CZ2001151A3

CZ2001151A3 - Fosfororganické sloučeniny a jejich použití

Info

Publication number: CZ2001151A3
Application number: CZ2001151A
Authority: CZ
Inventors: Hassan Jomaa
Original assignee: Hassan Jomaa
Priority date: 1999-07-09
Filing date: 1999-07-09
Publication date: 2001-06-13

Abstract

Fosfororganické sloučeniny obecného vzorce (I), přičemž B je buď etherová skupina vzorce (II) nebo ketoskupina vzorce (III) nebo pěti- a/nebo šestičlenná cyklická sloučenina, a jejich použití k výrobě léčiv pro terapeutické a profylaktické ošetřování infekcí způsobených viry, bakteriemi, houbami a parazity u člověka nebo u zvířete, jakož i jejich použitíjako fungicid, baktericid a herbicid u sortlin.

Description

Fosfororganické sloučeniny a jejich použití

Oblast techniky

Vynález se týká fosfororganických sloučenin, jejich solí, esterů a amidů, jakož i jejich použití k výrobě léčiv pro terapeutické a profylaktické ošetřování infekcí, které jsou u člověka a zvířete vyvolávány viry, bakteriemi, houbami a parazity a jejich použití jako fungicidu, baktericidu a herbicidu u rostlin. Fosfororganické sloučeniny podle vynálezu zahrnují fosfinoylderiváty, deriváty kyseliny fosfinové a deriváty kyseliny fosfonové.

Dosavadní stav techniky

Deriváty kyseliny fosfonové jsou již známy. Tak se na příklad antimikrobiální aktivita derivátů kyseliny aminohydrokarbylfosfonové popisuje v Curr. Chemoter. Infect. Dis., Proč. Int. Congr. Chemoter., 11^th; 1980, Vol. 1; str. 355-8, v DE 27 33 658, podané 9. února 1978, v EP-A-0 009 686 podané 16, dubna 1980, v Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Bd. 19, Nr. 6, str. 1013-1023 a v Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Bd. 22, Nr. 4, str. 560-563. Dále byly deriváty kyseliny aminohydrokarbylfosfonové jako herbicidy popsány již v Chemical Abstracts Vol. 105, No. 19, 10. listopadu 1986 a JP 61 106504 A a US-A-4 693 742, 15. září 1987.

Z Chemical Abstracts , Vol. 11, No. 11, 11. září 1989 a Bioorg. Khim.; 1989, Vol. 15(5), str, 627-33 jsou dále jako inhibitory karnozinsyntetázy známy adenosylestery kyseliny aminooxopropylfosfonové stejně jako kyseliny aminooxobutylfosfonové. V J. Org. Chem. sv. 61, č. 20 se na stranách 7212-7216 popisuje N-hydroxyfosfonformamid jakož i jeho použití k inhibici virů.

Existuje silná poptávka obohatit ošetřování člověka a zvířete, právě tak jako poskytnout prostředky pro ochranu rostlin, které mají nejen silnou účinnost, ale proti jiným léčivům, resp. prostředkům pro ochranu rostlin, vykazují i méně vedlejších účinků resp. způsobují menší zatěžování životního prostředí a tak znamenají pro člověka menší zdravotní ohrožení.

· * · • * · • · ♦ • · «

Podstata vynálezu

Úkolem předloženého vynálezu je připravit substanci, kterou lze u lidí a zvířat nasazovat universálně při infekcích viry, bakteriemi, houbami a parazity a u rostlin jako fungicid, baktericid a herbicid, a která splňuje shora uvedené podmínky.

Tento úkol byl zcela překvapujícím způsobem vyřešen skupinou látek definovaných v páteřovém nároku 1. Tato skupina látek vykazuje jak antiinfekční působení proti virům, bakteriím, houbám, jednobuněčným a vícebuněčným parazitům tak i fungicidní, baktericidní a herbicidní působení u rostlin.

Fosfororganické sloučeniny podle vynálezu odpovídají obecnému vzorci (I):

^R1\ Ϊ /N-B-Ρ-Ή₃ (I) ve kterém Ri a R₂ jsou stejné a jsou voleny ze skupiny, kterou tvoří vodík, substituovaný a nesubstituovaný alkyl, substituovaný a nesubstituovaný hydroxyalkyl, substituovaný a nesubstituovaný alkenyl, substituovaný a nesubstituovaný alkinyl, substituovaný a nesubstituovaný aryl, substituovaný a nesubstituovaný acyl, substituovaný a nesubstituovaný cykloalkyl, substituovaný a nesubstituovaný aralkyi, substituovaný a nesubstituovaný heterocyklický zbytek, halogen, OXi a OX₂, při čemž Χϊ a X₂ mohou být stejné nebo rozdílné a jsou voleny ze skupiny, kterou tvoří vodík, substituovaný a nesubstituovaný alkyl, substituovaný a nesubstituovaný hydroxyalkyl, substituovaný a nesubstituovaný alkenyl, substituovaný a nesubstituovaný alkinyl, substituovaný a nesubstituovaný aryl, substituovaný a nesubstituovaný acyl, substituovaný a nesubstituovaný cykloalkyl, substituovaný a nesubstituovaný aralkyi, substituovaný a nesubstituovaný heterocyklický zbytek,

