CZ20021589A3 - Deriváty ß-D-5-thioxylózy, způsob jejich přípravy a jejich terapeutické pouľití - Google Patents
Deriváty ß-D-5-thioxylózy, způsob jejich přípravy a jejich terapeutické pouľití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20021589A3 CZ20021589A3 CZ20021589A CZ20021589A CZ20021589A3 CZ 20021589 A3 CZ20021589 A3 CZ 20021589A3 CZ 20021589 A CZ20021589 A CZ 20021589A CZ 20021589 A CZ20021589 A CZ 20021589A CZ 20021589 A3 CZ20021589 A3 CZ 20021589A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- methyl
- benzopyran
- thio
- oxo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000002009 alkene group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 38
- -1 cyclic alkyl compound Chemical class 0.000 claims description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- JRHNIQQUVJOPQC-AQNFWKISSA-N 4-methyl-7-[(2r,3r,4s,5s)-3,4,5-trihydroxythian-2-yl]oxychromen-2-one Chemical compound C1=CC=2C(C)=CC(=O)OC=2C=C1O[C@@H]1SC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JRHNIQQUVJOPQC-AQNFWKISSA-N 0.000 claims description 9
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000003763 carbonization Methods 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 claims description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N dicarbonic acid Chemical compound OC(=O)OC(O)=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 2
- PSGQCCSGKGJLRL-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2h-chromen-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=C1OC(=O)C=C2C PSGQCCSGKGJLRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QQKDTTWZXHEGAQ-UHFFFAOYSA-N propyl carbonochloridate Chemical compound CCCOC(Cl)=O QQKDTTWZXHEGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N Dimethyl dicarbonate Chemical compound COC(=O)OC(=O)OC GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 3
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 235000010300 dimethyl dicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 3
- OFQCQIGMURIECL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(diethylamino)ethyl]-2',6'-dimethylspiro[isoquinoline-4,4'-oxane]-1,3-dione;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.O=C1N(CCN(CC)CC)C(=O)C2=CC=CC=C2C21CC(C)OC(C)C2 OFQCQIGMURIECL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- YJYAGNPMQVHYAH-UHFFFAOYSA-N 2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethanol Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCO YJYAGNPMQVHYAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- NDYYWMXJZWHRLZ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl carbonochloridate Chemical group COCCOC(Cl)=O NDYYWMXJZWHRLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical group CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004746 2-methylpropyloxycarbonyl group Chemical group CC(COC(=O)*)C 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020608 Hypercoagulation Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- WMIOBXJZBUMKHL-GNLZIIPMSA-N [(2r,3r,4s,5s)-2-(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)oxy-3,5-bis(propoxycarbonyloxy)thian-4-yl] propyl carbonate Chemical compound CCCOC(=O)O[C@@H]1[C@@H](OC(=O)OCCC)[C@H](OC(=O)OCCC)CS[C@H]1OC1=CC=C(C(C)=CC(=O)O2)C2=C1 WMIOBXJZBUMKHL-GNLZIIPMSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000035 biogenic effect Effects 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N butyl carbonochloridate Chemical group CCCCOC(Cl)=O NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- SYHPANJAVIEQQL-UHFFFAOYSA-N dicarboxy carbonate Chemical class OC(=O)OC(=O)OC(O)=O SYHPANJAVIEQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFYPMLJYZAEMQB-UHFFFAOYSA-N diethyl pyrocarbonate Chemical compound CCOC(=O)OC(=O)OCC FFYPMLJYZAEMQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- PQLFROTZSIMBKR-UHFFFAOYSA-N ethenyl carbonochloridate Chemical group ClC(=O)OC=C PQLFROTZSIMBKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 230000003027 hypercoagulation Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- CAEWJEXPFKNBQL-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl carbonochloridate Chemical group ClC(=O)OCC=C CAEWJEXPFKNBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 201000002282 venous insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/06—Benzopyran radicals
- C07H17/065—Benzo[b]pyrans
- C07H17/075—Benzo[b]pyran-2-ones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Deriváty β-Ο-5-thioxylózy, způsob jejich přípravy a jejich terapeutické použití
Oblast techniky
Vynález se týká nových derivátů β-Ο-5-thioxylózy, zejména derivátů 4-methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl-5thio^-D-xylopyranosidu dále uvedeného obecného vzorce I ve funkci průmyslových produktů. Vynález se rovněž týká způsobu přípravy těchto nových produků a jejich terapeutického použití.
Dosavadní stav techniky
Z patentového dokumentu EP-A-0421829 a zejména z tabulky I tohoto dokumentu jsou známé benzopyranon^-D-thioxylosidové sloučeniny obecného vzorce Io
ve kterém
X znamená atom kyslíku nebo atom síry,
Y znamená zejména atom vodíku nebo skupinu COCH3, znamená zejména alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a
R2 znamená zejména atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo atom halogenu, které jsou zde uváděné jako sloučeniny použitelné v terapii vzhledem k jejich účinkům při prevenci a léčení poruch žilního krevního oběhu zejména žilních trombóz.
