CZ20023674A3

CZ20023674A3 - Nové polycyklické indanylimidazolové sloučeniny s alfa2 adrenergní aktivitou

Info

Publication number: CZ20023674A3
Application number: CZ20023674A
Authority: CZ
Inventors: Jari Ratilainen; Paavo Huhtala; Arja Karjalainen; Antti Haapalinna; Raimo Virtanen; Jyrki LEHTIMÄKI; Arto Karjalainen
Original assignee: Orion Corporation
Priority date: 2000-05-08
Filing date: 2001-05-07
Publication date: 2003-09-17
Also published as: ATE302757T1; IL152401A0; NO20025323D0; JP2003532712A; WO2001085698A1; EP1280779B1; EP1280779A1; RU2002132883A; AU5846901A; US6362211B2; AU2001258469B2; CA2408290A1; NO20025323L; NZ522274A; US20020013356A1; ES2247107T3; DE60112917D1; DE60112917T2; PT1280779E; PE20011321A1

Description

Oblast techniky í

í Předkládaný vynález se týká nových farmakologicky aktivních polycyklických indanylimidazolových derivátů a jejich farmaceuticky přijatelných solí a esterů, a dále se týká farmaceutických přípravků, které je obsahují.

Dosavadní stav techniky

Je známo, že některé deriváty imidazolu mají afinitu k alfal a/nebo alfa2 adrenoceptorům (adrenergním receptorům). V souladu s tím, inter alia, WO-A-97/12874 popisuje imidazolové substituované deriváty (1,2,3,4-tetrahydro-lnaftalenyl)- a (2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)-, které mají afinitu k alfa2 adrenoceptorům, většina z nich jsou selektivní agonisté alfa2 adrenoceptoru. EP-A-0 717037 popisuje 4-(1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)- a 4-(2,3-dihydro-lHinden-l-yl)-ΙΗ-imidazolové deriváty, které mají alfa2 adrenoceptor agonistickou a alfal adrenoceptor antagonistickou aktivitu. Kromě toho jsou známy imidazolové deriváty popsané v EP-A-0 183492 jako antagonisté alfa2 adrenoceptoru. Sloučeniny působící na alfa adrenoceptory mohou projevovat celou řadu periferních a/nebo CNS (centrální nervový systém) účinků u savců.

Podstata vynálezu

Původci nyní zjistili, že předkládané polycyklické indanylimidazolové deriváty podle vynálezu projevují afinitu k alfa2 adrenoceptorům, takže mohou být použitelné v léčbě různých nemocí nebo chorobných stavů, ve kterých jsou zapojeny alfa2 adrenoceptory. Takové nemoci nebo chorobné stavy zahrnují různé chorobné stavy centrálního nervového systému (CNS), tj . neurologické, psychiatrické nebo chorobné stavy a také různé chorobné stavy systému, např. diabetes, ortostatickou hypotenzi, lipolytické chorobné stavy (jako je například obezita) nebo sexuální dysfunkci.

kognitivní periferního

Podrobný popis vynálezu

Polycyklické indanylimidazolové deriváty podle vynálezu jsou reprezentovány následujícím vzorcem (I):

O)

-A- tvoří, spolu se dvěma atomy uhlíku, ke kterým je připojen, kruhový systém vybraný z částečně nebo plně saturovaného monocyklického karbocyklického kruhu se 3 až 7 atomy kruhu a částečně nebo plně saturovaného bicyklického přemostěného karbocyklického kruhu se 6 až 10 atomy kruhu, kde každý z kruhových systémů tvořených -A- je volitelně kondenzovaný k benzenovému kruhu, který je volitelně substituován jedním až . -4 třemi substituentem(substituenty) Ri, každý Ri je nezávisle atom halogenu, skupina OH, skupina NH₂, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, OH-aikylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, mono- nebo dialkylaminoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo OH-alkoxyalkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkoxylové části, každý R₂ je nezávisle atom halogenu, skupina OH, skupina =0, skupina =CH₂, skupina NH₂, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 halogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 OH-alkylová skupina obsahující 1 až 6

NH₂-alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo mononebo dialkylaminoxyskupina obsahující 1 až δ atomů uhlíku,

R₃ je atom H, atom F, skupina OH, skupina =0, skupina =CH₂, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupina NH₂ nebo mono- nebo dialkylaminoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, m je 0, 1, 2 nebo 3 a t je 0, 1, 2 nebo 3, nebo jejich farmaceuticky přijatelný ester nebo sůl.

2 až	6 atomů
atomů	uhlíku,
atomů	uhlíku,
atomů	uhlíku,

V jedné výhodné podskupině sloučenin vzorce (I) kruh vytvořený -A- je plně saturovaný monocyklický karbocyklický kruh se 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomy kruhu, např. cyklopropanový kruh, cyklobutanový kruh, cyklopentanový kruh, cyklohexanový kruh nebo cykloheptanový kruh, jako například cyklopropanový kruh, cyklopentanový kruh, cyklohexanový kruh nebo cykloheptanový kruh, kondenzovaný k indanové struktuře hlavního řetězce. V další podskupině sloučenin vzorce (I) -Atvoří kondenzovaný částečně saturovaný monocyklický karbocyklický kruhový systém s 5, 6 nebo 7 atomy kruhu, který obsahuje jednu dvojnou vazbu, např.

cyklopentenový nebo cyklohexenový kruh saturovaný karbocyklický kruhový k indanovému hlavnímu řetězci může být substituován jedním až třemi, např. jedním nebo dvěma, jako například jedním substituentem(substituenty) R₂, jak byl definován výše, a/nebo být dále kondenzovaný k nesubstituovanému benzenovému kruhu nebo k benzenovému kruhu substituovanému jedním až třemi substituenty Ri, jak bylo kondenzovaný Úplně nebo částečně kondenzovaný volitelně systém definováno výše.

V . další podskupině sloučenin vzorce (I) částečně saturovaný

-A- tvoří bicyklický přemostěný karbocyklický kruhový systém se 6 až 10 atomy kondenzovaný úplně nebo kruhu, např. kondenzovaný se 7 nebo 8 atomy kruhu, jako je například kruh bicyklo[2,2,1]heptan bicyklo[2,2,2]oktan. Přemostěný karbocyklický kruh může být volitelně substituován jedním až třemi, např. jedním nebo dvěma, jako je například jeden substituent(substituenty) R₂, jak bylo definováno výše, a/nebo být dále kondenzovaný k nesubstituovanému benzenovému kruhu nebo k benzenovému kruhu substituovanému jedním až třemi substituenty R_lř jak bylo definováno výše.

nebo

Jsou výhodné následující podskupiny (1) až (6) sloučenin

2 až	6 atomů
atomů	uhlíku,
atomů	uhlíku,
atomů	uhlíku,

vzorce I, samotné nebo v kterékoliv vzájemné kombinaci, (1) m je 0 nebo 1, např. 0, (2) m je 1 a R₂ je atom halogenu, skupina OH, skupina =0, skupina NH₂, skupina =CH₂, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 halogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 OH-alkylová skupina obsahující 1 až 6

NH₂-alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo mononebo dialkylaminoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, např. skupina OH, skupina =0, skupina =CH₂, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, např. skupina OH, skupina =0, skupina =CH₂nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo skupina =CH₂, (3) t je 0 nebo 1, např. 0, (4j t je 1 a Ri je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, skupina OH, skupina NH₂, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, OH-alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, mono- nebo dialkylaminoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo OH-alkoxyalkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkoxylové části, např. atom halogenu, skupina OH, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a OH-alkoxyalkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkoxylové části, jako je například atom halogenu, např. alkoxyskupina obsahující 1 až atom F, skupina OH, 6 atomů uhlíku a

OH-alkoxyalkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkoxylové části, (5) R₃ je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom H, skupina OH, skupina =0, skupina =CH₂, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku a alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, např. atom H, skupina OH, skupina =0, skupina =CH₂ a alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako například atom H, skupina OH a skupina =0, např. atom H a (6) kruh -A- kondenzovaný k indanovému kruhu je dále kondenzován k nesubstituovanému benzenovému kruhu nebo k benzenovému kruhu substituovanému jedním až třemi, např. jedním, substituenty Ri, jak bylo definováno výše, např. v bodu (4) .

Výhodná podskupina sloučenin vzorce I jsou sloučeniny vzorce Ia

kde R_x, R₂, R₃, mat jsou, jak bylo definováno výše, a n je 1, 2, 3, 4 nebo 5.

