CZ2002474A3 - Prostředek pro léčení nebo inhibici polypů tlustého střeva a kolorektální rakoviny obsahující NSAID a inhibitor EGFR kinasy - Google Patents
Prostředek pro léčení nebo inhibici polypů tlustého střeva a kolorektální rakoviny obsahující NSAID a inhibitor EGFR kinasy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2002474A3 CZ2002474A3 CZ2002474A CZ2002474A CZ2002474A3 CZ 2002474 A3 CZ2002474 A3 CZ 2002474A3 CZ 2002474 A CZ2002474 A CZ 2002474A CZ 2002474 A CZ2002474 A CZ 2002474A CZ 2002474 A3 CZ2002474 A3 CZ 2002474A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- group
- carbon
- alkyl
- phenyl
- Prior art date
Links
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 title claims abstract description 64
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 title claims abstract description 64
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 11
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 title claims abstract description 10
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 6
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 title claims description 8
- 208000035984 Colonic Polyps Diseases 0.000 title abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 739
- -1 nitro, carboxy Chemical group 0.000 claims description 211
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 178
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 144
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 135
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 79
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 76
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 68
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 67
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 66
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 claims description 64
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 56
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 55
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 51
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 51
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 49
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 46
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 43
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 40
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 claims description 40
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 39
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 39
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 38
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 38
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 37
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 30
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 29
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 28
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 28
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 28
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 27
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 claims description 23
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 claims description 22
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 20
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000004754 (C2-C12) dialkylamino group Chemical group 0.000 claims description 16
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000005422 alkyl sulfonamido group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000005118 N-alkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 11
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 10
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 10
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 9
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 8
- 208000014081 polyp of colon Diseases 0.000 claims description 8
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 8
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims description 8
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 8
- YHIIJNLSGULWAA-UHFFFAOYSA-N 1,4-thiazinane 1-oxide Chemical compound O=S1CCNCC1 YHIIJNLSGULWAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- WVUNYSQLFKLYNI-UHFFFAOYSA-N N-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl]-4-(dimethylamino)-2-butenamide Chemical group C=12C=C(NC(=O)C=CCN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 WVUNYSQLFKLYNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- BTYYWOYVBXILOJ-UHFFFAOYSA-N N-{4-[(3-bromophenyl)amino]quinazolin-6-yl}but-2-ynamide Chemical group C12=CC(NC(=O)C#CC)=CC=C2N=CN=C1NC1=CC=CC(Br)=C1 BTYYWOYVBXILOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000033 alkoxyamino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 6
- NDOVLWQBFFJETK-UHFFFAOYSA-N 1,4-thiazinane 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CCNCC1 NDOVLWQBFFJETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MITFXPHMIHQXPI-UHFFFAOYSA-N Oraflex Chemical compound N=1C2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2OC=1C1=CC=C(Cl)C=C1 MITFXPHMIHQXPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N (2r)-2-[4-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1 RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006559 (C1-C3) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 229960005430 benoxaprofen Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003184 carprofen Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 claims description 2
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 claims description 2
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004187 indoprofen Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 claims description 2
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 2
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 claims description 2
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims 6
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 claims 3
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 claims 3
- 125000006323 alkenyl amino group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- GUHPRPJDBZHYCJ-SECBINFHSA-N (2s)-2-(5-benzoylthiophen-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 GUHPRPJDBZHYCJ-SECBINFHSA-N 0.000 claims 1
- MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N (2s)-2-[4-(thiophene-2-carbonyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N 0.000 claims 1
- IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N carprofen Chemical compound C1=CC(Cl)=C[C]2C3=CC=C(C(C(O)=O)C)C=C3N=C21 IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 claims 1
- RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N hydroxy benzenecarboximidothioate Chemical compound OSC(=N)C1=CC=CC=C1 RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960004492 suprofen Drugs 0.000 claims 1
- 229960001312 tiaprofenic acid Drugs 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 21
- 208000037062 Polyps Diseases 0.000 description 20
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 19
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 19
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 13
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 10
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 9
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 8
- 229960005141 piperazine Drugs 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 6
- 102100034540 Adenomatous polyposis coli protein Human genes 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 6
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 6
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WDXARTMCIRVMAE-UHFFFAOYSA-N quinoline-2-carbonitrile Chemical class C1=CC=CC2=NC(C#N)=CC=C21 WDXARTMCIRVMAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 5
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 5
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 5
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 description 5
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 5
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran-1(3H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000004804 Adenomatous Polyps Diseases 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N alpha-indanone Natural products C1=CC=C2C(=O)CCC2=C1 QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 4
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 4
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 3
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 3
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 108010060350 arginyl-arginyl-leucyl-isoleucyl-glutamyl-aspartyl-alanyl-glutamyl-tyrosyl-alanyl-alanyl-arginyl-glycine Proteins 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 description 3
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 3
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXBVNILGVJVVMH-UHFFFAOYSA-N 1,7-naphthyridine Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CN=C21 MXBVNILGVJVVMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OARGFWQSVACNCO-UHFFFAOYSA-N 1-oxidoquinoxalin-1-ium Chemical compound C1=CC=C2[N+]([O-])=CC=NC2=C1 OARGFWQSVACNCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUKPALAWEPMWOS-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=C2C=NNC2=N1 QUKPALAWEPMWOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGLPWQKSKUVKMJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NNC(=O)C2=C1 KGLPWQKSKUVKMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZHGGDCFQPMANU-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-1,4-benzodiazepine-2,5-dione Chemical compound N1C(=O)CNC(=O)C2=CC=CC=C21 AZHGGDCFQPMANU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-benzimidazol-2-yl)-7-(diethylamino)chromen-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(C3=CC4=CC=C(C=C4OC3=O)N(CC)CC)=NC2=C1 GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700001666 APC Genes Proteins 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 239000011547 Bouin solution Substances 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229940124638 COX inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 2
- 208000032177 Intestinal Polyps Diseases 0.000 description 2
- RZIAABRFQASVSW-UHFFFAOYSA-N Isoquinoline N-oxide Chemical compound C1=CC=CC2=C[N+]([O-])=CC=C21 RZIAABRFQASVSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 2
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GIIWGCBLYNDKBO-UHFFFAOYSA-N Quinoline 1-oxide Chemical compound C1=CC=C2[N+]([O-])=CC=CC2=C1 GIIWGCBLYNDKBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N benzodioxan Chemical compound C1=CC=C2OCCOC2=C1 BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical compound C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 2
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 125000004984 dialkylaminoalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N indoline Chemical compound C1=CC=C2NCCC2=C1 LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 2
- VDBNYAPERZTOOF-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-1(2H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC=CC2=C1 VDBNYAPERZTOOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 2
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 150000005054 naphthyridines Chemical class 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHZYAOYVLLHTGW-UHFFFAOYSA-N pyrido[3,2-c]pyridazine Chemical compound C1=CN=NC2=CC=CN=C21 OHZYAOYVLLHTGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYLGVQVJCVFREB-UHFFFAOYSA-N pyrido[3,4-b]pyrazine Chemical compound C1=NC=CC2=NC=CN=C21 TYLGVQVJCVFREB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- KEOPTZKJOKJEIM-VDNREOAASA-N (4s)-4-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s,3s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-3-carboxyprop Chemical group NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KEOPTZKJOKJEIM-VDNREOAASA-N 0.000 description 1
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- ITGIYLMMAABTHC-ONEGZZNKSA-N (e)-4-(dimethylazaniumyl)but-2-enoate Chemical compound CN(C)C\C=C\C(O)=O ITGIYLMMAABTHC-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- NLHOVYMVGLRDPF-UHFFFAOYSA-N 1-oxidoquinazolin-1-ium Chemical compound C1=CC=C2[N+]([O-])=CN=CC2=C1 NLHOVYMVGLRDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXJUTRJFNRYTHH-UHFFFAOYSA-N 1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OC(=O)NC2=C1 TXJUTRJFNRYTHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 102100038778 Amphiregulin Human genes 0.000 description 1
- 108010033760 Amphiregulin Proteins 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 108091007065 BIRCs Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026197 C-type lectin domain family 2 member D Human genes 0.000 description 1
- URQISGPBWWDHOF-UHFFFAOYSA-N C1OC2=C(C=CC=C2)O1.O=C1SC2=C(N1)C=CC=C2 Chemical compound C1OC2=C(C=CC=C2)O1.O=C1SC2=C(N1)C=CC=C2 URQISGPBWWDHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 101710113436 GTPase KRas Proteins 0.000 description 1
- 206010019754 Hepatitis cholestatic Diseases 0.000 description 1
- 101000912615 Homo sapiens C-type lectin domain family 2 member D Proteins 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000055031 Inhibitor of Apoptosis Proteins Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 108010074118 Oncogene Proteins v-erbB Proteins 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 102100033237 Pro-epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108050003243 Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 102000052575 Proto-Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 108700020978 Proto-Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 101150107341 RERE gene Proteins 0.000 description 1
- 108091005682 Receptor kinases Proteins 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 244000297179 Syringa vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000004338 Syringa vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 235000012544 Viola sororia Nutrition 0.000 description 1
- 241001106476 Violaceae Species 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- PUXBGTOOZJQSKH-UHFFFAOYSA-N carprofen Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C3=CC=C(C(C(O)=O)C)C=C3NC2=C1 PUXBGTOOZJQSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 231100000838 cholestatic hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002052 colonoscopy Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003260 cyclooxygenase 1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002074 deregulated effect Effects 0.000 description 1
- 230000003831 deregulation Effects 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000003871 intestinal function Effects 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- XGXNTJHZPBRBHJ-UHFFFAOYSA-N n-phenylpyrimidin-2-amine Chemical class N=1C=CC=NC=1NC1=CC=CC=C1 XGXNTJHZPBRBHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLKSOXEVRYIRD-UHFFFAOYSA-N n-phenylquinazolin-2-amine Chemical class N=1C=C2C=CC=CC2=NC=1NC1=CC=CC=C1 AHLKSOXEVRYIRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRTUTGBOQZQBMB-UHFFFAOYSA-N n-phenylquinolin-4-amine Chemical class C=1C=NC2=CC=CC=C2C=1NC1=CC=CC=C1 NRTUTGBOQZQBMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 229940080469 phosphocellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 208000015768 polyposis Diseases 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-amine Chemical class NC1=NC=CC=N1 LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004943 pyrrolo[2,3-d]pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004944 pyrrolopyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003252 quinoxalines Chemical class 0.000 description 1
- 230000021014 regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N trisodium vanadate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-][V]([O-])([O-])=O IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 235000014101 wine Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Oblast techniky
Tento vynález se týká použití kombinace NSAID a inhibitoru kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR) při léčení a inhibici polypů tračníku a kolorektální rakoviny.
Kolonické polypy se vyskytují dědičně (dědičné adenomatózní polypy; FAP) i sporadicky. FAP postihuje asi 25 000 pacientů v USA; sporadické adenomatózní polypy (SAP) se odhadem vyskytují jen v USA u 2 milionů lidí. Všichni tito pacienti jsou ohroženi vývojem adenokarcinomu tračníku. V případě FAP je toto riziko vlastně 100% a pacienti obvykle v raném věku podstupují koloktomii. Pacienti se sporadickými polypy se léčí polypektomií a vyžadují pravidelnou kolonoskopii kvůli nebezpečí opakovaného vývoje polypů. Zvýšeným rizikem vývoje kolorektální rakoviny trpí i rodiče a sourozenci těchto pacientů.
Genetický základ FAP byl spojován s přítomností mutací v APC genu. U.pacientů se sporadickými polypy byly nalezeny podobné mutace APC. Biochemicky se APC mutace vyskytují ve spojení se zvýšenou expresí cyklooxygenasových enzymů zejména COX-2. Tyto enzymy jsou klíčové pro tvorbu prostenoidů, (prostaglandiny, zkratka PG), které řídí řadu funkcí střev včetně pohyblivosti, cévního napětí, angiogenese a ochrany sliznice. PG se také považují za inhibitor apoptosy, která se považuje za vysvětlení tvorby polypů.
Dosavadní stav techniky
Léčení FAP a SAP bylo dosud zaměřeno na inhibici COX enzymů. Existují důkazy účinnosti inhibitorů COX proti tvorbě polypů.
• ·· · · · · ·· · · · · · ·· • · · · φ · · ··· ·· ·· ····
Tyto inhibitory COX jsou převážně NSAID jako je člinoril, sulindak, piroxicam a etodoloc, jejichž působení se jeví jako ekvivalentní. Hlavním problémem léčby pomocí NSAID jsou vážné vedlejší účinky, jako jsou vředy a cholestatická hepatitida a nekrosa ledvinných papil. Proto je dlouhodobé léčení polypů pomocí NSAID nevhodné.
Proteinové tyrosinové kinasy jsou skupinou enzymů, které katalýzu jí transfer fosfátové skupiny z ATP nebo GTP na tyrosinový zbytek proteinového substrátu. Proteinové tyrosinové kinasy jasně hrají roli v normálním buněčném růstu. Řada proteinů receprotu růstového faktoru funguje jakó tyrosinové kinasy a ovlivňují signalizaci. Interakce růstových faktorů s těmito receptory je nezbytný prvek normální regulace buněčného růstu. Ale za určitých podmínek se následkem mutace nebo nadměrné exprese mohou tyto receptory vymknout regulaci. Výsledkem je neřízená proliferace buněk, která může vést k růstu nádorů a nakonec k chorobě označované jako rakovina (Wilks A.F., Adv. Cancer Res. 60, 43 (1993) a Parsons J.T.; Parsons S.J., Important Advances in Oncology, DeVita V.T. Ed., J.B. Lippincott Co., Phila. 3, 1993). Mezi kinasy receptoru růstového faktoru a jejich proto-onkogeny, které byly identifikovány a které jsou cílem sloučenin podle předkládaného vynálezu, patří kinasa receptoru epidermálního růstového ..faktoru (EGF-R kinasa, proteinový produkt erbB onkogenu) a produkt onkogenu erbB-2 (také označovaného jako neu nebo HER2). Protože nezbytným signálem pro dělení buněk krok fosforylace a protože je nadměrná exprese nebo mutace kinas spojena^ s .rakovinou, inhibitor tohoto kroku tj . inhibitor proteinové tyrosinové kinasy bude mít velkou terapeutickou hodnotu pro léčení rakoviny a dalších chorob, které se vyznačují neřízeným nebo nenormálním buněčným růstem. Například v souvislosti s rakovinou prsu a vaječníků byla publiková• 9 ··· 9 9 9 9 9
9 · 9 9 9 ·· β»· 99 99 9 99 · 99 na nadměrná exprese erbB-2 onkogenu produktu receptoru kinasy [Slarnon D. J. a kol., Science 244, 707 (1989) a Science 235,
1146 (1987)]. Deregulace EGF-R kinasy byla publikována v souvislosti s epidermoidními nádory [Řeiss M. a kol., Cancer Res. 51, 6254 (1991)], nádory prsu [Macias A. a kol., Anticancer Res. 7, 459 (1987)] a nádory dalších důležitých orgánů [Gullick W.J., Brit. Med. Bull 47, 87 (1991)]. Kvůli významu role hrané deregulovánými receptorovými kinasami v patogenesi rakoviny se řada současných studiií zabývá vývojem specifických PTK inhibitorů jako potenciálních protirakovinných terapeutických činidel (viz. některé současné přehledy: Buřke T.R., Drugs Future 17, 119 (1992) a Chang C.J.; Geahlen R.L., J. Nat. Prod. 55, 1529, 1992) .
V současnosti se má za to, že je aktivace a nadměrná exprese COX-2 v adenomatžních polypech následkem aktivace EGFR. Stimulace EGFR jedním z jeho ligandů (amfiregulin, zkratka AR) indukuje nukleární cílení COX-2, uvolnění PG a následnou mitogenesi v polarizovaných buňkách epitelu tračníku, bylo objeveno, že tento řetězec kroků zastavují COX-2 inhibitory.
Rakovina tračníku je výsledkem akumulace řady genetických abnormalit, které se vyskytují v průběhu vývoje nádoru, primární genetickou změnou je mutace genu označovaného APC, ke ketré dochází před vývojem adenomů. Násldné změny zahrnují mutace genů K-Ras, DCC a P53 a další změny, které dosud nebyly definovány. Je ale známá jasná progrese dysplastických buněk v tračníku z raného (polypů) do středního stadia adenomu, pozdního stadia adenomu do rakoviny a metastas.
Existuje řada chorob, které začínají jako polypy a přecházejí do rakoviny. Z nich je nejlépe definována FAP (dědičná adenomatosní polyposa), kterou trpí 1 člověk z každých 7000. U téměř
100 % těchto pacientů se vyskytuje APC mutace nebo mutace genu spojeného s funkcí APC. Podobný je výskyt mutace APC u nepravidelného adenomu a nepravidelné rakoviny. Tyto adenomy se vyskytují u každého 20. člověka.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje způsob léčení nebo inhibice tračníkových polypů nebo kolorektální rakoviny u savců, kteří toto léčení potřebují, které zahrnuje podávání inhibitrů NSAID (včetně COX-1 a/nebo COX-2 inhibitorů) a EGFR kinas.
Chemická struktura jednotlivých NSAID je různá. Některé NSAID jako je ketoprofen, fluribiorifen jsou arylpropionové kyseliny, zatímco jiné jsou cyklizované deriváty arylpropionové kyseliny, aryloctové kyseliny, thiazinkarboxamidu atd. Výhodné NSAID jsou (ale nejen) ibuprofen, sulindak, ketoporfen, fenopřofen, flurbiprofen, naproxen, tiaprofenová kyselina, suprófen, etodolac, carprofen, ketrolac, piprofen, indoprofen, celecoxib, rofecoxib, mobicox a benoxaprofen. NSAID podle předkládaného vynálezu jsou buď komerčně dostupné, nebo je lze připravit standardními postupy popsanými v literatuře.
Pro účely popisu předkládaného vynálezu inhibitor EGFR kinasy definován jako látka, která inhibituje kinasovou doménu EGFR. Sloučeniny, které jsou inhibitory kinasy EGFR. odborník v této oblasti snadno identifikuje řadou metod včetně následujícího standardního farmakologického testu, který měří inhibici fosforylace tyrósinového zbytku peptidového substrátu katalyzované EGFR kinasou. Použije se peptidóvý substrát (RR-SRC) sekvence arg-arg-leu-ile-glu-asp-ala-glu-tyr-ala-ala-arg- gly. Enzym se získá jako membránový extrakt z buněk A4 31 (American Type Culture Colection, Rockvile, MD) . Buňky A431 se „ kultivují ·« ·. ·· ·· ·· *· · ♦ · ·· · · ·· ?
• · · · · i .
··· .·· ··.· ··· ·· ·· ·«·· ·· ···· v baňkách T175 do 80% koncentrace. Buňky se dvakrát promyjí fosfátem pufrovaným salinem (PBS) bez Ca2+. Baňky se 1,5 hodiny rotují ve 20 ml PBS s.1,0 mM ethylendiamintetraoctové kyseliny (EDTA) při teplotě místnosti a pak se 10 minut odstředují při 600 g. . Buňky se pak solubilizují (1 ml na 5x10® buněk) v chladném lysátovém pufru: 10 mM 4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinethansulfonová kyselina (HEPES) pH 7,6, 10 mM NaCl, 2 mM
EDTA, 1 mM fenylmethylsulfonylfluorid (PMSF), 10 mg/ml aprodnin, 10 mg/ml leupeptin, 0,1 mM orthovanadát sodný) v homogenizéru Dounce 10 údery na ledu. Lysát se odstředuje 10 minut při 600 g a horní roztok se dále odstředuje 30 minut při 100 000 g při 4 °C. Membránové kuličky se suspendují v 1,5 ml HNG pufru (50 mM HEPES, pH 7,6, 125 mM NaCl, 10% glycerol) .
Membránový extrakt se rozdělí na alikvtoní podíly a okamžitě zmrazí v kapalném dusíku- a skladuje se při -70 °C.
Z měřených sloučenin se připraví zásobní roztoky s koncentrací 10 mg/ml ve 100% dimethylsulfoxidu (DMSO) . Před pokusem se zásobní roztoky zředí na 500 mM pufrem (30 mM Hepes, pH 7,4) a pak se sériově ředí na požadovanou koncentraci.
Alikvotní A431 membránový extrakt (10 mg/ml) se zředí v 30 mM HEPES (pH 7,4) za získání koncentrace proteinu 50 μ9/τη1. Ke 4 μΐ enzymového přípravku se přidá 1 μΐ EGF (12 μ9/τη1) a směs se inkubuje 10 min na ledu’. Pak se přidají 4 μΐ testované sloučeniny nebo pufru a tato směs se inkubuje 30 minut na ledu. Pak se přidá roztok 33P-ATP (10 mCi/ml) zředěný 1:10 v testovacím pufru a substrátový peptid s koncentrací Ó, 5 mM (srovnávací reakce se provádí bez testované sloučeniny) a reakce se nechá pokračovat dalších 30 minut při teplotě místnosti. Reakce se zastaví přidáním 10% TCA a směs se ponechá naledu ještě alespoň 10 minut a pak se zkumavky odstředují 15 minut při plné rych6
• · · ·· φ 9 * ·
99 9 9
9 9 9 9 9
Φ 9 9 9 9 • 99 9 9 9 » losti. Horní roztok se pak tečkuje na kotouče fosfocelulosy P81 a promyje dvakrát 1% octovou kyselinou á pak vodou (5 minut každou z nich) a pak se provede scintilační měření. Získané výsledky lze vyjádřit ve formě IC50, což je koncentrace testované sloučeniny potřebná pro snížení celkového množství fosforylovaného substrátu na 50 %. Podíl %· inhibice testovanou sloučeninou se stanoví alespoň pro 3 různé koncentrace a hodnota IC50 se odečte z křivky dávka/odpověď. Podíl % inhibice se stanoví z následující rovnice:
podíl % inhibice = 100 - [CPM(léčivo)/CPM(kontrola)] x 100 kde CPM(léčivo) je počet jednotek za minutu a vyjadřuje množství radioizotopem značené ATP (g-33P) zavedené do RR-SRC pep.tidového substrátu enzymem po 30 minutách při 30 °C v přítomnosti testované sloučeniny podle měření' kapalinové scintilace. CPM(kontrola) je počet jednotek za minutu a vyjadřuje množství radioizotopem značené ATP (g-33P) zavedené do: RR-SRC peptidového substrátu enzymem po 30 minutách při 3 0 °C bez přítomnosti testované sloučeniny podle měření kapalinové scintilace. CPM hodnoty.jsou korigované na pozadí naměřené pro ATP bez enzymatické reakce. Sloučeniny, kde je hodnota IC50 rovna 2 00 nM nebo menší, se považují za značně aktivní inhibitory EGFR kinasy.
Je vhodné, pokud inhibitor EGFR kinasy EGFR kinasu inhibuje nevratně, typicky obsazením aktivního místa (jako je Michaelův akceptor), které může tvořit kovalentní vazbu s EGFR.
