CZ20014261A3

CZ20014261A3 - Tricyklické fúzované heterocyklické sloučeniny, způsob jejich přípravy a pouľití

Info

Publication number: CZ20014261A3
Application number: CZ20014261A
Authority: CZ
Inventors: Shuji Jinno; Takaaki Okita; Naomi Ohtsuka; Shinya Yamashita; Junichiro Hata; Jiro Takeo
Original assignee: Nippon Suisan Kaisha, Ltd.
Priority date: 1999-06-03
Filing date: 2000-06-02
Publication date: 2002-06-12
Also published as: CA2370013A1; NZ515666A; ES2248080T3; US20040127713A1; NO20015832L; EP1182200B1; US6700013B2; DE60022341D1; US20030220360A1; RU2211837C2; WO2000075127A1; BG106169A; HUP0201203A3; DK1182200T3; US6602898B1; ATE303376T1; CN1192027C; KR20020016812A; CN1353703A; IL146732A0

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká nových tricyklických kondenzovaných heterocyklických sloučenin, způsobů jejich přípravy a jejich použití. Tricyklické kondenzované heterocyklické sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají různé farmakologické účinky, jako je relaxační účinek na | hladké svalstvo průdušnice, inhibice hypersensitivity

J dýchacích cest a inhibice infiltrace zánětlivých buněk do dýchacích cest, a tyto sloučeniny jsou použitelné jako antiasthmatické léky.

‘ *

Dosavadní stav techniky

Dosud byly různé cyklické sloučeniny navrženy jako sloučeniny použitelné pro léčbu asthmatu a podobných onemocnění. Například jsou známé xanthinové deriváty, jako je teofylin a P2-agonisté jako je salbutamol, steroidy, antialergické léky a podobně.

Dále jsou známé různé tricyklické kondenzované heterocyklické sloučeriiny.

> Příklady takových sloučenin jsou uvedeny dále.

f· j Yakugaku Zasshi, 87(2): 198-201 (1967), popisuje tři dihydrodrodibenz[b,f]oxepinové deriváty jako syntetické meziprodukty přirozeného produktu bez farmakologického účinku, a dále sloučeniny podobné těmto sloučeninám.

US patent č. 4104280 popisuje,, že tricyklické kondenzované.

'· · · · 9 ·· ·· « c a w · « c ···· ···· · · · · ·· · • · · · · · · ···· · · · · ···· · · · ······ heterocyklické sloučeniny obsahující atom kyslíku nebo atom síry jako heterocyklický atom a substituent -CHRCOOH nebo CHRCOOCH3 {kde R znamená atom vodíku nebo methylová skupina) na benzenovém kruhu jsou použitelné jako protizánětlivé léky a relaxancia.

Evropská patentová přihláška č. 0011064 Al naznačuje, že tricyklické kondenzované heterocyklické sloučeniny obsahující atom síry jako heterocyklický atom a -(CH2)n~A (kde n je 0 až 4; a A je heterocyklický zbytek) jako jeden substituent na benzenovém kruhu jsou účinné při léčbě asthmatu, alergie a podobných onemocnění. _____

Britský patent č. 2016466 popisuje, že tricyklické 'kondenzované heterocyklické sloučeniny obsahující atom kyslíku nebo síry jako heterocyklický atom a -CH2COR (kde R je OH, NH2, Ci-salkyl a podobně) jako jeden substituent na benzenovém kruhu jsou použitelné jako protizánětlivé léky.

Německý patent č. 32 03065 popisuje, že některé typy tricyklických kondenzovaných heterocyklických sloučenin obsahujících atom kyslíku nebo síry jako heterocyklický atom a různé substituenty na benzenovém kruhu mají farmakologické účinky jako je analgesie, sedace, antidepresivní účinek, spasmolytický účinek.

Evropská patentová přihláška č. 0011064 Al popisuje, že tricyklické kondenzované heterocyklické sloučeniny obsahující atom kyslíku nebo síry jako heterocyklický atom a -CHR2COOR3 (kde R2 znamená vodík nebo methyl; a R3 znamená vodík nebo CH2CH2OCH2CH2OH) jako jeden substituent na benzenovém kruhu mají farmakologické účinky jako je protizánětlivý účinek, analgesie a pyretolýza.

• · • » β « · · · ··'·· β β β · · ··· · · · • ·· ··· ······· · ·

Λ ··.···· · «·

J · · · · ·· · ·····»

Německý patent č. 1302590 popisuje tricyklické kondenzované heterocyklické sloučeniny obsahujících atom síry jako heterocyklický atom a různé substituenty na benzenovém kruhu.

US patent č. 4104280 popisuje, že 3-hydroxymethyl-benzo[b,f]thiepin obsahující atom síry jako heterocyklický atom a jeho deriváty jsou použitelné při léčbě alergických onemocnění, jako je alergické asthma.

Br. J. Pharmac. 82: 389-395 (1984) popisuje 2-hydroxy-methyl-dibgnzo[b,f]thiepin-5,5-dioxid, který je antagonistou prostanoidů kontraktilních pro hladké svalstvo plic.

Japanese Phar, Soc. Bull. 94: 299-307 (1989) naznačuje, že kyselina 2-(10,11-dihydro-lO-oxodibenzo[b.f]thiepin-2-yl)propionová se patrně stane klinicky použitelnou substancí jako protizánětlivé, analgetické a antipyretické léčivo, protože má pouze slabý účinek na orgány cirkulace a na autonomní nervový systém, i když je použita ve vysokých dávkách.

WO přihláška 96/10021 popisuje antioxidační tricyklické kondenzované heterocyklické sloučeniny obsahující atom kyslíku nebo síry jako heterocyklický atom a mající různé substituenty na benzenovém kruhu.

WO přihláška 96/25927 popisuje blokátory receptoru pro , glutamin a léky zlepšují funkci mozku obsahující atom kyslíku nebo síry jako heterocyklický atom a mající různé substituenty fe na benzenovém kruhu.

WO přihláška 97/25985 popisuje relaxancia hladkého svalu průdušnice mající sloučeniny obsahující atom kyslíku nebo síry jako heterocyklický atom a mající různé substituenty na benzenovém kruhu jako účinnou složku.

e « e · · · · · · · » ···· · · · · · · · • · · ··· ·····«· · · «· ·· ββ · ·· ····

J. Org. Chem. 61: 5818-5822 (1996) a Collection. Czechoslov.

Chem. Coiranun. 43: 309 (1978) popisují syntézu dibenzoxepinů a dibenzothiepinů.

Tetrahedron 40: 4245-4252 (1984) a Phytochemistry 31 (3) 1068-1070 (1992) popisují dibenzoxepinové deriváty odvozené od přirozených substancí.

Chem. Phar, Bull., 23(10): 2223-2231 (1975) a Chem. Pharm.

Bull. 26(10): 3058-3070 (1978) popisují způsoby syntézy dibenzothiepinových derivátů a antiemetické působení těchto sloučenin.

J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1: 3291-3294 (1991) aj. Med.

Chem. 26: 1131-1137 (1983) popisují způsoby syntézy dibenzoxepinových a dibenzothiepinových derivátů a antiestrogenní účinky těchto sloučenin.

Jak bylo uvedeno výše, byly popsány různé tricyklické kondenzované heterocyklické sloučeniny, ale o těchto sloučeninách nelze říci, že by byly uspokojivé z hlediska terapeutického účinku, délky účinku, bezpečnosti (ve smyslu absence nežádoucích účinků), když jsou použity jako terapeutické léky pro onemocnění dýchacích cest, jako je bronchiální asthma, akutní nebo chronická bronchitida, plicní emfyzém a esophagitis horního jícnu a podobně, a pro onemocnění plic, alergická onemocnění, chronické záněty a podobně. Proto je žádoucí vývoj nových sloučenin majících širší rozsah farmakologických účinků včetně relaxačního účinku na hladké svaly dýchacích cest, inhibice hypersensitivity dýchacích cest a inhibice infiltrace zánětlivých buněk do dýchacích cest, a zároveň majících vysokou bezpečnost (minimum nežádoucích účinků).

• · ·· • e e · e e e • · · ·.

• · · · · · ·

Podstata vynálezu .

Předmětem předkládaného vynálezu jsou nové sloučeniny mající široký rozsah farmakologických účinků, jako je klinicky použitelný relaxační účinek na hladké svalstvo průdušnice, inhibice hypersensitivity dýchacích cest a inhibice infiltrace zánětlivých buněk do dýchacích cest.

Předkladatelé vynálezu při studiu tricyklických kondenzovaných heterocyklických sloučenin zjistili, že některé typy tricyklických kondenzovaných heterocyklických sloučenin obsahujících OH skupinu, nebo OH skupinu a nebo skupinu (kde R znamená atom vodíku nebo nižší alkyl) jako substituent, mají 'široký rozsah farmakologických účinků, jako je klinicky použitelný relaxační účinek na hladké svalstvo průdušnice, inhibice hypersensitivity dýchacích cest a inhibice infiltrace zánětlivých buněk do dýchacích cest, a zároveň mají vynikající prodloužený účinek a bezpečnost, a proto jsou předmětem předkládaného vynálezu. Konkrétně se předkládaný vynález týká sloučenin, způsobů jejich přípravy, jejich použití a jejich meziproduktů, kde uvedené předměty vynálezu jsou uvedené v následujících bodech (1) až (25).

(1) Sloučenina vzorce (1)

kde když je vazba X-Y jednoduchá vazba, tak jsou X a Y, které jsou stejné nebo různé, každý nezávisle vybrány ze skupiny ββ «βββ zahrnující CW1.W2 (kde Wi a W2, které mohou být stejné nebo různé, jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, halogen, hydroxyl, nižší alkyl, substituovaný nižší alkyl, nižší alkoxy, cykloalkyl a cykloalkenyl), C=0 a C=N0W3 (kde W3 je atom vodíku nebo nižší alkyl);

když je vazba X-Y dvojná vazba, tak jsou X a Y, které jsou stejné nebo různé, každý nezávisle CW₄ (kde W₄ je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, halogen, hydroxyl, nižší alkyl·, substituovaný nižší alkyl, nižší alkoxy a nižší acyloxy skupiny) ,*

Z je vybrán ze skupiny zahrnující O, S, S=0 a SO2;

U je C nebo N; ________________

Ri až R₄, které mohou být stejné nebo různé, jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující následující skupiny: vodík, nižší alkyl, substituovaný nižší alkyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, nižší alkenyl, substituovaný nižší alkenyl, nižší alkinyl, substituovaný nižší alkinyl, halogen, nižší alkylkarbonyl, substituovaný nižší alkylkarbonyl, trihalogenmethyl, V1W5 (kde Vi je vybrán ze skupiny zahrnující 0, S, S=O a SO2; a W5 je vybrán ze skupiny zahrnující následující skupiny: vodík, nižší alkyl, substituovaný nižší alkyl, nižší alkylkarbonyl, substituovaný nižší alkylkarbonyl a trihalogenmethyl), nitro, amino, substituovaná amino, kyano, acyl, acylamino, substituovaný acyl, substituovaný acylamino, aromatický kruh, substituovaný aromatický kruh, heterocyklus a substituovaný heterocyklus (kde U je N, R₄ v některých případech neexistuje);

Rs až Re, které mohou být stejné nebo různé, jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující následující skupiny: vodík, nižší alkyl, substituovaný nižší alkyl, nižší alkenyl, substituovaný nižší alkenyl, nižší alkinyl, substituovaný nižší alkinyl, halogen, nižší alkylkarbonyl, substituovaný nižší alkylkarbonyl, trihalogenmethyl, V2W7 (kde V2 je vybrán ze skupiny zahrnující 0, S, S=0 a SO2; a W7 je vybrán ze skupiny zahrnující následující skupiny: vodík, nižší alkyl, substituovaný nižší alkyl, nižší alkylkarbonyl, substituovaný nižší alkylkarbonyl a trihalogenmethyl), nitro, amino;

substituovaná amino, acylamino, aromatický kruh, substituovaný aromatický kruh, heterocyklus a substituovaný heterocyklus;

s podmínkou, že alespoň jeden z R5 až Rs hydroxylová skupina (s podmínkou, že alespoň jeden z R5, R7 nebo Re je hydroxylová skupina tehdy, když vazba X-Y je CH(C2Hs)CO a R6 je hydroxylová skupina) , když X je CHWo, CW0W0 nebo CWo, kde Wo je vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl a substituovaný nižší alkyl) a alespoň jeden z Rs až Re je hydroxylová skupina, a zároveň je alespoň jeden další z Rs až Re skupina OR (kde R je vybrán ze skupiny zahrnující následující skupiny: vodík, nižší alkyl, substituovaný nižší alkyl, nižší alkylkarbonyl a substituovaný nižší alkylsilyl) , když X je jiný než CHWo, CW0W0 nebo CWo, kde Wo je vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl a substituovaný nižší alkyl);

dále, když X-Y je CH2CH2, CHBrCH₂, CH₂CO, CHBrCO, CH=CH, CH=COCOCH₃ nebo CH=COCH₃, tak je alespoň jeden z Ri až R4 aromatický kruh, substituovaný aromatický kruh, heterocyklus nebo substituovaný heterocyklus (s podmínkou, že když jsou Rs i R? hydroxylové skupiny, tak žádný z Ri až R4 není fenylová skupina) ; nebo je alespoň jeden z Ri až R4 SWs (kde Ws je nižší alkyl nebo substituovaný nižší alkyl) nebo S(O)Wg (kde W9 je nižší alkyl nebo substituovaný nižší alkyl (s podmínkou, že R7 je vodík, když Z je O); nebo je R2 buď nižší alkyl, nebo substituovaný nižší alkyl a zároveň je Rs hydroxylová skupina (s podmínkou, že počet atomů uhlíku v nižším alkylu je 3 nebo více, když Z je O); nebo je alespoň jeden z Ri až R4 nižší alkylkarbonyl s podmínkou, že počet atomů uhlíku v nižším alkylu je 3 nebo více), cykloalkylkarbonyl nebo cykloalkenylkarbonyl, a zároveň je Rs hydroxylová skupina; nebo

·« c c c • · · • · · ·

je alespoň jeden, z Ri až R₄ kyano skupina; nebo je alespoň jeden z Ri až R₄ halogen a zároveň je

Z vybrán ze skupiny zahrnující S, S=O a SO2; nebo jsou R5 a Re hydroxylové skupiny a zároveň Z znamená S;

nebo je alespoň jeden z Ri až R₄ -C(=NOR)CH3 (kde R znamená vodík nebo nižší alkyl);

její optický izomer, konjugát nebo farmaceuticky přijatelná sůl.

(2) Sloučenina podle bodu (1), kde R6 znamená hydroxylovou skupinu.

(3) Sloučenina podle bodu (1), kde Re a R7 znamenají hydroxylové skupiny.

(4) Sloučenina podle bodu (1), kde R6 a Re znamenají hydroxylové skupiny.

(5) Sloučenina podle bodu (1), kde R5 a R6 znamenají hydroxylové skupiny.

(6) Sloučenina podle jakéhokoliv z bodů (1) až (5), kde vazba X-Y je jednoduchá vazba a X je CW1W2 (kde alespoň jeden z Wi a W2 je vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl, substituovaný nižší alkyl, cykloalkyl a cykloalkenyl), nebo je vazba X-Y dvojná vazba a X znamená CW3 (kde W3 je vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl, substituovaný nižší alkyl, cykloalkyl a cykloalkenyl).

(7) Sloučenina podle jakéhokoliv z bodů (1) až (6), kde Y znamená CO.

(8.) Sloučenina podle bodu (6), kde nižší alkyl je vybrán ze íc e«

4 • · ·· • · · β · ·

44 ββ »· · · · •4 4444 skupiny zahrnující methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, nbutyl, sec-butyl, isobutyl a terč.butyl.

(9) Sloučenina podle jakéhokoliv z bodů (1) až (5), kde R2 nebo R3 je vybrán ze skupiny zahrnující heterocyklus, substituovaný heterocyklus, aromatický kruh a substituovaný aromatický kruh.

(10) Sloučenina podle jakéhokoliv z bodů (1) až (5), kde heterocyklus je aromatický heterocyklus.

(11) Sloučenina podle jakéhokoliv z bodů (1) až (5), kde R2 nebo R3 je SWs (kde Ws je nižší alkyl nebo substituovaný nižší alkyl) nebo S(O)Wg (kde W9 je nižší alkyl nebo substituovaný nižší alkyl).

(12) Sloučenina podle bodu (11), kde nižší alkyl je vybrán ze skupiny zahrnující methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, nbutyl, sec-butyl, isobutyl a terč.butyl.

(13) Sloučenina podle jakéhokoliv z bodů (1) až (12), kde Z znamená S.

(14) Sloučenina podle bodu (1), kterou je 7,8-dihydroxy-ll-ethyl-10,11-dihydrodibenzo[b,f]thiepin-10-on.

(15) Sloučenina podle bodu (1), kterou je ll-diethyl-7,8-dihydroxy-10,11-dihydrodibenzo[b,f]thiepin-10-on.

(16) Sloučenina podle bodu (1), kterou je 7,9-dihydroxy-2-methylthio-10,11-dihydrodibenzo[b,f]thiepín-10-on.

(17) Způsob přípravy sloučeniny vzorce (1) <ře ee ee β »ě • · ·· *44· ·· « • · · 4 · 4 9 444« 4 9 4 ·

4444 9 9 4 ···

4* 44 4 4« 444·

kde když je vazba X-Y jednoduchá vazba, tak jsou X a Y, které jsou stejné nebo různé, každý nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující CW1W2 (kde Wi a W2, které mohou být stejné nebo různé, jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující__ vodík, halogen, hydroxyl, nižší alkyl, substituovaný nižší alkyl, nižší alkoxy, cykloalkyl a cykloalkenyl), C=O a C=NOW3 (kde W3 je atom vodíku nebo nižší alkyl) ;

když je vazba X-Y dvojná vazba, tak jsou X a Y, které jsou stejné nebo různé, každý nezávisle CW4 (kde W4 je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, halogen, hydroxyl, nižší alkyl, substituovaný nižší alkyl, nižší alkoxy a nižší acyloxy skupiny);

Z je vybrán ze skupiny zahrnující O, S, S=O a SO2;

U je C nebo N;

Ri až R4, které mohou být stejné nebo různé, jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující následující skupiny: vodík, nižší alkyl, substituovaný nižší alkyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, nižší alkenyl, substituovaný nižší alkenyl, nižší alkinyl, substituovaný nižší alkinyl, halogen, nižší alkylkarbonyl, substituovaný nižší alkylkarbonyl, trihalogenmethyl, V1W5 (kde Vi je vybrán ze skupiny zahrnující O, S, S=O a SO2; a W5 je vybrán ze skupiny zahrnující následující skupiny: vodík, nižší alkyl, substituovaný nižší alkyl, nižší alkylkarbonyl, substituovaný nižší alkylkarbonyl a trihalogenmethyl), nitro, amino, substituovaná amino, kyano, acyl, acylamino, substituovaný acyl, substituovaný acylamino, '· ♦ « · • · ·» • · « * · • · « · ee ·» «<? é ·

• · · • ♦··* a · ·· • 9 9 ·

9 · • · · • 9 a ·· ·»»· aromatický kruh, substituovaný aromatický kruh, heterocyklus a substituovaný heterocyklus (kde U je N, R₄ v některých případech neexistuje);

R5 až Re, které mohou být stejné nebo různé, jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující následující skupiny: vodík, nižší alkyl, substituovaný nižší alkyl, nižší alkenyl, substituovaný nižší alkenyl, nižší alkinyl, substituovaný nižší alkinyl, halogen, nižší alkylkarbonyl, substituovaný nižší alkylkarbonyl, trihalogenmethyl, V2W7 (kde V₂ je vybrán ze skupiny zahrnující 0, S, S=0 a S0₂; a W₇ je vybrán ze skupiny zahrnující následující skupiny: vodík, nižší alkyl, substituovaný nižší alkyl, nižší alkylkarbonyl, substituovaný______._ nižší alkylkarbonyl a trihalogenmethyl) , nitro, amino, substituovaná amino, acylamino, aromatický kruh, substituovaný aromatický kruh, heterocyklus a substituovaný heterocyklus;

s podmínkou, že alespoň jeden z R5 až Rs hydroxylová skupina (s podmínkou, že alespoň jeden z R5, R? nebo R₈ je hydroxylová skupina tehdy, když vazba X-Y je CH(C₂řÍ5)C0 a R6 je hydroxylová skupina), když X je CHWo, CW0W0 nebo CWo, kde Wo je vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl a substituovaný nižší alkyl) a alespoň jeden z R5 až Rs je hydroxylová skupina, a zároveň je alespoň jeden další z Rs až Rs skupina OR (kde R je vybrán ze skupiny zahrnující následující skupiny: vodík, nižší alkyl, substituovaný nižší alkyl, nižší alkylkarbonyl a substituovaný nižší alkylsilyl), když X je jiný než CHWo, CW0W0 nebo CWo, kde Wo je vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl a substituovaný nižší alkyl);

dále, když X-Y je CH₂CH₂, CHBrCH₂, CH₂CO, CHBrCO, CH=CH,

CH=COCOCH₃ nebo CH=COCH₃, tak je alespoň jeden z Ri až R₄ aromatický kruh, substituovaný aromatický kruh, heterocyklus nebo substituovaný heterocyklus (s podmínkou, že když jsou R6 i R₇ hydroxylové skupiny, tak žádný z Ri až R₄ není fenylová skupina) ; nebo je alespoň jeden z Ri až R₄ SW₈ (kde Ws je nižší alkyl • · ·· ·· ·· · nebo substituovaný nižší alkyl) nebo S(O)W9 (kde W9 je nižší alkyl nebo substituovaný nižší alkyl (s podmínkou, že R7 je vodík, když Z je O); nebo je R2 buď nižší alkyl, nebo substituovaný nižší alkyl a zároveň je Rs hydroxylová skupina (s podmínkou, že počet atomů uhlíku v nižším alkylu je 3 nebo více, když Z je O); nebo je alespoň jeden z Ri až R₄ nižší alkylkarbonyl s podmínkou, že počet atomů uhlíku v nižším alkylu je 3 nebo více), cykloalkylkarbonyl nebo cykloalkenylkarbonyl, a zároveň je Rs hydroxylová skupina; nebo je alespoň jeden z Ri až R₄ kyano skupina; nebo je alespoň jeden z Ri až R₄ halogen a zároveň je

Z vybrán ze skupiny zahrnující S, S=0 a SO2; nebo jsou Rs a Re hydroxylové skupiny a zároveň Z znamená S;

její optický izomer, konjugát nebo farmaceuticky přijatelná sůl;

kde uvedený způsob zahrnuje - v jakémkoliv pořadí následující reakční stupně: (1) vazbu kruhu A na kruh C Ullmanovou reakcí, jak je uvedeno ve schématu 2; a (2) vazbu kruhu A na kruh C Friedel-Craftsovou reakcí nebo fotoreakcí, jak je uvedeno ve schématu 3

Schéma 2 • · ·» ·· ► · · « • · · ·· • φ .w

S cháma 3 kde

Q, S a W jsou každý jakýkoliv substituent;

U znamená C nebo N;

jeden z X a Y je odštěpitelná skupina a druhý je nukleofilní skupina; a

Z je vybrán ze skupiny zahrnující 0, S, SO a SO2.

(1B) Způsob podle bodu (17), který dále zahrnuje alespoň jeden z následujících stupňů: reakci zvyšující počet atomů uhlíku, konverzi substituentu, vložení substituentu, odstranění chránící skupiny pro substituent; přípravu soli a provedení optického štěpení. Pořadí těchto stupňů a stupňů 1 a 2 způsobu podle bodu (17) není omezeno. Odborník v oboru určí pořadí podle vzorce cílové sloučeniny a jiných podmínek.

(19) Farmaceutický prostředek obsahující účinné množství sloučeniny popsané v jakémkoliv z bodů (1) až (16) a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.

(20) Farmaceutický prostředek podle bodu (19), který využívá relaxační účinek sloučeniny na hladké svalstvo průdušnice.

(21) Farmaceutický prostředek podle bodu (19), který využívá inhibiční účinek sloučeniny na hypersensitivitu dýchacích cest.

(22) Farmaceutický prostředek podle bodu (19), který využívá ·· ee

• · ·· · inhibiční účinek sloučeniny na infiltraci zánětlivých buněk.

(23) Farmaceutický prostředek podle bodu (19), který je využíván jako antiasthmatický lék.

(24) Sloučenina vzorce

kde Q znamená nižší alkyl;

její optický izomer nebo její sůl.

(25) Sloučenina vzorce

Qi až Qs jsou stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, nižší alkoxy skupinu a hydroxylovou skupinu;

její optický izomer nebo její sůl.

Dále, když sloučeniny a jejich soli popsané v bodě (1) obsahují asymetrický atom uhlíku, tak předkládaný vynález také zahrnuje opticky aktivní sloučeniny a racemické sloučeniny.