V podskupině sloučenin Ia, m je 0. V další podskupině sloučenin Ia, m je 1 a R₂ je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, skupina OH, skupina =0, skupina =CH₂, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, např. skupina OH, skupina =0, skupina =CH₂ a alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupina OH, alkylová uhlíku, alkoxyskupina OH-alkoxyalkoxyskupina jako je například alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a skupina =CH₂. V další podskupině sloučenin Ia, t je 0. V další podskupině sloučenin Ia, t je 1 a Ri je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, skupina obsahující 1 až 6 atomů obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkoxylové části, jako je například atom halogenu, skupina OH, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a OH-alkoxyalkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkoxylové části, jako je například atom halogenu, např. atom F, skupina OH a alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku. V podskupině sloučenin Ia, R₃ je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom H, skupina OH, skupina =0, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku a alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, např. atom H, skupina OH, skupina =0 a alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například atom H, skupina OH a skupina =0, např. atom Η. V jednom provedení sloučenin vzorce Ia, karbocyklický kruh kondenzovaný k indanovému kruhu je dále kondenzován k nesubstituovanému nebo substituovanému benzenovému kruhu. Substituovaný benzenový kruh nese jeden až tři, např. jeden, substituent(substituenty) Ri, jak bylo definováno výše, např. každý Rj je nezávisle atom halogenu, skupina OH, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo OH-alkoxyalkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkoxylové části, jako je například atom halogenu, skupina OH, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a OH-alkoxyalkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkoxylové části, jako je například atom halogenu, např. atom F, skupina OH nebo alkoxyskupina obsahující 1 uhlíku.

az atomů

	Výhodná	podskupina	sloučenin	vzorce I	jsou	sloučeniny
vzorce Ib
				<<^Ri)ť
			pV-ÍCHa), \ (1	-(FQm V
			* H Ib			•
kde	Rlz· R2 > R3	a t jsou,	jak bylo	definováno	výše,	m je 0, 1
nebo	2, ť je	0, 1, 2 nebo 3, p je	0, 1, 2 nebo 3 a	v je 0, 1,

nebo 3, s podmínkou, že p+v je 1, 2 nebo 3.

V podskupině sloučenin Ib (a) p je 0 a v je 1, 2 nebo 3 nebo (b)vjeOapjel, 2 nebo 3.

Podskupina sloučenin Ib jsou sloučeniny vzorce Ib',

kde Ri, R₂, R3 a t jsou, jak bylo definováno výše, m je 0, 1 nebo 2, ť je 0, 1, 2 nebo 3 a v je 1, 2 nebo 3.

V podskupině sloučenin vzorce Ib, m je 0 nebo m je 1 a R₂je atom halogenu, např. atom F nebo atom Cl nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, např. alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku. Výhodně, t a/nebo ť je 0 nebo

1, např. 0. R3 je např. atom Η. V jednom provedení sloučenin Ib, v je 1 nebo 2.

Sloučeniny vzorce I a podskupiny Ia a Ib, a také jejich farmaceuticky přijatelné estery a soli, jsou níže v tomto textu nazývány sloučeniny podle vynálezu, není-li uvedeno jinak.

Sloučeniny podle vynálezu mohou mít chirální atom(atomy) uhlíku ve své struktuře. Vynález do svého rozsahu zahrnuje všechny možné stereoizómery sloučenin I, včetně geometrických izomerů, např. a E izomery (cis a trans izomery) a optické izomery, např. diastereoizomery a enantiomery. Kromě toho vynález do svého rozsahu zahrnuje oba jednotlivé izomery a kterékoliv jejich směsi, např. racemické směsi. Individuální izomery mohou být získány s použitím odpovídajících isomerních forem výchozí látky nebo mohou být separovány po' přípravě konečné sloučeniny podle obvyklých separačních metod. Pro separaci například optických izomerů, např. enantiomerů, z jejich směsi mohou být použity obvyklé rozlišovací metody, např. frakční krystalizace.

Fyziologicky přijatelné soli mohou být připraveny známými metodami. Farmaceuticky přijatelné soli, např. kyselé adiční soli, jsou v oboru obvyklé organické a anorganické soli. Kromě toho OH- nebo amino- funkční skupina, když je přítomná ve sloučeninách podle vynálezu, může být známými metodami konvertována na farmaceuticky přijatelný ester nebo příslušný farmaceuticky přijatelný amid farmaceuticky přijatelnými kyselinami. Příklady takových kyselin jsou např. alifatické kyseliny, které jsou obvyklé v oboru léčiv a farmakologické vlastnosti volné formy.

farmaceuticky přijatelných kyseliny nebo aromatické které udrží

Termíny použité v tomto textu mají následující významy: halogen nebo atom halogenu se týká atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu nebo atomu jodu. Termín alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jak se v tomto textu používá jako taková nebo jako část další skupiny zahrnuje skupiny až se 6 atomy uhlíku jak s přímým řetězcem, tak s rozvětveným řetězcem, výhodně s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku. Termín alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako taková nebo jako část další skupiny, se týká O-alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku je, jak bylo definováno výše. Termín alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku zahrnuje skupiny až se 6 atomy uhlíku jak s přímým řetězcem, tak s rozvětveným řetězcem, výhodně s 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, obsahující dvojitou vazbu(vazby), např. jednu dvojnou vazbu. Termín alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku zahrnuje skupiny až se 6 atomy uhlíku jak s přímým řetězcem, tak s rozvětveným řetězcem, výhodně s 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, obsahující trojnou vazbu(vazby) , např. jednu trojnou vazbu. Termín halogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku se týká alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jak bylo definováno výše, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, jak bylo definováno výše, např. trifluormethylová skupina, difluormethylová skupina apod.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny celou řadou syntetických způsobů analogicky nebo podle metod známých v literatuře s použitím vhodných výchozích látek. Obecně mohou být sloučeniny podle vynálezu připraveny např. analogicky nebo podle schématu 1:

Schéma 1

(R^m

If kde -A- je, jak bylo definováno výše, kromě 3-členného karbocyklu a Ri, R2, R3, tam jsou, jak bylo definováno výše.

Podle reakčního způsobu na schématu 1 je sloučenina V vytvořena buď reakcí sloučeniny III s acetanhydridem za zisku sloučeniny IV (viz V. E. Dehmlow et al., Liebigs Ann. Chem. , 1977, s. 1617-1624, nebo R. M. Manyik et al., J. Am. Chem. Soc., díl 75, 1953, s. 5030-5032), která se pak reaguje s Br2 ve vhodném rozpouštědle, např. methanolu. Sloučenina V takto získaná se reaguje s formamidem za vzniku konečné sloučeniny I, kde R3 je skupina =0 (sloučenina Id). Skupina =0 jako R₃ ve sloučenině Id může pak být dále konvertována na další R3 podle vynálezu způsobem v oboru známým. Například může být redukována ve vhodném rozpouštědle na sloučeninu Ie s použitím

vhodného redukčního činidla, např. NaBH₄ nebo může být redukována např. s H₂NNH₂ na sloučeninu If, kde R₃ je atom H (viz B.C. Ránu a U. Jana, J. Org. Chem. , díl 64, 1999, s.

6380-6386). Také skupina OH sloučeniny Ie může být dále konvertována na jinou funkční skupinu R₃ podle vynálezu. Výše uvedené kroky mohou být prováděny při teplotě místnosti nebo zvýšené teplotě způsobem v oboru známým.

Schéma 2 ukazuje alternativní cestu pro přípravu sloučenin I;

Schéma 2

kde Rx, R₂, mat jsou, jak bylo definováno výše, a -A- je, jak bylo definováno výše, kromě 3- nebo 4-členného karbocyklu.

V souladu s tím je výchozí sloučenina VI redukována vhodným redukčním činidlem, např. NaBH₄, obvyklým způsobem ve vhodném rozpouštědle, např. ethanolu, na odpovídající alkohol VII, který je pak cyklizován známým způsobem na konečnou sloučeninu Ig s použitím silné kyseliny, např. MeSO₃H.

Další alternativní způsob přípravy sloučenin vzorce I, kde -A- tvoří kondenzovaný saturovaný monocyklický karbocyklus s 5

··			• ·
• ·	• ·	9 · ·	• · ·
• ·	•	• · ·	• 0 · 0
0·	♦ ··	·· *	• 4	• ·

atomy kruhu schématu 3:

(tj . cyklopentanový kruh), je znázorněn na

Schéma 3

kde R_x, R₃ a t jsou, jak bylo definováno výše, R₄ je atom H nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, Hal je atom halogenu, např. Br a R' je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, např. ethylová skupina.

V souladu s tím, sloučenina VIII se reaguje se sloučeninou II v přítomnosti báze, např. uhličitanu draselného, za vzniku esteru IX, který se reaguje nejdříve s bromem, a pak s formamidem za vzniku sloučeniny X. Výsledná sloučenina X je cyklizována podle McMurryho reakce ve vhodném rozpouštědle, např. THF, v přítomnosti' katalyzátoru, např. titania(O) (vytvořena in šitu). Karbonylová skupina sloučenin vzorce 1' může být, je-li to žádoucí, dále redukována obvyklým způsobem ·· φ · • · • « • · >· « «· • * • · * · · • · ·» ···· ·· ···· ♦ · · • · · • * « • · · ·

9* ♦ · za zisku odpovídajícího alkoholu sloučeniny Ih podle vynálezu. Volitelně provedená eliminace vody, způsobem odborníkovi známým, z alkoholové sloučeniny Ih má za následek sloučeniny vzorce li. Dvojná vazba může být dále sycena vodíkem obvyklým způsobem za zisku odpovídající saturované sloučeniny Ij . Výše uvedená ketonová nebo alkoholová funkční skupina může také být konvertována s další vhodnou alternativou danou pro R₂ způsobem v oboru známým. Každá z výše uvedených reakcí je prováděna ve vhodné reakční teplotě, např. při teplotě místnosti nebo ^teplotě vyšší.