B je voleno ze skupiny, která je tvořena etherovou skupinou (II)

H

-Ai-O-A₂-i- (II)

H • · • · • ♦ · přičemž Ai a A₂, z nichž A₂ může i odpadnout, jsou stejné nebo rozdílné a jsou voleny ze skupiny, kterou tvoří alkylenový zbytek, alkenylenový zbytek a hydroxyalkylový zbytek, ketoskupinou (III)

-A₃-C-A4- (lil) přičemž A₃ a A4, z nichž jedno nebo obě mohou i odpadnout, jsou stejné nebo rozdílné a jsou voleny ze skupiny, kterou tvoří alkylenový zbytek, alkenylenový zbytek a hydroxyalkylový zbytek, a pěti- a šestičlennými cyklickými, zejména heterocyklickými sloučeninami, které vedle uhlíku obsahují jako součást kruhu alespoň jeden heteroatom, přičemž heteroatom je vybrán ze skupiny, která je tvořena kyslíkem a dusíkem, přičemž R₃ a R₄ jsou stejné nebo rozdílné a jsou voleny ze skupiny, která se skládá z vodíku, substituovaného a nesubstituovaného alkylu až s 26 uhlíkovými atomy, substituovaného a nesubstituovaného hydroxyalkylu až s 26 uhlíkovými atomy, substituovaného a nesubstituovaného arylu, substituovaného a nesubstituovaného acylu, substituovaného a nesubstituovaného aralkylu, substituovaného a nesubstituovaného alkenylu až s 26 uhlíkovými atomy, substituovaného a nesubstituovaného alkinylu až s 26 uhlíkovými atomy, substituovaného a nesubstituovaného cykloalkylu, substituovaného a nesubstituovaného heterocyklického zbytku, halogenu, OX₃ nebo OX₄, přičemž X₃ nebo X₄ mohou být stejné nebo rozdílné a jsou voleny ze skupiny, která se skládá z vodíku, substituovaného a nesubstituovaného alkylu až s 26 uhlíkovými atomy, substituovaného a nesubstituovaného hydroxyalkylu až s 26 uhlíkovými atomy, substituovaného a nesubstituovaného arylu, substituovaného a nesubstituovaného aralkylu, substituovaného a nesubstituovaného alkenylu až s 26 uhlíkovými atomy, substituovaného a nesubstituovaného alkinylu až s 26 uhlíkovými atomy, substituovaného a nesubstituovaného cykloalkylu, substituovaného a nesubstituovaného heterocyklického zbytku, silylu, kationtu organické a anorganické base, zejména kovu první, druhé nebo třetí hlavní skupiny periodického systému, amonia, substituovaného amonia a amoniových sloučenin, které se odvozují od ethylendiaminu nebo aminokyselin, a jejich farmaceuticky přijatelných solí, esterů a amidů a solí esterů, s výjimkou H₂N(CH₂)₂CO(CH₂)_nP(O)(OH)OH s n = 1 nebo 0 a

H( HO)NCOP(O)(ONa)₂.

Zvláště jsou preferovány sloučeniny, které odpovídají vzorci (IV)

při čemž R₂ je voleno ze skupiny, která sestává z acetylu a formylu,

Ai je voleno ze skupiny, kterou tvoří methylen, ethylen, ethenylen, hydroxyethylen, 2hydroxypropylen a

R₃je voleno ze skupiny, kterou tvoří vodík, methyl, ethyl, hexadekanyl, oktadekanyl a OX3 a

X₃ a X4 je voleno ze skupiny, kterou tvoři vodík, sodík, draslík, methyl, ethyl, hexadekanyl a oktadekanyl a pokud jsou obě přítomny mohou být stejné nebo rozdílné.

Řetězec -Ai-O-C(ZY)- je přednostně tvořen jedním kyslíkovým atomem a dvěma nebo třemi uhlíkovými atomy (substituenty se nepočítají), preferovány jsou zejména dva uhlíkové atomy.

Z etherových sloučenin jsou zejména preferovány sloučeniny volené ze skupiny, kterou tvoří disodná sůl kyseliny [(N-formyí-N-hydroxylamino)methoxyjmethylfosfonové, disodná sůl kyseliny [(N-acetyl-N-hydroxylamino)methoxyjmethylfosfonové, disodná sůl kyseliny [2-(N-formyl-N-hydroxylamino)ethenoxyjmethylfosfonové, disodná sůl kyseliny [2-(N-acetyl-N-hydroxylamino)ethenoxyjmethylfosfonové, disodná sůl kyseliny [3-(N-formyl-N-hydroxylamino)-2hydroxypropoxyjmethylfosfonové, disodná sůl kyseliny [3-(N-acetyl-Nhydroxylamino)-2-hydroxypropoxy]methylfosfonové.

