CZ20023024A3

CZ20023024A3 - Způsob syntézy leflunomidu

Info

Publication number: CZ20023024A3
Application number: CZ20023024A
Authority: CZ
Inventors: Ilya Avrutov; Neomi Gershon; Anita Liberman
Original assignee: Teva Pharmaceutical Industries Ltd.
Priority date: 2000-02-15
Filing date: 2001-02-08
Publication date: 2003-05-14
Also published as: HRP20020671A2; SK12992002A3; ES2237553T3; JP2004500380A; DE60110043T2; AU2001234943A1; DE60110043D1; EP1257270B1; HUP0301865A3; ATE292966T1; US6723855B2; ZA200206494B; IL151196A0; PL366088A1; HUP0301865A2; WO2001060363A1; US20020022646A1; EP1257270A1; CA2400290A1; YU61602A

Description

Způsob syntézy leflunomidu

Oblast techniky:

PV 2002-3024

Předložený vynález se týká antiproliferační sloučeniny leflunomidu a způsobu syntézy leflunomidu.

Dosavadní stav techniky:

Biosyntéza pyrimidinu je základní funkcí buněk. Je to biosyntetická dráha k DNA základním složkám uracilu, cytosinu a thyminu a produkuje prekursory molekul používaných při syntéze ATP, řady kofaktorů a dalších významných buněčných složek. Uráčil, cytosin a thymin jsou esenciální pro replikaci DNA v průběhu buněčné proliferace. (Prescott, L.M.; Harley, J.P.; Klein D.A. Microbiology 203 (4.ed., McGraw Hill, 1999)). Mnoho nemocí je způsobeno, nebo je zhoršeno, poškozením přirozeného mechanismu regulace buněčné proliferace, jako je rakovina nebo některá zánětlivá onemocnění jako je revmatická artritida. Většina rakovinných terapií usiluje o potlačení proliferace rychle se dělících buněk. Přerušení dráhy biosyntézy pyrimidinu je jednou z cest k potlačení proliferace lychle se dělených buněk, protože toto přerušení interferuje s buněčnou schopností replikovat DNA.

Pyrimidinová biosyntéza je řadou enzymaticky katalyzovaných procesů, které konvertují karbamoyl-fosfát a kyselinu asparagovou na cytidin trifosfát. Asi uprostřed této dráhy leží konverze dihydroorotové kyseliny na orotovou kyselinu enzymem dehydroorotatdehydrogenasou. Leflunomid N-(4'-trifluormethylfenyl)-5-methylisoxazol-4-karboxamid (I) narušuje pyrimidinovou biosyntézu inhibováním tohoto enzymu.

K-O-CF3 (I)

O • · • ··

Ukázalo se, že leflunomid je účinný pro léčení zánětlivého onemocnění revmatické artritidy, ačkoliv mechanismus, kterým se poskytuje tento konkrétní léčebný účinek, není zcela vysvětlen.

První zpráva o anti-revmatických vlastnostech leflunomidu se objevila v patentu US 4 284 786, kde se uvádí, že leflunomid redukuje symptomy artritidy na krysím modelu. Tento patent také uvádí, že leflunomid může být připraven reakcí 4-trifluormethylanÍlinu („TFMA“) s derivátem 5-methylisoxazol-4-karboxylové kyseliny („MIA“). V patentu US 4 284 786, příkladu (al), reaguje chlorid 5-methylisoxazol-4-karboxylové kyseliny („MIA-C1“) se dvěma molámími ekvivalenty TFMA v acetonitrilu. Tato příprava je neekonomická ve velkém měřítku, protože acetonitril je drahé rozpouštědlo.

TFMA se používá jako sběrač HCI vedlejších produktů v reakci v příkladu (al). TFMA je příliš drahý na to, aby byl používán tímto způsobem v komerčních postupech. Zjistili jsme, že použití triethylaminu („EtgN,“ pKb = 3,25) jako sběrače kyselin, jak je popsáno v příkladu (a3) patentu 4 284 786, způsobuje výrazný rozklad leflunomidu na N-(4-trifluormethylfenyl)-2-kyano-3-hydroxykrotonamid (HCA“) vzorce (II)

(Π)

Ačkoliv HCA je aktivním metabolitem leflunomidu, který se tvoří v těle pacienta, jeho přítomnost ve farmaceutickém prostředku je problematická pro přesné dávkování a také ovlivňuje další aspekty farmaceutického zpracování. Alternativní postup pro přípravu leflunomidu, který je popsán v patentu 4 284 786, využívá Schotten-Baumannova postupu pro výrobu leflunomidu s minimální kontaminací HCA (Příklad a2 uvedeného patentu). Nicméně opatrné současné přidávání MIA-C1 a KOH je vyžadováno pro regulaci pH. Jakékoliv pochybení v současném podávání může vést k rychlému rozkladu leflunomidu na HCA. Vsádková příprava, která by nevyžadovala zařízení, udržování nebo sofistikovanou mechanickou expertisu pro bezpečnou regulaci průtoku, by byla výhodná ve velkém měřítku komerčních postupů pro výrobu leflunomidu.