44 · 4 9
4 4 • 4 4 4 4 3
4 44 9Λ9
4
44*4
Zejména sloučenina 4-methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl5-thio-p~D-xylopyranosid (obecný vzorec Io, ve kterém X znamená atom kyslíku, Y znamená atom vodíku, R1 znamená skupinu CH3 a R2 znamená atom vodíku) podaná orálně má pozoruhodnou účinnost počínaje dávkou 6 mg/kg v tom smyslu, že snižuje o více než 80 % tvorbu žilního trombu. Tato účinnost dosažená po orálním podání je extrémně zajímavá v případě nejběžnějšího použití takových produktů, t.j. v případě prevence.
Dosud běžně používané produkty v této terapeutické oblasti, kterými jsou například antikoagulační činidla, jako normální hepariny a nízkomolekulární hepariny, nejsou ve skutečnosti při orálním podání účinné a musí být proto podávány intravenózní nebo subkutánní injekcí. Tento způsob podání zejména v případě chronického léčení je pacienty neoblíben vzhledem k tomu, že pacienti upřednostňují orální způsob podání a tedy polykání tablet nebo želatinových kapslí. V tomto ohledu představují sloučeniny podle uvedeného patentového dokumentu EP-A-0421829 určitý pokrok, pokud jde o pohodlí pacienta, rizika vyplývající z injekčního podání a náklady spojené s injekčním podáním. Rovněž je třeba uvést, že tyto sloučeniny oproti dosud používaným sloučeninám nezvyšují riziko krvácení.
Nicméně sloučeniny popsané v uvedeném dokumentu EP-A-0421829 nemají dostatečnou rozpustnost k tomu, aby
II*· 44 »·
9 14·· » · « 4 • · * 4 · 4 · 4 <Λ) ·.· 4 *44 4 4 4 4 4 4 • 4 4 ·· ··· 4* 4344 mohly být použity injekční cestou. Z tohoto důvodu není možné jejich použití v případě, kdy injekční podání představuje jediný možný způsob podání nebo v případě, kdy se z důvodu zjednodušení léčby jeví výhodnější podávat tyto sloučeniny společně s dalšími léčivy infuzí.
V rámci vynálezu se navrhuje nové technické řešení výše uvedeného problému související s nedostečnou rozpustností uvedených sloučenin. Toto nové řešení je založeno na nových derivátech 4-methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl-5thio-p-D-xylopyranosidu, které mají ve srovnání s výše uvedenými sloučeninami lepší rozpustnost v obvyklých rozpouštědlech, zejména v injikovatelných rozpouštědlech a které si zachovávají účinnost, kterou vykazují při perorálním podání.
Podstata vynálezu
| V rámci vynálezu se poskytuje jako | nový | průmyslový |
| produkt sloučenina obecného vzorce I R | ||
| (i) | ||
| 0 | ||
| ve kterém R znamená přímou, rozvětvenou | nebo | cyklickou |
alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů, mono-nenasycenou alkenovou skupinu obsahující obsahující 2 nebo 3 uhlíkové atomy, hydroxyalkylovou skupinu obsahující
| 4 | 9 9 9 99 9 • · · • · · 9 9 9 • · 9 9 9 * | • 9 99·· ·· ·· 9 · · «99· • 99·· · · * 99 9 999 · · 9 9 9 9 9 9 99 999 99 9999 | |
| 2 nebo 3 | uhlíkové atomy nebo | alkoxyalkylovou | skupinu |
| obsahuj ící | 3 až 6 uhlíkových atomů. |
V rámci dalšího předmětu vynálezu se poskytuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje karbonizační reakci
4-methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl-5-thio-p-D-xylopyranosidu vzorce II
(II) s reakčním činidlem zvoleným z halogenoformiát obecného vzorce II množiny zahrnuj ící
Hal-C-O-R
H (III) a pyrokarbonát obecného vzorce IV (R-O-C-) 0 II 2 0 (IV) kde R znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů, alkenovou skupinu obsahující 2 nebo 3 uhlíkové atomy, alkoxyalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů nebo hydroxyalkýlovou skupinu obsahující 2 nebo 3 uhlíkové atomy, přičemž alkoholová funkce této skupiny je chráněna ochrannou skupinou, jakou je například trialkylsilylová skupina, a Hal znamená atom halogenu, • ·· · zejména atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu, přičemž výhodným halogenem je atom chloru.
Tento způsob zahrnuje ochranu funkce OH skupiny R = hydroxyalkylová skupina obsahující 2 nebo 3 uhlíkové atomy před karbonizací a deprotekci uvedené funkce OH po uvedené karbonizaci.
Podle povahy skupiny R se postupuje následujícím způsobem. V případě, že R = R' = přímá, rozvětvená nebo cyklická alkylová skupina obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů, mono-nenasycená alkenová skupina obsahující 2 nebo 3 uhlíkové atomy nebo alkoxyalkylová skupina obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, použije se reakce II + III nebo II + IV.
V případě, že R = R - hydroxyalkylová skupina obsahující 2 nebo 3 uhlíkové atomy, použije se karbonizační reakce 4-methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl-5-thio-p-D-xylopyranosidu vzorce II s halogenoformiátem obecného vzorce Illbis
Hal—Cj-O-R O (Illbis) ve kterém R znamená hydroxyalkylovou skupinu obsahující 2 nebo 3 uhlíkové atomy, jejíž funkce OH je chráněna, a Hal znamená výše definovaný atom halogenu, načež se získaná sloučenina podrobí reakci deprotekce skupiny OH, což se například v případě, že ochrannou skupinou je trialkylsilylová skupina, provede působením roztoku kyseliny fluorovodíkové, k získání sloučeniny obecného • ·· · ·· ·· • · · * · · • · ·· · · · • ♦ 9 · · · ··· ·· ···· vzorce I, ve kterém R znamená hydroxyalkylovou skupinu obsahující 2 nebo 3 uhlíkové atomy.