Dále, sloučeniny a jejich soli podle bodu (1) mohou být hydráty a non-hydráty a mohou být také solváty.

·

• ···

Popis obrázků na připojených výkresech

Obr. 1 je graf ukazující inhibiční účinky sloučenin podle předkládaného vynálezu na časnou a pozdní astmatickou reakci u aktivně senzibilizovaných morčat.

Obr. 2 je graf ukazující inhibiční účinky sloučenin podle předkládaného vynálezu na časnou a pozdní astmatickou reakci u aktivně senzibilizovaných morčat.

Obr. 3 je graf ukazující inhibiční účinky sloučenin podle předkládaného vynálezu na množství zánětlivých buněk v kapalině z bronchoalveolární laváže provedené 24 hodin po expozici antigenu u aktivně senzibilizovaných morčat.

Obr. 4 je graf ukazující inhibiční účinky sloučenin podle předkládaného vynálezu na reaktivitu dýchacích cest na acetylcholin za 22 a 2 hodin po expozici antigenu u aktivně senzibilizovaných morčat.

Podrobný popis vynálezu

Termín halogen, jak je zde použit, označuje fluor, chlor, brom a jod. Dále, termín trihalogenmethyl, jak je zde použit, označuje skupinu, ve které jsou tři atomy vodíku substituované atomy halogenů, a tyto tři halogeny mohou být stejné nebo různé.

Termín nižší alkyl, jak je zde použit, označuje například přímý nebo rozvětvený Ci-galkyl, a Ci-ealkyl zahrnuje, například, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, terč.butyl, n-pentyl a n-hexyl. Jako substituenty může nižší alkyl mít jednu nebo více skupin vybraných ze skupiny zahrnující následující skupiny: hydroxyl, amino, • β

9 karboxyl, nitro, aryl, substituovaný aryl, mono- nebo di-nižší aikylamino skupinu (včetně, například, mono- nebo di-Ci-6 aikylamino skupiny, jako je methylamino, ethylamino, propylamino, dimethylamino a diethylamino), nižší alkoxy skupinu (včetně, například, Ci-6 alkoxy skupiny, jako je methoxy, ethoxy, propoxy a hexyloxy skupina), nižší alkylkarbonyloxy skupinu (včetně, například, Ci-6 alkylkarbonyloxy skupiny, jako je acetoxy a ethylkarbonyloxy skupina) a halogeny. Dále, nižší alkylová skupina v termínu nižší alkoxy skupina, jak je zde použit, má výše definovaný význam.

Termín cykloalkyl, jak je zde použit, označuje, například, a C3-8 cyklický alkyl. C3-8 cykloalkyl zahrnuje, například, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cyklooktyl. Jako substituenty může cykloalkyl mít jednu nebo více skupin vybraných ze skupiny zahrnující následující skupiny: hydroxyl, amino, karboxyl, nitro, mono- nebo di-nižší aikylamino skupinu (včetně, například, mono- nebo di-Ci-6 aikylamino skupiny, jako je methylamino, ethylamino, propylamino, dimethylamino a diethylamino), a nižší alkoxy skupinu (včetně, například, C1-6 alkoxy skupiny, jako je methoxy, ethoxy, propoxy a hexyloxy skupina), nižší alkylkarbonyloxy skupinu (včetně, například, alkylkarbonyloxy skupiny, jako je acetoxy a ethylkarbonyloxy skupina) a halogenu.

Termín cykloalkenyl, jak je zde použit, označuje cykloalkenylovou skupinu obsahující jednu nebo více dvojných vazeb v kruhové skupině.

Termín nižší alkenyl, jak je zde použit, označuje, například, přímý nebo rozvětvený C2-6 alkenyl. C2-6 alkenyl zahrnuje, například, vinyl, allyl, 2-methylallyl, isopropenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 2-hexenyl a 3-

• 9 hexenyl. Jako substituenty'může nižší alkenyl mít jednu nebo více skupin vybraných ze skupiny zahrnující následující skupiny: hydroxyl, amino, karboxyl, nitro, mono- nebo di-nižší alkylamino skupinu (včetně, například, mono- nebo di-Ci-6 alkylamino skupiny, jako je methylamino, ethylamino, propylamino, dimethylamino a diethyiamino skupina), nižší alkoxy skupinu, jako je methoxy, ethoxy, propoxy a hexyloxy skupina), nižší alkylkarbonyloxy skupinu (včetně, například, Ci-β alkylkarbonyloxy skupiny, jako je acetoxy a ethylkarbonyloxy skupina) a halogenu.

Termín nižší alkinyl, jak je zde použit, označuje,_____________________ například, přímý nebo rozvětvený C2-6 alkinyl. C2-6 alkinyl zahrnuje, například, ethinyl, 2-propinyl, 2-butinyl, 3butinyl, 2-pentinyl, 3-pentinyl, 2-hexinyl a 3-hexinyl. Jako substituenty může nižší alkinyl mít jednu nebo více skupin vybraných ze skupiny zahrnující následující skupiny: hydroxyl, amino, karboxyl, nitro, mono- nebo di-nižší alkylamino skupinu (včetně, například, mono- nebo di-Ci-6 alkylamino skupiny, jako je methylamino, ethylamino, propylamino, dimethylamino a diethyiamino skupina), nižší alkoxy skupinu, jako je methoxy, ethoxy, propoxy a hexyloxy skupina), nižší alkylkarbonyloxy skupinu (včetně, například, C1-6 alkylkarbonyloxy skupiny, jako je acetoxy a ethylkarbonyloxy skupina) a halogenu.

Nižší alkylová skupina v nižší alkylkarbonylové skupině je definována stejně jako nižší alkylová skupina.

Substituentem v substituované amino skupině může být skupina vybraná z následujících skupin: hydroxyl, karboxyl, nitro, mono- nebo di-nižší alkyl (včetně, například, mononebo di-Ci-e alkylu, jako je methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, dimethyl a diethyl), nižší alkoxy (včetně, například, C1-6 alkoxy skupiny, jako je methoxy, ethoxy, • ·

propoxy a hexyloxy skupina), nižší alkylkarbonyloxy (včetně, například, Ci-6 alkylkarbonyloxy skupiny, jako je acetoxy a ethylkarbonyloxy skupina) a halogen.

Termín acyl, jak je zde použit, označuje skupinu -COR, kde R je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší álkinyl, C3-8 cykloálkyl a monocyklický nebo polycyklický aromatický kruh nebo heterocyklus. Acyl v acyloxy skupině a acylamino skupině má význam definovaný pro acyl. Substituentem acylové skupiny a acylamino skupiny na uhlíku R skupiny může být skupina vybraná ze skupiny zahrnující následující skupiny: hydroxyl, amino, karboxyl, nitro, mono- nebo di-nižší alkylamino skupinu (včetně, například, mono- nebo di-Cl-6 alkylamino skupiny, jako je methylamino, ethylamino, propylamino, dimethylamino a diethylamino skupina), nižší alkoxy skupinu (včetně, například, C1-6 alkoxy skupiny, jako je methoxy, ethoxy, propoxy a hexyloxy skupina), nižší alkylkarbonyloxy skupinu (včetně, například, C1-6 alkylkarbonyloxy skupiny, jako je acetoxy a ethylkarbonyloxy skupina) a halogenu.

Termín aromatický kruh, jak je zde použit, označuje skupinu atomů zbývajících po odstranění jednoho atomu vodíku z aromatického uhlovodíku, to znamená arylovou skupinu.

Zejména výhodné jsou C6-14 alkylové skupiny. Takové Ce-i4 alkylové skupiny, které mohou být použity, jsou například fenyl, naftyl, tolyl, xylyl, bifenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, 1anthryl, 2-anthryl, 9-anthryl, l-fenanthryl, 2-fenanthryl, 3fenanthryl, 4-fenanthryl, 9-fenathryl, 1-azulenyl, 2-azulenyl, 4-azulenyl, 5-azulenyl a 6-azulenyl. Substituentem aromatického kruhu může být, například skupina vybraná z následujících skupin: nižší alkyl, hydroxyl, amino, karboxyl, nitro, mono- nebo di-nižší alkylamino skupina (včetně, například, a mono- nebo di-Ci-6 alkylamino skupiny, ···'* , ' jako je methylamino, ethylamino, propylamino, dimethylamino a diethylamino skupina), nižší alkoxy skupina (včetně, například, Ci-6 alkoxy skupiny, jako je methoxy, ethoxy, propoxy a hexyloxy skupina), nižší alkylkarbonyloxy skupina (včetně, například, Ci-e alkylkarbonyloxy skupiny, jako je acetoxy a ethylkarbonyloxy skupina), trihalogenmethan, trihalogenmethoxy skupina a halogen a aryl, jako je fenyl.

Termín heterocyklus, jak je zde použit, označuje skupinu atomů zbývajících po odstranění jednoho atomu vodíku z 3- až 7-členného heterocyklu, který obsahuje kromě atomů uhlíku jeden až čtyři heteroatomy vybrané, například, z dusíku, kyslíku a síry. Heterocyklus může být kondenzovaný. Příklady heterocyklů jsou, například, oxetan, tetrahydrofuran, tetrahydrothiofen, tetrahydropyran, pyrrol, azetidin, pyrrolidin, piperidin, piperazin, homopiperidin, morfolin, furan, pyridin, benzofuran a benzothiofen. Substituentem heterocyklu může být například skupina vybraná ze skupiny zahrnující následující skupiny: hydroxyl, amino, karboxyl, nitro, mono- nebo di-nižší alkylamino skupinu (včetně, například, a mono- nebo di-Ci-6 alkylamino skupiny, jako je methylamino, ethylamino, propylamino, dimethylamino a diethylamino skupina), nižší alkoxy skupinu (včetně, například, Ci-6 alkoxy skupiny, jako je methoxy, ethoxy, propoxy a hexyloxy skupina), nižší alkylkarbonyloxy skupinu (včetně, například, Ci-6 alkylkarbonyloxy skupiny, jako je acetoxy a ethylkarbonyloxy skupina) a halogenu.

Dále, příklady zejména výhodných sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou následující sloučeniny, jejich optické izomery, konjugované sloučeniny a soli.

(1) Sloučeniny, ve kterých jsou na kruhu C (Rs až Rs) přítomné dvě hydroxylové skupiny a nižší alkyl je přítomen v pozici 11 β

9 99 9 ·· »· • * β C ·' 9 • 0 · • ·009 0 (pozice X). Příkladem jsou 7,8-dihydroxy-ll-ethyl-10,11-dihydrodibenzo[b, f ]thiepin-10-on, ll-diethyl-7,8-dihydroxy-10,11-dihydrodibenzo[b,f]thiepin-10-on, ll-methyl-7,8-dihydroxy-10,11-dihydrodibenzo[b,f]thiepin-10-on a podobně.

(2) Sloučeniny, ve kterých jsou na kruhu C (Rs až R₈) přítomné dvě hydroxylové skupiny a thio-nižší alkylová skupina je přítomna na kruhu A (Ri až R$) . Příkladem jsou 7,9-dihydroxy-2-methylthio-10,11-dihydrodibenzo[b,f ]thiepin-10-on, 8-methylthio-10,11-dihydrodibenzo[b,f]thiepin-1,3-diol a podobně.

(3) Sloučeniny, ve kterých jsou na kruhu C (Rs až R₈) přítomné dvě hydroxylové skupiny a heterocyklus je navázán na kruh A (Ri až Rí). Příkladem jsou 7,9-dihydroxy-3-(2-furyl)-10,11 -dihydrodibenzo[b,f]thiepin-10-on, 7-(2-thienyl)-10,11-dihydrodibenzo[b,f]thiepin-1,3-diol, 7- (2-furyl)-10,11-dihydrodibenzo[b,f]thiepin-1,3-diol a podobně.

Jako soli sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou výhodně použity adiční soli s kyselinami, které jsou

2 VW3 ΓΌ11 Ή η z~x Ί z~\- . .

4· W Vk, ÍA O J. j i» _i_ -U. Κ»/-X.

lek

.....i -i 3 t o I υί A ΚΛ 4— -λ ^ττΑ 4 j J.J UCCJ-liC . L.aA.ťVC OU±J.

patří, například, soli s anorganickými kyselinami (jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná a sírová) ; organickými kyselinami (jako je kyselina octová,' mravenčí, propionová, fumarová, maleinová, jantarová, vinná, mléčná, citrónová, jablečná, šťavelová, benzoová, methansulfonová, ρ-toluensulfonová a benzensulfonová); a soli s alkalickými sloučeninami (jako je sodík, draslík, hořčík, vápník, amoniak, pyridin a triethylamin).

Mezi konjugáty sloučenin podle předkládaného vynálezu patří, například, konjugáty sloučenin vzorce (1), jejich optických izomerů a jejich solí s kyselinou glukuronovou a

•'fc

• fcfcfc · · kyselinou sírovou.

Dále bude popsán způsob přípravy sloučenin podle předkládaného vynálezu a jejich solí.

Tricyklická kondenzovaná heterocyklická sloučenina podle předkládaného vynálezu je 6-7-6-členná tricyklická sloučenina skládající se ze tří kruhů A, B a C, která má vzorec (4):

vzorec 4

Skelet této sloučeniny může být připraven kombinováním vazby kruhu A na kruh C Ullmannovou reakcí a vazby kruhu A na kruh C Friedel-Craftsovou reakcí nebo fotoreakcí. Podle počátečního materiálu a cílové sloučeniny je nutné přidat reakci zvyšující počet atomů uhlíku. Dále, pokud je to nutné nebo žádoucí, může být cílová sloučenina získána provedením reakce vkládající substituent a reakce přeměňující substituent.

Například může být prvním stupněm navázání kruhu A na kruh C Ullmannovou reakcí. Potom se provede druhý stupeň (reakce zvyšující počet atomů uhlíku) pro zvýšení W atomů uhlíku za zisku 7-členného kruhu B. Dále se provede třetí stupeň vedoucí ke vzniku kruhu B pomocí Friedel Craftsovi reakce. Čtvrtý stupeň (reakce vkládající substituent) se provede za účelem vložení nutného substituentu, jako je halogen a nižší alkyl, do takto připravené tricyklické sloučeniny.

*< · ¢, φ'

Z hlediska vkládání substituentu je možné vložit substituent buď do výchozího materiálu prvního stupně, nebo uprostřed reakce zvyšující počet atomů uhlíku ve druhém stupni, a tak může být vložení substituentu provedeno podle typu cílové sloučeniny. Dále, pokud je to nutné nebo žádoucí, může být karbonylová skupina v 10-pozici redukována nebo může být substituent OR {například OCH3) přeměněn na OH reakcí odstraňující chránění.

Nyní bude ilustrováno reakční schéma každého stupně.

1. Ullmannova reakce

kde jeden z X a Y je odštěpitelná činidlo.

2. Friedel-Craftsova reakce

Fotoreakce skupina a druhý je nukleofilní

3. Reakce zvyšující počet atomů uhlíku

'·· © • · · • ····

4. Konverze halogenu na jinou funkční skupinu

5. Vkládání alkylové nebo alkylkarbonylové skupiny

6. Konverze v 10-pozici

7. Reakce odstraňující chránící skupiny.

Výše uvedená reakční schémata každého stupně budou vysvětlena dále.

1. Ullmannova reakce

Kruh A mající nutný substituent a substituovaný benzen odpovídající kruhu C spolu reagují v Ullmannově reakci za :nik i » i q r! n q oTrm/Oni-mr j <4. xx k— · ie si mohou být použity v Ullmannově reakci, patří halogen (například chlor, brom nebo jod) , Ce-ioarylsulf onyloxy (například benzensulfonyloxy nebo para-toluensulfonyloxy) a Ci4alkylsulfonyloxy (například methansulfonyloxy) ; nejvhodnější je halogen (například chlor, brom nebo jod). Nukleofilní skupinou, která může být použita, je například prekursor mající funkční skupinu obsahující kyslík nebo síru, zejména substituovaný fenol, substituovaný thiofenol a substituovaný disulfid.

2. Friedel-Craftsova reakce nebo fotoreakce ·· ·

Reakce sloužící pro další vazbu kruhu A na kruh C může využít způsobu, který se běžně provádí jako Friedel-Craftsova reakce. Například může být použito způsobu podle Comprehensive Organic Synthesis: Intramolecular Aromatic Friedel-Crafts Reaction, svazek 2, str. 753 (1991), J. Org. Chem. 52: 849 (1987) a Synthesis 1257 (1995) nebo podobného způsobu. Dále, za použití fotocyklizační metody popsané v Japonské patentové přihlášce (Kokai) č. Hei 10-204079/1998) nebo podobné metody může být substituovaná acetofenonová sloučenina přímo navázána na cyklizovanou sloučeninu. Pořadí Ullmannovi reakce a těchto reakcí může být zaměněno.

3. Reakce zvyšující počet atomů uhlíku

Když je substituovaný fenylacetátový derivát použit v Ullmannově reakci, tak se může přímo získat cyklizovaná sloučenina, ale když je použit substituovaný derivát kyseliny benzoové, tak musí být skupina odpovídající kruhu B zpracována v reakci zvyšující počet atomů uhlíku. V tomto případě může být ze substituovaného derivátu kyseliny benzoové získán substituovaný fenylacetát přes substituovaný benzylalkohol, substituovaný benzylhalogenid a substituovaný benzylnitril. Dále, ze substituovaného benzylhalogenidu může být také přímo získán substituovaný benzylacetát s oxidem uhličitým. Willgerodtovou reakcí se substituovaný acetofenon přemění na substituovaný morfolin, ze kterého může být potom získán substituovaný fenylacetát.

4. Konverze halogenu na jinou funkční skupinu

Vložení heterocyklu, substituovaného fenylového kruhu nebo nižší alkylové skupiny může být provedena za použití palladia způsobem podle Chem. Rev. 95: 2457, a Organic Reactions, svazek 50 (1997) nebo podobným způsobem.

o e • « • · • * • · · • ···«

5. Vkládání alkylové nebo alkylkarbonylové skupiny

Vložení alkylové skupiny, jako je ethyl, může být provedeno za přítomnosti baze pro cyklizovanou sloučeninu v bezvodém rozpouštědle za přítomnosti alkyl halogenačního činidla nebo baze a za použití katalyzátoru fázového přechodu a alkyl halogenačního činidla. Dále, alkylová skupina může být vložena buď do meziproduktu reakce zvyšující počet atomů uhlíku před cyklizací, nebo do výchozího materiálu před Ullmannovou reakcí. Vkládání alkylkarbonylové skupiny může být provedeno za použití Friedel-Craftsovi reakce.

6. Konverze v pozici 10

Karbonylová skupina cyklizované sloučeniny je redukována na alkoholovou sloučeninu cyklizované sloučeniny, která je potom přeměněna na olefinickou sloučeninu dehydratační reakcí, a tato olefinová sloučenina může být přeměněna na dekarbonylovanou sloučeninu katalytickou redukcí. Dále, alkoholová sloučenina cyklizované sloučeniny může být zp2?3cován.3 22O3k.ci oóst2?3nu. j ící chrániči skupiny Σ3 zisku olefinové sloučeniny, která může být přeměněna na dekarbonylovanou sloučeninu redukcí. Alternativně může být cyklizovaná sloučenina přímo přeměněna na dekarbonylovanou sloučeninu Wolff-Kishnerovou redukcí.

7. Odstranění chránících skupin

Odstranění chránících skupin může být provedeno za použití pyridinové soli nebo hulogenidu bóru.

Příprava sloučenin podle předkládaného vynálezu je výhodně provedena v rozpouštědle a takovým rozpouštědlem může být β 6

9 © ·β ο ό například aromatický uhlovodík, jako je benzen, toluen a xylen; ether, jako je diethylether, tetrahydrofuran a dioxan; amid, jako je dimethylformamid a dimethylacetamid; sulfoxid, jako je dimethylsulfoxid; nitril, jako je acetonitril; N-methyl-2-pyrrolidon a jeho bezvodá rozpouštědla. Reakční teplota je mezi -78 °C a 200 °C a reakční doba je od 30 minut do několika dnů a reakce je výhodně provedena pod proudem dusíku nebo argonu. Produkt reakce může být izolován a přečištěn známými způsoby, jako je extrakce rozpouštědlem, kyselá nebo alkalická konverze, transrozpouštění, vysolení, krystalizace, rekrystalizace a chromatografíe.

Ve způsobu podle předkládaného vynálezu je - když je substituentem amino skupina - tato amino skupina výhodně chráněná a chránící skupinou je skupina běžně používaná v oboru peptidové chemie a může se jednat o skupinu vytvářející amid, jako je formyl, acetyl a benzoyl; o skupinu vytvářející karbamát, jako je terč.butoxykarbonyl a benzyloxykarbonyl; o chránící skupinu imino typu, jako je dimethylaminomethylen, benzyliden, p-methoxybenziliden a difenylmethylen. Výhodnými chránícími skupinami jsou formyl, az~« +-· x 7 Ί Ξ3 /-14 m o + V·» t r Ί arn 4 v* rsmci +- Ta \ 7 Ί ζζχτί Halo

Ό t— y _l_ Q. u.xx_y _i_ CliLtj.xxkzxLtv-. »—xx jr -X-v— xx · f lá produkt z5_sks' výše popsanými reakcemi chránící skupinu, tak může být chránící skupina odstraněna běžnými způsoby. Například může být chránící skupina odstraněna hydrolýzou s kyselinou nebo baží nebo postupem pro odstraňování chránících skupin, jako je katalytická redukce a podobně.

Dále, když obsahuje sloučenina podle předkládaného vynálezu asymetrický uhlík, tak může být optický izomer získán za použití běžných způsobů pro optické štěpení, jako je použití kolony štěpící optický izomer.

ee C64 e

Ο© » · · I » · · « *· 94

Dále, sloučeniny podle předkládaného vynálezu nebo jejich farmaceuticky nebo fyziologicky přijatelné soli mají širokou škálu farmakologických účinků, jako je vynikající relaxační účinek na hladké svalstvo průdušnice, inhibice hypersensitivity dýchacích cest a inhibice infiltrace zánětlivých buněk do dýchacích cest, a mohou být použity jako bezpečné antiasthmatické léky pro savce (člověka, myši, psi, krysy, kočky a podobně). Přesněji, když jsou tyto sloučeniny použity jako antiasthmatické léky pro člověka, tak jejich dávka závisí na věku, hmotnosti, příznacích onemocnění, způsobu podání, frekvenci podávání a podobně, a tyto sloučeniny jsou podávány v dávce 0,1 až 100 mg/kg a den, výhodně v dávce 1 až 50 mg/kg a den, v jedné dávce nebo rozděleně ve dvou dávkách. Způsob podání může být orální nebo parenterální.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu nebo jejich soli mohou být podány jako takové, ale obvykle jsou podávány ve formě prostředku obsahujícího nosič pro lék. Jako konkrétní příklady mohou být použity tablety, kapsle, granule, jemné granule, prášky, sirupy, injekce, inhalační prostředky a DfjČnhr.F Twtn -Fλ τ'τηaroii+- -í r-Vó mrsbmi hvť rjř^-η nr^v běžnými způsoby. Jako nosič pro orální prostředky může být použita substance, která je běžně v oboru používaná, jako je škrob, manitol, krystalická celulosa a karboxymethylcelulosa sodná. Jako nosič pro injekce může být použita destilovaná voda, fyziologický roztok, roztok glukosy, transfuse a podobně. Mohou být přidány další přísady běžně používané ve farmaceutických prostředcích.

♦« ♦· • · · · • · · · • · · · ·· ·· • · • · · • · ··· ·· ·· β ř *

Příklady provedení vynálezu

Příklady přípravy výchozích materiálů podle předkládaného vynálezu a příklady každé z výše uvedených reakcí budou popsány dále, ale tyto příklady nijak neomezují rozsah předkládaného vynálezu. Eluce při chromatografií v referenčním přikladu byla provedena za sledování chromatografií na tenké vrstvě (TLC) , pokud není uvedeno jinak. Při TLC byla 6OF254 od Merck použita jako TLC deska a jako vyvíjecí rozpouštědlo bylo použito eluční rozpouštědlo použité v chromatografií na koloně. Dále byl při detekci použit UV detektor. Jako silikagel pro chromatografickou kolonu byl použit Silikagel 60 (70 až 230 mesh) od Merck, nebo Microsphere Gel D75-60A od Asahi Glass. Termín teplota místnosti znamená teplotu od přibližně 10 °C do přibližně 35 °C.

Referenční příklad 1:

Způsob přípravy kyseliny 4-brom-2-chlorbenzoové (3)

2 3

Syntéza kyseliny 4-amino-2-chlorbenzoové (2)

V ethanolu (250 ml) se rozpustí 100 g (F.W. (mol.hmotn.)

201,57, 496 mmol) kyseliny 2-chlor-4-nitrobenzoové (1) a po odstranění argonu se do směsi přidá 10% palladium na uhlíku (4,0 + 1,5 g). Po náhradě vodíkem se směs mísí při teplotě místnosti po dobu 72 hodin. Vzniklé krystaly se rozpustí acetonem a přefiltrují se pro odstranění katalyzátoru. Rozpouštědlo se oddestiluje za redukovaného tlaku za kvantitativního zisku 88 g požadované kyseliny 4-amino-2chlorbenzoové (2).