Spolu s problémem tvorby HCA je problematická produkce v podstatě čistého leflunomidu z důvodu vzniku vedlejších produktů odvozených z nečistot ve výchozím materiálu. Dvě takové nečistoty mají chemickou reaktivitu podobnou s MIA a TFMA a procházejí postupem podle uvedeného patentu za vzniku vedlejších produktů, které musí být odstraněny předtím, než je leflunomid použit jako účinná složka v léčivu. 3-Methyl-isoxazol-4-karboxylová kyselina je běžnou nečistotou v komerčně dostupné MIA. 3-Methyl-isoxazol-4-karboxylová kyselina vycházející z MIA je transformována chlorací a reakcí s TFMA na N-(4-trifluormethylfenyl)-3-methyl-isoxazol-4-karboxamid (III). Další problematická nečistota v leflunomidu vychází z 4-methylanilinu, který je běžně přítomen v malých množstvích v TFMA, získaném z komerčních zdrojů. 4-Methylanilin tvoří 5-methyl-N-(4-methylfenyl)-isoxazol-4-karboxamid (IV) při reakci s MIA-C1.

Proto by bylo velice vhodné mít postup přípravy leflunomidu v podstatě bez nečistot (II), (III), a (IV), který by mohl být uskutečňován bez kontroly bezpečnosti průtoku reakčních složek a bez cenově náročných rozpouštědel a bází.

Výroba meziproduktu MIA-C1 ve vyhovující čistotě je rovněž problematická z důvodů jiných než je přítomnost nečistot ve výchozích materiálech a citlivost leflunomidu na rozklad vyvolaný bází. Podle postupu popsaného v patentu US 4 892 963, příkladu 2(vi), může být MIA-C1 připraven reakcí MIA s thionylchloridem za přítomnosti N,N-dimethylformamidu („DMF“) jako katalyzátoru. Bylo zjištěno, že menší množství DMF ponechaná v produktu po odpaření přebytku thionylchloridu způsobují rychlejší odbarvení MIA-C1. Odbarvený MIA-C1 produkuje leflunomid, který je také odbarven a s příliš nízkou čistotou, aby byl použit jako aktivní farmaceutická složka. Jsou vyžadovány další purifikační kroky **····· · · · · · ··· ·· · · · · · ··· ♦· ·· *·· ·· ·« k tomu, aby byl získán farmaceuticky přijatelný leflunomid. Proto je velice žádoucí, aby byl MIA-C1, který je použit pro přípravu leflunomidu, tak prost DMF, jak je to možné. Destilace za vysokého vakua je vyžadována pro podstatné odstranění vysokovroucího DMF (t.varu 153 °C při tlaku 760 torr) z ΜΙΑ-CL Vysoké vakuum (od 0,1 do 20 torr), vyžadované pro tuto separaci, vyžaduje další náklady na vybavení. Dále je uvedeno, že dokonce stopy množství DMF, zbývající ve zbytku po destilaci za vysokého vakua, mohou vést k odbarvení získaného MIA-C1 a problémům s barvou u leflunomidu.

MIA-C1 byl připraven bez DMF jako katalyzátor. [Doleschall, G.; Sereš, P.

J.Chem.Soc.Perkin Trans. I, 1988, 1875-1879];[Fossa, P.; Menozzi, G.; Schenone, P. II Farmaco, 1991, 46, 789-802]. Nicméně byly vyžadovány vysoké reakční teploty a destilace získaných MIA-C1. Vysoké reakční teploty rovněž mohou vést k odbarvení MIA-C1. Navíc může MIA-C1 explodovat v průběhu destilace, pokud je ponechána teplota vzrůst příliš vysoko. [Doleschall, a kol, na str. 1877]. Proto i zde je velice potřebný postup přípravy leflunomidu z MIA, přes meziprodukt MIA-C1, ve vysoké čistotě, aby byl MIA-C1 tvořen za podmínek, které nevyžadují destilaci před jeho použitím pro výrobu leflunomidu.

Podstata vynálezu

Předložený vynález poskytuje praktický, ekonomický postup přípravy leflunomidu ve vysoké výtěžku, vysoké čistotě a ve velkém měřítku z 5-methylisoxazol-4-karboxylové kyseliny a 4-trifluormethylanilinu. Vynalezený postup zahrnuje kroky chlorace 5methylisoxazol-4-karboxylové kyseliny za získání chloridu 5-methylisoxazol-4-karboxylové kyseliny, uvedení do kontaktu získaného chloridu 5-methylisoxazol-4-karboxylové kyseliny, bez destilace meziproduktů, s 4-trifluormethylanilinem za přítomnosti hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin a rozpouštědlem, a krystalizací leflunomidu z rozpouštědla. Vhodná reakční rozpouštědla zahrnují vodu, ethylacetát, toluen a dimethylacetamid.

Předložený vynález poskytuje leflunomid v podstatě prostý HCA a jiných nečistot. Předložený vynález dále poskytuje prostředky a dávkové formy pro léčení revmatické artritidy a dalších proliferačních onemocnění, které zahrnují leflunomid vyrobený podle předloženého

·· ·> · ·· ·· vynálezu, stejně jako metody léčení revmatické artritidy a jiných proliferačních onemocnění leflunomidem.

