CZ20012283A3

CZ20012283A3 - Způsob přípravy derivátů deaza-adenosinů substituovaných v poloze N6

Info

Publication number: CZ20012283A3
Application number: CZ20012283A
Authority: CZ
Inventors: Walter Rodriguez; James P. Sherbine; Rick G. Woodward; Adam W. Sledeski; Matthew R. Powers; Michael K. O´Brien
Original assignee: Aventis Pharmaceuticals Products Inc.
Priority date: 1998-12-21
Filing date: 1999-12-14
Publication date: 2001-10-17
Also published as: NO319789B1; DK1175420T3; NZ512500A; SK9072001A3; AP2001002200A0; KR20010087425A; WO2000037469B1; AU774155B2; HUP0105224A2; YU51401A; PL349154A1; BR9917088A; WO2000037469A3; NO20013044D0; DE69906392T2; BG105624A; AU2181400A; CN1122667C; CA2357760A1; ATE235493T1

Description

(57) Anotace:

Způsob přípravy derivátů deaza-adenosinů substituovaných v poloze N⁶. Meziprodukty, které jsou použitelné při tomto způsobu jakož i příprava těchto meziproduktů.

CZ 2001 - 2283 A3 • · · · /W 21 ťl

179 724/KB

Způsob přípravy derivátů deaza-adenosinů substituovaných v poloze N⁶

Oblast techniky

Tento vynález popisuje způsob přípravy derivátů deazaadenosinů substituovaných v poloze N⁶, jejich použitelné meziprodukty a způsoby přípravy těchto meziproduktů.

Dosavadní stav techniky

Deriváty adenosinu substituované v poloze N⁶ jako např, [1S-[Ια,2β,3β,4a(S*)]]-4-[7-[[1-[(3-chlorthien-2yl) methyl ] propyl ] amino] -3Jí-imidazo [ 4,5-b] pyrid-3-yl ] -N-ethyl2,3-dihydroxycyklopentankarboxamid kardiovaskulární agens, zejména j sou účinné jako jako antihypertonika a antiischemika, kardioprotektivní infarktu myokardu vyplývající ischemické poranění nebo míru z ischémie myokardu, a jako snižují hladinu plazmatických agens, která zlepšují antilipolytické agens, která lipidů, séra triglyceridů a plazmatického cholesterolu. Viz patent U.S. č. 5,364,862 a

5,561, 134.

Způsoby substituovaných přípravy v poloze derivátů adenosinu těchto

N⁶ a jejich meziproduktů jsou

U.S. č. 5,364,862 a 5,561,134,

č. PCT/US97/11320, publikovány v v mezinárodních patentech patentových přihláškách

PCT/US97/15729 a PCT/US97/21439.

Podstata vynálezu

Tento vynález popisuje způsob přípravy 2-halogen-3nitro-4-aminopyridinu majícího vzorec • · ^-(Y)_a-Z N-H

ve kterém 2,4-dihalogen-3-nitropyridin vzorce

kde Xi a X₂ jsou nezávisle Cl nebo F, se nechal reagovat s aminem vzorce H₂N-X-(Y)_a-Z; kde X je nerozvětvený nebo rozvětvený řetězec alkylenové, cykloalkylenové nebo cykloalkenylenové skupiny; Y je

NR₄, nebo S;

index nebo 1;

má vzorec

kde Zi je N, CR5, (CH)_m-CR5 nebo (CH)_m-N, index m je 1 nebo 2; Z₂ je N, NR₆, 0 nebo S, index n je 0 nebo 1:

substituenty R₄, R₅ a R₆ jsou nezávisle H, alkylová, arylová nebo heterocyklylová skupina; a substituenty R_a a R_b jsou nezávisle H, OH, alkylová, hydroxyalkylová, alkyl-merkaptylová, thioalkylová, alkoxy, alkoxyalkylová, amino, alkylamino, karboxylové, acylová skupina, halogen, karbamoylová, alkyl-karbamoylová, arylová nebo heterocyklylová skupina,

V dalším provedení tento vynález popisuje způsob přípravy (R) -N- [1-[(3-chlorthien2-yl)methyl]propyl]-2halogen-3-nitro-4-pyridinaminu, reakcí 2,4-dihalogenu-3nitropyridinu, kde halogen je Cl nebo F, s hydrochloridem ' (R)-1-(3-chlorthien-2-yl)-2-aminobutanu.

- 3 • · · ·

Reakční produkty jsou meziprodukty použitelné při přípravě 2,3,4-triaminopyridinových sloučenin. Způsoby podle vynálezu poskytují lepší výtěžky, čistotu, snazší přípravu a/nebo izolaci meziproduktů a konečného produktu a zejména použitelné reakční podmínky pro průmyslovou výrobu a lepší proveditelnost než výše uvedené způsoby přípravy.

Detailní popis vynálezu

Definice termínů

Následující termíny tak, jak jsou používány v popisné části a patentových nárocích, pokud není uvedeno jinak, budou mít následující význam.

Termín acylová skupina znamená nerozvětvenou nebo rozvětvenou skupinu alkyl-C=O.

Termín thioacylová skupina znamená nerozvětvenou nebo rozvětvenou skupinu alkyl-C=S. Výhodné acylové a thioacylové skupiny jsou nižší alkanoylová a nižší thioalkanoylová skupina mající 1-6 atomů uhlíku v alkylové skupině.

Termín alkylová skupina znamená nasycenou alifatickou uhlovodíkovou skupinu, která může být nerozvětvená nebo rozvětvená a mající 1-20 atomů uhlíku v řetězci. Výhodné alkylové skupiny mohou být nerozvětvené nebo rozvětvené a mají 1-10 atomů uhlíku v řetězci. Rozvětvený znamená, že nižší alkylová skupina, např. methyl, ethyl nebo propyl, je připojena na lineární alkylový řetězec.

Termín nižší alkylová skupina znamená alkylovou skupinu mající 1-6 atomů uhlíku.

Termín cykloalkylová skupinaznamená alifatický kruh mající 3-10 atomů uhlíku v kruhu. Výhodné cykloalkylové skupiny mají 4-7 atomů uhlíku v kruhu.

Termín karbamoylová skupina znamená skupinu

Alkylkarbamoylová a dialkylkarbamoylová skupina znamená, že atom dusíku karbamoylové skupiny je substituován 1 nebo 2 alkylovými skupinami.

Termín karboxylové skupina znamená skupinu COOH.

Termín alkoxy skupina znamená skupinu alkyl-O, přičemž alkylová skupina je definována výše. Nižší alkoxy skupiny jsou preferovány. Příklady skupin zahrnují methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy a n-butoxy skupinu.

Termín alkoxyalkylová skupina znamená výše definovanou alkylovou skupinu substituovanou výše definovanou alkoxy skupinou.

Termín alkoxykarbonylová skupina alkoxy-C=0.

Termín aralkylová skupina znamená radikálem, substituovanou s kupinaznamená

Termín substituovaná nebo arylová znamená alkylovou arylovým fenyl nebo naftyl.

substituovaná aralkylová kde arylová skupina znamená, že skupina aralkylové skupiny je skupinu skupinu arylová skupina arylová skupina substituovaná jedním nebo více substituenty, které zahrnují alkylovou, alkoxy, amino, nitro, karboxy, karbalkoxy, kyano, alkyl-amino skupinu, halogen, hydroxy, hydroxyalkylovou, merkaptylovou, alkylmerkaptylovou, trihalogenalkylovou, karboxyalkylovou nebo karbamoylovou skupinu.