Další alternativní způsob přípravy sloučenin vzorce I, kde -A- tvoří kondenzovaný, částečně nebo plně saturovaný monocyklický karbocyklus ze 3 kruhových atomů (t j . , cyklopropanový kruh) a m je 0, je znázorněn na schématu 4:

Schéma 4

kde Ri, R₃ a t jsou, jak bylo definováno výše, a R' ' je obvyklá chránící skupina pro skupinu =NH v imidazolovém kruhu, např.

benzylová skupina, skupina -CPh₃ (tritylová skupina) nebo skupina SO₂NMe₂.

V souladu sloučeniny XI sloučenina XII s cyklopropanovým s tím, skupina =NH imidazolové skupiny je chráněna obvyklým způsobem. Výsledná na odpovídající může být konvertována kruhem kondenzovanou analogicky k např. postupu podle Simmonse a Smithe s použitím ZnEt₂ ve vhodném rozpouštědle, např. CH₂C1₂ (viz např. P. T. Kaye a W. E. Molema, Synt. Commun., díl 29(11), 1999, s. 18891902). Sloučenina XIII je nakonec zbavena chránící skupiny obvyklým způsobem za zisku konečné sloučeniny Ic. Každá z výše uvedených reakcí je prováděna ve vhodné reakční teplotě, např. při teplotě místnosti nebo teplotě vyšší.

sloučeninu XIII

Obecně, je-li to použitelné, může být substituent jako je Ri, R₂ a/nebo R₃ ve sloučenině vzorce I, připravené podle výše uvedených reakčních schémat, konvertován obvyklým způsobem na jiný substituent podle vynálezu.

Výchozí látky vzorců III, VI, VIII a XI jsou komerčně dostupné nebo mohou být připraveny prostřednictvím celé řady známých syntetických způsobů v literatuře známých.

Například výchozí látka vzorce III pro syntetický způsob podle schématu 1 může být např. připravena analogicky nebo podle schématu 5a:

Schéma 5a

kde -A- je, jak bylo definováno výše, kromě 3- nebo 4-členného karbocyklu a Ri, R₂, mat jsou, jak bylo definováno výše.

V souladu s tim se sloučenina XIV reaguje s volitelně (Ri) t-substituovaným benzenem ve vhodném rozpouštědle, např. dlchlormethanu, analogicky k acylaci postupem podle Friedela a Craftse za zisku sloučeniny XV. Sloučenina XV se pak reaguje ve vhodném rozpouštědle, např. dichlormethanu, s bromem v kyselých reakčních podmínkách, přičemž je vytvořena sloučenina XVII, která je pak cyklizována známým způsobem v přítomnosti silné kyseliny, např. H2SO4, za zisku výchozí

sloučeniny	III	(viz	např	H.O. House et al., J.	Tim.	Chem.
Soc., díl.	82,	1960,	s.	1457-1462). Každá z výše	uvedených
reakcí je	prováděna	ve	vhodné reakční teplotě,	např.	při

teplotě místnosti nebo teplotě vyšší.

Další způsob přípravy výchozích sloučenin vzorce III je objasněn ve schématu 5b: 17

Schéma 5b

XIÝ

a t jsou jak bylo definováno výše, Ra a Rb jsou le atom H nebo jak bylo definováno pro R₂ výše, a c je 1 kde Ri nezávis nebo 2.

V souladu,s tím se sloučenina XIV' reaguje prostřednictvím bromového derivátu XV' na sloučeninu XVII', např. analogicky k postupu popsanému autory P. E. Hansen a K. Undheim v Acta Chem. Scand., díl 27(3), 1973, s. 1112-1113. Sloučenina XVII' se pak reaguje s dřeňovými deriváty analogicky ke známému postupu podle Dielse a Aldera (srovnej např. S. Gosh a S. Saha, Tetrahedron, díl 41, 1985, s. 349-355). Výše uvedené reakční kroky jsou prováděny ve vhodných teplotách a rozpouštědlech odborníkovi zjevných.

Výchozí sloučenina vzorce VI pro způsob syntézy podle schématu 2 může být například připravena analogicky nebo podle schématu 6:

Schéma 6 (R₂)m a

XVIII (R^m A

XIX (Rgjm

- .<

XXI (R0t kde Ri, R₂, mat jsou, jak bylo definováno výše, a -A- je, jak bylo definováno výše, kromě 3- nebo 4-členného karbocyklu.

V souladu s tím je sloučenina XVIII acylována v kyselých podmínkách za zisku sloučeniny XIX, která se pak reaguje s benzylbromidovým derivátem v přítomnosti báze, např. uhličitanu draselného, ve vhodném rozpouštědle. Výsledná sloučenina XX se reaguje s bromem ve vhodném rozpouštědle, např. methanolu. Sloučenina XXI takto získaná je ponechána reagovat s formamidem za vzniku výchozí sloučeniny VI. Každá z výše uvedených reakcí je prováděna ve vhodné reakční teplotě, např. při teplotě místnosti nebo teplotě vyšší.

Výchozí látka pro syntetický způsob podle schématu 3 (např. sloučenina VIII), a také výchozí látka pro syntetický způsob, podle schématu 4 (např. sloučenina XI) mohou být např. připraveny analogicky nebo podle metod popisovaných inter alia v EP-A-0 183 492, jejíž obsah je tímto zahrnut formou odkazu.

Kromě toho výchozí látky pro přípravu výše uvedených sloučenin III, VI, VIII, XI, XIV' a dřeňových derivátů popsaných ve schématu 5b jsou komerčně dostupné nebo mohou být připraveny analogicky nebo podle metod popsaných v literatuře (viz inter alia výše citovanou EP-A-0 183 492).

Odborníkovi je zřejmé, že ve výše uvedených reakcích může být chráněna kterákoliv výchozí látka nebo meziprodukt, je-li to nezbytné, způsobem v chemických oborech dobře známým. Každá chráněná funkční skupina je následovně zbavena chránící skupiny obvyklým způsobem.

Je nutné poznamenat, že výše popsané syntetické způsoby jsou zamýšleny pro objasnění přípravy sloučenin podle vynálezu a příprava není žádnými prostředky na ně omezena, tj. jsou také možné jiné syntetické způsoby, které jsou obecně ve znalosti odborníka.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být konvertovány, je-li žádoucí, na jejich farmaceuticky přijatelnou sůl nebo formu esteru, s použitím metod v oboru dobře známých.

Jak již bylo uvedeno výše, sloučeniny podle vynálezu vykazují zajímavé farmakologické vlastnosti, zejména projevují afinita k alfa2 adrenoceptorům. Tato aktivita sloučenin podle vynálezu je prokázána ve farmakologických testech uvedenýčh níže.

Experiment I

Antagonistická aktivita alfa2 adrenoceptorů (alfa2AR) in vitro ve vas deferens laboratorních potkanů

Laboratorní potkani byli utraceni zástavou dechových . funkcí v atmosféře C0₂. Vasa deferentia (chámovody) byly vyňaty a obě prostatické poloviny byly přeneseny do tkáňových komor obsahujících Krebsův roztok následujícího složení (mM) ; NaCI intervalech, měřena jako

118, KC1 4,7, CaCl₂ 2,5, KH₂PO₄ 1,2, MgSO₄ 0,6, NaHCO₃ 25, glukóza 11,1, provzdušňovaný 5% CO₂ (carbogen), teplota 37 °C, pH 7,4. Byl přidán propranolol v koncentraci . 260 g/1 a desipramin v koncentraci 2 g/ml pro prevenci možných účinků na alfa-adrenergní receptory a pro prevenci zpětného vychytávání uvolňovaného norepinefřinu. Preparáty byly přivázány k hákům na dně inkubačních komor a k isometrickým převodníkům síly nahoře. Elektrická stimulace byla započata po ekvilibračním období 5 minut v klidovém napětí 0,5 g zavedením stimulace v poli s následujícími parametry: dvojité pulzy, napětí 70 V, frekvence 0,2 Hz, zpoždění 5 ms, trvání 2 ms. Jakmile byla stabilizována elektricky indukovaná reakce škubnutí, byly podávány testované sloučeniny kumulativním způsobem s polovičním logaritmickým přírůstkem v pětiminutových Inhibice elektricky vyvolaných kontrakcí byla reakce na alfa2AR agonisty. Antagonista byl podáván do inkubačního média alespoň pět minut před agonistou. Průměry + SEM procenta inhibice byly vypočítávány v •nepřítomnosti a v přítomnosti antagonisty a exprimovány jako křivky závislosti reakce na dávce. Aby se vyjádřila účinnost antagonisty, byla vypočítávána hodnota pA2. Výsledky testu jsou uvedeny v tabulce 1 (na následující straně).