** ·* β φ f • · ·· • · · « • · · · ·· • « • · · • >··4 ♦ · «e «β • · · · ! · · ; · · ^β · · ®^β oce·

Teplota tání: 215-217°C.

Syntéza kyseliny 4-brom-7-chlorobenzoové (3) g (F.W. (mol.hmotn.) 171,58, 513 mmol) kyseliny 4-amino2-chlorobenzoové (2), 48% kyseliny bromovodíkové (304 ml) a voda (304 ml) se zahřívají při teplotě 120°C po dobu jedné hodiny a rozpustí se za zisku hydrobromidové soli. Za míšení se roztok ochladí (led-chlorid sodný) a do roztoku se přidá vodný roztok (voda, 250 ml) 44,4 g (F.W. (mol.hmotn.) 69,00, 643 mmol) dusitanu sodného za udržování teploty 5°C nebo nižší.

V kádince se 120,8 g (F.W. (mol.hmotn.) 80,79, 2,83 mmol bromidu měďnatého - IN 48% kyseliny bromovodíkové (331 ml) ochladí na 0 °C a roztok připravené diazoniové soli se pomalu přidá do kádinky za míšení tak, aby se nevytvořila pěna. Po dokončení adice se získaný roztok zahřívá v horké vodní lázni do té doby, než ustane tvorba plynného dusíku. Reakční roztok se ochladí při stání a potom se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se zpracuje běžným způsobem za zisku 88,3 g (73%) rlmzja r»<a L-vcp 1 -ί Δ. — Ή — Q-nbl nrbon 7nr\vc> l \

Teplota tání: 152-160°C

IR (KBr) v_max cm^-1: 3090, 1682, 1578.

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) δ: 7,50 (1H, dd, J=8,5, 2,0 Hz, Ar-H), 7,69 (1H, J=2 Hz, Ar-H), 7,89 (1H, J=8,5 Hz, Ar-H).

Referenční příklad 2

Způsob přípravy di-(3,5-dimethoxyfenyl)disulfidu (9)

• ·

H3CO och₃

SH H₃CO' och₃

S

OCH₃

Do suspenze 25,0 g (F.W. (mol.hmotn.) 153,18, 163,2 mmol)

3,5-dimethoxyanilinu (4) v 500 ml vody sepřidá 40,8 ml (489,6 mmol koncentrované kyseliny chlorovodíkové pro úplné rozpuštění hydrochloridu při míšení a zahřívání. Do získaného roztoku se přidá 400 ml vody a potom se roztok ochladí ledem. Za udržování reakční teploty (vnitřní teploty) na 5°C nebo méně a za důkladného míšení se do získaného roztoku opatrně přidá roztok 11,8 g {F.W. (mol.hmotn.) 69,00, 171,4 mmol) nitridu sodného v 40 ml vody. Získaný roztok se mísí při stejné teplotě po dobu přibližně 30 minut za zisku roztoku dizaoniové soli.

Suspenze 680,5 g (F.W. (mol.hmotn.) 160,30, 4243,2 mol) xanthogenatu draselného (6) v 550 ml vody se zcela rozpustí zvýšením teploty na 65 až 70°C za zisku roztoku xanthogenatu draselného.

Do tohoto roztoku o teplotě 65 až 70°C se pomalu přidá po kapkách roztok dizaoniové soli o teplotě 5°C nebo nižší během 30 minut. Tento postup se opakuje třikrát. Získaný roztok se mísí při teplotě 65 až 70°C po dobu přibližně jedné hodiny a potom se ochladí na teplotu místnosti při stání. Získaný roztok se třikrát extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje IN hydroxidem sodným, vodou a nasyceným vodným roztokem o

©φ chloridu sodného, v uvedeném pořadí. Po sušení přes bezvodý síran sodný se rozpouštědlo odstraní za redukovaného tlaku za zisku a surového produktu (7). Chromatografií na koloně (vyvíjecí rozpouštědlo; hexan:ethylacetát=7:1) se získá 122,31 g produktu (7) [a směsi se sloučeninou 9)].

V 450 ml ethanolu se rozpustí 85,7 g produktu (7) [a směsi se sloučeninou (9)] a potom se do tohoto roztoku přidá 50 ml vody a 200,0 g (F.W. (mol.hmotn.) 56,11, 4986,0 mmol) hydroxidu draselného. Reakční roztok se mísí za teploty zpětného toku po dobu 10 minut. Po potvrzení nepřítomnosti sloučeniny (7) pomocí TLC se reakční roztok ochladí stáním a neutralizuje se 3N kyselinou chlorovodíkovou. Za redukovaného tlaku se ethanol oddestiluje a potom se zbytek extrahuje třikrát ethylacetátem a extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Do organické vrstvy se přidá 25,0 g (F.W. (mol.hmotn.) 79,54, 314,3 mmol) oxidu měďnatého (práškového) a směs se mísí při teplotě místnosti za probublávání vzduchu (nebo kyslíku) do té doby, dokud nevymizí thiol (8). Po odstranění nerozpustných složek filtrací se přidá do takto získaného roztoku voda a získaný roztok se extrahuje třikrát ethylacetátem a extrakt se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, v uvedeném pořadí. Po sušení přes bezvodý síran sodný se rozpouštědlo odstraní za redukovaného tlaku za zisku 53,65 g surového produktu (9). Tento surový produkt (9) se přečistí chromatografií na koloně (vyvíjecí rozpouštědlo; hexan:ethylacetát = 19:1) za zisku 34,87 g (čistého) (F.W.

(mol.hmotn.)338,44, 103,0 mmol a 11,05 g (surového) disulfidu (9) za výtěžku 41%.

Teplota tání: 152-160°C

IR (KBr) Vmax cm'¹: 3090, 1682, 1578.

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) δ: 7,50 (1H, dd, J=8,5, 2 Hz,

7,69 (1H, J=2 Hz, Ar-H), 7,89 (1H, J=8,5 Hz, Ar-H).

Ar-H)

• ·

Referenční příklad 3

Způsob přípravy di-(3,4-dimethoxyfenyl)disulfidu

Do 100 g veratrolu (10) se přidá 500 ml bezvodého methylenchloridu a směs se mísí při teplotě 0°C. Do tohoto roztoku se přidá 235 ml kyseliny chlorsulfonové během jedné hodiny a směs se mísí při teplotě 50°C po dobu 30 minut. Získaný roztok se přidá po kapkách do 1,5 1 methanolu při teplotě 0°C během 40 minut a potom se do této směsi při teplotě místnosti přidá 290 ml kyseliny chlorovodíkové a 570 g chloridu cínatého a směs se mísí po dobu 2 hodin. Získaný roztok se zahustí za redukovaného tlaku ňa polovinu objemu a potom se získaný roztok extrahuje toluenem a organická vrstva se promyje 12% kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, v uvedeném pořadí, a potom se suší přes bezvodý síran hořečnatý a rozpouštědlo se oddestiluje za redukovaného tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a potom se do směsi přidá 20 g oxidu měďnatého a směs se mísí za probublávání vzduchem. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se promyje ethylacetátem a potom se rekrystalizuje z ethylacetátu-hexanu za zisku požadované sloučeniny (11). (Celkový výtěžek 21%)

EM-MS: 338 (M⁺) , 169 (baze).

NMR (CDC1₃) : 3,83 (6H, s), 3,87 (6H, s), 6,79 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,01 (2H, d, J=2,l Hz), 7,05 (2H, dd, J=2,l, 8,3 Hz).

Referenční příklad 4

Způsob přípravy 8-brom-10,11-dihydrodibenz[b,f]oxepin-1,3• ·

-diolu (21)

Syntéza karboxylové kyseliny (14)

Do směsi 30,0 g (F.W. (mol.hmotn.) 235,46, 127 mmol) kyseliny 5-brom-2-chlorbenzoové (12), 21,6 g (F.W.

(mol.hmotn.) 154,165, 140 mmol) 3,5-dimethoxyfenolu (13), 35,3 g (F.W. (mol.hmotn.) 138,21, 325,6 mmol) uhličitanu draselného a 180 ml N-methyl-2-pyrrolidonu se přidá benzen (100 ml) a ♦* ·· získaný roztok se suší pomocí Dean-Starkova vodního separátoru (140-170°C) podobu tří hodin a potom se do směsi přidá 1,59 g (F.W. (mol.hmotn.) 63,55, 25,0 mmol) mědi (práškové) a 6,05 g (F.W. (mol.hmotn.) 190,45, 25,0 mmol) jodidu měďného a směs se mísí při teplotě 120°C po dobu 1,5 hodiny. Tato reakční směs se ochladí stáním a přidá se ledová voda a ethylacetát a potom se pH získaného roztoku upraví na pH 2 za použití koncentrované kyseliny chlorovodíkové a roztok se přefiltruje. Organická vrstva se separuje a potom se důkladně promyje vodou a vysolí se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Po sušení přes bezvodý síran hořečnatý a zahuštění se zbytek rekrystalizuje z benzenu za zisku 25,47 g karboxylové kyseliny (14). Původní kapalina se přečistí chromatografií na koloně (silikagel, obsah vody 6%; 250 g ethylacetát:hexan=l:2) za zisku 4,58 g krystalů. Celkový výtěžek: 30,05 g (67%) + 9,23 g z původní kapaliny (čistota 40%) (TLC; ethylacetát:hexan=l:2 nebo 1:1). MS(EI): 354, 352, 269

NMR (CDCls) : 3,76 (2H, s, CH₂) , 3,77 (6H, s, CH₃x2) 6,22 (2H, d, J=2,5 Hz, Ar-H), 6,33 (1H, d, J=2,5 Hz, Ar-H), 6,85 (1H, d, .J=8,5 Hz, Ar-H), 7,57 (1H, dd, J=8,5, 2,2 Hz, Ar-H), 8,26 (1H, d, J=2,2 Hz, Ar-H).

Syntéza alkoholu (15)

Do roztoku 21,5 g (F.W. (mol.hmotn.) 353,168, 60, 9 mmol) karboxylové kyseliny (14) v 75 ml tetrahydrofuranu se přidá po částech 2,65 g (F.W. (mol.hmotn.) 37,83, 70.05 mmol) borohydridu sodného při teplotě místnosti a potom se po kapkách přidá 9,49 ml (F.W. (mol.hmotn.) 141,93, d=l,154,

77,16 mmol) diethyletheratu fluoridu boritého. Získaný roztok se mísí při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny. 200 ml ledové vody se pomalu přidá do reakčního roztoku. Získaný roztok se extrahuje ethylacetátem a extrakt se promyje třikrát nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Po sušení přes bezvodý síran hořečnatý se rozpouštědlo odstraní za •_v .· «6 * *fc

- * ·· β - 2 - ▼ : :··:· ·: : ·· ·· · · · fc • eeee redukovaného tlaku. Zbytek se rekrystalizuje z benzenudiisopropyletheru za zisku 19,04 g (98%) alkoholu (15). (TLC; ethylacetát:hexan=l:4).

MS(El): 340, 338,	291, 289
NMR (CDCI3) : 3,75	(6H, s, CH3	x 2),	4,70 (2H, s ,CH₂), 6,02
(2H, d, J=2,5 Hz,	Ar-H), 6,07	(1H,	d, J=2,5 Hz, Ar-H), 6,85
(1H, d, J=8,5 Hz,	Ar-H), 7,39	(1H,	dd, J=8,5, 2,2 Hz, Ar-H),
7,64 (1H, d, J= 2	,2 Hz, Ar-H)	•
Syntéza chloridu	(16)

Azeotropováním s benzenem se suší 20,0 g (F.W. (mol.hmotn.) 339,185, 62,6 mmol) alkoholu (15). 40 ml benzenu a 10 ml methylenchloridu, do kterého se přidá 5,63 ml (F.W.

(mol.hmotn.) 118,97, d=l,631, 76,7 mmol) thionylchloridu a 5,6 ml methylenchloridu se přidá k suchému alkoholu při teplotě 0°C za zisku směsi. Směs se mísí při stejné teplotě po dobu 30 minut. Reakční roztok se dále se mísí při teplotě místnosti během noci. Do reakční směsi se přidá ledová voda a získaný roztok se extrahuje ethylacetátem a extrakt se promyje vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Po sušení přes bezvodý~siran hořečnatý se rožpousteclTd odstraň^-! z'a redukovaného tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na koloně obsahující oxid křemičitý (vyvíjecí rozpouštědlo: ethylacetát:hexan=l:4) za zisku 14,03 g (65%) chloridu (16). (TLC; ethylacetát:hexan=l:4)

NMR (CDCls): 3,75 (6H, s, CH₃x2), 4,49 (2H, s, CH₂) , 6,16 (2H, d, J=2,5 Hz, Ar-H), 6,25 (1H, d, J=2,5 Hz, Ar-H), 6,78 (1H, d, J=8,7 Hz, Ar-H), 7,35 (1H, dd, J=8,7, 2,4 Hz, Ar-H), 7,57 (1H, d, J=2,4 Hz, Ar-H).

Syntéza nitrilové sloučeniny (17)

Ve 30 ml dimethylsulfoxidu se rozpustí 27,9 g (F.W.

(mol.hmotn.) 357,631, 78,0 mmol) chloridu (16). Do tohoto roztoku se přidá 5,49 g (F.W. (mol.hmotn.) 49,01, 112,0 mmol)

kyanidu sodného a směs se mísí při teplotě 80°C po dobu jedné hodiny. Po ochlazení ledovou vodou se do reakčního roztoku přidá voda a potom se získaný roztok extrahuje třikrát ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Po sušení přes bezvodý síran hořečnatý se rozpouštědlo odstraní za redukovaného tlaku. Zbytek se rekrystalizuje z methylenchloridu/hexanu za zisku 16,91 g (65%) nitrilové sloučeniny (17).

(TLC; ethylacetát:hexan=l:4).

MS (El) : 349, 347

NMR (CDC1₃) : 3,70 (2H, s, CH2) , 3,74 (3H, s, CH₃) , 3,75 s, CH₃) , 6,11 (2H, d, J=2,5 Hz, Ar-H), 6,26 (1H, d, J=2,5 Hz, -Ar-H),, 6,81 (1H, d, J=8,5 Hz, Ar-H), 7,40 (1H, dd, J=8,5, Hz, Ar-H), 7,62 (1H, d, J=2,2 Hz, Ar-H).

Syntéza kyseliny fenyloctové (18)

Do 14,00 g (F.W. (mol.hmotn.) 348,196, 40,0 mmol) nitrilové sloučeniny (17) se přidá 33,6 ml ethanolu a 33,6 ml 6N vodného roztoku hydroxidu sodného (8,06 g (F.W. (mol.hmotn.) 40,00,

201,5 mmol) hydroxidu sodného se rozpustí ve vodě) a směs se nffsiTpri7Teprdťě~TT0’°‘C přes noc. Do^^-kcnThrTCrozlLCíkU“:se přidá led a pH získaného roztoku se upraví na pH 2 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Takto získaný reakční roztok se extrahuje ethylacetátem a extrakt se promyje vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Po sušení přes bezvodý síran hořečnatý se rozpouštědlo zcela odstraní a zbytek se krystalizuje z benzenu-hexanu za zisku 13,33 g (90%) kyseliny fenyloctové (18).

(TLC: ethylacetát:hexan=l:2 nebo 1:1)

NMR (CDC1₃) : 3,70 (3H, s, CH₃) , 3,90 (3H, s, CH₃) , 3,95 (1H, s, CH₂) , 6,26 (1H, d, J=2,5 Hz, Ar-H), 6,46 (1H, d, J=2,5

Hz, Ar-H), 7,08 (1H, d, J=8,5 Hz, Ar-H), 7,33 (1H, dd, J=8,5,

2,3 Hz, Ar-H), 7,41 (1H., d, J=2,3 Hz, Ar-H), 12,91 (1H, s,

OH ) .

Syntéza cyklizované sloučeniny (19)

Do 11,75 g (F.W, (mol.hmotn.) 367,195, 32,0 mmol) karboxylové kyseliny (18) se přidá 60 ml kyseliny methansulfonové pro rozpuštění karboxylové kyseliny (18). Získaný roztok se mísí. při teplotě 40°C po dobu tří dnů. Do reakčního roztoku se přidá 300 ml ledové vody pro usazení cyklizované sloučeniny. Usazená cyklizovaná sloučenina se separuje filtrací a extrahuje se ethylacetátem a zpracuje se běžným způsobem za zisku a surového produktu. Tento surový produkt se rekrystalizuje z hexanu-methylenchloridu za zisku 6,0 g (54%) cyklizované sloučeniny (19).

(TLC; ethylacetát:hexan= 1:2)

MS(El): 349, 347, 269

NMR (CDCls) : 3,84 (3H, s, CH3) , 3,90 (3H, s, CH3) , 3,95 (1H, s, CH₂), 6,26 (1H, d, J=2,5 Hz, Ar-H), 6,46 (1H, d, J=2,5 Hz, ΑΓΗ), 7,08 (1H, d, J=8,5 Hz, Ar-H), 7,33 (1H, dd, J=8,5, 2,3 Hz, Ar-H), 7,41 (1H, d, J=2,3 Hz, Ar-H), 12,91 (1H, s s, OH)

Syntézá2-břom-7 79-diHydřoxy-lO,lT-dihydroUibenzTb7l j—oxepiTP^ -10-onu (20)

Do 395 mg (F.W. (mol.hmotn.) 349,18, 1,13 mmol) dimethoxylované sloučeniny (19) se přidá 2,0 g pyridinu, hydrochloridu a směs se mísí při teplotě 195°C po dobu 1,5 hodiny za zahřívání potom se pomalu přidá ledová voda. Získaný roztok se extrahuje ethylacetátem a extrakt se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, v uvedeném pořadí. Po sušení přes bezvodý síran hořečnatý se sušený extrakt se zahustí. Zbytek se přečistí chromatografii na silikagelové koloně (vyvíjecí rozpouštědlo; ethylacetát:hexan=I:2). Dále se takto získaný produkt rekrystalizuje z diisópropyletheru-hexanu za zisku 223 mg (61%) titulní sloučeniny. (TLC; ethylacetát:hexan=l:2).

'· ·

Ó · • · « • 9 • ' • · '· ·

Teplota tání: 194-195°C

MS (El) : 322, 320, 241

NMR (CDC1₃) : 4,03 (2H, s, CH₂) , 5,88 (1H, s, OH), 6,17 (1H, d,

J=2,5 Hz, Ar-H), 6,35 (1H, d, J=2,5 Hz, Ar-H), 7,10 (1H, d,

J=8,5 Hz, Ar-H), 7,36 (1H, dd, J=8,5, 2,3 Hz, Ar-H) 7,43 (1H, d, J=2,3 Hz, Ar-H), 12,91 (1H, s, OH).

Syntéza 8-brom-10-ll-dihydrodibenz[b,f]oxepin-1,3-diolu (21)

Do 2,00 g (F.W. (mol.hmotn.) 321,126, 6,23 mmol) dimethoxylované sloučeniny (19) se přidá 50 ml methanolu a směs se mísí. Získaná suspenze se ochladí na 0°C. Do suspenze se několikrát po částech přidá 500 mg borohydridu sodného. Reakční roztok se zahřeje na teplotu místnosti a mísí se po dobu jedné hodiny. Do reakčního roztoku se přidá ředěná kyselina chlorovodíková pro ukončení reakce a methanol se oddestiluje za redukovaného tlaku. Získaný reakční roztok se rozdělí ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, a potom se suší přes bezvodý síran hořečnatý a rozpouštědlo se oddestiluje za redukovaného tlaku za zisku olejové substance, a 1Ό g pyrídin-hydrochlorídu se přidádo olejové substance a“ směs se mísí při teplotě 200°C po dobu 2 hodin za zahřívání.

Po dokončení reakce se reakční roztok rozdělí mezi ethylacetát a ředěnou kyselinu chlorovodíkovou. Organická vrstva se promyje vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, a potom se suší přes bezvodý síran hořečnatý a rozpouštědlo se oddestiluje za redukovaného tlaku. Zbytek se přečistí chromatografii na silikagelové koloně (vyvíjecí rozpouštědlo; hexan:ethylacetát = 1:1). Takto získaná olejová substance se rozpustí ve 20 ml ethylacetátu. Do získaného roztoku se přidá 100 mg oxidu paladičitého pro dosažení katalytické redukce při teplotě místnosti během tří dnů. Po dokončení reakce se reakční roztok přefiltruje a zahustí se a zbytek se přečistí chromatografii na silikagelové koloně »· .. *..· * (vyvíjecí rozpouštědlo; hexan: ethylacetát = 2:1). Takto získaný produkt se rekrystalizuje z chlorformu-hexanu za zisku titulní sloučeniny (901,0 mg, 52,2%) ve formě oranžových destiček.

Teplota tání: 173,8-175,8°C.

NMR (DNSO-de) : 2,74 (2H, t, J=6,3 Hz, CH₂) , 2,99 (2H, t, J=6,3 Hz, CH₂) , 6,05 (1H, d, J=2,3 Hz, Ar-H), 6,10 1H, d, J=2,3 Hz, Ar-H), 7,04 (1H, d, J=8,5 Hz, Ar-H), 7,32 (1H, J=8,5, 2,5 Hz, Ar-H), 7,42 (1H, d, J=2,5 Hz, Ar-H), 9,19 (1H, s, Ph-OH), 9,39 1H, s, Ph-OH).

Referenční příklad 5

Způsob přípravy 7-brom-10,11-dihydrodibenz[b,f]oxepin-1, 3-diolu (29)

I

Syntéza kyseliny 4-brom-2-(3,5-dimethoxyfenoxy)benzoové (22)

Do směsi 88,3 g (F.W. (mol.hmotn.) 235,46, 375 mmol) kyseliny 4-brom-2-chlorbenzoové (3), 57,8 g (F.W. (mol.hmotn.) 154,165, 375 mmol) 3,5-dimethoxyfenolu (13), 93,2 g (F.W.

(mol.hmotn.) 138,21, 670 mmol) uhličitanu draselného a 400 ml N-methyl-2-pyrrolidonu se přidá benzen (200 ml) a získaný roztok se suší v Dean-Starkově separátoru vody (140-170 °C) po dobu 3 hodin a potom se do směsi přidá 6,0 g (F.W.

(mol.hmotn.) 63,55, 93,7 mmol) mědi (práškové) a 17,8 g (F.W. (mol.hmotn.) 190,45, 93,7 mmol) jodidu měďného a směs se mísí při teplotě 120°C po dobu 30 minut. Tato reakční směs se ochladí při stání přidá se do ní ledová voda a ethylacetát potom se pH získaného roztoku upraví na pH 2 za použití koncentrované kyseliny chlorovodíkové a roztok se přefiltruje. Organická vrstva se separuje a potom se důkladně promyje vodou a zpracuje se vysolením nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Získaný roztok se suší přes bezvodý síran horečnatý a zahustí se a zbytek se přečistí chromatografií na silikagelové koloně (vyvíjecí rozpouštědlo; ethylacetát:hexan=l:3) a rekrystalizuje se z ethylacetátu/hexanu za zisku 75,4 g (57%) požádbvané^slfůčěhlny ('2Ojt ' ~ ' (TLC; ethylacetát:hexan=l:2 nebo 1:1)

Teplota tání: 112-117°C

UV (EtOH) λ_ΜΧ (ε) : 292 (2000) nm

IR (KBr) v_max cm'¹: 3411, 1699, 1605 ¹NMR 400 MHz, (CDCls) δ: 3,75 (2H, s, CH₂) , 3,77 (6H, s, CH₃x2), 6,23 (1H, d, J=2,l Hz, Ar-H), 6,34 (1H, d, J=2,l Hz, Ar-H), 7,09 (2H, m, Ar-H), 7,32 (1H, m, Ar-H), 7,98 (1H, m, Ar-H)

MS (El) m/z: 354, 352, 309, 307

Syntéza 4-brom-2-(3,5-dimethoxyfenoxy)benzylalkoholu (23)

Do roztoku 75,4 g (F.W. (mol.hmotn.) 353,168, 213 mmol) kyseliny 4-brom-2-(3,5-diméthoxyfenoxy)benzoové (22) v 300 ml tetrahydrofuranu se po částech přidá 8,9 g (F.W. (mol.hmotn.) » ♦· • · « β ί® ·« · • · · β · ·

37,83, 235 mmol) borohydridu sodného při teplotě místnosti a potom se do této směsi po kapkách přidá 31 ml (F.W.

(mol.hmotn.) 141,93, d=l,154, 252 mmol) diethyleťheratu fluoridu boritého. Získaný roztok se mísí při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Do tohoto reakčního roztoku se pomalu přidá 200 ml ledové vody. Získaný roztok se extrahuje ethylacetátem a extrakt se třikrát promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Po sušení přes bezvodý síran hořečnatý se rozpouštědlo odstraní za redukovaného tlaku.