Termín aralkoxykarbonylová skupina znamená skupinu aralkyl-O-C=O.

Termín aryloxykarbonylová skupinaznamená skupinu arylo-c=o.

Termín karbalkoxy skupinaznamená karboxylový substituent esterifikovaný alkoholem vzorce C_nH2n+iOH, kde index n nabývá hodnot 1-6.

Termín halogen znamená chlor, fluor, brom nebo jód.

Termín heterocyklylová skupinaznamená 4 až 10 člennou kruhovou strukturu, ve které jeden nebo více atomů v kruhu je prvek jiný než atom uhlíku, např. N, O nebo S. Heterocyklylová skupina může být aromatická nebo nearomatická, tzn. může být nasycená, částečně nebo zcela nenasycená. Výhodné heterocyklylové skupiny zahrnují pyridylovou, pyridazinylovou, pyrimidinylovou, izochinolinylovou, chinolinylovou, chinazolinylovou, imidazolylovou, pyrrolylovou, furanylovou, thienylovou, thiazolylovou, benzothiazolylovou, piperidinylovou, pyrrolidinylovou, tetrahydrofuranylovou, tetrahydropyranylovou a morfolinylovou skupinu.

Termín substituovaná heterocyklylová skupinaznamená, že heterocyklylová skupina je substituována jedním nebo více substituenty, kde substituenty zahrnují alkoxy, alkylamino, arylovou, karbalkoxy, karbamoylovou, kyano skupinu, halogen, heterocyklylovou, trihalogenmethylovou, hydroxy, merkaptylovou, alkylmerkaptylovou nebo nitro skupinu.

Termín hydroxyalkyl znamená alkylovou skupinu substituovanou hydroxy skupinou. Nižší alkylové skupiny obsahující hydroxy skupinu jsou preferovány. Názorné příklady zahrnují hydroxymethylovou, 2-hydroxyethylovou, 2hydroxypropylovou a 3-hydroxypropylovou skupinu.

Výhodná provedení vynálezu

Příprava derivátů adenosinu substituovaných v poloze N⁶ vzorce (I) je uvedena ve schématu 1.

f-(Y).-z

NH₂

no₂

NOj x₂ (iv) iOR₇

OR₈(VII)

NH,

Ve schématu 1 jsou Xi a X₂ nezávisle Cl nebo

F, je

CH₂ nebo 0;

je je

Rix θ _ZN-C ^2 nebo R3O-CH2;

nerozvětvený nebo rozvětvený řetězec alkylenové, cykloalkylenové nebo cykloalkenylenové skupiny;

Y je NR₄, 0 nebo S;

Index a = 0 nebo 1;

- 7 • · · ·

hodnot

m nabývá nebo 2;

nabývá hodnot 0 index n nebo 1;

Z₂ substituenty heterocyklylová skupina;

a alkylová, arylová je N, NR₆,

R₃, R₄, R₅ a Rg jsou nezávisle H,

substituenty alkylová, aralkylová, dialkyl-karbamoylová, aralkoxykarbonylová, aryloxykarbonylová

Rs jsou nezávisle atom vodíku, karbamoylová, acylová, alkyl-karbamoylová, a1koxykarbonylová, substituenty r₇

Rs skupina nebo vytvářej i společně

alkylová skupina, _c je atom vodíku nebo kde substituenty Rj a R_e jsou nezávisle s atomem atom vodíku, alkylová skupina, nebo společně uhlíku, ke kterému jsou připojeny vytvářejí 1,1 cykloalkylovou skupinu; a substituenty R_a a R_b jsou nezávisle atom vodíku, OH, alkylová, hydroxyalkylová, alkyl-merkaptylová, thioalkylová, alkoxy, alkoxyalkylová, amino, alkyl-amino, karboxylová, acylová skupina, halogen, karbamoylová, alkyl-karbamoylová, arylová nebo heterocyklylová skupina.

Podle schématu 1 spočívá příprava

N⁶ vzorce substituovaných v poloze dihalogen-3-nitropyridinu (II) derivátů adenosinu (I) v reakci 2,4aminem vzorce

H₂N-X-(Y)_a-Z(III) , čímž se získá

2-halogen-3-nitro-4aminopyridin (IV) . Reakce se provádí za přítomnosti báze, • · · aminu, např.

pyridin, 4apod., nebo terciárního aminu nebo aromatického triethylamin, diizopropylethylamin, dimethylaminopyridin, 4-methylmorfolin, anorganického uhličitanu, např. uhličitanu sodného, uhličitanu draselného, apod. Výhodné báze jsou 4methylmorfolin, triethylamin a diizopropylethylamin. Reakce se provádí v polarárním aprotickém rozpouštědle, např. 1methyl-2-pyrrolidon nebo dimethylformamid, aromatickém rozpouštědle, např. benzen nebo toluen, vysoko vroucím éterickém rozpouštědle, např. diglym nebo a atíněném alkoholu, např. izopropanol nebo 2-butanol, při normální teplotě až do refluxu. Výhodné rozpouštědlo je l-methyl-2pyrrolidon, ve kterém je reakce prováděna při teplotě 35°C.

2-Halogen-3-nitro-4-aminopyridin (IV) se pak nechá reagovat s chráněným dihydroxyaminocyklopentanem(V) za reakčních podmínek uvedených výše, čímž se připraví 2,4diamino-3-nitropyridin(VI).

Redukce 2,4-diamino-3-nitropyridinu(VI) na 2,3,4triaminopyridin(VII) se provede podle běžných způsobů redukce aromatických nitro sloučenin. Výhodné způsoby redukce zahrnují redukce kovy, např. zinek, železo nebo cín, za přítomnosti kyselého zdroje protonů, např. octan amonný. Rozpouštědla jsou obecně alkoholy, výhodně methanol, nebo směsi alkoholů a aromatická rozpouštědla, např. toluen nebo benzen. Redukce se výhodně provádí při pokojové teplotě. Nitro skupina se také redukuje katalytickou hydrogenací na platině jako katalyzátoru, např. výhodné je použít PtC>2.

Substituenty R₇ a R₈ jsou pak odstraněny běžnými způsoby za vzniku 2-W-cyklopentandiol-2,3,4-triaminopyridinu(VIII). Ve výhodném provedení vytvářejí substituenty R₇ a Rg společně dimethylacetonid, který je hydrolyzován kyselinou při použití jakéhokoliv rozpouštědla, které je stabilní v kyselém • · · · prostředí. Výhodný způsob hydrolýzy acetonidu spočívá v použití HCI a methanolu při pokojové teplotě. 2-27cyklopentandiol-2,3,4-triaminopyridin(VIII) může být izolován jako adiční sůl s kyselinou, např. jako dihydrochlorid, nebo adiční sůl s kyselinou může být neutralizována bází za vzniku volného aminu. Ve výhodném provedeni je 2-N-cyklopentandiol2,3,4-triaminopyridin(VIII) izolován jako krystalická adiční sůl s kyselinou. V mnoha případech jsou vlastnosti 2-27cyklopentandiol-2,3,4-triaminopyridinové adiční soli s kyselinou, včetně částečné krystalizace, regulovány konkrétním kyselým protiiontem. Protiiont v izolované adiční soli s kyselinou je vybrán podle reakce volného aminu s požadovanou kyselinou nebo výhodně použitím kyseliny mající požadovaný protiiont při výše uvedené kyselé hydrolýze.