Obecně mohou být sloučeniny podle vynálezu projevující alfa2-antagonistickou aktivitu použitelné pro terapeutické indikace, ve kterých jsou používány alfa2-antagonisté. Mohou také být použity pro reverzi účinků alfa2-agonistů.

V souladu s tím sloučeniny podle vynálezu mohou být použitelné například při léčbě různých neurologických, psychiatrických a kognitivních chorobných stavů. Kromě toho mohou být použity v léčbě různých periferních chorobných stavů, např. diabetes, ortostatické hypotenze, lipolytických chorobných stavů (jako je například obezita) nebo sexuální ·· 9 ·« ♦··· 9 9 9 99 9 • •99 9 9 9 9 9 9

9 9999 999 9 • 9 9 999 9999

999 99 9 99 99 dysfunkce.

Tabulka 1

Sloučenina z příkladu č.	Vas deferens Alfa2 antagonistická aktivita
Příklad l(e)	pA2 =8,4
Příklad 2(a)	pA2 =7,8
Příklad 2(b)	pA2 =7,4
Příklad 3(i)	pA2 =8,2
Příklad 4	pA2 = 7,4
Příklad 5(a)	pA2 = 6,9
Příklad 5(b)	pA2 =7,7
Příklad 6	pA2 = 6,0
Příklad 7(f)	pA2 = 5,3
Příklad 8	pA2 =7,4

Sloučeniny podle vynálezu mohou být podáván enterálně, topicky nebo parenterálně.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být formulovány samotné nebo společně s další účinnou složkou a/nebo společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem, nosičem a/nebo excipientem v různých farmaceutických jednotkových lékových formách, jako jsou např. tablety, tobolky, roztoky, emulze a prášky apod., v závislosti na způsobu podávání, s použitím obvyklých technik. Farmaceuticky přijatelné ředidlo, nosič a/nebo excipient mohou být vybrány z těch obvykle používaných ·· · '· ·'··· ·· ···· • · · · · · « · · · ·· · · * » ···· ·· ··· ·« · ·· ·· v oboru léčiv s ohledem na zvolený způsob podávání.

Množství účinné složky se mění od 0,01 do 75 hmotnostních % inter alia v závislosti na typu lékové formy.

Specifická hladina dávky sloučenin podle vynálezu závisí na několika faktorech, jako například na podávané sloučenině, živočišném druhu, věku a pohlaví léčeného pacienta, léčeném chorobném stavu a na způsobu a metodě podávání. V souladu s tím je dávka pro parenterální podávání typicky od 0,5 pg/kg do 10 mg/kg na den a dávka pro perorální podávání je typicky od 5 pg/kg do 100 mg/kg pro dospělého jedince mužského pohlaví.

Předkládaný vynález také poskytuje sloučeninu podle vynálezu nebo její ester či sůl pro použití v léčbě humánního nebo zvířecího organismu.

Předkládaný vynález dále poskytuje sloučeninu podle vynálezu nebo její ester či sůl pro použití jako alfa2 antagonista, inter alia v léčbě nemocí a chorobných stavů, kde je indikováno použití alfa2 antagonistů, např. v léčbě výše uvedených nemocí a chorobných stavů. Je také poskytnuto použití sloučenin podle vynálezu pro výrobu léku pro použití ve výše uvedených indikacích. Vynález se dále týká léčby výše uvedených chorobných stavů nebo nemocí podáváním pacientovi, který tuto léčbu potřebuje, účinného množství sloučeniny podle vynálezu nebo jejího farmaceuticky přijatelného esteru nebo soli.

Předkládaný vynález bude detailněji vysvětlen následujícími příklady. Příklady jsou míněny pouze pro ilustrační účely a nelimitují rozsah vynálezu, který je definován v patentových nárocích.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

a) ethylester 3-(2-acetyl-l-oxoindan-2-yl)propionové kyseliny g 2-acetyl-l-indanonu (srovnej Liebigs Ann. Chem. 347, 1906, 112) bylo přidáno ke směsi 8,5 g uhličitanu draselného a 45 ml suchého N,N-dimethylformamidu. Směs byla míchána v 50-55 °C po dobu 20 minut a pak bylo přidáno 19 g ethyl-3brompropionátu a míchání pokračovalo v 50-55 °C po dobu 6 hodin. K reakční směsi bylo přidáno 60 ml vody a pH roztoku bylo upraveno na 2 až 3 chlorovodíkovou kyselinou. Směs byla míchána v 50 až 55 °C po dobu jedné hodiny. Ochlazený roztok byl extrahován toluenem, promyt vodou, usušen nad sulfátem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Výtěžek byl 23,5 g.

^XH NMR (CDC1₃) : 1,23 (3H, t, J=7,l Hz), 2,26 (3H, s), 2,22-2,48 (4H, m) , 2,91 (1H, d, J=17,4 Hz), 3,82 (1H, d, J=17,4 Hz), 4,11 (2H, q, J=7,l Hz), 7,39 (1H, t) , 7,50 (1H, d) , 7,63 (1H, t), 7,74 (1H, d)

b) ethylester 3-[2-(lH-imidazol-4-yl)-l-oxoindan-2-yl]propionové kyseliny

20,0 g ethylesteru 3-(2-acetyl-l-oxoindan-2-yl)propionové kyseliny bylo rozpuštěno v 100 ml methylenchloridu a pomalu bylo přidáváno 4,5 ml bromu ve 20-25 °C. Reakční směs byla míchána ve 20 až 25 °C po dobu 4 hodin a pak byla promyta naředěným roztokem hydrouhličitanu sodného a vodou. Organická fáze byla sušena nad sulfátem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Ke zbytku bylo přidáno 110 ml formamidu a směs byla zahřívána ve 130 až 140 °C po dobu 6 hodin. Reakční směs byla nalita do 150 ml vody a acidifikována chlorovodíkovou kyselinou. Kyselý roztok byl promyt methylenchloridem a vodná fáze byla alkalizována roztokem hydroxidu sodného. Produkt byl extrahován do methylenchloridu, který byl potom promyt vodou, usušen nad sulfátem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Surový produkt byl purifikován velmi rychlou chromatografií s použitím směsi methanolu a methylenchloridu (1:100) jako eluentuu. Výtěžek byl 4,0 g, tt 162-165 °C.

NMR (CDC1₃) : 1,19 (3H, t, J=7,l Hz), 2,17-2,39 (4H, m) , 3,30 (1H, d, J=17,3 Hz), 3,81 (1H, d, J=17,3 Hz), 4,06 (2H, q, J=7,l Hz), 6,98 (1H, s), 7,37 (1H, t) , 7,48 (1H, d) , 7,53 (1H, s), 7,61 (1H, t), 7,75 (1H, d)

c) 8a-(lH-imidazol-4-yl)-1,3a, 8,8a-tetrahydro-2H-cyklopenta[a]inden-3-on

5,5 ml chloridu titaničitého bylo přidáno po kapkách k míchané suspenzi 6,5 g zinkového prášku ve 300 ml suchého tetrahydrofuranu za chlazení ledem v dusíkové atmosféře. Směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Během 4 hodin pak byly přidány 3,0 g ethylesteru 3—[2— (lH-imidazol-4-yl)-l-oxoindan-2-yl]propionové kyseliny vé 100 ml suchého tetrahydrofuranu ke směsi zahřívané k varu pod zpětným chladičem. Po dalších 2 hodinách varu pod zpětným chladičem byla reakčni směs ochlazena na teplotu místnosti, zastavena opatrným přidáním 30 ml methanolu a pH směsi bylo upraveno na 8 až 9 vodným roztokem hydroxidu sodného. Suspenze byla filtrována a filtrát byl evaporován do sucha za sníženého tlaku. Zbytek byl míchán ve vodné chlorovodíkové kyselině při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Zpracování reakčni směsi poskytlo surový produkt, který byl purifikován velmi rychlou chromatografií s použitím směsi methylenchloridu a methanolu (97:3) jako eluentu. Výtěžek byl 1,2 g, tt 234-236 °C.

^XH NMR (MeOH-d4): 2,01-2,08 (1H, m) , 2,22-2,34 (1H, m) , 2,372,55 (2H, m) , 3,26 (1H, d, J=16,2 Hz), 3,39 (1H, d, J=16,2

Hz), 3,98 (1H, s), 7,01 (1H, s), 7,16-7,35 (4H, m), 7,67 (1H,

s)

d) 8a-(lH-imidazol-4-yl)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydrocyklopenta[a]inden-3-ol

K roztoku 1 g 8a-(lH-imidazol-4-yl)-1,3a, 8,8a-tetrahydro2H-cyklopenta[a]inden-3-onu ve 40 ml ethanolu bylo přidáno 0,16 g borohydridu sodného v dusíkové atmosféře. Reakčni směs byla míchána ve 35-40 °C po dobu 4 hodin, a pak byla nalita do 100 ml vody a extrahována 3x100 ml methylenchloridu. Spojené organické vrstvy byly usušeny nad sulfátem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Surový produkt byl purifikován velmi rychlou chromatografií s použitím směsi methylenchloridu a methanolu (95:5) jako eluentu. Výtěžek byl 0,6 g, tt 183-186 °C.

