-4-yl)-4#-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-3-on,

   5- chlor-l- (1-(2-hydroxy-3- [5-methansulfonyl-3- (4-trifluormethyl-fenyl) -4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4, 3-c]pyridin1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-indol-2-on,

   1-[4-(6-chlor-indol-l-yl)-piperidin-l-yl]-3-[5-methansulfonyl-3- (4-trifluormethyl-fenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4, 3-c]pyridin-l-yl]-propan-2-ol,

   1- (l-{3-[5-methansulfonyl-3- (4-trifluormethyl-fenyl) 4.5.6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}piperidin-4-yl)-ltf-benzotriazol, amid 1— {3—[4-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-l-yl)piperidin-4-yl]-propyl}-3-(4-trifluormethyl-fenyl)1.4.6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-sulfonové kyseliny,

   5-chlor-3-(1-[2-hydroxy-3-[4-pyridin-4-yl-3-(4-trifluormethyl-fenyl) -pyrazol-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1methyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on,

   4-(l-(2-hydroxy-3-[4-pyrazin-2-yl-3-(4-trifluormethyl226 fenyl)-pyrazol-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-on, (S) -1-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl) -4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridinl-yl] -propyl}-piperidin-4-yl)-3-methy-l, 3-dihydrobenzoimidazol-2-on a (5)-5-dimethylamino-3-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c] pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1-methy-l,3dihydro-imidazo [4, 5-jb]pyridin-2-on.

   63. Sloučenina podle nároku 1, která se vybere ze sloučenin:

   1-(1—{3—[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)4,5,6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}piperidin-4-yl)-oktahydro-benzoimidazol-2-on,

   1-(1—{3—[5-acetyl-3-(3,4-dichlorfenyl) -4,5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4, 3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin4-yl)-oktahydro-benzoimidazol-2-on,

   1-(1—{3—[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c] pyridin-l-yl] -propyl}-piperidin-4-yl) -lířbenzoimidazol-2-yl-ester octové kyseliny,

   1-(1-{3-[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}piperidin-4-yl)-lH-benzoimidazol-2-yl-ester methansulfonové kyseliny,

   1-(1—{3—[5-acetyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-4,5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4, 3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-5chlor-1,3-dihydro-indol-2-on, amid 1-[3-[4-(5-chlor-2-oxo-2,3-dihydro-indol-l-yl)piperidin-l-yl]-propyl}-3-(3,4-dichlorfenyl)-1,4,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny, methylamid 1—{3—[4-(5-chlor-2-oxo-2, 3-dihydro-indol-l-yl)227 piperidin-l-yl]-propyl}-3-(3,4-dichlorfenyl)-1,4,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny,

   1-(1-{3-[5-acetyl-3-(3,4-dichlorfenyl) -4,5,6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1Hbenzoimidazol-2-yl-ester octové kyseliny,

   1— (1—.{3— [3—(3,4-dichlorfenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}piperidin-4-yl) -lfř-benzoimidazol-2-yl-ester methansulfonové kyseliny,

   1-[1—{3—[4-(3,5-dichlor-pyridin-4-ylamino) -piperidin-l-yl]2- hydroxypropyl}-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-1,4,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon,

   1- [ 1- {3- [ 4- (benzooxazol-2-yloxy) -piperidin-l-yl ] -2-hydroxypropyl}-3- (.4-trifluormethyl-fenyl) -1,4, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon,

   1-[1-{3-[4-(benzooxazol-2-ylamino)-piperidin-l-yl]-2hydroxypropyl}-3-(4-trifluormethyl-fenyl) -1,4,6,7tetrahydro-pyrazolo(4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon a

   1-(4-benzooxazol-2-yl-piperidin-l-yl) -3-[5-methansulfonyl3- (4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-propan-2-ol.

   64. Sloučenina podle nároku 1, která se vybere ze sloučenin:

   1-(4-benzothiazol-2-yl-piperidin-l-yl) -3-[5-methansulfonyl3- (4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6, 7-tetrahydropyrazolo [4, 3-c]pyridin-l-yl]-propan-2-ol, amid 1- {3- [4- (5-methyl-3-oxo-2, 3-dihydro-benzo [1,4] oxazin4- yl)-piperidin-l-yl]-propyl}-3-(4-trifluormethyl-fenyl)1,4,6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny,

   N-(1-{3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydoxypropyl}228 piperidin-4-yl)-N-(3-chlorfenyl)-benzamid,

   4-(1—{3—[5-acetyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}piperidin-4-yl)-5-methyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on,

   4-(1-{3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)4,5, 6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4, 3-c]pyridin-l-yl]-propyl}piperidin-4-yl)-5-methyl-4H-benzo[1, 4]oxazin-3-on, amid 3- (4-bromfenyl) — 1— {3— [4- (5-methyl-3-oxo-2, 3-dihydrobenzo[1,4]oxazin-4-yl)-piperidin-l-yl]-propyl}—1,4,6,7tetrahydro-pypazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny,

   4-(1-{3-[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-5methyl-4íř-benzo [1,4] oxazin-3-on,

   4—(1—{3—[3—(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4, 5, 6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}piperidin-4-yl)-5-methyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on, amid 3-(4-bromfenyl)-l-{3-[4-(6-ethansulfonyl-3-oxo-2,3dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl)-piperidin-l-yl]-propyl}1,4,6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-e]pyridin-5-karboxylové kyseliny,

   4-(1-{3-[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [4, 3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl) -6ethansulfonyl-4íf-benzo [1, 4]oxazin-3-on,

   4-(1—{3—[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4,5, 6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}piperidin-4-yl)-6-ethansulfonyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on,

   1-[1-[3-(4-bénzothiazol-2-yl-piperidin-l-yl) -2-hydroxypropyl] -3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-1, 4, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4, 3-c]pyridin-5-yl]-ethanon,

   1- [1- [3- (4-benzothiazol-2-yl-piper.idin-l-yl) -2-hydroxypropyl] -3-(4-trifluormethyl-fenyl)-1, 4? 6, 7-tetrahydro- • ·

   229 pyrazolo [4,3-c]pyridin-5-yl] -ethanon,

   1- (1- {3- [3- (4-bromfenyl) -5-methansulfonyl-4,5, 6, 7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl } -piperidin-4-yl) -6-chlor-3, 4-dihydro-líf-chinolin2-on,

   1- (1—{3—[5-acetyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl }-piperidin-4-yl) -6-chlor-3, 4-dihydro-líí-chinolin2-on,

   1-(1—{3—[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [4, 3-c]pyridin-l-yl] -2-hydroxypropyl }--piperidin4-yl) -6-chlor-3, 4-dihydro-líí-chinolin-2-on,