Dalšími předměty vynálezu je jednak farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje v kombinaci s fyziologicky přijatelnou pomocnou látkou terapeuticky účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I, a jednak použití sloučeniny obecného vzorce I pro získání antitrombotického léčiva určeného pro použití při léčbě poruch žilního krevního oběhu.
Jako vhodné alkylové skupiny obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů lze uvést methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, 1-methylethylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, butylovou skupinu,
1-methylpropylovou skupinu, 2-methylpropylovou skupinu, 1,1-dimethylethylovou skupinu a pentylovou skupinu.
Jako vhodné alkenové skupiny obsahující 2 až 4 uhlíkových atomů lze uvést vinylovou skupinu a allylovou skupinu. Mono-nenasycená skupina zde znamená alifatickou skupinu obsahující jedinou dvojnou vazbu C=C.
Jako vhodné alkoxyalkylové skupiny obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, lze uvést methoxyethylovou skupinu, ethoxyethylovou skupinu, methoxyethoxyethylovou skupinu a ethoxyethoxyethylovou skupinu.
Jako vhodné hydroxyalkylové skupiny obsahující 2 nebo 3 uhlíkové atomy lze uvést 2-hydroxyethylovou skupinu,
2-hydroxypropylovou skupinu nebo 3-hydroxypropylovou skupinu.
• · ··· · ··
• · · · 9 9 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ·· · 99 ··«
Ze sloučenin obecného vzorce I, které jsou trikarbonáty
4-methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl-5-thio-p-D-xylopyranosidu, se upřednostňují ty sloučeniny, ve kterých R znamená ethylovou skupinu nebo methylovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být výhodně připraveny
a) karbonizační reakcí, při které se uvede v reakci 4-methy1-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl-5-thio-p-D-xylopyranosid vzorce II
(II) s chloroformiátem obecného vzorce lila
Cl-C-O-R
II o
(lila) nebo pyrokarbonátem obecného vzorce IV (R-O-C-) (IV) kde R znamená přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů, mono-nenasycenou alkenovou skupinu obsahující 2 nebo 3 uhlíkové atomy, alkoxyalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů nebo hydroxyalkylovou skupinu obsahující 2 • · «00« • 0 0 0 0 0 nebo 3 uhlíkové atomy, jejíž hydroxy-skupina je chráněna ochrannou skupinou, zejména t-butyldimethylsilylovou skupinou, přičemž uvedená reakce se provádí v bezvodém rozpouštědle, jakým je například dimethylformamid, v přítomnosti aprotické báze, jakou je například 4-(dimethylamino)pyridin, při teplotě 10 až 80 °C a po dobu 1 až 10 hodin, k získání sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém si R zachoval stejný význam, jaký měl v reakčním činidle Ha nebo IV;
b) a je-li to nezbytné v případě přípravy sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená hydroxyalkylovou skupinu, reakcí deprotekce hydroxy-skupiny, zejména je-li ochrannou skupinou t-butyldimethylsilylová skupina, působením kyseliny fluorovodíkové při okolní teplotě a v rozpouštědle, jakým je například acetonitril.
V případě, že R znamená hydroxyalkylovou skupinu obsahující 2 nebo 3 uhlíkové atomy, je výhodné provádět karbonizační reakci za použití chlorformiátu. Ochranná skupina funkce OH musí být snadněji odštěpitelná než funkce O-CO-O, aby jí bylo možné v průběhu deprotekce odštěpit bez nežádoucího vlivu na funkci O-CO-O a výhodnou ochrannou skupinou je v tomto ohledu trialkylsilylová skupina.
Terapeutická kompozice může být ve formě roztoku nebo přípravku umožňujícího připravit roztok schopný injekčního podání, a to buď subkutánního nebo intravenózního podání, nebo podání ve formě infuze. Uvedená terapeutická kompozice může být rovněž ve formě vhodné pro orální podání, například ve formě želatinových kapslí, tablet nebo pitného roztoku.
• · · 4 · · • 4 4 · 4 · · 4 • 44 · 4 · 4 • · · 4· 4 ·· · 444··
Sloučeniny obecného vzorce I jsou terapeuticky použitelné na základě jejich antitrombotické účinnosti a nachází obzvláště uplatnění při léčení nebo prevenci poruch žilního krevního oběhu, zejména při korekci určitých citlivých hematologických parametrů v úrovni žilního krevního oběhu.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků a obsahem popisné části.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
4-Methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl-2,3,4-tri-0-methoxykarbonyl-5-thio~p-D-xylopyranosid
Připraví se roztok 2 g (6,17-10 mol) 4-methyl-2-oxo2H-l-benzopyran-7-yl-5-thio-p~D-xylopyranosidu ve 20 ml dimethylformamidu o teplotě 70 °C, načež se získaný roztok ochladí až na teplotu asi 25 °C. K roztoku se přidá 10 mg -3 (0,8.10 mol) 4-dimethylaminopyridinu a potom jeste 3,85 ml (36.10 3 mol) dimethylpyrokarbonátu. Po 4 hodinách míchází při okolní teplotě (15 až 25 °C) se znovu přidá
3,85 ml dimethylpyrokarbonátu a reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 6 hodin. Reakční směs se potom zfiltruje, zahustí za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí toluenu a acetonu v objemovém poměru 6:1). Čistá frakce se ponechá vykrystalizovat ze směsi acetonu a • · ♦ ·»· etheru, zfiltruje a vysuší. Takto se získá 1,92 g požadovaného produktu ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 63 %, teplota tání: 168 °C, [ a] 21d = -77° (c=0,37;CHC13) .