2-27-cyklopentandiol-2,3,4-triaminopyridin (VIII) se pak cyklizuje na derivát adenosinu substituovaný v poloze N⁶vzorce (I) reakcí s octanem formamidinu, kyselinou mravenčí nebo ortho esterů kyseliny mravenčí, jak je popsáno v patentech U.S. č. 5,364,862 a 5,561,134 a mezinárodních patentových přihláškách č. PCT/US97/21439, zde uvedených jako odkaz. Při tomto typu cyklizace byla používána polární aprotická rozpouštědla, vysoce vroucí alkoholy a estery a aromatická rozpouštědla, např. toluen. Estery, např. n-propyl a n-butylacetát nebo kombinace těchto esterů je obzvláště výhodná s ethylacetátem. Derivát adenosinu substituovaný v poloze N⁶ vzorce (I) je výhodně čištěn rekrystalizací z vhodného organického rozpouštědla nebo směsi organických rozpouštědel. Mezi výhodná rozpouštědla patří ethyl, n-propyl a n-butylacetát a propionát.

Ve výhodném provedení předchozího způsobu

Q je CH₂;

• · ·

T je

X je nerozvětvený nebo rozvětvený řetězec alkylenové skupiny;

index a = 0;

(Z₂)n

Z má vzorec ^b ?

Zi je N, CR₅, (CH)_m-CR₅ nebo (CH_m) -N, index m nabývá hodnot 1 nebo 2;

Z₂ je N, NR₆, O nebo S, index n nabývá hodnot 0 nebo 1;

substituenty Ri, R₂, R₃, R₄, R5 a R6 jsou nezávisle H nebo alkylová skupina;

substituenty R₇ a Rg jsou nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina nebo substituenty R₇ a Rg společně vytvářejí

Rď Re , kde substituenty R_d a R_e jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina, nebo společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, vytvářejí 1,1-cykloalkylovou skupinu; a substituenty R_a a R_b jsou nezávisle atom vodíku, OH, alkylová, hydroxyalkylová, alkyl-merkaptylová, thioalkylová, alkoxy, alkoxyalkylová, amino, alkyl-amino, karboxylové, acylová skupina, halogen, karbamoylová, alkyl-karbamoylová, arylová nebo heterocyklylová skupina.

Ve výhodnějším provedení tohoto vynálezu, jak je uvedeno ve schématu 2, je popsán způsob přípravy [1S— [Ια,2β,3β,4a(S*)]]-4-[7-[[1-[(3-chlorthien-2- 11 yl)methyl]propyl] -amino] -3ff-imidazo [ 4,5-b] pyrid-3-yl] -Nethyl-2,3-dihydroxycyklopentankarboxamidu.

Schéma 2

Cl

O (XV)

Podle schématu 2, reakce 2,4-dihalogen-3nitropyridinu(II) s hydrochloridem (R)-l-(3-chlor-thienyl-2yl)-2-aminobutanu(IX) při stejných podmínkách jako ve schématu 1, tzn. bazické prostředí a typ rozpouštědla, poskytne (R)-N- [1-[(3-chlorthien-2-yl)methyl]propyl]-2halogen-3-nitro-4-pyridinamin(X) (X₂ je Cl nebo F). Reakce je φ« · » * · 9

- 12 provedena za přítomnosti přebytku báze k neutralizováni hydrochloridu(IX), nebo při jiném způsobu je hydrochlorid(IX) neutralizován bází odděleně a roztok volné báze (IX) je pak přimíchán k roztoku 2,4-dihalogen-3-nitropyridinu(II). Výhodné 2,4-dihalogen-3-nitropyridinové sloučeniny jsou sloučeniny vzorce (II), kde Χχ je F a X₂ je F nebo Cl, nebo jejich směs, které jsou připraveny reakcí 2,4-dichlor-3nitropyridinu s fluoračním činidlem, např. KF.

(R)-N-[1-[(3-chlorthien-2-yl)methyl]propyl]-2-halogen-3nitro-4-pyridinamin (X) se pak nechá reagovat s 3aR[3a,4a,6a,6aa]-6-amino-N-ethyltetrahydro-3,3-dimethyl-2,4dioxabicyklo[3,3,0]oktan-8-karboxamidbenzoátem(XI), jak je uvedeno ve schématu 1 výše, za vzniku [3aR[3aa,4a,6a(R*),6aa]]-6-[4-[[1-[(3-chlorthien-2yl)methyl]propyl]amino]-3-nitropyrid-2-ylamino]-Nethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4karboxamidu (XII), který se pak redukuje podle výše uvedeného schématu 1 za vzniku [3aR-[3aa,4a, 6a (R*), 6aa ]]—6—[4—[[1— [(3-chlorthien-2-yl)methyl]propyl]amino]-3-aminopyrid-2ylamino] -N-ethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4 Jí-cyklopenta-1,3dioxol-4-karboxamidu(XIII). Redukce je výhodně provedena zinkem, železem nebo cínem za přítomnosti kyselého zdroje protonů, octan amonný, výhodně zinek.

Kyselá hydrolýza dimethylacetonidu poskytne [1S[1α2β,3p,4a(S*)]]-4-[3-amino-4-[[1-[3-chlorthien-2yl)methyl]propyl]amino]pyrid-2-ylamino]-N-ethyl-2,3dihydroxycyklopentankarboxamid. Hydrolýza se výhodně provádí s HC1, při které je přímo izolován krystalický dihydrochlorid [1S-[Ια,2β,3β,4a(S*)]]-4-[3-amino-4-[[1-[3-chlorthien-2yl)methyl]propyl]amino]pyrid-2-ylamino]-N-ethyl-2,3dihydroxycyklopentankarboxamidu.

·· ···· ·· ···· • · · · · · • · » ·· • · · · ·· • · · ·· ····· ·· ·

- 13 Cyklizace [1S-[Ια,2β,3β,4α(S*)]]-4-[3-amino-4-[[1-[3chlorthien-2-yl)methyl]propyl]amino]pyrid-2-ylamino] -N-ethyl-

2.3- dihydroxycyklopentankarboxamidu za vzniku [1S— [Ια,2β,3β,4a(S*)]]-4-[7-[[l-[(3-chlorthien-2yl) methyl ] propyl ] amino] -3/I-imidazo [4,5-b] pyrid-3-yl ] -N-ethyl-

2.3- dihydroxy-cyklopentankarboxamidu(I) je provedena podle výše uvedeného schématu 1.

Výhodnější provedeni podle vynálezu popisuje syntézu hydrátu dihydrochloridu [1S[Ια,2β,3β,4a(S*)]]-4-[3-amino-4[[1-[3-chlorthien-2-yl)methyl]propyl]amino]pyrid-2-ylamino]N-ethyl-2,3-dihydroxycyklopentankarboxamidu, která je provedena postupným způsobem bez izolace meziproduktů (R)-N[1-[(3-chlorthien-2-yl)methyl]propyl]-2-halogen-3-nitro-4pyridinaminu (X), [3aR-[3aa,4a,6a(R*),6aa]-6-[4-[[1-[(3chlorthien-2-yl)methyl]propyl]amino]-3-nitropyrid-2-ylamino]N-ethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyklopenta-l, 3-dioxol-4karboxamidu (XII) a [3aR-[3aa,4a,6a(R*),6aa]]-6-[4-[[1-[(3chlorthien-2-yl)methyl]propyl]amino]-3-aminopyrid-2-ylamino]N-ethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4karboxamidu (XIII).

