CZ20024192A3 - Indolové deriváty - Google Patents
Indolové deriváty Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20024192A3 CZ20024192A3 CZ20024192A CZ20024192A CZ20024192A3 CZ 20024192 A3 CZ20024192 A3 CZ 20024192A3 CZ 20024192 A CZ20024192 A CZ 20024192A CZ 20024192 A CZ20024192 A CZ 20024192A CZ 20024192 A3 CZ20024192 A3 CZ 20024192A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- chr
- compound according
- indole
- nitrogen atom
- formula
- Prior art date
Links
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 title claims description 16
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 title description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 70
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 15
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 42
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 37
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 29
- -1 cyano , nitro, amino, hydroxy Chemical group 0.000 claims description 28
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000003441 thioacyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- NQENZDVUTKEFAQ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[4-(1h-indol-5-yl)piperazin-1-yl]propyl]-3,4-dihydro-2h-quinoline Chemical compound C1CCC2=CC=CC=C2N1CCCN1CCN(C=2C=C3C=CNC3=CC=2)CC1 NQENZDVUTKEFAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NXZMDUDFNVIZTH-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[4-(1h-indol-5-yl)piperazin-1-yl]propyl]-3,4-dihydroquinolin-2-one Chemical compound C1=C2NC=CC2=CC(N2CCN(CC2)CCCN2C3=CC=CC=C3CCC2=O)=C1 NXZMDUDFNVIZTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NTJAJQSNWBDVKY-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-(1h-indol-5-yl)piperazin-1-yl]butyl]-3,4-dihydroquinolin-2-one Chemical compound C1=C2NC=CC2=CC(N2CCN(CC2)CCCCN2C3=CC=CC=C3CCC2=O)=C1 NTJAJQSNWBDVKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000003860 sleep quality Effects 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- HRGUFAFCJCSWKF-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)-4-[4-(1h-indol-5-yl)piperazin-1-yl]butan-1-one Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2CN1C(=O)CCCN1CCN(C=2C=C3C=CNC3=CC=2)CC1 HRGUFAFCJCSWKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 3
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical group [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- CBMAIWIEVGZLEF-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)-3-[4-(1h-indol-5-yl)piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2CN1C(=O)CCN1CCN(C=2C=C3C=CNC3=CC=2)CC1 CBMAIWIEVGZLEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 208000037870 generalized anxiety Diseases 0.000 claims 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- HKDLJKNFNSXPSS-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(1h-indol-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-3,4-dihydroquinolin-2-one Chemical compound C1=C2NC=CC2=CC(N2CCN(CC2)CCN2C3=CC=CC=C3CCC2=O)=C1 HKDLJKNFNSXPSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RPDFPAKRDOKALQ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[4-(1h-indol-5-yl)piperidin-4-yl]propyl]-3,4-dihydroquinolin-2-one Chemical compound O=C1CCC2=CC=CC=C2N1CCCC1(C=2C=C3C=CNC3=CC=2)CCNCC1 RPDFPAKRDOKALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GEFMUABJPXDFFW-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[4-(1h-indol-5-yl)piperazin-1-yl]butyl]-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound C1=C2NC=CC2=CC(N2CCN(CC2)CCCCN2C3=CC=CC=C3OCC2=O)=C1 GEFMUABJPXDFFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 1
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 32
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 abstract description 16
- 239000003446 ligand Substances 0.000 abstract description 8
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 abstract description 5
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 abstract description 4
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 abstract description 4
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 abstract description 4
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 abstract description 4
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 39
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 25
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 25
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- MZILCLREQQTZJP-UHFFFAOYSA-N 5-piperazin-1-yl-1h-indole Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=C(NC=C2)C2=C1 MZILCLREQQTZJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 5
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TZOYXRMEFDYWDQ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CCC2=C1 TZOYXRMEFDYWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MZLUUIRCZKORFY-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromopropyl)-3,4-dihydroquinolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2N(CCCBr)C(=O)CCC2=C1 MZLUUIRCZKORFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FWTGMJKTXCFLEL-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromobutyl)-3,4-dihydroquinolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2N(CCCCBr)C(=O)CCC2=C1 FWTGMJKTXCFLEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- WUKQSLPBSUSULJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-oxo-3,4-dihydroquinolin-1-yl)ethyl acetate Chemical compound C1=CC=C2N(CCOC(=O)C)C(=O)CCC2=C1 WUKQSLPBSUSULJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKMQXCKKINTYTE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxypropyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCO)CCC2=C1 NKMQXCKKINTYTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYXROWKPLUHPEO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromobutyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCCBr)CCC2=C1 PYXROWKPLUHPEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWPMKTWUFVOFPL-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NCCC2=C1 YWPMKTWUFVOFPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPCCSQOGAWCVBH-PSQIVULCSA-N 3-[2-[4-(4-fluorobenzoyl)piperidin-1-yl]-1,1,2,2-tetratritioethyl]-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C(=O)N1C([3H])([3H])C([3H])([3H])N(CC1)CCC1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 FPCCSQOGAWCVBH-PSQIVULCSA-N 0.000 description 2
- KWDNEXYJQKCUAP-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-1-(3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)propan-1-one Chemical compound C1=CC=C2CN(C(=O)CCBr)CCC2=C1 KWDNEXYJQKCUAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APVCUPXGTOKIRN-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-(3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)butan-1-one Chemical compound C1=CC=C2CN(C(=O)CCCBr)CCC2=C1 APVCUPXGTOKIRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 description 2
- VUNAFXRKVVQAIK-UHFFFAOYSA-N C1CC2=CC=CC=C2N(C1)CCCN3CCN(CC3)C4=CC5=C(C=C4)NC=C5.Cl Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C1)CCCN3CCN(CC3)C4=CC5=C(C=C4)NC=C5.Cl VUNAFXRKVVQAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000069665 Crenosoma striatum Species 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 208000012761 aggressive behavior Diseases 0.000 description 2
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 2
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N indoline Chemical class C1=CC=C2NCCC2=C1 LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical group 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- KPPVNWGJXFMGAM-UUILKARUSA-N (e)-2-methyl-1-(6-methyl-3,4-dihydro-2h-quinolin-1-yl)but-2-en-1-one Chemical compound CC1=CC=C2N(C(=O)C(/C)=C/C)CCCC2=C1 KPPVNWGJXFMGAM-UUILKARUSA-N 0.000 description 1
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 1,5-dibromopentane Chemical compound BrCCCCCBr IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQHUBOLAKEMOP-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3,4-dihydroquinolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2N(CCCl)C(=O)CCC2=C1 NHQHUBOLAKEMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBLVUTXZGVPJNG-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromopentyl)-3,4-dihydroquinolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2N(CCCCCBr)C(=O)CCC2=C1 SBLVUTXZGVPJNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- MIMYTSWNVBMNRH-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-6-amine Chemical compound NC1=CC=C2C=CNC2=C1 MIMYTSWNVBMNRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIRWKAJWTKAIMA-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCCl VIRWKAJWTKAIMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- HCGYMSSYSAKGPK-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-1h-indole Chemical class C1=CC=C2NC([N+](=O)[O-])=CC2=C1 HCGYMSSYSAKGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMMHAIJRFWRDMG-UHFFFAOYSA-N 3,4,4a,5-tetrahydro-1h-quinolin-2-one Chemical class C1C=CC=C2NC(=O)CCC21 YMMHAIJRFWRDMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTNKZGHUNBWBBV-UHFFFAOYSA-N 3,4,4a,5-tetrahydro-2h-isoquinolin-1-one Chemical class C1C=CC=C2C(=O)NCCC21 NTNKZGHUNBWBBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 3-Bromo-1-propanol Chemical compound OCCCBr RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHBVNSPHKMCPST-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCBr IHBVNSPHKMCPST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- LRTRXDSAJLSRTG-UHFFFAOYSA-N 4-bromobutanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCCBr LRTRXDSAJLSRTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGMBIAPMJXMUOS-UHFFFAOYSA-N 5-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1h-indole Chemical compound C1NCCC(C=2C=C3C=CNC3=CC=2)=C1 UGMBIAPMJXMUOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQFAITGIMWXQQK-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-piperidin-4-yl-1h-indole Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2NC=C1C1CCNCC1 VQFAITGIMWXQQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZFPSOBLQZPIAV-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1h-indole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2NC=CC2=C1 OZFPSOBLQZPIAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRMSPKKKPYMDOG-UHFFFAOYSA-N 5-piperidin-1-yl-1h-indole Chemical compound C1CCCCN1C1=CC=C(NC=C2)C2=C1 XRMSPKKKPYMDOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULMINHJMQWBDGD-UHFFFAOYSA-N 5-piperidin-4-yl-1h-indole Chemical class C1CNCCC1C1=CC=C(NC=C2)C2=C1 ULMINHJMQWBDGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEEIDJWDLYITNC-UHFFFAOYSA-N 6-piperazin-1-yl-1h-indole Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=C(C=CN2)C2=C1 DEEIDJWDLYITNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 206010002869 Anxiety symptoms Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAHVDLUPJRPJMQ-UHFFFAOYSA-N C(C(=O)O)(=O)O.O=C1N(C2=CC=CC=C2CC1)CCCN1CCN(CC1)C1=CC=C2C=CNC2=C1 Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.O=C1N(C2=CC=CC=C2CC1)CCCN1CCN(CC1)C1=CC=C2C=CNC2=C1 XAHVDLUPJRPJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDWVQCOQHSKBSC-UHFFFAOYSA-N C(C(=O)O)(=O)O.O=C1N(C2=CC=CC=C2CC1)CCN1CCN(CC1)C=1C=C2C=CNC2=CC1 Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.O=C1N(C2=CC=CC=C2CC1)CCN1CCN(CC1)C=1C=C2C=CNC2=CC1 PDWVQCOQHSKBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- DEHOMXXAFIYPBC-UHFFFAOYSA-N Cl.C1N(CCC2=CC=CC=C12)C(CCN1CCN(CC1)C=1C=C2C=CNC2=CC1)=O Chemical compound Cl.C1N(CCC2=CC=CC=C12)C(CCN1CCN(CC1)C=1C=C2C=CNC2=CC1)=O DEHOMXXAFIYPBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFXZXKWOWVDAEF-UHFFFAOYSA-N Cl.O=C1COC2=C(N1CCCCN1CCN(CC1)C=1C=C3C=CNC3=CC1)C=CC=C2 Chemical compound Cl.O=C1COC2=C(N1CCCCN1CCN(CC1)C=1C=C3C=CNC3=CC1)C=CC=C2 QFXZXKWOWVDAEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCXMYVSQBPNGKM-UHFFFAOYSA-N Cl.O=C1N(C2=CC=CC=C2CC1)CCCCN1CCN(CC1)C=1C=C2C=CNC2=CC1 Chemical compound Cl.O=C1N(C2=CC=CC=C2CC1)CCCCN1CCN(CC1)C=1C=C2C=CNC2=CC1 DCXMYVSQBPNGKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010054089 Depressive symptom Diseases 0.000 description 1
- 102000003962 Dopamine D4 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000357 Dopamine D4 receptors Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 1
- UFHYKJYQOWJNAJ-UHFFFAOYSA-N N=1CCC(CC1)C=1C=C2C=CNC2=CC1 Chemical compound N=1CCC(CC1)C=1C=C2C=CNC2=CC1 UFHYKJYQOWJNAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDKZHNJTLHOSDW-UHFFFAOYSA-N [Na].CC(O)=O Chemical compound [Na].CC(O)=O BDKZHNJTLHOSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 102000030619 alpha-1 Adrenergic Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020004102 alpha-1 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000002539 anti-aggressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000010807 negative regulation of binding Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical class N1(CCCC=C1)* 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Indolové deriváty
Oblast techniky
Vynález se týká nové skupiny indolových derivátů s afinitou pro dopaminový receptor D4. Tyto indolové deriváty mají na uvedené receptory antagonistický účinek a je proto možno je použít k léčení některých psychiatrických a neurologických poruch, zvláště k léčení psychóz. Některé z těchto látek mají také afinitu pro receptor 5-HT2A.