Zbytek se rekrystalizuje z benzenu-diisopropyletheru za zisku

46,6 g (64%) alkoholu (23).

(TLC; ethylacetát:hexan= 1:4) .

MS(EI) m/z: 340, 338

Syntéza 4-brom-2-(3,5-dimethoxyfenoxy)benzylbromidu (24)

Pod atmosférou argonu se 4,7 ml (F.W. (mol.hmotn.) 270,70 d=2,850, 49,5 mmol) bromidu fosforitého přidá do roztoku 46 g (F.W. (mol.hmotn.) 339,19, 135 mmol) alkoholu (23) v 100 ml methylenchloridu při teplotě 0°C a směs se mísí při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Do reakční směsi se přidá ledová voda a získaríý^~Tdzťdk~se“dare“~mí“sí~při—tepíotě—mí-s-ťnos-ti—p.o__ .

dobu 30 minut. Získaný roztok se extrahuje ethylacetátem a extrakt se promyje vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Získaný extrakt se suší přes bezvodý síran hořečnatý a potom se zahustí. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelové koloně (vyvíjecí rozpouštědlo; ethylacetát:hexan =1:5) za zisku 44,6 g (84%) bromidu (24).

(TLC, ethylacetát:hexan = 1:4)

Syntéza 4-brom-2-(3,5-dimethoxyfenoxy)benzylnitrilu (25)

V 50 ml dimethylsulfoxidu se rozpustí 44,6 g (F.W.

(mol.hmotn.) 357,631, 111 mmol) bromidu (24). Do tohoto roztoku se přidá 8,15 g (F.W. (mol.hmotn.) 49,01, 166,0 mmol) kyanidu sodného a směs se mísí při teplotě 80°C po dobu jedné • · • · • « β β · · ·♦

ββ hodiny. Po ochlazení ledovou vodou se do reakčního roztoku přidá voda a potom se získaný roztok extrahuje třikrát ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Po sušení přes bezvodý síran hořečnatý se rozpouštědlo odstraní za redukovaného tlaku. Zbytek se přečistí chromatografii na silikagelové koloně (vyvíjecí rozpouštědlo: ethylacetát:hexan = 1:4) za zisku 34,5 g (89%) nitrilové sloučeniny (25). (TLC;

ethylacetát:hexan=l:4) .

^XH NMR (CDCI3) : 3,70 (2H, s, CH₂) , 3,77 (6H, s, CH₃x2), 6,14 (1H, d, J=2,l Hz, Ar-H), 6,28 (1H, d, J=2,l Hz,

Ar-H), 7,02 (1H, m, Ar-H), 7,15 (1H, m, Ar-H), 7,21 (1H, m

Ar-H).

MS(EI) m/z: 349, 347, 269.

Syntéza kyseliny 4-brom-2-(3,5-dimethoxyfenoxy)fenyloctové (26)

Do 34,5 g (F.W. (mol.hmotn.) 348,196, 99,1 mmol) nitrilové sloučeniny (25) se přidá 83 ml ethanolu a 83 ml (19,9 g (F.W. (mol.hmotn.) 40,00, 497 mmol) hydroxidu sodného) 6N vodného 'rbzťbku'^-hydroxidu^-sodného^-a^—směs—se—mí-sí—při—tep-l-otě—ΊΤΌ—Gpřes noc. Do reakčního roztoku se přidá led a pH získaného roztoku se upraví na pH 2 za použití koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Takto získaný reakční roztok se extrahuje ethylacetátem a extrakt se promyje vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Po sušení přes bezvodý síran hořečnatý se rozpouštědlo zcela odstraní a zbytek se přečistí chromatografii na silikagelové koloně {vyvíjecí rozpouštědlo: ethylacetát:hexan=2:3) a krystalizuje se z ethylacetátu/hexanu za zisku 27,3 g (75%) karboxylové kyseliny (26).

(TLC: ethylacetát:hexan=l:2 nebo 1:1).

Teplota tání: 121,9-123,6°C UV (EtOH) X_max (ε) : 272 (2200) nm IR (KBr) v_max cm“¹: 2954, 1705, 1606, oe ·· ř · · ^# · · « *· «β

¹NMR	(4 00	MHz,CDCl₃)	δ:	3,60 (2H,	s,	CH₂) , 3,60	(6H, s	CH₃x2) ,
6,13	(1H,	d, J=2,1	Hz,	Ar-H), 6,	25	(1H, d, J=2	,1 Hz,	Ar-H),
7,02	(1H,	m, Ar-H),	7,	15 (1H, m,	Ar-	-H), 7,21 (	1H, m,	Ar-H),

MS (El) m/z: 368, 366

Syntéza 3-brom-7,9-dimethoxy-10,11-dihydrodibenz[b,f]oxepin-10-onu (27)

Do 27,3 g (F.W. (mol.hmotn.) 367,195, 74,3 mmol) karboxylové kyseliny (26) se přidá 140 ml kyseliny methanesulfonové pro rozpuštění karboxylové kyseliny (26). Tento roztok se mísí při teplotě 40°C po dobu 3 dnů. Do získaného reakčního roztoku se přidá 300 ml ledové vody pro usazení cyklizované sloučeniny. Cyklizovaná sloučenina se separuje filtrací a extrahuje se ethylacetátem a zpracuje se běžným způsobem za zisku surového produktu. Tento surový produkt se přečistí chromatografii na silikagelové koloně {vyvíjeóí rozpouštědlo; ethylacetát:hexan =1:2) a rekrystalizuje se z hexanu-ethylacetátu za zisku 17,1 g (66%) cyklizované sloučeniny (27).

(TLC; ethylacetát: hexan= 1:2).

Teplota tání: 95-103°C~

UV (EtOH) X_max (8) : 272 (2800) nm

IR(KBr) Vmax cm¹: 2977, 1679 ^XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 3,84 (3H, s, CH₃) , 3,88 (3H, s, CH3) ,

3,95 (2H, s, CH₂), 6,27 (1H, d, J=2,l Hz, Ar-H), 6,47 (1H, d, J=2,l Hz, Ar-H), 7,15 (1H, m, Ar-H), 7,30 (1H, m, Ar-H), 7,40 (1H, m, Ar-H) .

MS(El) m/z: 350, 348.

Syntéza 3-brom-7,9-dihydroxy-10,11-dihydrodibenz[b,f]oxepin-10-onu (28)

Do 395 mg (F.W. (mol.hmotn.) 349,18, 15,75 mmol) dimethoxylované sloučeniny (27) se přidá 2,0 g pyridinhydrochloridu a směs se mísí při teplotě 195°C po dobu 1,5 •·· ' ·· ► . · · » · ·· ► · · • · · ©fc ©fl fc · « • · • · fl • · · ·· hodin a potom se do směsi pomalu přidá ledová voda. Získaný roztok se extrahuje ethylacetátem a extrakt se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, v uvedeném pořadí. Takto promytý extrakt se suší přes bezvodý síran hořečnatý a potom se zahustí. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelové koloně {vyvíjecí. rozpouštědlo; ethylacetát:hexan=l:2). Dále se takto získaný produkt rekrystalizuje z dioxanu a dioxanu-hexanu za zisku 223 mg (61%) titulní sloučeniny.

(TLC; ethylacetát:hexan=l:2).

Teplota tání: 194-195°C

NMR (400 MHz, CDC1₃) δ: 4,03 (2H, s, CH2) , 6,09 (1H, d, J=2,l Hz, Ar-H), 6,39 (1H, d, J=2,l Hz, Ar-H), 7,43 (2H, m, Ar-H), 7,64 (1H, m, Ar-H), 11,07 (1H, s, OH), 12,95 (1H, s OH)

MS(EI) m/z: 322, 320. ·

Syntéza 7-brom-10,11-dihydrodibenz[b,f]oxepin-1,3-diolu (29)

Do 5,5 g (F.W. (mol.hmotn.) 349,18, 15,75 mmol) dimethoxylované sloučeniny (27) se přidá 80 ml methanolu a směs se mísí. Získaná suspenze se ochladí na 0°C. Do suspenze se po částech přidá 890 mg borohydridu sodného. Reakční roztok se zahřeje na teplotu místnosti a mísí se po dobu jedné hodiny. Do reakčního roztoku se přidá ředěná kyselina chlorovodíková pro ukončení reakce a methanol se oddestiluje za redukovaného tlaku. Do získaného reakčního roztoku se přidá ethylacetát pro rozdělení roztoku. Organická vrstva se promyje vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a potom se suší přes bezvodý síran hořečnatý a rozpouštědlo se oddestiluje za redukovaného tlaku za zisku olejové substance, a do olejové substance se přidá 20 ml pyridinu a 3,6 g tosylchloridu a směs se mísí při teplotě 90°C přes noc.

Reakční roztok se rozdělí mezi ethylacetát a ředěnou kyselinu chlorovodíkovou. Organická vrstva se promyje vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a potom se suší ' W,.

·« ·· • · · <

» · ·» • · · · » · · .

·· ·· β e β • ♦ « · • · ···« • · · ·· >

·· ββ : : · : • · .

hexan:ethylacetát=5:l)(4,96 g, výtěžek 95%). Takto získaná olejová substance se rozpustí v 50 ml ethylacetátu a do směsi se přidá 150 mg oxidu paladičitého za účelem katalytické redukce při teplotě místnosti během jednoho dne. Po dokončení reakce se reakční roztok přefiltruje a zahustí se a zbytek se přečistí chromatografii na silikagelové koloně (vyvíjecí rozpouštědlo: hexan:ethylacetát=10:1 (4,21 g, výtěžek 84%). Teplota tání 60,0-66,2°C. K 150 mg (F.W. (mol.hmotn.) 335,20, 0,45 mmol) získaných krystalů se přidají 2 g pyridinuhydrochloridu a získaný roztok se mísí při teplotě 200°C za zahřívání po dobu 2 hodin. Po dokončení reakce se reakční roztok rozdělí ethylacetátem a ředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva se promyje vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a potom se suší přes bezvodý síran hořečnatý a rozpouštědlo se oddestiluje za redukovaného tlaku. Zbytek se přečistí chromatografii na silikagelové koloně (vyvíjecí rozpouštědlo; hexan:ethylacetát

XtT)^-?^-Takťo^—zíS'kaný^_produkt—se^-rekrysta-l-i-zii-j-e—z— ehTorformu--hexanu za zisku 80 mg (58%) titulní sloučeniny ve formě růžových destiček.

Teplota tání: 177,5-179,5°C

NMR (90 Mz, DMSO-de) δ: 2,7-2,9 (2H, m, CH₂) , 2,9-3,1 (2H, m, CHz), 6,0-6,2 (2H, m, Ar-H), 7,1-7,4 (3H, m, Ar-H), 9,22 (1H, s, OH), 9,41 (1H, s, OH).

MS(EI) m/z: 308, 306, 227.

Referenční příklad 6

Způsob přípravy l-chlor-7,9-dihydroxy-10,11-dihydrodibenz[b,f]oxepin-10-onu (38) • · • · • · 9

Syntéza, karboxylové kyseliny (31)

Do směsi 9,32 g (F.W. (mol.hmotn.) 191,01, 48,8 mmol) kyseliny 2,6-dichlorbenzoové (30), 6,60 g (F.W. (mol.hmotn.) 154,165, 4,29 mmol) 3,5-dimethoxyfenolu (13), 9,32 g (F.W. (mol.hmotn.) 138,21, 67,4 mmol) uhličitanu draselného a 56 ml N-methyl-2-pyrrolidonu se přidá benzen (40 ml) a získaný roztok se suší pomocí Dean-Starkova vodního separátoru (140—

T7O°C) pO~ďobu-~tří—hodin a—potom—se—do—směsi—přidá—6.1.4__mg(F.W. (mol.hmotn.) 63,55, 9,67 mmol) mědi (práškové) a 2,30 mg (F.W. (mol.hmotn.) 190,45, 12,1 mmol) jodidu měďného a směs se mísí při teplotě 140°C po dobu 1 hodiny. Tato reakční směs se ochladí stáním a přidá se ledová voda a ethylacetát a potom se pří získaného roztoku upraví na pH 2 za použití koncentrované kyseliny chlorovodíkové a roztok se přefiltruje. Organická vrstva se separuje a potom se důkladně promyje vodou a zpracuje se vysolením pomocí nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Získaný roztok se suší přes bezvodý síran hořečnatý a zahustí se. Zbytek (17 g) se přečistí chromatografii na koloně (silikagel, obsah vody 6%; 340 g, ethylacetát:hexan = 1:2) za zisku 5,05 g 38%) krystalů (31).

Syntéza esterifikované sloučeniny (32).

Do roztoku 2,5 g (F.W. (mol.hmotn.) 353,168, 8,10 mmol) karboxylové kyseliny (31) v 10 ml dichlormethanu a 10 ml methanolu se přidává etherový roztok diazomethanu do té doby, než vymizí žluté zbarvení. Reakční roztok se zahustí' a přečistí se chromatografií na koloně (silikagel; 90 g, ethylacetát:hexan — 1:4) za zisku 2,507 g (98%) esterifikované sloučeniny (32) (TLC; ethylacetát:hexan =1:4)

Syntéza alkoholu (33)

Do směsi 250 mg (F.W. (mol.hmotn.) 37,83, 6,60 mmol) hydridu lithno-hlinitého a 10 ml diethyletheru se přidá za míšení po částech při teplotě 0 °C roztok 2,51 g (F.W.

(mol.hmotn.) 322,744, 7,76 mmol) esterifikované sloučeniny (32) v etheru (5+3 ml). Po míšení při teplotě místnosti po dobu 3 hodin se přidá 90% roztok methanolu a nasycený vodný roztok chloridu amonného. Organická vrstva se separuje a promyje se třikrát nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Po sušení přes bezvodý síran hořečnatý se rozpouštědlo odstraní za redukovaného tlaku. Zbytek se přečistí ch r ornát o g r áf ϊί~ηa^- 3<bl o ně (^íTLkagedr^l^O^gT -------ethylacetát:hexan=3:7) za zisku 1,53 g (64%) alkoholu (33). (TLC; ethylacetát:hexan=l:4)

Syntéza bromidu (34}

Azeotropováním s benzenem se suší 2,24 g (F.W. (mol.hmotn.) 308,761, 7,28 mmol) alkoholu (33). Přidá se 5 ml methylenchloridu, do kterého se přidalo 0,254 ml (F.W.

(mol.hmotn.) 270,70, d=2,85, 2,67 mmol) bromidu fosforitého, a 5,6 ml methylenchloridu, při teplotě 0°C a směs se mísí při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Do reakční směsi se přidá ledová voda a získaný roztok se extrahuje ethylacetátem a extrakt se promyje vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Po sušení přes bezvodý síran hořečnatý se rozpouštědlo odstraní za redukovaného tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelové koloně (vyvíjecí rozpouštědlo; ethylacetát:hexan = 1:4) za zisku 2,58 g (99%) bromidu (34) ve formě krystalů. (TLC; ethylacetát:hexan=l:4)

Syntéza nitrilové sloučeniny (35)

V 5 ml dimethylsulfoxidu se rozpustí 2,58 g (F.W.

(mol.hmotn.) 357,631, 7,21 mmol) bromidu (34). Do tohoto roztoku se přidá 530 mg (F.W. (mol.hmotn.) 49,01, 10,82 mmol)' kyanidu sodného a směs se mísí při teplotě 80°C po dobu 30 minut. Po ochlazení ledovou vodou se do reakčního roztoku

I přidá voda a potom se získaný roztok extrahuje třikrát ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Po sušení přes bezvodý síran hořečnatý se rozpouštědlo odstraní za redukovaného tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelové koloně (vyvíjecí rozpouštědlo; ethylacetát:hexan = 1:4) za zisku 1,95 g (89%) nitrilové sloučeniny (35). (TLC;

ethylacetát:hexan=l:4).

Syntéza kyseliny fenyloctové (3'6j “ —---------------------Do 1,93 g (F.W. (mol.hmotn.) 303,745. 6,35 mmol) nitrilové sloučeniny 35) se přidá 4,56 ml ethanolu a 4,56 ml [1,13 g (F.W. (mol.hmotn.) 40,00, 28,3 mmol) hydroxidu sodného] 6N hydroxidu sodného a směs se mísí při teplotě 110°C přes noc.

Do reakčního roztoku se přidá led a pH získaného roztoku se upraví na při 2 za použití koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Takto získaný reakční roztok se extrahuje ethylacetátem a extrakt se promyje vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného· Po sušení přes bezvodý síran hořečnatý se rozpouštědlo zcela odstraní za redukovaného tlaku a zbytek se krystalizuje z benzenu-hexanu za zisku 1,36 g (66%) kyseliny fenyloctové (36) (TLC; ethylacetát:hexan = 1:2 nebo 1:1).

• · fc» > « • ·

Syntéza cyklizované sloučeniny (37)

Do 1,30 g (F.W. (mol.hmotn.) 332,74, 4,03 mmol) karboxylové kyseliny (36) se přidá 6 ml toluenu pro rozpuštění karboxylové kyseliny (36) a potom se přidá kyselina polyfosforečná (10 ml kyseliny fosforečné a 7 g oxidu fosforečného zahřívaných při teplotě 150°C) a získaný roztok se zahustí. Tento roztok se mísí při teplotě 100 °C po dobu 1,5 hodiny. Do získaného reakčního roztoku se přidá ledová voda a roztok se extrahuje ethylacetátem a zpracuje se běžným způsobem za zisku surového produktu. Tento surový produkt se rekrystalizuje z hexanumethylenchloridu za zisku 1,17 g {85%) cyklizované sloučeniny (37). (TLC; ethylacetát:hexan = 1:2).

Syntéza l-chlor-7,9-dihydroxy-10,11-dihydrodibenz[b,f]oxepin-10-onu (38)

Do 150 mg {F.W. (mol.hmotn.) 304,729, 0,492 mmol) dimethoxylované sloučeniny (37) a 0,15 ml benzenu se přidá 2,0 g pyridin- hydrochloridu a směs se mísí.při teplotě 195°C po dobu 1,5 hodiny za zahřívání a potom se pomalu přidá ledová voda. Získaný roztok sě~ěxtř^Kuj'e~^thyl'a.oe-t-á-tem—a~-extr.akt__s.e____ promyje IN kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, v uvedeném pořadí. Po sušení přes bezvodý síran hořečnatý se sušený extrakt se zahustí. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelové koloně (vyvíjecí rozpouštědlo; ethylacetát:hexan=l:2). Takto získaný produkt se rekrystalizuje z dichlormethanu-hexanu za zisku 104 mg (77%) titulní sloučeniny. (TLC; ethylacetát:hexan=l:2).

Referenční příklad 7

Způsob přípravy 9-chlor-10,11-dihydrodibenz[b,f]oxepin-1,3-diolu (40)

Ί.^:'·ίτΤ

40

Redukce ketonu kruhu B

V 20 ml ethylenglykolu se rozpustí 475 mg (F.W.

(mol.hmotn.) 304,729, 1,56 mmol) sloučeniny s ketonem v kruhu B (37) a 2,25 ml (F.W. (mol.hmotn.) 50,06, d=l,032, 46,5 mmol) hydrazinmonohydrátu a 3,05 g (F.W. (mol.hmotn.)56,11,54,3 mmol) hydroxidu draselného a směs se mísí při teplotě 70°C po dobu 4,5 hodiny. Po zvýšení teploty na 140°C se reakční roztok dále mísí po dobu 2 hodin. Po ochlazení ledem se reakční roztok neutralizuje přidáním 4N kyseliny chlorovodíkové. Takto neutralizovaný reakční roztok se extrahuje ethylacetátem a extrakt se promyje vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Po sušení přes bezvodý síran sodný se rozpouštědlo odstraní za redukovaného tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelové koloně (vyvíjecí rozpouštědlo; hexan:ethylacetát= 19:1) za zisku 347 mg {F.W.

(mol. hmotn.) 2 90,746, 1ΤΪ9“mmoly—7-6% j—redukované sloučeniny (39).

Odstranění chránících skupin

Do 347 mg {F.W. (mol.hmotn.) 290,746, 1,19 mmol) dimethoxysloučeniny (39) se přidá 3,5 g pyridin-hydrochloridu a směs se mísí při teplotě 200°C po dobu 2 hodin za zahřívání a potom se pomalu přidá ledová voda. Reakční roztok se extrahuje ethylacetátem a extrakt se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, v uvedeném pořadí. Po sušení přes bezvodý síran sodný se takto promytý extrakt zahustí. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelové koloně (vyvíjecí rozpouštědlo;

ethylacetát: hexan=3:l) a dále se rekrystalizuje z chlorform51

9 e.,e<e e u/hexanu za zisku 225 mg (F.W. (mol.hmotn.) 262,692, 0,86 mmol, 72%) titulní sloučeniny (40) .

Příklady

Předkládaný vynález bude nyní podrobněji vysvětlen v následujících příkladech, které nijak neomezují rozsah předkládaného vynálezu. Eluce při chromatografii v příkladech byla provedena za sledování chromatografii na tenké vrstvě (TLC) , pokud není uvedeno jinak. Při TLC byla 6OF254 od Merck použita jako TLC deska a jako vyvíjecí rozpouštědlo bylo použito eluční rozpouštědlo použité v chromatografii na koloně. Dále byl při detekci použit UV detektor. Jako silikagel pro chromatografickou kolonu byl použit Silikagel 60 (70 až 230 mesh) od Merck, nebo Microsphere Gel D75-60A od Asahi Glass. Termín teplota místnosti” znamená teplotu od přibližně 10 °C do přibližně 35 °C.

Příklad 1

Příprava 2-methylthio-7,9-dihydroxy-10,11-dihydrodibenzo[b,f]thiepin-10-onu

Příklad: 1

» * · · · · · · ee «β

Syntéza karboxylové kyseliny (42)

Do směsi 60,8 g (F.W. (mol.hmotn.) 202,66, 0,30 mmol) kyseliny 5-thiomethyl-2-chlorbenzoové (41), 21,0 g (F.W.

(mol.hmotn.) 338,448, 0,15 mmol) 3,5-dimethoxysulfidu (9),

21,0 g (F.W. (mol.hmotn.) 138,21, 0,15 mmol) uhličitanu draselného a 300 mi N-methyl-2-pyrrolidonu se přidá benzen (100 ml x 3) a získaná směs se azeotropicky suší v DeanStarkově separátoru vody a potom se zahřeje na 135°C. Do tohoto reakčního roztoku se přidá 9,53 g (F.W. (mol.hmotn.) 63,55, 0,15 mol) mědi (práškové) a 28,57 g (F.W. (mol.hmotn.) 190,45, 0,15 mol) jodidu měďného a směs se mísí při teplotě 135°C po dobu 5,5 hodiny. Tato reakční směs se ochladí při stání a přidá se ledová voda a ethylacetát a potom se pH získaného roztoku upraví na pH 2 za použití koncentrované kyseliny chlorovodíkové a přefiltruje se. Organická vrstva se separuje a potom se důkladně promyje vodou a zpracuje se vysolením nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Po sušení přes bezvodý síran horečnatý a zahuštění se získaná surová karboxylová kyselina rekrystalizuje z 2-butanonisopropyletheru za zisku 65,08 g karboxylové kyseliny (42). Celkový výtěžek: ~65ý0H~g (~65“%~) T“i?iy0’3~g-~původní k-apa-liny------(čistota 40%) (TLC; ethylacetát:hexan=l:2 nebo 1:1)

MS(El): 336, 318, 303, 244

NMR (CDCI3) : 2,48 (3H, s/ CH3) , 3,78 (6H, s, CH₃x2), 6,50 (1H, d, J=2,2 Hz, Ar-H), 6,69 (1H, d, J=2,2 Hz, Ar-H), 6,91 (1H, d, J=8,5 Hz, Ar-H), 7,22 (1H, dd, J=8,5, 2,2 Hz, Ar-H), 7,97 (1H, d, J=2,2 Hz, Ar-H).

Syntéza alkoholu (43)

Do roztoku 50,45 g (F..W. . (mol.hmotn. ) 336, 432, 150 mmol) karboxylové kyseliny (42) v 200 ml tetrahydrofuranu se přidá

6,24 g (F.W. (mol.hmotn.) 37,83, 165,0 mmol) borohydridu sodného po malých podílech při teplotě místnosti a potom se po '•4' 4.4 4«, 4 ·· ·.· · · 4 · 4' *

4·· 4 · ·· 4 4 '« 4« 444 44 4 4 4«·

4·· 4 4 4 4

¢.4 4.4 ·.« 4 kapkách přidá 20,29 ml (F.W. (mol.hmotn.) 141,93, d=l,154,

165,0 mmol) diethyletheratu fluoridu boritého. Získaná směs se mísí při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny. Do reakčního roztoku se pomalu přidá ledová voda. Získaný roztok se extrahuje ethylacetátem a promyje se třikrát nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Po sušení přes síran hořečnatý se rozpouštědlo odstraní za redukovaného tlaku. Zbytek se rekrystalizuje z diisopropyletheru za zisku 46,23 g alkoholu (43). Tyto krystaly se rekrystalizuji znovu z ethylacetátuhexanu za zisku 43,61 g (77%) produktu. (TLC;

ethylacetát:hexan= 1:2).