^XH NMR (CDC1₃) : 1,64-1, 72 (1H, m) , 2,02-2,21 (3H, m) , 3,23 (1H,

d, J=16,9 Hz),	3,41 (1H,	d,	J=16,9	Hz), 3,80	(1H,	d, J=7,3
Hz), 4,51-4,57	(1H, m) , 6,	76	(1H, s)	, 7,21-7,30	(4H,	m), 7,52
(1H, s)

e) 4-(2,3,3a,8-tetrahydro-lH-cyklopenta[a]inden-8a-yl)-1Himidazol

Roztok 0,5 g 8a-(lH-imidazol-4-yl)-1,2,3,3a,8,8ahexahydrocyklo-penta[a]inden-3-olu ve 20 ml ethanolu obsahující 5 ml 20% chlorovodíkové kyseliny byl zahříván k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Roztok byl ponechán vychladnout na teplotu místnosti a bylo přidáno 50 mg katalyzátoru 10% palladia na uhlí. Reakční směs byla sycena vodíkem v 50-55 °C, dokud už nebyl spotřebováván žádný vodík. Katalyzátor byl odfiltrován a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn ve vodě a roztok byl alkalizován roztokem hydroxidu sodného. Bazický reakční roztok byl extrahován 3x100 ml methylenchloridu, usušen nad sulfátem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Surový produkt byl purifikován velmi rychlou chromatografií s použitím směsi methylenchloridu a methanolu (97:3) jako eluentu. Rekrystalizace z ethylacetátu poskytla 120 mg produktu, tt 171-174 °C.

^XH NMR (CDC1₃) : 1,55-1,91 (4H, m) , 2,11-2,26 (2H, m) , 3,19 (1H, d, J=Í6,5 Hz), 3,37 (1H, d, J=16,5 Hz), 3,75 (1H, m) , 6,82 (1H, s), 7,16-7,26 (4H, m), 7,55 (1H, s)

• 4 ·	'4 4s ·<·	•4 4444
• ·/ ¹⁹ ·	4 4 --4	4 4 4
• · ·	4 ’· ·	<· 4 · ·
• 4 44 4	4 4 ♦	4 4 «4

Přiklad 2 s

a) 4-(3-methylen-2,3,3a,8-tetrahydro-lH-cyklopenta[a]inden-8ayl)-lH-imidazol

Směs 0,38 g terc-butoxidu draselného a 1,2 g methyltrífenylfosfoniumbromidu ve 20 ml suchého toluenu byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 0,5 hodiny. Ke směsi pak bylo přidáno 0,55 g 8a-(lH-imidazol-4-yl)-1,3a,8,8atetrahydro-2H-cyklo-penta[a]inden-3-onu a výsledná směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Po odstranění toluenu byl zbytek suspendován ve vodě a extrahován methylenchloridem. Spojené organické vrstvy byly usušeny nad sulfátem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Surový produkt byl purifikován velmi rychlou chromatografií s použitím směsi methylenchloridu a methanolu (95:5) jako eluentu. Rekrystalizace z ethylacetátu poskytla 240 mg produktu, tt 167-174 °C.

¹H NMR (CDC1₃) : 1,86-1, 97 (1H, m) , 2,16-2,24 (1H, m) , 2,42-2,53 (2H, m) , 3,23 (1H, d, J=16,2 Hz), 3,35 (1H, d, J=16,2 Hz), 4,13 (1H, s), 5,02 (1H, s) , 5,20 (1H, s) , 6,85 (1H, s) , 7,197,32 (4H, m), 7,59 (1H, s)

b) .4-(3-methyl-2,3,3a,8-tetrahydro-lH-cyklopenta[a]inden-8ayl)-IH-imidazol

0,23 g 4-(3-methylen-2,3,3a, 8-tetrahydro-lH-rcyklopenta[a]inden-8a-yl)-lH-imidazolu bylo rozpouštěno ve 20 ml ethanolu a směs byla sycena^ vodíkem v 50-55 °C s 10%. palladiem na uhlí jako katalyzátorem dokud už nebyl spotřebováván žádný vodík. Katalyzátor byl odfiltrován a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl krystalizován z ethylacetátu. Výtěžek byl 0,14 g, tt 168-172 °C.

¹H . NMR (CDCls) : 0,92 (3H, d, J=7,0 Hz), 1,21-1,36 (1H, m) ,
1,81-	1, 90	(1H,	m), 1,98-2,05	(1H, m) , 2,10-2,20 (1H, m), 2,40-
2,52	(1H,	m) ,	3,13 (1H, d,	J=16,8 Hz), 3,33 (1H, d, J=16,8
Hz) ,	3,62	(1H,	d, J=9,3 Hz),	6,78 (1H, s), 7,11-7,26 (4H, m) ,
7,50	(1H,	s)

Příklad 3

a) cyklohexylfenylketon

Roztok 9,1 ml cyklohexankarbonylchloridu ve 25 ml CH₂C1₂byl pomalu přidáván v dusíkové atmosféře v 0 až 4 °C k míchané směsi 9,1 g A1C1₃, 25 ml CH₂C1₂ a 50 ml benzenu. Výsledná směs byla míchána po dobu 1 hodiny v 0 až 4 °C a 12 hodin při teplotě místnosti. Směs byla nalita do 200 ml směsi ledu a vody, obsahující 1 ml koncentrované HC1 a míchána po dobu 5 minut. Fáze byly odděleny a vodná fáze byla promyta 2x20 ml CH₂C1₂. Organické fáze byly spojeny a extrahovány 2x20 ml vody, 2x30 ml 2,5% roztoku NaOH a 2x20 ml vody. Organická fáze byla usušena nad Na₂SO4 a evaporována. Výtěžek byl 12,0 g.

^XH NMR (d₆-DMSO) : 1,10-1,45 (6H, m) , 1,60-1,81 (4H, m) , 3,39 (1H, m) , 7,49 (2H, m), 7,62 (1H, m), 7,95 (2H, m) .

·· ·	·· ·'·«'·
	• · ·	• ·
» .· ·	• « ·	• ·
		<··

b) (1-bromcyklohexyl)fenylketon

Teplota byla udržována na 20 až 25 °C, když bylo pomalu přidáno 2,8 ml bromu k míchané směsi 10 g cyklohexylfenylketonu v 50 ml CH₂C1₂ a 1 ml octové kyseliny. Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny a extrahována 2x30 ml 5% NaHCO₃ a 30 ml vody. Organická fáze byla usušena nad Na₂SO4 a evaporována. Výtěžek byl 14,1 g.

²H NMR (d₆-DMSO): 1,30-1,71 (6H, m) , 2,15-2,28 (4H, m) , 7,51 (2H, m), 7,58 (1H, m), 7,96 (2H, m).

c) Cyklohex-l-enylfenyiketon

14,1 g (1-bromcyklohexyl)fenylketonu bylo rozpuštěno v 60 ml pyridinu a směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po· dobu 1 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti byla směs filtrována a evaporována. Zbytek byl rozpuštěn v 50 ml CH₂C1₂ a extrahován 2x30 ml 1M HC1 a 30 ml vody. Organická vrstva byla usušena nad Na₂SO₄ a evaporována. Výtěžek byl 9,7 g.

t ^XH NMR (dg-DMSO) : 1,64 (4H, m) , 2,27 (4H, m) , 6,52 (1H, m) ,

7,47 (2H, m), 7,57 (3H, m).

d) 1,2,3,4,4a,9a-hexahydrofluoren-9-on

9,7 g cyklohex-l-enylfenylketonu bylo pomalu přidáváno ke 100 ml koncentrovaného roztoku H₂SO₄ při teplotě místnosti a výsledná směs byla umístěna do olejové lázně předehřáté na 110

·» · • · ··	*· ·«·· » · .♦	9 9 9 9 99 9 9 «


• · ·	• 99	• 9 9 9
9 · « ♦ ·	9.9 9	9 9 9 9

°C po dobu 20 minut. Horká směs byla nalita do 400 ml směsi ledu a vody a extrahována 4x40 ml CH₂CO₂. Organická fáze byla promyta 2x30 ml 5% roztoku NaHCO3 a 30 ml vody. Po sušení nad Na₂SO₄ a evaporaci byl výtěžek 9,6 g.

i ^ΧΗ NMR (dg-DMSO) : 1,03 (2H, m) , 1,37 (2H, m) , 1,51 (IH, m) , 1,68 (IH, m) , 1,95 (IH, m) , 2,11 (IH, m) , 2,79 (IH, m) , 3,40 (IH, m) , 7,42 (IH, m), 7,60 (IH, m), 7,66 (2H, m).

e) 9a-acetyl-l,2,3,4,4a,9a-hexahydrofluoren-9-on

9,6 g 1,2,3,4,4a,9a-hexahydrofluoren-9-onu bylo rozpuštěno ve 40 ml acetanhydridu. Byl přidán 1 g p-toluensulfonové kyselins a směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Směs byla ochlazena v ledové lázni a bylo přidáno 20 ml vody. Po míchání po dobu 20 minut bylo rozpouštědlo odstraněno na odparce. Zbytek byl rozpuštěn v 60 ml ethylacetátu a extrahován 2x30 ml 5% roztoku NaHC<>3 a 30 ml vody. Organická fáze byla usušena nad Na₂SO₄ a evaporována. Výtěžek byl 10,9 g.