   1-(1—{3—[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4,5, 6,7tetrahydro-pyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl } -piperidin-4-yl) -6-chlor-3, 4-dihydro-lířchinazolin-2-on,

   1-(1—{3—[5-acetyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5, 6, 7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl }-piperidin-4-yl) -6-chlor-3, 4-dihydro-lí/chinazolin-2-on,

   1-[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-3-[4-(6-chlor-2,2-dioxo-3,4dihydro-2H-2Á⁶-2,1,3-benzothiadiazin-l-yl)-piperidin-lyl] -propan-2-ol,

   1- [4- (6-chlor-2,2-dioxo-2_/ 3-dihydro-2Á⁶-2,1, 3-benzothiadiazol-l-yl)-piperidin-l-yl]-3-[5-methansulfonyl-3-(4trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c]pyridin-l-yl]-propan-2-ol,

   1- [ 1— {3— [4- (6-chlor-2,2-dioxq-2, 3-dihydro-2Á⁶-2,1, 3-benzothiadiazol-l-yl)-piperidin-l-yl]^2-hydroxypropyl}-3- (4trifluormethyl-fenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c] pyridin-5-yl]-ethanon,

   230

   4-(1—{3—[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4, 3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl]-piperidin-4-yl)-4-1,4-benzoxazin-3-on,

   1-(1-{3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}piperidin-4-yl) -3, 4-dihydro-líf-chinolin-2-on,

   1- (1-{3-[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c] pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl }-piperidin-4-yl) -3, 4-dihydro-1 Jí-chinolin-2-on,

   4- (1—{3—[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4, 5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl }-piperidin-4-yl) -4H-1,4-benzoxazin-3-on,

   4-(1-{3-[5-acetyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl) -4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl }-piperidin-4-yl)-4H-1,4-benzoxazin-3-on,

   1- (1—{3—[5-acetyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl) -4, 5, 6, 7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl }-piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-on, terc-butylester 1- {2-hydroxy-3- [4- (2-oxo-3, 4-dihydro-2ííchinolin-yl)-piperidin-l-yl]-propyl}-3-(4-trifluormethylfenyl) -1,4, 6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5karboxylové kyseliny, terc-butylester 1-{2-hydroxy-3-[4-(3-oxo-2, 3-dihydro-l,4benzoxazin-4-yl)-piperidin-l-yl]-propyl}-3-(4trifluormethyl-fenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c] pyridin-5-karboxylové kyseliny,.

   4- (1—{3—[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c] pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl) -6-chlor-4H-l, 4-benzoxazin-3-on a

   4-(1-{3-[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4, 5, 6, 7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}piperidin-4-yl)-4H-1,4-benzoxazin-3-on.

   • ····

   231

   65. Sloučenina podle nároku 1, která se vybere ze sloučenin:

   1- (1—{3—[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4, 5, 6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-ltf-chinolin-2-on, terc-butylester 1-{3-[4-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-lyl)-piperidin-l-yl]-propyl}-3-(4-trifluormethyl-fenyl)1,4,6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny, terc-butylester 1-{3-[4-(3-oxo-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin4-yl) -piperidin-l-yl] -propyl}-3- (4-trifluormethyl-fenyl) 1,4,6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny,

   6-chlor-4-(1-{3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl) -4, 5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl }-piperidin-4-yl) -4/f-l, 4-benzoxazin-3-on,

   4- (1- {3- [3- (4-bromf.enyl) -5-methansulfonyl-4, 5, 6, 7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}piperidin-4-yl)-6-chlor-4H-l,4-benzoxazin-3-on,

   4-(1-{3-[5-acetyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}piperidin-4-yl)-4H-1,4-benzoxazin-3-on,

   1-(1—{3—[5-acetyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl) -4, 5, 6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridip-l-yl]-propyl}piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-on,

   4-(1-{3-[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin4-yl)-4H-1,4-benzoxazin-3-on,

   1- (1-{3-[5-acetyl-3-(4-bromfenyl) -4,5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin4-yl)-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-on,

   1-(1—{3—[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-4, 5,6,7• · · ·· · ti ti ti · ti · ti · · · · · • ti ti ti · ti ti ti · • ti titi ..··· titi ··

   232 tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydoxypropyl}piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-indol-2-on,

   1- {1— {3— [5-methansulfonyl-3- (4-trifluormethyl-fenyl) 4.5.6.7- tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl }piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-indol-2-on,

   1-(1—{3—[5-acetyl-3-(3-chlor-4-methyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl }piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-indol-2-on,

   1-{1—{3—[3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-5-methansulfonyl4.5.6.7- tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2hydroxypropyl]-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-indol-2-on,

   1-(1-{3-[5-acetyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-indol-2-on,

   1-(1-(3-[5-acetyl-3-(4-nitrofenyl)-4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin4-yl)-1,3-dihydro-indol-2-on,

   1-(1—{3—[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4, 3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin4-yl)-1,3-dihydro-indol-2-on,

   1-(1-(3-[5-acetyl-3-(4-chlor—3-methyl-fenyl)-4,5,6,Ίtetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl }-piperidin-4-yl) -6-chlor-l,3-dihydro-indol-2-on,

   6-chlor-l-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl) -4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridinl-yl] -propyl}-piperidin-4-yl)-1, 3-dihydro-indol-2-on,

   1-(1—{3—[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl }-piperidin-4-yl)-5-chlor-l, 3-dihydro-indol-2-on,

   5-chlor-l-(1—{3—[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl) -4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]• · ·· ···· ’ » - - « s » « >

   • ····» ·· ··· · · • · '· · '· · · · « · ·· .·· .··· ·· «« ·*

   233 propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-indol-2-on,

   1-(1 — {3—[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin4-yl)-5-chlor-l,3-dihydro-indol-2-on,

   1—(1—{3—[3—(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4,5, 6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-5-chlor-l, 3-dihydro-indol-2-on,

   4-(1—{3—[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4,5, 6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydoxypropyl}piperidin-4-yl)-4#-pyrido[3,2-b]-1,4-oxazin-3-on,

   1-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl) -4, 5, 6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}-piperidin-4-yl)-1,5-dihydro-4,l-benzoxazepin-2on,

   1-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl) -4, 5, 6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}-piperidin-4-yl)-1,4-dihydro-3, l-benzoxazin-2-on,

   1- (1—{3—[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4,5, 6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl } -piperidin-4-yl ) -1,4-dihydro-3, l-benzoxazin-2-on,

   1-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl) -4, 5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4, 3-c]pyridin-l-yl]propyl}-piperidin-4-yl) -1,5-dihydro-4, l-benzoxazepin-2on,

   1-(1-(2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl) -4, 5, 6,7-tetrahydro-pyrazolo[4, 3-c]pyridin-l-yl]propyl}-piperidin-4-yl)-1,4-dihydro-3, l-benzoxazin-2-on,