2,4-Dihalogen-3-nitropyridin se nechá reagovat s hydrochloridem (R)-1-(3-chlor-thienyl-2-yl)-2-aminobutanu za podmínek uvedených výše, tzn. bazické prostředí a typ rozpouštědla, za vzniku roztoku (R)-N-[1-[(3-chlorthien-2yl)methyl]propyl]-2-halogen-3-nitro-4-pyridinaminu(X). Poté se přidají do roztoku 3aR-[3aa,4a,6a,6aa]-6-amino-Nethyltetrahydro-3,3-dimethyl-2,4-dioxabicyklo[3,3,0]oktan-8karboxamidbenzoát (XI) a báze, směs se zahřívá, dokud neproběhne konverze na [3aR-[3aa,4a,6a(R*),6aa]]-6-[4-[[1[(3-chlorthien-2-yl)methyl]propyl]amino]-3-nitropyrid-2-yl• ·

- 14 amino]-N-ethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyklopenta-l,3dioxol-4-karboxamid(XII).

Reakční směs se pak smíchá s vodou a vodná fáze, která obsahuje rozpouštědlo rozpustné ve vodě a nečistoty, se odstraní z baňky.

Pak se do organického roztoku přidá alkoholické rozpouštědlo, např. methanol, octan amonný a zinek ve formě prášku a reakční směs se zahřívá do té doby, dokud neproběhne redukce [3aR-[3aa,4a,6a(R*),6aa]]-6-[4-[[1-[(3-chlorthien-2yl)methyl]propyl]amino]-3-nitropyrid-2-ylamino]-Nethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4Jí-cyklopenta-1,3-dioxol-4karboxamidu(XII) na [3aR[3aa,4a,6a(R*),6aa]]-6-[4-[[1-[(3chlorthien-2-yl)methyl]propyl]amino]-3-aminopyrid-2-ylamino]N-ethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4karboxamid(XIII).

Zinek a další nerozpustné nečistoty se odstraní filtrací a filtrát se spojí do další reakční baňky. Kyselá hydrolýza [3aR[3aa,4a,6a(R*),6aa]]-6-[4-[[1-[(3-chlorthien-2yl)methyl]propyl]amino]-3-aminopyrid-2-ylamino]-Nethyltetrahydro-2,2-di-methyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4karboxamidu(XIII) se provede přidáním koncentrované HC1 do druhé reakční baňky a zahříváním, dokud neproběhne konverze na [1S [Ια, 2β, 3β, 4a (S*) ] ] -4- [3-amino-4- [ [l-[3-chlor-thien-2yl)methyl]propyl]amino]pyrid-2-ylamino]-N-ethyl-2,3dihydroxycyklopentankarboxamid (XIII). Ochlazením druhé reakční baňky vykrystalizuje hydrát dihydrochloridu [1S[1α,2β,3β,4a(S*)]]-4-[3-amino-4-[[1—[3-chlorthien-2yl)methyl]propyl]amino]pyrid-2-ylamino]-N-ethyl-2,3-dihydroxycyklopentankarboxamidu, který se izoluje filtrací.

V dalším výhodnějším provedení podle vynálezu je popisována výše uvedená postupná syntéza, která dále zahrnuje • · · ·

- 15 konverzi 2,4-dichlor-3-nitropyridinu na 2,4-difluor-3nitropyridin nebo na směs 2,4-difluor-3-nitropyridinu a 2chlor-4-fluor-3-nitropyridinu.

K úspěšnému provedení výše uvedených reakčnich kroků jsou rozpouštědla a činidla z jednotlivých kroků vybrána tak, aby byl přebytek reakčnich činidel a vedlejších produktů snadno odstranitelný filtraci nebo extrakcí, nebo tak, aby v reakční baňce nepůsobily negativně na průběh reakci, které jsou v ni prováděny. Z těchto důvodů jsou výhodná následující činidla a rozpouštědla:

(1) Pro konverzi 2,4-dichlor-3-nitropyridinu na 2,4-difluor3-nitropyridin: KF; tetrafenylfosfoniumbromid; l-methyl-2- pyrrolidinon; toluen.

(1) Pro konverzi 2,4-dihalogen-3-nitropyridinu na [3aR[3aa,4a,6a(R*),6aa]]-6-[4-[[1—[(3-chlorthien-2- yl)methyl]propyl]amino]-3-nitropyrid-2-ylamino]-Nethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyklopenta-l,3-diox-ol-4karboxamid(XII): l-methyl-2-pyrrolidinon: triethylamin:

diizopropylethylamin; 4-methylmorfolin.

(2) Pro konverzi [3aR-[3aa,4a,6a(R*),6aa]]-6-[4-[[1-[(3chlorthien-2-yl)methyl]propyl]amino]-3-nitropyrid-2-ylamino]N-ethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4#-cyklopenta-l,3-dioxol-4karboxamidu(XII) na [3aR-[3aa,4a,6a(R*),6aa]]-6-[4-[[1-[(3chlorthien-2-yl)methyl]propyl]amino]-3-aminopyrid-2-ylamino]N-ethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxoI-4karboxamid(XIII): ethylacetát, methanol, zinek, octan amonný.

(3) Pro konverzi [3aR-[3aa,4a,6a(R*),6aa]]-6-[4-[[1-[(3chlorthien-2-yl)methyl]propyl]amino]-3-aminopyrid-2-ylamino]N-ethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4karboxamidu(XIII) na hydrát dihydrochloridu [1S— [Ια,2β,3β,4a(S*)]]-4-[3-amino-4-[[1-[3-chlorthien-2- yl)methyl]propyl]amino]pyrid-2-ylamino]-N-ethyl-2,3dihydroxycyklopentankarboxamid: ethylacetát, koncentrovaná

HC1.

Výše uvedená postupná syntéza hydrátu dihydrochloridu [1S-[Ια,2β,3β,4a(S*)]]-4-[3-amino-4-[[1-[3-chlorthien-2yl)methyl]propyl]amino]pyrid-2-ylamino]-V-ethyl-2,3dihydroxycyklo-pentankarboxamidu, ve které meziprodukty izolovány, ale spíše nej sou je provedena následná reakce reakční v roztoku, minimalizuje 4 baňky a 2 filtrace, což sníženi technik, krokovou syntézu na 2 má za výsledek podstatné času z týdnů na 1-2 dny, eliminaci hydrogenačních za obvyklých podmínek, produků nebo látek které se špatně provádějí eliminaci izolace olejovitých vytvářejících dehtovité látky, krystalizaci předtím nekrystalizovaných látek, zvýšení čistoty produktu a usnadnění zpracování. Tím postupná syntéza tak podstatně ovlivňuj e jednoduchost krystalizace a zvýšení čistoty konečného léčiva, [1S-[Ια,2β,3β,4a(S*)]]-4-[7-[[l-[(3chlorthien-2-yl)methyl]propyl]amino]-3H-imidazo[4,5-b]pyrid3-yl]-N-ethyl-2,3-dihydroxycyklopentankarboxamidu.

Výše uvedený příkladech, které nikterak omezovat popis bude srozumitelnější na následujících jsou zde uvedeny rozsah předloženého pro názornost a nemají vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

První postupná syntéza hydrátu dihydrochloridu [1S[1α,2β,3β, 4a(S*)]]-4-[3-amino-4-[[1-[3-chlorthien-2yl)methyl]propyl]amino]pyrid-2-ylamino]-N-ethyl-2,3dihydroxycyklopentankarboxami.