Vhodnější inhibitory EGFR kinasy jsou následující látky:
A. chinazoliny vzorce 1 uvedené v americkém patentu 5,760,041, a PCT patentové přihlášce WO 99/09016. Tyto sloučeniny lze připravit postupem popsaným v americkém patentu 5,760,041, který zde uvádíme jako referenci. Struktura inhibitorů EGFR kinasy vzorce 1 je následující:
kde:
X je cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, která může být popřípadě substituovaná jednou nebo několika alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku; nebo je pyridinylová skupina, pyrimidinylová skupina nebo fenylová skupina, kde pyridinylová skupina, pyrimidinylová skupina nebo fenylová skupina může být popřípadě mono- di- nebo tri-substituovaná substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující
2-6 atomů uhlíku, azidoskupina, hydroxyalkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, halogenmethylová skupina, alkoxymethylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, alkanoyloxymethylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, trifluormethylová skupina, kyano, nitroskupina, karboxyskupina, karboalkoxyskupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, karboalkylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, fenoxyskupina, fenylová skupina, thiofenoxyskupina, benzoylová skupina, benzylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, fenylaminoskupina, benzylaminoskupina, alkanoyl8 • · · · · · e · · ··· ·· ·» ···♦ ·* ···· aminoskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkenoylaminoskupina obsahující 3-8 atomů uhlíku, alkynoylamino obsahující 3-8 atomů uhlíku, karboxyalkylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, karboalkoxyalkylová skupina obsahující 3-8 atomů uhlíku, aminomemethylová skupina, N-alkylaminomethylová skupina obsahující
2- 7 atomů uhlíku, N,N-dialkylaminomethylóvá skupina obsahující
3- 7 atomů uhlíku, merkaptoskupina, methylmerkaptoskupina, a benzoylaminoskupina;
Z je skupina -NH-, skupina -0-, skupina -S- nebo skupina -NR-;
R je alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku nebo karboalkylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku;
Rx, R3 a R4 jsou každý nezávisle atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina 1-6 atomů uhlíku, alkenylová skupina 2-6 atomů uhlíku, alkynylová skupina 2-6 atomů uhlíku, alkenyloxyskupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, alkynyloxyskupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, hydroxymethylová skupina, halogenmethylová skupina, alkanoyloxyskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkenoyloxyskupina obsahující 3-8 atomů uhlíku, alkynoyloxyskupina obsahující 3-8 atomů uhlíku, alkanoyloxymethylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, alkenoyloxymethylová skupina obsahující
4- 9 atomů uhlíku, alkynoyloxymethylová skupina obsahující 4-9 atomů uhlíku, alkoxymethylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, aklsulfinylová.skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, allysulfonamidoskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkenylsulfonamidoskupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, alkynylsulfonamidoskupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, trifluormethylová . skupina, kyanoskupina, nitroskupina, karboxyskupina, karboalkoxyskupina obsahující 2-7
9 I « ·· atomů uhlíku, karboalkylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, fenoxyskupina, fenylová skupina, thiofenoxyskupina, benzylová skupina., aminoskupina, hydroxyaminoskupina, alkoxyaminoskupina obsahující 1-4 atomů uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, N-alkyl- karbamoylová skupina, N,N-dialkylkarbamoylová skupina, N-alkyl-N-alkenylamirioskupina obsahující 4 až 12 atomů uhlíku, Ν,Ν-dialkenylaminoskupina obsahující 6-12 atomů uhlíku, fenyl aminoskupina, benzylaminoskupina, skupina R7- (C (Rs) 2) g-Y- ; skupina R7 (C (Rs) 2) p-M- (C (R6) 2)k-Y- nebo skupina Het-W-(C (R6) 2)k-Y-, kde Y je dvojvazný zbytek vybraný ze skupiny, kterou tvoří skupina -(CH2)a-, skupina -0- a skupina -NRSR7 je skupina -NRSRS nebo skupina -0Rs;
M je skupina >NRe, skupina -0-, skupina >N-(C (R6) 2) pNRsR6 nebo skupina >N-(C (Rs) 2) p-0Rs;
W je skupina >NR6, skupina -0- nebo vazba;
Het je heterocyklus popřípadě mono- nebo disubstituovaný na atomu uhlíku nebo dusíku skupinou Rs a popřípadě mono-substituovaný na atomu uhlíku skupinou -CH2OR6; kde je heterocyklus vybraný ze skupiny, kterou tvoří morfolin, thiomorfolin, thiomorfolin S-oxid, thiomorfolin S,S-dioxid, piperidin, pyrrolidin, aziridin, imidazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, piperazin, tetrahydrofuran a tetrahydropyran;
Rs je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, karboalkylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, karboxyalkylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, fenylová skupina, nebo fenylová skupina popřípadě substi9· · ·· »· • · « · « ♦ · · • · ·· · tuovaná jednou nebo několika skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkoxyskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, trifluoramethylová skupina, aminoskupina, alkylaminos) kupina obsahující 1-3 atomů uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, nitroskupina, kyanoskupina, azidoskupina, halogenmethylová skupina, alkoxymethýlova skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, alkanoyloxymethylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, alkylthiskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, karboxylová skupina, karboalkoxyskupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, fenoxyskupina, fenylová skupina, thiofenoxyskupina, benzoylová skupina, benzylová skupina, fenylaminoskupina, benzylaminoskupina, alaknoylaminoskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku nebo alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku;
R5. CO2Q
Rs jsou zbytky nezávisle vybrané ze skupiny, kterou atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, karboxyskupina, karboalkoxyskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, fenylová skupina, karboalkylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku,
skupina R7- (C (R6) 2) E- ; R7 (C (Rs) 2) p-M- (C (Rs) 2) k-Y- , R8R9-CH-M(C(Rs)2)r- nebo skupina Het-W-(C (R6) 2) r-,
R3 a R9 je každý nezávisle skupina - (C (R6) 2) JSTRgRg nebo skupina - (C (R6) 2) r0Rs;
J je nezávisle atom vodíku, chloru, fluoru nebo bromu;
Q je alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku nebo atom vodíku;
a = 0 nebo 1; g = 1 až 6; k = 0 až 4; n = 0 až 1; p = 2 až 4; q = 0 až 4; r = 1 až 4; s = 1 až 6; u = 0 až 4 a v = 0 až 4, kde suma u+v = 2 až 4;
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
S ohledem na chinazoliny vzorce 1 jsou farmaceuticky přijatelné soli odvozené od organických a anorganických kyselin vybraných ze skupiny, kterou tvoří: octová, mléčná, citrónová, vinná, jantarová, maleinová, malonová, glukonová, chlorovodíkivá, bromovodíková, fosforečná, dusičná, sírová, methansulfonová a podobné známé přijatelné kyseliny.
Alkylová skupina ve skupinách jako je alkylová skupina, alkoxyskupina, alkanoyloxyskupina, alkoxymethylová skupina, alkanoyloxymethylová skupina, alkylsulfinylová skupina, alkylsulfonylová skupina, alkylsulfonamidoskupina, karboalkoxyskupina, karboalkylová skupina, karboxyalkýlová skupina, karboalkoxyalkylová skupina, alkanoylaminoskupina, N-alkylkarbamoylová skupina a N,N-dialkylkarbamoylová skupina, je jak přímá tak rozvětvená. Alkenylová skupina ve skupinách jako je alkenylová skupina, alkenoyloxymethylová skupina, alkenyloxyskupina a alkenylsulfonamidoskupina, je jak přímá tak rozvětvená a obsahuje jedno nebo několik míst nenasycení. Alkynylová skupina ve sku13 • · ·· · · 9 9 · 9 9 · 9 · * · pinách jako je alkynylová skupina, alkynoyloxymethylová skupina, álkynylsulfonamidoskupina a alkynyloxyskupina, je jak přímá tak rozvětvená a obsahuje jedno nebo několik míst nenasycení. Karboxyskupina je zbytek -CO2H. Karboalkoxyskupiňa obsahující 2-7 atomů uhlíku je -CO2R zbytek, kde R je alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku. Karboxyalkylová skupina je zbytek HOjC-R^-, kde R ' je dvoj vazná alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku. Karboalkoxyalkylová skupina je zbytek R'O2CR ' -, kde R' je dvoj vazná alkylová skupina a kde R a R' dohromady obsahují 2-7 atomů uhlíku. Karboalkylová skupina je zbytek -COR^, kde R je alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku. Alkanoyloxyskupina je zbytek -OCOR, kde R je alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku. Alkanoyloxymethylová skupina je zbytek RCO2CH2- kde R je alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku. Alkoxymethylová skupina je zbytek R'*OCH2-, kde R je alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku. Alkylsulfinylová skupina je zbytek RSO-, kde R je alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku. Alkylsulfonylová skupina je zbytek R^SO2- kde R alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku. Alkylsulfonamidoskupina, alkénylsulfonamidoskupina a álkynylsulf onamidoskupina jsou zbytek R'S02NH-, kde R je alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkenyloyá skupina obsahující 2-6 atomů uhlíku nebo alkynylová skupina obsahující 2-6 atomů uhlíku. N-alkylkarbamoylová skupina je zbytek RNHCO-, kde R je alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku. N,N-Dialkylkarbamoylová skupina je zbytek R^RNCO-, kde
R je alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, R je al«< . · kýlová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku a R a R mohou být stejné nebo různé. Pokud je skupina X substituovaná, je vhodné, když je mono-, di- nebo trisubstituovaná, nejvýhodněji monosubstituovaná. Jé vhodné, pokud substituenty Rx, R3 a R4 jsou alespoň jeden atom vodíku, nej výhodněji pokud jsou dva nebo tři ·· .
atomy vodíku. Dále je výhodné, pokud X je fenylová skupina,
Z je skupina -NH- a n je číslo 0.
Het je heterocyklus definovaný výše, který může být popřípadě mono- nebo disubstituovaný skupinou R6 na atomu uhlíku nebo dusíku a popřípadě monosubstituovaný na atomu uhlíku skupinou -CH2OR6. Skupina Het se může vázat ke skupině W přes atom uhlíku heterocyklického kruhu, nebo pokud je skupina Het dusíkatý heterocyklus, který také obsahuje nasycenou vazbu uhlík-dusík, se může vázat ke skupině W přes atom dusíku, pokud W je vazba. Pokud je Het substituovaný skupinou Rg, může být tato substituce na kruhovém atomu uhlíku, nebo v případě dusíkatých heterocyklů, které také obsahují nasycenou vazbu uhlík-dusík, může být skupinou R® substituovaný atom dusíku. Výhodné substituované heterocykly jsou 2,6-disubstituovaný morfolin, 2,5disubstituovaný thiomorfolin, 2-substituovaný imidazol, Nsubstituovaný 1,4-piperazin, N-substituovaný piperidin a Nsubstituovaný pyrrolidin.
Sloučeniny vzorce 1 mohou obsahovat jeden nebo několik asymetrických atomů uhlíku. V tom případě sloučeniny vzorce 1 zahrnují jednotlivé diastereomery, racemáty i jednotlivé R a S entantiomery.
B. Kyanochinoliny vzorce 2 uvedené v americkém patentu 6,002,008 a PCT patentové přihlášce WO 98/43960. Tyto sloučení-ny lze připravit postupy popsanými v americkém patentu 6,002,008, který zde uvádíme jako referenci. Struktura inhibitoru EGFR kinasy. vzorce 2' je následující:
φ φφ φφ φφ φφ ·· φφ φ φ φφφφ φφφφ φ φφ φ' φ · φ» * • Φ ΦΦΦ φ · φφ · * φφφ φφφ φφφ
kde
X je cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, která může být popřípadě substituovaná jednou nebo několika alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku; nebo je pyridinylová skupina, pyrimidinylová skupina nebo fenylová skupina, kde pyridinylová skupina, pyrimidinylová skupina nebo fenylová skupina může být popřípadě mono- di- nebo. tri-súbstituovaná substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, azidoskupina, hydroxyalkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, halogenmethylová skupina, alkoxymethylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, alkanoyloxymethylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, karboxyskupina, karboalkoxyskupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, karboalkylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, fenoxyskupina, fenylová skupina, thiofenoxyskupina, benzoylová skupina, benzylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, fenylaminoskupina, benzylaminoskupina, alkanoylaminoskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku,
alkenoylaminoskupina obsahující 3-8 atomů uhlíku, alkynoylamino obsahující 3-8 atomů uhlíku a benzoylaminoskupina;
n je číslo 0 až 1;
Y je skupina -NH-; skupina -0-; skupina -S- nebo skupina -NR-;
R je alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku;
Rlř R2, R3 a R4 jsou každý nezávisle atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina 1-6 atomů uhlíku, alkenylová skupina 2-6 atomů uhlíku, alkynylová skupina 2-6 atomů uhlíku, alkenyloxyskupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, alkynyloxyskupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, hydroxymethylová skupina, hálogenmethylová skupina, alkanoyloxyskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkenoyloxyskupina obsahující 3-8 atomů uhlíku, alkynoyloxyskupina obsahující 3-8 atomů uhlíku, alkanoyloxymethylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, alkenoyloxymethylová skupina obsahující 4-9 atomů uhlíku, alkynoyloxymethylová skupina obsahující 4-9 atomů uhlíku, alkoxymethylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, aklsulfinylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkylsulfonamidoskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkenylsulfonamidoskupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, alkynylsulfonamidoskupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, karboxyskupina, karboalkoxyskupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, karboalkylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, fenoxyskupina, fenylová skupina, thiofenoxyskupina, benzylová skupina, aminoskupina, hydróxyaminoskupina, alkoxyaminoskupina obsahující 1-4 atomů uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující 2 až 12 atomů uh17 • ·« ·· *« ·· ·· ···· · · « · · > · · « ·« ·· ··· » ······ · · · · · • · * · · · « · · ··· ·· ·· ···· 99 9999 líku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fialky! aminoalkylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, N,Ndialkylaminoalkylová skupina obsahující 3 až 14 atomů uhlíku, fenylaminoskupina, benzylaminoskupina, skupiny vzorců
R5-CONH(CH2)p- Rsx.xS— (C(Re)2)„—CONH(CH2)p» O » ____eONu,CH , R? pONHtCHJ,Rgass—CONH(CH2)p- t Xx,
Rg Rg
R^J3ONH(CH2)p.
Cc(Rgu)
R5Q r5hn >-NH(CH2)p- >-NH(CH2)pO ’ o (Rs)2i
NH(CH2)pr5q r5hn ^O(CH2)p- >-O(CH2)po o <R5)2
O(CH2)pR5 je alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkylová skupina popřípadě substituovaná jednou nebo několika skupinami ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, fenylová skupina nebo
| e ·* • · » | • · | • ·- | Φ» ·· • T · · |
| i · · ·« ·· | • · ·« | • • ♦O | • 9 9. 99 9999 |
fenylová skupina popřípadě substituovaná jedním nebo nebo několika atomy halogenu, alkoxyskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, trifluormethylová skupina, aminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina nebo alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku skupina; ~
Rs je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku nebo alkenylová skupina obsahující 2-6 atomů uhlíku;
R7 je atom chloru nebo bromu;
R8 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, N- alky1aminoalkylová skupina obsahující 2-9 atomů uhlíku, N,Ndialkylaminoalkylová skupina obsahující 3-12 atomů uhlíku, Ncykloalkylaminoalkylová skupina obsahující 4-12 atomů uhlíku, N-cykloalkyl-N-alkylaminoalkylová skupina obsahující 5-18 atomů uhlíku, N,N-dicykloaklaminoalkylová skupina obsahující 7-18 atomů uhlíku, morfolino-N-alkylová skupina obsahující v alkylové části 1-6 atomů uhlíku, piperidino-N-alkylová skupina obsahující v alkylové části 1-6 atomů uhlíku, N-alkylpiperidino-N-alkylová skupina obsahující v alkylové části 1-6 atomů uhlíku, azacykloalkyl-N-alkylová skupina obsahující 3-11 atomů uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující 2-8 atomů uhlíku, karboxyskupina, karboalkoxyskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, fenylová skupina, karboalkylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, atom chloru, fluoru nebo bromu;
Z je aminoskupina, hydroxyskupina, alkoxyskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1-6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1-6 atomů uhlíku, morfolinoskupina, piperazinoskupina, NV.
*« 4« <ί· <· ·· • « 9 V 9 V « W V W
9.9 · · · · « 9 · 9 9 9 » 9 9 · • 9 9*9 9 9 9
99 99 9999 99 9999 alkylové části 1-6 atomů alkylpiperazinoskupina obsahující v uhlíku nebo pyrrolidinoskupina;
m = 1 až 4, q = 1 až 3 a p = 0 až 3;
libovolné substituenty z Rlř R2, R3 nebo R4 umístěné na vedlejších atomech uhlíku mohou spolu tvořit dvojvazný zbytek -0-C (Ra) 2-0-;
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl ^s výhradou^ že pokud je
Ύ skupina -NH-, Rlř R2, R3 a R4 jsou atomy vodíku a n je číslo
0, pak X není 2-methylfenylová skupina.
S ohledem na kyanochinoliny vzorce 2 jsou farmaceuticky přijatelné soli odvozené od organických a anorganických kyselin ze skupiny, kterou tvoří octová, mléčná, citrónová, vinná, jantarová, maleinová, malonová, glúkonová, chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, dusičná, sírová, methansulfonová a podobné _zn.ámépřijatelnékyšeřiny-----------.-Alkylová skupina ve skupinách jako je alkylová skupina, alkoxyskupina, alkanoyloxyskupina, alkoxymethylová skupina, alkanoyloxymethylová skupina, alkylsulfinylová skupina, alkylsulfonylová skupina, alkylsulfonamidoskupina, karboalkoxyskupina, karboalkylová skupina, alkanoylaminoskupina, aminoalkylová skupina, alkylaminoalkylová skupina, N,N-dicykloalkylaminoalkylová skupina, hydroxyalkylová skupina a alkoxyalkylová skupina jsou jak přímé tak rozvětvené. Cykloalkylová čás N-cykloalkyl-N-alkylaminoalkylové skupiny a N,N-dicykloalkylaminoalkylové skupiny jsou jak jednoduché karbocykly tak karbocykly obsahující alkylové substituenty. Alkenylová skupina ve skupinách jako je alkenylová skupina, alkenoyloxymethylová skupina, alkenyloxyskupina a alkenylsulfonamidoskupina, je jak přímá tak rozvětvená a obsahuje jedno nebo několik míst nenasy20 cení. Alkynylová skupina ve skupinách jako je alkynylová skupina, alkynoyloxymethýlova skupina, alkynylsulfonamidoskupina a alkynyloxyskupina, je jak přímá tak rozvětvená a obsahuje jedno nebo několik míst nenasycení. Karboxyskupina je zbytek -CO2H. Karboalkoxyskupina obsahující 2-7 atomů uhlíku je -C02R/ zbytek, kde R je alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku. Karboalkylová skupina je zbytek -COR, kde R je alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku. Alkanoyloxyskupina je zby----tek- -OCOR· , - kde R- je alkylová skupina obsahuj ící 1-6 atomů uhlíku. Álkanoyloxymethylová skupina je zbytek RCO2CH2-, kde. R je alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku. Alkylsulfinylová skupina je zbytek RSO~, kde R je alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku. Alkylsulfonylová skupina je zbytek RSO2-, kde R alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku. Alkylsulfonamidoskupina, alkenylsulfonamidoskupina a alkynylsulf onamidoskupina jsou zbytek RSO2NH-, kde R je alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2-6 atomů uhlíku nebo alkynylová skupina obsahující 2-6 atomů uhlíku. N-alkylkarbamoylová skupina je zbytek RNHCO-, kde R' je alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku. Ν,Ν-Dialkylkarbamoylová skupina je zbytek RRNCO-, kde R je alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, R je alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku a R a R mohou být stejné nebo různé. Pokud je skupina X substituovaná, je vhodné, když jé mono-, di- nebo trisubstituovaná, nejvýhodněji monosubstituovaná. Je vhodné, pokud substituenty Rlř R2, R3 a R4 jsou alespoň jeden atom vodíku, nejvýhodněji pokud jsou dva nebo tři atomy vodíku. Azacykloalkyl-N-alkylová skupina je monocyklický heterocyklus, který obsahuje atom dusíku, na kterém je substituovaný přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek. Morfolino-Nalkylová skupina je morfolinový kruh substituovaný na atomu dusíku přímou, nebo rozvětvenou alkylovou skupinou. Piperidino-N21
alkylová skupina je piperidinový kruh substituovaný na jednom atomu dusíku přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou. NAlkylpiperidino-N-alkylová skupina je piperidinový kruh substituovaný na jednom atom dusíku přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou a na druhém atomu dusíku přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou.
Sloučeniny vzorce 2 mohou obsahovat asymetrický atom uhlíku; v tom případě sloučeniny vzorce 2 tahrnují racemáty a jednotlivé R a S enantiomery a v případě, že asymetrických uhlíků více, zahrnují sloučeniny vzorce 2 jednotlivé diasteromery, jejich racemáty a jednotlivé entantiomery.