   1-(1-(3-(3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4, 5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-1,4-dihydro-3,l-benzoxazin-2-on, • 9

   234

   1- (3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-1-{2-hydroxy-3-[4-(5-nitro2, 3-dihydro-indol-l-yl)-piperidin-l-yl]-propyl}-l,4,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon,

   1- (3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-1-{2-hydroxy-3-[4-(6-nitro2,3-dihydro-indol-l-yl)-piperidin-l-yl]-propyl}-l,4,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon,

   1- (3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-1-{2-hydroxy-3-[4-(2-methyl2,3-dihydro-indol-l-yl)-piperidin-l-yl]-propyl}-l,4,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon,

   1-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl) -4,5, 6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4, 3-c]pyridin-l-yl]propyl}-piperidin-4-yl) - 3, 4-dihydro-líf-chinazolin-2-on,

   1- (1—{3—[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4,5, 6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl) -3, 4-dihydro-líí-chinazolin-2-on,

   1- (l-{3-[5-acetyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4, 5, 6, 7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-lH-chinazolin-2-on,

   1- (1—{3—[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4,5, 6, 7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}piperidin-4-yl) -3, 4-dihydro-lH-chinazolin-2-on,

   1-(1-(3-[5-acetyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5, 6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}piperidin-4-yl) -3, 4-dihydro-lJí-chinazolin-2-on,

   1-(1—{3—[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl) -4, 5, 6, 7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-1-(3-chlorfenyl)-3-methylmočovina, terc-butylester 1-[3-(4-benzotriazol-yl-piperidin-l-yl)-2hydroxypropyl]-3-(3,4-dichlorfeňyl)-1, 4,6, 7-tetrahydropyrazolo [4, 3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny, terc-butylester l-{3- [4- (5-chlor~2-^roxo-2,3-dihydro-indol-l235 yl)-piperidin-l-yl]-propyl}-3-(3,4-dichlorfenyl)-1,4,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny,

   5-chlor-l-(l-{3-[3-(3,4-dichlorfenyl)-4,5,6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3dihydro-indol-2-on, terc-butylester 1-{3-[4- (5-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[1,4]oxazin-4-yl)-piperidin-l-yl]-propyl}-3-(4trifluormethyl-fenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c]pyridin-5-karboxylové kyseliny a terc-butylester 3- (4-bromfenyl)-1--(.3- [4-(5-methyl-2-oxo2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl)-piperidin-l-yl]propyl}—1,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4, 3-c]pyridin-5karboxylové kyseliny.

   66. Sloučenina podle nároku 1, která se vybere ze sloučenin:

   terc-butylester 3-(4-bromfenyl)—1—{3—[4-(6-ethansulfonyl-3oxo-2, 3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl)-piperidin-l-yl]propyl}-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5karboxylové kyseliny,

   1- [5-methansulfonyl-3(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5, 6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-3-[4-(5-trifluormethyl-benzothiazol-2-yl)-piperidin-l-yl]-propan-2-ol,

   5-methyl-4-(1—{3—[3—(4-trifluormethyl-fenyl) -4, 5, 6, 7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}piperidin-4-yl)-4H-benzo[l,4]oxazin-3-on,

   4-(1—{3—[3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c] pyridin-l-yl] -propyl}-piperidin-4-yl) -5-methyl-4ířbenzo[1,4]oxazin-3-on,

   4- (1-{3-[3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c] pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-6-ethansulfonyl4íf-benzo [1, 4] oxazin-3-on,

   1- {3-[4-(6-chlor-indol-1-yl)-piperidin-l-yl]-propyl}-5·· ····

   236 methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-lH-pyrazolo [4,3-c]pyridin, terc-butylester 3-(4-bromfenyl)—1—{3—[4-(2-oxo-3, 4-dihydro2H-chinolin-l-yl)-piperidin-l-yl]-propyl}-!,4,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny, terc-butylester 3-(4-bromfenyl)-1-[2-hydroxy-3-[4-(2-oxo3, 4-dihydro-2H-chinolin-l-yl) -piperidin-l-yl]-propyl}1, 4, 6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny, terc-butylester 3-(4-bromfenyl)-l-{2-hydroxy-3-[4-(3-oxo2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)-piperidin-l-yl]-propyl}1,4, 6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-e]pyridin-5-karboxylové kyseliny,

   1- (1-{3-[3-(4-trifluormethyl-fenyl) -4,5,6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-3,4dihydro-líí-chinolin-2-on, terc-butylester 3-(4-bromfenyl)-l-{3-[4-(3-oxo-2, 3-dihydro1, 4-benzoxazin-4-yl)-piperidin-l-yl]-propyl}-l,4,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny,

   1-(1-{2-hydroxy-3-[3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}piperidin-4-yl) -3, 4-dihydro-líf-chinolin-2-on,

   4-(1—{3—[3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl) -4H1, 4-benzoxazin-3-on,

   1—(1—{3—[3—(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3— c]pyridin-l-yl] -propyl}-piperidin-4-yl) -3, 4-dihydro-lííchinolin-2-on,

   4- (1-{3-[3-(4-bromfenyl)-4,5, 6,7-tetrahydro-pyrazolo [4,3c] pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-4H-1,4benzoxazin-3-on, • · · ·· ··

   237

   1- (1— {3— (3- (4-bromfenyl) -4,5, 6, 7-tetrahydro-pyrazolo [4,3c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-3,4dihydro-l#-chinolin-2-on,

   4-(1-{3-[3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-4H-1,4benzoxazin-3-on,

   4-(l-{2-hydroxy-3-[3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}piperidin-4-yl)-4H-1,4-benzoxazin-3-on,

   1-(3-(3,4-difluorfenyl)—1—{3—[4-(2,3-dihydro-indol-l-yl)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-l, 4,6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon,

   1-[1-{3-[4-(5-brom-2,3-dihydro-indol-l-yl) -piperidin-l-yl]2-hydroxypropyl)-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-1,4,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon,

   1-(1-(3-[5-acetyl-3-(3,4-difluorfenyl)-4,5,6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin4-yl)-1,3-dihydro-indol-2-on,

   1—[1—{3—[4—(5-brom-2,3-dihydro-indol-l-yl)-piperidin-l-yl]2-hydroxypropyl}-3-(3,4-difluorfenyl) -1, 4, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon,

   1-(1—{3—[3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c] pyridin-l-yl] -2^:-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl) -3, 4dihydro-l.řf-chinazolin-2-on,

   1-(1—{3—[3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5, 6, 7-teťrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-3,4dihydro-lH-chinazolin-2-on,

   1-{1—{3—[3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-3, 4-dihydro-lffchinazolin-2-on,