Reakční baňka R_x byla naplněna 11,7 g hydrochloridu (R)1-(3-chlor-thienyl-2-yl)-2-aminobutanu (připraveného podle způsobu, který je popsán v PCT/US97/15729, zde je doplněno jako odkaz), 55 ml l-methyl-2-pyrrolidinonem a 13,5 ml N,Ndiizopropylethylaminu při pokojové teplotě. Směs byla míchána. Reakční baňka R_x pak byla při pokojové teplotě naplněna 7 ml vody a 14,4 ml triethylaminu. Směs byla míchána a při pokojové teplotě bylo do reakční baňky R_x přímo přidáno 10,01 g pevného 2,4-dichlor-3-nitropyridinu. Výsledná směs byla zahřívána při teplotě okolo 35°C po dobu 6 hodin za stálého míchání. Směs byla za stálého míchání chlazena na pokojovou teplotu po dobu 16 hodin. Reakční baňka R_x pak byla naplněna 19,97 g 3aR-[3aa,4a,6a,6aa]-6-amino-Nethyltetrahydro-3,3-dimethyl-2,4-dioxybicyklo-[3,3,0]oktan-8karboxamidem, benzoátem a 32,5 ml N,jV-diizopropylethylaminem. Směs byla zahřívána při teplotě 105°C a při této teplotě udržována po dobu 5 hodin. Směs se nechala přes noc ochladit na pokojovou teplotu. Produkt druhé reakce byl identifikován jako [3aR-[3aa,4a,6a(R*),6aa]]-6-[4-[[1-[(3-chlorthien-2yl)methyl]propyl]amino]-3-nitropyrid-2-ylamino]-Nethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4Jf-cyklopenta-l, 3-dioxol-4karboxamid.

Směs pak byla ochlazena pod 15°C a bylo přidáno 80 ml ethylacetátu, 80 ml vody a směs byla ochlazena na teplotu 5-10°C, míchána po dobu 20 minut při udržení této teploty (510°C). Míchání bylo zastaveno a vrstvy byly separovány, obvykle 15-20 minut. Nižší vodná vrsva byla odstraněna.

Ethylacetátová vrstva byla promyta jednou 40 ml studeného vody (teplota 5-10°C) a do ethylacetátové reakční směsi v reakční nádobě R_x bylo přidáno 30 ml methanolu, směs byla míchá 10 minut, poté bylo do reakční nádoby R_x přidáno • · • · · ·

31,9 g octanu amonného a směs byla míchána po dobu 15 minut.

Po přidáni octanu amonného se projevil endotermní charakter reakce. Do reakční nádoby R_x bylo postupně přidáváno 20,3 g zinku ve formě prášku do té doby, dokud nebyl pozorován exothermní charakter reakce. Teplota byla udržována na 50°C.

Směs v reakční nádobě Ri pak byla ochlazena na teplotu 22°C. Směs byla filtrována na filtračním papíře Whatman a filtrát převeden do reakční nádoby R₂. Reakční nádoba R_x byla promyta ethylacetátem, tekutá část přefiltrována a filtrát převeden do reakční nádoby R₂. Filtrační koláč byl promýván ethylacetátem(3x50 ml) a tekutý podíl převeden do baňky R₂ a teplota se zvýšila na 42°C.

Když hydrolýza z větší části proběhla, byla teplota v reakční nádobě R₂ upravena na 22°C a udržována po dobu 2 hodin. Reakční směs pak byla filtrována přes filtrační papír Whatman. Reakční nádoba R₂ byla promyta ethylacetátem a tekutý podíl byl filtrován přes filtrační papír. Bylo získáno 17, 89 g surového hydrátu dihydrochloridu [ 1S— [Ια,2β,3β,4a(S*)]]-4-[3-amino-4-[[1-[ 3-chlorthien-2yl)methyl]propyl]amino]pyrid-2-ylamino]-N-ethyl-2,3dihydroxycyklopentankarboxamidu. Surový produkt byl třikrát promyt 35 ml ethylacetátu a pak převeden do sušárny a sušen při teplotě 50°C za vakua, čímž byl získán hydrát dihydrochloridu [1S-[Ια,2β,3β,4a(S*)]]-4-[3-amino-4-[[1-[3chlorthien-2-yl)methyl]propyl]amino]pyrid-2-ylamino]-N-ethyl2,3-dihydroxycyklopentankarboxamidu (11,69 g, 88,5% w/w test).

Hydrát dihydrochloridu [1S-[Ια,2β,3β,4a(S*)]]-4-[3amino-4-[[1-[3-chlorthien-2-yl)methyl]propyl]amino]pyrid-2ylamino]-N-ethyl-2,3-dihydroxycyklopentankarboxamidu připravený výše uvedeným způsobem byl konvertován na [1S— • · · · • · • 4 · 4

♦ · · • · • · • * • · 4 · ·

-19[Ια,2β,3β,4α(S*)]]-4-[7-[[1-[(3-chlorthien-2yl) methyl] propyl] amino] -3íf-imid-azo [4,5-b] pyrid-3-yl] -Nethyl-2,3-dihydroxycyklopentankarboxamid podle způsobu, který je popsán v PCT/US97/21439, zde je doplněno jako odkaz.

Při jiném způsobu lze hydrát dihydrochloridu [1S[1α,2β,3β, 4a(S*)]]-4-[3-amino-4-[[1-[3-chlorthien-2yl)methyl]propyl]amino]pyrid-2-ylamino]-N-ethyl-2,3dihydroxycyklopentankarboxamidu, připravený podle výše uvedeného způsobu, čistit před konverzí na [1S— [1α,2β,3β,4α(S*)]]-4-[7-[[1-[(3-chlorthien-2yl)methyl]propyl]amino]-3H-imidazo[4,5-b]pyrid-3-yl]-N-ethyl2,3-dihydroxycyklopentankarboxamid níže uvedeným způsobem.

11,69 g hydrátu dihydrochloridu [1S[Ια,2β,3β,4a(S*)]]-4[3-amino-4-[[1-[3-chlorthien-2-yl)methyl]propyl]amino]pyrid2-ylamino]-N-ethyl-2,3-dihydroxycyklopentankarboxamidu, 70 ml izopropylalkohol a 70 ml methanol bylo přidáno do reakční baňky. Směs byla zahřívána při teplotě 68°C po dobu 1 hodiny, filtrována (přibližně při teplotě 50°C) přes filtrační papír Whatman. Produkt ve formě bílé pevné látky byl dvakrát promyt směsí při pokojové teplotě 20 ml směsi izopropylalkoholu a methanolu(1:1) . Produkt ve formě bílé pevné látky byl sušen ve vakuové sušárně po dobu 16 hodin při teplotě 40°C, čímž byl získán hydrát dihydrochloridu [1S-[Ια,2β,3β,4a(S*)]]-4[3-amino-4-[[1-[3-chlorthien-2-yl)methyl]propyl]amino]pyrid2-ylamino]-N-ethyl-2,3-dihydroxycyklopentankarboxamidu (6,95 g, 97-100% w/w test).

• · • · · ·

Přiklad 2

Druhá postupná syntéza hydrátu dihydrochloridu [1S— [1α,2β,3β,4α(Ξ*)]]-4-[3-amino-4-[[1—[3-chlorthien-2yl)methyl]propyl]amino]pyrid-2-ylamino]-W-ethyl-2,3dihydroxycyklopentankarboxamidu

Reakční baňka Ri byla naplněna 49,0 g hydrochloridu (R)1-(3-chlor-thienyl-2-yl)-2-aminobutanu 38,2 g 2,4-dichlor-3nitropyridinu při pokojové teplotě. Reakční baňka R_x pak byla při pokojové teplotě a za stálého míchání dále naplněna 225 ml l-methyl-2-pyrrolidinonu, 120,7 ml N,Ndiizopropylethylaminem a 32,6 ml N-methylmorfolinu.