Dosavadní stav techniky
Dopaminové receptory D4 je možno zařadit do podskupiny dopaminových receptorů D2, která se považuje za podskupinu, zodpovědnou za antipsychotické účinky neuroleptických látek. Vedlejší účinky těchto látek, které vznikají zejména antagonismem na receptorech D2, jsou známé a projevují se v důsledku působení na c. striatum v mozku. Avšak dopaminové receptory D4 jsou uloženy především v oblastech mozku, odlišných od c.striatum, takže by látky, antagonizující tyto receptory mohly být prosté extrapyramidových vedlejších účinků.
Tuto účinnost je možno prokázat na antipsychotické látce clozapinu, která má vyšší afinitu pro receptory D4 než pro receptory D2. a nemá extrapyramidové vedlejší účinky podle publikací Van Tol a další, Nátuře 1991, 350, 610, Hadley Medicinal Research Reviews 1996, 16, 507-526 a Sanner, Exp. Opin. Ther. Patents 1998, 8, 383-393.
Bylo prokázáno, že řada ligandů^D4, o nichž se předpokládá selektivní antagonismus na receptorech D4, ,·» 4 například L-745879 a U-101958 má antipsychotické účinky podle publikace Mansbach a další, Psychopharmacology 1998, 135, 194-200. V poslední době bylo prokázáno, že tyto látky jsou také částečnými agonisty na receptorech D4 při různých zkouškách na účinnost in vitro podle Gazi a další Br. J. Pharmacol. 1998, 124, 889-896 a Gazi a další Br. J. Pharmacol. 1999, 128, 613-620. Dále bylo prokázáno, že clozapin, který je účinnou antipsychotickou látkou, je tichým antagonistou podle Gazi a další Br. J. Pharmacol. 1999, 128, 613-620.
Z těchto důvodů je možno předpokládat, že ligandy D4, které jsou částečnými agonisty nebo antagonisty na receptorech D4, mohou mít příznivé účinky na psychózy.
Látky, antagonizující receptory D4 dopaminu, mohou být rovněž použitelné pro léčení kognitivních poruch podle Jentsch a další, Psychopharmacology 1999, 142, 7884.
Mimoto byla popsána genetická asociace mezi primárním podtypem ADHD a dvojitým polymorfismem v kódovém genu pro receptor dopaminu D4 podle McCracken a další, Mol. Psychiat. 2000, 5, 531-536. Tato skutečnost jasně ukazuje na spojení mezi dopaminovým receptorem D4 a ADHD, takže ligandy, ovlivňující tento receptor mohou být vhodné pro léčení této poruchy.
Je známo, že sloučeniny, které jsou ligandy pro různé podtypy receptorů serotoninu, mají různé účinky. Pokud jde o receptor 5-HT2a, který byl dříve uváděn jako receptor 5-HT2, byly popsány následující účinky:
Antidepresivní účinek a zlepšení kvality spánku podle Meert a další, Drug Dev. Res. 1989, 18, 119, zlepšení negativních příznaků schizofrenie a extrapyramidových vedlejších účinků při použití klasických neuroleptik u schizofrenických nemocných podle Gelders British, J. Psychiatry, 1989, 155 (suppl. 5), 33. Mimoto by mohly být látky, selektivně antagonizujicí receptory 5-HT2A účinné při profylaxi a léčení migrény podle Scrip Report, Migraine - Current trends in research and treatment, PJB Publications Ltd., květen 1991 a při léčení úzkostných stavů podle Colpart a další, Psychopharmacology 1985, 86, 303-305 a Perregaard a další, Current Opinion in Therapeutic Patents 1993, 1, 101-128.
Některé klinické studie napovídají účast podtypu receptoru 5-HT2 při agresivním chování. Dále bylo prokázáno, že atypické neuroleptické látky, antagonizující serotonin a dopamin, a mající antagonistickou účinnost na receptoru 5-HT2 kromě blokujícího účinku na dopamin, mají rovněž antiagresivní účinnost podle Connor a další, Exp. Opin. Ther. Patents. 1998, 8(4), 350-351.
V poslední době se rovněž hromadí doklady o tom, že látky, selektivně antagonizující receptory 5-HT2A potlačují pozitivní příznaky psychóz podle Leysen a další, Current Pharmaceutical Design 1997, 3, 367-390 a Carlsson, Current Opinion in CPNS Investigational Drugs 2000, 21(1), 22-24.
Z uvedených důvodů jsou ligandy,. dopaminových receptoru D4 potenciálními látkami pro léčení schizofrenie a dalších psychóz a ty látky, které mají kombinovaný účinek na dopaminových receptorech D4 a na receptorech 5-HT2a mají tu další výhodu, že působí na pozitivní i negativní příznaky schizofrenie včetně depresivních a úzkostných příznaků. Ligandy dopaminových receptorů D4, příbuzné sloučeninám dle vynálezu jsou známé z dokumentu WO 98/28293. Indanové a dihydroindolové deriváty, popsané v uvedeném spisu je možno vyjádřit obecným vzorcem
kde A znamená indolovou skupinu a Y znamená skupinu, doplňující indan nebo dihydroindol a ostatní substituenty mají význam, uvedený v popsaném dokumentu.
V patentových dokumentech WO 94/18197, EP 329168,
WO 93/16073, EP 732332, WO 98/37893 a WO 95/11680 se popisují dopaminové D4 ligandy, které jsou stejně jako sloučeniny podle vynálezu substituovanými tetrahydrochinolinonovými a tetrahydroisochinolinonovými deriváty. Sloučeniny však neobsahují indolovou skupinu jako sloučeniny podle vynálezu. Jde o látky, použitelné k léčení psychóz. Sloučeniny, popsané v dokumentu WO 93/16073 se popisují také jako látky^-s antagonistickým účinkem na receptorech 5-HT2.
,«« *
• · · • * · • · ·· · ·
Podstata vynálezu
Cílem vynálezu bylo nalézt látky, které by byly částečnými agonisty nebo antagonisty na dopaminovém receptoru D4, zvláště látky s kombinovaným účinkem na dopaminovém receptoru D4 a na receptoru 5-HT2A.
Podstatu vynálezu tedy tvoří indolové deriváty obecného vzorce I
kde
a) Y1 znamená atom dusíku, vázaný na Z, Za Y2 se volí ze skupiny CH2, CO, CS, SO a S02 za předpokladu, že alespoň jeden ze symbolů Z a Y2 znamená CH2, Y3 znamená 0, S nebo CHR7 a Y4 znamená 0, S nebo CHR8 za předpokladu, že pouze 1 ze symbolů Y3 a Y4 znamená 0 nebo S,
b) Y2 znamená atom dusíku, vázaný na Z, Z a Y1 se volí ze skupiny CH2, CO, CS, SO a S02 za předpokladu, že alespoň jeden ze symbolů Z a Y1 znamená CH2, Y3 znamená CHR7 a Y4 znamená 0, S nebo CHR8,
c) Y2 znamená atom dusíku, vázaný na>fZ, Z a Y3 se volí ze skupiny CH2, CO, CS, SO a S02 za předpokladu, že alespoň • ·· · jeden ze symbolů Z a Y3 znamená CH2 nebo CHR5 a Y4 znamená O, S nebo CHR8,
W znamená chemickou vazbu, 0, S, CO, CS, SO nebo S02, n znamená 0 až 5, m znamená 0 až 5 a n+m znamená 1 až 6 za předpokladu, že v případě W znamená atom kyslíku nebo síry, pak n > 2 a m > 1, av případě, že W znamená CO,
CS, SO nebo S02, pak η > 1 a m > 1,
X znamená C, CH nebo N za předpokladu, že v případě, že X znamená C, znamená přerušovaná čára chemickou vazbu a v případě, že X znamená N nebo CH, přerušovaná čára neznamená žádnou vazbu, jeden ze symbolů
R1, R2, R3 a R4 vyzváří vazbu k X a ostatní symboly R1, R2, R3, R4 a R5 a R9 až R12 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, Cl-C6alkylaminoskupinu, diCl-C6alkylaminoskupinu, Cl-C6alkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkinyl, Cl-C6alkoxyskupinu, Cl-C6alkylthioskupinu, Cl-C6alkyl, substituovaný hydroxyskupinou nebo thiolovou skupinou, C3-C8cykloalkyl, C3-C8cykloalkylCl-C6alkyl, acyl, thioacyl, aryl, trifluormethyl, trifluormethylsulfonyl nebo Cl-C6alkylsulfonyl,
R znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, C2-C6alkenyl,
C2-C6alkinyl, Cl-C6alkyl, substituovaný hydroxyskupinou nebo thiolovou skupinou, C3-C8cykloalkyl, C3-C8cykloalkylCl-C6alkyl, acyl, thioacyl, Cl-C6alkylsulfonyl nebo trifluormethylsulfonyl, jakož i farmaceuticky přijatelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.
Podle prvního provedení se vynález týká indolových derivátů, v nichž Y1 znamená atom dusíku, vázaný na Z, Z a Y2 se volí ze skupiny CH2, CO, CS, ,S0 a S02 za předpokladu, že alespoň jeden ze symbolů Z a Y2 znamená • ····
CH2, Υ3 znamená O, S nebo CHR7 a Y4 znamená O, S nebo CHR8 za předpokladu, že pouze 1 ze symbolů Y3 a Y4 znamená 0 nebo S.
Specifickými sloučeninami podle vynálezu jsou ty látky, v nichž
Y1 znamená atom dusíku, vázaný na Z, Za Y2 se volí ze skupiny CH2 a CO za předpokladu, že alespoň jeden ze symbolů Z a Y2 znamená CH2, Y3 znamená CHR7 a Y4 znamená O, S nebo CHR8,
Y1 znamená atom dusíku, vázaný na Z, Z znamená CH2 a Y2 znamená CO, Y3 znamená CHR7 a Y4 znamená 0, S nebo CHR8,
Y1 znamená atom dusíku, vázaný na Z, Za Y2 znamenají CH2 a Y3 znamená CHR7 a Y4 znamená 0, S nebo CHR8,
Y znamená atom dusíku, vázaný na Z, Z znamená CO, Y znamená CH2, Y3 znamená CHR7 a Y4 znamená 0, S nebo CHR8.