   1-(3-(4-chlorfenyl)-1-{3-[4-(3-chlor-fenylamino)-piperidin·· ···· ··· ·· • · · » · · · ·· ·· ·· ·>

   • · · · * Λ Λ Λ • · ··· • · · ·· ··

   238

   1-yl] -2-hydroxypropyl]-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c]pyridin-5-yl)-ethanon,

   N-(1-{3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl }-piperidin-4-yl)-N- (3-chlorfenyl) -acetamid,

   1-(4-benzoimidazol-l-yl-piperidin-l-yl)-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-propan-2-ol,

   1-(3-(4-chlorfenyl)-1-(2-hydroxy-3-[4-(2-methoxyfenylamino)-piperidin-l-yl]-propyl]-l, 4, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon,

   1-(3-(4-chlorfenyl)-1-{3-[4-(2-fluor-fenylamino)-piperidinl-yl] -2-hydroxypropyl}-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c] pyridin-5-yl)-ethanon,

   1-{3-(4-chlorfenyl)-1-[2-hydroxy-3-(4-fenylamin) -piperidinl-yl) -propyl]-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4, 3-c]pyridin5-yl}-ethanon,

   1-(3-(4-chlorfenyl)—1—{3—[4-(4-chlor-fenylamino)-piperidinl-yl] -2-hydroxypropyl}-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c]pyridin-5-yl)-ethanon,

   1-[1—{3—[4-(4-brom-fenylamino)-piperidin-l-yl]-2-hydroxypropyl }-3- (4-chlorfenyl) -1,4,6, 7-'tetrahydro-pyrazolo [4,3c]pyridin-5-yl]-ethanon,

   4-(1-(3-[5-acetyl-3-(4-chlorfenyl)-4,5,6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin4-ylamino)-benzonitril,

   1- {3-(4-chlorfenyl)-1-[2-hydroxy-3-(4-p-tolylaminopiperidin-l-yl)-propyl]-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c]pyridin-5-yl}-ethanon,

   1-(3-(4-chlorfenyl)-1-{2-hydroxy-3-[4-(4-methoxyfenylamino)-piperidin-l-yl]-propyl}-1, 4, 6, 7-tetrahydro• ·

   239 pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon,

   1-(3-(4-chlorfenyl)-1-{2-hydroxy-3-[4-(3-methoxyfenylamino)-piperidin-l-yl]-propyi}-l, 4, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon,

   1-(3-(4-chlorfenyl-l-{3-[4-(3,5-dimethoxy-fenylamino)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-l, 4, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon,

   1- [1—{3—[4-(5-chlor-2-methyl-fenylamino)-piperidin-l-yl]-2hydroxypropyl}-3-(4-chlorfenyl)-1,4,6,7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon,

   1— (3,— (4-chlorfenyl-l - {3- [4 - (3-chlor-fenyl amino) -piperidinl-yl] -2-hydroxypropyl}-l,4,6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c]pyridin-5-yl)-ethanon, methylester [2-(1—{3—[3-(4-bromfenyl) -5-karbamoyl-4,5, 6, 7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}piperidin-4-ylamino)-4-ethansulfonyl-fenoxy]-octové kyseliny, methylester [2-<1—{3—[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo [4,3-c]pyridin-1-yl]-propyi}piperidin-4-ylamino)-4-ethansulfonyl-fenoxy]-octové kyseliny, methylester [2-{1—{3— [3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl4,5, 6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4, 3-c]pyridin-l-yl]-propyi}piperidin-4-ylamino)-4-ethansulfonyl-fenoxy]-octové kyseliny a terc-butylester 3-(4-bromfenyl)-l-{3-[4-(5-ethansulfonyl-2methoxykarbonylmethoxy-fenylamino) -piperidin-l-yl] propyl}-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4, 3-c]pyridin-5karboxylové kyseliny.

   67. Sloučenina podle nároku 1, která se vybere ze sloučenin:

   methylester [2- (1—{3— [3-(4-bromfenyl)-4,5, 6, 7-tetrahydro• ·

   240 pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4ylamino)-4-ethansulfonyl-fenoxy]-octové kyseliny,

   1—{3—(4-bromfenyl)-1-[2-hydroxy-3-(4-o-tolyloxy-piperidin1-yl)-propyl]-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin5-yl}-ethanon,

   1-{3-(4-bromfenyl)-1-[2-hydroxy-3-(4-fenoxy-piperidin-lyl)-propyl]-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5yl}-ethanon,

   1-{3-(4-bromfenyl)-1-[2-hydroxy-3-(4-p-tolyloxy-piperidin1- yl)-propyl]-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin5-yl}-ethanon,

   1-(3-(4-bromfenyl)-l-{2-hydroxy-3-[4-(4-methoxy-fenoxy)piperidin-l-yl]-propyl}-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo [4,3c]pyridin-5-yl)-ethanon,

   1-(3-(4-bromfenyl)-1-{3-(4-(4-chlorfenoxy)-piperidin-l-yl]2- hydroxypropyl}-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon,

   1—(3-(4-bromfenyl)—1—{3—(4-(3-chlorfenoxy)-piperidin-l-yl]2-hydroxypropyl}-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon,

   1-(3-(4-bromfenyl)—1—{3—[4-(3,4-dichlorfenoxy)-piperidin-lyl] -2-hydroxypropyl}-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c]pyridin-5-yl)-ethanon,

   1- {3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-1-[2-hydroxy-3-(4-fenoxypiperidin-l-yl)-propyl]-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c]pyridin-5-yl}-ethanon,

   1-{3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-1-[2-hydroxy-3-(4-p-tolyloxypiperidin-í-yl)-propyl]-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c]pyridin-5-yl}-ethanon,

   1-(3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-1-{2-hydroxy-3-[4-(4-methoxyfenoxy) -piperidin-l-yl] -propyl}-!, 4., 6, 7-tetrahydro• ·

   241 pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon,

   1-(3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)—1—{3-[4-(4-chlorfenoxy) piperidin-l-yl]-2-hydroxypropyl} — 1,4, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon,

   1-(3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)—1—{3—[4-(3-chlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropyl} — 1,4, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4, 3-c]pyridin-5-yl)-ethanon,

   1—{3—(4-chlor-3-methyl-fenyl)-1-[2-hydroxy-3-(4-o-tolyloxypiperidin-l-yl)-propyl]-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo [4,3— c]pyridin-5-yl}-ethanon,

   1- (3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)—ly{3—[4-(3, 4-dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-l, 4, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon,

   2- (1—{3—[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl }-piperidin-4-yloxy)-benzonitril,

   2-(1—{3—[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin4-yloxy)-benzonitril,

   1-[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4,5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4, 3-c]pyridin-l-yl]-3-[4-(4-chlorfenoxy)piperidin-l-yl]-propan-2-ol,