Reakční baňka Ri byla zahřívána za stálého míchání při teplotě okolo 72°C po dobu 8 hodin. Směs byla za stálého míchání přes noc ochlazena na pokojovou teplotu. Reakční baňka Ri pak byla naplněna 76,3 g 3aR- [3aa, 4a, 6a, 6aa]-6amino-N-ethyltetra-hydro-3,3-dimethyl-2,4dioxabicyklo[3,3,0]oktan-8-karboxamidbenzoátu. Směs byla zahřívána při teplotě 105°C a tato teplota byla udržována po dobu 7 hodin. Směs se nechala přes noc ochladit na pokojovou teplotu. Produkt druhé postupné syntézy byl identifikován jako [3aR-[3aa,4a,6a(R*),6aa]]-6-[4-[[1-[(3-chlorthien-2yl)methyl]propyl]amino]-3-nitropyrid-2-ylamino]-N-ethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4karboxamid.

Reakční směs pak byla ochlazena na teplotu 25°C a do reakční nádoby R_x bylo přidáno 300 ml ethylacetátu a 300 g chloridu amonného(20%). Směs byla míchána při teplotě 25°C po dobu 10 minut. Míchání bylo zastaveno a vrstvy bylo odděleny. Nižší vodná vrstva byla odstraněna.

Do zbývající ethylacetátové vrstvy v reakční baňce R_xbylo přidáno 150 ml vody. Směs byla míchána po dobu 10 minut.

Mícháni bylo zastaveno a vrstvy bylo odděleny. Nižší vodná vrstva byla odstraněna.

Do reakční baňky R_x bylo přidáno 200 ml methanolu a 91 g octanu amonného. Po přidání octanu amonného byl pozorován exotermní charakter reakce. Pak bylo do reakční nádoby R_x po částech přidáváno 58 g zinku, dokud nebyl pozorován exotermní charakter reakce.

Po proběhnutí redukce byla směs v reakční baňce R_xochlazena na teplotu 0°C. Směs byla filtrována přes filtrační papír Whatman a filtrát byl převeden do reakční nádoby R₂. Filtrační koláč byl třikrát promyt 150 ml ethylacetátu a tekutý podíl byl převeden do reakční nádoby R₂. Do reakční nádoby R₂ bylo přidáno 300 ml vody a směs byla míchána po dobu 10 minut. Míchání bylo zastaveno a vrstvy byly odděleny. Nižší vodná vrstva byla odstraněna.

Ethylacetátová vrstva byla filtrována přes filtrační papír Whatman. Reakční nádoba R₂ byla promívána ethylacetátem a tekutý podíl a filtrát byly převedeny do reakční nádoby R₃. Do této reakční nádoby R3 bylo přidáno 180 ml methanolu a 154 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Reakce probíhala při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. V průběhu této doby vznikal bělavý precipitát.

Bělavý precipitát byl izolován filtrací přes filtrační papír Whatman a byl třikrát promýván 150 ml ethylacetátu. Produkt ve formě pevné látky byl sušen ve vakuové sušárně při teplotě 45°C za vzniku hydrátu dihydrochloridu [1S[1α,2β,3β,4α(S*)]]-4-[3-amino-4-[[1-[3-chlorthien-2yl)methyl]propyl]amino]pyrid-2-yl-amino]-N-ethyl-2,3dihydroxycyklopentankarboxamidu (68 g, 61% výtěžek, 80 A% (HPLC) ) . MS 470 (M+H) . Analyticky vypočteno pro

C21H30N5O3CIS.2HCI.H2O: C, 45,13; H, 6,13; N, 12,53; Cl, 19,03, Zjištěno: C, 45,14; H, 6,15 ; N, 12,46 ; Cl, 19,12.

Příklad 3

Příprava 2,4-difluor-3-nitropyridinu

Reakční baňka byla naplněna 1 ekviv. 2,4-dichlor-3nitropyridinu, 3,5 ekviv. KF, 0,05 ekviv. 18-crown-6 a 1methyl-2-pyrrolidinonu. Směs byla zahřívána při teplotě 100°C po dobu 15 hodin a pak ochlazena na teplotu 22°C. Do reakční směsi byl přidán ethylacetát a směs byla míchána po dobu 15 minut. Směs byla promyta vodou a solankou. Ethylacetátová vrstva byla sušena síranem horečnatým a odstraněna za sníženého tlaku za vzniku požadované sloučeniny.

Příklad 4

Třetí postupná syntéza hydrátu dihydrochloridu [1S— [Ια,2β,3β, 4a(S*)]]-4-[3-amino-4-[[1-[3-chlorthien-2yl) methyl]propyl ] amino] pyrid-2-ylamino] -N-ethyl-2,3dihydroxycyklopentankarboxamidu.

Reakční baňka byla naplněna 1 ekviv. hydrochloridu (R)1-(3-chlor-thienyl-2-yl)-2-aminobutanu, 1,05 ekviv. 2,4difluor-3-nitropyridinu a l-methyl-2-pyrrolidinonu. Reakční směs byla ochlazena na teplotu -10°C a byl přidá ΛΓ-methylmorf olin. Po posledním přidání je reakční směs kompletní. Reakční směs byla zahřívána na teplotu 22°C a byl přidán 1,1 ekviv. 3aR-[3aa, 4a,6a,6aa]-6-amino-Nethyltetrahydro-3,3-dimethyl-2,4-dioxabicyklo[3,3,0]oktan-8karboxamidbenzoát a reakční směs byla zahřívána při teplotě 100°C po dobu 1 hodiny, poté byla ochlazena na teplotu 22°C a byl přidán ethylacetát a 20% chlorid amonný. Směs byla míchána, vrstvy byly separovány a nižší vodná vrstva byla odstraněna. Organická vrstva byla promyta vodou a methanolem, poté byl přidán octan amonný. Směs byla míchána po dobu 15 • ·

minut. Do reakční směsi byl přidáván zinek ve formě prášku do té doby, dokud nebyl pozorován exotermni charakter reakce. Teplota reakční směsi byla udržována okolo 50°C.

Reakční směs pak byla ochlazena na teplotu 0°C a filtrována. Reakční nádoba a filtrační koláč byly promyty ethylacetátem. Filtrát byl promýván vodou a filtrován. Do organické vrstvy byly přidány methanol a kyselina chlorovodíková a teplota reakční směsi se zvýšila na 45°C. Směs byla ochlazena na teplotu 22°C a nechala se stát po dobu 2 hodin. Pak byla reakční směs filtrována a reakčná nádoba a filtrační koláč byly promivány ethylacetátem. Produkt ve formě pevné látky byl sušen při teplotě 45°C za tlaku 25 mm HG, dokud neměl konstantní váhu, typicky asi 3 hodiny. Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina ve formě bělavé pevné látky (69% výtěžek, 94 A% (HPLC)), MS 468,470 (100) (M+H, Cl vzorek). Elementární analýza vypočtená pro C21H30N5O3CIS.2HCI.H2O: C, 45,13, H, 6, 13; N, 12,53 ; Cl, 19,03; S, 5,74. Naměřeno: C, 45,11; H, 6,03; N, Cl, 19,16 ; S, 5,98.

Přiklad 5

Čtvrtá postupná syntéza hydrátu dihydrochloridu [1S— [Ια,2β, 3β, 4a(S*)]]-4-[3-amino-4-[[1-[3-chlorthien-2yl)methyl]propyl]amino]pyrid-2-ylamino]-N-ethyl-2,3dihydroxycyklopentankarboxamidu.