Podle druhého provedení se vynález týká sloučenin, v nichž
Y2 znamená atom dusíku, vázaný na Z, Z a Y1 se volí ze skupiny CH2, CO, CS, SO a S02 za předpokladu, že alespoň jeden ze symbolů Z a Y1 znamená CH2, Y3 znamená CHR7 a Y4 znamená 0, S nebo CHR8.
Specifickými sloučeninami podle vynálezu jsou ty látky, v nichž
Y2 znamená atom dusíku, vázaný na Z, Za Y1 se volí ze skupiny CH2 a CO za předpokladu, že alespoň jeden ze symbolů Z a Y1 znamená CH2, Y3 znamená CHR7 a Y4 znamená 0, S nebo CHR8,
Y2 znamená atom dusíku, vázaný na Z, Z znamená CH2 a Y1 znamená CO, Y3 znamená CHR7 a Y4 znamená 0, S nebo CHR8, «*· *
Y2 znamená atom dusíku, vázaný na Z, Z a Y1, znamenají CH2,
Y3 znamená CHR7 a Y4 znamená 0, S nebo CHR8,
Y2 znamená atom dusíku, vázaný na Z, Z znamená CO a Y1 znamená CH2, Y3 znamená CHR7 a Y4 znamená 0, S nebo CHR8.
Podle třetího provedení vynálezu se vynález týká látek, v nichž
Y2 znamená atom dusíku, vázaný na Z, Za Y3 se volí ze skupiny CH2, CO, CS, SO a S02 za předpokladu, že alespoň jeden ze symbolů Z a Y3 znamená CH2 nebo CHR6 a Y4 znamená 0, S nebo CHR8.
Specifickými sloučeninami podle vynálezu jsou ty látky, v nichž
Y2 znamená atom dusíku, vázaný na Z, Z a Y3 se volí ze skupiny CH2 a CO, Y1 znamená CHR6 a Y4 znamená 0, S nebo CHR8,
Y2 znamená atom dusíku, vázaný na Z, Z znamená CH2 a Y3 znamená CO, Y1 znamená CHR6 a Y4 znamená 0, S nebo CHR8,
| Y2 | znamená | atom | dusíku, | vázaný | na | Z, Z | a Y3 | znamenají CH2, |
| Y1 | znamená | CHR6 | a Y4 znamená 0, | S | nebo | CHR8, | ||
| Y2 | znamená | atom | dusíku, | vázaný | na | Z, Z | znamená CO a Y3 |
znamená CH2, Y1 znamená CHR6 a Y4 znamená 0, S nebo CHR8.
Ve specifickém provedení se vynález týká látek, v nichž R2 nebo R3 vytvářejí vazbu k X.
Podle dalších provedení se vynález týká látek, v nichž X znamená N, C nebo CH.
Podle dalšího specifického provedení se vynález týká sloučenin, v nichž jeden ze symbolů ^1, R2, R3 a R4 tvoří vazbu k X a ostatní symboly R1, R2, R3, R4 a R5 a R9 až R12 se volí ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, amínoskupína, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupina, Cl-C6alkylthioskupina, hydroxyskupina a trifluormethyl a R znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl nebo Cl-C6alkylkarbonyl.
Podle dalšího specifického provedení se vynález týká látek, v nichž R6, R7 a R8 znamenají atom vodíku nebo halogenu.
Podle dalšího specifického provedení se vynález týká látek, v nichž R1 až R5, R a R9 až R12 se volí ze skupiny atom vodíku a atom halogenu, zvláště se R1 až R4 volí ze skupiny atom vodíku nebo fluoru.
Podle ještě dalšího specifického provedení znamená W chemickou vazbu a n+m znamená 2 až 4.
Specifickými indolovými deriváty podle vynálezu jsou následující látky:
5-{4-[2-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)ethyl]piperazin-l-yl]-lH-indol,
5-{4-[3-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)propan-1-yl]piperazin-l-yl}-1H-indol,
5-{4-[4-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)butan-1-yl]piperazin-l-yl}-lH-indol,
5-{4-[3-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)propan-1-yl]piperazin-l-yl}-1H-indol,
5-{4-[4-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)butan-1-yl]piperazin-l-yl}-lH-indol,
5—{4—[3-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)propan-l-yl]-3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl}-lH-indgl,
5-{4-[3-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)propan-110 ·» ·· ·· ♦ · · 9 9 · * « · · ♦ · · · « • * · ♦ ···· *· ·«··
-yl]piperidin-l-yl} - IH-indol,
5—{4—[4—(3-οχο-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin-4-yl)butan-1-yl]piperazin-l-yl}-1H-indol,
5—{4—[3—(1-oxo-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-yl)propan-1-yl]piperazin-l-yl}-IH-indol,
5-{4-[4-(1-oxo-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-yl)butan-1-yl]piperazin-l-yl}-1H-indol,
5-{4-[3-(3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)propan-1-yl]piperazin-l-yl}-lH-indol,
5—{4—[3-(3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)propan-1-yl]piperazin-l-yl}-1H-indol,
5-{4-[3-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)-3-oxopropan-l-yl]piperazin-l-yl}-lH-indol a
5-{4-[4-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)-4-oxobutan-l-yl]piperazin-l-yl}-lH-indol nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
Indolové deriváty podle vynálezu jsou částečnými agonisty nebo antagonisty dopaminových receptorů D4. Řada z těchto látek má kombinovaný účinek na dopaminovém receptorů D4 a afinitu 5-HT2A.
Z uvedených důvodů jsou indolové deriváty podle vynálezu vhodné pro léčení pozitivních i negativních příznaků schizofrenie a dalších psychóz, úzkostných poruch, například generalizované úzkostné poruchy, panických poruch a obsesivních nutkavých poruch, deprese, agresivního chování a také vedlejších účinků, vyvolaných běžnými antipsychotickými látkami, dále jsou tyto sloučeniny vhodné k léčení migrény, kognitivních poruch ADHD a mohou také zlepšit kvalitu spgnku.
·· ·· • ♦ · · • · · • · · * · · •· ·*ί·
Součást podstaty vynálezu tvoří také farmaceutický prostředek, který jako účinnou složku obsahuje alespoň jeden indolový derivát obecného vzorce I ve svrchu uvedeném významu nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou v účinném množství a v kombinaci s jedním nebo větším počtem farmaceuticky přijatelných nosičů nebo ředidel.
Součást podstaty vynálezu tvoří také použití indolových derivátů obecného vzorce I a jejich adičních solí s kyselinami pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení svrchu uvedených poruch.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat jako optické isomery, které jsou rovněž zahrnuty do rozsahu vynálezu.
Pod pojmem Cl-C6alkyl se rozumí alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku včetně, jako methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-methyl-2-propyl, 2-methyl-l-propyl, petnyl a hexyl.
Obdobně Cl-C6alkenyl a C2-C6alkinyl znamenají podobné skupiny o 2 až 6 atomech uhlíku včetně jedné dvojné nebo jedné trojné vazby, jde tedy například o ethenyl, propenyl, butenyl, ethinyl, propinyl a butinyl.
Pod pojmem Cl-C6alkoxyskupina,
Cl-C6alkylthioskupina, Cl-C6alkylsulfonyl, Cl-C6alkylaminoskupina, Cl-C6alkylkarbonyl a podobně se rozumí skupiny, v nichž alkylovou částí je Cl-C6alkyl ve svrchu uvedeném významu.
' ,.u
Pod pojmem C3-C8cykloalkyl se rozumí monocyklický nebo bicyklický uhlíkový systém o 3 až 8 atomech uhlíku, jako cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl a podobně.
Aryl znamená aromatickou skupinu s uhlíkovým kruhem, jako fenyl nebo naftyl, zvláště fenyl, popřípadě substituovaný methylovou skupinou nebo naftyl, substituovaný methylovou skupinou.
Acyl znamená v průběhu přihlášky formyl, Cl-C6alkylkarbonyl, arylkarbonyl, arylCl-C6alkylkarbonyl, C3-C8cykloalkylkarbonyl nebo C3-C8cykloalkylCl-C6alkylkarbonyl, pod pojmem thioacyl se rozumí acylová skupina, v níž je karbonylová skupina nahrazena thiokarbonylovou skupinou.
Adiční soli sloučenin podle vynálezu s kyselinami jsou farmaceuticky přijatelné soli s netoxickými kyselinami. Z organických kyselin je vhodná kyselina maleinová, fumarová, benzoová, askorbová, jantarová, šťavelová, bis-methylensalicylová, methansulfonová, ethandisulfonová, octová, propionová, vinná, salicylová, citrónová, glukonová, mléčná, jablečná, mandlová, skořicová, citrokonová, asparagová, stearová, palmitová, itakonová, glykolová, p-aminobenzoová, glutamová, benzensulfonová a theofilinoctová, použitelné jsou také soli s 8-halogentheofiliny, například s
8-bromtheofilinem. Jako příklad anorganických kyselin je možné uvést kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, sulfamovou, fosforečnou a dusičnou.
Farmaceutický prostředek podle vynálezu je možno podávat jakýmkoliv vhodným způsobem, například perorálně
• * · · · • » í í • · « ·* » · ve formě tablet, kapslí, prášků, sirupů a podobně nebo parenterálně ve formě roztoků pro injekční podáni. Tyto lékové formy se připravují známými postupy při použití jakýchkoliv běžných farmaceutických nosičů, ředidel, pomocných látek nebo přísad, které se běžně v tomto oboru užíváj i.
Sloučeniny podle vynálezu se obvykle podávají v lékové formě s obsahem jednotlivé dávky, která se pohybuje v rozmezí 0,01 až 100 mg.
Celková denní dávka je obvykle v rozmezí 0,05 až 500 mg, s výhodou 0,1 až 50 mg účinné látky.
Indolové deriváty podle vynálezu je možno připravit některým z následujících způsobů:
1) alkylací piperazinu, piperidinu nebo tetrahydropyridinu obecného vzorce II alkylačním derivátem obecného vzorce III
kde
L znamená odštěpitelnou skupinu, například atom halogenu nebo zbytek mesylátu nebo tosylátu a ·· ♦ « ·· ♦ · · » • · · • · » * * * ·· ···· ostatní symboly mají svrchu uvedený význam.
2) Reduktivní alkylací aminu obecného vzorce II reakčním činidlem obecného vzorce IV
kde E znamená zbytek aldehydu nebo aktivované karboxylové kyseliny a ostatní symboly mají svrchu uvedený význam. 3 *
3) Alkylací sloučeniny obecného vzorce VI alkylačním derivátem obecného vzorce V
kde X, R, R1 až R5, R9 až R12, n, m, W a přerušovaná čára mají svrchu uvedený význam,
L znamená odštěpitelnou skupinu, například atom halogenu nebo zbytek mesylátu nebo tosylátu a .3 • · * * • « · • ♦ · • ♦ ♦ tf··
Y1 až Y4 mají svrchu uvedený význam s tím rozdílem, že jeden ze symbolů Y1 až Y2, který je místem vazby, znamená NH nebo N”.