   1-[1—(3—[4-(4-chlorfenoxy)-piperidin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-3-(4-trifluormethyl-fenyl) -1, 4, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon,

   1- (1-(3-[5-acetyl-3-(4-chlorfenyl)-4,5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4, 3-c]pyridin-l-yl] -2-hydroxypropyl}-piperidin4-yl) -1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on,

   1-{1-[3-(5-acetyl-3-fenyl)-4,5,6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-1,3dihydro-benzoimidazol-2-on, ····

   242

   1-(1-(3-[5-acetyl-3-(4-trifluormethoxy-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on,

   1-(1—{3—[5-acetyl-3-(4-jodfenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin4-yl) -1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on,

   1-{1—{3—[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl } -piperidin-4-yl) -1, 3-dihydro-benzoimidazol-2-on,

   1—(1—{3—[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin4-yl) -1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on,

   1-(1-{3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-nitro-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on,

   1-(1—{3—[5-acetyl-3-(4-trifluormethylsulfanyl-fenyl)4,5, 6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-p]pyridin-l-yl]-2hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-1, 3-dihydro-benzoimidazol2-on,

   1-(1-{3-[5-acetyl-3-(4-methansulfonyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl } -piperidin-4-yl) -1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on,

   1-(1—{3—[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin4-yl)-6-chlor-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on,

   1-(1-{3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-3-methyl-l, 3-dihydrobenzoimidazol-2-on,

   1-(1—{3—[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl }-piperidin-4-yl)-3-ethyl-l,3-dihydro243 benzoimidazol-2-on,

   1- (1-{3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl }-piperidin-4-yl)-3-isopropyl-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on,

   1- (1—{3—[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-4, 5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl }-piperidin-4-yl)-3-butyl-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on,

   1- (1—{3—(5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl }-piperidin-4-yl)-3-benzyl-l, 3-dihydrobenzoimidazol-2-on,

   1- (1-{3-[5-acetyl-3-(4-jodfenyl)-4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c] pyridin-1-yl J -2-hydroxypropyl}-piper idin4-yl)-5-fluor-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on,

   3-(1—{3—[5-acetyl-3- (4-jodfenyl)-4,5,6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin4-yl) -7-fluor-2-oxo-2, 3-dihydro-líf-benzoimidazol-4karbonitril,

   1-(1—{3—[5-acetyl-3-(4-jodfenyl)-4,5,6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin4-yl)-6-fluor-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on,

   3-(1—{3—[5-acetyl-3- (4-jodfenyl)-4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin4-yl) -2-OXO-2, 3-dihydro-l/í-benzoimidazol-5-karbonitril, amid 1-{2-hydroxy-3-[4-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-lyl) -piperidin-l-yl]-propyl}-3-(4-trifluormethyl-fenyl)1, 4, 6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4,3tc]pyridin-5-karboxylové kyseliny,

   1- (1—{3—[3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-5-methansulfonyl4, 5, 6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2• ·

   244 hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-1, 3-dihydro-benzoimidazol2-on, methylamid 3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-1-{2-hydroxy-3-[4-(2oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-l-yl) -piperidin-l-yl] propyl}—1,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5karboxylové kyseliny, ethylamid 3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-1-{2-hydroxy-3-[4-(2oxq-2,3-dihydro-benzoimidazol-l-yl)-piperidin-l-yl]propyl} — 1,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4, 3-c]pyridin-5karboxylové kyseliny,

   1-(1—{3—[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin4-yl) -5-methyl-l, 3-dihydro-benzoimidazol-2-on a

   1-{1—{3—[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4, 3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin4-yl) -6-methyl-l, 3-dihydro-benzoimidazol-2-on.

   68. Sloučenina podle nároku 1, která se vybere ze sloučenin:

   1-(1—{3—[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin4-yl) -5, 6-dichlor-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on,

   1-(1-{3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl) -4, 5, 6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl] -piperidin-4-yl)-5-methyl-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on,

   1-(1—{3—[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl) -4,5, 6, 7tetrahydro-pyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl }-piperidin-4-yl)-6-methyl-l, 3-dihydrobenzoimidazol-2-on,

   1- (1—{3—[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo.[4, 3-c] pyridin-l-yl] -2-hydroxypropyl }-piperidin-4-yl)-5,6-dichíor-l, 3-dihydrobenzoimidazol-2-on,

   245

   1-(1—{3—[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl }-piperidin-4-yl) -6-chlor-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on,

   1-(1—{3—[5-acetyl-3-(4-chlor-3-trifluormethyl-fenyl)4,5, 6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2hydroxypropyl}-piperidin-4-yl) -i, 3-dihydro-benzoimidazol2-on,

   1—(1—{3—[3—(4-chlor-3-methyl-fenyl)-5-methansulfonyl4,5, 6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-3-(2-morfolin-4-yl-ethyl)1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on,

   1-(1—{3—[5-acetyl-3-(3-fluor-4-trifluormethyl-fenyl)4,5, 6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2hydroxypropyl} -piperidin-4-yl) -1,3-dihydro-benzoimidazol2-on,

   1-(1—{3—[5-acetyl-3-(4-brom-3-methyl-fenyl)-4,5, 6, 7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl }-piperidin-4-yl) -1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on, (R)-1-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,.3-c]pyridin-l-yl] -2-hydroxypropyl }-piperidin4-yl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on,

   1-(1-{3-[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4, 3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin4-yl)-5-methoxy-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on,

   1-(1—{3—[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [4, 3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin4-yl)-7-chlor-l,3-dihydro-benzoiraidazol-2-on,

   3-(1-{3-[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4, 3-c]pyridin-l-yl]-2-hýdroxypropyl}-piperidin4-yl)-1,3-dihydro-imidazo[4,5-h]pyridin-2-on,

   1-(1—{3—[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5,6, 7-tetrahydro•fl ····

   246 pyrazolo [4,3-c] pyridin-l-yl] -2-hydroxypropyl} -piperidin4-yl)-7-methyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on, (R) -1-(1-{3-[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin4-yl)-6-chlor-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on,

   1-(1—{3—[5-acetyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-4,5, 6, 7-tetrahydro. pyrazolo [4, 3-c]pyridin-l-yl] -2-hydroxypropyl}-piperidin4-yl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on,

   1-(1—{3—[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl] -2-hydroxypropyl}-piper idin4-yl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on,

   1- (1— {3— [5-acetyl-3- (4-bromfenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4, 3-c]pyridin-l-yl] -2-hydroxypropyl}-piperidin4-yl)-6-chlor-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on, (S) -1-(1-{3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl }-piperidin-4-yl)-6-chlor-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on, (R)-1-(1-{3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on, (R)-1-(1-{3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-6-chlor-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on,