C. Kyanochinoliny vzorce 3, které jsou uvedeny v PCT patentové přihlášce WO 00/18761. Tyto sloučeniny lze připravit postupem popsaným v americkém patentu 6,002,008 a PCT patentové přihlášce WO 00/18761, které zde uvádíme jako reference. Struktura inhibitorů EGFR kinasy vzorce 3 je následující:
kde:
X je bicyklická arylová nebo bicyklická heteroarylová kruhová skupina obsahující 8 až l‘2 atomů, kde bicyklický heteroarylový kruh obsahuje 1 až 4 heteroatomy ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, kyslíku a síry s výhradou, že. bicyklický heteroarylový kruh neobsahuje vazby 0-0, S-S nebo S-O, a kde bicyklický arylový nebo bicyklický heteroarylový kruh může být popřípadě mo22
| • · · •« · · | • | • ♦ · · • · · | ·« • | • | • · • · |
| • · · | • | • · | • | • | • |
| • · · | • | • · | • | • | • |
| • · · ·· | • · · · · · | i· | • · · · |
no- di-, tri- nebo tetrasubstituovaný substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, oxoskupina, thioskupina, alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, azidoskupina, hydroxyalkýlová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, halogenmethylová skupina, alkoxymethylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, alkanoyloxymethylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující
------------g. a t omů uhlíku, ~ alky 1.thi o skupina obsahujíc í 1-6 atomů uhlíku , ~ hydroxyskupina, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, karboxyskupina, karboalkoxyskupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, karboalkylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, fenoxyskupina, fenylová skupina, thiofenoxyskupina,(benzoylová skupina, benzylová skupina, aminoskupina, alkylylaminoskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, fenylaminoskupina, benzylaminoskupina, alkanoylaminoskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkenoylaminoskupina obsahující 3-8 atomů uhlíku, alkynoylaminoskupina obsahující 3-9 atomů uhlíku, karboxyalkylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, karboalkoxyalkylová skupina obsahující 3-8 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1-5 atomů uhlíku, N-alkylaminoalkylová skupina obsahující 2-9 atomů uhlíku, N,N-diaklaminoálkylová skupina obsahující 3-10 atomů uhlíku, N-alkylaminoalkoxyskupina obsahující 2-9 atomů , uhlíku, N,N-dialkylaminoalkoxyskupina obsahující 3-10 atomů uhlíku, merkaptoskupina, methylmerkaptoskupina a benzoylaminoskupina;
nebo je X skupina vzorce:
-A-T-L kde
A je pyridinylový, pyrimidinylový nebo fenylovy kruh; kde pyridinylový, pyrimidinylový nebo fenylový- kruh může být popřípadě mono- nebo disubstituovaný substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, azidoskupina, hydroxyalkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, halogenmethylová skupina> alkoxymethylová skupina obsahující 2-7 atomů
- uhlíku, alkanoyloxymethylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlí-----ku, alkoxyskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, karboxyskupina, karboalkoxyskupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, karboalkylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, fenoxyskupina, fenylová skupina, thiofenoxyskupina, benzoylová skupina, benzylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující 2 -až 12 atomů uhlíku, fenylaminoskupina, benzylaminoskupina, alkanoylaminoskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkenoylaminoskupina obsahující 3-8 atomů uhlíku, alkynoylamihoskupina obsahující 3-8 atomů uhlíku, karboxyalkylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, carboalkoxyalkylová skupina obsahující 3-8 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1-5 atomů uhlíku, N-alkylminoalkylová skupina obsahující 2-9 atomů uhlíku, N,N-dialkylaminoalkylová skupina obsahující 3-10 atomů uhlíku, N-alkylaminoalkoxyskupina obsahující 2-9 atomů uhlíku, N,N-dialkylamihoalkoxyskupina obsahující 3-10 atomů uhlíku, merkaptoskupina, methylmerkaptoskupina a benzoylaminoskupina;
T je skupina vázaná k atomu uhlíku skupiny A a je to: skupina -NH(CH2)m-, skupina -O(CH2)m-, skupina -S(CH2)m-, skupina • 4 4 · · · · 4 4' 4 4
4« · 4 »44 · · · ·
4 4 4 4 4 4 4 4 • 44 «4 44 4 444 4· 4444
-NR(CH2)m-, skupina -(CH2)m-, skupina - (CH2) ro-NH-, skupina -(CH2)m-O-, skupina -(CH2)m-S- nebo skupina -(CH2)m-NR-;
L je nesubsitituovaný fenylový kruh nebo fenylový kruh mono-, di- nebo trisubstituovaný substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupiná obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, azidoskupina, hydroxyalkýlová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, halogenmethylová skupina, alkoxymethylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, alkanoyloxymethylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, karboxyskupina, karboalkoxyskupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, karboalkylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, fenolyskupina, fenylová skupina, thiofenoxyskupina, benzoylová skupina, benzylová skupina, aminoskupina, alyláminoskupína obsahujTcí Γ-6 atomů uhlíku] diálkylaminoskupina obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, fenylaminoskupina, benžylaminoskupina, alkanoylaminoskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkenoylaminoskupina obsahující 3-8 atomů uhlíku, alkynoylaminoskupina obsahující 3-8 atomů uhlíku, karboxyalkýlová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, karboalkoxyalkylová skupina obsahující 3-8 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1-5 atomů uhlíku, N-alkylaminoalkylová skupina obsahující 2-9 atomů uhlíku, N,N-dialkylaminoalkylová skupina obsahující 3-10 atomů uhlíku, N-alkylaminoalkoxyskupina obsahující 2-9 atomů uhlíku, Ν,Ν-dialkylaminoalkoxyskupina obsahující 3-10 atomů uhlíku, merkaptoskupina, methylmerkaptoskupina a benzoylaminoskupina; s předpokladem, že.L může být nesubstituovaný fenylový kruh pouze pokud m > 0 a T není skupina -CH2NH- nebo skupina -CH2O-; nebo «>· 9 9 9 9 ' · » · ·
9 · * · · · · · · • · · · · · · «
L je 5- nebo 6-členný heteroarylový kruh, kde heteroarylový kruh obsahuje 1 až 3 heteroatomy ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, kyslíku a síry s výhradou, že heteroarylový kruh neobsahuje vazbu 0-0, S-S nebo S-0, a kde je heteroarylový kruh popřípadě mono-_ nebo disubstituovaný substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, oxoskupina, thioskupina, . f alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující
-----2-6 atomů uhlíku, azidoskupina, hydroxyalkylová skupina obsahu-------jící 1-6 atomů uhlíku, halogenmethylová skupina, alkoxymethylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, alkanoyloxymethylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, karboxyskupina, karboalkoxyskupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, karboalkylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, fenoxyskupina, fenylová skupina, thiofenoxyskupina, benzoylová skupina, benzylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, dialkylainoskupina obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, fenylaminoskupina, benzylaminoskupina, alkanoylaminoskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkenoylaminoskupina obsahující 3-8 atomů uhlíku, alkynoylaminoskupina obsahující 3-8 atomů uhlíku, karboxyalkylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, karboalkoxyskupina obsahující 3-8 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1-5 atomů uhlíku, N-alkylaminoalkylová skupina obsahující 2-9 atomů uhlíku, N,N-dialkylaminoalkylová skupina obsahující 3-10 atomů uhlíku, N-alkylaminoalkoxyskupina obsahující 2-9 atomů uhlíku, .
N,N-dialkylaminoalkoxyskupina obsahující 3-10 atomů uhlíku, merkaptoskupina, methylmerkaptoskupina a benzoylaminoskupina;
Z je skupina -NH-, skupina -0-, skupina -S- nebo skupina -NR- ;
• ♦· ·· ·» ·· ·· ♦ · · · · ·· · * ·· · • a· · · · · · # ··· ··· · · · ··· ·· *· ···· ·· ····
R je alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku nebo karboalkylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku;
Glř G2, Rx a R4 jsou každý nezávisle atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, alkenyloxyskupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, alkynyloxyskupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, hydroxymethylová skupina, halogenmethylová skupina, alkanoyloxyskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkenoyloxyskupina obsahující 3-8 atomů uhlíku, alkynoyloxyskupiha obsahující 3-8 atomů uhlíku, alkanoyloxymethylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, alkenoyloxymethylová skupina obsahující 4-9 atomů uhlíku, alkynoyloxymethylová skupina obsahující 4-9 atomů uhlíku, alkoxymethylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkylsulfinylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkylsuTfonyrbvá skupina obsahující 1-6 atomů uhlíků] alkyl“ sulfonamidoskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkenylsulfonamidoskupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, alkynylsulfonamidoskupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, karboxyskupina, karboalkoxyskupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, karboalkylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, fenoxyskupina, fenylová skupina, thiofenoxyskupina, benzylová skupina, aminoskupina, hydroxyaminoskupina, alkoxyaminoskupina obsahující 1-4 atomů uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylová skupina, N,N-dialkylkarbamoylová skupina, N-alkyl-N-alkenylaminoskupina obsahující 4 až 12 atomů uhlíku, N,N-dialkenylaminoskupina obsahující 6-12 * 9 « ·· ·· •· » · » . «· • · · · · · · · · ·»· ·· ·· ···# ·· ···· atomů uhlíku, fenylaminoskupina, benzylaminoskupina, nebo skupiny «Wp / \
RríCÍRe^p—Νχ /N-íCÍR^Jk-Y- , ReRe*CH-M-(C(Re)2)k-Y(C(Re)2)p
R7-(C(Re)2)e-Y-. Rr(C(Re)2)P-M-(C{Rfl)2)k-Y.,or HeHC{Re)2)q-W-(C(Re)2)k-Y-;
nebo jsou skupiny Rx a R4, jak je definováno výše u G3 nebo G2 nebo jsou obě skupinami R2-NH- ;
nebo pokud jsou libovolné ze substituentů Rlř G2, G3 nebo R4 na sousedních atomech uhlíku, pak mohou dohromady tvořit dvojvazný zbytek -0-C (Rg) 2-0-;
Y je dvojvazný zbytek vybraný ze skupiny, kterou tvoří skupiny
- (CH2)a-, -0- a -NR6R7 je skupina -NRSRS, skupina -0Rs, skupina -J, skupina -N(R6)3 + nebo skupina -NR6(OR6);
M je skupina >NRS, skupina -0-, skupina >N-(C (R6) 2) p-NRsRs nebo skupina ; >N-(C (Rs) 2) p-0R6;
W je skupina >N(R6) , skupina -0- nebo vazba,·
Het je skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří morfolin, thiomorfolin, thiomorfolin S-oxid, thiomorfolin S,S-dioxid, piperidin, , pyrrolidin, aziriďin, pyridin, imidazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, thiazol, thiazolidin, tetrazol, piperazin, furan, thiofen, tetrahydrothiofen, tetrahydrofuran, dioxan, 1,328 ·* 4 4 44 44 44
4 4 4 · 4 4 4 · » '4
444 4 4 4 44 4
444 * 4 4 444
444 4*1 4« 4444 «4 4444 (OCHaCHjOr
dioxolan, tetrahydropyran a skupina ; kde Het je popřípadě mono- nebo disubstituovaný n aatomu uhlíku nebo dusíku skupinou R6, popřípadě mono- nebo disubstituovaný na atomu uhlíku hydroxyskupinou, skupinou -N(RS)2 nebo skupinou -0Rs, popřípadě mono- disubstituovaný na atomu uhlíku jednovazným zbytkem - (C (RK) “ )~ORg” nebo “zBýtkenT “I CTRgTýF S N CRS Γ2 a popřípadě mono nebo disubstituovaný na nasyceném atomu uhlíku dvojvazným zbytkem -0- nebo zbytkem -0 (C (Rs) 2) „0- ;
Rg je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2- 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, karBoalkylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, karboxyalkylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, fenylová skupina nebo fenylová skupina popřípadě substituovaná jednou nebo několika skupinami ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkoxyskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, ťrifluormethylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1-3 atomů uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, nitroskupina, kyanoskupina, azidoskupina, halogenmethylová skupina, alkoxymethylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, alkanoyloxymethylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, karboxylová skupina, karboalkoxyskupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, fenoxyskupina, fenylová skupina, thiofenoxýskupina, benzoylová skupina, benzylová skupina, fenylaminoskupina, benzylaminoskupina, alkanoylaminoskupiná obsahující 1-6 atomů uhlíku nebo alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku,· ·· ·· ♦ » ♦ t s výhradou, že alkenylová skupina nebo alkynylová skupina je vázána k atomu dusíku nebo kyslíku přes nasycený atom uhlíku;
R2 je zbytek vzorce
Re\ II (CÍRsfe), Rs o-Re , (CfRstóu
(O(RskV Rs (CtRstóu
JI
ΦΦ φφ φφ «φφ φ φ · φ φ φ φφ φ φ φφ · φ' φ φ · * φφφ φφφ φφφ φφφ φφ φφ Φ·Φ· ·· ΦΦΦΦ
R3 je nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, karboxyskupina, karboalkoxyskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, fenylová skupina, karboalkylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku nebo zbytek vzorce (C(F®p / \
Rr(C(Re)a)p-Nx N-(C(Re)2)r (C(Re)2)p
R7“(C(Re)?)^ . R7-(C(ne)2)p-M-(C(Re)2}r ReRe-CH-M-ÍCÍRe^r. . Het-(C(Re)2)q-W’(C(Re)2)r ·’
R5 je nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, karboxyskupina, karboalkoxyskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, fenylová skupina, karboalkylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku nebo zbytek vzorce (ctR,Mp / \
Rr(C(R,)2)p-N^ N-(C(R,)2)r (C(Re)j)p ·· ·· ·· • » » · · • ·· · · ··» « • · · a » · « · * ··· ·· a« ···· ·· ·«··
R7-(C(Re)2).- , R7-(C{Re)2)p-M-(Č(R6)2)r
ReR9-CH-M-(C(Re)2)r· . Het-(C(R«)2)q-W-(C{Re)2)r =
Rs a R9 je každý nezávisle skupina - (C (R6) 2) JSIRgR, nebo skupina - (C (R6) 2) rORs;
J je nezávisle nezávisle atom vodíku, atom chloru, atom fluoru nebo atom bromu;
Q je alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku nebo atom vodíku ;
a = 0 nebo 1; g = 1 až 6; k = 0 až 4; n = 0 až 1; m = 0 až 3; p = 2 až 4; q = 0 až 4; r = 1 až 4; s = 1 až 6; u = 0 až 4 a v = 0'až 4, kde suma u+v = 2 až 4;
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, s^předpokradeHT,—že—pokud—Rs—je—alkenyhová—skupina—obsahující 2-7 atomů uhlíku nebo alkynylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, je tato alkenylová skupina nebo alkynylová skupina vázána k atomu dusíku nebo kyslíku přes nasycený atom uhlíku;
a dále s předpokladem, že pokud Y je skupina -NRS- a R7 je skupina -NŘgRg, -N(R6)3 + skupina nebo -NR6(OR6), pak g = 2 až 6; pokud M je skupina -0- a R7 je skupina -0Rs, pak p = 1 až 4; pokud Y je skupina -NRg-, pak k = 2 až 4; pokud Y je skupina -0a M nebo W je skupina -0-, pak k = 1 až 4, pokud W není vazba s
Het vázaným přes atom dusíku, pak q = 2 až 4 a pokud je W je vazba s Het vázaným přes atom dusíku a Y je skupina -0- nebo skupina -NRg-, pak k = 2 až 4.
S ohledem na kyanochinoliny vzorce 3 jsou farmaceuticky přijatelné soli odvozené od organických a anorganických kyselin ze • ·· ·· 99 ·· ·9 «·· * ♦ · · · 9 ♦· 4 • ·· · · · « · # »·«··· · · ♦ * · • · · · · · «·· ··· ·· »« ···· 9· ···· skupiny, kterou tvoří octová, mléčná, citrónová, vinná, jantarová, maleinová, malonová, glukonová, chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, dusičná, sírová, methansulfonová a podobné známé přijatelné kyseliny.
Výhodné bicyklické arylové nebo bicyklické heteroarylové kruhové systémy jsou naftalen 1,2,3,4-tehydronaftalen, indan, 1-oxoindan, 1,2,3,4-tetráhydrochinolin, naftyridin, benzofuran, 3-oxo-l,3-dihydroisobenzofuran, benzothiafen, 1,1-dioxobenzothiafen, indol, 2,3-dihydroindol, 1,3-dioxo-2,3-dihydrolH-isoindol, benzotriazol, lH-indazol, indolin, benzopyrazol, 1,3-benzodioxol, benzooxazol, purin, ftalimid, kumarin, chroman, chinolin, tetrahydrochinolin, isochinolin, benzimidazol, chinazolin, pyrido[2,3-b]pyridin, pyrido[3,4-b]pyrazin, pyrido[3,2-c]pyridazin, pyrido[3,4-b]pyridin, lH-pyrazol-[3,4-d] pyrimidin, 1,4-benzodioxan, pteridin; 2(1H)-chinolon, 1(2H)isochinolon, 2-oxo-2,3-dihydrobenzthiazol, 1,2-methylendioxybienzen, 2-oxÍrTdol, 1,4-benzisoxazin, benzothiazor, chinoxaiíny' chinolin-N-oxid, isochinolin-N-oxid, chinoxalin-N-oxid, chinazolin-N-oxid, benzoazin, ftalazin, 1,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydroftalazin, 2-oxo-l,2-dihydrochinolin, 2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][l,3]oxazin, 2,5-dioxO-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[e][1,4]-diazepin nebo cinnolin.
Pokud je L 5 nebo 6-členný heteroarylový kruh, jsou výhodné heteroarylové kruhy pyridin, pyrimidin, imidazol, thiazol, thiazolidin, pyrrol, furan, thiofen, oxazol nebo 1,2,4-triazol.
Jeden nebo oba kruhy bicyklické arylové nebo bicyklické heteroarylové skupiny mohou být plně nenasycené, částečně nasycený nebo plně nasycené. Oxosubstituent na bicyklické arylové skupině nebo bicyklické heteroarylové skupině znamená, že jeden z atomů uhlíku má karbonylovou skupinu. Thiosubstituent na bi33
9« 99 99 99 99
999 9 9 ·· 9 9 99 9
999 999 999 • 99 99 99 9999 »9 9999 cyklické arylové skupině nebo bicyklické heteroarylové skupině znamená, že jeden z atomů uhlíku má thiokarbonylovou skupinu.
Pokud je L 5- nebo S-členný heteroarylový kruh, může být plně nenasycený, částečně .nasycený nebo plně nasycený. Heteroarylový kruh může být vázaný ke skupině přes atom uhlíku nebo dusíku. Oxosubstituent hetmarylového kruhu znamená, že jeden z atomů uhlíku má karbonylovou skupinu. Thiosubstituent heteroarylového kruhu znamená, že jeden z atomů uhlíku má thiokarbonylovou skupinu .
Alkylová skupina ve skupinách jako je alkylová skupina, alkoxyskupina, alkanoyloxyskupina, alkoxymethylová skupina, alkanoyl oxymethylová skupina, alkylsulfinylová skupina, alkylsulfonylová skupina, alkylsulfonamidoskupina, karboalkoxyskupina, karboalkylová skupina, karboxyalkylová. skupina, karboalkoxyalkylová skupina, alkanoylaminoskupina, N-alkylkarbamoylová skupina a N,N-dialkylkarbamoylová skupina, N-alkylaminoalkoxyskupina, N,N-dialkylaminoalkoxyskupina, je jak přímá tak rozvětvená. Alkenylová skupina ve skupinách jako je alkenylová skupina, alkenoyloxymethylová skupina, alkenyloxyskupina a alkenyl sulfonamidoskupina, je jak přímá tak rozvětvená a obsahuje jedno nebo několik míst nenasycení. Alkynylová skupina ve skupinách jako je alkynylová skupina, alkynoyloxymethylová skupina, alkynylsulfonamidoskupina a alkynyloxyskupina, je jak přímá tak rozvětvená a obsahuje jedno nebo několik míst nenasycení. Karboxyskupina je zbytek -C02H. Karboalkoxyskupina obsahující 2-7 atomů uhlíku je -C02R zbytek, kde R je alkylová skupina obsahující l-£ atomů uhlíku. Karboxyalkylová skupina je zbytek HO2C-R>'>-, kde R je dvojvazná alkylová . skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku. Karboalkoxyalkylová skupina je zbytek RO2CR''-, kde R'' je dvojvazná alkylová skupina a kde R a R ' * ·· ®φ ·· φφ φφ • Φ · · φ··· · · · · φφφ · · φ · * · φ φ φ φφφ «φφ • ΦΦ φφ φφ φφφφ φφ φφφφ dohromady obsahují 2-7 atomů uhlíku. Karboalkylová skupina je zbytek -COR, kde R je alkylová skupina obsahující'1-6 atomů uhlíku. Alkanoyloxyskupina je zbytek -OCOR, kde R' je alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku. Alkanoyloxymethylová skupina je zbytek RCO2CH2- kde R je alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku. Alkoxymethylová skupina je zbytek R^OCIL,-, kde Rý je alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku. Alkylsulfinylová skupina ,je zbytek RSO-, kde R je al----kýlová- - skupina obsahuj ící 1-6 atomů uhlíku. Alkylsulfonylová------skupina j ezbytek R'SO2- kde R alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku. Alkylsulfonamidoskupina, alkenylsulfonamidoskupina a alkynylsulfonamidoskupina jsou zbytek R'SO2NH-, kde R je alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2-6 atomů uhlíku nebo alkynylová skupina obsahující 2-6 atomů uhlíku. N-alkylkarbamoylová skupina je zbytek RXNHCO-, kde R.je alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku. N,N-Dialkylkarbamoylová skupina je zbytek R^R^NCO-, kde R je alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, R je alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku a R a R mohou být stejné nebo různé. Pokud je skupina X substituovaná, je vhodné, když je mono-, di- nebo trisubstituovaná, nejvýhodněji monosubstituovaná. Jé vhodné, pokud substituenty Rx a R4 jsou alespoň jeden atom vodíku, nejvýhodněji pokud jsou oba atomy vodíku. Dále je výhodné, pokud X je fenylová. skupina,
Z je skupina -NH- a n je číslo 0.
Het je heterocyklus definovaný výše, který může být popřípadě mono- nebo disubstituovaný skupinou R6 na atomu uhlíku nebo dusíku, popřípadě mono- nebo disubstituovaný na atomu uhlíku hydroxyskupinou, skupinou -N(R6)2 nebo skupinou -OR6, popřípadě mono- nebo disubstituovaný na atomu uhlíku skupinou - (C (Rs) 2) SORS nebo skupinou - (C (Rs) 2) SN(RS) 2 a popřípadě mono- nebo disubstitu• ·· ·# ·· 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
99 9 ' 9 9.99 9
9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 99 9999 99 9999 ováný na nasyceném atomu uhlíku dvojvaznou skupinou -0- nebo skupinou -0 (C (Re) 2) s0- (karbonylová skupina a ketalová skupina); v některých případech, pokud je Het substituovaný skupinou -0(karbonyl), může být karbonylová skupina hydratovaná. Het může být vázán na skupinu W, pokud q = 0, přes atom uhlíku heterocyklického kruhu, nebo pokud je.Het dusíkatý heterocyklus, který také obsahuje nasycenou vazbu uhlík-dusík, může být tento heterocyklus vázán k atomu uhlíku přes atom dusíku, pokud je W vaz-------------kapokud j e q = 0 a Het j e dusíkatý heterocyklus, který- také-----obsahuje nenasycenou vazbu uhlík-dusík, může být atom dusíku heterocyklu vázán k atomu uhlíku, pokud W je vazba, a výsledný heterocyklus nese pozitivní náboj. Pokud je Het substituovaný skupinou Re, můž ebýt tato substituce na kruhovém atomu uhlíku nebo v případě dusíkatých heterocyklů, které také obsahují nasycenou vazbu uhlík-dusík, může být tento atom dusíku substituovaný skupinou R6 nebo v případě dusíkatých heterocyklů, které také obsahují nenasycenou vazbu uhlík-dusík, může být tento atom dusíku substituovaný skupinou Rs, v tom případě pak heterocyklus nese kladný náboj. Výhodné heterocykly jsou pyridin,
2,6-disubstituovaný morfolin, 2,5-disubstituovaný thiomorfolin,
2-substituovaný imidazol, substituovaný thiazol, N-substituovaný imidazol, N-substituovaný 1,4-piperazin, Nsubstituovaný piperidin a N-substituovaný pyrrolidin.
Sloučeniny vzorce 3 mohou obsahovat asymetrický atom uhlíku; v tom případě sloučeniny vzorce 3 zahrnují racemáty a jednotlivé R a S enantiomery. Některé sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou obsahovat jednu nebo několik dvojných vazeb; v tom případě sloučeniny podle předkládaného vynálezu obsahují všechny možné konfigurační izomery i směsi těchto izomerů.