Podrobný popis vynálezu

Předložený vynález poskytuje praktický, ekonomický postup syntézy leflunomidu ve vysoké výtěžku, vysoké čistotě a ve velkém měřítku. Nalezli jsme zlepšený postup přípravy leflunomidu z komerčně dostupných materiálů 5-methylisoxazol-4-karboxylové kyseliny („MIA“) a 4-trifluormethylanilinu (Aldrich Kat. č.22,493-6, 1998-1999). Jak je popsáno vDoleschall, G.; Sereš, P. J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1988, 1875-1879, MIA může být připraven reakcí ethyl-acetoacetátu, acetanhydridu, triethyl-orthoformiátu za vzniku ethylethoxymethylenacetoacetátu a reakcí produktu této reakce s hydroxylaminem hydrochloridem a trihydrátem acetátu sodného.

Způsob podle předloženého vynálezu lze schématicky znázornit následujícím způsobem a zahrnuje experimentální aspekty, které jsou uvedeny podrobně v následujícím textu.

Postupem je dvoukroková syntéza leflunomidu z 5-methylisoxazol-4-karboxylové kyseliny a 4-trifluormethylanilinu, která nevyžaduje destilaci mezi prvním a druhým krokem pro vyčištění meziproduktu chloridu 5-methylisoxazol-4-karboxylové kyseliny („MIA-C1“). Leflunomidový produkt z druhého kroku může být vysrážen z reakční směsi ve vysoké čistotě. Ačkoliv může být vhodné dále leflunomid čistit, může být leflunomid získán ve farmaceuticky přijatelném stavu čistoty bez další purifíkace použitím metody podle tohoto vynálezu.

V prvním kroku, kroku chlorace, je MIA uvedena do kontaktu s chloračním činidlem, aby proběhla konverze na odpovídající acylchlorid, MIA-C1. Odborník ze stavu techniky bude očekávat, že pokud reakce MIA s chloračním Činidlem neproběhne do konce, je

nezbytné destilovat MIA-C1, aby se oddělil od nezreagované MIA. Jinak postup dozná „double hit“. Část MIA nebude konvertována na nezbytnou sloučeninu meziproduktu MIACl, vytvořenou v nižším výtěžku, a nekonvertovaná MIA bude konkurovat TFMA vytvářením soli, kterou poskytuje TFMA méně reaktivní oproti MIA-C1, čímž se dále sníží výtěžek. Proto je nezbytné, aby byla chlorační reakce vedena do úplného dokončení s nebo bez katalyzátoru. Bylo zjištěno, že MIA může být konvertována na MIA-C1 v rozumných reakčních časech a při nižší teplotě, než známými postupy bez použití DMF jako katalyzátoru. MIA-C1 produkovaná postupem podle předloženého vynálezu je vhodná pro použití ve druhém kroku vynalezeného postupu syntézy leflunomidu bez destilace nebo jiné purifikace kromě odpařování těkavých látek.

Preferovaným chloračním činidlem je thionylchlorid, SOCI2, i když lze použít i jiná chlorační činidla, jako je oxalylchlorid, benzoylchlorid, PCI5 nebo PCI3. V příkladech, které následují, byl použit thionylchlorid. Chlorační činidlo se přednostně používá v 5molámím přebytku nebo vyšším..

MIA a chlorační činidlo mohou být uvedeny do kontaktu při teplotě místnosti v nádobě vybavené prostředky pro mechanický pohyb (např. míchání), zahřívání a vakuování nádoby. Pořadí přidávání MIA a chloraěního činidla není podstatné. Buď před nebo po uvedení do kontaktuje teplota nádoby přednostně zvýšena na teplotu mezi asi 40 °C a asi 55 °C, výhodněji mezi asi 45 °C a asi 50 °C, a reakční směs je přednostně při této teplotě míchána po dobu dostatečnou pro ukončení reakce, obvykle 4 až 6 hodin. Doba požadovaná pro ukončení reakce bude záviset na teplotě, poměru MIA kchloračnímu činidlu, a na rozpouštědle, pokud je. MIA-C1, získaný poté, co je reakce mezi MIA a chloračním činidlem v podstatě ukončena, bude dále označován jako „surový MIA-C1“.

Jakýkoliv přebytek chloraěního činidla a těkavých vedlejších produktů by měl být odstraněn potom, co byla MIA v podstatě konvertována na MIA-C1. Odstranění přebytku chloraěního činidla a těkavých vedlejších produktů se přednostně provádí odpařením pod vakuem. Odpařování se výhodně provádí při teplotě nádoby 80 °C nebo nižší, pod vakuem asi 50 torr nebo vyšším, protože za těchto podmínek se neodpařuje MIA-C1 podstatnou rychlostí nebo se vyžaduje nákladné vybavení pro vysoké vakuum.

Krok chlorace se může provádět buď čistě nebo v inertním chloračním rozpouštědle. Inertním chloračním rozpouštědlem je jakékoliv rozpouštědlo, které nereaguje s thionylchloridem nebo MIA-C1. Výhodná inertní chlorační rozpouštědla mají teplotu varu vyšší než je 76 °C, teplota varu thionylchloridu, a mohou tudíž fungovat jako chytače v průběhu odpařování přebytku thionylchloridu. Alternativně výhodná inertní chlorační rozpouštědla mohou mít bod varu nad nebo pod 76 °C a tvořit azeotropy s thionylchloridem. Zvláště výhodným inertním chloračním rozpouštědlem je toluen. Pokud se krok chlorace provádí v rozpouštědle, je poměr MI A ku inertnímu chloračnímu rozpouštědlu přednostně od asi 1:3 do asi 1:10.