Příklad 2
4-Methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl-2,3,5-tri-O-ethoxykarbonyl-5-thio-p-D-xylopyranosid
Postupuje se stejně jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že se zde dimethylpyrokarbonát nahradí diethylpyrokarbonátem. Získá se požadovaný produkt ve formě bílého prášku. Výtěžek: 78 %, teplota tání: 176 °C, [ a] 22 D = -72° (c=0,465;CHC13) .
Příklad 3
4-Methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl-2,3,4-tri-O-propoxykarbonyl-5-thio-p-D-xylopyranosid
Připraví se roztok 100 mg (0,8.10 mol) 4-dimethylaminopyrídinu ve 12 ml pyridinu, načež se k získanému roztoku přidá při teplotě 0 °C 2,1 ml (18,7.10 3mol) . -3 propylchlorformiátu a potom jeste 1 g (3,1.10 mol)
4-methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl-5-thio-3-D-xylopyranosidu. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny, načež se znovu přidá 1 ml (8,9.10 3mol) propylchlorf ormiátu a směs se ještě míchá po dobu jedné hodiny. Reakční směs se potom hydrolyzuje nalitím do ledové vody a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje zředěným roztokem ·· ···· • · kyseliny chlorovodíkové a potom vodou, vysuší a nakonec zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se přečisti chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí toluenu a ethylacetátu v objemovém poměru 4:1. Frakce čistého produktu se potom ponechá vykrystalizovat ze směsi ethylacetátu a diethyletheru. Takto se získá 1,13 g požadovaného produktu ve formě jemného a lehkého bílého pevného produktu.
Výtěžek: 63 %, teplota tání: 134 °C, [ a] 23d = -57° (c=0,37;CHC13) .
Příklad 4
4-Methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl-2,3,4-tri-0-butoxykarbonyl-5-thio-p-D-xylopyranosid
Postupuje se stejně jako v příkladu 3 s tím rozdílem, že se zde propylchlorformiát nahradí butylchlorformiátem. Takto se získá po krystalízaci z diethyletheru požadovaný produkt ve formě bavlnově bílého pevného produktu.
Výtěžek: 85 %, teplota tání: 120 °C, [ a] 22d = -51° (c=0,45;CHC13) .
Příklad 5
4-Methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl-2,3,4-tri-O-(2-methylpropyloxykarbonyl)-5-thio-3~D-xylopyranosid
Postupuje se stejně jako v příkladu 3 s tím rozdílem, že se zde propylchlorformiát nahradí 2-methylpropylchlorformiátem. Takto se získá požadovaný produkt ve formě jemného bílého pevného produktu.
Výtěžek: 89 %, ·♦ 99« · • · · « « » · · 9999 • « 9 9 · 9 9 99 *
99 9 999 * 99999 ¢99999 teplota tání: 114 °C, [ a] 23d = -43° (c=0,415;CHC13) .
Příklad 6
4-Methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl-2,3,4-tri-O-(2-methoxykarbonyl)-5-thio-p~D-xylopyranosid
Postupuje se stejně jako v příkladu 3 s tím rozdílem, že se zde propylchlorformiát nahradí 2-methoxyethylchlorformiátem. Takto se získá požadovaný produkt ve formě lehkého bílého prášku.
Výtěžek: 80 %, teplota tání: 118 °C, [ oc] 23d = -69° (c=0,65;CHC13) .
Příklad 7
4-Methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl-2,3,4-tri-O-(2-propenylkarbonyl)-5-thio-p-D-xylopyranosid
Postupuje se stejně jako v příkladu 3 s tím rozdílem, že se zde propylchlorformiát nahradí allylchlorformiátem. Takto se získá požadovaný produkt ve formě bílého práškového produktu.
Výtěžek: 8 %, teplota tání: 120 °C, [ a] 22d = -57° (c=0,46;CHC13) .
Příklad 8
4-Methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl-2,3,4-tri-O-(ethenylkarbonyl)-5-thio-p-D-xylopyranosid • 9*9 • · 9 « * * · » · · ♦ · · » · »·· · « 9
9 99 9·9 I* 9999
Postupuje se stejně jako v příkladu 3 s tím rozdílem, že se zde propylchlorformiát nahradí vinylchlorformiátem.
Takto se získá požadovaný produkt ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 57 %, teplota tání: 120 °C, [ a] 23d = -45° (c=0,47;CHCl3) .