• 9
99
9 9 9
9 9 • ··
9 9 • ··
9 9 9
9 ·
9 9
9 99 • 9 9
9999
9 9
9999
D. Kyanochinoliny vzorce 4, které jsou uvedeny v PCT patentové přihlášce WO 00/18740. Tyto sloučeniny lze připravit postupem popsaným v americkém patentu 6,002,008 a PCT patentové přihlášce WO 00/18740, které zde uvádíme jako reference. Struktura inhibitorů EGFR kinasy, vzorce 4 je následující:
kde:
X je cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, která může být popřípadě substituovaná jednou nebo několika alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku; nebo X je pyridinylová skupina, pyrimidinylová skupina nebo fenylová skupina, kde pyridinylová skupina, pyrimidinylová skupina nebo fenylová skupina může být popřípadě mono- di- nebo trisubstituovaná substitupntem vybraným ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, azidoskupina, hydroxyalkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, halogenmethylová skupina, alkoxymethylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, alkanoyloxymethylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1-6 atomů uhlíkuz hydroxyskupina, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, karboxyskupina, karboalkoxyskupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, karboalkylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, fenoxyskupina, fenylová skupina, thiofenoxyskupina, benzoy37
| • 99 99 9 9 | • 9 >9 • 9 · 9 | • 9 99 9 9 9 9 |
| 9 9 9 | 9 .9 9 | 9 9 9 |
| ··· 99 | •9 ·»·· | 99 9999 |
lová skupina, benzylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, fenylaminoskupina, benzylaminoskupina, alkanoylaminoskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkenoylaminoskupina obsahující 3-8 atomů uhlíku, alkynoylaminoskupina obsahující 3-8 atomů uhlíku, karboxyalkylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, karboalkoxyalky 3-8 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1-5 atomů uhlíku, Nalkylaminoalkylová skupina obsahující 2-9 atomů uhlíku, N,Ndialkylaminoalkylová skupina obsahující 3-10 atomů uhlíku, Nalkylaminoalkoxyskupina obsahující 2-9 atomů uhlíku, N,Ndialkylaminoalkoxyskupina obsahující 3-10 atomů uhlíku, merkaptoskupina, methylmerkaptoskupina a benzoylaminoskupina;
Z je skupina -NH-, skupina -0-, skupina -S- nebo skupina -NR-;
R je alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku nebo karboalkylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku;
G1Z G2, Rx a R4 jsou každý nezávisle atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, alkenyloxy 2-6 atomů uhlíku, alkynyloxyskupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, hydroxymethylová skupina, halogenmethylová skupina, alkanoyloxyskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkenoýloxyskupina obsahující 3-8 atomů uhlíku, alkynoyloxyskupina obsahující 3-8 atomů uhlíku, alkanoyloxymethylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, alkenoyloxymethylová skupina obsahující 4-9 atomů uhlíku, alk-yno^L-; oxymethylová skupina obsahující 4-9 atomů uhlíku, alkoxymethylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkylsulfinylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, ·· ·9 99 99 ··
9 9 9 9 9 9 9 9 *
9 9 9 9 9 9 alkylsulfonylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkylsulfonamidoskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkenylsulfonamidoskupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, alkynylsulfonamidoskupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, karboxyskupina, karboalkoxyskupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, karboalkylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, fenoxyskupina, fenylová skupina, thiofenoxyškupina, benzylová skupina, aminoskupina, hydroxyaminoskupina, alkoxyaminoskupina obsahující 1-4 atomů uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylová skupina, N,N-dialkylkarbamoylová skupina, N-alkyl-N-alkenylaminoskupina obsahující 4 až 12 atomů uhlíku, N,N-dialkenylaminoskupina obsahující 6-12 atomů uhlíku, fenylaminoskupina, benzylaminoskupina, skupina vzorce (C(Re)2)p / \
Rr(C(Re)2)p—Νχ N-CCÍHefeVY- , RgRg-CH-M—(C(Re)2)i<-Y- , (C(Re)2)p
R?-(C(Re)2)fl-Y- , RHC(Re)2)p-^<CXRs)2)k-Y- Het.cqReJ^-w-^Re)^s výhradou, že bud' Gx nebo G2 nebo oba musí být zbytky vybrané ze skupiny, kterou tvoří zbytky vzorce (C(Re)2)p / \
Ar(C(Re)2)p—N\ /N-(C(R6)2)k-Y- . R8Rfl-CH-M-(C(Re)2)rY- , (C(Re)2)p
R'7-(C(Re)2)g-Y- . Rr(C(R6)2)p-M-(C(Re)2)k-Y- , Het4C(Re)2)q-W-(C(Re)2)k-Y-,
H
R2~N— i nebo
| • 99 99 9 9 | • | • 4 | • | ·· ♦ 9 | 99 9 | 9 | 99 • « |
| • *· | • | 9. | • | 9 | 9 | 9 | |
| 9 9 9 | • | • | • | 9 | 9 | 9 | |
| 999 99 | 99 | ···· | 99 | 9999 |
Y je dvojvazný zbytek vybraný ze skupiny, kterou tvoří
-(CH2)a-, -0- a -NRSR7 je skupina -NR6R6, skupina -J, skupina -0Rs, skupina -N(R6)3 + nebo skupina -NR6(OR6);
R'7 je skupina -NRg (0Re) , skupina -N(RS)/, alkenoxyskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkynoxyskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, N-alkyl-N-alkenylaminoskupina obsahující 4 až 12 atomů uhlíku, Ν,Ν-dialkenylaminoskupina obsahující 6-12 atomů uhlíku, N-alkyl-N-alkynylaminoskupina obsahující 4 až 12 atomů uhlíku, N-alkenyl-N-alkynylaminoskupina obsahující 4 až 12 atomů uhlíku nebo N,N-dialkynylaminoskupina obsahující 6-12 atomů uhlíku s výhradou, že se alkenylová skupina nebo alkynylová skupina váže k atomu dusíku nebo kyslíku přes nasycený atom uhlíku;
M je skupina >NRg/ skupina -0-, skupina >N- (C (Rs) 2)pNRgRs nebo skupina >N-(C (Rs) 2) p-0Rs;
W je skupina >NRg, skupina -0- nebo vazba;
Het je heterocyklus vybraným ze skupiny, kterou tvoří morfolin, thiomorfolin, thiómorfolin S-oxid, thiomorfolin S,S-dioxid, piperidin, pyrrolidin, aziridin, pyridin, imidazol, 1,2,3triazol, 1,2,4-triazol, thiazol, thiazolidin, tetrazol, piperazin, furan, thiofen, tetrahydrothiofen, tetrahydrofuran, dioxan, 1,3-dioxolan, tetrahydropyran a skupina vzorce <OCH2CH2O)r
| * ·· | ·« | *· | ·» | *· , | ||
| »· 9 « | • | • | Φ · | • | • | • · |
| * ·· | • | • | • | • | • | |
| • | ||||||
| • · » | • | • | • | • | • | • |
| *·· ·· | ·« | ···· | ·· | ··· · |
kde je heterocyklus popřípadě mono- nebo disubstituovaný na atomu uhlíku nebo dusíku skupinou Rs, popřípadě mono- nebo disubstituovaný na atomu uhlíku hydroxyskupinou, skupinou -N(R6)2 nebo skupinou -ORS, popřípadě mono nebo disubstituovaný n aatomu uhlíku jednovaznými zbytky - (C (Rs) 2) E0R6 nebo - (C (Rs) 2) SN (Rs) 2, nebo popřípadě mono- nebo disubstituovaný na nasyceném atomu uhlíku dvoj vaznými zbytky -O- nebo -O (C (Rs) 2) SOR6 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, karboalkylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, karboxyalkylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, fenylová skupina nebo fenylová skupina popřípadě substituovaná jednou nebo několika skupinami ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkoxyskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, trifluormethylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1-3 atomů uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, nitroskupina, kyanoskupina, azidoskupina, halogenmethylová skupina, alkoxymethylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, alkanoyloxymethylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, karboxylová skupina, karboalkoxyskupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, fenoxyskupina, fenylová skupina, thiofenoxyskupina, benzoylová skupina, benzylová skupina, fenylaminoskupina, benzylaminoskupina, alkanoylaminoskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku nebo alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku;
R2 je vybraný ze skupiny, kterou tvoří skupiny vzorce
_
J-(CHa),-=
• ·
·· ····
R3 je nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, karboxyskupina, karboalkoxyskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, fenylová skupina, karboalkylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, skupina vzorce <C<Re)2)p / \
Rr(C(Re)2)p“\ N-tCtRefe),- , (C(Re)2)p
R7’(C(Re)2)ť , R7.(C(Re)2)p-M-(C(Re)2)r
R8R9-CH-M-(C(Re}2)r' . Het-íCíF^q-W-ÍCíRekV ;
s výhradou, že alespoň jeden zbytek R3 je vybraný ze skupin vzorce
FMCfAeW (C(Re)2)p \
N-íCíRefc),.
(C(Re)2)p
RWCÍReJa),R7.(C(Re)2)p-M-(C(Re)2)r
ReRe-CH-M-tCÍReJjJr
HeMCíRebhfW-CCíRefeJr ί
R5 je nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, karboxyskupina, karboalkoxyskupina obsahující 1-6 • · atomů uhlíku, fenylová skupina, karboalkylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, skupiny vzorce <C(Re>2>p / \
RríCťRehJp-^ N-ÍCXRe)^ , (CdWp
R7(C(Re)2)r , R7-(C(Re)2)p-M“(C(Re)2)rR8R8-CH-M-(C(Re)2)r , Het-íqRetóq-W-ÍCÍReííK- I
Rg a Rg jsou každý nezávisle skupina - (C (Rs) 2) rNRĚRs, nebo skupina - (C(R6)2)rOR6;
J je nezávisle atom vodíku, atom chloru, atom fluoru nebo atom bromu;
Q je alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku nebo atom vodíku;
a = 0 nebo 1; g = 1 až 6; k = 0 až 4; n = 0 až 1; p = 2 až 4; q = 0 až 4; r = 1 až 4; s = 1 až 6; u = 0 až 4 a v = 0 až 4, kde suma u+v = 2 až 4;
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, s předpokladem, že pokud Rs je alkenylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku nebo alkynylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku je tato alkenylová skupina nebo alkynylová skupina vázána k atomu dusíku nebo kyslíku přes nasycený atom uhlíku;
a dále s předpokladem, že pokud Y je skupina -NRe- a R7 je skupina -NRSRS, ^-N(RS)3 +, nebo skupina -NR6(ORS), pak g = 2 až 6;
pokud M je skupina -0- a R7 je skupina -0R6, pak p = 1 až 4;
pokud Y je skupina -NRS-, pak k = 2 až 4;
pokud Y je skupina -0- a M nebo W je skupina -0-, pak k = 1 až 4;
pokud W není vazba s Het vázaným přes atom dusíku, pak q = 2 až 4 a pokud W je vazba s Het vázaným přes atom dusíku a Y je skupina
-0- nebo skupina -NR6-, pak k = 2 až 4.
S ohledem na kyanochinoliny vzorce 4 jsou farmaceuticky přijatelné soli odvozené od organických a anorganických kyselin ze skupiny, kterou tvoří octová, mléčná, citrónová, vinná, jantarová, maleinová, malonová, glukonová, chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, dusičná, sírová, methansulfonová a podobné známé přijatelné kyseliny.
Alkylová skupina ve skupinách jako je alkylová skupina, alkoxyskupina, alkanoyloxyskupina, alkoxymethylová skupina, alkanoyloxymethylová skupina, alkylsulfinylová skupina, alkylsulfonylová skupina, alkylsulfonamidoskupina, karboalkoxyskupina, karboalkylová skupina, karboxyalkýlová skupina, karboalkoxyalkylová skupina, alkanoylaminoskupina, N-alkylkarbamoylová skupina a N,N-dialkylkarbamoylová skupina, je jak přímá tak rozvětvená. Alkenylová skupina ve skupinách jako je alkenylová skupina, alkenoyloxymethylová skupina, alkenyloxyskupina a alkenylsulfonamidoskupina, je jak přímá tak rozvětvená a obsahuje jedno nebo několik míst nenasycení a všechny možné konfigurační izpmery. Alkynylová skupina ve skupinách jako je alkynylová skupina, alkynoyloxymethylová skupina, alkynylsulfonamidoskupina a alkynyloxyskupina, je jak přímá tak rozvětvená a obsahu45 je jedno nebo několik míst nenasycení. Karboxyskupina je zbytek -CO2H. Karboalkoxyskupina obsahující 2-7 atomů uhlíku je CO2R' zbytek, kde R je alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku. Karboxyalkylová skupina je zbytek HO2C-R^-, kde R je dvojvazná alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku. Karboalkoxyalkylová skupina je zbytek R''O2C-R-, kde R' je dvojvazná alkylová skupina a kde R' a R dohromady obsahují 2-7 atomů uhlíku. Karboalkylová skupina je zbytek -COR, kde —je alkylová skupřna obsahugicí atomů uhlíťkcn Alkanoyloxyskupina je zbytek -OCOR, kde R^ je alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku. Alkanoyloxymethylová skupina je zbytek R'ÍCO2CH2- kde R je alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku. Alkoxymethylová skupina je zbytek R^XOCH2-, kdé R je alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku. Alkylsulfinylová skupina je zbytek RSO-, kde R je alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku. Alkylsulfonylová skupina je zbytek RSO2kde R alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku. Alkylsulf onamidoskupina, , alkenylsulfonamidoskupina a alkynylsulfonamidoskupina jsou zbytek RSO2NH-, kde R je alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2-6 atomů uhlíku nebo alkynylová skupina obsahující 2-6 atomů uhlíku. N-alkylkarbamoylová skupina je zbytek R'NHCO-, kde R' je alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku. N,NDialkylkarbamoylová skupina je zbytek RRNCO-, kde R je alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, R je alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku a R a R' mohou být stejné nebo různé. Pokud je skupina X substituovaná, je vhodné, když je mono-, di- nebo trisubstituovaná, nejvýhodněji monosubstituovaná. Je vhodné, pokud substituenty R1 a R4 jsou alespoň jeden atom vodíku, nejvýhodněji pokud jsou oba atomy vodíku. Dále je výhodné, pokud X je fenylová skupina, Z je skupina -NH- a n je číslo 0.
• ·
Het je heterocyklus definovaný výše, který může být popřípadě mono- nebo disubstituovaný skupinou R6 na atomu uhlíku nebo dusíku, popřípadě mono- nebo disubstituovaný na atomu uhlíku hydroxyskupinou, skupinou -N(R6)2 nebo skupinou -0R6, popřípadě mono- nebo disubstituovaný na atomu uhlíku skupinou - (C (Rs) 2) s0Rs nebo skupinou - (C (R6) 2) εΝ (Rs) 2 a popřípadě mono- nebo disubstituovaný na nasyceném atomu uhlíku dvojvaznou skupinou -0- nebo skupinou -0 (C (Rs) 2) B0- (karbonylová skupina a ketalová skupina); vněkterých-případenh,—pokud j e^Heh substůTuovaný- skupŮTTOu -O(karbonyl), může být karbonylová skupina hydratovaná. Het může být vázán na skupinu W, pokud q = 0, přes atom uhlíku heterocyklického kruhu, nebo pokud je Het dusíkatý heterocyklus, který také obsahuje nasycenou vazbu uhlík-dusík, může být tento heterocyklus vázán k atomu uhlíku přes atom dusíku, pokud je W vazba. Pokud je q = 0 a Het je dusíkatý heterocyklus, který také obsahuje nenasycenou vazbu uhlík-dusík, může být atom dusíku heterocyklu vázán k atomu uhlíku, pokud W je vazba, a výsledný heterocyklus nese pozitivní náboj.. Pokud je Het substituovaný skupinou Rs, může být tato substituce na kruhovém atomu uhlíku nebo v případě dusíkatých heterocyklů/ které také obsahují nasycenou vazbu uhlík-dusík, může být tento atom dusíku substituovaný skupinou R6 nebo v případě dusíkatých heterocyklů, které také obsahují nenasycenou vazbu uhlík-dusík, může být tento atom dusíku substituovaný skupinou Re, v tom případě pak heterocyklus nese kladný náboj. Výhodné heterocykly jsou pyridin, 2,6-disubstituovaný morfolin, 2,5-disubstituovaný thiomorfolin, 2-substituovaný imidazol, substituovaný thiazol, thiazolidin, N-substituovaný imidazol, N-substituovaný 1,4-piperazin, Nsubstituovaný piperidin a N-substituovaný pyrrolidin.
Sloučeniny vzorce 4 mohou obsahovat jeden nebo několik asymetrických atomů uhlíku; v tom případě sloučeniny vzorce 4 zahrnu• · jí jejich jednotlivé diasteromery, racemáty a jednotlivé R a S entantiomery. Některé sloučeniny vzorce 4 mohou obsahovat jednu nebo několik dvojných vazeb; v tom případě sloučeniny vzorce 4 zahrnují všechny možné konfigurační isomery i směsi těchto isomerů.
E. Naftyridiny vzorce 5, které jsou uvedeny v americké patentové přihlášce SN 09/295,507. tyto sloučeniny lze připravit postupem popsaným v americké patentové přihlášce SN 09/295,507, kterou zde uvádíme jako referenci. Struktura inhibitoru EGFR kinasy vzorce 5 je následující:
(5) kde:
X je cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, která může být popřípadě substituovaná jednou nebo několika alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku; nebo
X je pyridinylová skupina, pyrimidinylová skupina nebo fenylová skupina; nebo
X je bicyklický arylový nebo bicyklický heteroarylový kruhový systém obsahující 8 až 12 atomů, kde bicyklický heteroarylový kruh obsahuje 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, kyslíku a síry; přičemž bicyklická arylová skupina nebo bicyklická heteroarylová skupina mohou být popřípadě mono-, di-, tri- nebo tetrasubstituované substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, oxoskupina, thi• · «
oskupina, alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, azidoskupina, hydroxyalkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, halogenmethylová skupina, alkoxymethylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, alkanoyloxymethylová skupina obsahující. 2-7 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, trifluormethylová skupina, kyartoskupina-}—n-i-troskupina,—karboxyskupina;—karboalkoxyskupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, karboalkylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, fenoxyskupina, fenylová skupina, thiofenoxyskupina, benzoylová skupina, benzylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, fenylaminoskupina, benzylaminoskupina, alkanoylaminoskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkenoylaminoskupina obsahující 3-8 atomů uhlíku, alkynoylaminoskupina obsahující 3-8 atomů uhlíku, karboxyalkylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, karboxyalkylová skupina obsahující 3-8 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1-5 atomů uhlíku, N-alkylaminoalkylová skupina obsahující 2-9 atomů uhlíku, N,N-dialkylaminoalkylová skupina obsahující 3-10 atomů uhlíku, N-alkylaminoalkoxyskupina obsahující 2-9 atomů uhlíku, N,N-dialkylaminoalkoxyskupina obsahující 3-10 atomů uhlíku, merkaptoskupina, methylmerkaptoskupina a benzoylaminoskupina;
nebo X je zbytek vzorce -E-T-L;
E je pyridinylová skupina, pyrimidinylová skupina nebo fenylová skupina;
T je substituovaný na E na atomu uhlíku a je to skupina
-NH(CH2) skupina -O(CH2)m-, skupina -S(CH2)m~, skupina · · ·
-NR(CH2)m-, skupina -(CH2)ra-, skupina -(CH2)m-NH-, skupina -(CH2)m-0-, skupina -(CH2)m-S- nebo skupina -(CH2)m-NR-;
L je fenylová skupina; nebo
L je 5- nebo 6-členný heteroarylový kruh, kde heteroarylový kruh obsahuje 1 až 3 heteroatomy ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, kyslíku a síry, kde heteroarylový kruh může být popřípadě mono- nebo disubstituovaný substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoři atom halogenu, oxoskupina, thioskupina, alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, azidoskupina, hydroxyalkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, hálogenmethylová skupina, alkoxymethylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, alkanoyloxymethylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, hydroxy skupina, trif luormethylová skupina, kyanoskupina,, nitroskupina, karboxyskupina, karboalkoxyskupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, karboalkylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, fenoxyskupina, fenylová skupina, thiofenoxyskupina, benzoylová skupina, benzylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, dialkylainoskupina obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, fenylaminoskupina, benzylaminoskupina, alkanoylaminoskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkenoylaminoskupina obsahující 3-8 atomů uhlíku, alkynoylaminoskupina obsahující 3-8 atomů uhlíku, karboxyalkylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, karboalkoxyalkylová skupina obsahující 3-8 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1-5 atomů uhlíku, N-alkylaminoalkylová skupina obsahující 2-9 atomů uhlíku, Ν,Ν-dialkylaminoalkylová skupina obsahující 3-10 atomů uhlíku, N-alkylaminoalkoxyskupina obsahující 2-9 atomů ♦ · uhlíku, N, N-dialkylaminoalkoxyskupina obsahující 3-10 atomů uhlíku, merkaptoskupina, methylmerkaptoskupina a benzoylaminoskupina;
pyridinylová skupina, pyrimidinylová skupina nebo fenylová skupina jsou pyridinylový, pyrimidinylový nebo fenylový zbytek, který může být popřípadě mono-, di- nebo trisubstituovaný substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, azidoskupina, hydroxyalkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, halogenmethylová skupina, alkoxymethylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, alkanoyloxymethylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, karboxyskupina, karboalkoxyskupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, karboalkylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, benzoylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, alkanoylaminoskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkenoylaminoskupina obsahující 3-8 atomů uhlíku, alkynoylaminoskupina obsahující 3-8 atomů uhlíku, karboxyalkylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, karboalkoxyalkylová skupina obsahující 3-8 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1-5 atomů uhlíku, N-alkylaminoalkylová skupina obsahující 2-9 atomů uhlíku, N,N-dialkylaminoalkylová skupina obsahující 3-10 atomů uhlíku, N-alkylaminoalkoxyskupina obsahující 2-9 atomů uhlíku, N,N-dialkylaminoalkoxyskupina obsahující 3-10 atomů uhlíku, merkaptoskupina, methylmerkaptoskupina a benzoylaminoskupina;
Z je skupina -NH-, skupina -0-, skupina -S- nebo skupina -NR-;
R jě alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku nebo karboalkylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku;
Ά je dvojvazný zbytek vzorce ze skupiny, kterou tvoří
Glř G2, G3 a G4 jsou každý nezávisle atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1-6,atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, alkenyloxyskupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, alkynyloxyskupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, hydroxymethylová skupina, halogenmethylová skupina, alkanoyloxyskupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, alkenoyloxyskupina obsahující 3-8 atomů uhlíku, alkynoyloxyskupina obsahující 3-8 atomů uhlíku, alkanoyloxymethylová skupina obsahující 2-7 atomů, uhlíku, alkenoyloxymethylová skupina obsahující 4-9 atomů uhlíku, alkynoyloxymethylová skupina obsahující 4-9 atomů uhlíku, alkoxymethylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkylsulfinylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkylsulfonamidoskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkenylsulfonamidoskupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, alkynylsulfonamidoskupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, karboxyskupina, karboalkoxyskupina obsahující 2-7 atomů uhlíku/ karboalkylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, fenoxyskupina, fenylová skupina, thiofenoxyskupina, benzylová skupina, aminoskupina, hydroxyaminoskupina, alkoxyaminoskupina obsahující 1-4 atomů uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylová skupina, N,N-dialkylkarbamoylová skupina, N-alkyl-N-alkenylaminoskupina obsahující 4 až 12 atomů uhlíku, Ν,Ν-dialkenylaminoskupina obsahující 6-12 atomů uhlíku, fenylaminoskupina, benžylaminoskupina, skupina
---·KWzJp / \
RHCÍReWp-^ ^-(CíAefcVY(C(Re)2)P
ReRg-CH-M-(C(RB)2)k-YR7-(C(Re)2)fl’Y- - RHC{Re)2)p'M-(C(R6)2)k-Y- . HeMCíR^q-W-ťCCReJak-Ys výhradou, že G3 a G4 není skupina R2NH;
Y je dvojvazný zbytek vybraný ze skupiny, kterou'tvoří skupiny
-S-, -(CH2)a-, -0- a -NRs-;
R7 je skupina -NR5RS, skupina -0R6,. skupina -J, skupina -N(R6)3 + nebo skupina -NR6(ORS);
M je skupina >NRS, skupina -0-, skupina >N-(C (Rs) 2) pNR6R6 nebo skupina >N-(C (Rs) 2) p-0Rs;
W je skupina >NRe, skupina -0- nebo vazba;
Het je heterocyklický zbytek vybraný ze skupiny, kterou tvoří morfolin, thiomorfolin, thiomorfolin S-oxid, thiomorfolin S,Sdioxid, piperidin, pyrrolidin, aziridin, pyridin, imidazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, thiazol, thiazolidin, tetrazol, piperazin, furan, thiofen, tetrahydrothiofen, tetrahydrofuran, dioxan, 1,3-dioxolan, tetrahydropyran, a heterocyklus vzorce φφ ·· « φ φ « • · « φ · * φ • φ φ φ φ φφ·<
(OCHíCHjOr
Ν
Η který může být popřípadě mono- nebo disubstituovaný na atomu uhlíku skupinou vybranou ze skupiny, kterou tvoří Rs, hydroxyskupina, skupina -N(R6)2, skupina -0Rs-(C (Rs) 2) s0Rs nebo skupina - (C(R6)2)SN(RS) 2;
popřípadě monosubstituovaný na atomu dusíku skupinou Rs; a popřípadě mono nebo disubstituovaný na nasyceném atomu uhlíku dvoj vazným zbytkem -Ό- nebo -0 (C (R6) 2) „0-;
Rs je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, karboalkylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, karboxyalkylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, fenylová skupina nebo fenylová skupina popřípadě substituovaná jednou nebo několika skupinami ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkoxyskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, trifluormethylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1-3 atomů uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, nitroskupina, kyanoskupina, azidoskupina, halogenmethylová skupina, alkoxymethylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, alkanoyloxymethylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, karboxylová skupina, karboalkoxyskupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, fenoxyskupina, fenylová skupina, diiofenoxyskupina, benzoylová skupina, benzylová skupina, fenylaminoskupina, benzylaminoskupina, alkanoylaminoskupina obsahující 1-6 atomů uh54
44 k ' 4 4 · ► ♦ · líku, nebo alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku; s výhradou, že alkenylová skupina nebo alkynylová skupina je vázána k atomu dusíku nebo kyslíku přes nasycený atom uhlíku;
''Q-Re /(CíRsWu X (C(F%W
Rs
/ (C<R5)2)u x (C(Rs)2)/
Rs ·· ·
I
Re
R3 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, karboxyskupina, karboalkoxyskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, fenylová skupina, karboalkylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, (CťRefcJp / \
RHC(Re)a)p—Νχ yM-(C<R6)2)r (C(Re)2)p
R7-(C(Re)a)^ , R7-(C(Re)2)p-M-(C(Re)2)r .