Do 250 ml baňky s kruhovým dnem bylo přidáno 10,5 g KF, 3,2 g tetrafenylfosfoniumbromidu, 33 ml l-methyl-2pyrrolidinonu a 130 ml toluenu. Toluen byl oddestilován za sníženého tlaku (80 mbar, 60-70°C) kvůli odstraněni zbylé vlhkosti(110 ml pospojovaný podíl). Poté byla kašovitá směs za atm. dusíku ochlazena na teplotu 24°C. Bylo přidáno 10 • · · ·

g(0,052 mol) 2,4-dichlor-3-nitropyridinu a směs byla za stálého mícháni pod atm. N₂ zahřívána na teplotu 100°C. Po přibližně 10 hodinách bylo pomocí HPLC prokázáno, že byla provedena kompletní konverze na 2,4-difluor-3-nitropyridin.

Reakční směs pak byla ochlazena na teplotu 0°C a bylo přidáno 26,2 g (0,26 mol) 4-methylmorfolinu. Do reakční směsi byl pomalu po kapkách přidáván roztok 10,6 g (0,047 mol) hydrochloridu (R)-1-(3-chlor-thienyl-2-yl)-2-aminobutanu v 15 ml l-methyl-2-pyrrolidinonu, přičemž teplota byla udržována v rozpětí -5-0°C pomocí ledové lázně s příslušnou solí. Pomocí HPLC byla zjištěna úplná konverze 2,4-difluor-3nitropyridinu na aminovaný produkt.

Reakční směs byla ohřátá na teplotu 24°C. Bylo přidáno

17,0 g (0,048) 3aR-[3aa, 4α,6a,6aa]-6-amino-Nethyltetrahydro-3,3-dimethyl-2,4-dioxabicyklo[3,3,0]oktan-8karboxamidbenzoátu a směs byla zahřívána při teplotě 90°C po dobu 4 hodin. Po 4 hodinách byla pomocí HPLC zjištěna úplná konverze na [3aR-[3aa,4a,6a(R*),6aa]]-6-[4-[[1-[(3chlorthien-2-yl)methyl]propyl]amino]-3-nitropyrid-2-ylamino]N-ethyltetra-hydro-2,2-dimethyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4karboxamid. Reakční směs byla ochlazena na teplotu 24°C, zředěna 80 ml ethylacetátu a promyta 80 ml 20% vodného roztoku chloridu amonného. Vodná fáze byla oddělena a odstraněna. Organická fáze byla promyta 40 ml vody, vodná fáze odstraněna, do organické fáze bylo přidáno 24 ml methanolu a 27,0 g (0,35 mol) octanu amonného. Směs byla ochlazena na teplotu 5°C v ledové lázni. Po kouskách bylo přidáno 17 g (0,26 mol) zinku ve formě prášku(reakce je exotermní), přičemž teplota byla udržována pod 40°C. Po přidání se tmavě žlutá barva reakční směsi změnila na světle žlutou barvu a vytvořil se našedivělý precipitát. Podle TLC redukce proběhla úplně.

Směs byla ochlazena na teplotu 0°C a filtrována k odstranění soli zinku. Filtrační koláč byl třikrát promyt 40 ml ethylacetátu a spojený filtrát a tekutý podíl byly promívány vodou. Během tohoto zpracování se vytvořily anorganické precipitáty, které byly odstraněny filtrací, poté bylo do organické fáze přidáno 27 ml methanolu a 33 ml koncentrované HC1. Teplota směsi byla zvýšena na 40°C. Směs pak byla chlazena na teplotu 24°C po dobu 3 hodin, po kterých podle HPLC proběhlo odstranění chránících skupin z acetonidu.

Směs byla ochlazena na teplotu 0°C a pevný, hnědý precipitát byl izolován filtrací.

Reakčni baňka a filtrační koláč byly třikrát promývány ml studeného(5°C) ethylacetátu. sušárně (45°C,

Pevná látka mm Hg) na pak byla konstantní sušena ve hmotnost(4 vakuové hodiny), čímž byla získána požadovaná sloučenina(22,9 g, ze dichlor-3-nitropyridin) jako bělavá pevná látka. Analyticky vypočteno pro C2iH3₄Cl₃N₅O₄Si: C, 45,13; H, 6,13 ; N, 12,53; S, 5,74; Cl 19,03. Naměřeno: C, 45, 32; H, 6,31; N, 12,24; S, 5,86; Cl 18,90.

Ve výše uvedené popisné části byly popsány nejvýhodnější provedení vynálezu, nicméně musí být zřetelné, že předložený vynález není limitován uvedenými provedeními, ale zahrnuje různé modifikace a ekvivaletní změny v rozsahu a charakteru vynálezu, který je plně definován v přiložených patentových nárocích. Všechny patenty a přihlášky vynálezu citované v této přihlášce jsou zde doplněny jako odkaz.

Claims

Patentové nároky

1. Způsoby přípravy vzorce
2-halogen-3-nitro-4-aminopyridinu )f-(Y)_a-z N-H

NO₂

X₂ kde X je nerozvětvený nebo rozvětvený řetězec alkylenové, cykloalkylenové nebo cykloalkenylenové skupiny;

X₂ je Cl nebo F; Y je NR₄, 0 nebo S; index a

0 nebo 1;

a Z má vzorec (Z₂)n

Z1-| ^Ra ^Rb nebo kde Z je N, CR₅, (CH)_m-CR₅ nebo a Z₂ je N, NR₆, 0 nebo S, index substituenty R₄, R5 a R₆ (CH)_m-N, index m je 1 nebo 2; n je 0 nebo 1:

jsou nezávisle H, alkylová, arylová nebo heterocyklylová skupina; a substituenty R_a a R_bjsou nezávisle H, OH, alkylová, hydroxyalkýlová, alkylmerkaptylová, thioalkylová, alkoxy, alkoxyalkylová, amino, alkylamino, karboxylové, acylová skupina, halogen, karbamoylová, alkyl-karbamoylová, arylová nebo heterocyklylová skupina;

vyznačující se tím, že zahrnuje reakci 2,4dihalogen-3-nitropyridinu vzorce • · * · • · kde Χχ je F a X₂ je Cl nebo F, s aminem vzorce H₂N-X(Y)_a-Z.

2. Způsob přípravy podle nároku 1 vyznačující se tím, že jak Χχ ,tak i X₂ jsou F.
3. Způsob přípravy podle nároku 1 vyznačující se tím, že X je nerozvětvený nebo rozvětvený alkylenový řetězec; index a=0; substituenty R₄, R₅ a Rg jsou nezávisle H nebo (Z₂)n £ >

alkylová skupina; a Z je ^Rb ; přičemž Ζχ je N, CR₅, (CH)_m-CR₅ nebo (CH)_m-N, index m nabývá hodnot 1 nebo 2; a Z₂ je N, NR₆, 0 nebo S, index n je 0 nebo 1.
4. Způsob přípravy podle nároku 1 vyznačující se tím, že H₂N-X-(Y)_a-Z je (R)—1-3(chlorthien-2-yl)-2-aminobutan.
5. Způsob přípravy podle nároku 1 vyznačující se tím, že dále zahrnuje krok, ve kterém dochází k reakci 2-halogen3-nitro-4-aminopyridinu s chráněným dihydroxyaminocyklopentanem vzorce • · 9 * · 9 • · · • · • · • · · · · • 9 · ·· · • » 9 ·· • 9 ·· • · • 99 za vzniku 2,4-diamino-3-nitropyridinu vzorce f-(Y)a-Z kde T