   2— {2—[3-(1—{3—[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-2-oxo-2> 3-dihydro-benzoimidazol1-yl]-ethyl}-isoindol-l,3-dion,

   1-(1—{3—[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-3-(2-aminoethyl) -1,3-dihydro2ΑΠ benzoimidazol-2-on,

   1-(1—{3—[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-A, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin4-yl)-3-methyl-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on,

   1-(1—{3—[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin4-yl)-3-ethyl-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on,

   1-(1—{3—[ó-acetyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl) -A, 5, 6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl }-piperidin-4-yl)-3-methyl-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on,

   1-(1—{3—[5-acetyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl) -4,5, 6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl }-piperidin-4-yl)-3-ethyl-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on,

   6-chlor-l-(1-(3-[3-(4-chlor-3-methyl-fenyl) -5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4, 3-c]pyridin-l-yl]2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-1, 3-dihydrobenzoimidazol-2-on,

   1-(1—{3—[5-acetyl-3-(3-chlor-4-methyl-fenyl) -4,5, 6, 7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl } -piperidin- 4-yl) -1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on,

   3-(1-(3-(3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4, 5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl }-piperidin-4-yl)-5-chlor-l-(2-morfolin-4-ylethyl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on, ethylester [3-(1—{3—[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)4, 5, 6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-l-yl] -octové kyseliny,

   1-(1-(3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl) -4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxy248 fl fl ·· flfl propyl}-piperidin-4-yl)-3-(2,2,2-trifluorethyl)-1,3dihydro-benzoimidazol-2-on, [3-(1—{3—[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-4,5, 6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl }-piperidin-4-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazoll-yl] -acetonitril,

   1-(1—{3—[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl) -4,5, 6, 7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl } -piperidin-4-yl) -3-(2-hydroxyethyl)-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on,

   1- (1—{3—[5-acetyl-3-(3-chlor-4-methyl-fenyl)-4, 5, 6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl } -piperidin-4-yl) -6-chlor-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on,

   1- (1—{3—[5-acetyl-3-(3-chlor-4-methyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-3-methyl-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on,

   1-ethyl-3-(1—· {2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl) -4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4, 3-c]pyridin1- yl] -propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzoimidazol2- on,

   1-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl) -4, 5, 6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}-piperidin-4-yl) -3-methyl-l, 3-dihydrobenzoimidazol-2-on,

   1- (1—{3—[5-acetyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4, 5, 6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pýridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-3-(2-hydroxyethyl) -1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on,

   3-(1—{3—[5-acetyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5, 6, 7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxy• 0

   249 propyl}-piperidin-4-yl) -1,3-dihydro-imidazo [4, 5-b]pyridin-2-on, [3-(1—{3—[5-acetyl-3- (4-trifluormethyl-fenyl)-4, 5,6,Ίtetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl }-piperidin-4-yl) -2-ΟΧΟ-2,3-dihydro-benzoimidazoll-yl] -acetonitril,

   2-[3-(1—{3—[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hýdroxypropyl}-piperidin-4-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazoll-yl] -acetamid,

   1- (1—{3—[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl }-piperidin-4-yl) -3-(2-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on a

   1-(1-(3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl]-piperidin-4-yl)-3-(2-methoxyethyl)-1, 3-dihydrobenzoimidazol-2-on.

   69. Sloučenina podle nároku 1, která se vybere ze sloučenin:

   1-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-4, 5, 6, 7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl }-piperidin-4-yl) -3- (2-oxo-^butyl) -1,3-dihydrobenzo imidazol-2-on,

   1- (1 —{3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl }-piperidin-4-yl)-3-(2-diethylamino-ethyl)-1,3dihydro-benzoimidazol-2-on,

   1-(1-(3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl }-piperidin-4-yl)-3-cyklopropylmethyl-l,3-dihydrobenzoimidazól-2-on,

   1-(1-(3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-4,5, 6, 7« φ · '♦ / · · · ·

   Φ i ΦΦΦ • · · ·'» · β « 250 tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-3-(2-methylallyl) -1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on,

   1-(1—{3—[5-acetyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4, 3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl }-piperidin-4-yl)-5-methyl-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on,

   5- chlor-3-(l-(2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1-methyl-l, 3-dihydrobenzoimidazol-2-on,

   6- chlor-l-(1-(2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl) -4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin1- yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzoimidazol2- on,

   N-[4-(5-acetyl)-1-{2-hydroxy-3-[4-(2-oxo-2, 3-dihydrobenzoimidazol-l-yl)-piperidin-l-yl]-propyl}-4,5,6,7tetrahydro-lH-pyrazolo(4,3-c]pyridin-3-yl) -fenyl]acetamid, [3-(1-(3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl]-piperidin-4-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol1-yl]-octová kyselina,

   1-{1—{3—[5-acetyl-3-(3-brom-4-chlor-fenyl)-4,5, 6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl }-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on,

   3-(1—{3—[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)4, 5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}piperidin-4-yl)-1-methyl-l,3-dihydro-imidazo[4,5b]pyridin-2-on,

   3-(1-(2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-třifluormethylfenyl) -4, 5,,6, 7-tetrahydro-pyrazolo [4, 3-c]pyridin-l-yl] ·· ··»» • · «

   • « • ·

   251 propyl}-piperidin-4-yl)-1-methyl-l,3-dihydro-imidazo[4,5b] pyridin-2-on,

   1- (1- {3- [5- (líř-imidazol-4-karbonyl) -3- (4-trifluormethylfenyl) -4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}-piperidin-4-yl)-3-methyl-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on, amid 1-{3-[4-(3-methyl-2-oxo-2,3-benzoimidazol-l-yl)piperidin-l-yl]-propyl}-3-(4-trifluormethyl-fenyl)1.4, 6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny, ethylamid 1—{3—[4—(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-l-yl) -piperidin-l-yl]-propyl}-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4, 3-c]pyridin5-karboxylové kyseliny,

   1-(l-{3-[5-(isoxazol-5-karbonyl)-3-(4-trifluormethylfenyl) -4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl }-piperidin-4-yl) -3-methyl-l, 3-dihydrobenzoimidazol-2-on, (N-terc-butoxykarbony1)amid 1—{3—[4-(3-methyl-2-oxo-2,3dihydro-benzoimidazol-l-yl)-piperidin-l-yl]-propyl}-3- (4trifluormethyl-fenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c] pyridin-5-sulfonové kyseliny, l-methyl-3-(1—{3—[5-(5-methyl-isoxazol-3-karbonyl)-3-(4trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1, 3-dihydrobenzoimidazol-2-on,

   3- (1—{3—[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)4.5, 6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}piperidin-4-yl)-5-methoxy-l-methyl-l,3-dihydroimidazo [ 4 , 5-b] pyridin-2-on,