RaR9-CH-M-(C(Re)2)r. , HeKC(Re)2)q.W-(C{Re)2)r- I
RE je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, karboxyskupina, karboalkoxyskupina obsahující 1-6 atomů uh99 9 líku, fenylová skupina, karboalkylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, (CíR^aJp / \
MCflWp— Νχ N-(C(Re)s)r (C(Rí)i)p ^7*(C(Re)8)·’ , Re)2)p-M—(C(Rfl)2)r »
ReRs-CH-M-ťCÍReJzJr- , Het-{C(Re)2)q-W>(C{RB)2)r. !
Rs a R9 jsou každý nezávisle skupina - (C (R6) 2) JSIRgRg nebo skupina - (C(R6)2)rOR6;
J je nezávisle atom vodíku, atom chloru, atom fluoru nebo atom bromu;
Q je alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku nebo atom vodíku;
a = 0 až 1; g =1 až 6; k = 0 až 4; n =0 až 1; m = 0 až 3; p = 2 až 4; q = 0 až 4; r = 1 až 4; s = 1 až 6; u = 0 až 4 a v = 0 až 4, kde suma u+v = 2 až 4;
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, s předpokladem, že pokud R6 je alkenylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku nebo alkynylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, je tato alkenylová skupina nebo alkynylová skupina vázána k atomu dusíku nebo kyslíku přes nasycený atom uhlíku;
a s předpokladem, že pokud R3 je vázán k atomu síry, nemůže to být atom vodíku, karboxyskupina, karboalkoxyskupina nebo karboalkylová skupina;
·♦ • Φ
• Φ φ· » φ · · φ · · φφφ · φ · · • Φ φφφφ φφ »» φ φ φ φ φ φ * φφφ · φ φ · φφ φφφφ a s předpokladem, že pokud Y je skupina -NRg- a R7 je skupina -NRgRg, skupina -N(Rg)3 +, nebo skupina -NRg(ORg), pak g = 2 až 6;
pokud M je skupina -0- a R7 je skupina -0Rg, pak p = 1 až 4;
pokud Y je skupina -NRS-, pak k = 2 až 4;
pokud Y je skupina -0- a M nebo W je skupina -0-, pak k = 1 až 4;
pokud W není vazba s Het vázaným přes atom dusíku, pak q = 2 až 4;
a pokud W je vazba s Het vázaným přes atom dusíku a Y je skupina -0- nebo skupina -NRg-, pak k =. 2 až 4;
a nakonec s předpokladem, že pokud A' je skupina ~ ‘
n = 0,
Z je skupina NH,
G-l je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina, alkoxyskupina, hydroxyskupina, alkanoyloxyskupina obsahující 2-6 atomů uhlíku nebo fenoxyskupina, a
G2 je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina, hydroxyskupina, karboxyalkylová skupina, karboalkoxyalkylová skupina, •ο • φ
9« • · 9 • 9 99
• 9 *99«
9« 99 • 9 9 · • · · • · · • · · ·»»♦ hydroxyalkylová skupina, alkoxyskupina, halogenmethylová skupina, karboxylová skupina, karboalkoxyskupina, alkanoylaminoskupina nebo alkenoylaminoskupina, pak X nemůže být pyridinylová skupina, pyrimidinylová skupina, nebo fenylová skupina, která je substituovaná hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou.
S ohledem na naftyridiny vzorce 5 jsou farmaceuticky přijatelné eohi—odvozené od organiokých^a anorganických kyselin ze skupiny, kterou tvoří octová, mléčná, citrónová, vinná, jantarová, maleinová, malonová, glukonová, chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, dusičná, sírová, methansulfonová a podobné známé přijatelné kyseliny.
Výhodné bicyklické arylové skupiny nebo bicyklické heteroarylové skupiny jsou naftalen, 1,2,3,4-tetrahydronaftalen, tetralin, indan, 1-oxoindan, 1,2,3,4-tetrahydrochinolin, naftyridin, benzofuran, 3-oxo-l,3-dihydroisobenzofuran, benzothiafen, 1,1dioxobenzothiafen, indol, 2,3-dihydroindol, l,3-dioxo~2,3-díhydro-lH-isoindol, benzotriazol, lH-indazol, indolin, benzopyrazol, 1,3-benzodioxol, benzooxazol, purin, ftalimid, kumarin, chroman, chinolin, hydrochinolin, isochinolin, benzimidazol, chinazolin, pyrido[2,3-b]pyridin, pyrido[3,4-b]pyrazin, pyrido[3,2-c]pyridazin, pyrido[3,4-b]pyridin, IH-pyrazol-[3,4d]pyrimidin, 1,4-benzodioxan, pteridin, 2(1H)-chinolon, 1(2H)isochinolon, 2-oxo-2,3-dihydrobenzthiazol, 1,2-methylendioxybenzen, 2-oxindol, 1,4-benzisoxazin, benzothiazol, chinoxalin, chinolin-N-oxid, isochinolin-N-oxid, chinoxalin-N-oxid, ehinazolin-N-oxid, benzoazin, ftalazin, 1,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydroftalazin, 2-oxo-l,2-dihydrochinolin, 2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d] [l,3]oxazin, 2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin nebo cinnolin.
• · · • φ • φ • · φ φ · φ · · · ··· φφ φφ ΦΦΦΦ φφ φφφ
Pokud je L 5- nebo 6-členný heterorylový kruh, jsou vhodné hetetoarylové skupiny pyridin, pyrimidin, imidazol, thiazol, thiazolidin, pyrrol, furan, thiofen, oxazol nebo 1,2,4-triazol.
Jeden nebo oba kruhy bicyklické arylové skupiny nebo bicyklické heteroarylové skupiny mohou být plně nenasycené, částečně nasycené nebo plně nasycené. Oxosubstituent bicyklické arylové skupiny nebo bicyklické heteroarylové skupiny znamená, že jeden z atomů uhlíku má karbonylovou skupinu. Thiosubstituent bicyklické arylové skupiny nebo bicyklické heteroarylové skupiny znamená, že jeden z atomů uhlíku má thiokarbonylovou skupinu. Pokud sloučenina vzorce 5 obsahuje zbytek, který obsahuje heteroarylový kruh, tento heteroarylovy kruh neobsahuje v kr hu vazby 0-0, S-S nebo S-0.
Pokud je L 5- nebo 6-členný heteroarylový kruh, může být plně nenasycený, částečně nasycený nebo plně nasycený. Heteroarylovy kruh může Jbýt ke skupině^ T vázán přes atom uhlíku _nebo dusíku. Oxosubstituent heteroarylového kruhu znamená, že jeden z atomů uhlíku má karbonylovou skupinu. Thiosubstituent heteroarylového kruhu znamená, že jeden z atomů uhlíku má thiokarbonylovou skupinu
Alkylová skupina ve skupinách jako je alkylová skupina, alkoxyskupina, alkanoyloxyskupina, alkoxymethylová skupina, alkanoyloxymethylová skupina, alkylsulfinylová skupina, alkylsulfonylová skupina, alkylsulfonamidoskupina, karboalkoxyskupina, karboalkylová skupina, karboxyalkylová skupina, karboalkoxyalkylová skupina, alkanoylaminoskupina, N-alkylkarbamoylová skupina a N,N-dialkylkarbamoylová skupina, N-alkylaminoalkoxyskupina, N,N-dialkylaminoalkoxyskupina, je jak přímá tak rozvětvená. Alkenylová skupina ve skupinách jako je alkenylová skupina, alkenoyloxymethylová skupina, alkenyloxyskupina a
alkenylsulfonamidoskupina, je jak přímá tak rozvětvená a obsahuje jedno nebo několik míst nenasycení a všechny možné konfigurační izomery. Alkynylová skupina ve skupinách jako je alkynylová skupina, alkynoyloxymethylová skupina, alkynylsulfonamidoskupina a alkynyloxyskupina, je jak přímá tak rozvětvená a obsahuje jedno nebo několik míst nenasycení. Karboxyskupina je zbytek -CO2H. Karboalkoxyskupina obsahující 2-7 atomů uhlíku je -CO2R zbytek, kde R je alkylová skupina ob-sa-hujíeí—1-6—atomů—uhlíku.—Karboxya±kylová—skupina je zbytek HO2C-R'-, kde R ' je dvoj vazná alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku. Karboalkoxyalkylová skupina je zbytek R'O2C-R' -, kde R ' je dvoj vazná alkylová skupina a kde R a R ' dohromady obsahují 2-7 atomů uhlíku. Karboalkylová skupina je zbytek -COR, kde R je alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku. Alkanoyloxyskupina je zbytek -OCOR, kde R je alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku. Alkanoyloxymethylová skupina j e zbytek R''CO2CH2kde Rýj j e alkylováL skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku. Alkoxymethylová skupina je zbytek ROCH2-, kde R je alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku. Alkylsulfinylová skupina je zbytek RSO-, kde R je alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku. Alkylsulfonylová skupina je zbytek RSO2- kde R alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku. Alkylsulfonamidoskupina, alkenylsulfonamidoskupina a alkynylsulfonamidoskupina jsou zbytek RSO2NH-, kde R je alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2-6 atomů uhlíku nebo alkynylová skupina obsahující 2-6 atomů uhlíku. N-alkylkarbamoylová skupina je zbytek RNHCO-, kde R je alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku. Ν,Ν-Dialkýlkarbamoylová skupina je zbytek RR'NCO-, kde R je alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku,: R' je alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku a R' a R, mohou být stejné nebo různé. Pokud je skupina X substitu61 • *· ·· · · · • ·· · • · · * · ováná, je vhodné, když je mono-, di- nebo trisubstituovaná, nejvýhodněji mono- a disubstituovaná. Je vhodné, pokud substituenty G3 a G4 jsou alespoň jeden atom vodíku, nejvýhodněji pokud jsou oba atomy vodíku. Dále je výhodné, pokud X je fenylová skupina, Z je skupina -NH- a n je číslo 0.
Het je heterocyklus definovaný výše, který může být na atomu uhlíku popřípadě mono- nebo disubstituovaný skupinou Rs, popřípadě monosubstituovaný skupinou Rg na atomu dusíku, popřípadě mono- nebo disubstituovaný na atomu uhlíku hydroxyskupinou, skupinou -N(Rg)2 nebo skupinou -ORg, popřípadě mono- nebo disubstituovaný na atomu uhlíku skupinou - (C (Rg) 2) sORg nebo skupinou - (C (Rg) 2) SN(R6) 2 a popřípadě mono- nebo disubstituovaný na nasyceném atomu uhlíku dvojvaznou skupinou -0- nebo skupinou O(C(R6)2)sO- (karbonylová skupina a ketalová skupina); v některých případech, pokud je Het substituovaný skupinou -0(karbonyl) , může být karbonylová skupina hydratovaná. Het může 'Být vázán'na“skupíňůW7 pokud q = 0 , ' přes atom uhlíku heteřocyklického kruhu, nebo pokud je Het dusíkatý heterocyklus, který také obsahuje nasycenou vazbu uhlík-dusík, může být tento heterocyklus vázán k atomu uhlíku přes atom dusíku, pokud je W vazba. Pokud je q = 0 a Het je dusíkatý heterocyklus, který také obsahuje nenasycenou vazbu uhlík-dusík, může být atom dusíku heterocyklu vázán k atomu uhlíku, pokud W je vazba, a výsledný heterocyklus nese pozitivní náboj. Pokud je Het substituovaný skupinou R6, může být tato substituce na kruhovém atomu uhlíku, nebo v případě dusíkatých heterocyklů, které také obsahují nasycenou vazbu uhlík-dusík, může být tento atom dusíku substituovaný skupinou Rg, nebo v případě dusíkatých heterocyklů, které také obsahují nenasycenou vazbu uhlík-dusík, může být tento atom dusíku substituovaný skupinou Rgz v tom případě pak heterocyklus nese kladný náboj. Výhodné heterocykly jsou pyridin, • 9
999 · ·
9*9 · 9 ·
9999 99 9999
2,6-disubstituovaný morfolin, 2,5-disubstituovaný thiomorfolin, 2-substituovaný imidazol, substituovaný thiazol, Nsubstituovaný imidazol, N-substituovaný 1,4-piperazin, Nsubstituovaný piperidin a N-substituovaný pyrrolidin.
Sloučeniny vzorce 5 mohou obsahovat jeden nebo několik asymetrických atomů uhlíku; v tom případě sloučeniny vzorce 5 zahrnují jejich jednotlivé diasteromery, racemáty a jednotlivé R a S entantiomery. Některé sloučeniny vzorce 5 mohou obsahovat jednu nebo několik dvojných vazeb; v tom případě sloučeniny vzorce 5 zahrnují všechny možné konfigurační isomery i jejich směsi. Pokud sloučenina vzorce 5 obsahuje skupinu obsahující stejný substituent víc než jednou (například, pokud R7 je skupina -NR6R6) , může být každý substituent (v tomto případě R6) stejný nebo různý.
F. Fenylaminochinazoliny popsané ve WO 97/38983; 4-anilinochinoliny popsané ve WO 96109294 a_WO 98/1335Oj chinoliny popsané v US Patent 5,480,833, WO 98/02434 a WO 98/02438; chinazoliny popsané v EP 520722, EP 566226, W096/09294, WO 95/24190, WO 95/21613, WO 95/15758, EP 602851, EP 635498, WO 95/19774, WO 95/19970, EP 635507, W095/157581, WO 95/23141, WO 96/33977, WO 96/33978, WO 96/33979, WO 96/33980, WO 96/33981, tricyklické inhibitory EGFR popsané ve WO 95/19970; pyrrolopyrimidiny popsané v EP 682027; benzylidin-1,3-dihydro-indol-2-ony popsané ve WO 99/10325; tricyklické chinoxaliny popsané ve WO 99/07701; pyrrolo[2,3d]pyrimidiny popsané ve WO 98/41525; 2-pyrimidinaminy popsané ve WO 98/18782 a WO 98/11095; 2-anilinopyrimidiny popsané ve WO 97/19065; pyrimidiny spojené s heterocyklickými kruhy popsané ve WO 96/40142; benzylidin a cinnamylidin-malononitrily popsané v EP 614661; 4-heterocyklyl-substituované chinazoliny popsané v US Patent 5,736,534; (463 « · · · · · ·· · · t · » · » · · · · • · · · · · · • · « · · · · · · · • · · * · ··· • · · · ·*·· ·· ··· substituovanéfenylamino)chinazoliny popsané v.. US Patent 5,747,498.
BIOLOGICKÉ TESTOVÁNÍ
Schopnost kombinace NSAID a inhibitoru EGFR kinasy léčit nebo inhibovat kolonické polypy byla dokázána in vivo standardními farmakologickými testy popsanými níže za použití sulindaku jako reprezentanta NSAID a N-[4-[(3-bromfenyl)amino]-6-chinazolinylú^S-butynamidu (zástupceMribitorů EGFR kinasy vzorce D~~a [4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)-3-kyano-7-ethoxychinolin-6-yl]amidu (4-dimethylaminobut-2-enové kyseliny (zástupce inhibitorů EGFR kinasy vzorce 2) jako reprezentantů inhibitorů EGFR kinas. Příprava a aktivita N-[4-[(3-bromfenyl)amino]-6-chinazolinyl)2-butynamidu jako inhibitoru EGFR kinasy je popsána v US Patentu 5,760,041. Příprava a ktivita [4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)-3-kyano-7-ethoxychinolin-6-yl]-amidu 4-dimethylaminobut22enové kyseliny jako inhibitoru EGFR kinasy je popsána v US Patent 6,002,008.
Postup popsaný níže emuluje lidské dědičné adenomatózní polypy (FAP) pomocí myšího modelu (Min, C57BL/6J-Min/+) , což je druh, který ztratil obě kopie APC genu. U těchto zvířat se vyvíjí četné intestinální polypy (adenomy), které přechází do adenokarciňomu. Polypy, které se vyvíjejí u myší Min exprimují EGFR a'mají aktovovaný COX-2. NSAID jako je sulindak a etodolok mohou omezit (ale ne vymýtit) tvorbu intestinálních polypů u těchto zvířat, což indikuje, že jsou za tyto účinky pravděpodobně zodpovědné COX-2 a produkce PG. Následuje stručný popis použitého postupu a výsledků získaných těmito standardními farmakologickými testy.
Pokusná zvířata se rozdělí do 4 skupin:
• · ·* ·* ·· • · · · « · * • · · · · • · · · · * ·» ···· ·· ···♦
| skupina | I : | kontrolní |
| skupina | II: | N-[4-[(3-bromfenyl)amino]-6-chinazolinyl]- 2-butynamid |
| skupina | III: | sulindak; |
| skupina | IV: | kombinace sulindak a N-[4-[(3-bromfenyl)amino]- 6-chinazolinyl]-2-butynamid (dále označená jako kombinace NSAID/EGFR kinasový inhibitor) |
Testovaná sloučenina se smíchá se standardní myší potravou, která se zvířatům poskytne, v neomezeném množství, v dávkách odpavídajících následujícím přibližným denním dávkám:
skupina II: 40 mg/kg/den N-[4-[(3-bromfenyl)aminol6-chinazolinyl]-2-butynamidu skupina III: 20 mg/kg/den sulindaku; a skupina IV: 40 mg/kg/den N-[4-[(3-bromfenyl)amino]-6-chinazolinyl]-2-butynamidu a 20 mg/kg/den sulindaku.
Zvířata se léčí 60 dnů. Potrava se jednou týdně zváží za stanovení spotřeby, jednou týdně se také zváží zvýřata. 61. den se zvířata usmrtí inhalací CO2 a vyjme se celý trávicí trakt od žaludku až k rektu. Do trávicího traktu se vstříkne fixatívum Bouins a nechá se několik dní působit. Trávicí trakty se pak otevřou a spočítá se počet polypů. Provede se statistická analýza pomocí Studentova testu a za statisticky významnou se po/ važuje hodnota p < 0,05.
Výsledky získané s N- [4-[(3-bromfenyl)amino]-6-chinazolinyl]2-butynamidem shrnuje následující tabulka:
| Skupina | Počet polypů | hodnota P |
| I | 32,3 ± 20,7 | |
| II | 15,6 ± 10,6 | < 0,001 |
| III | 10,0 ± 6,6 | < 0,001 |
| IV | 1,0 ± 0,96 | < 0,001 |
• ·· ·· «· · · · · •« · · · · · β · ·· ♦ • ·· · 9 · · · ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9.9 9 9 9 9» 9 9 99 9 9 9 99 9
Výsledky získané v tomto v tomto · standardním farmakologickém testu ukazují, že léčení jak samotným sulindakem nebo N-[4-[(3bromfenyl)amino]-6-chinazolinyl]-2-butynamidem snižuje počet polypů o 50 a 68 %. Kombinace NSAID/EGFR kinasový inhibitor snížila počet polypů téměř na nulu, což jasně ukazuje synergický efekt NSAID a EGFR kinasového inhibitoru.
Výše uvedený standardní farmakologický test byl opakován s nižší dávkou sulindaku v kombinaci s EGFR kinasovým inhibitorem:
skupina I: kontrolní skupina II: 40 mg/kg/den N-[4-[(3-bromfenyl)aminol-6-chinazolinyl]-2-butynamidu a 10 mg/kg/den sulindaku skupina III: 5 mg/kg/den N-[4-[(3-bromfenyl)aminol-6-chinazolinyl] -2-butynamidu a 20 mg/kg/den sulindaku
Získané výsledky uvádí následující tabulka:
| Skupina | Počet polypů | hodnota P |
| I | 37,0 ± 27,9 | |
| II | 0,83 ± 1,33 | < 0,001 |
| III | 0,07 ± 0,26 | < 0,001 |
Výše uvedený standardní farmakologický test se zopakuje s použitím [4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)-3-kyano-7-ethoxychinolin-6-yl]-amidu 4-dimethylaminobut-2-enové kyseliny jako reprezentatem inhibitoru EGFR kinasy. Testovaná zvířata se rozdělí do 4 skupin:
skupina I: kontrolní;
skupina II: [4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)-3-kyano-7ethoxychinolin-6-yl]-amid 4-dimethylaminobut-2-enové kyseliny skupina III: sulindak; a skupina IV: kombinace sulindaku a [4-(3-chlor-4-fluórfenylamino) -3-kyano-7-ethoxychinolin-6-yl]-amidu 4-dimethylaminobut2-enové kyseliny
Testovaná sloučenina se smíchá se standardní myší potravou, která se zvířatům poskytne v neomezeném množství, v dávkách odpavídajících následujícím přibližným denním dávkám:
skupina II: 20 mg/kg/den [4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)-3 kyano-7-ethoxychinolin-6-yl]-amidu 4-dimethylaminobut-2-enové kyseliny skupina III: 5 mg/kg/den sulindaku; a skupina IV: 5 mg/kg/den sulindaku a 20 mg/kg/den [4-(3-ehi+3r-4-fluorřenylamino)—G-kyano-7-ethoxye-hinolin-6-yl]--amidu—
4-dimethylaminobut-2-enové kyseliny
Zvířata se léčí 60 dnů. Potrava se jednou týdně zváží za stanovení spotřeby, jednou týdně se také zváží zvýřata. 61. den se zvířata usmrtí inhalací CO2 a vyjme se celý trávicí trakt od žaludku až k rektu. Do trávicího traktu se vstříkne fixativum Bouins a nechá se několik dní působit. Trávicí trakty se pak otevřou a spočítá se počet polypů. Provede se statistická analýza- pomóci' Student o va těstu áT záštatištibky^významnou se považuje hodnota p < 0,05.
Výsledky shrnuje následující tabulka:
| Skupina | Počet polypů | hodnota P |
| I | 19,5 ± 14,1 | |
| II | 2,6 ± 1,6 | < 0,001 |
| III | 20,6 ± 11,8 | < 0,0001 |
| IV | 0,87 ± 1,1 | < 0,001 |
Výsledky získané v tomto standardním farmakologickém testu ukazují, že léčení samotným [4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)-3kyano-7-ethoxychinolin-6-yl]-amidem 4-dimethylaminobut-2-enové kyseliny redukuje počet polypů o 87 %, zatímco samotný sulindak při dávce 5 mg/kg počet polypů nesníží vůbec. Směs sulindaku a [4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)-3-kyano-7-ethoxychinolin-6-yl]amidu 4-dimethylaminobut-2-enové kyseliny redukuje počet polypů • * ·«
Φ · 9 Φ téměř na nulu, což opět ukazuje synergický efekt mezi NSAID a inhibitorem EGFR kinasy.