MS (El) : 322, 303, 289, 273

NMR (CDC1₃) : 2,51 (3H, s, CH3) , 3,71 (6H, s, CH₃x2) , 4,74 (2H, d, J=6,3 Hz, CH₂) , 6,26 (3H, s, Ar-H),6,85 (1H, dd, J=8,5, 2,2 Hz, Ar-H), 7,40 (1H, d, J=2,2 Hz, Ar-H), 7,42 (1H, d, J=8,5 Hz, Ar-H).

Syntéza bromidu (44)

Do roztoku 59,06 g (F.W. (mol.hmotn.) 322,449, 175,5 mmol) alkoholu (43) v methylenchloridu (127 ml) se přidá 6,4 ml (F. W. (mol. hmotn.) ΐΓ8”7~977~υ.=1763Τ7 S^T^—mmol-)—bromidu---fosforečného při teplotě 0°C a směs se mísí při stejné teplotě po dobu 30 minut. Reakční roztok se dále mísí při teplotě místnosti po dobu 15 minut. Do reakční směsi se přidá ledová voda a získaný roztok se extrahuje ethylacetátem a promyje se vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Po sušení přes bezvodý síran hořečnatý se rozpouštědlo odstraní za redukovaného tlaku. Zbytek se přgčistí chromatografii na silikagelové koloně (vyvíjecí rozpouštědlo;

ethylacetát:hexan=l:5) a. potom se rekrystalizuje z ethylacetátu-hexanu za zisku 57,74 g (82%) bromidu (44) (TLC; ethylacetát:hexan=l:4)

MS (El): 386, 384

NMR (CDCI3) : 2,50 (3H, s, CH₃) , 3,73 (6H, s, CH₃x2) , 4,64 (2H,

> '· < fc • ···· fc <i a> ·,λ • ·· fc s, CH₂), 6,28 (1H, d, J=2,2 Hz, Ar-H), 6,33 (2H, d, J=2,2 Hz, Ar-H), 7,12 (1H, dd, J=8,2, 2,4 Hz, Ar-H), 7,33 (1H, d, J=8,2

Hz, Ar-H), 7,35 (1H, d, J=2,4 Hz, Ar-H).

Syntéza nitrilové sloučeniny (45)

Ve 127 ml dimethylsulfoxidu se rozpustí 57,74 g (F.W.

(mol.hmotn.) 385,346, 149,8 mmol) bromidu (44). Do tohoto roztoku se přidá 11,02 g (F.W. (mol.hmotn.)49,01,224,8 mmol) kyanidu sodného a směs se mísí při teplotě 80°C po dobu 45 minut. Po ochlazení ledovou vodou se do reakčního roztoku přidá voda a potom se získaný roztok extrahuje třikrát ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Po sušení přes bezvodý síran hořečnatý se rozpouštědlo odstraní za redukovaného tlaku.

Zbytek se rekrystalizuje z ethylacetátu-hexanu za zisku 34,83 g (70%) nitrilové sloučeniny (45).

(TLC; ethylacetát:hexan=l:4).

MS(El): 331

NMR (CDCls) : 2,53 (3H, s, CH₃) , 3,72 (6H, s, CH₃) , 3,85 (3H, s,

CH₃) , 6,20 (2H, d, J=2,5 Hz, Ar-H), 6,27 (1H, d, J=2,5 Hz, Ar^Η7Τ^7Τ9““(“ΐΗ7~351Γ^-υ=θΤ57-^-2τ3““Ηζ-,--Ατ-Η--)-7--7-,-4-4--(11Η--,^(ί_ν--1=2-,-3--Ηζ-,------Ar-H ), 7,45 (1H, d, J=8,5 Hz, Ar-H).

Syntéza kyseliny fenyloctové (46)

Do 30,07 g (F.W. (mol.hmotn.) 331,46, 90,8 mmol) nitrilové sloučeniny (45) se přidá 75 ml ethanolu a 75 ml 6N vodného roztoku hydroxidu sodného [18,06 g (F.W. (mol.hmotn.) 40,00, mmol) hydroxidu sodného] a směs se mísí při teplotě 110°C přes noc. Do reakčního roztoku se přidá led a pH získaného roztoku se upraví na pH 2 za použití koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Takto získaný reakční roztok se extrahuje ethylacetátem a extrakt se promyje vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Po sušení přes bezvodý síran hořečnatý se rozpouštědlo kompletně odstraní za redukovaného

-A s tlaku a zbytek se krystalizuje z benzenu-hexanu za zisku 28,86 g (91%) kyseliny fenyloctové (46). (TLC: ethylacetát:hexan=l:2 nebo 1:1).

MS (El) : 350, 273

NMR (CDCI3) : 2,49 (3H, s, CH₃) , 3,70 (6H, s, CH₃) , 3,84 (1H, s, CH₂), 6,25 (3H, m, Ar-H), 7,15 (1H, dd, J=8,5, 2,3 Hz, Ar-B), 7,21 1H, d, J=2,3 Hz, Ar-H), 7,42 (1H, d, J=8,5 Hz Ar-H),

12,91 (1H, s, OH).

Syntéza cyklizované sloučeniny (47)

Do 27,89 g (F.W. (mol.hmotn.) 350,459, 32,0 mmol) karboxylové kyseliny (46) se přidá 140 ml kyseliny methanesulfonové pro rozpuštění karboxylové kyseliny (46). Získaný roztok se mísí při teplotě 40°C po dobu 1 dne. Do reakčního roztoku se přidá ledová voda pro usazení cyklizované sloučeniny. Usazená cyklizovaná sloučenina se separuje filtrací, extrahuje se ethylacetátem a zpracuje se běžným způsobem za zisku surového produktu. Tento surový produkt se rekrystalizuje z hexanu-methylenchloridu za zisku 15,22 g (58%) cyklizované sloučeniny (47). (TLC;

ethylacetá t”: hexan=l?2)~ ~

MS(El): 332, 347.

NMR (CDCI3) : 2,49 (3H, s, CH₃) , 3,81 (3H, s, CH₃) , 3,85 (3H, s, CH₃) , 4,19 (1H, s, CH₂), 6,36 (1H, d, J=2,5 Hz, Ar-H), 6,66 (1H, d, J=2,3 Hz, Ar-H), 7,04 (1H, dd, J=8,5, 2,2 Hz Ar-H), 7,22 (1H, d, J=2,2 Hz, Ar-H ), 7,46 (1H, d, J=8,5 Hz Ar-H).

Syntéza 7-methylthio-7,9-dihydroxy-10,lldihydrodibenzo[b,f]thiepin-10-onu (Sloučeniny příkladu 1)

Do 27,88 g (F.W. (mol.hmotn.) 332,44, 1,13 mmol) dimethoxy sloučeniny (47) se přidá 120 g pyridin-hydrochloridu a směs se mísí při teplotě 195°C po dobu 1,5 hodiny a potom se pomalu přidá ledová voda. Reakční roztok se extrahuje ethylacetátem a extrakt se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou, vodou a • 9 » · ♦ · « ¹»

Φ β 9 '9 9 nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, v uvedeném pořadí. Po sušení přes bezvodý síran hořečnatý se takto získaný extrakt zahustí. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelové koloně (vyvíjecí rozpouštědlo; ethylacetát:hexan = 1:2). Zbytek se rekrystalizuje z isopropylalkohol-2-butanonu za zisku 19,40 g (64%) titulní sloučeniny.

Příklad 2

Příprava 8-methylthio-10,11-dihydrodibenzo[b,f]thiepin-1,3-diolu (Sloučeniny příkladu 2)

V 50 ml ethylenglykolu se rozpustí 665 mg (F.W.

(mol.hmotn.) 332,43, 2,0 mmol) cyklizované sloučeniny (47) a 2,9 ml (F.W. (mol.hmotn.) 5ύ,ΌΤ>, S=ry032, 60, 0-mmol) — monohydrátu hydrazinu a do směsi se přidá 4,04 g (F.W.

(mol.hmotn.) 56,11, 72,0 mmol) hydroxidu draselného a směs se mísí při teplotě 80 °C po dobu 1,5 hodiny. Po zvýšení teploty na 140°C se reakční roztok dále mísí po dobu 5 hodin. Po ochlazení ledem se reakční roztok neutralizuje přidáním IN kyseliny chlorovodíkové. Takto neutralizovaný reakční roztok se extrahuje ethylacetátem a promyje se vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Po sušení přes bezvodý síran sodný se rozpouštědlo zcela odstraní za redukovaného tlaku za zisku surového produktu. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelové koloně (vyvíjecí rozpouštědlo; hexan: ethylacetát=19:1) za zisku 238,5 mg (37,5%) redukované sloučeniny (48).

O’ * ® * · β '9 9 9 9 9 * '· ’· · · · » * · · * · · 9 ·'·'·· · ·9 9 9 ·· 9 9· · ♦ · · «

·.· ® * 9,9 9 9-9 9~ι9·9·'9

Do 238,5 mg (F.W. (mol.hmotn.) 318,45,0,75 mmol) redukované sloučeniny (48) se přidá 3,0 g pyridinu-hydrochloridu a směs se mísí při teplotě 200°C za zahřívání po dobu 6 hodin a potom se pomalu přidá voda a získaný roztok se extrahuje ethylacetátem a extrakt se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, v uvedeném pořadí. Po sušení přes bezvodý síran sodný se takto získaný extrakt zahustí. Zbytek se přečistí chromatografii na silikagelové koloně (vyvíjecí rozpouštědlo; hexan:ethylacetát = 19:1) a dále se rekrystalizuje z hexanuethylacetátu za zisku 132,7 mg (61%) titulní sloučeniny.

Příklad 3

Příprava 11-diethyl—7,9—dihydroxy-10,11-dihydrodibenzo— [b,f]thiepin-10-onu (Sloučeniny příkladu 3)

·*' · '* · ' ·· · rr· ·

4¹ ·· · ♦ '· Φ · · ·φ • · φ « e é « ·;4 ·'· ' ·;4 · ♦ · 4 4

·.. · Φ < · • 4 e « ίΐβ ββββ

příklad 3

Do suspenze 1,92 g (60% obsah, F.W. (mol.hmotn.) 24,00,

48,0 mmol) hydridu sodného a 50 ml tetrahydrofuranu se přidá po kapkách roztok 5,72 g (F.W. (mol.hmotn.) 286,34, 20,0 mmol) sloučeniny (49) rozpuštěné v 200 ml tetrahydrofuranu. Vzniklá suspenze se mísí při teplotě místnosti po dobu 30 minut potom se přidá 3,84 ml (F.W. (mol.hmotn.) 155,97, d=l,94, 48,0 mmol) ethyljodidu a směs se mísí při teplotě místnosti po dobu 2 dnů. Po ochlazení ledem se do reakčního roztoku přidá chlorid amonný a tetrahydrofuran se úplně odstraní za redukovaného tlaku a potom se zbytek rozdělí mezi ethylacetát a vodu a promyje se vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Po sušení přes bezvodý síran sodnýse rozpouštědlo zcela a odstraní za redukovaného tlaku za zisku 9,34 g surového produktu. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelové koloně (yyvíjecí rozpouštědlo;

hexan:ethylacetát—9:1 až 3:1) za zisku 3,62 g směsi sloučeniny (50) a sloučeniny (51) a 2,62 g (F.W. (mol.hmotn.) 342,45, 7,65 mmol, 38,2%) sloučeniny (52). Vedlejší produkt sloučenina (52) se zpracuje kyselinou chlorovodíkovou koncentrovanou ethanolem tak, že se přemění na sloučeninu (51). Výše popsaná reakce se opakuje.pro sloučeninu (51) za zisku sloučeniny (50).

Surové produkty (50) se kombinují a přečistí se chromatografií na silikagelové koloně (vyvíjecí rozpouštědlo;

'* . · ♦ · ··«· hexan:ethylacetát - 9:1 až 5:1) za zisku 3,73 g (F.W.

(mol.hmotn.) 342,45, 10,89 mmol, 54,5%) sloučeniny (50).

Demethylační reakce se provede způsobem podle příkladu 1 za zisku titulní sloučeniny.

Příklad 4

Příprava ll-ethyl-7,9-dihydroxy-10,lldihydrodibenzo[b,f]thiepin-10-onu (Sloučeniny příkladu 4)

Příklad 4

Do suspenze terč.butoxidu draselného (12,3 g, 110 mmol) a 500 ml tetrahydrofuranu se přidá po kapkách roztok 30 g (F.W. (mol.hmotn.) 286,34, 105 mmol) sloučeniny (49) v 500 ml tetrahydrofuranu při 0°C. Tato suspenze se mísí při teplotě místnosti po dobu 2 hodin a potom se ochladí na 0°C a přidá se

Í6, 8 ml^_(Fl W. (molTKmotn7) 1“5“5t97t~<1=1,94,' 21‘Q-mmoij '-----------ethyljodidu se přidá a směs se. misi při teplotě místnosti po dobu 20 hodin. Po ochlazení ledem se kyselina chlorovodíková přidá do reakčního roztoku a tetrahydrofuran se zcela odstraní za redukovaného tlaku a potom se zbytek rozdělí ethylacetátem a vodou a organická vrstva se promyje vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se přes bezvodý síran hořečnatý a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelové koloně (vyvíjecí rozpouštědlo; hexan:ethylacetát=4:1) a potom se rekrystalizuje z methanolu za zisku 18,7 g (výtěžek 57%) sloučeniny (51). Demethylační reakce sloučeniny se provede způsobem podle příkladu 1 za zisku 14,8 g titulní sloučeniny.

• · · * · · • 9 99

Příklad 5

Příprava 3-(2-thiofen)-7,9-dihydroxy-10,lldihydrodibenz[b, f ] o'xepin-10-onu (Sloučeniny Příkladu 5)

Do 3-brom-7,9-dimethoxy-10,11-dihydrodibenz[b,f ]oxepin-10-onu (27) (500 mg, 1,4 mmol), 2-(tributylstannyl)thiofenu (0,9 ml, 2,8 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)palladia (82,5 mg,

0,07 mmol) se přidá 5 ml triamidu hexamethylfosforečného a směs se mísí při teplotě 100°C po dobu jedné hodiny. Po dokončení reakce se reakční roztok rozdělí diethyletherem a vodou a organická vrstva se promyje vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se přes bezvodý síran hořečnatý a rozpouštědlo se oddestiluje za redukovaného tlaku.

Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelové koloně (vyvíjecí rozpouštědlo; hexan:ethylacetát=l:l) za zisku 538 mg (výFě'žek^—8”9%d 3^(~2-ťhTofen)-7,9-dimethoxy-l-Gž-l-l-ďi-h-ydrod-i-benz--------.

[b,f]oxepin-10-onu. Demethylační reakce se provede způsobem podle Příkladu 1 za zisku titulní sloučeniny.

Příklad 6

Příprava 3-fenyl-7,9-dihydroxy-10,11-dihydrodibenz[b,f]oxepin-10-onu (Sloučeniny Příkladu 6)

Příklad 6 '·' « * ♦ 9 • · 44 « ,· · · 4 · · • * · · · ‘ ·Λ

*.4 ββ ·<« «4 * ·'·’··

4« 4·· ·

Do 3-jod-7,9-dimethoxy-10,11-dihydrodibenz[b,f]oxepin-10-onu (52) (403 mg, 1,0 mmol), kyseliny fenylborité (186 mg, 1,5 mmol), 2M vodného roztoku uhličitanu draselného (0,6 ml, 1,2 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)palladia (118 mg, 0,10 mmol) se přidá 5 ml toluenu a směs se mísí při teplotě 125°C po dobu 19 hodin. Po dokončení reakce se reakční roztok neutralizuje ředěnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se přes bezvodý síran horečnatý a rozpouštědlo se oddestiluje za redukovaného tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelové koloně (vyvíjecí rozpouštědlo; hexan:ethylacetát= 2:1) za zisku 108 mg (výtěžek 31%) 3-fenyl-7,9-dimethoxy-10,11-dihydrodibenz[b,f]oxepin-10-onu. Demethylační reakce se provede způsobem podle Příkladu 1 za zisku titulní sloučeniny.

Příklad 7

Příprava 7-fenyl-lO,11-dihydrodibenz[b,f]oxepin-1,3-diolu (Sloučeniny Příkladu 7)

Do 1,3-dimethoxy-7-brom-10,11-dihydrodibenz[b,f]oxepinu (53) (970 mg, 2,9 mmol) získaného redukcí 10-pozice karbonylové skupiny předešlé sloučeniny (27), kyseliny fenylborité (380 mg, 3,1 mmol), uhličitanu draselného (1,98 mg, 14,3 mmol), octanu paladnatého (20 mg, 0,09 mmol) a tétra-n-butylammoniumbromidu (920 mg, 2,9 mmol) se přidá 5 ml vody a směs se mísí při teplotě 70°C po dobu jedné hodiny. Po dokončení reakce se reakční roztok neutralizuje ředěnou <'<· ♦♦ .9 · 4 4 • 99 • 9 9

9 β

9 9 • 9 4 • 9 9 9 • 9 9999

9 9

9 9 kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se přes bezvodý síran hořečnatý a rozpouštědlo se oddestiluje za redukovaného tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelové koloně (vyvíjeci rozpouštědlo; hexan: ethylacetát=10:1) za kvantitativního zisku 1,05 g 1,3-dimethoxy-7-fenyl-10,11-dihydrodibenz[b,f]oxepinu. Demethylační reakce se provede podle příkladu 1 za zisku titulní sloučeniny.

Příklad 8

Příprava 3-jod-7,9-dihydroxy-10,11-dihydrodibenz[b, f ] thiepin-

Syntéza karboxylové kyseliny (55) \

Směs 14,1 g (F.W. (mol.hmotn.) 282,46, 50,0 mmol) kyseliny

2-chlor-3-jodbenzoové (54), 8,46 g (F.W. (mol.hmotn.) 338,44, 25,0 mmol) disulfidu (9), 1,58 g (F.W. (mol.hmotn.) 63,55,

25,0 mmol) mědi (práškové), 4,76 g (F.W. (mol.hmotn.) 190,45,

25,0 mmol) jodidu měďného, 12,4 g (F.W. (mol.hmotn.) 138,21,

90,0 mmol) uhličitanu draselného a 100 ml N-methyl-2pyrrolidonu se mísí při teplotě 120 °C po dobu 1,5 hodiny. Tato

8ff 9 • 9 9 • ···· « 9 reakční směs se ochladí při stání a pH získaného roztoku se upraví na pH 2 za použití 4N kyseliny chlorovodíkové. Získaný roztok se extrahuje ethylacetátem a promyje se vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, v uvedeném pořadí. Po sušení přes bezvodý síran sodný se rozpouštědlo odstraní za redukovaného tlaku a získaná surová karboxylové kyselina se rekrystalizuje z ethylacetátu za zisku 4,21 g (F.W.

(mol.hmotn.) 416,23, 10,1 mmol) karboxylové kyseliny (55). Filtrát po rekrystalizací se dále krystalizuje (z ethylacetátu) za zisku 3,45 g (F.W. (mol.hmotn.) 416,23, 8,3 mmol) karboxylové kyseliny (55). Výtěžek je 36,8%.

Syntéza alkoholu (56)

Do roztoku 7,66 g (F.W. (mol.hmotn.) 416,23, 18,4 mmol) karboxylové kyseliny (55) v 20 ml tetrahydrofuranu se přidá 722 mg borohydridu sodného a potom se do směsi po kapkách přidá 2,74 ml diethyleťheratu fluoridu boritého. Získaná směs se mísí při teplotě místnosti podobu 45 minut. Ledová voda se pomalu přidá do tohoto reakčního roztoku. Takto získaný reakční roztok se extrahuje ethylacetátem a promyje se nasycenýmvddným rozťokenr^-shlOri“du~~SOdnéhO’; Po sušení přes----------bezvodý síran hořečnatý se rozpouštědlo odstraní za redukovaného tlaku. Získaný surový produkt se přečistí chromatografií na koloně (vyvíjecí rozpouštědlo;

hexan:ethylacetát=4:1) za kvantitativního zisku 7,59 g (F.W. (mol.hmotn.) 402,25) alkoholu (56).

Syntéza bromidové sloučeniny (57)

Do roztoku 7,49 g (F.W. (mol.hmotn.) 402,25) surového alkoholu (56) ve 20 ml methylenchloridu se přidá 0,62 ml bromidu fosforečného při teplotě 0 °C a směs se mísí při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Do tohoto reakčního roztoku se pomalu přidá ledová voda. Reakční roztok se dále se mísí při teplotě místnosti po dobu 30 minut a potom se

·. · ·♦ · • · 4 4 4 · • .4 4 4 «4 '4-4 ee extrahuje methylenchloridem a extrakt se promyje vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Po sušení přes bezvodý síran hořečnatý se rozpouštědlo odstraní za redukovaného tlaku. Získá se surový produkt. Tento surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelové koloně (vyvíjecí rozpouštědlo; hexan:ethylacetát = 4:1) za zisku 5,14 g (F.W. (mol.hmotn.)465,14, 11,05 mmol) bromidu (57). Výtěžek byl 61,4% ve dvou stupních.

Syntéza nitrilové sloučeniny (58)

Ve 20 ml dimethylsulfoxidu se rozpustí 5,00 g (F.W.

(mol.hmotn.) 465,14, 10,75 mmol) bromidu (57). Do tohoto roztoku se přidá 630 mg kyanidu sodného a směs se mísí při teplotě 80°C po dobu jedné hodiny. Po ochlazení ledem se do získaného roztoku přidá voda a potom se získaný roztok extrahuje ethylacetátem a extrakt se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, v uvedeném pořadí. Po sušení přes bezvodý síran hořečnatý se rozpouštědlo odstraní za redukovaného tlaku a surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelové koloně (vyvíjecí rozpouštědlo;

hex^n?é^tfiylacetat=3:i”)~za zí“s ku2/30~g (F.W.^/molVhmOťnCj------ - 411,26, 5,59 mmol) nitrilové sloučeniny (58) a 2,06 g (F.W. (mol.hmotn.) 411,26) surové nitrilové sloučeniny (58).

Syntéza karboxylové kyseliny (59)

Do 30 ml ethanolu se přidá 2,27 g (F.W. (mol.hmotn.)

411,26, 5,5 mmol) nitrilové sloučeniny (58) a tato se zcela rozpustí zvýšením teploty na 110°C. Do tohoto roztoku se přidá 2,35 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného. Získaný roztok se dále mísí při teplotě 110°C přes noc. Do reakčního roztoku se přidá led a získaný roztok se neutralizuje IN kyselinou chlorovodíkovou. Získaný roztok se extrahuje ethylacetátem a extrakt se promyje vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Po sušení přes bezvodý síran hořečnatý se • >· « ···· 1» « ** ···· rozpouštědlo zcela odstraní za redukovaného tlaku za zisku 2,36 g (F.W. (mol.hmotn.) 430,26) surové karboxylové kyseliny (59).

Syntéza cyklizované sloučeniny (60)

Do 4,40 g (F.W. (mol.hmotn.) 430,26 mmol) surové karboxylové kyseliny (59) se přidá 60 ml kyseliny methansulfonové pro rozpuštění karboxylové kyseliny (59). Získaný roztok se mísí při teplotě místnosti přes noc. Do reakčního roztoku se přidá voda za ochlazování ledem a potom se získaný roztok extrahuje ethylacetátem a extrakt se promyje vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Po sušení přes bezvodý síran hořečnatý se rozpouštědlo zcela odstraní za zisku a surového produktu, který se potom přečistí chromatografii na silikagelové koloně (vyvíjecí rozpouštědlo; hexan:ethylacetát = 4:1). Rekrystalizace takto získaného produktu se opakuje z hexanu a methylenchloridu a z hexanu a ethylacetátu za zisku 1,82 g (F.W. (mol.hmotn.) 412,24, 4,4 mmol) cyklizované sloučeniny (60). Výtěžek byl 41,1% ve třech stupních.

Syntéza 3-jcd-7,9-dihydroxy-10,11-dihydrodibenzo[b.f]thiepin-10-onu (Sloučeniny příkladu 8)

Do 412,2 mg (F.W. (mol.hmotn.) 412,24, 1,0 mmol) se přidá 2,0 g pyridinu-hydrochloridu a teplota se zvýší na 200°C. Získaný roztok se mísí při teplotě 200°C po dobu 2 hodin a potom se pomalu přidá ledová voda. Takto získaný reakční roztok se extrahuje ethylacetátem, do kterého se přidalo malé množství tetrahydrofuranu, a extrakt se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, v uvedeném pořadí. Po sušení přes bezvodý síran hořečnatý se rozpouštědlo zcela odstraní za redukovaného tlaku za zisku 289,1 mg surového produktu. Tento surový produkt se přečistí chromatografii na silikagelové koloně, (vyvíjecí ί · ., , :: , * · • :: : ·: : ··;·«; _: .