Odpařování přebytku thionylchloridu a jiných vedlejších produktů vede k rychlejšímu průběhu při dané teplotě a tlaku, když chlorace probíhá v inertním chloračním rozpouštědle, než když se provádí nezředěná. Například při 80 °C a 55 torr trvá úplné odpaření z reakční směsi v toluenu asi 3 až 6 hodin, mnohem méně než 9-18 hodin, které lze očekávat, když není použito žádné rozpouštědlo. Nicméně použití rozpouštědla vede ke zpomalení chlorační reakce. Reakce prováděná v rozpouštědle může být urychlena použitím vyšší teploty (např. 78-80 °C). Ačkoliv vyšší teploty vedou k odbarvení, když se chlorace provádí bez rozpouštědel, v případě, že reakce probíhá v toluenu při teplotě refluxu thionylchloridu, je malé nebo žádné odbarvení. Proto je při použití inertního chloračního rozpouštědla výhodné teplotní rozmezí pro chloraci MIA od asi 50 °C do asi 80 °C. Získaný MIA-C1 je vhodný pro použití ve druhém, acylaěním kroku vynálezu bez destilace. Obsahy zbývající v nádobě po odstranění přebytků chloračního činidla nebo těkavých vedlejších produktů jsou dále označovány jako „zbytek“.

Ve druhém kroku, acylaěním kroku, postupu podle vynálezu je surový MIA-C1 nebo zbytek zaveden do kontaktu s TFMA. Acylační krok produkuje HCI spolu s leflunomidem. HCI vede ke vzniku hydrochloridové soli s nezreagovaným TFMA, deaktivování vůči nukleofilní adici na acylchloridovou funkčnost MIA-C1. Proto je zde zaveden kyselinový lapač pro zabránění této deaktivace.

Použití kyselinových lapačů v acylační ch reakcích, které eliminují HCI, je v oblasti techniky známé. Sloučeniny, jako je leflunomid, které jsou zásadité povahy, mohou být rozloženy neuváženým výběrem kyselinového lapače. Dále k navrženému použití NaOH a ΕΐβΝ jako kyselinových lapačů navrhuje patent US 4 284 786 použití uhličitanů, alkoholátů a aminových bází jako je pyridin, pikolin a chinolin, ačkoliv lze těžko vyčerpat seznam všech možností, které lze využít. Nejsou popsány žádné příklady takových postupů. Zjistili jsme, že zmíněné báze byly vhodné pro přípravu leflunomidu, který je prostý významné kontaminace sHCA.

Nyní bylo zjištěno, že hydrogenuhličitan sodný (NaHCCh) a jiné hydrogenuhličitany alkalických kovů a kovů alkalických zemin (tedy Skupiny I a II) jsou daleko lepšími kyselinovými lapači než ty, které jsou navrženy v patentu US 4 284 786. Zejména výhodnými kyselinovými lapači jsou NaHCCb a hydrogenuhličitan draselný (KHCO3), nejvýhodnější je NaHCO₃.

Acylační krok podle předloženého vynálezu se provádí v rozpouštěcím systému spíše než bez rozpouštědla. Acylační rozpouštěcí systém může být jednosložkový systém nebo systém dvou nebo více složek. Složky rozpouštědla zahrnují vodu, estery (přednostně ethylacetát), aromatické uhlovodíky jako je toluen, a substituované a nesubstituované karboxamidy jako je Ν,Ν-dimethylacetamid. Dále může rozpouštěcí systém zahrnovat některé z těchto sloučenin jednotlivě nebo ve směsích navzájem a jakákoliv jiná rozpouštědla, jejichž přítomnost nezpomaluje výrazně reakci ΜΙΑ-Cl a THMA. Výhodnými rozpoUštěcími sloučeninami podle předloženého vynálezu jsou voda, toluen a Ν,Ν-dimethylacetamid.

Voda může být s výhodou použita samotná, protože hydrogenuhličitany jsou obecně rozpustné ve vodě. Nicméně rozpouštění hydrogenuhličitanu není podstatným znakem tohoto vynálezu. Například hydrogenuhličitan sodný může zachytit HCI jako suspendovanou pevnou látku nebo sediment v reakcích prováděných v ethylacetátu a toluenu.

V acylačním kroku postupu podle vynálezu je surový ΜΙΑ-Cl nebo zbytek uveden do kontaktu s TFMA za přítomnosti výše popsaných hydrogenuhličitanů v acylačním rozpouštěcím systému. Přednostně je surový ΜΙΑ-Cl nebo zbytek přidán do roztoku nebo suspenze TFMA a hydrogenuhličitanu v acylačním rozpouštěcím systému. Adice by se měla provádět při teplotě od asi 20 °C do asi 65 °C, výhodněji asi 40 °C až asi 60 °C. Lze aplikovat externí zdroj tepla, aby se získala požadovaná teplota, a dále exotermní reakce může napomáhat dosažení a/nebo udržování reakční teploty. Teplota reakční směsi by neměla být ponechána zvýšit nad asi 65 °C. Když je to nezbytné, může být regulována nastavením rychlosti přidávání ΜΙΑ-Cl nebo externím chlazením.

TFMA je přednostně použita v mírném přebytku nad ΜΙΑ-Cl, přednostně od 1 do 1,2 molárních ekvivalentů, výhodněji asi 1,05 molámích ekvivalentů.