^XH NMR (d₆-DMSO) : 1,19 (2H, m) , 1,41 (2H, m) , 1,68 (IH, m) , 1,79 (IH, m) , 2,01 (2H, m) , 2,15 (3H, s) , 3,89 (IH, t, J=6,l Hz), 7,47 (IH, m), 7,68 (2H, m), 7,74 (IH, m).

f) 9a-(2-bromacetyl)-1,2,3,4,4a,9a-hexahydrofluoren-9-on

1,2 ml bromu bylo přidáno ke směsi 5 g 9a-acetyl1,2,3,4,4a,9a-hexahydrofluoren-9-onu ve 20 ml methanolu ve 20

4· ·	4 4	4···	44
4 4 ·4	4 4	4	* 4
•44	4 4	•	4 4
44	44	4	4 4

až 30 °C. Reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin a zastavena roztokem NaHCCb (0,8 g NaHCCb a 24 ml vody) . Směs byla extrahována 3x30 ml CH₂C1₂ a organická fáze byla promyta 30 ml vody a usušena nad Na₂SO₄. Evaporace poskytla 6,6 g surového produktu, který byl použit bez další purifikace v příštím kroku.

^XH NMR (dg-DMSO) : 1,10-1,55 (4H, m) , 1,66 (1H, m) , 1,90 (1H, m) , 1,97 (1H, m) , 2,17 (1H, m) , 3,97 (1H, t, J=5,6 Hz), 4,65 (2H, m), 7,48 (1H, m), 7,69 (2H, m), 7,75 (1H, m).

g) 9a-(lH-imidazol-4-yl)-1,2,3,4,4a,9a-hexahydrofluoren-9-on

6,6 g 9a-(2-bromacetyl)-1,2,3,4,4a,9a-hexahydrofluoren-9onu bylo smícháno s 22 ml formamidu a směs byla zahřívána ve 135 °C po dobu 30 minut. Plynný čpavek byl zaváděn do reakční směsi a míchání pokračovalo ve 135 °C další 4 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti byla směs naředěna 30 ml CH₂C1₂a 30 ml vody. Fáze byly odděleny a vodná fáze byla extrahována 30 ml CH₂C1₂. Spojené organické fáze byly smíchány se 60 ml vody a pH bylo upraveno na 1 koncentrovaným roztokem HC1. Vrstvy byly odděleny a vodná fáze byla promyta 30 ml CH₂C1₂. Vodná fáze byla smíchána se 60 ml CH₂Cl2 a pH bylo upraveno na

11,5 až 13,5 s 48% roztokem NaOH. Fáze byly odděleny a vodná fáze byla extrahována 20 ml CH₂CO₂. Spojené organické fáze byly

promyty 50 ml vody, usušeny byl 2,2 g.	nad Na₂SO₄	a evaporovány.	Výtěžek
^XH NMR (dg-DMSO) : 1,16 (1H,	m) , 1,33	(1H, m) , 1,46	(2H, m),
1,62 (1H, m) , 1,91 (2H, m) ,	2,01 (1H,	m) , 3,98 (1H,	t, J=5,4

♦ · * • · *·	O ···· « · ·	• 4 4 ·	···
• · ·	• · ·	• ·	•
·· ·♦·	·· ·	·«	··

Hz), .7,02 (1H, s), 7,43 (1H, m) , 7,51 (1H, s) 7,64 (2H, m) ,

7,70 (1H, m).

h) 9a-(1 H-imidazol-4-yl)-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-lH-fluoren-9-ol

0,41 g 9a-(lH-imidazol-4-yl)-1,2,3,4,4a,9a-hexahydrofluoren-9-onu bylo rozpuštěno v 10 ml ethanolu. Bylo přidáno 0,003 ml 48% roztoku NaOH a 0,06 g NaBH₄ a směs byla zahřívána ve 40 °C po dobu 12 hodin. Bylo přidáno 2,5 ml vody a směs byla ochlazena na teplota místnosti. Bylo přidáno 0,3 ml 30% HC1 v 1 ml H₂O a směs byla míchána po dobu 5 minut. Pak bylo .přidáno 0,2 ml 48% NaOH v 5 ml H₂O a rozpouštědla byla evaporována. Zbytek byl smíchán se 30 ml vody a extrahován 3x30 ml CH₂C1₂ a evaporován. Surový produkt byl purifikován velmi rychlou chromatografií s použitím směsi methylenchloridu a methanolu (95:5) jako eluentu. Výtěžek byl 0,26 g.

³Η NMR (dg-DMSO) : 1,17 (3H, m) , 1,49 (3H, m) , 1,94 (1H, m) , 2,23 (1H, m) , 3,61 (1H, bs), 4,95 (1H, s), 7,27 (4H, m), 7,71 (1H, s), 9,13 (1H, s) 14,43 (1H, bs).

i) 4-(4b, 5,6,7,8,9-hexahydrofluoren-8a-yl)-lH-imidazol

2,5 g 9a-(lH-imidazol-4-yl)-1,2,3,4,4a, 9a-hexahydrofluoren-9-onu bylo smícháno s 50 ml diethylenglykolu, 7,2 ml hydrátu hydrazinu a 9,5 g KOH. Směs byla zahřívána ve 150 °C po dobu 30 minut a ve 190 °C po dobu 4 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byla reakční směs naředěna 150 ml vody a extrahována 4x50 ml CH₂C1₂. Organická fáze byla promyta 30 ml vody. Organická fáze byla smíchána s 200 ml vody a pH bylo upraveno na 1 koncentrovaným roztokem HC1. Vrstvy byly odděleny a vodná fáze byla promyta 2x30 ml CH2CI2. Vodná fáze byla smíchána se 150 ml CH2CI2 a pH bylo upraveno na 11,5 až

13,5 s 48% roztokem NaOH. Fáze byly odděleny a vodná fáze byla extrahována 2x30 ml CH2CO2. Spojené organické fáze byly promyty 50 ml vody, usušeny nad Na₂SO₄ a evaporovány. Výtěžek byl 1,4 g.

³Η NMR (dg-DMSO) : 1,25-1,59 (5H, m), 1,89 (1H, m), 1,94(1H, m) ,

2,09	(1H,	m) , 2,90	(1H,	d, J=	15,2	Hz), 3,05	(1H,	d, J=15,2Hz),
3,58	(1H,	t, J=4,2	Hz) ,	6, 93	(1H,	d, J=l,l	Hz) ,	7,19 (4H, m),
7,62	(1H,	d, J=l,l	Hz) ,	14,35	(1H,	bs) .

Příklad 4

4-(3-fluor-4b,5,6,7,8,9-hexahydrofluoren-8a-yl)-lH-imidazol

9a-(lH-imidazol-4-yl)-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-lH-fluoren9-ol byl syntetizován podle postupu popsaného v příkladu 4. Jako výchozí látka byl použit fluorbenzen. 0,53 g 9a-(1Himidazol-4-yl)-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-lH-fluoren-9-olu bylo rozpuštěno ve 20 ml CH2CI2. Bylo přidáno 2,5 ml triethylsilanu a 4,8 ml trifluoroctové kyseliny a směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin. Rozpouštědlo bylo evaporováno a zbytek byl smíchán s 30 ml CH₂C1₂ a 40 ml vody. PH bylo upraveno na 11,5 až 13,5 s 48% roztokem NaOH. Fáze byly odděleny a vodná fáze byla extrahována 2x20 ml CH2CI2. Spojené organické fáze byly promyty 20 ml vody, usušeny nad Na₂SO₄ a evaporovány. Výtěžek byl 0,47 g.

^XH NM	[R (de-DMSO) :	1,17 (2H,	m)	Z	1,43	(3H, m) ,	1,73	(1H,	m) ,
1, 91	(1H, m) , 2,10	(1H, m) ,	2,	93	(2H,	s) , 3,58	(1H,	bs) ,	6, 98
(1H,	td, J=8,2 Hz	a 2,3 Hz)	Z	7,	13 (1H	i, dd, J=	^:9, 5 a	2, 3	Hz) ,
7,28	(1H, dd, J=8,	2 a 5,4),	7,	69	(1H,	d, J=l,2	Hz) ,	9,12	(1H,
d, J=	1,2 Hz) 14,25	(1H, bs).