Výsledky získané tímto standardním farmakologickým testem ukázaly, že kombinace NSAID/EGFR kinasový inhibitor redukuje počet polypů až téměř na nulu a to s nižší dávkou sulindaku. Na základě výsedků získaných standardními farmakologickými testy popsanými výše, je kombinace NSAID s inhibitorem EGFR kinasy využitelná pro léčení nebo inhibicí tračníkových polypů a je také vhodná pro léčení nebo inhibici kolorektální rakoviny. Také se očekává, že použití kombinace NSAID s inhibitorem EGFR kinasy značně sníží dávku NSAID používanou pro léčení nebo inhibici tračníkových polypů nebo kolorektální rakoviny atak sníží terapeutická rizika spojená s léčením NSAID.
Kombinaci NSAID/EGFR kinasový inhibitor podle předkládaného vynálezu lze pro podávání formovat v čisté formě nebo ve spojení s jedním nebo několika farmaceuticky přijatelnými nosiči._ Pero-_ rálně lze podávat například, rozpouštědla, ředidla apod. ve formách jako jsou tablety, tobolky, dispergovatelné prášky, granule nebo suspenze obsahující například 0,05 až 5 % suspendujícího činidla, sirupy obsahující například 10 až 50 % cukru a nápoje obsahující například 20 až 50 % ethanolu apod. nebo parenterálně ve formě sterilních roztoků pro injekce nebo suspenzí obsahujících 0,05 až 5 % suspendujícího činidla v isotonickém médiu, tyto farmaceutické prostředky mohou obsahovat například 0,05 až 90 % aktivní složky v kombinaci s nosičem, častěji 5 % až 60 % hmotnostních.
Účinná dávka každé použité aktivní složky se může lišit podle konkrétní použité sloučeniny, způsobu podávání a závažnosti léčeného stavu. Denní dávka inhibitoru EGFR kinasy závisí najeho potenciálu. Pro srovnání má N-[4-[(3-bromfenyl)amino]-6-china68 • 9 9 9 « 9 9 ·· ·· · 9 9 * · *
99 99 9 9 · - <
* 9 9 9 9 9 *99 » 9
9 9 999 9*9
9*9 ·* *· 99*9 ·· 9999 zolinyl]-2-butynamid hodnotu IC50 podle testu 2 nM, když se měří inhibice fosforylace tyrosinového zbytku peptidového substrátu katalyzovaná EGFR kinasou. Podobně závisí použitá dávka NSAID na relativním potenciálu NSAID ve srovnání například se sulindakem. Řadu metod pro hodnocení a srovnávání potenciálu NSAID lze nalézt v literatuře. Na základě výsledků získaných standardními farmakologickými testy u myší Min lze ale určit, že perorální denní dávka NSAID bude v rozmezí 2 až 30 mg/kg a mg/kg. Tyto dávky lze upravit pro dosažení optimální terapeutické odezvy. Například lze během dne podat někiolik podílů denní dávky nebo lze denní dávku proporčně snížit podle potřeb terapeutické situace. NSAID a inhibitor EGFR kinasy lze také podávat jako spojenou dávkovači jednotku nebo odděleně. Pokud se podávají odděleně, lze obě složky podávat současně nebo v různé době během léčení.
TCombTňáčlYNSSTĎ/EGFR’ kinašóvy “íňhibi tor~ Ize ^podávat perorálně i intravenosně, svalově nebo podkožně. Mezi pevné nosiče patří škrob, laktosa, hydrogenfosforečnan vápenatý, mikrokrystalická celulosa, sacharosa a kaolin, mezi tekuté nosiče patří sterilní voda, polyethylenglykoly, neiontové povrchově aktivní látky a jedlé oleje jako je kukuřičný, podzemnicový a sezamový olej, podle vhodnosti vzhledem k povaze aktivní složky a konkrétní potřebné formy podávání. Dále lze s výhodou použít přísady, které běžně používají při přípravě farmaceutických prostředeků jako jsou příchuti, barviva, konzervační látky a antioxidanty, například vitamin E, askorbová kyselina, BHT a BHA .
Výhodné jsou z pohledu snadné přípravy a podávání pevné farmaceutické prostředky, zejména tablety a tobolky plněné pevnou • n ·· 99 99 ··
9 9 9 9 9 9 9 9 · *
99 9 9 · 9 · · nebo kapalnou náplní. Výhodné je perorální podávání kombinace NSAID/EGFR kinasový inhibitor.
V některých případech může být žádoucí podávat kombinaci NSAID/EGFR kinasový inhibitor přímo do dýchacích cest ve formě aerosolu.
Uvedené kombinace NSAID/EGFR kinasový inhibitor lze také podávat parenterálně nebo intraperitoneálně. Za tím účelem lze připravit’roztoky nebo suspenze těchto aktivních sloučenin ve formě .volné báze nebo farmakologicky přijatelné soli ve vodě vhodně smíchané s povrchově aktivní látkou jako je hydroxypropylcelulosa. Také lze připravit disperze v glycerolu, kapalných polyethylenglykolech a jejich směsích v oleji. Za normálních podmínek skladování a použití obsahují tyto prostředky konzervační látky jako prevenci růstu mikroorganismů.
Farmaceutické formy vhodné pro injekce jsou sterilní roztoky ve vodě nebo disperze sterilních prášků pro přípravu sterilních roztoků nebo disperzí až před injekcí. Ve všech případech musí být tyto formy sterilní a tekuté, aby je šlo snadno podávat injekční stříkačkou. Dále musí být stabilní za podmínek výroby a skladování a chráněné před konatminuj ícím působením mikroorganismů jako jsou bakterie a houby. Nosičem může být rozpouštědlo nebo disperzní médium jako například voda, ethanol, polýol (např. glycerol, propylenglykol a kapalný polyethylenglykol), jejich směsi a rostlinné oleje.
Claims (27)
- PATENTOVÉ NÁROKY
- 2. Použití nároku 1, ibuprofen, naproxen, karprofen, rofekoxib,1. Použití kombinace NSAID a inhibitoru EGFR kinasy pro přípravu léčiva pro léčení nebo inhibici tračníkových polypů nebo kolorektální rakoviny u savců, kteří jej potřebují.kombinace NSAID a inhibitoru EGFR kinasy podle kde NSAID je vybrán ze skupiny, kterou tvoří sulindak, ketoporfen, fenoprofen, flurbiprofen, tiaprofenová kyselina, suprofen, etodolak, ketrolak, piprofen, indoprofen, celekoxib, mobikox a benoxaprofen.
- 3. Použití kombinace NSAID a inhibitoru EGFR kinasy podle nároku 1, kde inhibitor EGFR kinasy inhibuje EGFR kinasu nevratně.
- 4. Použití kombinace NSAID a inhibitoru EGFR kinasy podle nároku 1, kde inhibitor EGFR kinasy je sloučenina vzorce 1 kde:X je cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, která může být popřípadě substituovaná jednou nebo několika alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku; nebo je pyridinylová skupina, pyrimidinylová skupina nebo fenylová skupina, kde pyridinylová skupina, pyrimidinylová skupina nebo fenylová skupina může být popřípadě mono-, di- nebo trisubstituovaná substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří atom • ·· • · ♦ 4 · • 4 44 • · · ·* ···· halogenu, alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, azidoskupina, hydroxyalkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, halogenmethylová skupina, alkoxymethylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, alkanoyloxymethylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 16 atomů uhlíku, hydroxyskupina, trifluormethylová skupina, kyano, nitroskupina, karboxyskupina, karboalkoxyskupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, karboalkylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, fenoxyskupina, fenylová skupina, thiofenoxyskupina, benzoylová skupina, benzylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, fenylaminoskupina, benzylaminoskupina, alkanoylaminoskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkenoylaminoskupina obsahující 3-8 atomů uhlíku, alkynoylamino obsahující 3-8 atomů uhlíku, karboxyalkylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, karboalkoxyalkylová skupina obsahující 3-8 atomů uhlíku, aminomemethylová skupina, N-alkylaminomethylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, N,N-dialkylaminomethylová skupina obsahující 3-7 atomů uhlíku, merkaptoskupina, methylmerkaptoskupina, a benzoylaminoskupina;Z je skupina -NH-, skupina -0-, skupina -S- nebo skupina -NR-;R je alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku nebo karboalkylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku;Ri, R3 a R4 jsou každý nezávisle atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina 1-6 atomů uhlíku, alkenylová skupina 2-6 atomů uhlíku, alkynylová skupina 2-6 atomů uhlíku, alkenyloxyskupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, alkynyloxyskupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, hydroxymethylová skupina, halogenmethylová skupina, alkanoyloxyskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkenoyloxyskupina obsahující 3-8 atomů uhlíku, alkanoylalkenoylalkynoyluhlíku,2-6 atomů uhlíku, skupina, kyanoskupina, alkynoyloxyskupina obsahující 3-8 atomů uhlíku, oxymethylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, oxymethylová skupina obsahující 4-9 atomů uhlíku, oxymethylová skupina obsahující 4-9 atomů alkoxymethylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, aklsulfinylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, allysulfonamidoskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkenylsulfonamidoskupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, alkynylsulf onamidoskupina obsahující hydroxyskupina, trifluormethylová nitroskupina, karboxyskupina, karboalkoxyskupina obsahující 27 atomů uhlíku, karboalkylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, fenoxyskupina, fenylová skupina, thiofenoxyskupina, benzylová skupina, aminoskupina, hydroxyaminoskupina, alkoxyaminoskupina obsahující 1-4 atomů uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylová skupina, N,N-dialkylkarbamoylová skupina, Nalkyl-N-alkenylaminoskupina obsahující 4 až 12 atomů uhlíku, Ν,Ν-dialkenylaminoskupina obsahující 6-12 atomů uhlíku, fenylaminoskupina, benzylaminoskupina, skupina R7- (C (Rg) 2) g-Y- ; skupina R7 (C (R6) 2) P-M- (C (Re) 2) r-Y- nebo skupina Het-W- (C (Rs) 2) k~Y, kde Y je dvojvazný zbytek vybraný ze skupiny, kterou tvoří skupina -(CH2)a-, skupina -0- a skupina -NR6-;R7 je skupina -NR6R6 nebo skupina -0R6;M je skupina >NRe, skupina -0-, skupina >N- (C (R6) 2) PNR6R6 nebo skupina >N- (C (R6) 2) P-0R6 ;W je skupina >NR6, skupina -0- nebo vazba;Het je heterocyklus popřípadě mono- nebo disubstituovaný na atomu uhlíku nebo dusíku skupinou R6 a popřípadě mono-substituovaný na atomu uhlíku skupinou -CH2OR6; kde je heterocyklus vybraný ze skupiny, kterou tvoří morfolin, thiomorfolin, thio73 «· ·· • · * • · » • · » • · · ·· · · · · morfolin S-oxid, thiomorfolin S,S-dioxid, piperidin, pyrrolidin, aziridin, imidazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, piperazin, tetrahydrofuran a tetrahydropyran;R6 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, karboalkylová skupina obsahující 27 atomů uhlíku, karboxyalkylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, fenylová skupina, nebo fenylová skupina popřípadě substituovaná jednou nebo několika skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkoxyskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, trifluoramethylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1-3 atomů uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, nitroskupina, kyanoskupína, azidoskupina, halogenmethylová skupina, alkoxymethylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, alkanoyloxymethylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, alkylthiskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, karboxylová skupina, karboalkoxyskupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, fenoxyskupina, fenylová skupina, thiofenoxyskupina, benzoylová skupina, benzylová skupina, fenylaminoskupina, benzylaminoskupina, alaknoylaminoskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku nebo alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku;R2 je zbytek vybraný ze skupiny, kterou tvoří skupiny vzorců-( ' X ♦ 9 • 9 999· 999 9 9 • 9 ·9 9 99 9 999 9999Rs-S-S-(C(Ro)2) o' 'frRe , Re-Re X °C)ReR5 so2 (ch2)«’J PZS,' XRs Rs j(gm2/·O R5 PH2O-o oQOíR< r., V' qo2c r5 ’ J V RjRe . COoQ • 9 ♦ ·*·9· *·· • 99 ·9 9 •9 ·99·R5 jsou zbytky nezávisle vybrané ze skupiny, kterou atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, karboxyskupina, karboalkoxyskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, fenylová skupina, karboalkylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, skupina R7-(C (R6)2) s-; R? (C (R6) 2) P-M-(C (R6) 2) k-Y-, R8R9-CHM-(C(R6)2)r- nebo skupina Het-W-(C (R6) 2) r~ ,Rs a R9 je každý nezávisle skupina - (C (Rs) 2) rNR6R6 nebo skupina - (C (R6) 2) r0R6;J je nezávisle atom vodíku, chloru, fluoru nebo bromu;Q je alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku nebo atom vodíku;a = 0 nebo 1; g = 1 až 6; k = 0 až 4; n = 0 až 1; p = 2 až 4; q = 0 až 4; r = 1 až 4; s = 1 až 6; u = 0 až 4 a v = 0 až 4, kde suma u+v = 2 až 4;nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 5. Použití kombinace NSAID a inhibitoru EGFR kinasy podle nároku 28, kde inhibitor EGFR kinasy je N-[4-[(3bromfenyl)amino]-6-chinazolinyl]-2-butynamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 6. Použití kombinace NSAID a inhibitoru EGFR kinasy podle nároku 5, kde NSAID je sulindak.
- 7. Použití kombinace NSAID a inhibitoru EGFR kinasy podle nároku 1, kde inhibitor EGFR kinasy je sloučenina vzorce 2ΦΦ «·»# ♦ φ · φ φφφφ φ φ φ φ •Φ φφ φ φ « · φ φ φ φ kdeX je cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, která může být popřípadě substituovaná jednou nebo několika alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku; nebo je pyridinylová skupina, pyrimidinylová skupina nebo fenylová skupina, kde pyridinylová skupina, pyrimidinylová skupina nebo fenylová skupina může být popřípadě mono- di- nebo trisubstituovaná substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, azidoskupina, hydroxyalkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, halogenmethylová skupina, alkoxymethylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, alkanoyloxymethylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, karboxyskupina, karboalkoxyskupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, karboalkylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, fenoxyskupina, fenylová skupina, thiofenoxyskupina, benzoylová skupina, benzylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, fenylaminoskupina, benzylaminoskupina, alkanoylaminoskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkenoylaminoskupina obsahující 3-8 atomů uhlíku, alkynoylamino obsahující 3-8 atomů uhlíku a benzoylaminoskupina;φ· ··*· »· 999 · · • » · • * · · • · ♦ •Φ ·»·Φ η je číslo 0 až 1;Υ je skupina -NH-; skupina -0-; skupina -S- nebo skupina -NR-;R je alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku;Ri, R2, R3 a R4 jsou každý nezávisle atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina 1-6 atomů uhlíku, alkenylová skupina 2-6 atomů uhlíku, alkynylová skupina 2-6 atomů uhlíku, alkenyloxyskupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, alkynyloxyskupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, hydroxymethylová skupina, halogenmethylová skupina, alkanoyloxyskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkenoyloxyskupina obsahující 3-8 atomů uhlíku, alkynoyloxyskupina obsahující 3-8 atomů uhlíku, alkanoyloxymethylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, alkenoyloxymethylová skupina obsahující 4-9 atomů uhlíku, alkynoyloxymethylová skupina obsahující 4-9 atomů uhlíku, alkoxymethylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, aklsulfinylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkylsulfonamidoskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkenylsulfonamidoskupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, alkynylsulfonamidoskupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, karboxyskupina, karboalkoxyskupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, karboalkylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, fenoxyskupina, fenylová skupina, thiofenoxyskupina, benzylová skupina, aminoskupina, hydroxyaminoskupina, alkoxyaminoskupina obsahující 1-4 atomů uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, Nalkylaminoalkylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, Ν,Ν-dialkylaminoalkylová skupina obsahující 3 až 14 atomů uhlíku, fenylaminoskupina, benzylaminoskupina, skupiny vzorců ·· 9999 • * * * · ·** • · * • · ♦ t· ♦· • · • · • * • · ·9· ····Rs-CONH(CHj)p- _ r5'sxS— (C(Re)a)q—CONH(CH2)„•conh(ch2)„. , r8 rsZ-(C(Re)2),Y’ 1Rg CONH(CH2)p- Re R>=?R R2XC°NH(CH^>e4^ONH(CH2)p.Re ReRe Re6 » 0 ReRy->— r^__j:onh(ch2)p·CONHfCHj).- ( ) \(C(Rj)2)„ 'VRsHNH(CH2)e ^-ΝΗ(ΟΗ2)ρO (Rs)2’NH(CH2)pr5q r5hn >-O(CH2)p- >-O(CH2)f (Rs)2\ >-O(CH2)p0R5 je alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkylová skupina popřípadě substituovaná jednou nebo několika skupinami ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, fenylová skupina nebo fenylová skupina popřípadě substituovaná jedním nebo nebo několika atomy halogenu, alkoxyskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, trifluormethylová skupina, aminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina nebo alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku skupina;φφ 4*** • * · « φ φφφ * · : · • · * φ· φφ·ΦΦΦ φ· ·· φ φ <♦ ♦ · φφ φφφ·Re je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku nebo alkenylová skupina obsahující 2-6 atomů uhlíku;R7 je atom chloru nebo bromu;R8 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, N- alkylaminoalkylová skupina obsahující 2-9 atomů uhlíku, N,Ndialkylaminoalkylová skupina obsahující 3-12 atomů uhlíku, Ncykloalkylaminoalkylová skupina obsahující 4-12 atomů uhlíku, N-cykloalkyl-N-alkylaminoalkylová skupina obsahující 5-18 atomů uhlíku, N,N-dicykloaklaminoalkylová skupina obsahující 7-18 atomů uhlíku, morfolino-N-alkylová skupina obsahující v alkylové části 1-6 atomů uhlíku, piperidino-N-alkylová skupina obsahující v alkylové části 1-6 atomů uhlíku, N-alkylpiperidino-N-alkylová skupina obsahující v alkylové části 1-6 atomů uhlíku, azacykloalkyl-N-alkylová skupina obsahující 3-11 atomů uhlíku, hydroxyalkýlová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkoxyalkýlová skupina obsahující 2-8 atomů uhlíku, karboxyskupina, karboalkoxyskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, fenylová skupina, karboalkylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, atom chloru, fluoru nebo bromu;Z je aminoskupina, hydroxyskupina, alkoxyskupina obsahující 16 atomů uhlíku, alkylaminoskupina obsahující v alkylové části1-6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1-6 atomů uhlíku, morfolinoskupina, piperazinoskupina, N-alkylpiperazinoskupina obsahující v alkylové části 1-6 atomů uhlíku nebo pyrrolidinoskupina;m = 1 až 4, q = 1 až 3 a p = 0 až 3;libovolné substituenty z Rx, R2, R3 nebo R4 umístěné na vedlejších atomech uhlíku mohou spolu tvořit dvojvazný zbytek -0-C (R8) 2-0-;*« ·»· • · · • * * » • · »« ·*· • »6 *» ·· · « · * · * .' # » · · · • · · · <«» ♦· ·*·· nebo její farmaceuticky přijatelná sůl s výhradou, že pokud je Y skupina -NH-, Ri, R2, R3 a R4 jsou atomy vodíku a n je číslo 0, pak X není 2-methylfenylová skupina.
- 8. Použití kombinace NSAID a inhibitoru EGFR kinasy podle nároku 1, kde inhibitor EGFR kinasy je [4-(3-chlor-4fluorfenylamino)-3-kyano-7-ethoxychinolin-6-yl]-amid 4dimethylaminobut-2-enové kyseliny nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 9. Použití kombinace NSAID a inhibitoru EGFR kinasy podle nároku 8, kde NSAID je sulindak.