   3- (1—{3—[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4,5, 6, 7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}- ··· • ·· '·· · • · · · · · ♦ · « - s • · · · · · · '· '· · · · · ·

   99 «· 99

   252 piperidin-4-yl) -5-methoxy-l-methyl-l, 3-dihydroimidazo [4,5-b]pyridin-2-on,

   5-dimethylamino-3- (1—{3—[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl) -4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1-methyl-l, 3-dihydroimidazo[4,5-b]pyridin-2-on,

   3- {1—{3—[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4, 5, 6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}piperidin-4-yl)-l-ethyl-5-methoxy-l, 3-dihydroimidazo[4,5-b]pyridin-2-on,

   1- (1— {'3— [5-acetyl-3- (4-nitrofenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4, 3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin4-yl) -1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on,

   1-(1—{3—[5-acetyl-3-(4-nitrofenyl)-4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin4- yl) -3-methyl-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on,

   3-(1-(3-[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5,6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1ethyl-5-methoxy-l, 3-dihydro-imidazo[4, 5-b]pyridin-2-on,

   3-(1-(3-[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-5methoxy-l-methyl-1, 3-dihydro-imicíazo [4, 5-b]pyridin-2-on, benzylester 1—{3—[4-(3-methyl-2-oxo-2, 3-dihydro-benzoimidazol-l-yl)-piperidin-l-yl]-propyl}-3-(4-trifluormethyl-fenyl) -1,4,6,7-tetrahydró-pyrazolo[4, 3-c]pyridin5- karboxylové kyseliny,

   5-dimethylamino-3-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3- (4trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c] pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1-methyl-l,3dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on, methylamid 1—{3— [4- (3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-l-yl)-piperidin-l-yl]-propyl}-3-(4-trifluor¢¢6

   253 methyl-fenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin5-karboxylové kyseliny, fenylamid 3-(4-bromfenyl)—1—{3—[4-(3-methyl-2-oxo-2,3dihydro-benzoimidazol-l-yl)-piperidin-l-yl]-propyl} 1.4.6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4, 3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny,

   1-(1—{3—[5-benzoyl-3-(4-bromfenyl)-4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl) -3methyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on,

   1-(1—{3—[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4, 5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}piperidin-4-yl)-3-methyl-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on,

   1-(1—{3—[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)4.5.6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on,

   3-(1—{3—[5-acetyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}piperidin-4-yl)-5-chlor-l-methyl-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on, amid 1-{3-[4-(6-chlor-3-methyl-2-oxo-2, 3-dihydrobenzoimidazol-l-yl) -piperidin-l-yl]-propyl}-3-(4trifluormethyl-fenyl)-1,4, 6,7-tetrahydro-pyrazolo [4,3— c]pyridin-5-karboxylové kyseliny,

   1-(1—{3—[3-(4-bromfenyl)-5-fenylmethansulfonyl-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}piperidin-4-yl)-3-methyl-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on,

   1-(1—{3—[5-acetyl-3-(3,4-dichlorfenyl) -4,5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4, 3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin4-yl)-3-methyl-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on, amid 3-(4-brOmfenyl)-1-{3-[4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-l-yl) -piperidin-l-yl]-propyl}-3-(4trifluormethyl-fenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3- '· · -tititi· titi ti • ti ti • ti ·· ti • · ti^! ti titi titi

   254

   c]pyridin-5-karboxylové kyseliny,

   3-(1-(3-[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-5chlor-l-methyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on,

   3-(1—{3—[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}piperidin-4-yl)-5-chlor-l-methyl-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on, amid 3-(4-bromfenyl)—1—{3—[4-(6-chlor-3-methyl-2-oxo-2,3dihydro-benzoimidazol-l-yl)-piperidin-l-yl]-propyl}1.4.6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny,

   3-(1—{3—[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)4.5.6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4, 3-c]pyridin-l-yl]-propyl}piperidin-4-yl)-1,5-dimethyl-l, 3-dihydro-benzoimidazol-2on a

   1-(1—{3—[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-prppyl}-piperidin-4-yl)-3methyl-1, 3-dihydro-benzoimidazol-2-on.

   70. Sloučenina podle nároku 1, která sě vybere ze sloučenin:

   terc-butoxykarbonyl-amid 3-(4-bromfenyl)-1-{3-[4-(3-methyl2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-l-yl)-piperidin-l-yl]. propyl}-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5sulfonové kyseliny,

   1-(1—{3—[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4, 5, 6,7. tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on,

   1-(1—{3—[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3dihydro-benzoimidazol-2-on, terc-butoxykarbonyl-amid 3-(4-bromfenyl)-1-(3-[4-(2-oxoí·· ’<·· • · ·

   255 • <» ·♦

   2,3-dihydro-benzoimidazol-l-yl)-piperidin-l-yl]-propyl}1,4,6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4, 3-c]pyridin-5-sulfonové kyseliny, amid 3-(4-bromfenyl)-1-{3-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-l-yl) -piperidin-l-yl]-propyl}-l,4,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny, (R) -5-chlor-3-(1-(2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c] pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1-methyl-l,3dihydro-benzoimidazol-2-on,

   1-(1-(3-[5-acetyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-4,5,6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-3methyl-1, 3-dihydro-benzoimidazol-2-on,

   1—(1—(3—[3—(3,4-dichlor fenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}piperidin-4-yl)-3-methyl-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on,

   1-(1—{3—[5-acetyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl }-piperidin-4-yl)-6-methoxy-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on,

   3-(1-(3- (3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4, 5, 6, 7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-imidazo[4, 5b]pyridin-2-on,

   3-(1-(3-(3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4,5, 6, 7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl }-piperidin-4-yl) -5-methoxy-l, 3-dihydroimidazo [4,5-b]pyridin-2-on, amid 1-{2-hydroxy-3-[4-(2-oxo-1,2^dihydro-imidazo[4,5b]pyridin-3-yl)-piperidin-l-yl]-propyl}-3-(4-trifluormethyl-fenyl) -1,4,6, 7-tetrahydro-’pyrazolo [4, 3-c] pyridin5-karboxylové kyseliny, (· ·

   256 amid 3-(4-bromfenyl)-1-{2-hydroxy-3-[4-(2-oxo-l,2-dihydroimidazo [4, 5-b]pyridin-3-yl) -piperidin-l-yl] -propyl }1,4, 6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny, [3-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl) -4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4, 3-c]pyridin-l-yl]propyl}-piperidin-4-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-imidazo[4,5- j jb]pyridin-l-yl] -acetonitril, methylamid 3-(3,4-dichlorfenyl)-1-[3-[4-(2-oxo-2, 3-dihydrobenzoimidazol-l-yl)-piperidin-l-yl]-propyl}-l,4,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny,