Příklad 5

a) 4-(3-methoxy-4b,5,6,7,8,9-hexahydrofluoren-8a-yl)-IH-imidazol

4-(3-methoxy-4b,5,6,7,8,9-hexahydrofluoren-8a-yl)-IHimidazol byl syntetizován podle postupu popsaného v příkladu 4. Jako výchozí látka byl použit anisol.

^XH NMR (CDC1₃) : 1,20-2,10 (8H, m) , 2,85 (1H, d, J=14,7 Hz), 2,97 (1H, d, J=14,7 Hz), 3,53 (1H, bs) , 3,81 (3H, s), 6,70 (1H, dd, J=8,2 Hz a 2,5 Hz), 6,76 (1H, d, J=2,5 Hz), 6,92 (1H, d, J=l,0 Hz), 7,11 (1H, d, J=8,2), 7,60 (1H, d, J=l,0 Hz).

b) 8a-(lH-imidazol-4-yl)-5,6,7,8,8a,9-hexahydro-4bH-fluoren-3-ol

0,042 g 4-(3-methoxy-4b,5,6,7,8,9-hexahydrofluoren-8a-yl)lH-imidazolu bylo smícháno s 2 ml 48% HBr a zahříváno k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byly přidány 2 ml vody a pH bylo upraveno na 10 s 25% roztokem NH₃. Precipitovaný surový produkt byl filtrován a promyt 10 ml vody. Rekrystalizace ze směsi methylenchloridu a methanolu (95:5) poskytla čistý produkt. Výtěžek byl

0,030 g.

²H NMR (CDCl₃/d₆-DMSO) : 1,20-1,58 (5H, m) , 1,79 (1H, m) , 1,94 (1H, m) , 2,03 (1H, m) , 2,76 (1H, d, J=14,7Hz), 2,95 (1H, d, J=14,7Hz), 3,53 (1H, bs) , 6,63 (1H, dd, J=8,0 Hz a 2,3 Hz),

6,69 (1H, d, J=2,3 Hz), 6,89 (1H, d, J=l,0 Hz), 6,99 (1H, d, J=8,0), 7,62 (1H, d, J=l,0 Hz).

Přiklad 6

2-{2-[8a-(lH-imidazól-4-yl)-5,6,7,8,8a,9-hexahydro-4bHfluoren-3-yloxy]-ethoxy}-ethanol

2-{2-[8a-(lH-imidazol-4-yl)-5,6,7,8,8a,9-hexahydro-4bHfluoren-3-yloxy]ethoxy}ethanol byl syntetizován podle postupu popsaného v příkladu 4 i. Jako výchozí látka byl použit 6fluor-9a-(lH-imidazol-4-yl)-1,2,3,4,4a,9a-hexahydrofluoren-9on.

²H NMR (de-DMSO) : 1,22-1,46 (4H,	m) , 1,40 (1H,	m), 1,81	(1H,
m) , 1,93(1H, m) , 2,01 (1H, m) , 2	,83 (1H, d, J=	14,9 Hz),	2,97
(1H, d, J=14,9 Hz), 3,52 (1H, bs)	, 3,63 (1H, m),	3,68 (2H,	m) ,
3,77 (2H, m) , 3,87 (2H, m) , 4,14	(2H, m) , 6,70	(1H, m) ,	6, 78
(1H, s), 6,90 (1H, d, J=l,0Hz),	7,08 (1H, m) ,	7,59 (1H	, d,
J=l,0Hz) .

Příklad 7

a) 3-bromindan-l-on g 1-indanonu a 1,4 g NBS byly smíchány s 20 ml suchého CC1₄. Bylo přidáno katalytické množství AIBN a směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 30 minut a excitována světlem s použitím 250 W lampy. Směs byla ochlazena v ledové lázni a filtrována. Filtrát byl koncentrovaný v odparce a použit bez další, purifikace v příštím kroku. Výtěžek byl 1,5 g.

NMR (de-DMSO) : 2,95 (1H, dd, J=19,6 Hz a 2,1 Hz), 3,51 (1H, dd, J=19,6 Hz a 7,0 Hz), 5,94 (1H, dd, J=7,0 Hz a 2,1 Hz), 7,58 (1H, m), 7,69 (1H, m) , 7,77 (1H, m), 7,81 (1H, m) .

b) inden-l-on

1,5 3-bromindan-l-onu bylo rozpuštěno v 10 ml diethyletheru. Teplota byla udržována v +2 až +4 °C, zatímco bylo přidáno 2,7 ml TEA. Výsledná směs byla dále míchán v +2 až +4 °C po dobu 2 hodin. Precipitovaná sůl byla odfiltrována a filtrát byl evaporován. Surový inden-l-on byl použit pro další reakci bez purifikace. Výtěžek byl 0,9 g.

²H NMR (dg-DMSÓ) : 5,99 (1H, d, J=6,0 Hz), 7,24 (1H, m) , 7,28 (1H, m), 7,38 (1H, m) , 7,45 (1H, m), 7,89 (1Ή, d, J=6, 0 Hz) .

c) 1,4-ethano-l,4,4a,9a-tetrahydrofluoren-9-on (reakce podle

Dielse a Aldera)

0,9 g inden-l-onu bylo rozpuštěno v 5 ml ethanolu a přidáno ke směsi 1,1 ml 1,3-cyklohexadienu a 0,1 ml octové kyseliny v 5 ml ethanolu. Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 48 hodin. Evaporace poskytla 1,4 g surového produktu, který byl použit v příštím kroku bez další purifikace.

^ΧΗ	NMR (d_e-DMSO) :	1,27	(1H·,	m) , 1,35	(1H,	m) , 1,66	(1H, m),
1,	77 (1H, m), 2,73	(1H,	dd,	J=7,0 Hz a	3,3	Hz), 2,99	(1H, m) ,
3,	06 (1H, m), 3,44	(1H,	dd,	J=7,0 Hz a	2,9	Hz) , 5,68	(1H, m),
5,	90 (1H, m) , 7,36	(1H,	m) ,	7,52 (1H, m)	, 7,	65 (2H, m)	•

d) 1,4-ethano-l,2,3,4,4a,9a-hexahydrofluoren-9-on

1,4 g 1,4-ethano-l,4,4a,9a-tetrahydrofluoren-9-onu bylo rozpuštěno v 10 ml ethanolu. Bylo přidáno 10% palladium na uhlí jako katalyzátor a směs byla sycena vodíkem při teplotě místnosti, dokud už nebyl spotřebováván žádný vodík (3 hodiny). Katalyzátor byl odfiltrován a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Výtěžek byl 1,1 g surového produktu,· který byl vhodný pro další reakce bez purifikace.

^XH NMR (d₆-DMSO): 0,77 (1H, m) , 1,04 (1H, m) , 1,18 (2H, m) , 1,65 (2H, m), 1,75 (2H, m) , 2,06 (1H, m) , 2,10 (1H, m) , 2,68 (1H, m), 3,41 (1H, m), 7,46 (1H, m), 7,63-7,73 (3H, m).

e) 9a-(lH-imidazol-4-yl)-1,4-ethano-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro38

ΙΗ-fluoren-9-ol

Hydroxysloučenina byla syntetizována tak, jak popisuje příklad 4e-h. Rekrystalizace z CH₂C1₂ poskytla čistý alkohol.

^XH NMR (d₅-DMSO) : 0,94-1,42 (5H, m) , 1,45-1, 65 (3H, m) , 2,10 (1H, τη) , 2,18 (1H, m) , 3,70 (1H, m) , 5,04 (1H, s), 5,55 (1H, bs), 6,92 (1H, bs), 7,22 (4H, m) , 7,53 (1H, bs) , 11,70 (1H, bs) .

f) 4-(5,8-Ethano-4b,5,6, 7,8,9-hexahydrofluoren-8a-yl).-lH-imidazol

0,3 g 9a-(lH-imidazol-4-yl)-1,4-ethano-2,3,4,4a,9,9ahexahydro-lH-fluoren-9-olu bylo konvertováno na 4-(5,8-ethano4b,5,6,7,8,9-hexahydrofluoren-8a-yl)-lH-imidazol podle příkladu 5. Výtěžek byl 0,25 g.

^XH	NMR (d₆-DMSO): 0	,95-1,80	(8H,	m) ,	2,00 (1H,	m) ,	2,	04 (1H,
m) ,	, 3,06 (1H, d, J	17,4Hz),	3,51	(1H,	d, J=17,	4Hz) ,	3,	66 (1H,
d,	J=3,4 Hz), 7,21	(4H, m) ,	7,71	(1H,	s) , 9,11	(1H,	s)	, 14,35

(1H, bs) .

Příklad 8

4-(4b,10-dihydro-9H-indeno[1,2-a]inden-ga-yl)-lH-imidazol

4-(4b,10-dihydro-9H-indeno[1,2-a]inden-9a-yl)-lH-imidazol

byl syntetizován podle postupu popsaného v příkladu 10. Jako výchozí látka byl použit 2-acetyl-l-indanon.