- 10. Použití kombinace NSAID a inhibitoru EGFR kinasy podle nároku 1, kde inhibitor EGFR kinasy je sloučenina vzorce 3 kde:X je bicyklická arylová nebo bicyklická heteroarylová kruhová skupina obsahující 8 až 12 atomů, kde bicyklický heteroarylový kruh obsahuje 1 až 4 heteroatomy ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, kyslíku a síry s výhradou, že bicyklický heteroarylový kruh neobsahuje vazby 0-0, S-S nebo S-0, a kde bicyklický arylový nebo bicyklický heteroarylový kruh může být popřípadě mono- di-, tri- nebo tetrasubstituovaný substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, oxoskupina, thioskupina, alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, azidoskupina, hydroxyalkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, halogenmethylová skupina, alkoxy81 • 44 ·*· • · • · ··♦ ♦· ···» methylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, alkanoyloxymethylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 16 atomů uhlíku, hydroxyskupina, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, karboxyskupina, karboalkoxyskupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, karboalkylová skupina obsahující2- 7 atomů uhlíku, fenoxyskupina, fenylová skupina, thiofenoxyskupina, benzoylová skupina, benzylová skupina, aminoskupina, alkylylaminoskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, fenylaminoskupina, benzylaminoskupina, alkanoylaminoskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkenoylaminoskupina obsahující3- 8 atomů uhlíku, alkynoylaminoskupina obsahující 3-9 atomů uhlíku, karboxyalkylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, karboalkoxyalkylová skupina obsahující 3-8 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1-5 atomů uhlíku, N-alkylaminoalkylová skupina obsahující 2-9 atomů uhlíku, N,Ndiaklaminoalkylová skupina obsahující 3-10 atomů uhlíku, Nalkylaminoalkoxyskupina obsahující 2-9 atomů uhlíku, N,Ndialkylaminoalkoxyskupina obsahující 3-10 atomů uhlíku, merkaptoskupina, methylmerkaptoskupina a benzoylaminoskupina;nebo je X skupina vzorce:-A-T-L kdeA je pyridinylový, pyrimidinylový nebo fenylový kruh; kde pyridinylový, pyrimidinylový nebo fenylový kruh může být popřípadě mono- nebo disubstituovaný substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující1- 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, azidoskupina, hydroxyalkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, halogenmethylová skupina, alkoxymethylová skupina obsahující2- 7 atomů uhlíku, alkanoyloxymethylová skupina obsahující 2-7 • 4 • 9 *9 ···9··49 ·99»9 · · • · ··· • · i99 ·*· • 9 •9 ♦ • · •9 ···· atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, karboxyskupina, karboalkoxyskupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, karboalkylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, fenoxyskupina, fenylová skupina, thiofenoxyskupina, benzoylová skupina, benzylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, fenylaminoskupina, benzylaminoskupina, alkanoylaminoskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkenoylaminoskupina obsahující 3-8 atomů uhlíku, alkynoylaminoskupina obsahující3-8 atomů uhlíku, karboxyalkylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, carboalkoxyalkylová skupina obsahující 3-8 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1-5 atomů uhlíku, Nalkylminoalkylová skupina obsahující 2-9 atomů uhlíku, N,Ndialkylaminoalkylová skupina obsahující 3-10 atomů uhlíku, Nalkylaminoalkoxyskupina obsahující 2-9 atomů uhlíku, N,Ndialkylaminoalkoxyskupina obsahující 3-10 atomů uhlíku, merkaptoskupina, methylmerkaptoskupina a benzoylaminoskupina;T je skupina vázaná k atomu uhlíku skupiny A a je to: skupina -NH(CH2)m-, skupina -O(CH2)m-ř skupina -S(CH2)m-, skupina -NR(CH2)m-, skupina -(CH2)ra-, skupina - (CH2)m-NH-, skupina -(CH2)m-O-, skupina -(CH2)m-S- nebo skupina -(CH2)m-NR-;L je nesubsitituovaný fenylovy kruh nebo fenylový kruh mono-, di- nebo trisubstituovaný substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, azidoskupina, hydroxyalkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, halogenmethylová skupina, alkoxymethylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, alkanoyloxymethylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, karboxysku• · pina, karboalkoxyskupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, karboalkylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, fenoxyskupina, fenylová skupina, thiofenoxyskupina, benzoylová skupina, benzylová skupina, aminoskupina, alylaminoskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, fenylaminoskupina, benzylaminoskupina, alkanoylaminoskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkenoylaminoskupina obsahující 3-8 atomů uhlíku, alkynoylaminoskupina obsahující 3-8 atomů uhlíku, karboxyalkylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, karboalkoxyalkylová skupina obsahující 3-8 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1-5 atomů uhlíku, Nalkylaminoalkylová skupina obsahující 2-9 atomů uhlíku, N,Ndialkylaminoalkylová skupina obsahující 3-10 atomů uhlíku, Nalkylaminoalkoxyskupina obsahující 2-9 atomů uhlíku, N,Ndialkylaminoalkoxyskupina obsahující 3-10 atomů uhlíku, merkaptoskupina, methylmerkaptoskupina a benzoylaminoskupina; s předpokladem, že L může být nesubstituovaný fenylový kruh pouze pokud m > 0 a T není skupina -CH2NH- nebo skupina -CH2O-; neboL je 5- nebo 6-členný heteroarylový kruh, kde heteroarylový kruh obsahuje 1 až 3 heteroatomy ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, kyslíku a síry s výhradou, že heteroarylový kruh neobsahuje vazbu 0-0, S-S nebo S-0, a kde je heteroarylový kruh popřípadě mono- nebo di substituovaný substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, oxoskupina, thioskupina, alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, azidoskupina, hydroxyalkýlová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, halogenmethylová skupina, alkoxymethylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, alkanoyloxymethylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, karboxyskupina, karboalkoxyskupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, karboalkylová skupina • · · · · · Β · · · · ·· obsahující 2-7 atomů uhlíku, fenoxyskupina, fenylová skupina, thiofenoxyskupina, benzoylová skupina, benzylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, dialkylainoskupina obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, fenylaminoskupina, benzylaminoskupina, alkanoylaminoskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkenoylaminoskupina obsahující 3-8 atomů uhlíku, alkynoylaminoskupina obsahující 3-8 atomů uhlíku, karboxyalkylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, karboalkoxyskupiňa obsahující 3-8 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1-5 atomů uhlíku, N-alkylaminoalkylová skupina obsahující 2-9 atomů uhlíku, N,N-dialkylaminoalkylová skupina obsahující 3-10 atomů uhlíku, N-alkylaminoalkoxyskupina obsahující 2-9 atomů uhlíku, N,N-dialkylaminoalkoxyskupina obsahující 3-10 atomů uhlíku, merkaptoskupina, methylmerkaptoskupina a benzoylaminoskupina;Z je skupina -NH-, skupina -0-, skupina -S- nebo skupina -NRZR je alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku nebo karboalkylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku;Gi, G2, Ri a R4 jsou každý nezávisle atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, alkenyloxyskupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, alkynyloxyskupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, hydroxymethylová skupina, halogenmethylová skupina, alkanoyloxyskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkenoyloxyskupina obsahující 3-8 atomů uhlíku, alkynoyloxyskupina obsahující 3-8 atomů uhlíku, alkanoyloxymethylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, alkenoyloxymethylová skupina obsahující 4-9 atomů uhlíku, alkynoyloxymethylová skupina obsahující 4-9 atomů uhlíku, alkoxymethylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkylsulfinylová skupina obsahující ·· ··· ·· ··»· • · ·1-6 atomů uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkylsulfonamidoskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkenylsulfonamidoskupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, alkynylsulfonamidoskupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, karboxyskupina, karboalkoxyskupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, karboalkylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, fenoxyskupina, fenylová skupina, thiofenoxyskupina, benzylová skupina, aminoskupina, hydroxyaminoskupina, alkoxyaminoskupina obsahující 1-4 atomů uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylová skupina, N,N-dialkylkarbamoylová skupina, Nalkyl-N-alkenylaminoskupina obsahující 4 až 12 atomů uhlíku, N,N-dialkenylaminoskupina obsahující 6-12 atomů uhlíku, fenylaminoskupina, benzylaminoskupina, nebo skupiny (C(Re)2)p / \Rr(C(Re}2)p—^N-(C(Re)2)k-Y’ , ReRrCH’M-(C(Re)2)k-Y· .(C(Re)2)PR7-(C(Rfi)2)B-Y.. RríC(Re)2)p-M>(C(Re)2)k-Y..or HeHCťRehJq-W^CíRe)^^-;nebo jsou skupiny Rx a R4, jak je definováno výše u Gx nebo G2 nebo jsou obě skupinami R2-NH- ;nebo pokud jsou libovolné ze substituentů Rx, G2, G3 nebo R4 na sousedních atomech uhlíku, pak mohou dohromady tvořit dvojvazný zbytek -0-C (R6) 2-0-;Y je dvojvazný zbytek vybraný ze skupiny, kterou tvoří skupiny-(CH2)a-, -0- a -NR6R7 je skupina -NR6R6, skupina -0R6, skupina -J, skupina -N(RS)3 + nebo skupina -NR6(ORS);• ·M je skupina >NR6, skupina -0-, skupina >N- (C (R6) 2)p-NR6R6 nebo skupina ; >N-(C (R6) 2) P-0R6 ;W je skupina >N(R6), skupina -O- nebo vazba;Het je skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří morfolin, thiomorfolin, thiomorfolin S-oxid, thiomorfolin S,S-dioxid, piperidin, pyrrolidin, aziridin, pyridin, imidazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, thiazol, thiazolidin, tetrazol, piperazin, furan, thiofen, tetrahyydrothiofen, tetrahydrofuran, dioxan, (OCH2CH2O)r1,3-dioxolan, tetrahydropyran a skupina ; kde Het je popřípadě mono- nebo disubstituovaný n aatomu uhlíku nebo dusíku skupinou R6, popřípadě mono- nebo disubstituovaný na atomu uhlíku hydroxyskupinou, .skupinou -N(R6)2 nebo skupinou -0R6, popřípadě mono- disubstituovaný na atomu uhlíku jednovazným zbytkem - (C (R6) 2) s0R6 nebo zbytekem - (C (R6) 2) SN (R6) 2 a popřípadě mono- nebo disubstituovaný na nasyceném atomu uhlíku dvojvazným zbytkem -0- nebo zbytkem -0 (C (R6) 2) s0- ;R6 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2- 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, karboalkylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, karboxyalkylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, fenylová skupina nebo fenylová skupina popřípadě substituovaná jednou nebo několika skupinami ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkoxyskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, trifluormethylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1-3 atomů uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující 26 atomů uhlíku, nitroskupina, kyanoskupina, azidoskupina, halogenmethylová skupina, alkoxymethylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, alkanoyloxymethylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, hyd• · roxyskupina, karboxylové skupina, karboalkoxyskupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, fenoxyskupina, fenylová skupina, thiofenoxyskupina, benzoylová skupina, benzylová skupina, fenylaminoskupina, benzylaminoskupina, alkanoylaminoskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku nebo alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku; s výhradou, že alkenylová skupina nebo alkynylová skupina je vázána k atomu dusíku nebo kyslíku přes nasycený atom uhlíku;R2 je zbytek vzorce ··9···R3 je nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, karboxyskupina, karboalkoxyskupina obsahující 16 atomů uhlíku, fenylová skupina, karboalkylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku nebo zbytek vzorce «Wžlp / \Rr(C(Re)2)p-Nx N-(C(Re)a)r (C(Re)2)pR7“(C(Re)2)v . R7-(C<Re)2)p-M-(C(Re)2)rReRe-CK-M- (C{Re)2)r. , Het-(C(Re)2)q-W-(C{Re)2)r ίR5 je nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, karboxyskupina, karboalkoxyskupina obsahující 16 atomů uhlíku, fenylová skupina, karboalkylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku nebo zbytek vzorce • · ··· (C(Re)2)p / \Rr(C(Re)2)p~^ N-(C(Re)2)r (C(Re)2)pRr(C(Re)2).- . R7-(C(Re)2)p-M-(č(R6)2)rReR9-CH-M-(C(Re)2)r , Het»(C(Re)2)q-W-(C(Re)2)rR8 a R9 je každý nezávisle skupina - (C (R6) 2) rNR6R6 nebo skupina - (C(R6)2)rOR6;J je nezávisle nezávisle atom vodíku, atom chloru, atom fluoru nebo atom bromu;Q je alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku nebo atom vodíku;a = 0 nebo 1; g = 1 až 6; k = 0 až 4; n = 0 až 1; m=0až3; p = 2 až 4; q = 0 až 4; r = 1 až 4; s = 1 až 6; u = 0 až 4 a v = 0 až 4, kde suma u+v = 2 až 4;nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, s předpokladem, že pokud R6 je alkenylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku nebo alkynylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, je tato alkenylová skupina nebo alkynylová skupina vázána k atomu dusíku nebo kyslíku přes nasycený atom uhlíku;a dále s předpokladem, že pokud Y je skupina -NR6- a R7 je skupina -NR6R6, -N(R6)3 + skupina nebo -NR6(OR6), pak g = 2 až 6;pokud M je skupina -0- a R7 je skupina -OR6, pak p = 1 až 4; pokud Y je skupina -NR6-, pak k = 2 až 4;pokud Y je skupina -0- a M nebo W je skupina -0-, pak k = 1 až 4, pokud W není vazba s Het vázaným přes atom dusíku, pak q = 2 až 4 • · a pokud je W je vazba s Het vázaným přes atom dusíku a Y je skupina -O- nebo skupina -NR6-, pak k = 2 až 4.
- 11. Použití kombinace NSAID a inhibitoru EGFR kinasy podle nároku 1, kde inhibitor EGFR kinasy je sloučenina vzorce 4 kde:X je cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, která může být popřípadě substituovaná jednou nebo několika alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku; nebo X je pyridinylová skupina, pyrimidinylová skupina nebo fenylová skupina, kde pyridinylová skupina, pyrimidinylová skupina nebo fenylová skupina může být popřípadě mono- di- nebo trisubstituovaná substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, azidoskupina, hydroxyalkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, halogenmethylová skupina, alkoxymethylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, alkanoyloxymethylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, karboxyskupina, karboalkoxyskupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, karboalkylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, fenoxyskupina, fenylová skupina, thiofenoxyškupina, benzoylová skupina, benzylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, fenylaminos91 kupina, benzylaminoskupina, alkanoylaminoskupina obsahující 16 atomů uhlíku, alkenoylaminoskupina obsahující 3-8 atomů uhlíku, alkynoylaminoskupina obsahující 3-8 atomů uhlíku, karboxyalkylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, karboalkoxyalky 3-8 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1-5 atomů uhlíku, N-alkylaminoalkylová skupina obsahující 2-9 atomů uhlíku, N,N-dialkylaminoalkylová skupina obsahující 3-10 atomů uhlíku, N-alkylaminoalkoxyskupina obsahující 2-9 atomů uhlíku, N,N-dialkylaminoalkoxyskupina obsahující 3-10 atomů uhlíku, merkaptoskupina, methylmerkaptoskupina a benzoylaminoskupina;Z je skupina -NH-, skupina -0-, skupina -S- nebo skupina -NR-;R je alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku nebo karboalkylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku;Gi, G2, Ri a R4 jsou každý nezávisle atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, alkenyloxy 2-6 atomů uhlíku, alkynyloxyskupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, hydroxymethylová skupina, halogenmethylová skupina, alkanoyloxyskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkenoyloxyskupina obsahující 3-8 atomů uhlíku, alkynoyloxyskupina obsahující 3-8 atomů uhlíku, alkanoyloxymethylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, alkenoyloxymethylová skupina obsahující 4-9 atomů uhlíku, alk-ynoyloxymethylová skupina obsahující 4-9 atomů uhlíku, alkoxymethylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkylsulfinylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkylsulfonamidoskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkenylsulfonamidoskupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, alkynylsulfonamidoskupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, kya4 4 .4 4 4 • 4 noskupina, nitroskupina, karboxyskupina, karboalkoxyskupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, karboalkylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, fenoxyskupina, fenylová skupina, thiofenoxyskupina, benzylová skupina, aminoskupina, hydroxyaminoskupina, alkoxyaminoskupina obsahující 1-4 atomů uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylová skupina, N,N-dialkylkarbamoylová skupina, N-alkyl-N-alkenylaminoskupina obsahující 4 až 12 atomů uhlíku, Ν,Ν-dialkenylaminoskupina obsahující 6-12 atomů uhlíku, fenylaminoskupina, benžylaminoskupina, skupina vzorce (C(Re)2)p / \Rr(C(Re)2)p— ^-(CÍReJíík-Y- , ReR9-CH-M-(C(Re)2)k’Y- , (C(Re)2)pR7-(C(Re)2)B“Y- · Rr(C(Re)2)p«M-(C{Re)2)k'Y- . Het-(C(Re)2)q-W-{C(Re)2)k.Ys výhradou, že buď Gi nebo G2 nebo oba musí být zbytky vybrané ze skupiny, kterou tvoří zbytky vzorce (<W2)p / \Rr(C(Re)2)p~N^ /N-íCíRehh-Y- , ReRg-CH-M—(C(Re)2)k-Y- .<C<R«)2)pR'7-(C(Re)2)fl-Y· . Rr(C(Re)2)p-M-(C(Re)2)k-Y- , Het.(C(Re)2)q>W-(C(Re)2>k-Y->nebo ;Y je dvojvazný zbytek vybraný ze skupiny, kterou tvoří-(CH2)a-, -0- a -NR6R7 je skupina -NR6R6, skupina -J, skupina -0R6, skupina -N(RS)3 + nebo skupina -NR6(OR6);R7 je skupina -NR6(OR6), skupina -N(R6)3 +, alkenoxyskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkynoxyskupina obsahující 1-6 ato·· • φ φφφφ mů uhlíku, N-alkyl-N-alkenylaminoskupina obsahující 4 až 12 atomů uhlíku, N,N-dialkenylaminoskupina obsahující 6-12 atomů uhlíku, N-alkyl-N-alkynylaminoskupina obsahující 4 až 12 atomů uhlíku, N-alkenyl-N-alkynylaminoskupina obsahující 4 až 12 atomů uhlíku nebo N,N-dialkynylaminoskupina obsahující 6-12 atomů uhlíku s výhradou, že se alkenylová skupina nebo alkynylová skupina váže k atomu dusíku nebo kyslíku přes nasycený atom uhlíku;M je skupina >NR6, skupina -0-, skupina >N- (C (R6) 2) pNRgRe nebo skupina >N-(C (R6) 2) p-0Re ;W je skupina >NR5, skupina -O- nebo vazba;Het je heterocyklus vybraným ze skupiny, kterou tvoří morfolin, thiomorfolin, thiomorfolin S-oxid, thiomorfolin S,Sdioxid, piperidin, pyrrolidin, aziridin, pyridin, imidazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, thiazol, thiazolidin, tetrazol, piperazin, furan, thiofen, tetrahydrothiofen, tetrahydrofuran, dioxan, 1,3-dioxolan, tetrahydropyran a skupina vzorce (OCH2CH2O)r kde je heterocyklus popřípadě mono- nebo disubstituovaný na atomu uhlíku nebo dusíku skupinou R6, popřípadě mono- nebo disubstituovaný na atomu uhlíku hydroxyskupinou, skupinou -N(R6)2 nebo skupinou -0R6, popřípadě mono nebo disubstituovaný n aatomu uhlíku jednovaznými zbytky - (C (R6) 2) s0R6 nebo - (C(R6) 2) SN (Re) 2, nebo popřípadě mono- nebo disubstituovaný na nasyceném atomu uhlíku dvojvaznými zbytky -0- nebo -O(C(R6)2)SORs je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, alkynylová • *· skupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, karboalkylová skupina obsahující 27 atomů uhlíku, karboxyalkylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, fenylová skupina nebo fenylová skupina popřípadě substituovaná jednou nebo několika skupinami ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkoxyskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, trifluormethylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1-3 atomů uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující 26 atomů uhlíku, nitroskupina, kyanoskupina, azidoskupina, halogenmethylová skupina, alkoxymethylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, alkanoyloxymethýlova skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, karboxylová skupina, karboalkoxyskupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, fenoxyskupina, fenylová skupina, thiofenoxyskupina, benzoylová skupina, benzylová skupina, fenylaminoskupina, benzylaminoskupina, alkanoylaminoskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku nebo alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku;·« φφφ· » * ♦ · • φ ·♦·. φ φ · ► φφ φ φ φ * φ φ φ φ » φφφφR3 je nezávisle atom vodíku, alkylová skupina atomů uhlíku, karboxyskupina, karboalkoxyskupina 6 atomů uhlíku, fenylová skupina, karboalkylová hující 2-7 atomů uhlíku, skupina vzorce obsahující 1-6 obsahující 1skupina obsa96 ......(C(Re)2)p / \RHC(Re>2)p-Nx ^-(CíRe^r , (CíRehJpR7’(C(Re)2)ť . RTXCÍReJjJp-M-CCíRe^rReRe-CH-M-ťCÍReh),. , Het-.CCíReWq.W-ÍCíRe^r !s výhradou, že alespoň jeden zbytek R3 je vybraný ze skupin vzorce {C(Re)2)pRr(C(Re)2)p-N\ yHCíRe^r , (C(Re)2)pR7”(C(Re)2).- , R7-(C(Re)2)p-M~(C(Re)2)r.R8Rfl-CH-M-(C{Re)2)r , Het-{C(Re)2)q-W-(C(Re)2)rR5 je nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, karboxyskupina, karboalkoxyskupina obsahující 16 atomů uhlíku, fenylová skupina, karboalkylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, skupiny vzorce (C(Re)2)p / \RT-íCÍRetóp-N^ N-<C(Re)a)r , (CíR®)^R7-(C(Re)2),- , R7-(C(Re)2)p-M-(C(R8)2)rReRe-CH-M-(C(Re)2)r . HeHCCRe^-W-ÍCíReh),- >R8 a Rg jsou každý nezávisle skupina - (C (R6) 2) rNR6R6, nebo skupina - (C (Rg) 2) rORó iJ je nezávisle atom vodíku, atom chloru, atom fluoru nebo atom bromu;4 ·Q je alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku nebo atom vodíku;a = 0 nebo 1; g = 1 až 6; k = 0 až 4; n = 0 až 1; p = 2 až 4; q = 0 až 4; r = 1 až 4; s = 1 až 6; u = 0 až 4 a v = 0 až 4, kde suma u+v = 2 až 4;nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, s předpokladem, že pokud R6 je alkenylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku nebo alkynylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku je tato alkenylová skupina nebo alkynylová skupina vázána k atomu dusíku nebo kyslíku přes nasycený atom uhlíku;a dále s předpokladem, že pokud Y je skupina -NR6- a R7 je skupina -NR6Rg, -N(R6)3 +, nebo skupina -NR6(OR6), pak g = 2 až 6;pokud M je skupina -0- a R7 je skupina -0R6, pak p = 1 až 4 pokud Y je skupina -NR6-, pak k = 2 až 4;pokud Y je skupina -0- a M nebo W je skupina -0-, pak k = 1 až 4 pokud W není vazba s Het vázaným přes atom dusíku, pak q = 2 až 4 a a pokud W je vazba s Het vázaným přes atom dusíku a Y je skupina -0- nebo skupina -NR6-, pak k = 2 až 4.