Příprava I
2-[ [ (1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyl] oxy] ethylchlorformiát
Připraví se roztok 3,1 g (17,6 .10 3mol) 2-[ [ (1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl] oxy] ethanolu a 1,3 ml (19,3.10-3) pyridinu v 15 ml dichlormethanu, načež se takto získaný roztok po kapkách přidá ke směsi 10 ml 20% roztoku fosgenu _3 v toluenu (t.3. 19,3.10 mol fosgenu) a 10 ml dichlormethanu ochlazené na teplotu 0 °C. Po ukončení přídavku se reakční směs udržuje za míchání po dobu 2 hodin, načež se ponechá ohřát na okolní teplotu. Směsí se potom probublává proud argonu po dobu 30 minut za účelem odehnání zbylého fosgenu. Získaný roztok se potom přímo použije v následujícím stupni syntézy.
Příprava II
4-Methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl-2,3,4-tro-0-[ [ 2-[ [ (1,1dimetliyl^Simethylsilyl] oxy] ethoxy] karbonyl] -5-thio-p-D-xylopyranosid
Připraví se roztok 500 mg (1,5.10 3mol) 4-methyl-2-oxo2H-l-benzopyran-7-yl-5-thio-p-D-xylopyranosidu a 50 mg (0,41.10 3mol) 4-(dimethylamino)pyridinu. Tento roztok se potom po kapkách přidá k míchanému roztoku chlorformiátu získanému v přípravě I. Reakční směs se potom míchá po dobu 18 hodin při okolní teplotě. Potom se přidá 50 ml ···· ·* 44·· 99 44
4 4 444 4444
9 44444 44 ·
444 44 4 444 · 44444 444444 dichlormethanu a 100 ml vody. Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje 50 ml dichlormethanu. Sloučené organické fáze se promyjí vodou a potom vysuší nad síranem horečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 3:7.
Takto se získá 1,13 g požadovaného produktu ve formě světležlutého pastovitého produktu.
Výtěžek: 79 %.
Příklad 9
4-Methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl-2,3,4-tri-O-(2-hydroxyethoxykarbonyl)-5-thio-p-D-xylopyranosid
880 mg (0,95.10~3mol) sloučeniny získané v přípravě II se rozpustí ve 40 ml acetonitrilu, načež se k získanému roztoku přidá 0,25 ml 40% kyseliny fluorovodíkové. Reakční směs se míchá po dobu 5 minut při okolní teplotě, načež se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 9:1. Takto se získá 486 mg požadovaného produktu ve formě bílého prášku. Výtěžek: 87 %, teplota tání: 97-98 °C, [ a] 25d = -76° (0=0,35; CHC13) .
Farmakologická účinnost některých ze sloučenin podle vynálezu byla demonstrována pomocí testu reprodukujíčího žilní trombózu, přičemž byl použit následující protokol.
Test byl proveden na krysích samečcích Wistar, kteří nebyli v režimu půstu, měli tělesnou hmotnost 250 až 280 g
9· *···
9 99« 9 • 9 ♦ ···
99
999 99 9 999
9 9· ·*· ** 9999 a kteří byli rozdělení do skupin po 10 jedincích. Testované produkty se podávají buď orálně (sondou) ve formě roztoku nebo suspenze v PEG 400 nebo intravenózní injekcí ve formě roztoku v PEG 400. Koncentrace roztoku se vypočte tak, aby došlo k absorpci množství roztoku odpovídající 2 ml/kg při orálním podání a 1 ml/kg při intravenózním injekčním podání. Obecně se sloučeniny podávají v dávce 5 mg/kg při intravenózním podání. V případě, že se test provádí po orálním podání, podané množství se vypočte tak, aby odpovídalo asi 2.10 mol/kg. Trombóza se indukuje v čase T (2 h, 4 h nebo 8 h) po podání testovaného produktu a vytvořený trombus se odebere a zváží. Za účelem indukování trombózy se provede venózní stáze pod hyperkoagulací podle techniky popsané Wessler-em (J.Applied Physiol.1959, str. 943-946), přičemž se jako hyperkoagulační činidlo použije roztok aktivovaného faktoru X (Xa) , dodaný společností Biogenic a dávkovaný v množství 7,5 nKat/kg. Získané výsledky, vyjádřené jako procentická inhibice vypočtená vztažením na hmotnost trombu vzniklého v nepřítomnosti účinné látky ve vehikulu, jsou uvedeny v dále zařazené tabulce I.
Účinnost testovaných sloučenin byla stanovena při různých dávkách potom co byly tyto sloučeniny podány orálně (p.o.) nebo intravenózně (i.v.). Indukce trombózy byla provedena 4 hodiny nebo 8 hodin po podání testované sloučeniny orální cestou a 2 hodiny po podání intravenózní cestou. Pro srovnání jsou v tabulce rovněž uvedeny výsledky získané za použití 4-methyl-2-oxo-2H-benzopyran-7-yl-5thio-p-D-xylopyranosidu, popsaného ve výše uvedeném patentovém dokumentu EP-A-0421829 a označeného v tabulce I symbolem D (tato sloučenina je nerozpustná v injikovatelných rozpouštědlech, zejména ve vodě a PEG 400 a nemůže být proto podána intravenózní cestou).