* * ·· · «···«« • · ♦ ·» · · · ··· · · · · > ·

Hydrogenuhličitanový kyselinový lapač se také přednostně používá v pouze mírném molárním přebytku nad ΜΙΑ-Cl, přednostně od asi 1 do asi 3 molámích ekvivalentů, výhodněji asi 1,0-1,5 molámích ekvivalentů, ještě výhodněji asi 1,05 až asi 1,2 molámích ekvivalentů a nej výhodněj i asi 1,1 molámích ekvivalentů. Hydrogenuhličitany alkalického kovu a kovu alkalických zemin jsou typicky používány ve velkém přebytku proti substrátům reakce, když jsou použity jako kyselinové lapače. Bylo zjištěno, že velký přebytek hydrogenuhličitanu není vyžadován pro zachytávání v reakci ΜΙΑ-Cl s TFMA.

Acylační krok postupu podle vynálezu se přednostně provádí v roztoku s relativně vysokou koncentrací. Jednou z výhod vysoké koncentrace je zlepšený výtěžek leflunomidu, který se získá, pokud se leflunomid vysráží z reakční směsi, jak je popsáno níže. Proto se acylace přednostně provádí použitím od asi 4 do asi 14 ml rozpouštědla na gram MIA-C1, výhodněji od asi 5 do asi 7 ml rozpouštědla na gram MIA-C1.

Postup acylace může být monitorován některým z postupů známých chemikům ze stavu techniky, jako je tenkovrstvá chromatografie, plynová chromatografíe nebo HPLC chromatografíe.

Leflunomid může být izolován ve vysoké čistotě vysrážením z acylační reakční směsi. Aby se vysrážel leflunomid, měla by být reakční směs ponechána ochladit, přednostně na teplotu mezi asi 0 °C a asi 25 °C, výhodněji asi 25 °C nebo teplotu laboratoře nebo zařízení. Reakční směs také může být ochlazena na jakoukoliv teplotu, při které tato netuhne. Vysrážený leflunomid potom může být oddělen filtrací, dekantaci a podobně, přednostně filtrací, a popřípadě promyt a/nebo sušen. Leflunomid získaný krystalizaci z reakční směsi je v podstatě prostý HCA (II), N-(4-trifluormethylfenyl)-3-methyl-isoxazol-4-karboxamidu (III) a 5-methyl-N-(4-methylfenyl)-isoxazol-4-karboxamidu (IV). Použitím předloženého postupu podle vynálezu může být získán leflunomid, který obsahuje HCA(II) v méně než 150 ppm, výhodněji méně než asi 100 ppm a nejvýhodněji méně než asi 50 ppm.

Leflunomid může být také izolován jinými postupy známými ze stavu techniky. Například může být izolován odpařením těkavých látek a chromatografií nebo krystalizaci leflunomidu použitím vhodného rekrystalizačního rozpouštědla. Podobně může být také leflunomid oddělen od ostatních látek extrakčními postupy.

Získaný leflunomid může být použit ve farmaceutických prostředcích a dávkových formách přímo nebo po další purifikaci, jak je popsáno například v běžně označované společně vyřizované přihlášce (jednací ěíslo zástupce 1662/50702), která je zde začleněna jako odkaz celým svým obsahem.

Leflunomid získaný prakticky podle předloženého· vynálezu je vhodný pru léčení chorob autoimunity, jako je revmatická artritida, systémický lupus erythematodes a sclerosis multiplex; psoriasa, atopická dermatitida, astma, kopřivka, rinitida, uveitida, diabetes typu II, fibróza jater, cystická fibróza, kolitida a rakoviny, a akutní imunologické choroby jako je sepse, alergie, nemoci hostitele-versus-štěp a nemoci štěp-versus-hostitel. Leflunomid získaný nyní předloženým postupem může být předložen pacientovi, který potřebuje takovou léčbu, ve formě dávky. Dávkové formy jsou vyrobeny z farmaceutických prostředků. Farmaceutické prostředky mohou obsahovat farmaceuticky přijatelný nosič, tedy jeden nebo více farmaceutických excipientů spolu s leflunomidem.

Farmaceutické prostředky podle předloženého vynálezu mohou mít několik nebo mnoho excipientů v závislosti na požadované rychlosti uvolňování a použité dávkové formě. Například mohou farmaceutické prostředky podle předloženého vynálezu obsahovat ředidla, jako jsou materiály odvozené z celulózy jako je prášková celulóza, mikrokrystalická celulóza, mikrojemná celulóza, methylcelulóza, ethylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, soli karboxymethylcelulózy a jiné substituované a nesubstituované celulózy; škrob, předželatinovaný škrob; anorganická ředidla jako je uhličitan vápenatý a dihydrogenfosforeěnan vápenatý a další ředidla známá ve farmaceutickém průmyslu. Ještě další vhodná ředidla zahrnují vosky, cukry a cukrové alkoholy jako je manitol a sorbitol, laktóza, monohydrát laktózy a sprej ově sušená laktóza, akrylátové polymery a kopolymery, stejně jako pektin, dextrin a želatina. Tato ředidla mohou ovlivnit rychlost disoluce a absorpce.