- 12. Použití kombinace NSAID a inhibitoru EGFR kinasy podle nároku 1, kde inhibitor EGFR kinasy je sloučenina vzorce 5 (5) kde:X je cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, která může být popřípadě substituovaná jednou nebo několika alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku; neboX je pyridinylová skupina, pyrimidinylová skupina nebo fenylová skupina; neboX je bicyklický arylový nebo bicyklický heteroarylový kruhový systém obsahující 8 až 12 atomů, kde bicyklický heteroarylový kruh obsahuje 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, kyslíku a síry; přičemž bicyklická arylová skupina nebo bicyklická heteroarylová skupina mohou být popřípadě mono-, di-, tri- nebo tetrasubstituované substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, oxoskupina, thioskupina, alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, azidoskupina, hydroxyalkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, halogenmethylová skupina, alkoxymethylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, álkanoyloxymethylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, karboxyskupina, karboalkoxyskupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, karboalkylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, fenoxyskupina, fenylová skupina, thiofenoxyskupina, benzoylová skupina, benzylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, fenylaminos99 ♦·9999 • · φ β 4* • * • · *9999 ’999 • Ο» kupina, benzylaminoskupina, alkanoylaminoskupina obsahující 16 atomů uhlíku, alkenoylaminoskupina obsahující 3-8 atomů uhlíku, alkynoylaminoskupina obsahující 3-8 atomů uhlíku, karboxyalkylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, karboxyalkylová skupina obsahující 3-8 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1-5 atomů uhlíku, N-alkylaminoalkylová skupina obsahující 2-9 atomů uhlíku, N,N-dialkylaminoalkylová skupina obsahující 3-10 atomů uhlíku, N-alkylaminoalkoxyskupina obsahující 2-9 atomů uhlíku, N,N-dialkylaminoalkoxyskupina obsahující 3-10 atomů uhlíku, merkaptoskupina, methylmerkaptoskupina a benzoylaminoskupina;nebo X je zbytek vzorce -E-T-L;E je pyridinylová skupina, pyrimidinylová skupina nebo fenylová skupina;T je substituovaný na E na atomu uhlíku a je to skupina -NH(CH2)m-, skupina -O(CH2)m-, skupina -S(CH2)m~, skupina -NR(CH2)m-, skupina -(CH2)ra-, skupina -(CH2)m-NH-, skupina -(CH2)m-O-, skupina -(CH2)m-S- nebo skupina -(CH2)m-NR~;L je fenylová skupina; neboL je 5- nebo 6-členný heteroarylový kruh, kde heteroarylový kruh obsahuje 1 až 3 heteroatomy ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, kyslíku a síry, kde heteroarylový kruh může být popřípadě mono- nebo disubstituovaný substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, oxoskupina, thioskupina, alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, azidoskupina, hydroxyalkýlová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, halogenmethylová skupina, alkoxymethylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, alkanoyloxymethylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, trifluormethylová skupina, kyanoskupína, nit100 _ . <tk »5 :»»» β· ···» roskupina, karboxyskupina, karboalkoxyskupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, karboalkylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, fenoxyskupina, fenylová skupina, thiofenoxyškupina, benzoylová skupina, benzylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, dialkylainoskupina obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, fenylaminoskupina, benzylaminoskupina, alkanoylaminoskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkenoylaminoskupína obsahující 3-8 atomů uhlíku, alkynoylaminoskupina obsahující 3-8 atomů uhlíku, karboxyalkylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, karboalkoxyalkylová skupina obsahující 3-8 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1-5 atomů uhlíku, N-alkylaminoalkylová skupina obsahující 2-9 atomů uhlíku, N,N-dialkylaminoalkylová skupina obsahující 3-10 atomů uhlíku, N-alkylaminoalkoxyskupina obsahující 2-9 atomů uhlíku, N,N-dialkylaminoalkoxyskupina obsahující 3-10 atomů uhlíku, merkaptoskupina, methylmerkaptoskupina a benzoylaminoskupina;pyridinylová skupina, pyrimidinylová skupina nebo fenylová skupina jsou pyridinylový, pyrimidinylový nebo fenylový zbytek, který může být popřípadě mono-, di- nebo trisubstituovaný substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, azidoskupina, hydroxyalkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, halogenmethylová skupina, alkoxymethylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, alkanoyloxymethylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 16 atomů uhlíku, hydroxyskupina, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, karboxyskupina, karboalkoxyskupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, karboalkylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, benzoylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, alkanoylaminoskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkenoylaminoskupína obsahující 3-8 • · · · • ··101 atomů uhlíku, alkynoylaminoskupina obsahující 3-8 atomů uhlíku, karboxyalkylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, karboalkoxyalkylová skupina obsahující 3-8 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1-5 atomů uhlíku, N-alkylaminoalkylová skupina obsahující 2-9 atomů uhlíku, N,N-dialkylaminoalkylová skupina obsahující 3-10 atomů uhlíku, N-alkylaminoalkoxyskupina obsahující 2-9 atomů uhlíku, N,N-dialkylaminoalkoxyskupina obsahující 3-10 atomů uhlíku, merkaptoskupina, methylmerkaptoskupina a benzoylaminoskupina;Z je skupina -NH-, skupina -0-, skupina -S- nebo skupina -NR-;R je alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku nebo karboalkylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku;A je dvojvazný zbytek vzorce ze skupiny, kterou tvoříGx, G2, G3 a G4 jsou každý nezávisle atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, alkenyloxyskupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, alkynyloxyskupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, hydroxymethylová skupina, halogenmethylová skupina, alkanoyloxyskupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, alkenoyloxyskupina obsahující 3-8 atomů uhlíku, alkynoyloxyskupina obsahující 3-8 atomů uhlíku, alkanoyloxymethylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, alkenoyloxymethylová skupina obsahující 4-9 atomů uhlíku, alkynoyloxymethylová skupina obsahující 4-9 atomů uhlíku, alkoxymethylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkylsulfinylová skupina obsahující ··· ·102 ......1-6 atomů uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkylsulfonamidoskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkenylsulfonamidoskupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, alkynylsulfonamidoskupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, karboxyskupina, kařboalkoxyskupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, karboalkylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, fenoxyskupina, fenylová skupina, thiofenoxyskupina, benzylová skupina, aminoskupina, hydroxyaminoskupina, alkoxyaminoskupina obsahující 1-4 atomů uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylová skupina, N,N-dialkylkarbamoylová skupina, Nalkyl-N-alkenylaminoskupina obsahující 4 až 12 atomů uhlíku, N,N-dialkenylaminoskupina obsahující 6-12 atomů uhlíku, fenylaminoskupina, benzylaminoskupina, skupina R2NH, (C(Re)2)p / \MWtór N ^“(CíRe^u-Y- RaRg-CH-M-^Rekk-Y- , (CíReWpF»7-(C(Re)2)fl'Y- . Rr(C(Re)2)p-M-(C(Re)2)k-Y- · Het-(C(Re)2)q-W-(C(Re)2)k-Y- .s výhradou, že G3 a G4 není skupina R2NH;Y je dvojvazný zbytek vybraný ze skupiny, kterou tvoří skupiny-S-, -(CH2)a-, -O- a -NRg-;R7 je skupina -NR6R6, skupina -OR6, skupina -J, skupina -N(Re)3 + nebo skupina -NR6(OR6);M je skupina >NR6, skupina -0-, skupina >N- (C (R6) 2) PNR6R6 nebo skupina >N-(C (R6) 2) p-OR6;W je skupina >NR6, skupina -0- nebo vazba;• · · · • ··103Het je heterocyklický zbytek vybraný ze skupiny, kterou tvoří morfolin, thiomorfolin, thiomorfolin S-oxid, thiomorfolin S,Sdioxid, piperidin, pyrrolidin, aziridin, pyridin, imidazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, thiazol, thiazolidin, tetrazol, piperazin, furan, thiofen, tetrahydrothiofen, tetrahydrofuran, dioxan, 1,3-dioxolan, tetrahydropyran, a heterocyklus vzorce (CXH2CK2O)r který může být popřípadě mono- nebo di substituovaný na atomu uhlíku skupinou vybranou ze skupiny, kterou tvoří R6, hydroxyskupina, skupina -N(R6)2, skupina -OR6-(C (R6) 2) SOR6 nebo skupina - (C (Rg) 2) sN (Rg) 2 ;popřípadě monosubstituovaný na atomu dusíku skupinou R6; a popřípadě mono nebo disubstituovaný na nasyceném atomu uhlíku dvojvazným zbytkem -0- nebo -0 (C (R6) 2) s0- ;R6 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2-6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, karboalkylová skupina obsahující 27 atomů uhlíku, karboxyalkylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, fenylová skupina nebo fenylová skupina popřípadě substituovaná jednou nebo několika skupinami ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkoxyskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, trifluormethylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1-3 atomů uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující 26 atomů uhlíku, nitroskupina, kyanoskupina, azidoskupina, halogenmethýlova skupina, alkoxymethylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, alkanoyloxymethylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, karboxylová skupina, karboalkoxyskupina obsahují·· ·· ♦ » ·104 cí 2-7 atomů uhlíku, fenoxyskupina, fenylová skupina, diiofenoxyskupina, benzoylová skupina, benzylová skupina, fenylaminoskupina, benzylaminoskupina, alkanoylaminoskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, nebo alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku; s výhradou, že alkenylová skupina nebo alkynylová skupina je vázána k atomu dusíku nebo kyslíku přes nasycený atom uhlíku;ReO105R3 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, karboxyskupina, karboalkoxyskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, fenylová skupina, karboalkylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, (C(Re)2)p / \Rr(C(Re)2)p“Nx (C(Re)2)pRy-íCfRe)^ , R7.(C(Re)2)p-M‘-(C(Re)2)rReR9-CH-M->(C(Re)2)r. , Het-{C(Re)2)q-W-(C(Re)2)r- ;R5 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, karboxyskupina, karboalkoxyskupina obsahující 1-6 atomů uhlíku, fenylová skupina, karboalkylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku,106 (C(Re)2)P / \Rr(C(Re)2)p-N\ ^-(0(^)2),(C(Re)2)pR7-(C(Re)2),- < R7-(C(Re)2)p-M—(C(Re)2),<- ·ReRe-CH-M-(C(Re)2)r- , Het-(C(Re)2)q.W-(C(R6)2)r. :R8 a R9 jsou každý nezávisle skupina - (C (R6) 2) rNR6R6 nebo skupina - (C(R6)2)rOR6;J je nezávisle atom vodíku, atom chloru, atom fluoru nebo atom bromu;Q je alkylová skupina obsahující 1-6 atomů uhlíku nebo atom vodíku;a = 0 až 1; g = 1 až 6; k = 0 až 4; n = 0 až 1; m = 0 až 3; p = 2 až 4; q = 0 až 4; r = 1 až 4; s = 1 až 6; u = 0 až 4 a v = 0 až 4, kde suma u+v = 2 až 4;nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, s předpokladem, že pokud Re je alkenylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku nebo alkynylová skupina obsahující 2-7 atomů uhlíku, je tato alkenylová skupina nebo alkynylová skupina vázána k atomu dusíku nebo kyslíku přes nasycený atom uhlíku;a s předpokladem, že pokud R3 je vázán k atomu síry, nemůže to být atom vodíku, karboxyskupina, karboalkoxyskupina nebo karboalkylová skupina;a s předpokladem, že pokud Y je skupina -NR6- a R7 je skupina -NR6R6, skupina N(R6)3 +, nebo skupina -NR6(OR6), pak g = 2 až 6;107 • · 4 ·· · • 4 4 • · 4 444 4 · «4 «44 • »4 » pokud M je skupina -O- a R7 je skupina -OR6, pak p = 1 až 4 ;pokud Y je skupina -NR6-, pak k = 2 až 4;pokud Y je skupina -O- a M nebo W je skupina -0-, pak k = 1 až 4 ;pokud W není vazba s Het vázaným přes atom dusíku, pak q = 2 až 4 ;a pokud W je vazba s Het vázaným přes atom dusíku a Y je skupina -O- nebo skupina -NR6-, pak k = 2 až 4;a nakonec s předpokladem, že pokud A je skupina n = 0,Z je skupina NH,Gi je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina, alkoxyskupina, hydroxyskupina, alkanoyloxyskupina obsahující 2-6 atomů uhlíku nebo fenoxyskupina, aG2 je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina, hydroxyskupina, karboxyalkylová skupina, karboalkoxyalkylová skupina, hydroxyalkylová skupina, alkoxyskupina, halogenmethylová skupina, karboxylová skupina, karboalkoxyskupina, alkanoylaminoskupina nebo alkenoylaminoskupina, pak X nemůže být pyridinylová skupina, pyrimidinylová skupina, nebo fenylová skupina, která je substituovaná hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou.» ·108 • » · · · ·
- 13. Použití NSAID a inhibitoru EGFR kinasy pro přípravu léčiva pro léčení nebo inhibici tračníkových polypů nebo kolorektální rakoviny u savců, kteří jej potřebují.
- 14. Použití NSAID a inhibitoru EGFR kinasy podle nároku 13, kde je NSAID vybrán ze seznamu uvedeného v nároku 2.
- 15. Použití NSAID a inhibitoru EGFR kinasy podle nároku 13, kde inhibitor EGFR kinasy inhibuje EGFR kinasu nevratně.
- 16. Použití NSAID a inhibitoru EGFR kinasy podle nároku 13, kde je inhibitor EGFR kinasy definován v nároku 4.
- 17. Použití NSAID a inhibitoru EGFR kinasy podle nároku 16, kde je inhibitor EGFR kinasy definován v nároku 4.
- 18. Použití NSAID a inhibitoru EGFR kinasy podle nároku 17, kde je NSAID sulindac.
- 19. Použití NSAID a inhibitoru EGFR kinasy podle nároku 13, kde je inhibitor EGFR kinasy definován v nároku 7.
- 20. Použití NSAID a inhibitoru EGFR kinasy podle nároku 19, kde je inhibitor EGFR kinasy definován v nároku 8.
- 21. Použití NSAID a inhibitoru EGFR kinasy podle nároku 20, kde je NSAID sulindac.
- 22. Použití NSAID a inhibitoru EGFR kinasy podle nároku 13, kde je inhibitor EGFR kinasy definován v nároku 10.
- 23. Použití NSAID a inhibitoru EGFR kinasy podle nároku 13, kde je inhibitor EGFR kinasy definován v nároku 11.
- 24. Použití NSAID a inhibitoru EGFR kinasy podle nároku 13, kde je inhibitor EGFR kinasy definován v nároku 12.
- 25. Farmaceutický prostředek pro použití jako léčivo vyznačující se tím, že obsahuje kombinaci (a) NSAID a (b) inhibitoru EGFR kinasy..5109 • · • · ·
- 26. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 13 nebo 25 vyznačující se tím, že také obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič.
- 27. Produkt vyznačující se tím, že obsahuje NSAID a inhibitor EGFR· kinasy jako kombinovaný prostředek pro simultánní, oddělené nebo postupné použití při léčení nebo inhibici tračníkových polypů nebo kolorektální rakoviny.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US37326199A | 1999-08-12 | 1999-08-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2002474A3 true CZ2002474A3 (cs) | 2003-02-12 |
Family
ID=23471660
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2002474A CZ2002474A3 (cs) | 1999-08-12 | 2000-08-02 | Prostředek pro léčení nebo inhibici polypů tlustého střeva a kolorektální rakoviny obsahující NSAID a inhibitor EGFR kinasy |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1202746B1 (cs) |
| JP (1) | JP2003507342A (cs) |
| KR (1) | KR20020018201A (cs) |
| CN (1) | CN1229142C (cs) |
| AR (1) | AR029763A1 (cs) |
| AT (1) | ATE341341T1 (cs) |
| AU (1) | AU783116B2 (cs) |
| BR (1) | BR0013219A (cs) |
| CA (1) | CA2380904C (cs) |
| CZ (1) | CZ2002474A3 (cs) |
| DE (1) | DE60031127T2 (cs) |
| DK (1) | DK1202746T3 (cs) |
| EA (1) | EA006876B1 (cs) |
| ES (1) | ES2272305T3 (cs) |
| HK (1) | HK1042244A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0203162A3 (cs) |
| IL (1) | IL147913A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02001448A (cs) |
| NO (1) | NO20020663L (cs) |
| NZ (1) | NZ517120A (cs) |
| PL (1) | PL353267A1 (cs) |
| PT (1) | PT1202746E (cs) |
| WO (1) | WO2001012227A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200201156B (cs) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040127470A1 (en) * | 1998-12-23 | 2004-07-01 | Pharmacia Corporation | Methods and compositions for the prevention or treatment of neoplasia comprising a Cox-2 inhibitor in combination with an epidermal growth factor receptor antagonist |
| PL202873B1 (pl) * | 2000-03-13 | 2009-07-31 | Wyeth Corp | Zastosowanie związków cyjanochinoliny do leczenia lub hamowania polipów okrężnicy |
| US6384051B1 (en) | 2000-03-13 | 2002-05-07 | American Cyanamid Company | Method of treating or inhibiting colonic polyps |
| EP1412367A4 (en) | 2001-06-21 | 2006-05-03 | Ariad Pharma Inc | NEW CHINOLINE AND ITS USE |
| JP4326328B2 (ja) | 2001-07-16 | 2009-09-02 | アストラゼネカ アクチボラグ | キノリン誘導体及びそれらのチロシンキナーゼ阻害薬としての使用 |
| SI1441714T1 (sl) * | 2001-10-25 | 2008-06-30 | Novartis Ag | Kombinacije, ki obsegajo selektivni inhibitor ciklooksigenaze-2 |
| US6924285B2 (en) | 2002-03-30 | 2005-08-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. | Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them |
| DE60313339T2 (de) | 2002-07-31 | 2008-01-03 | Critical Outcome Technologies, Inc. | Protein tyrosin kinase inhibitoren |
| ATE380810T1 (de) | 2002-10-09 | 2007-12-15 | Critical Outcome Technologies | Protein-tyrosine-kinase-inhibitoren |
| US8008003B2 (en) * | 2002-11-15 | 2011-08-30 | Genomic Health, Inc. | Gene expression profiling of EGFR positive cancer |
| US8309562B2 (en) | 2003-07-03 | 2012-11-13 | Myrexis, Inc. | Compounds and therapeutical use thereof |
| WO2006074147A2 (en) | 2005-01-03 | 2006-07-13 | Myriad Genetics, Inc. | Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof |
| AU2004253967B2 (en) | 2003-07-03 | 2010-02-18 | Cytovia, Inc. | 4-arylamino-quinazolines as activators of caspases and inducers of apoptosis |
| GB0326459D0 (en) | 2003-11-13 | 2003-12-17 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| TW200529846A (en) | 2004-02-20 | 2005-09-16 | Wyeth Corp | 3-quinolinecarbonitrile protein kinase inhibitors |
| TW201134828A (en) | 2004-04-02 | 2011-10-16 | Osi Pharm Inc | 6,6-bicyclic ring substituted heterobicyclic protein kinase inhibitors |
| KR20070011458A (ko) | 2004-04-08 | 2007-01-24 | 탈자진 인코포레이티드 | 키나제의 벤조트리아진 억제제 |
| NZ550796A (en) | 2004-05-06 | 2010-07-30 | Warner Lambert Co | 4-phenylamino-quinazolin-6-yl-amides |
| EP1758601A1 (en) | 2004-06-03 | 2007-03-07 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Treatment with cisplatin and an egfr-inhibitor |
| US8258145B2 (en) | 2005-01-03 | 2012-09-04 | Myrexis, Inc. | Method of treating brain cancer |
| AU2006309013B2 (en) | 2005-11-01 | 2012-06-28 | Impact Biomedicines, Inc. | Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases |
| US8575164B2 (en) | 2005-12-19 | 2013-11-05 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination cancer therapy |
| EP1921070A1 (de) | 2006-11-10 | 2008-05-14 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung |
| EP2118075A1 (de) | 2007-02-06 | 2009-11-18 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
| EP2225226B1 (en) | 2007-12-26 | 2016-08-17 | Critical Outcome Technologies, Inc. | Compounds and their use in a method for treatment of cancer |
| RS52573B (en) | 2008-02-07 | 2013-04-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | SPIROCYCLIC HETEROCYCLES, THE MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THIS UNIT, THEIR APPLICATION AND THE PROCEDURE FOR THEIR MANUFACTURING |
| EP2303276B1 (en) | 2008-05-13 | 2013-11-13 | AstraZeneca AB | Fumarate salt of 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{[1-(n-methylcarbamoylmethyl)piperidin-4-yl]oxy}quinazoline |
| EP2283020B8 (en) | 2008-05-19 | 2012-12-12 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Substituted imidazopyr-and imidazotri-azines |
| CA2730890C (en) | 2008-07-17 | 2018-05-15 | Critical Outcome Technologies Inc. | Thiosemicarbazone inhibitor compounds and cancer treatment methods |
| CA2733153C (en) | 2008-08-08 | 2016-11-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Cyclohexyloxy substituted heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them |
| PL387312A1 (pl) | 2009-02-19 | 2010-08-30 | Farma-Projekt Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Zastosowanie sulindaku i/lub jego metabolitu we wspomagającym leczeniu raka jelita grubego u ludzi |
| US20120064072A1 (en) | 2009-03-18 | 2012-03-15 | Maryland Franklin | Combination Cancer Therapy Comprising Administration of an EGFR Inhibitor and an IGF-1R Inhibitor |
| EP2421837A1 (en) | 2009-04-20 | 2012-02-29 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Preparation of c-pyrazine-methylamines |
| EP3235818A3 (en) | 2010-04-01 | 2018-03-14 | Critical Outcome Technologies, Inc. | Compounds for the treatment of hiv |
| AU2010363329A1 (en) | 2010-11-07 | 2013-05-09 | Targegen, Inc. | Compositions and methods for treating myelofibrosis |
| WO2012129145A1 (en) | 2011-03-18 | 2012-09-27 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Nscle combination therapy |
| KR102052215B1 (ko) * | 2011-06-01 | 2019-12-04 | 야누스 바이오테라퓨틱스, 인크. | 신규한 면역 시스템 조절제 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL340753A1 (en) * | 1997-11-04 | 2001-02-26 | Pfizer Prod Inc | Substitution of indazolic bioisoster for cathechol in therapeutically active compounds |
| IL135622A0 (en) * | 1997-11-06 | 2001-05-20 | American Cyanamid Co | Use of quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors for treating colonic polyps |
-
2000
- 2000-08-02 IL IL14791300A patent/IL147913A0/xx unknown
- 2000-08-02 DE DE60031127T patent/DE60031127T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-02 WO PCT/US2000/021021 patent/WO2001012227A1/en active IP Right Grant
- 2000-08-02 JP JP2001516570A patent/JP2003507342A/ja active Pending
- 2000-08-02 CN CNB008117977A patent/CN1229142C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-02 HK HK02104004.4A patent/HK1042244A1/zh unknown
- 2000-08-02 NZ NZ517120A patent/NZ517120A/en unknown
- 2000-08-02 CA CA002380904A patent/CA2380904C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-02 EA EA200200246A patent/EA006876B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-08-02 AT AT00950930T patent/ATE341341T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-08-02 ES ES00950930T patent/ES2272305T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-02 DK DK00950930T patent/DK1202746T3/da active
- 2000-08-02 HU HU0203162A patent/HUP0203162A3/hu unknown
- 2000-08-02 MX MXPA02001448A patent/MXPA02001448A/es active IP Right Grant
- 2000-08-02 PL PL00353267A patent/PL353267A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-08-02 BR BR0013219-5A patent/BR0013219A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-08-02 PT PT00950930T patent/PT1202746E/pt unknown
- 2000-08-02 CZ CZ2002474A patent/CZ2002474A3/cs unknown
- 2000-08-02 AU AU63959/00A patent/AU783116B2/en not_active Ceased
- 2000-08-02 EP EP00950930A patent/EP1202746B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-02 KR KR1020027001817A patent/KR20020018201A/ko not_active Ceased
- 2000-08-11 AR ARP000104159A patent/AR029763A1/es not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-02-11 NO NO20020663A patent/NO20020663L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-02-11 ZA ZA200201156A patent/ZA200201156B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2001012227A1 (en) | 2001-02-22 |
| EP1202746B1 (en) | 2006-10-04 |
| PL353267A1 (en) | 2003-11-03 |
| ATE341341T1 (de) | 2006-10-15 |
| MXPA02001448A (es) | 2002-07-02 |
| CA2380904C (en) | 2009-02-10 |
| KR20020018201A (ko) | 2002-03-07 |
| IL147913A0 (en) | 2002-08-14 |
| ZA200201156B (en) | 2003-05-12 |
| JP2003507342A (ja) | 2003-02-25 |
| DE60031127D1 (de) | 2006-11-16 |
| NO20020663D0 (no) | 2002-02-11 |
| HUP0203162A2 (hu) | 2003-01-28 |
| CN1229142C (zh) | 2005-11-30 |
| DK1202746T3 (da) | 2007-01-02 |
| EA006876B1 (ru) | 2006-04-28 |
| AU6395900A (en) | 2001-03-13 |
| BR0013219A (pt) | 2002-04-23 |
| CN1370080A (zh) | 2002-09-18 |
| NZ517120A (en) | 2004-10-29 |
| HK1042244A1 (zh) | 2002-08-09 |
| NO20020663L (no) | 2002-04-09 |
| HUP0203162A3 (en) | 2006-07-28 |
| AR029763A1 (es) | 2003-07-16 |
| EP1202746A1 (en) | 2002-05-08 |
| PT1202746E (pt) | 2007-01-31 |
| AU783116B2 (en) | 2005-09-29 |
| CA2380904A1 (en) | 2001-02-22 |
| EA200200246A1 (ru) | 2002-08-29 |
| DE60031127T2 (de) | 2007-02-01 |
| ES2272305T3 (es) | 2007-05-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ2002474A3 (cs) | Prostředek pro léčení nebo inhibici polypů tlustého střeva a kolorektální rakoviny obsahující NSAID a inhibitor EGFR kinasy | |
| US8680124B2 (en) | Treatment of cancers with acquired resistance to kit inhibitors | |
| US6432979B1 (en) | Method of treating or inhibiting colonic polyps and colorectal cancer | |
| US20100173954A1 (en) | Treatment of cancers having resistance to chemotherapeutic agents | |
| US20100144749A1 (en) | Treatment of cancers with acquired resistance to kit inhibitors | |
| WO2016201354A1 (en) | Methods and compositions for treating cancer | |
| WO2007059155A1 (en) | Treatment of cancers having resistance to chemotherapeutic agents | |
| KR20240167633A (ko) | 종양 치료용 약학 조성물 | |
| EP3283463A1 (en) | Dimeric quinacrine derivatives as autophagy inhibitors for cancer therapy | |
| ES2831416T3 (es) | Terapia de combinación de un inhibidor de MET y un inhibidor de EGFR | |
| WO2021222147A1 (en) | Heterocyclic gcn2 modulators | |
| RU2445960C2 (ru) | Применение производных пиримидиламинобензамида для лечения системного мастоцитоза | |
| BRPI0619416A2 (pt) | derivados de pirimidilaminobenzamida para o tratamento da neurofibromatose | |
| JP2009504674A (ja) | 有機化合物の組合せ | |
| KR20090023561A (ko) | ａ) 피리미딜아미노벤즈아미드 화합물과 ｂ) Ｔｈｒ３１５Ｉｌｅ 키나제 억제제를 포함하는 조합물 | |
| US20230263801A1 (en) | Combination therapy of parp inhibitors | |
| KR20070106036A (ko) | Ｂｃｒ-ａｂｌ 및 ｒａｆ 억제제의 제약 조합물 | |
| WO2024209717A1 (ja) | 腫瘍治療用医薬組成物 | |
| US20240269136A1 (en) | Egfr inhibitor and perk activator in combination therapy and their use for treating cancer |