♦ ··· ·* ··♦· • 4 4 444 · ·
4
4 ·· ··· ·· 4· • · · 4
4 · • 4 ·
4 4 «4 ·444
Sloučeniny podle vynálezu mají po podání intravenózní cestou antitrombotickou účinnost, která je v podstatě stejná jako antitrombotická účinnost dosažená při orálním podání referenčního produktu D, avšak nástup účinku je rychlejší. Tyto sloučeniny, které si uchovávají dobrou účinnost při orálním podání mohou být takto buď v injikovatelné formě pro rychlé dosažení účinku nebo v poživatelné formě pro orální podání s cílem vyvarovat se nepříjemností nebo rizik spojených s opakovanou injekční aplikací.
Uvedené sloučeniny mohou být formulovány společně s fyziologicky přijatelnými pomocnými látkami k získání přímo injikovatelné formy, injikovatelné formy připravené bezprostředně před použitím nebo pevné formy pro orální podání, jakou je například želatinová kapsle nebo tableta, přičemž každá taková aplikační jednotka obsahuje asi 25 až 500 mg alespoň jedné ze sloučenin obecného vzorce I.
00 · • · · 00* 0000 0 0 0 0 0 000 0 0 · 000 000 0000 0 000 00 0 000 · 00000 «00000 17
Tabulka I
| Produkt R | Účinnost i .v. (mg/kg) T=2 h | Účinnost p.o. (mg/kg) T = 4 h | Účinnost p.o. (mg/kg) T = 8 h | ||
| Př. 1 | -ch3 | 84 % | (5) | 87 % (9) | 66 % (9) |
| Př.2 | -ch2-ch3 | 73 % | (5) | ||
| Př.3 | - (CH2)2-CH3 | 71 % | (5) | ||
| Př.4 | - (CH2)3-CH3 | 60 % | (5) | ||
| Př. 5 | -ch2-ch (CH3) 2 | 65 % | (5) | ||
| Př. 6 | - (CH2)2-OCH3 | 52 % | (5) | ||
| Př. 7 | -ch2-ch=ch2 | 66 % | (5) | ||
| Př. 8 | -ch=ch2 | 65 % | (5) | ||
| Př. 9 | - (CH2)2-OH | 27 % | (5) | 93 % (11) | 29 % (11) |
| ★ D | 84 % (6) | 15 % (6) | |||
Číslice v závorce udává aplikovanou dávku v mg/kg;
*) D znamená sloučeninu vzorce II uvedenou v popisné části
K#?
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. 4-Methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl-5-thio-3-D-xylopyranosidová sloučenina obecného vzorce I ve kterém R znamená přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou sloučeninu obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů, mono-nenasycenou alkenovou skupinu obsahující 2 nebo 3 uhlíkové atomy, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 2 nebo 3 uhlíkové atomy nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů.
- 2. 4-Methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl-5-thio-p-D-xylopyranosidová sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, 1-methylethylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, butylovou skupinu,1-methylpropylovou skupinu, 2-methylpropylovou skupinu, 1,1-dimethylethylovou skupinu nebo pentylovou skupinu.
- 3. 4-Methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl-5-thio-p-D-xylopyranosidová sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R znamená vinylovou skupinu nebo allylovou skupinu.• 9 9 9 9 ·9 · • ·Μ • · · • 9 99999 9999
- 4. 4-Methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl-5-thio-p-D-xylopyranosidová sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R znamená methoxyethylovou skupinu, ethoxyethylovou skupinu, methoxyethoxyethylovou skupinu nebo ethoxyethoxyethylovou skupinu.
- 5. 4-Methyl-2~oxo-2H-l-benzopyran-7-yl-5-thio-p-D-xylopyranosidová sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kterou je 4-methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl-2,3,4-tri-0ethoxykarbonyl-5-thio-p-D-xylopyranosid.
- 6. 4-Methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl-5-thio-p-D-xylopyranosidová sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kterou je 4-methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl-2,3,4-tri-0methoxykarbony1-5-thio-p-D-xylopyranosid.
- 7. Způsob přípravy 4-methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl-5thio-p-D-xylopyranosidové sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R znamená přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů, mono-nenasycenou alkenovou skupinu obsahující 2 nebo 3 uhlíkové atomy nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, vyznačený t í m, že zahrnuje karbonizační reakci 4-methyl-2oxo-2H-l-benzopyran-7-yl-5-thio-p-D-xylopyranosidu vzorce IIH’ • 4 • 4 444-4 • ·4 4444 4 4 4«4444 s reakčním činidlem zvoleným z množiny zahrnující halogenoformiát obecného vzorce IIIHal-C-O-RO (III) a pyrokarbonát obecného vzorce IV (r-O-C-)2OII o(IV) kde R znamená přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 uhlíkových atom, mono-nenasycenou alkenovou skupinu obsahující 2 nebo 3 uhlíkové atomy nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů a Hal znamená atom halogenu, zejména atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu.