Další excipienty zahrnují tabletovací pojivá, jako je povidon, arabská guma, předželatinovaný škrob, alginát sodný, glukóza a další pojivá použitá při vlhké nebo suché granulaci a přímém tabletovacím postupu lisováním. Excipienty, které mohou být rovněž přítomny při pevném lisování, dále zahrnují dezintegrační látky, jako je škrobový glykolát sodný, krospóvidon, málo-substituovaná hydroxypropylcelulóza a další. Další excipienty zahrnují tabletovací mazadla jako je stearát hořečnatý a vápenatý, stearylfumarát sodný a • » ··· polyethylenglykol; ochucovadla, sladidla; konzervační prostředky; farmaceuticky přijatelná barviva; a klouzadla jako je oxid křemičitý a talek.

Ať je použit v čisté formě nebo v prostředku, může být leflunomid získaný nárokovaným postupem ve formě prášku, granulí, agregátů nebo jakýchkoliv jiných pevných forem. Leflunomid může být rovněž použit pro přípravu pevných farmaceutických prostředků míšením, mícháním, mokrou granulaci, suchou granulaci nebo jinými postupy.

Dávky mohou být upraveny pro podávání pacientovi orální, bukální, parenterální, oftalmickou, rektální nebo transdermální cestou podávání. Orální dávky zahrnují tablety, pilule, kapsle, tobolky, sáčky, suspenze, prášky, pastilky, elixíry a podobné. Leflunomid může být rovněž podáván jako čípky, oftalmické masti a suspenze a parenterální suspenze. Nejvýhodnější cesta podávání leflunomidu je orální.

Dávky v kapslích budou v kapsli obsahovat pevný prostředek, který může být vyroben ze želatiny nebo jiného zapouzdřovacího materiálu. Tablety a prášky mohou být potaženy. Tablety a prášky mohou být potaženy enterickým povlakem. Entericky potažené práškové formy mohou mít povlaky obsahující acetát celulózy kyseliny fialové, ftalát hydroxypropylmethyllelulózy, polyvinylalkoholftalát, karboxymethylethylcelulózu a kopolymer styrenu a maleinové kyseliny, kopolymer methakrylové kyseliny a methylmethakrylátu a podobné materiály, a pokud je to potřeba, mohou být použity s vhodnými plastifikátory a/nebo nastavovadly. Potažené tablety mohou mít povlak na povrchu tablety nebo mohou být tabletami obsahujícími prášek nebo granule s enterickým povlakem.

Preferované orální dávky podle vynálezu obsahují od asi 20 mg do asi 100’mg leflunomidu získaného postupem podle tohoto vynálezu.

Tímto je popsán předložený vynález s odkazem na některá výhodná provedení. Následující příklady jsou uvedeny pro další ilustraci nalezeného postupu syntézy leflunomidu. Odborník znalý stavu techniky rozpozná obměny a náhrady postupů zde popsaných a doložených, které nevybočují z rozsahu a ducha vynálezu.

Příklady provedení vynálezu:

Příklad 1: Přípravy chloridu kyseliny 5-methvlisoxazol-4-karboxylové

a) Směs 5-methylisoxazol-4-karboxylové kyseliny (5 g, 39,4 mm) a SOCI2 (15 ml, 205,8 mm) byla míchána při 47,5±2,5°C po4 h. Potom byl přebytek SOCI2 odpařen pod malým vakuem (50 torr) při 50 °C. Bledě žlutý kapalný zbytek (5,7 g) byl více než 99% chlorid kyseliny 5-methylisoxazol-4karboxylové, stanoveno HPLC.

b) Směs 5-methylisoxazol-4-karboxylové kyseliny (5 g, 39,4 mm), SOC1₂ (15 ml, 205,8 mm) a toluenu (15 ml) byla zahřívána na 79 ±1 °C a míchána po asi 4-5 hodin. Přebytek SOCI2 a toluenu byl odpařen pod vakuem (50 torr) při 70 °C za získání sloučeniny uvedené v názvu (>99% čistota) jako bledě žlutý tekutý zbytek identický se zbytkem z příkladu 1 (a).

Příklad 2: Přípravy leflunomidu

a) 4-Trifluormethylanilin (5,75 g, 35,7 mm) byl suspendován v roztoku NaHCO₃ (3,16 g, 37,6 mm) ve vodě (30 ml). Suspenze byla ohřátá na 50 °C a potom bylo zahájeno rychlé míchání. Chlorid kyseliny 5-methylisoxazol-4-karboxylové„ přiopravený postupem podle příkladu 1 (5 g, 34,4 mm) byl přidán po kapkách do rychle míchané suspenze po 20 min. Po skončení přidávání byla směs míchána po další 2 h. Potom byla směs ponechána ochladit na teplotu okolí a leflunomid byl izolován filtrací jako bílý prášek. Sušení při 60 °C poskytlo leflunomid (8,2 g, 88%) v 96% čistotě, stanoveno HPLC analýzou.

b) 4-Trifluormethylanilin (5,75 g, 35,7 mm) byl rozpuštěn ve směsi NaHCO₃ (3,16 g, 37,6 mm), toluenu (70 ml) a vody (15 ml). Směs byla zahřívána na 60 °C a potom byl přidán po kapkách chlorid kyseliny 5-methylisoxazol-4-karboxylové po asi 20 min. Po skončení přidávání pokračovalo míchání po další dvě hodiny. Směs byla ponechána ochladit a vysrážený leflunomid byl izolován filtrací jako bílý prášek. Prášek byl sušen při 60 °C, dokud nebyla pozorována žádná změna hmotnosti po dobu 24 hodin, přičemž tehdy byl bílý prášek (8,2 g, 88%) stanoven HPLC analýzou, že je 99,5% leflunomid.