^ββ *^β -·· « rozpouštědlo; hexan:ethylacetát=9:1 až 4:1). Takto získaný produkt se rekrystalizuje z chlorforinu za zisku 150,1 mg (F.W.

(mol.hmotn.) 384,19, 39,1 mmol) titulní sloučeniny. Výtěžek byl 39,1%.

Příklad 9

Příprava 3-brom-7,9-dihydroxy-10,11-dihydrodibenzo[b, f ] thiepin-10-onu (Sloučeniny Příkladu 9)

Syntéza karboxylové kyseliny (61)

Smíšený roztok 58,87 mg (F.W. (mol.hmotn.) 235,47, 0,25 mmol) kyseliny 3-brom-2-chlorbenzoové (3), 42,31 mg (F.W.

(mol.hmotn.) 338,44, 0,10 mmol) disulfidu (80%) (9), 7,94 mg (F.W. (mol.hmotn.) 63,55, 0,125 mmol) mědi (práškové), 23,81 mg (F.W. (mol.hmotn.) 190,45, 0,125 mmol) jodidu měďného,

41,46 mg (F.W. (mol.hmotn.) 138,21, 0,30 mmol) uhličitanu draselného a 3 ml N-methyl-2-pyrrolidonu se mísí při teplotě 150°C po dobu 2,5 hodiny. Tento reakční roztok se ochladí při stání a jeho pH se upraví na pH 2 pomocí IN kyseliny chlorovodíkové. Získaný roztok se extrahuje ethylacetátem a promyje se vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, v uvedeném pořadí. Po sušení přes bezvodý síran sodný ·· ·· • · · <

• · · • · · • « e · '· · · » · · i • · · se rozpouštědlo odstraní za redukovaného tlaku za zisku surové karboxylové kyseliny (61) (F.W. (mol.hmotn.) 369,23). Výtěžek byl 64,5% podle HPLC.

Postup po syntéza karboxylové kyseliny (61) se provede způsobem podle Příkladu 8, za zisku titulní sloučeniny.

Příklad 10

Příprava 8-propionyl-10,11-dihydrodibenz[b,f ]oxepin-1,3-diolu {Sloučeniny Příkladu 10)

Do suspenze chloridu hlinitého (1 g, 7,5 mmol) v bezvodém methylenchloridu (3 ml) se přidá propionylchlorid {668 μΐ, 7,7 mmol) a směs se misi lSřÍ těpibLě^-místnosti—1—hoďi-n-u-.—-Tento-----roztok se přidá po kapkách do roztoku 10,11-dihvdrodibenz[b,f]oxepin-1,3-diolu, diacetátu (62) {300 mg, 0,96 mmol) v methylenchloridu (5 ml) při teplotě 0°C a směs se mísí při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny. Do reakčního roztoku se přidá po kapkách methanol (10 ml) při teplotě 0°C a 20% vodný roztok hydroxidu.sodného (3 ml) a směs se mísí při teplotě místnosti 30 minut. Po dokončení reakce se reakční roztok nalije na kyselinu chlorovodíkovou-ledovou vodu a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se přes bezvodý síran hořečnatý a rozpouštědlo se oddestiluje za redukovaného tlaku. Zbytek se přečistí chromatografii na silikagelové koloně (vyvíjecí rozpouštědlo; hexan:

«· ee

* ·.« · ae ©e • •fc • ···· • · *· »· • .· · · • · fc ··· fcfc· ·· ···· ethylacetát-2:1) a rekrystalizace se provede z ethylacetátu a hexanu za zisku 190 mg (výtěžek 70%) jehliček titulní sloučeniny barvy kůže.

Příklad 11

Příprava 8-(1-Hydroxyiminoethyl)-10,11-dihydrodibenzo[b, f]thiepin-1,3-diolu (Sloučeniny Příkladu 11)

V ethanolu se rozpustí 180 mg 8-acetyl-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]thiepin-1,3-diolu (63) a přidá se vodný roztok 49 mg hydroxylaminu hydrochloridu a 100 mg octanu sodného rozpuštěného v 1 ml vody. Roztok se mísí při teplotě 120°C po dobu 3 hodin, zahustí se za redukovaného tlaku a “potom se^-‘extr‘ah“uj“e~~ethy“l“a*cetátem~^Organ±cká-vrstva—se—promyje-------------vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a potom se suší přes bezvodý síran hořečnatý a rozpouštědlo se oddestiluje za redukovaného tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelové koloně (vyvíjecí rozpouštědlo; hexan:ethylacetát = 1:1). Po rekrystalizací z chlorformu-hexanu se získá 120 mg amorfní titulní sloučeniny barvy kůže (výtěžek 63%).

Teplota tání: 215,4 až 217,5°C

Příklad 12

Příprava 8-hexyl-lÚ,11-dihydrodibenz[b,f]oxepin-1,3-diolu (sloučeniny příkladu 12)

• 00 0 0 • 0 0 • · · ·

0 0000 ·

0 0 •fe 00 ® · « • 0 • 000

OH

příklad 12

OH

V tlakové reakční nádobě se smísí 200 mg 2-brom-7,9-dimethoxy-10,11-dihydrodibenz[b,f]oxepin-10-onu (64), 32 mg palladiového komplexu, 34 mg trifenylfosfinu a dále 11,8 mg jodidu měďného a do směsi se přidají 3 ml acetonitrilu (dehydratovaného) a směs se mísí. Do tohoto roztoku se při teplotě místnosti přidá O,N-bis(trimethylsilyl)acetamid (zde označovaný jako BSA) a směs se mísí se po dobu 5 minut pro dosažení silylace. Po silylaci se přidá 110 μΐ 1-hexynu a 250 μΐ N,N-diisopropylethylaminu a nádoba se uzavře a zahřívá a mísí se při teplotě 120°C po dobu 17 hodin. Po dokončení reakce se reakční roztok se rozdělí ethylacetátem a ředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a potom se suší přes bezvodý síran hořečnatý a rozpouštědlo se odde btliUj t 23 redukovaného tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelové koloně (vyvíjecí rozpouštědlo; hexan:ethylacetát =3:1). Do získané olejové substance se přidá 5 ml ethylacetátu pro rozpuštění olejové substance a 20 mg palladia na uhlíku pro provedení hydrogenace během noci. Po dokončení reakce se reakční roztok přefiltruje, zahustí se a zbytek se přečistí chromatografií na silikagelové koloně (vyvíjecí rozpouštědlo; hexan:ethylacetát = 7:1). Po rekrystalizací z chlorformu-hexanu se získá 49,3 mg bezbarvé titulní sloučeniny (výtěžek 24,3%).

Různé sloučeniny podle předkládaného vynálezu byly • · ·· ·.· syntetizovány způsobem uvedeným v předešlých příkladech.

Vzorce celkem 178 syntetizovaných sloučenin včetně sloučenin syntetizovaných v příkladech 1 až 12 a sloučenin použitých v následujících experimentálních příkladech jsou uvedeny dále. Tyto sloučeniny mohou být připraveny kombinací: (1) Ullmannovi reakce; (2)-1: Friedel-Craftsovi reakce nebo (2)-2:

fotoreakce; (3) reakce zvyšující počet atomů uhlíku; (4) konverzní reakce halogenů na jiné funkční skupiny; (5) vložení alkylové skupiny nebo alkylkarbonylové skupiny; (6) konverze v 10-pozici; a (7) odstranění chránících skupin; za použití stejným způsobů jako v referenčních příkladech a příkladech, a příprava každé, sloučeniny je vysvětlena v tabulce 1.

Tabulka 1

Příklady č.	Stupně přípravy
Příklady 13 až 23	(1)->(2)-l->(3)->(7)
Příklady 24 až 36	(l)->(2)-l->(3)->(6)->(7)
Příklady 37 až 46	(1) —>(2)—1—>(3)—>(5)—>(7)
Příklady 47 až 101	(1)->(2)-l->(3)->(4)->(7)

Příklady 102 až 127	(1)->(2)-l->(3)->(4)->(6)->(7)
Příklady 128 až 151	(l)-X2)-l->(3)->(5)->(6)->(7)
Příklad 4, 37, 152	(1)->(2)-2->(5)->(7)
Příklady 153 až 163, 168 až 179	(1)->(2)-l->(3)->(4)->(5)—> (7)

•9 ·· • · · •·* ····

Příklad 11 NOH

OH

Příkladⁱ¹6
	_ZO
A	X \ OH

N	OH

Příklad-17.

f'

OH

ee · ·

····

Příklad 39

Příklad 38 ------- -
	l z.0
	fV/^0H
	^SA_/ OH

OH

Příklad ⁴⁰
	Í>-<^OH
V	^s'O
	OH

* · • · ♦ · ♦ * · · · .. .

J .· · · · φ · · 9 ί Μ

Λ * · · · * ·«· Ο© Ο β β λ ·»· w ·..· : · · ·

Příklad > 41		Příklad ⁴²
_ £ _/ζ°		ί/°

,/ά		L JI )==\
^SW		^s V/
OH		HO OH

r ^J

·.

·ύ «·

Příklad 55

Příklad 52

OH

Příklad’ 57
	z.0
° rí	OH
kA	°X_/ OH

Příklad 59
	γί
H₂n		OH
	Mk	°X) OH

Příklad 60

OH • ·.

λ ij.», «; '<>:

• · ·♦ t e β ee β

Příklad ⁸⁶ ♦

OH

Příklad ^{! 87}

OH

Příklad·“⁸⁹
		X) /^0H
	V
f 1		^s v_/
	ch₃	OH

Příklad 88

OH

Příklad⁹⁰
	.0 T^ \ /^0H
	I )==\
í T	^SÁJ
	OH
Cl

, Příklad· 91
• Γ	\ /^0H
aX	1 /=\
I T	^sA_y

CFg	OH

Příklad _g3

OH

! Příklad 95
	.0 OH
	II 2=Z
O~°
OH

Příklad ⁹⁶
		,O ΧΎ P^H
	V	1 \=<
_ΓΛ>		°A_/
u		OH

Příklad ⁹⁸_________________

OH

• · β *' S í€í

Příklad 101
	.o \ /^0H
	I /=\
	θ'νγ
Pn	OH

t·	ί Příklad 103
		<Λ/^0Η
*		θ'ν)
*		OH

Příklad -|09

OH

ř · · ι β· ·»

ΦΦ·· I* « o © β · « * ♦ « • · · β φ · β β eee;

Příklad¹116

Příklad 121
nOl	P^H
II	sA TA
	°\_/ 'OH

Příklad 123

Příklad 122
^NC\ZW	a OH
Ux	-O
0'	OH

Příklad* 125

Příklad 128

	Example 127
	<1 °	Z*VI » i ) pⁿ
	V	^sO OH

nu

í Příklad 129
’ O
	zv ,^0H
	I , \==(
	^s\_)
	OH

Příklad 130
0
	OH

	°'v7
	OH

-v _f 4 * «Λ»

Příklad 137

4 4 4 9a a : ····· :

- ·· - ’ v,:_ít

Příklad 132
0
rYT	P^H
	^s-^7 OH

Příklad ¹³⁴O

.OH

Příklad 138

OH noch₃

JZ* > .

í -1 • · 4 ♦ · « • 4 · • 4 4 • · · •44 4 • 44 4· ‘1· ·

Příklad ¹⁵¹

Příklad ¹⁵³

⁴ · · • · · ® · · · β « .· *

Příklad ¹⁵⁵

Příklad¹⁵⁶

	Příklad ¹⁵⁷ /		Příklad¹⁵⁸
	I OH Cl		fX^S-O-OH ~₀H

Příklad ¹⁶⁰

H,C

<k· a

«φ

íSť ... Η «, • 9 • · · • ·«··

··

9 9 9 ·· 99 • · · · • · · · ·· ·· .*· * • · · * · © ©··· • e <,* :· ··

[ Tabulka

-- ,.AJ ί·

4:

• · · · · ·

Tabulka

fe fe fe

Tabulka 4

• ·

Tabulkajj

Λ»

Tabulka • · φφ φ ·· φ φ φ φ φ ♦ « • ·· φφφφ φφ · ·· · · φ φ φφφφ . φ φ; · · ·' φ

100 . Tabulka

101

j^ehličkové

102 ·· ··

··· ·

Tabulka

Β» ·Φ • · · · • · ·· • * · * β β ® ® ββ ^β<

103 ·» » ·· ·· • · · β · · β· • · · « · · « • · ···· ♦ · · · · © · · * © © β β · ββββ

104 •4 ·· ** • ♦ 4 4 β 4 • · ·** · · • 4 4 · 4 4 · • 4 4 · · *

44 44 ·

4444

44

4 4 O

4 4

4« 444 4

Tabulka

105 >

z>

co A o

O O o ? £ £ ~<=g

C CO -r= TO CO C cm T» *

TO O to

Eo o

co

CM

LO

CM co ⁰⁰- - CM

O

TO to

CM TO

-* co _ σ> o c CM cS c © £ O A co 2 § C t. to ^c x: to < W CM

U) ο

χ s

TO <O ~ co (0 >Q>

O !

CO LO CM rJ CO

Sš o

o to o, ° o

-C 03 co co

O

I +' o

TO

CO in o>

CM co

TO CM to 00 CO IO CO Tco

TO

I o

oo o .

N \ «*-> «ζ-χ d σ> co T_e cm co to ϊ Π I

TO LO t— CO CM O> O) CO CO CM CM CM

LO r*· o

co bb oo co o> CO LO CO tto

T o

w

O

TO rO +

O TO to σ> o ίο CO rř- ό

CO LO TO to CO Tto

T3

I o

w

O ~~X i

u i- co

CM N LO oo < r*

LO

X

L <

N

X

CM

II

CO X

X“ X“

LO tO

CM TO

X <

ε x‘ co <o oo f< O ι X O to X

X í σ>

ÍS

N

S 5 tf q

Ί 5?

Ό J3 °- X X X <3 co o> o to r-’ τε g i= v 4 S~ . CM CO

E

.. c

TO CM E CM w g o

IN

TO

X

-Γ

CO o

1**

X

TO ε

CM

TO

CM

CO

X

TO ε

ε

G

O

TO

CO

TO

X

A co co

; o	-s	O
!« ' >	o 2 * a g	>
' CO	>N rt C	co

oo σ> r- CO CO LO CO T-i-i <_ N

Ν X

X <O M- <

CM ii

X

TO

X z-s £řž σί § ° co X”

CM

CO

X

L <

N

X co

CM

II “O

O x‘ co co TO

CO X O to X o TO*

CO CM CM td

X co co X

Í3 ^L <3 N

Ť ^xL co. < X. Ν o X rX zv <0 x‘

Ύ—

CO TO CO t— z—x

X

L < N X < oo 29 t— R II X “5 C ·Ρ r- X r> ,cm A o> X r~ co

CD r* CM O X LO TO CO •M xj

CZ3

U0 O e> O CM LO CO τίΟ

T

O ω

x'

L <

(0 .

£ X •x-/ J r-_t ir to • co c3 x“ χ ·»O TO co

X >? .

Ύ— Z—

A X <u L (O <

«Ά c CM Η X

X X o O G rf

W lo -pT

-P σ> x čSj r< O G i co to σ> to co co TO co cm tri co

CM

Jr co

CM

Γ co co r*·

CM

TO co

X

TO

E tu

C

E CO

TO

TO ? <O

E

X c TO tD

S’

5’

X>i +i co co >

>o

4>

O

TO

CD

TO TO* O tu CM

X

TO

E r<

CM CO Γ*

O O O TO tO CO VCD

Ό

O ω

co co z—N

X

L <

co’

X

X O to

X r— X—z CO o>

to CM TO x— td ·

X

L <

É

CM X O co

X X CM CO σ> to τη Γη TO co

CO

106

. Tabulka,] η

107 • ♦· · · · · • · · · · · • · ······· · , • · · · · e

Příklad

Tabulka 11

108 se ·Φ •· ββββ

o • φ φφ

109 φ φ φφφ φ φ · φ φφ φφ

φφφ «β· •φ φφφ®

110 » β · <

» · ·· ► · · 4 » · · 4 ·· ··

·. · · • · · · ·

Tabulka 12

β· ·

Ir • · fc

111

>

Σ>

<

Ό >ω >Μ .3

Ο ' U.

Tabulka 13

Cd

ID cd

CM

OJ to o co

CM

ID

CM ’Φ

ID

X ca ε

U)

z-\ O	z—\ o
O	o
ID	o>
CM	co
LD
-Γ	JZ
<0	Vi
\-z	S«Z

CO CO CM £

!^'T 3l+¹

CM i co

CM

C\J co co r* o co co co ί— co ”O

I

O ω

O

		ZX X
	z-x.	1
	X	<
-χ—«,
CM X	< N	X CM
O	X	co
£	CM	li
	II
X CM s»z	3 T3	“a
CM	X	T
Ť—
co	\-z	*fc-z
σ>	CM
σ>

z*J ·<3· -Σ3

X

L <

IM.

X

CM

II “O o“ χιό o cd cm X O Ě

X CM

S«Z r> co CM

Jr

CO cm cd

V)

X

X X

I ⁰⁵L co <ζ σ> n A δ Ť 4 i “O cd x“ x *—* v-z xfr O CO CO A i<

O

N g

X5 co

CM

CO

E c

cp

A o

CM

X ca ε

r<

í-šš*! fc

ŠŠ ' va 43

O r* cm co o> co co o> o> CM O co

CO rCO y

o ω

x i O

N -rx 5 σ>

*i?

~3 σ X' <M

CM I!

“3 .

T3 x A. r- X * L A < ® N X to

L Á < A N N IO X X Π CO -3- 73 CO CM 2 II II A. 1 A X oř -a —·. X' X‘ cm -X o> <a t· a> cm A CM tO X

L <

rU

X* co

ID

A

I

V“

ID

A σ>

CM o>

z~\

X

L <

N

X

CM

X

L <

n σ> i + 9 co ii X U 3 O < -Ό <0 x' x'

I ΐ i

C > C4 cp cp ID A A σ>

r*·

CM r*

LD

X <a

E ω

co

CM z-s CM £ X c ca co

E c

co

ID

O

CM

X ca

E «-<

σ>

o· co

E c

LD

CM co co

X ca

E

U)

Z*S

E c

o có o

co

E c

CM

O

CM

X ca

E r<

co co X ο 2 LD LD

E x

ID g O c 2 «

A

E

X c <a cm E v-’ o co

U)

E c

co l<

o

CM

X <a

E r<

i t-P

T—

CO

O

N

Cm x>

í o

CM co sílí § β co co o> CO CM co co ά LD CM O

CO CO 1co

O

I o

w a

x ^Lo <

~7r N o

o

CM O o 55

2 co ·

CM X O N X

II “3 σ x‘

CM *_* Μ* τΟ CO cd cd

L <

tf...

X

O có

U

O

Z—. X Z~S X CO X

L <° L < A <

N Τ' N x + x

Γ~_ X 03 to < to O N 6

II I II -□ í: ~3 “o cd ό O |f T3

III o a. o

Ί I CM to T- co <° n >

Z-\ O Z“>

X r- X

S-č3 _ . . - '£ il ii

cm r*	O)
CO CM	co
M- CO	co
CO T-	co
xř T-	ID
σ> cm	CO
ττ	xf
co co	co
co	co
T3	“O
o	o
OT	ω
2	5
Q	a

í^· o

co

CO co co ř* řo co

CO Tco y

o <D

>5m

Ph

CM . CM >o ·*ID có

O)

O cd

X’ >M_Z

CO có z-> .

X

L <

N

X r* £ o O

TD W x“ X CM vK-Z o co r* ίο r-»' oi ο---— N O X có x CM ·

Cd Q

U 4

X É í

CM ^co T CD

55 r*

5s s'S

II L jg < S σ <o °? X* X' <? CM i— i >-Z s«z Q CM CO *σ> cm g

CM cd -Q

CM

S < Q x E <N

X .

L c?

^<Jr <

II “3

-a

X' co co co co Cd z^s X L < N X CM II 3

CM X O

É

X CM

CO T3

F x'

I co o o

co

N

X co II

O X X

O r* r*« • to

X

L <

U) x

o3 X £ ° 7 <ň < ID χ”

LD O“ II i o O “D cd x“ x“ σ> o T- co T-ζ LD CO CM j< r-* o>

X

X“L x < O x p CM ii

X “O 53 -o ^w x co ¢: cd

Y co CM <? co co cd A

Ψ X ίΟ <E’ X

S π £i “o ID D ‘R x'

I s-z CM O cp CO cd cd

X i= <---X

M O

S W “0 “D x‘ r*^ z^«»

X

L <

N X CM co” u “3 D ϊ!2 ϊ v—z I V—Z ID O O CO CO cd A A

L < S w A ϊ i s r< X

X <X>

L <3 < ? E' x X L o < cd

Γ*

CM l

cd rCM

113

• 4

114 • · · ·· ····

Ťabuika_14

116

Tabulka 15

t

• » ·« ··

118 ·« β * · • · • · · • · ·

• ·

Tabulka 16

119 ··>·

120

0« • e « ·

0 • 0

0· β 0

0«

0

0 ·

0

0 • '· 0000

0 0

Tabulka

121

Tabulka -ι

123 • · • · ·· ♦ c· ·· • · · · ·

ΐ»

Příklad 4

Syntéza karboxylové kyseliny (67)

Směs 39,3 g (F.W. (mol.hmotn.) 154,19, 255 mmol) kyseliny thiosalicylové (65), 55,4 g (F.W. (mol.hmotn.) 217,06, 255 mmol) 4-bromveratrolu, 1,90 g (F.W. (mol.hmotn.) 63,55, 30,0 mmol) mědi (práškové), 5,7 g (F.W. (mol.hmotn.) 190,45, 30,0 mmol) jodidu měďného, 45,0 g (F.W. (mol.hmotn.) 138,21, 326

124 mmol) uhličitanu draselného a 120 ml N-methyl-2-pyrrolidonu se mísí při teplotě 150°C po dobu 4 hodin. Po reakci se reakční roztok ochladí stáním na 70 až 80°C a přidá se do něj ledová voda a pH získaného roztoku se upraví na pH 2 kyselinou chlorovodíkovou. Usazené surové krystaly se získají filtrací, promyjí se vodou, diisopropyletherem a hexanem, v uvedeném pořadí, a suší se za zisku 74,4 g surového produktu. Tento produkt se rekrystalizuje z 1,4-dioxanu za zisku 55 g karboxylové kyseliny (67). Ethylacetát se přidá k surové karboxylové kyselině získané zahuštěním původní kapaliny a získaný roztok se přefiltruje a potom se zbytek promyje ethylacetátem za zisku 6,1 g (celkový výtěžek 83%) karboxylové kyseliny (67).

Syntéza alkoholu (68)

Do roztoku 75,2 g (F.W. (mol.hmotn.) 290,34, 259 mmol) karboxylové kyseliny (67) v 200 ml tetrahydrofuranu se přidá při teplotě 0 °C 10,4 g (F.W. (mol.hmotn.) 37,83, 274 mmol) borohydridu sodného a potom 37,0 ml (F.W. (mol.hmotn.) 141,93, d=l,154, 301 mmol) se po kapkách přidá při stejné teplotě diethyletheratu fluoridu boritého a získaný roztok se mísí při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny. Do tohoto reakčního roztoku se pomalu přidá ledová voda a získaný roztok se extrahuje ethylacetátem a extrakt se promyje vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Získaný reakční roztok se suší přes bezvodý síran'hořečnatý a potom se rozpouštědlo odstraní za redukovaného tlaku za zisku 73,4 g surového alkoholu (68).

Syntéza bromidu (69)

Do roztoku 73,4 g (F.W. (mol.hmotn.) 276,36) surového alkoholu (68) ve 100 ml methylenchloridu se přidá při teplotě °C 8,5 ml (F.W. (mol.hmotn.) 70, d=2,850, 89,0 mmol) bromidu fosforitého. Po míšení při teplotě místnosti po dobu 30 minut • · ii ·*χ. j ‘ Φ·» ··

125 ·· · · · φ * β β e * · · β * · se tento reakční roztok přidá do roztoku drceného ledu a dále se mísí při teplotě místnosti po dobu 30 minut a potom se přidá voda a získaný roztok se extrahuje methylenchloridem a extrakt se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Získaný roztok se suší přes bezvodý síran hořečnatý a potom se rozpouštědlo odstraní za redukovaného tlaku. Získá se 83,4 g surového produktu. Tento surový bromid se rekrystalizuje z methylenchloridu-hexanu za zisku 75,2 g bromidu (69). Výtěžek 86% ve dvou stupních.