Rix ° _ZN-C je nebo

R3O-CH2;

Q je ch₂ nebo 0;

substituenty

R₂, R₂ a R₃ jsou nezávisle atom vodíku, alkylová, arylová nebo skupina;

heterocyklylová jsou nezávisle atom vodíku, a substituenty R? a Rg karbamoylová, alky1-karbamoylová, acylová, alkoxykarbonylová, aryloxykarbonylová skupina nebo alkylová, aralkylová, dialkyl-karbamoylová, aralkoxykarbonylová, substituenty R₇ a R₈ společně kde substituent R_c je atom vytvářejí ’ vodíku nebo alkylová

X

H 0R_c r

skupina, , kde substituenty alkylová skupina,

Rd a R_e jsou nezávisle atom nebo společně s atomem uhlíku, ke vodíku, kterému jsou připojeny vytvářejí 1,1-cykloalkylovou skupinu.
6. Způsob přípravy podle nároku 5 vyznačující se tím, že Q je CH₂; substituenty R_x a R₂ jsou nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina;

Rix ° _ZN-C

T je ^R2 jsou alkylová skupina substituenty R_d a R_e ; a substituenty R₇ a R₈

X nebo společně vytvářejí Rd R<

jsou nezávisle atom vodíku, alkylová e, kde skupina, nebo společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny vytvářejí 1,1-cykloalkylovou skupinu.
7. Způsob přípravy podle nároku 5 vyznačující se tím, že dále zahrnuje krok, ve kterém dochází k redukci 2,4-diamino-3-nitropyridinu za vzniku 2,3,4,-triaminopyridinu vzorce >f-(Y)a-Z
8. Způsob přípravy podle nároku 7 vyznačující se tím, že dále zahrnuje krok, ve kterém dochází k odstranění substituentů R₇ a R₈.
9. Způsob přípravy podle nároku 8 vyznačující se tím, že dále zahrnuje krok, ve kterém dochází k reakci 2,3,4triaminopyridinu s esterem orthoformiátu, formamidinacetátem nebo dimethylformamid-dimethylacetalem za vzniku sloučeniny vzorce

- 30 • ΦΦΦ ^-(Y)a-Z
10. Způsob přípravy (R)-Ν-[1-[(3-chlorothien-2- yl)methyl]propyl]-2-halogen-3-nitro-4-pyridinaminu vyznačující se tím, že dále zahrnuje krok, ve kterém dochází (a) k reakci 2,4-dihalogen-3-nitropyridinu, přičemž halogen je Cl nebo F, s hydrochloridem (R)-(3-chlorothien-2yl)-2-aminobutanu.
11. Způsob přípravy podle nároku 10 vyznačující se tím, že dále zahrnuje krok, ve kterém dochází (b) k reakci (R)-N-[1-[(3-chlorothien-2-yl)methyl]propyl]-2-halogen-3nitro-4-pyridinaminu s 3aR-[3aa,4a,6a,6aa]-6-amino-Nethyltetrahydro-3,3-di-methyl-2,4-dioxabicyklo[3,3,0]oktan-8karboxamidu, benzoátu za vzniku [3aR-[3aa,4a,6a(R*),6aa]]-7[4-[ [1-[(3-chlorothien-2-yl)methyl]propyl]amino]-3nitropyrid-2-ylamino]-N-ethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4Hcyklopenta-1,3-dioxole-4-karboxamidu.
12. Způsob přípravy podle nároku 11 vyznačující se tím, že dále zahrnuje krok, ve kterém dochází (c) k redukci [3aR-[3aa,4a,6a(R*),6aa]]-6-[4-[[1-[(3-chlorothien-2yl)methyl]propyl]amino]-3-nitropyrid-2-ylamino]-N- « · · · · « • » ·

- 31 ethyltetrahydro-2,2-di-methyl-4Jf-cyklopenta-1, 3-dioxol-4karboxamidu za vzniku [3aR-[3aa,4a,6a(R*),6aa]]-6-[4-[[ΙΕ (3-chloro-thien-2-yl)methyl]propyl]amino]-3-aminopyrid-2ylamino]-N-ethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4/T-cyklopenta-l,3dioxole-4-karboxamidu.
13. Způsob přípravy podle nároku 12 vyznačující se tím, že dále zahrnuje krok, ve kterém dochází (d) k hydrolýze [3aR-[3aa,4a,6a(R*),6aa]-6-[4-[[1-[(3-chlorothien2-yl)methyl]propyl]amino]-3-aminopyrid-2-ylamino]-Nethyltetrahydro-2,2-di-methyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4karboxamidu za vzniku hydrátu dihydrochloridu [1S[1α,2β,3β,4α(3*>]]-4-[3-amino-4-[[1-[3-chlorothien-2- yl)methyl]propyl]amino]pyrid-2-ylamino]-N-ethyl-2,3dihydroxycyklopentankarboxamidu.
14. Způsob přípravy podle nároku 13 vyznačující se tím, že dále zahrnuje krok, ve kterém dochází k regeneraci hydrátu dihydrochloridu [1S-[Ια,2β,3β, 4α(S*)]]-4-[3-amino-4[[1-[3-chlorothien-2-yl)methyl]propyl]amino]pyrid-2-ylamino]N-ethyldihydroxycyklopentankarboxamidu.
15. Způsob přípravy podle nároku 14 vyznačující se tím, že dále zahrnuje krok, ve kterém dochází k reakci hydrátu dihydrochloridu [1S-[Ια,2β,3β,4a(S*)]]-4-[3-amino-4[[1-[3-chlorothien-2-yl)methyl]propyl]amino]pyrid-2-ylamino]N-ethyldihydroxycyklopentankarboxamidu s esterem orthoformiátu, formamidinacetátem nebo s dimethylformamid•· ··*♦ dimethylacetalem za vzniku [1S-[Ια,2β, 3β, 4a(S*)]]-4-[7-[ [ΙΕ (3-chlorothien-2-yl) methyl] propyl] amino] -3/f-imidazo [4,5— b]pyrid-3-yl]-N-ethyl-2,3-dihydroxycyklopentankarboxamidu.
16. Způsob přípravy podle nároku 13 vyznačující se tím, že uvedené kroky (a)-(d) jsou provedeny postupně bez izolace meziproduktů (R) -N-[1-[(3-chlorothien-2- yl)methyl]propyl]-2-halogen-3-nitro-4-pyridinaminu, [3aR[3aa, 4a,6a(R*),6aa]]-6-[4-[[1-[(3-chlorothien-2yl)methyl]propyl]amino]-3-nitropyrid-2-ylamino]-Nethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4karboxamidu a [3aR-[3aa,4a,6a(R*),6aa]]-6-[4-[[1-[(3chlorothien-2-yl)methyl]propyl]amino]-3-aminopyrid-2ylamino]-N-ethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyklopenta-l,3dioxol-4-karboxamidu.
17. Způsob přípravy podle nároku 16 vyznačující se tím, že 2,4-dihalogen-3-nitropyridin je 2,4-difluor-3nitropyridin nebo směs 2,4-difluor-3-nitropyridinu a 2-chlor-4-fluor-3-nitropyridinu.
18. Způsob přípravy podle nároku 16 vyznačující se tím, že dále zahrnuje krok, ve kterém dochází ke konverzi 2,4-dichlor-3-nitropyridinu na směs 2,4-difluor-3nitropyridinu a 2-chlor-4-fluor-3-nitropyridinu.