4) Redukcí tetrahydropyridinylové dvojné vazby v derivátech obecného vzorce VII
5) Redukcí amidové karbonylové skupiny ve sloučeninách obecného vzorce VIII
kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam.
6) Redukcí amidové karbonylové vazby.ve sloučenině obecného vzorce IX ♦*· ««·· * · · · ·· ·· * ♦ ♦ * · • · a * · * * t *· ··«
kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam.
7) Reduktivní alkylací aminu obecného vzorce XI reakčním činidlem obecného vzorce X
kde X, R, R1 až R5, R9 až R12, n, m, W a přerušovaná čára mají svrchu uvedený význam,
E znamená zbytek aldehydu nebo aktivované karboxylové kyseliny a
Y1 až Y4 mají svrchu uvedený význam s tím rozdílem, že jeden ze symbolů Y1 až Y2, který je místem vazby, znamená NH a člen kruhu, těsně sousedící se skupinou NH, znamená skupinu CH2. . ,· ♦· ♦♦ ♦ · · * • · · • · · ·· ····
8) Acylací aminu obecného vzorce XI reakčnim činidlem
kde X, R, R1 až R5, R9 až R12, n, m, W a přerušovaná čára máji svrchu uvedený význam,
E znamená zbytek aldehydu nebo aktivované karboxylové kyseliny a
Y1 až Y4 mají svrchu uvedený význam s tím rozdílem, že jeden ze symbolů Y1 až Y2, který je místem vazby, znamená NH a člen kruhu, těsně sousedící se skupinou NH, znamená skupinu CH2, načež se sloučenina obecného vzorce I izoluje ve volné formě nebo ve formě své farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
Alkylaci podle postupů 1) a 3) je možno snadno uskutečnit v inertním organickém rozpouštědle, například v alkoholu nebo ketonu s vhodnou teplotou varu, s výhodou v přítomnosti organické nebo anorganické baze,' například uhličitanu draselného, diisopropylethylaminu nebo triethylaminu z varu pod zpětným chladičem. Alkylaci je možno uskutečnit také při teplotě, odlišné od teploty varu v jednom ze svrchu uvedených rozpouštědel nebo v dimethylformamidu DMF, dimethylsulfoxidu DMSO nebo *0
Φ·« « • ·»
N-methylpyrrolidin-2-onu ΝΜΡ, s výhodou v přítomnosti baze.
Některé z aminů obecného vzorce II jsou známé z literatury nebo je možno je připravit analogickým způsobem, například podle dokumentů WO 98/28293, US 5576319 nebo WO 94/20459. Piperaziny obecného vzorce II je možno připravit z nitroindolů redukcí nitroskupiny na anilinovou skupinu, která se pak převede na piperazin známým způsobem, například podle publikace Kruše a další, Reci. Trav. Chim., Pays-Bas. 1988, 107, 303-309. Piperidiny, například 5-(piperidin-4-yl)-lH-indoly je možno připravit z odpovídajících tetrahydropyridinů podle dokumentu WO 94/20459. Alkylační reakční činidlo obecného vzorce III je známo například z publikací Oshiro a další, J. Med. Chem. 2000, 43, 177-189 a EP-Bl-512525 nebo je tyto látky možno připravit známými postupy, například podle Kowalski a další, J. Heterocyclic Chem. 2000, 37, 187-189, Mokrosz a další, Pharmazie 1997, 52, 423-428 a Misztal a další, Med. Chem. Res. 1992, 2, 82-87.
Alkylační reakční činidla obecného vzorce VI je možno připravit známými postupy, aminy obecného vzorce V se běžně podávají nebo jsou popsány v literatuře.
Reduktivní alkylaci podle postupů 2) a 7) je možno uskutečnit obvyklými postupy. Reakci je možno uskutečnit ve dvou stupních, například tak, že se na sebe naváží deriváty vzorce II/XI a reakční činidlo vzorce IV/X běžnými postupy přes chlorid karboxylové kyseliny nebo se použijí vazná reakční činidla, jako dicyklohexylkarbodiimid a pak se výsledný amin redukuje lithíumalumíniumhydridem nebo alanem, Reakci je také možno uskutečnit standardním způsobem v jediné reakční • · • * * · * ♦ #··» nádobě. Karboxylové kyseliny nebo aldehydy obecného vzorce IV/X je možno připravit známými postupy, například způsobem, popsaným pro alkylační reakční činidla vzorce III/V, avšak s použitím halogenalkanolových derivátů s chráněnou acetalovou skupinou nebo s použitím odpovídajícím způsobem chráněných derivátů karboxylových kyselin.
Alkylace podle postupu 3), s použitím sloučenin, v nichž Y1, Y2 nebo Y3 znamenají CO, CS, SO nebo S02, se provádí svrchu popsaným způsobem nebo je možno nechat reagovat anion dusíku vzorce VI se sloučeninou vzorce V. Anion vzorce VI je možno připravit v inertním organickém rozpouštědle, jako dimethylformamidu DMF, dimethylsulfoxidu, DMSO nebo N-methylpyrrolidin-2-onu NMP při použití silné baze, například hydridu sodíku před alkylací.
Redukce dvojné vazby postupem IV se obecně provádí katalytickou hydrogenací při poměrně nízkém tlaku do 0,3 MPa v Parrově přístroji nebo je možno použít redukční činidla, například diboran nebo hydroboráty, vytvořené přímo v reakční směsi z NabBH4 v kyselině trifluoroctové, reakce se provádí v inertních rozpouštědlech, jako tetrahydrofuranu THF, dioxanu nebo diethyletheru. Výchozí látky obecného vzorce VII je možno připravit některým z postupů 1), 3), 7) nebo 8).
Redukce amidové skupiny podle postupů 5) a 6) se snadno uskuteční působením lithiumaluminiumhydridu nebo alanu v intertním organickém rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu THF nebo diethyletheru při teplotě 0 °C až teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem.
' ·» • · • « · • *« • · · * · ♦ ·· ·♦· ··
Výchozí látky obecného vzorce VIII je možno připravit postupem 2) a 3), kdežto výchozí látky obecného vzorce IX je možno připravit některým ze způsobů 1), 7) a 8).
Reakce způsobem 8) se snadno uskuteční při použití vazných reakčních činidel, jako je například dicyklohexylkarbodiimid.
V experimentální části byla teplota tání stanovena na zařízení Buchi B-540 a je udávána bez opravy. Hmotová spektra byla měřena na systému PE Sciex API 150EX, opatřeném zdrojem APCI k získání informací o molekulové hmotnosti. Molekulární ion MH+ byl získán při nízkém napětí 5 až 20 V s fragmentací při vysokém napětí 100 až 200 V. 1H NMR spektra byla zaznamenávána při 250,13 MHz na zařízení Bruker AC 250 nebo při 500,13 MHz na zařízení Bruker DRX 500. Jako rozpouštědlo byl použit Deuterovaný chloroform (99,8 % D) nebo dimethylsulfoxid (99,9 % D). Jako vnitřní referenční standard byl užit TMS. Chemické posuny jsou vyjádřeny v hodnotách ppm. Pro NMR signály jsou použity následující zkratky: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, qv = kvintet, h = heptet, dd = dublet dubletů, dt = dublet tripletů, dq = dublet kvartetů, tt = triplet tripletů, m = multiplet, b = široký. NMR signály, odpovídající protonům kyselin byly většinou vynechány. Obsah vody v krystalických sloučeninách byl stanoven Karl Fischerovou titrací. Pro chromatografii na sloupci byl použit silikagel typu Kieselgel 60 s velikostí částic 40 až 60 mesh ASTM.
·♦ ' · ···· *♦ ··
····
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příprava meziproduktů
Ά. Alkylační reakční činidla
1-(2-chlorethyl)-3,4-dihydrochinolin-2(1H)-on
3,0 g 60% suspenze hydridu sodíku v minerálním oleji a 100 ml dimethylformamidu se udružuje na teplotě 15 až 18 °C a pak se přidá roztok 10,0 g 3,4-dihydrochinolin-2(lH)-onu ve 150 ml dímethylformamidu. Výsledná směs se míchá 60 minut při teplotě místnosti a pak se při teplotě 20 °C přidá roztok 10,0 g 2-chlorethylacetátu v 50 ml dimethylformamidu. Výsledná směs se zahřívá 2,5 hodiny na teplotu 80 °C, pak se zchladí a vlije se do ledu. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem, organické fáze se spojí, promyjí se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Surový produkt se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs ethylacetátu a heptanu 1:1, čímž se získá 10,2 g surového 1~(2-acetoxyethyl)-3,4-dihydrochinolin-2(1H)-onu. Směs 2,5 ml surového 1-(2-acetoxyethyl)-3,4-dihydrochinolin-2(1H)-onu ve formě methanolátu sodného (30% roztok v methanolu) a 250 ml methanolu se míchá 16 hodin při teplotě místnosti a pak se roztok odpaří ve vakuu. Odparek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs ethylacetátu a heptanu 1:^., čímž se získá odpovídající alkohol jako 4,9 g červené krystalické ··»· ♦♦ ··
látky. Tento alkohol se rozpustí ve 100 ml tetrahydrofuranu a k roztoku se přidá 8,2 ml triethylaminu. Výsledná směs se zchladí na 5 až 6 °C a přidá se roztok 2 ml chloridu kyseliny methansulfonové ve 25 ml tetrahydrofuranu. Směs se zfiltruje a odpaří do sucha ve vakuu. Odparek se rozpustí v 50 ml dimethylformamidu, přidá se 4,9 g chloridu lithného a výsledná směs se 5 minut zahřívá na teplotu 70 °C. Pak se směs vlije do nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se spojí, vysuší se síranem horečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu. Odparek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs ethylacetátu a heptanu v poměru 1:1, čímž se získá 2,9 g produktu ve formě červeného oleje.
1-(3-brompropan-l-yl)-3,4-dihydrochinolin-2(1H)-on
6,8 g 60% suspenze hydridu sodíku v minerálním oleji a 200 ml dimethylformamidu se udržuje na teplotě 20 až 25 °C a přidá se roztok 25,0 g 3,4-dihydrochinolin-2(1H)-onu ve 180 ml dimethylformamidu. Výsledná směs se míchá 10 minut při teplotě místnosti a pak se při teplotě 20 až 35 °C přidá roztok 172 g 1,3-dibrompropanu ve 150 ml dimethylformamidu. Výsledná směs se míchá 20 minut při teplotě 30 °C a pak se odpaří ve vakuu. Oparek se vlije do ledu a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem.