c) 4-Trifluormethylanilin (5,75 g, 35,7 mm) byl rozpuštěn ve směsi NaHCO₃ (3,16 g, 37,6 mm), N,N-dimethylacetamidu (0,7 ml, 7,5 mm) a toluenu (70 ml). Směs byla ohřátá na 40 °C a po kapkách byl přidáván po 20 min chlorid kyseliny 5-methyIisoxazol-4-karboxylové. Směs byla míchána při této teplotě po další 3 h a potom byla zahřívána k teplotě refluxu. Horká směs byla promyta vodou (3x10 ml). Organická fáze byla ponechána ochladit na teplotu okolí, což vyvolalo vysrážení leflunomidu jako bílého prášku. Prášek byl izolován filtrací a potom zahříván při 60 °C za získání leflunomidu (8,0 g, 86%) v 99,5% čistotě.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob přípravy leflunomidu vyznačující se tím, že zahrnuje kroky

a) chloraci kyseliny 5-methylisoxazol-4-karboxylové jejím uvedením do kontaktu s chloračním činidlem, čímž se vytvoří surový chlorid kyseliny 5-methylisoxazol-4karboxylové,

b) popřípadě odpaření přebytku chloračního činidla nebo těkavých vedlejších produktů chlorace za sníženého tlaku, přičemž odpaření zanechá zbytek neodpařeného materiálu obsahující chlorid kyseliny 5-methylisoxazol-4-karboxylové,

c) uvedení do kontaktu takto vytvořeného surového chloridu kyseliny 5-methylisoxazol4-karboxylové nebo zbytku s 4-trifluormethylanilinem za přítomnosti hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin vacylačním rozpouštěcím systému obsahujícím alespoň jednu rozpouštěcí složku zvolenou ze skupiny sestávající z vody, ethylacetátu, toluenu a dimethylacetamidu, a

d) izolování leflunomidu.
2. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že krok chlorace se provádí za nepřítomnosti N,N-dimethylformamidu.
3. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že krok chlorace se provádí za nepřítomnosti katalyzátoru.
4. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že krok chlorace se provádí bez rozpouštědla při teplotě od asi 40 °C do asi 55 °C.
5. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že kyselina 5-methylisoxazol-4-karboxylová se uvádí do kontaktu s chloračním činidlem v inertním chloračním rozpouštědle při teplotě od asi 50 °C do asi 80 °C.
6. Způsob podle nároku 5 vyznačující se tím, že inertním chloračním rozpouštědlem je toluen.

• ·· • · • 4·· 44 4 44 • 4 4 4 4 44 4 4 4 • * 4 • • 4 • 4 4 4 • 4 4 4 4 4 4 44 4· 44 444 4 4 • 4

Ί. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že chlorační činidlo je vybráno ze skupiny sestávající z thionylchloridu, oxalylchloridu, benzoylchoridu, PC1₅ a PCI3.
8. Způsob podle nároku 7 vyznačující se tím, že chloračním činidlem je thionylchlorid.
9. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že alespoň jednou rozpouštěcí složkou acylačního rozpouštěcího systému je voda.
10. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že acylačním rozpouštěcím systémem je směs toluenu a vody.
11. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že acylačním rozpouštěcím systémem je směs toluenu a N,N-dimethylacetamidu.
12. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že surový chlorid kyseliny 5-methylisoxazol-4karboxylové kyseliny nebo zbytek se uvede do kontaktu s 4-trifluormethylanilinem při teplotě od asi 20 °C do asi 65 °C.
13. Způsob podle nároku 12 vyznačující se tím, že surový chlorid kyseliny 5-methylisoxazol-4-karboxylové kyseliny nebo zbytek se uvede do kontaktu s 4-trifluormethylanilinem při teplotě od asi 40 °C do asi 60 °C.
14. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že surový chlorid kyseliny 5-methylisoxazol-4-karboxylové kyseliny nebo zbytek se uvede do kontaktu s od asi 1 do asi 1,2 molární ch ekvivalentů 4-trifluormethylanilinu vzhledem k 5-methylisoxazol-4-karboxylové kyselině.
15. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že hydrogenuhličitan alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin je přítomen v množství od asi 1,05 do asi 1,2 molámích ekvivalentů vzhledem k chloridu kyseliny 5-methylisoxazol-4-karboxylové kyseliny.
16. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že uvedení do kontaktu surového chloridu kyseliny 5-methylisoxazol-4-karboxylové nebo zbytku s 4-trifluormethylanilinem se provádí při koncentraci od asi 4 do asi 14 objemů acylačního rozpouštěcího systému na jeden hmotnostní díl chloridu 5-methylisoxazol-4-karboxylové kyseliny.
17. Způsob podle nároku 16 vyznačující se tím, že uvedení do kontaktu surového chloridu kyseliny 5-methylisoxazol-4-karboxylové nebo zbytku s 4-trifluormethylanilinem se provádí při koncentraci od asi 4 do asi 14 objemů acylačního rozpouštěcího systému na jeden hmotnostní díl chloridu 5-methylisoxazol-4-karboxylové kyseliny.
18. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že leflunomid se izoluje vysrážením z acylačního rozpouštěcího systému.
19. Způsob podle nároku 18 vyznačující se tím, že se leflunomid sráží při teplotě od asi 0 °C do asi 25 °C.
20. Způsob podle nároku 18 vyznačující se tím, že leflunomid získaný srážením je v podstatě prostý N-(4-trifluormethylfenyl)-2-kyano-3 -hydroxykrotonamidu.
21. Způsob podle nároku 20 vyznačující se tím, že leflunomid získaný vysrážením obsahuje asi 150 ppm nebo méně N-(4-trifluormethylfenyl)-2-kyano-3-hydroxykrotonamidu.
22. Způsob podle nároku 21 vyznačující se tím, že leflunomid získaný vysrážením obsahuje asi 100 ppm nebo méně N-(4-trifluormethylfenyl)-2-kyano-3 -hydroxykrotonamidu.
23. Způsob podle nároku 22 vyznačující se tím, že leflunomid získaný vysrážením obsahuje asi 50 ppm nebo méně N-(4-trifluormethylfenyl)-2-kyano-3-hydroxykrotonamidu.
24. Způsob podle nároku 23 vyznačující se tím, že leflunomid získaný vysrážením obsahuje asi 10 ppm nebo méně N-(4-trifluormethylfenyl)-2-kyano-3-hydroxykrotonamidu.
25. Způsob podle nároku 18 vyznačující se tím, že leflunomid získaný vysrážením je v podstatě prostý 5-methyl-N-(4-methylfenyl)-isoxazol-4-karboxamidu.