   3-(1—{3—[5-acetyl-3- (4-trifluormethyl-fenyl)-4,5, 6, 7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}piperidin-4-yl) -1,3-dihydro-imidazo [4,5-b]pyridin-2-on,

   3-(1-{3-[5-acetyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4, 5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}piperidin-4-yl)-5-methoxy-l,3-dihydro-imidazo[4,5b]pyridin-2-on, ethylester [3—(1—{3—[3—(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl4,5,6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-2-oxo-2, 3-dihydrobenzoimidazol-l-yl]-octové kyseliny, ethylester [3-(1-{3-[5-acetyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)4, 5, 6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2hydroxypropyl]-piperidin-4-yl)-2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-l-yl]-octové kyseliny, ethylester [3-(1-{3-[5-acetyl-3-(4-bromfenyl) -4,5, 6, 7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl } -piperidin-4-yl) -2-OXO-2,3-dihydro-benzoimidazol1-yl]-octové kyseliny,

   5-chlor-3-(1-{3- [3- (3,4-dichlorfenyl)-5-methansulfonyl4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}• ·' ·· ·

   257 piperidin-4-yl)-1-methyl-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on, (R)-1-(l-{2-hydroxy-3- [5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-3-methyl-l, 3-dihydrobenzoimidazol-2-on,

   1-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl) -4,5, 6,7-tetrahydro-pyrazolo(4,3-c]pyridin-l-yl] propyl}-piperidin-4-yl) -3-pyridin-4-ylmethyl-l, 3-dihydrobenzoimidazol-2-on, (R)-5-dimethylamino-3-(l-(2-hydroXy-3-[5-methansulfonyl-3(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3C]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1-methyl-l,3dihydro-imidazo [4, 5-jb]pyridin-2-on,

   3- (1—{3—[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4, 3-c]pyridin-l-yl] -2-hydroxypropyl}-piperidin4-yl)-5-chlor-3R-benzooxazol-2-on,

   3-(1—{3—[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4, 3-c] pyridin-l-yl] -2-hydroxypropyl }-piperidin4-yl)-4-methyl-3R-benzooxazol-2-on, ethylester 3-(1-(3-[5-acetyl-3-(4-bromfenyl) -4,5, 6, 7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-benzooxazol-6karboxylové kyseliny,

   3-(1—{3—[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4, 3-c] pyridin-l-yl] -2-hydroxypropyl }-piperidin4-yl) -6-ethansulfonyl-3R-benzooxazol-2-on,

   3-{1—{3—[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-4-methyl-3R-benzooxazol-2-on, ethylester 3-(1-(3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)4,5, 6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-

   258 benzooxazol-6-karboxylové kyseliny,

   3-(1-{3-[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl] -2-hydroxypropyl}-piperidin4-yl)-6-methoxy-3H-benzooxazol-2-on,

   3-{1—{3—[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl) -6-ethansulfonyl-3íí-benzooxazol-2on,

   3-(1—{3—[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl} -piperidin-4-yl) -6-methoxy-3fř-benzooxazol-2-on,

   3-(1-(3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4, 3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-3H-benzooxazol-2-on,

   3-{1—{3—[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl} -piperidin-4-yl) -5-chlor-3íř-benzooxazol-2-on,

   3-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl) -4, 5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4, 3-c]pyridin-l-yl]propyl}-piperidin-4-yl)-3H-oxazolo[4, 5-b]pyridin-2-on,

   1-[1-[3-(4-benzooxazol-2-yl-piperidin-l-yl) -2-hydroxypropyl] -3-(4-trifluormethyl-fenyl) -1, 4, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon,

   1-[1-{2-hydroxy-3-[4-(6-methyl-benzooxazol-2-yl)-piperidinl-yl] -propyl}-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-1, 4,6,Ίtetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon,

   1- [ 1— {3— [4-benzothiazol-2-yloxy) -piperidin-l-yl] -2-hydroxypropyl}-3- (4-trifluormethyl-fenyl) -1,4, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4, 3-c]pyridin-5-yl]-ethanon,

   1-[1-(2-hydroxy-3-[4-(5-methyl-benzooxazol-2-yl)-piperidinl-yl] -propyl)-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-1,4,6,7« ·

   259 tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon, *

   1-(3-(4-chlorfenyl)-1-{2-hydroxy-3-[4-(2-methoxyfenyl)piperidin-l-yl]-propyl)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo [4,3c]pyridin-5-yl)-ethanon,

   3-(4-chlorfenyl)-1-{2-hydroxy-3-[4-(2-methoxyfenyl)piperidin-l-yl]-propyl}-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c]pyridin-5-karbaldehyd,

   1-[1-[3-(4-benzo[b]thiofen-2-yl-piperidin-l-yl)-2-hydroxypropyl] -3-(4-trifluormethyl-fenyl)-1,4, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4, 3-c]pyridin-5-yl]-ethanon a

   1-[4-(6-chlor-indol-l-yl)-piperidin-l-yl]-3-[5methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propan-2-ol.

   71. Farmaceutický přípravek obsahující sloučeninu podle nároku

   1, 3, 5, 60 nebo 61 a farmaceuticky přijatelný nosič.

   72. Způsob léčení subjektu v stavu zpostředkovaném katepsinem

   S, přičemž tento způsob zahrnuje podávání subjektu terapeuticky účinného množství farmaceutického přípravku obsahujícího sloučeninu podle nároku 1, 3, 5, 60 nebo 61.

   73. Způsob inhibice aktivity katepsinu S v subjektu, přičemž tento způsob zahrnuje podávání subjektu terapeuticky účinného množství farmaceutického přípravku obsahujícího sloučeninu podle nároku 1, 3, 60 nebo 61.

   74. Způsob léčení autoimunitních onemocnění nebo inhibice progrese autoimunitních onemocnění v subjektu, přičemž tento způsob zahrnuje podávání subjektu terapeuticky účinného množství farmaceutického přípravku obsahujícího sloučeninu podle nároku 1, 3, 60 nebo 61.

   75. Způsob podle nároku 74, kde autoimunitní onemocnění se vybere z lupusu, revmatoidní artritidy a astmy.

   • · • · • · · β

   260

   76. Způsob podle nároku 74, kde auto imunitním onemocněním je astma

   77. Způsob léčení nebo inhibice progrese odmítání transplantované tkáně v subjektu, přičemž tento způsob zahrnuje podávání subjektu terapeuticky účinného množství farmaceutického přípravku obsahujícího sloučeninu podle nároku 1, 3, 60 nebo 61.

   78. Způsob podle nároku 77, kde se takové podávání uskuteční poté, co se řečený subjekt podrobil transplantační procedůře.

   79. Způsob podle nároku 77, kde se takové podávání uskuteční před nebo v průběhu transplantační procedury.