Organické fáze se spojí, promyjí se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým a odpaří ve vakuu. Surový produkt se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs acetátu a heptanu v poměry 1:1, čímž se získá 27 g produktu ve formě žlutého oleje.
v* • 4 • · ·*♦ 4 • 44 ·· 44 • ♦ 4 4 »4 4
4 4 * » 4
4444
Obdobným způsobem je možno připravit ještě následující sloučeniny:
1-(4-brombutan-l-yl)-3,4-dihydrochinolin-2(1H)-on z 3,4-dihydrochinolin-2(1H)-onu a 1,4-dibrombutanu
1- (5-brompentan-l-yl)-3,4-dihydrochinolin-2(1H)-on z 3,4-dihydrochinolin-2(1H)-onu a 1,5-dibrompentanu
4-(4-brombutan-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin-3(4H)-on z 3,4-dihydrochinolin-2H-l,4-benzoxazin-3(4H)-onu a
1,4-dibrombutanu
2- (3-hydroxypropan-l-yl)-3,4-dihydroisochinolin-l(2H)-on z 3, 4-dihydroisochinolin-l(2H)-onu a 3-brompropanolu
2-(4-brombutan-l-yl)-3,4-dihydroisochinolin-l(2H)-on z 3,4-dihydroisochinolin-l(2H)-onu a 1,4-dibrombutanu.
1-(3-brompropan-l-yl)-3,4-dihydroisochinolin-l(2H)-on
2-(3-hydroxypropan-l-yl)-3,4-dihydroisochínolin-l(2H)-on se rozpustí ve 100 ml tetrahydrofuranu a přidá se 5,2 ml triethylaminu. Výsledná směs se zchladí na 6 až 11 °C a přidá se roztok 1,4 ml chloridu kyseliny methansulfonové ve 25 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá 10 minut při teplotě 5 °C, pak se zfiltruje a odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí ve 250 ml acetonu, přidá se 6,5 g bromidu lithného a výsledná směs se vaří 2 hodiny pod zpětným chladičem. Pak se směs v|ije do nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a vodná fáze se ,¼ · «« * · • · ·«·
... . · •
l ·· • · · • · ♦ · • · > ·· · » extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se spojí, vysuší se síranem horečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu. Odparek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs ethylacetátu a heptanu v poměru 1:2, čímž se získá 2,7 g produktu ve formě žlutého oleje.
3- brom-l-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)propan-l-on
Roztok 18,4 g 3,4-dihydro-lH-isochinolinu a 19 g triethylaminu se zchladí na 5 °C a pak se přidá roztok 25 g 3-brompropanoylchloridu v 50 ml tetrahydrofuranu. Výsledná směs se míchá 45 minut při teplotě 45 °C, pak se zfiltruje a odpaří ve vakuu, produkt se použije bez dalšího čištění.
Podobným způsobem je možno připravit také následující sloučeninu:
4- brom-l-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)butan-l-on z 3,4-dihydro-lH-isochinolinu a
4- brombutanoylchloridu.
B. Aminy
5- (piperazin-l-yl)-lH-indol
Směs 34 g 5-nitro-lH-indolu, 2,5 g 5% paladia na aktivovaném uhlí s 50 % vody se protřepává s ethylacetátem při teplotě místnosti 1,5 hodiny při tlaku vodíku 0,3 MPa. Pak se směs zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá 28 g krystalické ,Μ · ··
4444 • 4
sloučeniny, která se rozpustí ve 400 ml tetrahydrofuranu. Roztok se pak přidá k vroucí směsi 54,4 g kyseliny N-benzyliminodioctové a 82,4 g 1,1'-karbonyldiimidazolu v 1100 ml tetrahydrofuranu a výsledná směs se 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Pak se směs zfiltruje a odpaří ve vakuu. Odparek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se použije směs ethylacetátu a triethylaminu 100:4, čímž se získá 57,5 g bílé krystalické látky, která se rozpustí ve 300 ml tetrahydrofuranu a roztok se přidá k alanu v 500 ml tetrahydrofuranu při teplotě 5 až 16 °C. Alan se připraví z 25 g lithiumaluminiumhydridu a 32,3 g koncentrované kyseliny sírové. Směs se míchá 45 minut při teplotě 5 °C a pak se reakce zastaví přidáním 50 ml vody, 25 ml 15% vodného roztoku hydroxidu sodného a 125 ml vody. Směs se vysuší síranem horečnatým, zfiltruje se a odpaří ve vakuu. Odparek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije ethylacetát, čímž se získá 44,9 g hnědé olejovité sloučeniny, která se rozpustí v 1000 ml methanolu, k roztoku se přidá 150 g mravenčanu amonného a 12 g 5% paladia na aktivním uhlí s 50 % vody. Směs se 45 minut vaří pod zpětným chladičem, pak se zchladí, zfiltruje a odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí ve směsi tetrahydrofuranu a ethylacetátu, načež se za chlazení přidá nasycený vodný roztok chloridu sodného a koncentrovaný vodný roztok amoniaku k alkalizaci reakční směsi. Obě fáze se oddělí, vodná fáze se ještě 2krát extrahuje směsí tetrahydrofuranu a ethylacetátu. Organické váze se spojí, promyjí se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Odparek se nechá krystalizovat ze směsi tetrahydrofuranu a n-heptanu, čímž se získá 17,3 g produktu.
·· • · • ·
·· ····
6- (piperazin-l-yl)-lH-indol
Sloučenina se připraví obdobným způsobem jako
5- (piperazin-l-yl)-lH-indol, jako výchozí látka se užije
6- amino-lH-indol podle publikace Brown a další, J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 5149-5150.
5-(3,5-dihydro-2H-pyridin-4-yl)-lH-indol
Příprava této látky je popsána v mezinárodní přihlášce WO 94/20459.
5-(piperidin-l-yl)-lH-indol
Směs 3,4 g 5-(3,6-dihydro-2H-piridin-4-yl)-1H-indolu, 0,2 g oxidu platiny a 50 ml kyseliny octové se protřepává 24 hodin při teplotě místnosti při tlaku vodíku 0,3 MPa. Pak se směs zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije 4 M roztok amoniaku v methanolu, čímž se získá 1,3 g produktu.
Příprava výsledných látek
Příklad 1
1) 5—{4 — [2—(2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)ethyl]piperazin-l-yl}-lH-indoloxalát
Směs 0,5 g 5-(piperazin-l-yl)-lH-indolu, 1,04 g 1-(2-chlorethyl)-3,4-dihydrochinolin72(1H)-onu, 1,08 g bromidu lithného, 1 ml triethylaminu, 2 ml • · · * dimethylformamidu, 25 ml tetrahydrofuranu a 25 ml butanonu se vaří 5 hodin pod zpětným chladičem. Směs se zfiltruje a odpaří ve vakuu. Odparek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs ethylacetátu, heptanu a triethylaminu v poměru 50:5:5. Výsledný produkt se izoluje z tetrahydrofuranu jako 0,15 g oxalátu. ^NMRÍDMSOά<ϊ): 2.55 (t, 2H); 2.80-2.95 (m, 4H); 3.05 (s, 4H); 3.15 (s, 4H); 4.15 (t, 2H); 6.30 (s, 1H);
6.85 (d, 1H); 6.95-7.10 (m, 2H); 7.15-7.35 (m, 5H); 10.85 (s, 1H). MS m/z: 375 (MH+),
174.
Příklad 2
2a) 5—{4—[3—(2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-y1)propan-1-yl] piperazin-l-y 1} -lH-indolhydrochlorid
Směs 1,8 g 5-(piperazin-l-yl)-ΙΗ-indolu ve 25 ml dimethylformamidu a 2,9 g 1-(3-brompropan-l-yl)-3,4-dihydrochinolin-2(1H)-onu ve 100 ml butanonu se smísí s 5 ml triethylaminu a výsledná směs se vaří 4 hodiny pod zpětným chladičem. Pak se směs zfiltruje a odpaří ve vakuu a odparek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu při použití směsi ethylacetátu a triethylaminu 100:4, čímž se získá 3,0 g surového produktu ve formě oranžového oleje. Výsledný produkt se izoluje z acetonu ve formě hydrochloridu jako 0,9 g bílé krystalické látky s teplotou tání 246 až 248 °C. ^NMRCDMSO^): 2.00-2.10(m, 2H);
2.55 (t, 2H); 2.90 (t, 2H); 3.25 (fa s, 6H); 3.50-3.70 (m, 4H); 3.95 (t, 2H); 6.35 (s, 1H); 6.95 (d, 1H); 7.05 (t, 1H); 7.15-7.40 (m, 6H); 11.05 (fa s, 2H). MS m/z: 389 (MH+),
188.
Obdobným způsobem je možno připravit také následující sloučeniny:
2b) 5— {—4— [4- (2~oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl) butan-1-yl ] piperazin-l-yl}-IH-indolhydrochlorid z 5-(piperazin-l-yl)-IH-indolu a l-(4-brombutan-l-yl)-3,4-dihydrochinolin-2 (1H)-onu, výsledný produkt má teplotu tání 233 až 236 °C.
lH NMR (DMSO-dg): 1.55-1.65 (m, 2H); 1.75-1.85 (m, 2H); 2.55 (t, 2H); 2.85 (t, 2H); 3.20 (s, 2H); 3.35 (b s, 2H); 3.45 (b s, 2H); 3.55-3.75 (m, 4H); 3.95 (t, 2H); 6.40 (s, 1H); 7.00 (t, 1H); 7.05 (d, 1H); 7.15 (d, 1H); 7.20-7.30 (m, 3H); 7.35 (s, 1H); 7.40 (d, 1H); 11.15 (b s, 2H). MS m/z: 403 (MH+).
2c) , 6(4- [3- (2-oxo-3, 4-dihydro-2H-chinolin-l-yl) propan-1—yl]piperazin-l-yl}-lH-indoloxalát z 6- (piperazin-l-yl) -IH-indolu a l-(3-brompropan-l-yl)-3,4-dihydrochinolin-2 (1H)-onu XH NMR (DMSO-de): 1.80-1.95 (m, 2H); 2.55 (t, 2H); 2.75-2.90 (m, 4H); 3.00 (s, 4H); 3.20 (s, 4H); 3.95 (t, 2H); 6.30 (s, 1H); 6.80 (d, 1H); 6.85 (s, 1H); 7.00 (t, 1H); 7.10-7.30 (m, 5H); 7.40 (d, 1H); 10.80 (s, 1H). MS m/z: 389 (MH+), 188.
2d, 6(4- [4- (2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl) butan-1-yl].piperazin-l-yl} -lH-indoloxalát z 6-(piperazin-l-yl)-IH-indolu a l(4-brombutan-l-yl)-3,4-dihydrochinolin-2(1H)-onu XHNMR (DMSO-dg): 1.55-1.75 (m, 4H); 2.55 (t, 2H); 2.85 (t, 2H); 2.95 (t, 2H); 3.15 (s, 4H); 3.25 (s, 4H); 3.95 (t, 2H); 6.30 (s, 1H); 6.80 (d, 1H); 6.90 (s, 1H); 7.00 (t, lfí); 7.10-7.30 (m, 4H); 7.40 (d, 1H); 10.80 (s, 1H). MS m/z: 403 (MH+).
2e) 5-{ 1- [3- (2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-lyl) propan-1-yl ] -3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl} -IH-indolhydrochlorid z 5- (3, 6-dihydro-2H-pyridin-4-yl) -IH-indolu a l-(3-brompropan-l-yl) -3,4-dihydrochinolin-2 (1H) -onu ____________ XH NMR (DMSO-4): 2.00-2. J5 (m, 2H); 2.55 (t, 2H); 2.752.95 (m, 4H); 3.25 (s, 4H); 3.55-3.80 (m, 2H); 3.90-4.10 (m, 2H); 6.05 (s, 1H); 6.45 (s, 1H);
7.05 (t, 1H); 7.15-7.30 (m, 4H); 7.30-7.45 (m,2H); 7.65 (s, 1H); 10.30 (b s, 1H); 11.20 (s,
1H). MS m/z: 386 (MH+) 217,149.