- 8. Způsob přípravy 4-methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl-5thio-p-D-xylopyranosidové sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R znamená hydroxyalkylovou skupinu obsahující 2 nebo 3 uhlíkové atomy, vyznačený t í m, že zahrnuje karbonizační reakci4-methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl-5-thio-p-D-xylopyranosidu vzorce IIH «4 4 4*4 ·* ·»4· 4· ··44 4 4 4 4 44444 4 4 4 4 ·4· 4 4 4 • 44 44 4 44444 4 44 444 ·· 4444 s halogenoformiátem obecného vzorce IllbisHal—0—R (mbis)O ve kterém R znamená hydroxyalkylovou skupinu obsahující 2 nebo 3 uhlíkové atomy, jejícž funkce OH je chráněna, a Hal znamená výše definovaný atom halogenu, načež se tato získaná sloučenina podrobí reakci deprotekce funkce OH působením roztoku kyseliny fluorovodíkové v bezvodém rozpouštědle, v přítomnosti aprotické báze, při teplotě 10 až 80 °C a po dobu 1 až 10 hodin k získání sloučeniny obecného vzorce I, _ ve kterém R znamená hydroxyalkylovou skupinu obsahující 2 nebo 3 uhlíkové atomy.
- 9. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje v kombinaci s fyziologicky přijatelnou pomocnou látkou terapeuticky účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1.
- 10. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu antitrombotického léčiva určeného k terapeutickému použití v rámci poruch žilního krevního oběhu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9914445A FR2801055B1 (fr) | 1999-11-17 | 1999-11-17 | Derives de beta-d-5-thioxylose, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20021589A3 true CZ20021589A3 (cs) | 2002-07-17 |
Family
ID=9552208
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20021589A CZ20021589A3 (cs) | 1999-11-17 | 2000-11-15 | Deriváty ß-D-5-thioxylózy, způsob jejich přípravy a jejich terapeutické pouľití |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6602899B1 (cs) |
| EP (1) | EP1230252B1 (cs) |
| JP (1) | JP2003514826A (cs) |
| KR (1) | KR20020050282A (cs) |
| CN (1) | CN1224626C (cs) |
| AT (1) | ATE264338T1 (cs) |
| AU (1) | AU777920B2 (cs) |
| CA (1) | CA2391100A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20021589A3 (cs) |
| DE (1) | DE60009945T2 (cs) |
| DK (1) | DK1230252T3 (cs) |
| ES (1) | ES2219419T3 (cs) |
| FR (1) | FR2801055B1 (cs) |
| HK (1) | HK1049341A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0203468A3 (cs) |
| IL (1) | IL149620A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02004916A (cs) |
| NO (1) | NO20022279D0 (cs) |
| NZ (1) | NZ518864A (cs) |
| PL (1) | PL356208A1 (cs) |
| PT (1) | PT1230252E (cs) |
| SK (1) | SK6562002A3 (cs) |
| TR (1) | TR200400907T4 (cs) |
| WO (1) | WO2001036437A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200203570B (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1312165C (zh) * | 2002-08-09 | 2007-04-25 | 大正制药株式会社 | 芳基5－硫代－β－D－吡喃葡糖苷衍生物以及含有其的糖尿病治疗药 |
| FR2860234B1 (fr) * | 2003-09-25 | 2005-12-23 | Fournier Lab Sa | Nouveaux derives 666 du thioxylose |
| UY29237A1 (es) * | 2004-12-01 | 2006-05-31 | Glaxo Group Ltd | Metodos detratamiento y prevencion |
| PE20061010A1 (es) * | 2005-02-18 | 2006-11-11 | Glaxo Group Ltd | Composiciones farmaceuticas que contienen 4-metil-2-oxo-2h-1-benzopiran-7-il-5-tio-beta-d-xilopiranosido |
| FR2883561B1 (fr) * | 2005-03-25 | 2009-03-20 | Fournier S A Sa Lab | Nouveaux composes derives du 5-thioxylose et leur utilisation therapeutique |
| FR2903698B1 (fr) * | 2006-07-13 | 2009-01-30 | Fournier S A Sa Lab | Nouveaux derives de 5-thioxylopyranose. |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK0421829T3 (da) * | 1989-09-22 | 1995-01-16 | Fournier Ind & Sante | Nye benzopyranon-beta-D-thioxylosider, fremgangsmåde til deres fremstilling og deres terapeutiske anvendelse |
-
1999
- 1999-11-17 FR FR9914445A patent/FR2801055B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-11-15 DK DK00979738T patent/DK1230252T3/da active
- 2000-11-15 WO PCT/FR2000/003174 patent/WO2001036437A1/fr active IP Right Grant
- 2000-11-15 JP JP2001538926A patent/JP2003514826A/ja active Pending
- 2000-11-15 PL PL00356208A patent/PL356208A1/xx unknown
- 2000-11-15 MX MXPA02004916A patent/MXPA02004916A/es active IP Right Grant
- 2000-11-15 KR KR1020027006185A patent/KR20020050282A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-11-15 ES ES00979738T patent/ES2219419T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-15 NZ NZ518864A patent/NZ518864A/en unknown