Syntéza nitrilové sloučeniny (70)

V 15 ml vody se rozpustí 1,76 g (F.W. (mol.hmotn.) 49,01,

36,0 mmol) kyanidu sodného a potom se přidá 20 ml ethanolu. Do získaného roztoku se pomalu přidá 10,2 g (F.W. (mol.hmotn.) 339,25, 30,0 mmol) bromidu (69) při teplotě místnosti. Tento smísený roztok se zahřeje na 80°C a mísí se při této teplotě po dobu 30 minut. Tento reakční roztok se ochladí stáním za míšení na teplotu místnosti. Ethanol se odstraní za redukovaného tlaku a do zbytku se přidá voda. Usazené surové krystaly se odeberou filtrací a promyjí se vodou. Po sušení se ~ž'isKcT^_8ΤΓ3 g surové nitřilové^sloučeninyh Tyto surové krystaly se rekrystalizuji z ethylacetátu-hexanu za zisku 7,30 g (výtěžek 85,3%) nitrilové sloučeniny (70).

Syntéza ethylované sloučeniny (71)

Do roztoku 22,8 g (F.W. (mol.hmotn.) 285,37, 80,0 mmol) nitrilové sloučeniny (70) v 50 ml methylenchloridu se přidá po kapkách 6,72 ml (F.W. (mol.hmotn.) 155,95, d=l,94, 84,0 mmol) ethyljodidu a směs se mísí. Potom se přidá 27,2 g (F.W.

(mol.hmotn.) 339,54, 80,0 mmol) tetrabutylammoniumhydrogensulfátu pro úplné rozpuštění nitrilové sloučeniny (70). Do tohoto roztoku se přidá po kapkách 20% vodný roztok hydroxidu sodného (80 g) a potom se směs mísí při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny. Za

* · ίβ

126 chlazení ledem se reakční směs neutralizuje přidáním 4N kyseliny chlorovodíkové a potom se extrahuje methylenchloridem a organická vrstva se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Získaný roztok se suší přes bezvodý síran hořečnatý a potom se rozpouštědlo odstraní za redukovaného tlaku za zisku olejového produktu. Do zbytku se ř přidá a 3:1 směs hexan:ethylacetát pro odstranění tetrabutylammoniumjodidové usazeniny filtrací. Filtrát se ^K odstraní za redukovaného tlaku za zisku 27,0 g surové ethylované sloučeniny (71).

Syntéza kyseliny fenyloctové (72)

Do směsi 27,0 g (F.W. (mol.hmotn.) 313,41, 77,2 mmol) surové ethylované sloučeniny (71) a 66 ml ethylenglykolu se přidá 30% vodný roztok hydroxidu sodného (42,7 g) a získaný roztok se mísí při teplotě 150°C přes noc. Do reakčního roztoku se přidá led a získaný roztok se neutralizuje 4N kyselinou chlorovodíkovou. Neutralizovaný roztok se extrahuje ethylacetátem a extrakt se promyje vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Získaný roztok se suší přes “bezvodý síran^-horečnatý“ a potom se rozpouštědlo zcela” odstraní za redukovaného tlaku za zisku 29,0 g surové kyseliny fenyloctové (72). Tato surová kyselina fenyloctová se rekrystalizuje z ethylacetátu/hexanu za zisku 23,0 g kyseliny fenyloctové (72). Výtěžek byl 87% ve dvou stupních.

Syntéza cyklizované sloučeniny (51)

Do 10,0 g (F.W. (mol.hmotn.) 332,41, 30,1 mmol) suché kyseliny fenyloctové (72) se přidá 50 ml kyseliny methansulfonové pro rozpuštění kyseliny fenyloctové (72) a potom se směs mísí při teplotě místnosti přes noc. Do reakčního roztoku se přidá voda za chlazení ledem a potom se získaný roztok rozdělí mezi ethylacetát a vodu a organická vrstva se promyje vodou a potom nasyceným vodným roztokem

127 ίίί chloridu sodného. Získaný roztok se suší přes bezvodý síran sodný a potom se rozpouštědlo odstraní za redukovaného tlaku za zisku 9,52 g surového produktu. Do tohoto surového produktu, který se získá filtrací, přidá malé množství ethylacetátu a potom se zbytek se promyje a malým množstvím ethylacetátu za zisku 8,84 g (výtěžek 93,4%) cyklizované sloučeniny (52).

Do 25,0 g (F.W. (mol.hmotn.) 314,40, 80,0 mmol) cyklizované sloučeniny (51) se přidá 150 g pyridin-hydrochloridu a směs se mísí při teplotě 200°C po dobu 2 hodin. Do reakční směsi se přidá ředěná kyselina chlorovodíková a ethylacetát a získaný roztok se extrahuje a organická vrstva se promyje vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se přes bezvodý síran hóřečnatý. Zahuštěný zbytek se rozpustí v 800 ml ethylacetátu a polární substance se adsorbují na 50 g silikagelu a 25 g Florisilu a potom se přefiltrují.

Ethylacetát ve filtrátu se zahustí a potom se zbytek rekrystalizuje z ethylacetátu-hexanu za zisku 19,9 g (výtěžek 87%) titulní sloučeniny.

Příklad 165:

Příprava ll-ethyl-7,9-dihydroxy-10,11-dihydrodibenzo[b,f]thiepin-10-onu (Sloučeniny Příkladu 4)

128

Příklad 4

Syntéza ethylované sloučeniny (74)

Do roztoku 30,0 g (F.W. (mol.hmotn.) 196,05, 153 mmol) nitrilové sloučeniny (73) a 13,6 ml (F.W. (mol.hmotn.) 155,97, d=l,94, 169 mmol) ethyljodidu v 50 ml toluenu se v ledové lázni rychle přidá suspenze 51,8 g (F.W. (mol.hmotn.) 339,54, 153 mmol) tetrabutyl-ammoniumhydrogensíranu a 20% vodný roztok hydroxidu sodného (300 g) a směs se mísí při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Vzniklé krystaly tetrabutylammoniumjodidu se separují filtrací a krystaly se promyjí 200 ml toluenu. Organická vrstva se promyje vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se přes bezvodý síran hořečnatý. Rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku za z13^+1^347-4 g eťhýlovane ~slbiíčeníňý^”(7 4j~ ^:

Syntéza karboxylové sloučeniny (75)

Do 34,4 g (F.W. (mol.hmotn.) 224,10) ethylované sloučeniny (74) se přidá 6N vodný roztok hydroxidu sodného (75,0 ml) a 75,0 ml ethanolu a směs se mísí při teplotě 100°C po dobu 2 dnů. Ethanol se odstraní za redukovaného tlaku a potom se do získaného roztoku přidá toluen za účelem rozdělení. Do vodné vrstvy se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková a získaný roztok se upraví na pH 3. Takto získaný roztok se extrahuje ethylacetátem a promyje se vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Po sušení přes bezvodý síran hořečnatý se rozpouštědlo odstraní za redukovaného tlaku za zisku přibližně 38 g surového produktu. Tento surový produkt

ru

129 * β β β · '9 « · · «>

'· · · · · ···· 9 « · ·

9 9 9 • . ··.· · β· β 9 se rekrystalizuje z hexanu za zisku 33,5 g karboxylové kyseliny (75). Výtěžek byl 90% ve dvou stupních.

Syntéza kyseliny fenyloctové (72)

Směs 26,7 g (F.W. (mol.hmotn.) 243,10, 110 mmol) karboxylové kyseliny (75), 18,7 g (F.W. (mol.hmotn.) 170,23, 110 mmol) 3,4-dimethoxythiofenolu (76), 3,50 g (F.W.

(mol.hmotn.) 63,55, 55,0 mmol) mědi (práškové), 10,5 g (F.W. (mol.hmotn.) 190,45, 55,0 mmol) jodidu měďného, 18,2 g (F.W. (mol.hmotn.) 138,21, 132 mmol) uhličitanu draselného a 140 ml N-methyl-2-pyrrolidonu se mísí při teplotě 140°C po dobu 3,5 hodin. Do reakčního roztoku se přidá led a získaný roztok se upraví na pH 6 až 7 za použití koncentrované kyseliny chlorovodíkové a za chlazení ledem. Toluen a voda se přidají pro rozpuštění produktu a nerozpustné substance se separují filtrací. Do filtrátu se přidá 20% vodný roztok hydroxidu sodného za účelem rozdělení. Organická vrstva se separuje a dále se extrahuje 2% vodným roztokem hydroxidu sodného a potom se smísí s vodnou vrstvou a pH se upraví na pH 2 až 3 za použití koncentrované kyseliny chlorovodíkové a za chlazení ttedemf ZíTskany ro“žtdk sě^extrahuj e ethylacetátem a organická vrstva se promyje vodou a suší se přes bezvodý síran sodný a potom se rozpouštědlo odstraní za redukovaného tlaku za zisku

35,1 g surového produktu. Tento produkt se promyje malým množstvím diisopropyletheru a potom se suší za zisku 28,7 g (výtěžek 78,6%) kyseliny fenyloctové (72).

Syntéza cyklizované sloučeniny (51)

Do 28,6 g (F.W. (mol.hmotn.) 332,41, 86,0 mmol) suché kyseliny fenyloctové (72) se přidá 140 ml kyseliny methansulfonové a směs se mísí při teplotě místnosti přes noc.

Reakční roztok se přidá po kapkách do ledové vody a usazenina se odebere filtrací a potom se promyje vodou. Po sušení se získá 26,9 g (výtěžek 99,4%) cyklizované sloučeniny (51).

130 ·· ► · · « » « ·· » « · 4 » · · 4 »· ββ

Do 18,9 g (F.W. (mol.hmotn.) 314,40, 60,0 mmol) cyklizované sloučeniny (51) se přidá 56,6 g pyridinu-hydrochloridu a směs se mísí při teplotě 185°C po dobu 6 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a potom se přidá ledová voda a ethylacetát a získaný roztok se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, potom se suší přes bezvodý síran sodný a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku za zisku 16,2 g surového produktu. Tento surový produkt se rekrystalizuje z 60% isopropylalkoholu za zisku 15,9 g (výtěžek 92,4%) titulní sloučeniny.

Příklad 166:

Příprava ( + )-ll-ethyl-7,9-dihydroxy-10,11-dihydrobenzo[b, f]thiepin-10-onu [optického izomeru {+) sloučeniny Příkladu 4]

Sloučenina příkladu 4 se opticky štěpí na koloně za podmínek popsaných níže za zisku prvního píku. Tato sloučenina má specifickou rotaci [a]_D (20°C) +16,7.

Kolona: CHIRALPAK AD

Mobilní fáze: n-hexan/ethanol/kyselina octová=40/60/0,1 (obj./obj.)

Příklad 167:

Příprava (-)-ll-ethyl-7,9-dihydroxy-10,11-dihydrobenzo[b,f]thiepin-10-onu [optického izomeru (-) sloučeniny příkladu

4}

Sloučenina příkladu 4 se opticky štěpí na koloně za podmínek popsaných níže za zisku druhého píku. Tato sloučenina má specifickou rotaci [a]_D (20°C) -16,7,

Kolona: CHIRALPAK AD

Mobilní fáze: n-hexan/ethanol/kyselina octová=40/60/0,1

131 • ' · * · « • · ·· 9 • · ·> 0 · · • β e β φ

9 ββ C* • · ·· (obj./obj.)

Příklad 178:

Příprava kyseliny a-ethyl-2-bromfenyloctové (75)

Bylo potvrzeno, že titulní sloučenina získaná způsobem popsaným v příkladu 165 do druhého stupně má následující vlastnosti.

Popis: Bezbarvé ploché krystaly

Teplota tání: 37-39°C (chladný hexan) ^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) δ: 0,94 (3H, dd, J=7,4, 7,4 Hz) 1,83 (1H, ddq, J=14,9, 7,4, 7,4 Hz), 2,10 (1H, ddq, J=14,9, 7,4,

7,4 Hz), 4,14	(1H,	dd, J= 7,4, 7,4 Hz)	r	7,12	(1H,	ddd,	J=8,0,
7,5, 1,6 Hz),	7,29	(1H, ddd, J=7,8, 7,	5	, 1,2	Hz) ,	6, 94	(1H,
dd, J=7,8, 1,2	Hz) ,	7,38 (1H, dd, J=8,	0	, 1,6	Hz) .
EIMS m/z: 244,	242	(M⁺) , 199, 197, 171	r	169,	163.

IRÍKBrJcm¹: 1705 uv (EtOH) nm (ε) : 274 (40), 264 (300)

Příklad 179: Příprava kyseliny a-ethyl-2-[(3,4-dimethoxyfenyl)thio] fenyloctové (72)

Bylo zjištěno, že titulní sloučenina získaná způsobem podle příkladu 164 do šestého stupně a podle příkladu 165 do třetího stupně má následující charakteristiky.

Popis: světle hnědý amorfní prášek

Teplota tání: 115,2-117,0^QC (rozklad)

^XH NMR (400 Mhz, CDCI3)	δ: 0,92 (	3H,	dd,	J=7,4, 7,4 Hz),	1,79
(1H, ddq, J=14,8, 7,4,	7,4 Hz),	2,12	(1H	, ddq, J=14,8,	7,4
Hz), 3,79 (3H, s), 3,87	(3H,s),	4,33	(1H	, dd, J=7,4, 7,	4 Hz),
6,80 (1H, d, J=8,3 Hz),	6,88 (1H	, d,	J=1	,9), 6,94 (1H,	dd,

J=8,3, 1,9 Hz), 7,14-7,26 (3H, m), 7,37 (d, J=l,8 Hz) EIMS m/z: 332(M⁺, baze)

132 ·· • ···· 9 9 9 , * « · · «

IR (KBr) cm¹: 1705, 1585, 1504, 1442

UV λιωχ (EtOH) nm (ε) : 250 (15200), 283 (8000)

Příklad 180

Do směsi 1,00 g (F.W. (mol.hmotn.) 286,37, 3,50 mmol) sloučeniny příkladu 4 a IN NaOH (4 ml) se přidá 6 ml acetonu, který rozpouští 1,40 g (F.W. (mol.hmotn.) 397,2, 3,50 mmol) methylacetobromoglukuronatu při teplotě 0°C po malých podílech a směs se mísí při teplotě místnosti po dobu 6 hodin za úpravy pH na přibližně 6 pomocí IN NaOH. Po zahuštění se 20% NaOH (11,2 ml) přidá do koncentrovaného roztoku a směs se mísí při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Po ochlazení se do získaného roztoku přidá 5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové získaný roztok se upraví na pH 2 až 3 pomocí IN kyseliny chlorovodíkové a odsolí sena koloně naplněné HP-20. Kolona se důkladně promyje vodou a potom se požadovaná frakce eluuje 100% methanolem. Výchozí materiál se odstraní z 2,57 g získaného surového produktu chromatografií na silikagelu (silikagel 8 g; eluens; 33% ethylacetát:hexan -> 20% ethanol:ethylacetát). Po zahuštění se získaný surový produkt dále přečistí HPLC (detekce: 280 nm; mobilní fáze: 50% MeCN-foO obsahující 0,2% AcOH). Koncentrovaná olejová substance se rozpustí v dioxanu a lyofilizuje se za zisku 463 mg (výtěžek 36%) titulní sloučeniny.

Testovací příklady

Nyní bude ukázáno, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají vynikající farmakologické aktivity.

Testovací příklad 1: Dilatační účinek na kontrakci hladkých svalů průdušnice

133 • ^Γ· ♦ • ····

Za použití hladkých svalů prasečí průdušnice se testovalo působení sloučenin podle předkládaného vynálezu na kontrakci těchto hladkých svalů průdušnice). Způsob je popsán v Smooth Muscle Manual (Bun'eido Publishing Co.), str. 125-137. Sliznice a podslizniční část prasečí chrupavčité průdušnice se vyřízly za zisku vzorku hladkého svalstva průdušnice mající větší průměr přibližně 10 mm a menší průměr přibližně 1,5 mm. Tento vzorek se suspendoval v Magnusově zkumavce, která obsahovala živný roztok, byla provzdušňována směsí 95% kyslíku a 5% oxidu uhličitého a měla teplotu 37 °C a na tento vzorek se aplikovalo 0,8 g, a po stabilizaci tenze. vzorku se živný roztok nahradil roztokem s vysokou koncentrací K⁺ (72,7 mM) pro vyvolání K⁺kontrakce. Výměna roztoku v Magnusově zkumavce živným roztokem a vyvolání K⁺ kontrakce roztokem s vysokou koncentrací K⁺ se opakovalo do dosažení konstantní kontrakční síly. Když byla síla K⁺ kontrakce konstantní, tak byla každá sloučenina uvedená v tabulce 19 (strukturální vzorec sloučeniny srovnávacího příkladu je uveden napravo od sloučeniny příkladu 163) přidána k roztoku s vysokou koncentrací K⁺ jako testovaná substance a měřila se změna tenze. Testovaná substance se rozpustila v dimethylsulfoxidu v předem určené koncentraci a přidala se do roztoku s vysokou koncentrací K⁺ takovým způsobem, že konečná koncentrace byla 10 μΜ. Dále, konečná koncentrace přidaného dimethylsulfoxidu byla 0,03% nebo nižší. Změna tenze byla měřena pomocí zesilovače tlaku (AP-621G, Nippon Koden Kogyo) přes FD snímač (TB-611T, Nippon Koden Kogyo) a byla zaznamenána (R-64V, Rika Electric). Když byla tenze před výměnou za roztok s vysokým obsahem K⁺ považována za 0% a poslední tenze v roztoku s vysokým obsahem K⁺ před přidáním testované sloučeniny byla považována za 100%, tak mohla být síla kontrakce hladkého svalu průdušnice za děv hodiny po přidání testované substance uvedena v relativních procentech.

Dále, v tomto případě byla kontrakce vyvolaná roztokem s vysokou koncentrací K⁺ přibližně konstantní po dobu alespoň 2 hodin po stabilizaci tenze. Výsledky jsou uvedeny v tabulce

19.

Tabulka 19

Příklad č.	Relativní kontrakční síla (%)
1	0
4	2,7
17	0
27	1,4
37	7,5
82	22,4
110	10,9
124	30,3
Srovnávací příklad	54,5

Testovací příklad 2: Inhibice časné astmatické reakce, pozdní astmatické reakce a infiltrace zánětlivých buněk do plic morčat

Bylo popsáno (Pepys, J. and Hutchcroft, B.J., Bronchial * provocation tests in etiologic diagnosis and analysis of asthma, Am. Rev. Respir. Dis. 112: 829-859 (1975)), že když se (. asthmatičtí pacienti nechají inhalovat antigen, tak je vyvolána časná astmatická reakce (IAR) , jejíž vrchol -nastává v 15 až 30 minutě po inhalaci a odeznění této reakce nastává během dvou hodin; nicméně, u 60% astmatiků vznikne pozdní astmatická reakce (LAR”) , ke které dojde mezi 4 a 12 hodinou po inhalaci antigenu. LAR je významně delší a je podobná přirozenému astmatickému záchvatu, zejména záchvatu refrakterního astmatu a proto je vyjasnění jeho patologie velmi důležité pro terapii bronchiálního asthmatu. Na druhé straně, je známo, že když se morčata aktivně senzibilizovaná

· vi ♦ · ββ

135 ;e.e antigenem nechají znovu inhalovat antigen, dojde ke dvoj fázové odpovědi dýchacích cest. Proto je jako zvířecí model IAR a LAR, které se vyskytují u astmatiků, používán morčecí model, na kterém se hodnotí léky pro astma a podobně. Dále je známo, že v morčecím modelu IAR a LAR dojde při expozici aktivně senzibilizovaných morčat antigenů k infiltraci zánětlivých » buněk do dýchacích cest společně s dvoj fázovou kontrakcí dýchacích cest, což způsobí různé zánětlivé poruchy tkáně dýchacích cest. Proto se množství zánětlivých buněk v kapalině z bronchoalveolární laváže používá jako index pro infiltraci zánětlivých buněk do dýchacích cest. Každý z výše uvedených účinků v IAR a LAR modelu na morčatech se testoval za použití sloučenin podle předkládaného vynálezu.

Postup pokusu (1) Senzibilizace

Morčata se nechala inhalovat 1% ovalbumin (OVA, SigmaAldrich Co., USA) ve fyziologickém roztoku po dobu 10 n^_nu^y^j_en ρ_θ~3q5_u 3 _následujících dnů za^_použití ultrazvukového nebulizátoru (NE-U12, Orrtron, Japan) .

£ (2) Expozice antigenů

Jeden týden po poslední senzibilizaci se morčata nechala inhalovat 2% OVA ve fyziologickém roztoku po dobu 5 minut za použití nebulizátoru. 24 hodin a 1 hodinu před expozicí se morčatům podal intravenosně metyrapon (10 mg/kg, Sigma-Aldrich Co., USA) a 30 minut před expozicí se intraperitoneálně podal pyrilamin (10 mg/kg, Sigma-Aldrich Co., USA).

(3) Příprava testovací substance a způsob jejího podání

• fcfc fcfc fcfcfcfl

Každá z testovaných substancí (sloučeniny příkladů 1 a 4) se připravila jako suspenze s 0,5% roztokem.

karboxymethylcelulosy sodné (CMC-Na) v koncentraci 2 mg/ml. Jednu hodinu před expozicí se morčatům orálně podala suspenze testované substance v dávce 10 mg/kg. Pro kontrolní skupinu se použilo medium (0,5% roztok CMC-Na).

(4) Měření odporu dýchacích cest

Specifický odpor dýchacích cest („sRaw) se měřil 1 minutu, 10 minut a 30 minut po expozici antigenu a potom 1 hodinu, 2 hodiny, 3 hodiny, 4 hodiny, 5 hodin, 6 hodin, 7 hodin, 8 hodin a 24 hodin po expozici antigenu, vždy po dobu 1 minuty za použití vybavení pro měření odporu dýchacích cest (Pulmos-1, Μ.I.P.S., Japan).

(5) Měření množství zánětlivých buněk v kapalině z bronchoalveolární laváže

23-24 hodin po expozici antigenu se abdominální aorta morčat rozstřihla za intraperitoneální anestesie Nembutalem (50 mg/kg) za účelem odběru krve a otevřel se hrudník. Kanyla se zavedla do bronchu a fixovala se v něm a touto kanylou se 5 ml (37 °C) fyziologického roztoku aplikovalo do bronchů a odsálo se; tento postup se opakoval dvakrát (celkem 10 ml) a získaná kapalina se považovala za kapalinu z bronchoalveolární laváže (BALF) . BALF se odstředila při 1100 rmp při 4 °C během 10 minut za zisku sraženiny (pelety). Tato peleta se suspendovala v 1 ml fyziologického roztoku a přidala se k ní Turkliquid a počet leukocytů na μΐ se počítal přístrojem pro počítání leukocytů. Odstředění se opakovalo výše popsaným způsobem a přidalo se králičí sérum pro získání pelety pro přípravu nátěru. Po sušení se přípravek barvil dle May GrunwaldaGiemsy. Počet leukocytů se určil mikroskopicky a určilo se

j______>·-» sutór

137 poměr neutrofilů, eosinofilů, makrofágů a lymfocytů a počet buněk na μΐ se vypočetl podle tohoto poměru.

(6) Statistická analýza .

Získané výsledky byly uvedeny jako průměrné hodnoty se standardními odchylkami a provedl se student t-test. Hladina významnosti byla určena jako 5% nebo méně. V každé testované skupině bylo použito 6 zvířat.

Výsledky (1) Časné a pozdní astmatické reakce indukované antigenem

Jak je uvedeno na obr. 1, u aktivně senzibilizovaných morčat se odpor dýchacích cest rychle zvýšil při inhalaci OVA během 1 minuty na průměrně 475% hodnoty před expozicí antigenu. Potom se odpor dýchacích cest rychle snižoval a dosáhl 52% po třech hodinách. Potom se odpor dýchacích cest znovu zvýšil a dosáhl 156% po 6hodinách. Plocha pod křivkou “fÁO'Cj od~4 hodiny do 8 hodiny byla 466%.hod. Z tohoto byla určena dvoj fázová odpověď skládající se z časné astmatické reakce, ke které dochází během 30 minut po expozici antigenu (IAR) při inhalaci OVA a pozdní astmatická odpověď (LAR), ke které dochází za několik hodin po expozici antigenu.

Když byly sloučeniny příkladů 1 a 4 orálně podány v dávce 10 mg/kg jednu hodinu před expozicí OVA, tak byla IAR (v % změně v sRaw) inhibována o 70 a 73%, a LAR (AUC) byla inhibována o 77% a 86% ve srovnání s kontrolní skupinou (obr. 2) .

(3) Množství buněk v kapalině z bronchoalveolární laváže • · »· « · • · · · · · • · ···· * · · _t • · · - ^:

138 • · flfl ···· se • fl ββ • · · * • · ·· • · · · fl - e o e • · ·

Výsledky jsou uvedeny na obr. 3. U morčat aktivně senzibilizovaných inhalací OVA byl celkový počet buněk v kapalině z bronchoalveolární laváže za 24 hodin po expozici antigenu průměrně 6667/μΙ a počty makrofágů, neutrofilů, eosinofilů a lymfocytů byly, průměrně, 2499, 2487, 1622 a 59/μ1, v příslušném pořadí.