• · · ·
2f) 5-{1-[3-(2-OXO-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl) propan-1-yl]piperidin-4-yl}-lH-indolhydrochlorid z 5-(piperidin-4-yl)-ΙΗ-indolu a 1-(3-brompropan-l-yl) -3,4-dihydrochinolin-2(1H)-onu.
*HNMR (DMSO-de): 1.85-2.05 (m, 6H); 2.55-2.60 (m, 2H); 2.80-2.95 (m, 3H); 3.003.15 (m, 2H); 3.15-3.20 (m, 2H); 3.55 (d, 2H); 3.95 (t, 2H); 6.35 (s, 1H); 6.95 (d, 1H); 7.05 (t, 1H); 7.15-7.40 (m, 6H); 9.45 (b s, 1H); 11.00 (s, 1H). MS m/z: 388 (MH+) 188. _
Příklad 3
3a) 5-{4-[4-(3-oxo-3,4-dihydro-2H-l, 4-benzoxazin-4-yl) butan-1-yl]piperazin-l-yl}-lH-indolhydrochlorid
Směs 0,3 g 5-fluor-3-(piperidin-4-yl)-lH-indolu,
0,55 g 4-(4-brombutan-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin-3(4H)-onu a 0,75 g triethylaminu v 5 ml dimethylformamidu a 10 ml butanonu se vaří 6 hodin pod zpětným chladičem. Pak se směs odpaří ve vakuu a odparek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs ethylacetátu, ethanolu a triethylaminu 90:10:5, čímž se získá surový produkt, který se izoluje z tetrahydrofuranu jako hydrochlorid ve formě 0,3 g bílé krystalické látky.
lH NMR (DMSO-d«): 1.55-1.70 (m, 2H); 1.80-1.90 (m, 2H); 3.20 (t, 2H); 3.40 (b s, 2H); 3.50-3.80 (m, 6H); 3.95 (t, 2H); 4.65 (s, 2H); 6.40 (s, 1H); 6.95-7.15 (m, 4H); 7.25 (d, 1H); 7.40 (s, 1H); 7.45 (d, 1H); 11.20 (s, 1H); 11.40 (b. s). MS m/z: 405 (MH+).
Obdobným způsobem je připravit také následující sloučeniny:
3b) 5-{4-[3-(1-oxo-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-yl)propan-1-yl] piperazin-l-yl} -lH-indolhydrochlojrid z 5-(piperazin-l-yl)-ΙΗ-indolu a 1-(3-brompropan-l• · ··* ·
-yl) -3,4-dihydroisochinolin-l (2H) -onu !H NMR (DMSO-de): 2.05-2.20 (m, 2H); 3.05 (t, 2H); 3.20 (t, 2H); 3.30-3.80 (m, 12H); 6.40 (s, 1H); 7.05 (d, 1H); 7.25-7.45 (m, 5H); 7.50 (t, 1H); 7.90 (d, 1H); 11.10 (s, 1H); 11.30 (b_s, lH).MSm/z: 389 (MH+), 188.
3c) .5-(4-[4-(l-oxo-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-yl)butan-1-yl]piperazin-l-yl} -lH-indolhydrochlorid z 5-(piperazin-l-yl)-ΙΗ-indolu a 2-(4-brombutan-l-yl) -3,4-dihydroisochinolin-l (2H) -onu ’HNMR (DMSO-de): 1.60-1.70 (m, 2H); 1.70-1.90 (m, 2H); 3.00 (t, 2H); 3.153.75 (m, 14H); 6.40 (s, 1H); 7.05 (d, 1H); 7.25-7.40 (m, 5H); 7.45 (t, 1H); 7.90 (d, 1H);
11.10 (s, 1H); 11.25 (b s, 1H). MS m/z: 403 (MH+).
Příklad 4
4a) 5-(4-(3-(3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)propan-1-yl] piperazin-l-yl} -lH-indolhydrochlorid
Suspenze 0,56 g líthiumaluminiumhydrochloridu v 50 ml tetrahydrofuranu se míchá při teplotě 5 °C a přidává se 0,73 g koncentrované kyseliny sírové ve 25 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá při teplotě 5 °C 30 minut a pak se přidá 1,8 g 5-{4-[3-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)propan-1-yl]piperazin-l-yl}-1H-indolu v 50 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá 15 minut při teplotě 5 °C a pak se běžným způsobem zpracuje. Výsledná látka se izoluje z acetonu jako hydrochlorid ve formě 1,4 g bílé krystalické látky. NMR (DMSO-ds): 1.S0-1.95(m,2H);
1.95-2.10 (m, 2H); 2.65-2.75 (m, 2H); 3.10-3.80 (m, 14H); 6.35 (s, 1H); 6.50 (t, 1H); 6.65 (d, 1H); 6.90 (d, 1H); 6.90-7.00 (m, 2H); 7.25 (s, 1H); 7.30-7.40 (m, 2H); 11.05 (b. s, 2H). MS m/z: 375 (MH+), 199.
Obdobným způsobem je možno připravit také následující sloučeninu
4b) 5 — {4— [3— (3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl) propan-1-yl ] piperazin-l-yl} -lH-indolhydrochlorid z 5— {4— [4— (2-oxo-3, 4-dihydro-2H-chinolin-l-yl) butan-1-yl]piperazin-l-yl}-IH-indolu. Teplota tání 206 až 209°C.
XH NMR (DMSO-de): 1.65-1.80 (m, 2H); 1.80-1.90 (m, 2H); 1.90-2.05 (m,
2H); 2.75-2.85 (m, 2H); 2.25 (t, 2H); 3.40 (s, 4H); 3.60 (b s, 2H); 3.70-3.90 (m, 4H); 4.00 (b s, 2H); 6.55 <s, 1H); 6.85 (b. s, 1H); 7.00-7.20 (m, 3H); 7.35 (d, 1H); 7.50 (s, 1H); 7.55 (d, 1H); 7.80 (s, 1H); 11.45 (s, 1H); 12.00 (b. s, 1H). MS m/z: 389 (MH+),
256.
Příklad 5
5a) 5-{ 4- [3- (3, 4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl) -3-oxopropan-l-yl]piperazin-l-yl} - lH-indolhydrochlorid
0,6 g 5-(piperazin-l-yl)-IH-indolu, 1,2 g 3-brom-l-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)propan-l-onu a 0,41 g uhličitanu draselného se zahřívá 16 hodin na teplotu 80 °C. Směs se odpaří ve vakuu a odparek se čistí rychlou chromatografii na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs ethylacetátu, ethanolu a triethylaminu 90:5:5, čímž se získá surový produkt, který se izoluje z tetrahydrofuranu jako hydrochlorid ve formě bílé krystalické pevné látky s teplotou tání 209 až 211 °C.
Ή NMR (DMSO-de): 2.75-2.85 (m, 0.8H); 2.853.00 (m, 1.2H); 3.15 (t, 2H); 3.50 (t, 2H); 3.65 (s, 2H); 3.75 (t, 2H); 3.85 (s, 6H); 4.65 (s, : 1.2H); 4.75 (s, 0.8H); 6.50 (s, 1H); 7.15-7.25 (m, 4H); 7.30 (d, 1H); 7.45 (s, 1H); 7.55 (d, | 1H); 7.70 (s, 1H); 11.40 (s, 1H). MS m/z: 389 (MH+), 252,214. í
Obdobným způsobem je možno připravit také následující sloučeninu
5b) 5—{4—[4 —(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl) -4-oxobutan-1-yl]piperazin-l-yl}-IH-indol z 5-(piperazin-l-yl)-ΙΗ-indolu a 4-brom-l-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl) butan-l-onu, teplota tání
122 až 125 °C. Ή NMR (DMSO-ds): 1.70-1.85 (m,2H);2.30-2.40 (m,2H); 2.402.50 (m, 2H); 2.75-2.80 (m, 0.8H); 2.85-2.90 (m, 1.2H); 3.05 (s, 4H); 3.35 (s, 4H); 3.70 (t, 2H); 4.60 (s, 1.2H); 4.70 (s, 0.8H); 6.30 (s, 1H); 6.35 (d, 1H); 7.00 (s, 1H); 7.15-7.35 (m, 6H); 10.80 (s, 1H). MS m/z: 403 (MH+), 270.
Farmakologické zkoušky
Sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny známým a běžně používaným farmakologickým zkouškám:
Inhibice vazby [3H] YM-09151-2 na lidské dopaminové receptory D4
Při tomto postupu se in vitro stanoví inhibice vazby 0,06 nM [3H]YM-09151-2 na membrány, klonované lidské dopaminové receptory D4(2, k jejichž expresi dochází v buňkách CHO. Metoda byla modifikována podle NEN Life Science Products, lne., technické údaje podle PC2533-10/96.
Inhibice vazby [3H] ketanserinu na receptory 5-HT2a
Sloučeniny byly podrobeny zkouškám na svou afinitu k receptorům 5-HT2a stanovením jejich schopnosti vyvolat inhibici vazby 0,50 nM [3H]ketanserinu na membrány krysí • · mozkové kůry in vitro. Zkouška byla provedena podle publikace Sánchez a další, Drug Dev. Res. 1991, 22, 239250. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 1.
Tabulka 1. Vazba, hodnoty IC5o v nM nebo % inhibice
| Sloučenina č. | Vazba D4 | Vazba 5-HT2ň |
| 1 | 90 % při 50 nM | 29 |
| 2a | 3,2 | 13 |
| 2b | 18 | 17 |
| 2c | 94 % pří 50 nM | 32 |
| 2d | 58 % při 50 nM | 46 % při 100 nM |
| 2e | 0, 97 | 6, 6 |
| 2f | 1,6 | 22 |
| 3a | 56 % při 50 nM | 89 % při 100 nM |
| 3b | 78 % při 50 nM | 90 |
| 3c | 56 % při 50 nM | 93 % při 100 nM |
| 4a | 2,6 | 27 |
| 4b | 8,8 | 19 |
| 5a | 73 % při 50 nM | 29 % při 100 nM |
| 5b | 81 % při 50 nM | 4,0 |
Sloučeniny nemají žádnou nebo mají pouze nízkou afinitu pro dopaminové receptory D2 a některé z nich mají velmi nízkou afinitu pro alfa-1 adrenergní receptory.
Mimoto mají uvedené látky velmi dobrou rozpustnost a metabolickou stálost.
Z uvedených důvodů je tyto látky možno použít k léčení pozitivních a negativních příznaků schizofrenie, k léčení dalších psychóz, úzkostných poruch, jako je generalizovaná úzkostná porucha, panické stavy a nutkavé obsesivní poruchy, deprese, agresivní stavy, kognitivní poruchy, vedlejší účinky běžných antipsychotických látek, migréna, nedostatečná pozornost, poruchy, spojené s hyperaktívitou, mimoto uvedené látky zlepšují kvalitu spánku. Zvláště vhodné jsou sloučeniny podle vynálezu pro léčení pozitivních a negativních příznaků schizofrenie bez vyvolání extrapyramidových vedlejších účinků.