- 2000-11-15 EP EP00979738A patent/EP1230252B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-15 AU AU17131/01A patent/AU777920B2/en not_active Ceased
- 2000-11-15 TR TR2004/00907T patent/TR200400907T4/xx unknown
- 2000-11-15 AT AT00979738T patent/ATE264338T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-11-15 IL IL14962000A patent/IL149620A0/xx unknown
- 2000-11-15 HU HU0203468A patent/HUP0203468A3/hu unknown
- 2000-11-15 US US10/129,899 patent/US6602899B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-15 SK SK656-2002A patent/SK6562002A3/sk unknown
- 2000-11-15 DE DE60009945T patent/DE60009945T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-15 PT PT00979738T patent/PT1230252E/pt unknown
- 2000-11-15 CZ CZ20021589A patent/CZ20021589A3/cs unknown
- 2000-11-15 CN CNB008158495A patent/CN1224626C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-15 CA CA002391100A patent/CA2391100A1/fr not_active Abandoned
-
2002
- 2002-05-06 ZA ZA200203570A patent/ZA200203570B/xx unknown
- 2002-05-14 NO NO20022279A patent/NO20022279D0/no not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-03-03 HK HK03101549.1A patent/HK1049341A1/zh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0203468A3 (en) | 2003-03-28 |
| WO2001036437A1 (fr) | 2001-05-25 |
| CA2391100A1 (fr) | 2001-05-25 |
| KR20020050282A (ko) | 2002-06-26 |
| DE60009945D1 (de) | 2004-05-19 |
| AU777920B2 (en) | 2004-11-04 |
| MXPA02004916A (es) | 2002-09-18 |
| DK1230252T3 (da) | 2004-08-02 |
| ATE264338T1 (de) | 2004-04-15 |
| US6602899B1 (en) | 2003-08-05 |
| TR200400907T4 (tr) | 2004-07-21 |
| FR2801055A1 (fr) | 2001-05-18 |
| HUP0203468A2 (hu) | 2003-02-28 |
| PT1230252E (pt) | 2004-07-30 |
| CN1224626C (zh) | 2005-10-26 |
| PL356208A1 (en) | 2004-06-14 |
| JP2003514826A (ja) | 2003-04-22 |
| FR2801055B1 (fr) | 2002-02-08 |
| ES2219419T3 (es) | 2004-12-01 |
| NO20022279L (no) | 2002-05-14 |
| SK6562002A3 (en) | 2002-08-06 |
| ZA200203570B (en) | 2003-07-30 |
| DE60009945T2 (de) | 2005-04-07 |
| NZ518864A (en) | 2005-07-29 |
| HK1049341A1 (zh) | 2003-05-09 |
| AU1713101A (en) | 2001-05-30 |
| NO20022279D0 (no) | 2002-05-14 |
| EP1230252A1 (fr) | 2002-08-14 |
| IL149620A0 (en) | 2002-11-10 |
| CN1391578A (zh) | 2003-01-15 |
| EP1230252B1 (fr) | 2004-04-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2232155C2 (ru) | Производные 1,4-бензотиазепин-1,1-диоксида, замещенные остатками сахаров, способ их получения, лекарственное средство на их основе и способ его получения | |
| JP6947644B2 (ja) | 重水素化ケノデオキシコール酸誘導体およびこの化合物を含む薬物組成物 | |
| JP4115105B2 (ja) | ピラゾール誘導体 | |
| EP3002274A1 (en) | Treprostinil monohydrate | |
| EP2530079A1 (en) | Phenyl c-glucoside derivatives, preparation methods and uses thereof | |
| KR100596649B1 (ko) | 테스토스테론 유도체 | |
| JPH01156995A (ja) | 新規なアンドロスタン１７−カルボン酸エステル、その製法及びそれを含む薬剤 | |
| CZ20021589A3 (cs) | Deriváty ß-D-5-thioxylózy, způsob jejich přípravy a jejich terapeutické pouľití | |
| SI9400203A (en) | Spirostanyl glycosidal crystalline monohydrate | |
| JPH05247078A (ja) | 糖化合物、シアル酸含有糖鎖類生合成阻害剤、その製造方法、並びに新規な中間体 | |
| JPS62120398A (ja) | エストロゲンの置換安息香酸エステルプロ薬物 | |
| CZ401998A3 (cs) | Modifikovaná forma hydrochloridu R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)nipekotové kyseliny | |
| JP2000191685A (ja) | コレスタノール化合物及びこれを含有する医薬 | |
| CN101182331A (zh) | 阿德福韦酯胆酸类衍生物及其制备方法和用途 | |
| CA1175421A (en) | TREATMENT OF MALIGNANT TUMORS WITH 2-.beta.-D- RIBOFURANOSYLTHIAZOLE-4-CARBOXAMIDE AND RELATED COMPOUNDS | |
| WO2013083014A1 (zh) | 黄豆苷元衍生物、其药学上可接受的盐、制备方法以及包含其的药物组合物 | |
| CN111057120B (zh) | 一种依托孕烯衍生物a及其制备方法和用途 | |
| KR100472303B1 (ko) | 결장표적성 프로드럭으로서의 코티코스테로이드21-설페이트 소듐 유도체 | |
| JP2655003B2 (ja) | ５―置換ウリジン誘導体及びその製造中間体 | |
| ES2202212T3 (es) | Benzofenona-a-d.glicopiranosidos, preparacion y uso terapeutico. | |
| EP0761679A1 (en) | N-Butylsulfonate esters of estrogens | |
| WO2004043983A1 (fr) | Derive du 4-methyl-2-oxo-2h-1-benzopyran-7yl 5-thio-beta-d-xylopyranoside, son procede de preparation et composition pharmaceutique le contenant | |
| CZ20022200A3 (cs) | Benzofenonglykopyranosidy, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a terapeutické pouľití | |
| CZ12566U1 (cs) | Amlodipinhemimaleát a farmaceutický prostředek |