Když byla sloučenina příkladu 1 orálně podána v dávce 10 mg/kg jednu hodinu před expozicí OVA, tak byl celkový počet buněk průměrně 3775/μ1 a počty makrofágů, neutrofilů, eosinofilů a lymfocytů byly, průměrně, 1872, 1072, 810 a 21/μΐ, v příslušném pořadí; bylo zjištěno významné snížení celkového počtu buněk a tendence ke snížení počtu neutrofilů, eosinofilů a lymfocytů ve srovnání s kontrolní skupinou. Když byla sloučenina příkladu 4 orálně podána v dávce 10 mg/kg jednu hodinu před expozicí OVA, tak byl celkový počet buněk průměrně 4304/μΐ a počty makrofágů, neutrofilů, eosinofilů a lymfocytů byly, průměrně, 2487, 1062, 700 a 64/μ1, v příslušném pořadí; bylo zjištěno významné snížení celkového počtu buněk a _______________e.o.sino.f.ilů_a—tendence—ke—snížení počt-u—neu-t-xp-fi-l-ů—ve—s-ro-vnán-í----s kontrolní skupinou.

” . Z výše uvedených výsledků je zřejmé, že sloučeniny příkladů a 4 vykazují inhibici časné i pozdní astmatické reakce u morčat a dále inhibici množství zánětlivých buněk v kapalině z bronchoalveolární laváže a tyto výsledky naznačují, že tyto sloučeniny jsou slibnými léky pro terapii asthmatu pro klinické studie.

Testovací příklad 3: Vliv na antigenem indukovanou hypersensitivitu dýchacích cest u aktivně senzibilizovaných morčat

139

ΦΦ «φ • · · φ φ ·« φ φ φ φ β φ

Φ 9 9 ·· Φ » · 9 • ΦΦΦ • · ΦΦΦΦ

Φ Φ 9

Μ 9 • Φ 99 •9 9 • Φ 9 •99

ΦΦ ΦΦΦ·

Bronchiální astma je onemocnění charakterizované kontrakcí bronchů, hypersensitivitou dýchacích cest a infiltrací zánětlivých buněk do dýchacích cest. Hypersensitivita dýchacích cest je stav, při kterém reagují dýchací cesty kontrakcí na různé slabé podněty. Konkrétně je hypersensitivita dýchacích cest považována za společný rys pacientů s alergickým bronchiálním astmatem. Tento experimentální systém, ve kterém jsou použity aktivně senzibilizovaná morčata, je použitelný jako model hypersensitivity dýchacích cest.

(1) Senzibilizace

Morčata se nechala inhalovat 1% ovalbumin (OVA, SigmaAldrich Co., USA) ve fyziologickém roztoku po dobu 10 minut/den po dobu 8 následujících dnů za použití ultrazvukového nebulizátoru (NE-U12, Omron, Japan).

(2) Expozice antigenu

Jeden týden po poslední senzibilizaci se morčata nechala inhalovat 2% OVA ve fyziologickém roztoku po dobu 5 minut za použití nebulizátoru. 24 hodin a před a 1 hodinu po expozici se morčatům podal intravenosně metyrapon (10 mg/kg, SigmaAldrich Co., USA) a 30 minut před expozicí se intraperitoneálně podal pyrilamin (10 mg/kg, Sigma-Aldrich Co., USA).

(3) Příprava testovací substance a způsob podání

Testovací substance (sloučenina příkladu 4) se připravila ve formě suspenze s 0,5% roztokem CMC-Na v předem určených koncentracích. Ve dvou skupinách morčat se jednu hodinu před expozicí antigenu každému morčeti podala orálně dávka suspenze

·. ‘7

A' J-/ . ¹ ». ¹

140

• · · · • · ··«· β β β » 9β ββ • · · «4 4

testované sloučeniny v dávce 10 mg/kg nebo 30 mg/kg, v příslušném pořadí, a jiné skupině se morčatům orálně podala testovaná substance dvakrát, 16 hodin před expozicí antigenu a 2 hodiny před expozicí antigenu, v dávce 30 mg/kg.

Dexamethason se připravil ve formě suspenze s 0,5% roztokem CMC-Na a podal se dvakrát, 16 hodin před expozicí antigenu a 2 hodiny před expozicí antigenu, v dávce 10 mg/kg. Pro kontrolní skupinu se použilo medium (0,5% roztok CMC-Na). Dávky byly podány v objemu 5 ml/kg.

(4) Měření odporu dýchacích cest

Specifický odpor dýchacích cest (sRaw) bdělých morčat se měřil za použití pletysmogřafie s dvojitým průtokem za použití vybavení pro měření odporu dýchacích cest (Pulmos-1.

Μ.I.P.S., Japan).

(5) Měření reaktivity dýchacích cest

Na dvě hodiny, od 22 do 24 hodiny po expozice antigenu, se morčata umístila do boxu a nechala se inhalovat fyziologický roztok a roztoky acetylcholinu (Ach) v koncentraci 0,0625, 0,125, 0,5, 1 a 2 mg/ml, v příslušném pořadí, každý po dobu 1 minuty, do té doby, než se hodnota sRaw nezvýšila alespoň dvakrát vzhledem k sRaw (sRaw po inhalaci fyziologického roztoku) . Koncentrace Ach (zde označovaná jako PCiooACh) nutná pro 100% zvýšení základní hodnoty sRaw se vypočetla z koncentrace Ach a křivky sRaw odporu.

(6) Statistická analýza

Získané výsledky byly uvedeny jako průměrné hodnoty se standardními odchylkami a provedl se student t-test. Hladina významnosti byla určena jako 5% nebo méně. V každé testované

• 4

4 4

4

141 · · » • · ·4 • · 4 · β *4 4 β«

4

4 4'

4 4 4 · 4444 · 4 • 4 4 ·· skupině bylo použito 6 zvířat.

Výsledky

Výsledky jsou uvedeny na obr. 4. Měřila se reaktivita dýchacích cest na Ach 22 hodin a 26 hodin po expozici antigenu. PCiooAch pro kontrolní skupinu při použití media samotného bylo 0,15 mg/ml. Podle práce (Fuchikami, J-I., et al., Pharmacological study on antigen induced immediate and latě asthmatic responses in actively sensitized guinea-pigs, Jap. J. Pharmacol. 71: 196 (1996)) provedené na stejném systému byla hodnota PCiooAch morčat po expozici fyziologickým roztokem, kde morčata byla aktivně senzibilizována inhalací OVA, průměrně 1,20 ,h/ml a proto byla v kontrolní skupině uvedeného pokusu zřetelná hypersensitivita dýchacích cest indukovaná antigenem. Dále, když byl dexamethason použit jako pozitivní kontrola a byl podán v dávce 10 mg/kg 16 hodin a 2 hodiny před expozicí OVA, tak byla hodnota PCiooAch 1,14 mg/ml a hypersensitivita dýchacích cest byla významně inhibována ve srovnání s kontrolní skupinou. Na druhé straně, když byla ’sTouč'en'ln'a^—pr^^áSu^-Á^orallňe podaná v dávcelO^-a^-3Ό mg/ml, v”~ příslušném pořadí, jednu hodinu před expozicí OAV, tak byly hodnoty PCiooAch 0,59 a 1,63 mg/ml, v příslušném pořadí, a inhibice byly závislá na dávce. Dále, když byla sloučenina z příkladu 4 podána v dávce 30 mg/kg 16 hodin a 2 hodiny před expozicí OVA, tak byla hodnota PCiooACh 1,24 mg/ml a hypersensitivita dýchacích cest byla významně inhibována ve srovnání s kontrolní skupinou.

Z výše uvedených výsledků je jasné, že sloučenina příkladu má silný inhibiční účinek na hypersensitivitu u senzibilizovaných morčat a tyto výsledky naznačují, že sloučenina 4 je slibným lékem pro terapii asthmatu pro klinické studie.

• * ·· ·

142

Testovací příklad 4: Studie toxicity dvoutýdenního opakovaného orálního podávání krysám

Pro výzkum toxicity opakovaného podávání sloučenin se sloučeniny podávaly orálně Sprague-Dawley krysám (3 samci na skupinu) v dávce 0, 125 a 500 mg/kg/den (0,5% (hmot./obj.) roztok CMC-Na) po dobu dvou týdnů. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 20.

Tabulka 20

Příklad č.	Výsledky
Srovnávací příklad	Při dávce 125 mg/kg nebo vyšší bylo pozorováno poškození ledvin
Příklad 1	Při žádné dávce nebyly pozorovány abnormality
Příklad 4	Ve skupině 500 mg/kg byla pozorována tendence k inhibici hmotnosti

Průmyslové použití

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají různé farmakologické účinky, jako je relaxační účinek na hladké svalstvo průdušnice, inhibice hypersensitivity dýchacích cest a inhibice infiltrace zánětlivých buněk do dýchacích cest, a proto jsou tyto sloučeniny slibné jako léky.

Claims

Patentové n á r o k y

143 ·· · · z · • · ····· · · e · · · · · · eo «· · ·· ····

1. Sloučenina obecného vzorce (I)

R vzorec I kde když je vazba X-Y jednoduchá vazba, tak jsou X a Y, které jsou stejné nebo různé, každý nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující CW1W2 (kde Wi a W2, které mohou být stejné nebo různé, jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, halogen, hydroxyl, nižší alkyl, substituovaný nížrší alkyl, nižší alkoxy, cykloalkyl a cykloalkenyl), C=0 a C=NOW₃(kde W₃ je atom vodíku nebo nižší alkyl);

když je vazba X-Y dvojná vazba, tak jsou X a Y, které jsou stejné nebo různé, každý nezávisle CW4 (kde W4 je vybrán ze

-------sk-up-i-n-y-z-a-h-r-nuj-í-GÍ—v-odí-k-,—halogen,, hydroxyl.,__nižš.í_alkyl_,_____;_____ substituovaný nižší alkyl, nižší alkoxy a nižší acyloxy skupiny);

Z je vybrán ze skupiny zahrnující O, S, S=0 a SO2;

U je C nebo N;

Ri až R<, které mohou být stejně nebo různé, jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující následující skupiny: vodík, nižší alkyl, substituovaný nižší alkyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, nižší alkenyl, substituovaný nižší alkenyl, nižší alkinyl, substituovaný nižší alkinyl, halogen, nižší alkylkarbonyl, substituovaný nižší alkylkarbonyl, trihalogenmethyl, V1W5 (kde Vi je vybrán ze skupiny zahrnující 0, S, S=0 a SO2; a W5 je vybrán ze skupiny zahrnující následující skupiny: vodík, nižší alkyl, substituovaný nižší alkyl, nižší alkylkarbonyl, substituovaný nižší alkylkarbonyl,

144 • fc fcfc fcfcfc fcfc ·· fc · « · · · fc '· «I · « • fcfcfc fcfcfcfc fcfc • fcfc fcfcfc ······· · · fcfcfcfc fcfc fc- fcfcfc fcfc fcfc fcfc fc fcfc fc··· acyloxy skupinu a trihalogenmethyl), nitro, amino, substituovaná amino, kyano, acyl, acylamino, substituovaný acyl, substituovaný acylamino, aromatický kruh, substituovaný aromatický kruh, heterocyklus a substituovaný heterocyklus (kde U je N, R4 v některých případech neexistuje);

Rs až Rs, které mohou být stejné nebo různé, jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující následující skupiny:

vodík, nižší alkyl, substituovaný nižší alkyl, nižší alkenyl, substituovaný nižší alkenyl, nižší alkinyl, substituovaný nižší alkinyl, halogen, nižší alkylkarbonyl, substituovaný nižší alkylkarbonyl, trihalogenmethyl, V2W7 (kde V₂ je vybrán ze skupiny zahrnující 0, S, S=0 a S0₂; a W7 je vybrán ze skupiny zahrnující následující skupiny: vodík, nižší alkyl, substituovaný nižší alkyl, nižší alkylkarbonyl, substituovaný nižší alkylkarbonyl a trihalogenmethyl), nitro, amino, substituovaná amino, acylamino, aromatický kruh, substituovaný aromatický kruh, heterocyklus a substituovaný heterocyklus; s podmínkou, že alespoň jeden z Rs až Re je hydroxylové skupina (s podmínkou, že alespoň jeden z Rs, R7 nebo Rs je hydroxylové skupina tehdy, když vazba X-Y je CH(C₂Hs)CO a R6 je hydroxylové škupínájX Kaýž^—X^—je~e'HWo~eWoWO—nebo—GWo—(-k-de—Wo—je----vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl a substituovaný nižší alkyl) a alespoň jeden z Rs až Rs je hydroxylová skupina, a zároveň je alespoň jedegi další z Rs až Rs skupina OR (kde R je vybrán ze skupiny zahrnující následující skupiny: vodík, nižší alkyl, substituovaný nižší alkyl, nižší alkylkarbonyl a substituovaný nižší alkylsilyl), když X je jiný než CHWo, CW0W0 nebo CWo, kde Wo je vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl a substituovaný nižší alkyl);

dále, když X-Y je CH₂CH₂, CHBrCH₂, CH₂CO, CHBrCO, CH=CH,

CH=COCOCH₃ nebo CH=COCH₃, tak je alespoň jeden z Ri až R4 aromatický kruh, substituovaný aromatický kruh, heterocyklus nebo substituovaný heterocyklus (s podmínkou, že když jsou R6 i R7hydroxylové

145 • ·· · · · ··*···· · · · · · 9 9 9 0 9 9

99 99 9 99 9999 skupiny, tak žádný z Ri až R4 není fenylová skupina) ; nebo je alespoň jeden z Ri až R4 SWs (kde Ws je nižší alkyl nebo substituovaný nižší alkyl) nebo S(O)Wg (kde Wg je nižší alkyl nebo substituovaný nižší alkyl (s podmínkou, že R? je vodík, když Z je O) ;· nebo je R2 buď nižší alkyl, nebo substituovaný nižší alkyl a zároveň je Rs hydroxylová skupina (s podmínkou, že počet atomů uhlíku v nižším alkylu je 3 nebo více, když Z je 0); nebo je alespoň jeden z Ri až R4 nižší alkylkarbonyl s podmínkou, že počet atomů uhlíku v nižším alkylu je 3 nebo více), cykloalkylkarbonyl nebo cykloalkenylkarbonyl, a zároveň je Rs hydroxylová skupina; nebo je alespoň jeden z Ri až R4 kyano skupina; nebo je alespoň jeden z Ri až R4 halogen a zároveň je

Z vybrán ze skupiny zahrnující S, S=O a SO2; nebo jsou R5 a Rs hydroxylové skupiny a zároveň Z znamená S;

nebo je alespoň jeden z Ri až R4 -C(=NOR)CH3 (kde R znamená vodík nebo nižší alkyl);

její optický izomer, konjugát nebo farmaceuticky přijatelná

sůl. 1, kde Rs znamená hydroxylovou 2. Sloučenina skupinu. podle nároku 3. Sloučenina skupiny. podle nároku 1, kde Rs a R7 znamenají hydroxylové 4. Sloučenina skupiny. podle nároku 1, kde Rs a Rs znamenají hydroxylové 5. Sloučenina skupiny. podle nároku 1, kde Rs a Re znamenají hydroxylové 6. Sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 1 až 5, kde vazba X-Y

146 ·· 99' 9 ββ ββ

9 · · · · · * *

9 · 9 · 9 · 9 ' 9

9 9 · · 9999 9 · · ·

9* 9 999

9 9 9 999999 je jednoduchá vazba a X je CW1W2 (kde alespoň jeden z Wi a W₂ je vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl, substituovaný nižší alkyl, cykloálkyl a cykloalkenyl), nebo je vazba X-Y dvojná vazba a X znamená CW (kde W je vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl, substituovaný nižší alkyl, cykloálkyl a cykloalkenyl).

7. Sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 1 až 6, kde Y znamená CO.

8. Sloučenina podle nároku 6 nebo 7, kde nižší alkyl je vybrán ze skupiny zahrnující methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, nbutyl, sec-butyl, isobutyl a terc-butyl.

9. Sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 1 až 5, kde R₂ nebo R3 je vybrán ze skupiny zahrnující heterocyklus, substituovaný heterocyklus, aromatický kruh a substituovaný aromatický kruh.

10. Sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 1 až 5, kde heterocyklus je aromatický heterocyklus.

11. Sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 1 až 5, kde R₂ nebo r₃ je SWg (kde Wg je nižší alkyl nebo substituovaný nižší alkyl) nebo S(O)Wg (kde W9 je nižší alkyl nebo substituovaný alkyl) .

12. Sloučenina podle nároku 11, kde nižší alkyl je vybrán ze skupiny zahrnující methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, nbutyl, sec-butyl, isobutyl a terč.butyl.

13. Sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 1 až 12, kde Z znamená S.

14. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 7,8-dihydroxy-ll<.»t ^9 v* « 9 «

9

147 • * ·

-ethyl-10,11-dihydrodibenzo[b,f]thiepin-10-on.

15. Sloučenina podle nároku 1, kterou je ll-diethyl-7,8-dihydroxy-10,11-dihydrodibenzo[b,f]thiepin-10-on.

16. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 7,9-dihydroxy-2-methylthio-10,11-dihydrodibenzo[b,f]thiepin-10-on.

17. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (1) kde když je vazba X-Y jednoduchá vazba, tak jsou X a Y, které

Ysou stejné~nebo rů^he^kaTždý^-“ňďžavrsTe^-vybrány-ze—skupi-ny--zahrnující CW1W2 (kde Wi a W₂, které mohou být stejné nebo různé, jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, halogen, hydroxyl, nižší alkyl, substituovaný nižší alkyl, nižší alkoxy, cykloalkyl a cykloalkenyl), C=0 a C=NOW3 (kde W3 je atom vodíku nebo nižší alkyl);

když je vazba X-Y dvojná vazba, tak jsou X a Y, které jsou stejné nebo různé, každý nezávisle CW4 (kde W4 je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, halogen, hydroxyl, nižší alkyl, substituovaný nižší alkyl, nižší alkoxy a nižší acyloxy skupiny);

Z je vybrán ze skupiny zahrnující 0, S, S=0 a SO2;

U je C nebo N;

Ri až R₄, které mohou být stejné nebo různé, jsou každý iaiiřO'

0'

ΙΛΟ · · ·· 0 0-0 0 · ί^τΟ · 0· ··· ·····«· ···«·· 0 ·

0 00' 0 0 * β nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující následující skupiny: vodík, nižší alkyl, substituovaný nižší alkyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, nižší alkenyl, substituovaný nižší alkenyl, nižší alkinyl, substituovaný nižší alkinyl, halogen, nižší alkylkarbonyl, substituovaný nižší alkylkarbonyl, tríhalogenmethyl, V1W5 (kde Vi je vybrán ze skupiny zahrnující 0, S, S=0 a SO2; a W5 je vybrán ze skupiny zahrnující následující skupiny: vodík, nižší alkyl, substituovaný nižší alkyl, nižší alkylkarbonyl, substituovaný nižší alkylkarbonyl, acyloxy skupinu a tríhalogenmethyl), nitro, amino, substituovaná amino, kyano, acyl, acylamino, substituovaný acyl, substituovaný acylamino, aromatický kruh, substituovaný aromatický kruh, heterocyklus a substituovaný heterocyklus (kde U je N, R₄ v některých případech neexistuje);

Rs až Rs, které mohou být stejné nebo různé, jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující následující skupiny: vodík, nižší alkyl, substituovaný nižší alkyl, nižší alkenyl, substituovaný nižší alkenyl, nižší alkinyl, substituovaný nižší alkinyl, halogen, nižší alkylkarbonyl, substituovaný nižší alkylkarbonyl, tríhalogenmethyl, V2W7 (kde V2 je vybrán ze skupiny zahrnujícího, S7~5=0 a SOI; a~W7“j~e~vybrán— ze-----skupiny zahrnující následující skupiny: vodík, nižší alkyl, substituovaný nižší alkyl, nižší alkylkarbonyl, substituovaný nižší alkylkarbonyl a tríhalogenmethyl), nitro, amino, substituovaná amino, acylamino, aromatický kruh, substituovaný aromatický kruh, heterocyklus a substituovaný heterocyklus;

s podmínkou, že alespoň jeden z Rs až Rg je hydroxylová skupina (s podmínkou, že alespoň jeden z R5, R7 nebo Rs je hydroxylová skupina tehdy, když vazba X-Y je CH(C2Hs)C0 a Rg je hydroxylová skupina), když X je CHWo, CW0W0 nebo CWo (kde Wo je vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl a substituovaný nižší alkyl) a alespoň jeden z Rs až Rs je hydroxylová skupina, a zároveň je alespoň jeden další z Rs až Rs skupina OR (kde R je vybrán ze skupiny zahrnující následující skupiny: vodík, nižší

·< ·

99

149 alkyl, substituovaný nižší alkyl, nižší alkylkarbonyl a substituovaný nižší alkylsilyl), když X je jiný než CHWo/ CWoWo nebo CWo, kde Wo je vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl a substituovaný nižší alkyl);

dále, když X-Y je CH₂CH₂, CHBrCH₂, CH₂CO, CHBrCO, CH=CH, CH=COCOCH₃ nebo CH=COCH₃, tak je alespoň jeden z Ri až R4 aromatický kruh, substituovaný aromatický kruh, heterocyklus nebo substituovaný heterocyklus (s podmínkou, že když jsou R6 i R7 hydroxylové skupiny, tak žádný z Ri až R4 není fenylová skupina); nebo je alespoň jeden z Ri až R4 SW8 {kde Ws je nižší alkyl nebo substituovaný nižší alkyl) nebo S(O)W9 (kde W9 je nižší alkyl nebo substituovaný nižší alkyl (s podmínkou, že R7 je vodík, když Z je O); nebo je R₂ buď nižší alkyl, nebo substituovaný nižší alkyl a zároveň je Rs hydroxylová skupina (s podmínkou, že počet atomů uhlíku v nižším alkylu je 3 nebo více, když Z je O); nebo je alespoň jeden z Ri až R4 nižší alkylkarbonyl s podmínkou, že počet atomů uhlíku v nižším alkylu je 3 nebo více), cykloalkylkarbonyl nebo cykloalkenylkarbonyl, a zároveň je Rs hydroxylová-^skupina; nebo^- ~----------je alespoň jeden z Ri až R4 kyano skupina; nebo je alespoň jeden z Ri až R4 halogen a zároveň je

Z. vybrán ze skupiny zahrnující S, S=O a SO₂; nebo jsou R5 a R6 hydroxylové skupiny a zároveň Z znamená S;

nebo je alespoň jeden z Ri až R4 -C(=NOR)CH₃ (kde R znamená vodík nebo nižší alkyl);

jejího optického izomeru, konjugátu nebo farmaceuticky přijatelné soli;

vyznačující se tím, že zahrnuje - v jakémkoliv pořadí - následující reakční stupně: (1) vazbu kruhu A na kruh C Ullmanovou reakcí, jak je uvedeno ve schématu 2; a (2) vazbu

150 :··:· *· ·· ·· * kruhu A na kruh C Friedel-Craftsovou reakcí nebo fotoreakcí, jak je uvedeno ve schématu 3

Schéma 3 kde q, s a W jsou každý jakýkoliv substituent;

~~ϋ znamená C nebo Ň; ' ~ --------jeden z X a Y je odštěpítelná skupina a druhý je nukleofilní skupina; a

Z je vybrán ze skupiny zahrnující O, S, SO a SO2.

18. Způsob podle nároku 17 vyznačující se tím, že dále zahrnuje alespoň jeden z následujících stupňů: reakci zvyšující počet atomů uhlíku, konverzi substituentu, vložení substituentu, odstranění chránící skupiny pro substituent; přípravu soli a provedení optického štěpení.

19. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství sloučeniny popsané v jakémkoliv z nároků 1 až 16 a farmaceuticky přijatelný nosič

151 φ ·· φ » <· · · φ φ φ φφφ φ φφφφ φ φ φ φφφ φφ φ φφ

ΦΦ ΦΦ Φ Φ 9' 99 9 nebo ředidlo.

20. Farmaceutický prostředek podle nároku 19 vyznačující se tím, že využívá relaxační účinek sloučeniny na hladké svalstvo průdušnice.

21. Farmaceutický prostředek podle nároku 19 vyznačující se tím, že využívá inhibiční účinek sloučeniny na hypersensitivitu dýchacích cest.

22. Farmaceutický prostředek podle nároku 19 vyznačující se tím, že využívá inhibiční účinek sloučeniny na infiltraci zánětlivých buněk.

23. Farmaceutický prostředek podle nároku 19 vyznačující se tím, že je využíván jako antiasthmatický lék.

kde Q znamená nižší alkyl;

její optický izomer nebo její sůl.

25. Sloučenina vzorce

152 e« eeee kde Q znamená nižší alkyl; a

Qi až Q₅ jsou stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, nižší alkoxy skupinu a hydroxylovou skupinu;

s podmínkou, že alespoň jeden z Qi až Qs je jiný nez atom vodíku, její optický izomer nebo její sůl.

c ίφ??

ř,„_