Farmaceutické prostředky
Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno připravit běžnými postupy.
Například tablety je možno připravit tak, že se účinná látka smísí s běžnými pomocnými látkami a/nebo ředidly a vzniklá směs se lisuje v běžném tabletovacím lisu. Jako příklady pomocných látek nebo ředidel je možno uvést kukuřičný škrob, bramborový škrob, mastek, stearan hořečnatý, želatinu, laktózu, gumy a podobné. Mimo to je možno použít jakékoliv další pomocné látky nebo přísady, jako barviva, látky pro úpravu chuti, konzervační prostředky a podobně za předpokladu, že jsou kompatibilní s účinnou látkou.
Roztoky pro injekční podání je možno připravit tak, že se účinná složka rozpustí spolu s přípradnými přísadami v části rozpouštědla, s výhodou ve sterilní vodě, roztok se doplní na požadovaný objem, sterilizuje se a plní se do vhodných ampulí nebo lahviček. K přípravě takových roztoků je možno použít jakékoliv běžně užívané přísady, například látky pro úpravu osmotického tlaku, konzervační prostředky, antioxidačníčinidla a podobně.
Dále budou uvedeny typické farmaceutické prostředky podle vynálezu a jejich složení.
1) Tablety, s obsahem 5,0 mg účinné látky, přepočítáno na volnou látku:
Složka mg účinná látka 5,0 laktóza 60 kukuřičný škrob 30 hydroxypropylcelulóza 2,4 mikrokrystalická celulóza 19,2 sodná sůl zesítěné karmelózy typ A 2,4 stearan hořečnatý 0,84
2) Tablety, s obsahem 0,5 mg účinné látky, přepočítáno na volnou látku:
Složka mg účinná látka 0,5 laktóza 46,9 kukuřičný škrob 23,5 polyvinylpyrrolidon 1,8 mikrokrystalická celulóza 14,4 sodná sůl zesítěné karmelózy typ A 1,8 stearan hořečnatý 0,63
3) Sirup, který v 1 ml obsahuje následující složky:
účinná látka 25 mg sorbitol 500 mg hydroxypropylcelulóza 15 mg glycerol 50 mg x methylparaben 1 mg
propyIparaben ethanol látka pro úpravu chuti sodná sůl sacharinu voda
4) Roztok pro injekční složky:
účinná látka sorbitol kyselina octová sodná sůl sacharinu voda
0,1 mg 0,005 ml 0,05 mg 0,5 mg do 1 ml podání obsahuje v 1 ml následující
0,5 mg 5,1 mg 0,05 mg 0,5 mg do 1 ml
Claims (31)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Indolové deriváty obecného vzorce I kdea) Y1 znamená atom dusíku, vázaný na Z, Za Y2 se volí ze skupiny CH2, CO, CS, SO a S02 za předpokladu, že alespoň jeden ze symbolů Z a Y2 znamená CH2, Y3 znamená O, S nebo CHR7 a Y4 znamená 0, S nebo CHR8 za předpokladu, že pouze 1 ze symbolů Y3 a Y4 znamená 0 nebo S,b) Y2 znamená atom dusíku, vázaný na Z, Za Y1 se volí ze skupiny CH2, CO, CS, SO a S02 za předpokladu, že alespoň jeden ze symbolů Z a Y1 znamená CH2, Y3 znamená CHR7 a Y4 znamená 0, S nebo CHR8,c) Y2 znamená atom dusíku, vázaný na Z, Za Y3 se volí ze skupiny CH2, CO, CS, SO a S02 za předpokladu, že alespoň jeden ze symbolů Z a Y3 znamená CH2 nebo CHR6 a Y4 znamená 0, S nebo CHR3,W znamená chemickou vazbu, 0, S, CO,XCS, SO nebo SO2, • ·· · *·· · · n znamená Ο až 5, m znamená O až 5 a n+m znamená 1 až 6 za předpokladu, že v případě W znamená atom kyslíku nebo síry, pak n > 2 a m > 1, a v případě, že W znamená CO,CS, SO nebo SO2, pak η > 1 a m > 1,X znamená C, CH nebo N za předpokladu, že v případě, že X znamená C, znamená přerušovaná čára chemickou vazbu a v případě, že X znamená N nebo CH, přerušovaná čára neznamená žádnou vazbu, jeden ze symbolůR1, R2, R3 a R4 vyzváří vazbu k X a ostatní symboly R1, R2, R3, R4 a R5 * a R9 až R12 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, Cl-C6alkylaminoskupinu, diCl-C6alkylaminoskupinu, Cl-C6alkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkinyl, Cl-C6alkoxyskupinu, Cl-C6alkylthioskupinu, Cl-C6alkyl, substituovaný hydroxyskupinou nebo thiolovou skupinou, C3-C8cykloalkyl, C3-C8cykloalkylCl-C6alkyl, acyl, thioacyl, aryl, trifluormethyl, trifluormethylsulfonyl nebo Cl-C6alkylsulfonyl,R znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, C2-C6alkenyl,C2-C6alkinyl, Cl-C6alkyl, substituovaný hydroxyskupinou nebo thiolovou skupinou, C3-C8cykloalkyl, C3-C8cykloalkylCl-C6alkyl, acyl, thioacyl, Cl-C6alkylsulfonyl nebo trifluormethylsulfonyl, jakož i farmaceuticky přijatelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.
- 2. Indolové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, kde Y1 znamená atom dusíku, vázaný na Z, Z a Y2 se volí ze skupiny CH2, CO, CS, SO a S02 za předpokladu, že alespoň jeden ze symbolů Z a Y2 znamená CH2, Y3 znamená 0,S nebo CHR7 a Y4 znamená 0, S nebo CHR8 za předpokladu, že pouze 1 ze symbolů Y3 a Y4 znamená 0 nebo S.• · • ·*·φ
- 3. Indolové deriváty podle nároku 2, obecného vzorce I, kde Y1 znamená atom dusíku, vázaný na Z, Z a Y2 se volí ze skupiny CH2 a CO za předpokladu, že alespoň jeden ze symbolů Z a Y2 znamená CH2, Y3 znamená CHR7 a Y4 znamená0, S nebo CHR8.
- 4. Indolové deriváty podle nároku 2, obecného vzorce I, kde Y1 znamená atom dusíku, vázaný na Z, Z znamená CH2, Y2 znamená CO, Y3 znamená CHR7 a Y4 znamená 0, S nebo CHR8.
- 5. Indolové deriváty podle nároku 2, obecného vzorce I, kde Y1 znamená atom dusíku, vázaný na Z, Z znamená CH2, Y2 znamená CO, Y3 znamená CH2 a Y4 znamená CH2.
- 6. Indolové deriváty podle nároku 2, obecného vzorce I, kde Y1 znamená atom dusíku, vázaný na Z, Z a Y2 znamenají CH2, Y3 znamená CHR7 a Y4 znamená 0, S nebo CHR8.
- 7. Indolové deriváty podle nároku 2, obecného vzorce I, kde Y1 znamená atom dusíku, vázaný na Z, Z znamená CO, Y2 znamená CH2, Y3 znamená CHR7 a Y4 znamená 0, S nebo CHR8.
- 8. Indolové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, kde Y2 znamená atom dusíku, vázaný na Z, Z a Y1 se volí ze skupiny CH2, CO, CS, SO a S02 za předpokladu, že alespoň jeden ze symbolů Z a Y1 znamená CH2, Y3 znamená CHR7 a Y4 znamená 0, S nebo CHR8.
- 9. Indolové deriváty podle nároku 8, obecného vzorce I, kde Y2 znamená atom dusíku, vázaný na Z, Z a Y1 se volí ze skupiny CH2 a CO za předpokladu, že alespoň jeden z těchto symbolů znamená CH2, Y3 znamená CHR7 a Y4 znamená 0, S nebo CHR8..*· tt • » • · • 9 * · 9 · · · * ♦ · 99 9 9 9 9 • 9 9 9 ···· *9 9999
- 10. Indolové deriváty podle nároku 8, obecného vzorce I, kde Y2 znamená atom dusíku, vázaný na Z, Z znamená CH2, Y1 znamená CO, Y3 znamená CHR7 a Y4 znamená 0, S nebo CHR8.
- 11. Indolové deriváty podle nároku 8, obecného vzorce I, kde Y2 znamená atom dusíku, vázaný na Z, Z znamená CH'2, Y1 znamená CO, Y3 znamená CH2 a Y4 znamená CH2.
- 12. Indolové deriváty podle nároku 8, obecného vzorce I, kde Y2 znamená atom dusíku, vázaný na Z, Z a Y1 znamenají CH2, Y3 znamená CHR7 a Y4 znamená 0, S nebo CHR8.
- 13. Indolové deriváty podle nároku 8, obecného vzorce I, kde Y2 znamená atom dusíku, vázaný na Z, Z znamená CO, Y1 znamená CH2, Y3 znamená CHR7 a Y4 znamená 0, S nebo CHR8.
- 14. Indolové deriváty podle nároku 8, obecného vzorce I, kde Y2 znamená atom dusíku, vázaný na Z, Z znamená CO, Y1 znamená CH2, Y3 znamená CH2 a Y4 znamená CH2.
- 15. Indolové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, kde Y2 znamená atom dusíku, vázaný na Z, Z a Y3 se volí ze skupiny CH2, CO, CS, SO a S02 za předpokladu, že alespoň jeden ze symbolů Z a Y3 znamená CH2 nebo CHR6 a Y4 znamená 0, S nebo CHR8.
- 16. Indolové deriváty podle nároku 15, obecného vzorce I, kde Y2 znamená atom dusíku, vázaný na Z, Z a Y3 se volí ze skupiny CH2 a CO, Y1 znamená CHR6 a Y4 znamená 0,S, nebo CHR8.,:·* ·*
- 17. Indolové deriváty podle nároku 15, obecného vzorce I, kde Y2 znamená atom dusíku, vázaný na Z, Z znamená CH2, Y3 znamená CO, Y1 znamená CHR6 a Y4 znamená 0, S nebo CHR8.
- 18. Indolové deriváty podle nároku 15, obecného vzorce I, kde Y2 znamená atom dusíku, vázaný na Z, Z a Y3 znamenají CH2, Y1 znamená CHR6 a Y4 znamená 0, S nebo CHR8.
- 19. Indolové deriváty podle nároku 15, obecného vzorce I, kde Y2 znamená atom dusíku, vázaný na Z, Z znamená CO, Y3 znamená CH2, Y1 znamená CHR6 a Y4 znamená 0, S nebo CHR8.
- 20. Indolové deriváty podle nároku 1 až 19, obecného vzorce I, kde jeden ze symbolů R1, R2, R3 a R4 tvoří vazbu k X a ostatní symboly R1, R2, R3, R4 a R5 a R9 až R12 se volí ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, Cl-C6alkyl,Cl-6alkoxyskupina, Cl-C6alkylthioskupina, hydroxyskupina a trifluormethyl a R znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl nebo Cl-C6alkylkarbonyl.