^ΧΗ NMR (d₆-DMSO) : 3,04 (2H, d, J=16,2 Hz), 3,46 (2H-, d, J=16,2

Hz), 4,75 (1H, s), 6,92 (1H, s) , 7,16 (6H, m) , .7,39 (2H, m) ,

7,54 (1H, s), 11,75 (1H, s).

Příklad 9

a) 2-acetyl-2-benzyl-3,4-dihydro-2H-naftalen-l-on

5,0 g 2-acetyl-l-tetralonu bylo přidáno ke směsi 3,8 g uhličitanu draselného a 60 ml acetonitrilu. Směs byla míchána v 60 °C po dobu 30 minut a byl přidán benzylchlorid a míchání pokračovalo v 60 °C po dobu 5 hodin. Směs byla filtrována a evaporována. Výtěžek byl 7,2 g a byl použit pro další reakce bez purifikace.

^XH NMR (d₆-DMSO) : 1,87 (1H, m) , 2,20 (3H, s), 2,42 (1H, m) ,

2,85 (2H, m) , 3,15 (1H, d, J=13,6 Hz), 3,36 (1H, d, J=13,6 Hz), 7,15-7,40 (7H, m), 7,53 (lH,m) , 7,92 (1H, m).

b) 2-bénzyl-2-(2-bromacetyl)-3,4-dihydro-2H-naftalen-l-on

2-benzyl-2-(2-bromacetyl)-3,4-dihydro-2H-naftalen-l-on byl syntetizován podle postupu popsaného v příkladu 4 f.

^:H NMR (de-DMSO) : 1,94 (1H, m) , 2,50 (1H, m) , 2,88 (2H, m) ,

3,28 (1H, d, J=13,7 Hz), 3,37 (1H, d, J=13,7 Hz), 4,59 (1H, d, J=14,6 Hz), 4,71 (1H, d, J=14,6 Hz) , 7,10-7,45 ' (7H, m) , 7,55 (1H, m), 7,93 (1H, m).

c) 2-benzyl-2-(lH-imidazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-naftalen-l-on

2-benzyl-2-(lH-imidazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-naftalen-l-on byl syntetizován podle postupu popsaného v příkladu 4 g.

^XH NMR (d₆-DMSO): 1,96 (1H, m) , 2,45 (1H, m) , 2,83 (2H, m) ,

3,06 (1H, d, J=13,0 Hz), 3,37 (1H, d, J=13,0 Hz), 6,67 (1H, d, J-0,9 Hz), 6, 95-7,35 (7H, m), 7,44 (1H, m) , 7,56 (1H, d, J=0,9 Hz), 7,96 (1H, m).

d) 2-benzyl-2-(lH-imidazol-4-yl)-1,2,3, 4-tetrahydronaftalen-lol

2-benzyl-2-(lH-imidazol-4-yl)-1,2,3, 4-tetrahydronaftalenl-ol byl syntetizován podle postupu popsaného v příkladu 4 h. Syntéza poskytla dva diastereoizomery a byly použity v příštím kroku bez další purifikace.

^XH NMR (d₆-DMSO) : 1,71 (1H, m) , 2,14 (1H, m) , 2,75 (2H, m) ,

2,94 (1H, d, J=12,9 Hz), 3,13 (1H, d, J=12,9 Hz), 4,55 (1H,

s), 6,65-7,59 (11H, m).

e) 4-(5,6,7,llb-tetrahydrobenzo[c]fluoren-6a-yl) -lH-imidazol

0,68 g 2-benzyl-2-(lH-imidazol-4-yl)-1,2,3,4tetrahydronaftalen-l-olu bylo rozpuštěno v 17 ml CH3SO3H a zahříváno ve 140 °C po dobu 3 hodin. Po ochlazení v ledové lázni bylo přidáno 80 ml vody a pH bylo upraveno na 11,5 až 13,5 s 48% roztokem NaOH. 0,41 g precipitovaného surového produktu bylo filtrováno a promyto vodou. Analytický vzorek byl purifikován velmi rychlou chromatografií s použitím směsi methylenchloridu a methanolu (95/5) jako eluentu.

^ΧΗ NMR (d₆-DMSO) : 1,71 (1H, m) , 2,06 (1H, m) , 2,54 (2H, m) ,

3,01 (1H, d, J=15,6 Hz), 3,17 (1H, d, J=15,6 Hz), 4,67 (1H,

s), 6,75 (1H, s), 7,01-7,48 (8H, m), 7,54 (1H, s).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučenina vzorce (I):

(l) kde

-A- tvoři, spolu se dvěma atomy uhlíku, ke kterým je připojen, kruhový systém vybraný z částečně nebo plně saturovaného monocyklického karbocyklického kruhu se 3 až 7 atomy kruhu a částečně nebo plně saturovaného bicyklického přemostěného karbocyklického kruhu se 6 až 10 atomy kruhu, kde každý z kruhových systémů tvořených -A- je volitelně kondenzovaný k benzenovému kruhu, který je volitelně substituován jedním až třemi substituentem(substituenty) Ri, každý Ri je nezávisle atom halogenu, skupina OH, skupina NH₂, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, OH-alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, mono- nebo dialkylaminoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo OH-alkoxyalkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkoxylové části, , skupina OH, skupina =0, skupina obsahující 1 až 6 obsahující 2 až 6 atomů 1 až 6 atomů uhlíku, každý R₂ je nezávisle atom halogenu skupina =CH₂r skupina NH₂, alkylová atomů uhlíku, alkenylová skupina uhlíku, alkoxyskupina obsahující

'99 9 99 9999 99 9999 9 9 99 • 9 9 '9 9 » 9 9 9 9 '9 9 9 9 9 9 '9 9 9 9 9 19 9 '9 99 99

halogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, OHalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, NH₂-alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo mono- nebo dialkylaminoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

R₃ je atom H, atom F, skupina OH, skupina =0, skupina =CH₂, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupina NH₂ nebo mono- nebo dialkylaminoxyskupina

obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku, m je 0, 1, 2 nebo 3 a t je 0, 1, 2 nebo 3,

nebo jejich farmaceuticky přijatelný ester nebo sůl.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde m je 0.
3. Sloučenina podle nároku 1, kde m je 1 a R₂ je atom halogenu, skupina OH, skupina =0, skupina =CH₂, skupina NH₂, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, OH-alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, NH₂-alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo mono- nebo dialkylaminoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
4. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 3, kde R₂ je skupina OH, skupina =0, skupina =CH₂, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
5. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, kde t je 0.
6. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, kde t je 1 a Ri je atom halogenu, skupina OH, skupina NH₂, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, OH-alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, mono- nebo dialkylaminoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo OH-alkoxyalkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkoxylové části.
7. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4 nebo 6, kde Ri je atom halogenu, skupina OH, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo OH-alkoxyalkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkoxylové části.
8. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, kde R₃ je atom H, atom F, skupina OH, skupina =0, skupina =CH₂ nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.

·* ···<

» 4 · « • 4 44
9. Sloučenina podle nároku 1, což je sloučenina vzorce la, kde Ri, R₂, R3, mat jsou, jak byly definovány v kterémkoliv z nároků 1 až 8, a n je 1 až 5.

sloučenina vzorce Ib i ·' kde Ri, R₂, R3, mat jsou, jak bylo definováno ve kterémkoliv z.nároků 1 až 8, ť je 0, 1, 2 nebo 3, p je 0, 1, 2 nebo 3 a v je 0, 1, 2 nebo 3, s podmínkou, že p+v je 1, 2 nebo 3.
11. Sloučenina podle nároku 10, kde m je 0, v je 1 nebo 2.

1 nebo 2, p je 0 a
12. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11

• ·« • ·· 9 9 9 * 9 9 9.9 9 • 9 9 • · • 9 9: • • • • • · 9 9 9 9 • • • · • ·♦ « • ·· • · • 9 9 9 9 9 9 9 9

nebo její farmaceuticky přijatelný ester nebo sůl a volitelně farmaceuticky přijatelný excipient.
13. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11 nebo její farmaceuticky přijatelný ester nebo sůl pro použití v léčbě neurologických, psychiatrických nebo kognitivních chorobných stavů nebo diabetes, lipolytických chorobných stavů, ortostatické hypotenze nebo sexuální dysfunkce.
14. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11 nebo jejího farmaceuticky přijatelného esteru nebo soli pro výrobu léku pro léčbu neurologických, psychiatrických nebo kognitivních chorobných stavů, diabetes, lipolytických chorobných stavů, ortostatické hypotenze nebo sexuální dysfunkce.
15. Způsob léčby neurologických, psychiatrických nebo kognitivních chorobných stavů, diabetes, lipolytických chorobných stavů, ortostatické hypotenze nebo sexuální dysfunkce vyznačující se tím, že obsahuje podávání pacientovi, který potřebuje tuto léčbu, účinného množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11 nebo jejího farmaceuticky přijatelného esteru nebo soli.