tttt tt·> · • tttt • tt · • tttttt • · tttt • tttt • tttt tttt
26. Způsob podle nároku 18 vyznačující se tím, že leflunomid získaný vysrážením je v podstatě prostý N-(4-trifluormethylfenyl)-3-methyl-isoxazol-4-karboxamidu.
27. Leflunomid připravený postupem zahrnujícím kroky:

a) poskytnutí chloridu kyseliny 5-methylisoxazol-4-karboxylové a

b) uvedení do kontaktu chloridu kyseliny 5-methylisoxazol-4-karboxylové s 4-trifluormethylanilinem za přítomnosti hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin v acylačním rozpouštěcím systému obsahujícím alespoň jednu rozpouštěcí složku zvolenou ze skupiny sestávající z vody, ethylacetátu, toluenu a dimethylacetamidu, a

c) izolování leflunomidu.
28. Leflunomid podle nároku 27, kde chlorid kyseliny 5-methylisoxazol-4-karboxylové je získán jako surová 5-methylisoxazol-4-karboxylová kyselina nebo zbytek prostřednictvím:

a) chlorace kyseliny 5-methylisoxazol-4-karboxylové jejím uvedením do kontaktu s chloračním činidlem, čímž se vytvoří surový chlorid kyseliny 5-methylisoxazol-4karboxylové,

b) popřípadě odpařením přebytku chloračmho činidla nebo těkavých vedlejších produktů chlorace za sníženého tlaku, přičemž odpaření zanechá zbytek neodpařeného materiálu obsahujícího chlorid kyseliny 5-methylisoxazol-4-karboxylové.
29. Leflunomid podle nároku 27, který je v podstatě prostý N-(4-trifluormethylfenyl)-2-kyano-3-hydroxykrotonamidu.
30. Leflunomid podle nároku 29, který obsahuje asi 150 ppm nebo méně N-(4-trifluormethyl-fenyl)-2-kyano-3 -hydroxykrotonamidu.
31. Leflunomid podle nároku 30, který obsahuje asi 100 ppm nebo méně N-(4-trifluormethyl-fenyl)-2-kyano-3-hydroxykrotonamidu.
32. Leflunomid podle nároku 31, který obsahuje asi 50 ppm nebo méně N-(4-trifluormethyl-fenyl)-2-kyano-3 -hydroxykrotonamidu.

0 0«

0 0 ·· ♦♦ «·ι·

0 0 0 »00
33. Leflunomid podle nároku 32, který obsahuje asi 10 ppm nebo méně N-(4-trifluormethyl-fenyl)-2-kyano-3 -hydroxykrotonamidu.
34. Leflunomid podle nároku 27, který je v podstatě prostý 5-methyl-N-(4-methylfenyl)-isoxazol-4-karboxamidu.
35. Leflunomid podle nároku 27, který je v podstatě prostý N-(4-trifluormethylfenyl)-3-methyl-isoxazol-4-karboxamidu.
36. Leflunomid podle nároku 27 v podstatě prostý N-(4-trifluormethylfenyl)-2-kyano-3-hydroxykrotonamidu, 5-methyl-N-(4-methylfenyl)-isoxazol-4-karboxamidu a N-(4-trifluormethylfenyl)-3-methyl-isoxazol-4-karboxamidu.
37. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje leflunomid podle některého z nároků 27 až 36.
38. Farmaceutická dávková forma vyznačující se tím, že obsahuje farmaceutický prostředek podle nároku 37.
39. Způsob léčení revmatické artritidy zahrnující podávání pacientovi, který potřebuje takové léčení, terapeuticky účinného množství leflunomidu podle některého z nároků 27 až 36.
40. Způsob regulování buněčné proliferace vyznačující se tím, že zahrnuje podávání pacientovi leflunomidu podle některého z nároků 27 až 36 v množství postačujícím k inhibici buněčné proliferace.