- 21. Indolové deriváty podle nároku 20, obecného vzorce I, kde R2 nebo R3 tvoří vazbu k X.
- 22. Indolové deriváty podle nároku 1 až 19, obecného vzorce I, kde X znamená N.
- 23. Indolové deriváty podle nároku 1 až 19, obecného vzorce I, kde X znamená C.• ··4 4 •4 44··
- 24. Indolové deriváty podle nároku 1 až 19, obecného vzorce I, kde X znamená CH.
- 25. Indolové deriváty podle nároku 1 až 19, obecného vzorce I, kde R6, R7 a R8 znamenají atomy vodíku.
- 26. Indolové deriváty podle nároku 1 až 19, obecného vzorce I, kde R, R1 až R5 a R9 až R12 znamenaní atomy vodíku nebo halogenu.
- 27. Indolové deriváty podle nároku 1 až 19, obecného vzorce I, kde W znamená chemickou vazbu a n+m znamená 2 až 4.
- 28. Indolové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, ze skupiny5-{ 4-[2-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)ethyl]piperazin-l-yl}-lH-indol,5—{4 — [3 — (2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin- 1-yl)propan-1-yl]piperazin-l-yl}-lH-indol,5 - { 4 - [4 - (2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl) butan-1-yl]piperazin-l-yl}-lH-indol,5-{ 4- [3- (2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl) propan-1-yl]piperazin-l-yl}-lH-indol,5-{4 - [4 - (2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl) butan-1-yl]piperazin-l-yl}-lH-indol,5-{ 4- [3- (2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl) propan-l-yl] -3, 6-dihydro-2H-pyridin-4-yl)-lH-indol,5-{ 4- [3- (2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl) propan-1-yl]piperidin-l-yl}-lH-indol,5-{ 4- [4- (3-oxo-3,4-dihydro-2H-l, 4-benzoxazin-4-yl) butan-1-yl]piperazin-l-yl}-lH-indol,5-{ 4- [3- (l-oxo-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-yl) propan-1·* · · • · · • · · · ♦ « · ·· ·· ·» • · · · · « • · · · • · · · · • · · · • · ♦· ·· · «-yl]piperazin-l-yl}-lH-indol,5—{4—[4— (1-oxo-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-yl) butan-1-yl]piperazin-l-yl}-lH-indol,5—{4—[3—(3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)propan-1-yl]piperazin-l-yl}-lH-indol,5-{4-[3-(3,4-dihydro-2H-chinoiin-1-yl) propan-1-yl]piperazin-l-yl}-1H-indol,5-{ 4- [3- (3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl) -3-oxopropan-l-yl]piperazin-l-yl}-IH-indol a5—{4 —[4 —(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl) -4-oxobutan-l-yl]piperazin-l-yl}-lH-indol nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
- 29. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t í m, že jako svou účinnou složku obsahuje indolový derivát obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 28 v léčebně účinném množství spolu s jedním nebo větším počtem farmaceuticky přijatelných nosičů nebo ředidel.
- 30. Použití indolových derivátů obecného vzorce I, podle některého z nároků 1 až 28 pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení pozitivních a negativních příznaků schizofrenie, jiných psychóz, úzkostných poruch, například generalizovaných úzkostných stavů, panické poruchy a obsesivní nutkavé poruchy, deprese, agrasivních stavů, kognitivních poruch, vedlejších účinků, vyvolaných běžnými antipsychotickými látkami, migrény, poruch pozornosti, poruch spojených s hyperaktivitou a pro zlepšení kvality spánku.
- 31. Způsob léčení pozitivních a negativních příznaků schizofrenie, jiných psychóz, úzkostných poruch, • » ··· · ·· ·· ·· • ♦ · · · « • · · · • · · · · • · · · ·*♦· ·· ··«· například generalizovaných úzkostných stavů, panické poruchy a obsesivní nutkavé poruchy, deprese, agrasivních stavů, kognitivních poruch, vedlejších účinků, vyvolaných běžnými antipsychotickými látkami, migrény, poruch pozornosti, poruch spojených s hyperaktivitou a pro zlepšení kvality spánku, vyznačující se tím, že se podává léčebně účinné množství indolového derivátu obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 28 .
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA200001018 | 2000-06-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20024192A3 true CZ20024192A3 (cs) | 2003-04-16 |
Family
ID=8159589
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20024192A CZ20024192A3 (cs) | 2000-06-29 | 2001-06-13 | Indolové deriváty |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20030232822A1 (cs) |
| EP (1) | EP1299380B1 (cs) |
| JP (1) | JP2004501912A (cs) |
| KR (1) | KR20030011365A (cs) |
| CN (1) | CN1439004A (cs) |
| AR (1) | AR028736A1 (cs) |
| AT (1) | ATE268765T1 (cs) |
| AU (1) | AU2001273882A1 (cs) |
| BG (1) | BG107471A (cs) |
| BR (1) | BR0112286A (cs) |
| CA (1) | CA2414115A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20024192A3 (cs) |
| DE (1) | DE60103761D1 (cs) |
| EA (1) | EA200300084A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0300786A2 (cs) |
| IL (1) | IL153254A0 (cs) |
| IS (1) | IS6642A (cs) |
| MX (1) | MXPA02012506A (cs) |
| NO (1) | NO20026029D0 (cs) |
| PL (1) | PL358966A1 (cs) |
| SK (1) | SK1092003A3 (cs) |
| WO (1) | WO2002000645A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200209886B (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0117577D0 (en) * | 2001-02-16 | 2001-09-12 | Aventis Pharm Prod Inc | Novel heterocyclic substituted carbonyl derivatives and their use as dopamine D receptor ligands |
| WO2004020437A1 (en) * | 2002-08-29 | 2004-03-11 | H. Lundbeck A/S | S-(+)-3-{1-[2-(2,3-dihydro-1h-indol-3-yl)ethyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl}-6-chloro-1h-indole and acid addition salts thereof |
| DE102004027358A1 (de) * | 2004-06-04 | 2005-12-29 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Pyrimidinverbindungen und ihre Verwendung |
| US8759342B2 (en) | 2006-07-31 | 2014-06-24 | Janssen Pharmaceutica Nv | Benzo[1,4]oxazin-3-one, benzo[1,4]thiazin-3-one and quinolin-2-one urotensin II receptor antagonists |
| SE531698C2 (sv) | 2007-07-12 | 2009-07-07 | Respiratorius Ab | Nya bronkdilaterande a,b-omättade amider |
| FR2953839A1 (fr) * | 2009-12-14 | 2011-06-17 | Sanofi Aventis | Nouveaux derives d'(heterocycle-piperidine condensee)-(piperazinyl)-1alcanone ou d'(heterocycle-pyrrolidine condensee)-(piperazinyl)-1alcanone et leur utilisation comme inhibiteurs de p75 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL310443A1 (en) * | 1993-03-01 | 1995-12-11 | Merck Sharp & Dohme | Derivatives of pyrolo-pyridine |
| ZA9711376B (en) * | 1996-12-20 | 1998-07-21 | Lundbeck & Co As H | Indole or dihydroindole derivatives |
-
2001
- 2001-06-13 MX MXPA02012506A patent/MXPA02012506A/es unknown
- 2001-06-13 CN CN01811847A patent/CN1439004A/zh active Pending
- 2001-06-13 CZ CZ20024192A patent/CZ20024192A3/cs unknown
- 2001-06-13 WO PCT/DK2001/000407 patent/WO2002000645A1/en not_active Application Discontinuation
- 2001-06-13 IL IL15325401A patent/IL153254A0/xx unknown
- 2001-06-13 PL PL01358966A patent/PL358966A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-06-13 KR KR1020027017614A patent/KR20030011365A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-06-13 AT AT01940241T patent/ATE268765T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-06-13 CA CA002414115A patent/CA2414115A1/en not_active Abandoned
- 2001-06-13 AU AU2001273882A patent/AU2001273882A1/en not_active Abandoned
- 2001-06-13 DE DE60103761T patent/DE60103761D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-13 SK SK109-2003A patent/SK1092003A3/sk unknown
- 2001-06-13 JP JP2002505393A patent/JP2004501912A/ja not_active Withdrawn
- 2001-06-13 EA EA200300084A patent/EA200300084A1/ru unknown
- 2001-06-13 HU HU0300786A patent/HUP0300786A2/hu unknown
- 2001-06-13 BR BR0112286-0A patent/BR0112286A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-06-13 EP EP01940241A patent/EP1299380B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-19 AR ARP010102901A patent/AR028736A1/es unknown
-
2002
- 2002-11-29 IS IS6642A patent/IS6642A/is unknown
- 2002-12-05 ZA ZA200209886A patent/ZA200209886B/en unknown
- 2002-12-16 NO NO20026029A patent/NO20026029D0/no not_active Application Discontinuation
- 2002-12-17 US US10/327,670 patent/US20030232822A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-01-17 BG BG107471A patent/BG107471A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA200209886B (en) | 2003-12-05 |
| HUP0300786A2 (hu) | 2003-07-28 |
| WO2002000645A1 (en) | 2002-01-03 |
| SK1092003A3 (en) | 2003-05-02 |
| ATE268765T1 (de) | 2004-06-15 |
| BG107471A (en) | 2003-10-31 |
| JP2004501912A (ja) | 2004-01-22 |
| CA2414115A1 (en) | 2002-01-03 |
| MXPA02012506A (es) | 2003-04-25 |
| NO20026029L (no) | 2002-12-16 |
| EA200300084A1 (ru) | 2003-06-26 |
| EP1299380B1 (en) | 2004-06-09 |
| US20030232822A1 (en) | 2003-12-18 |
| NO20026029D0 (no) | 2002-12-16 |
| AU2001273882A1 (en) | 2002-01-08 |
| IL153254A0 (en) | 2003-07-06 |
| BR0112286A (pt) | 2003-05-13 |
| PL358966A1 (en) | 2004-08-23 |
| CN1439004A (zh) | 2003-08-27 |
| DE60103761D1 (de) | 2004-07-15 |
| AR028736A1 (es) | 2003-05-21 |
| EP1299380A1 (en) | 2003-04-09 |
| IS6642A (is) | 2002-11-29 |
| KR20030011365A (ko) | 2003-02-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20040044007A1 (en) | Indoline derivatives | |
| EP1294710B1 (en) | Indole derivatives useful for the treatment of cns disorders | |
| CZ20024192A3 (cs) | Indolové deriváty | |
| AU2001273881A1 (en) | Indole derivatives useful for the treatment of CNS disorders | |
| CZ200357A3 (cs) | Indolové deriváty | |
| EP1468996B1 (en) | Indole derivatives for the treatment of CNS disorders | |
| MXPA02012149A (en) | Indole derivatives useful for the treatment of cns disorders | |
| SK402003A3 (en) | Indole derivatives, pharmaceutical composition comprising same and their use | |
| SK512003A3 (en) | Indole derivatives useful for the treatment of CNS disorders |