Dále jsou preferovány sloučeniny, které odpovídají vzorci (V)

R₂

N—A1

-A₂ P-R3 (v)

0X4 při čemž R₂ je voleno ze skupiny, která sestává z acetylu a formylu ·

hydroxylamino)-1-oxopropyl-fosfonové, hydroxylamino)-1-oxopropylfosfonové,

3-(N-acetyl-N3-(N-formyl-NAi je voleno ze skupiny, kterou tvoří methylen, ethylen, ethenylen, hydroxymethylen, hydroxyethylen, 2-hydroxypropylen,

A₂ odpadá neboje methylen,

R₃ je voleno ze skupiny, kterou tvoří vodík, methyl, ethyl, hexadekanyl, oktadekanyl a OX₃ a

X₃ a X₄ je voleno ze skupiny, kterou tvoří vodík, sodík, draslík, methyl, ethyl, hexadekanyl a oktadekanyl a pokud jsou obě přítomny mohou být stejné nebo rozdílné.

Řetězec -A1-CO-A2- je přednostně tvořen dvěma až čtyřmi uhlíkovými atomy (substituenty se nepočítají), preferovány jsou zejména tři uhlíkové atomy.

Z těchto sloučenin se jako zvlášť preferované ukázaly disodná sůl kyseliny 2(N-formyl-N-hydroxylamino)-l-oxoethylfosfonové, disodná sůl kyseliny 2-(N-acetyl-Nhydroxylamino)-1-oxoethyl-fosfonové, disodná sůl kyseliny 3-(N-formyl-Ndisodná sůl kyseliny disodná sůl kyseliny hydroxylamino)-1-oxo-2-propenylfosfonové, disodná sůl kyseliny 3-(N-acetyl-Nhydroxylamino)-1-oxo-2-propenylfosfonové, disodná sůl kyseliny 4-(N-formyl-Nhydroxylamino)-1-oxo-3-hydroxybutylfosfonové, disodná sůl kyseliny 4-(N-acetyl-Nhydroxylamino)-1-oxo-3-hydroxybutylfosfonové, disodná sůl kyseliny 3-(N-formyl-Nhydroxylamino)-2-oxopropylfosfonové, disodná sůl kyseliny 3-(N-acetyl-Nhydroxylamino)-2-oxopropylfosfonové, disodná sůl kyseliny 4-(N-formyl-Nhydroxylamino)-3-oxo-2-hydroxy-2-methylbutylfosfonové, disodná sůl kyseliny 4-(Nacetyl-N-hydroxylamino)-3-oxo-2-hydroxy-2-methylpropylfosfonové, disodná sůl kyseliny 4-(N-formyl-N-hydroxylamino)-3-oxo-2-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-butylfosfonové, disodná sůl kyseliny 4-(N-acetyl-N-hydroxylamino)-3-oxo-2-hydroxy-2(hydroxymethyl)-propylfosfonové.

U cyklických sloučenin mohou být aminoskupina a fosforový atom vázány na libovolný z C-atomů kruhu. Dává se však přednost sloučeninám, ve kterých jsou vázány na dva C-atomy, které jsou odděleny jen jedním dalším atomem. U heterocyklických sloučenin jsou oba uhlíkové atomy odděleny od sebe nejvhodněji heteroatomem.

Přednost se dává zejména následujícím sloučeninám:

• ·

Zvláštnosti hořejších definic a vhodné příklady se uvádějí v následujícím:

Acyl je substituent, který je odvozen od kyseliny, jako organické karboxylové kyseliny, kyseliny uhličité, kyseliny karbamové nebo od jednotlivým nahoře uvedeným kyselinám odpovídající thiokyseliny nebo imidokyseliny, nebo organické sulfonové kyseliny, při čemž tyto kyseliny zahrnují příslušné alifatické, aromatické a/nebo heterocyklické skupiny v molekule, jakož i karbamoyl nebo karbamimidoyl. Vhodné příklady pro tyto acylskupiny jsou uvedeny v následujícím.

Jako alifatické acylskupiny se označují acylové zbytky pocházející od alifatické kyseliny, k nimž náleží následující:

alkanoyl (např. formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl atd.);

alkenoyl (např. akryloyl, methakryloyl, krotonoyl atd.);

alkylthioalkanoyl (např. methylthioacetyi, ethylthioacetyl atd.);

alkansulfonyl (např. mesyl, ethansulfonyl, propansulfonyl atd.);

alkoxykarbonyl (např. methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, * isopropoxykarbonyl, butoxykarbonyl, isobutoxykarbonyl atd.);

alkylkarbamoyl (např. methylkarbamoyl atd.);

(N-alkyl)-thiokarbamoyl (např. (N-methyl)-thiokarbamoyl atd.); alkylkarbamimidoyl (např. methylkarbamimidoyl atd); oxalo;

alkoxalyl (např. methoxalyl, ethoxalyl, propoxalyl atd.).

U shora uvedených příkladů pro alifatické acylskupiny může alifatická uhlovodíková část, zejména alkylová skupina resp. alkanový zbytek, vykazovat v • · ··

v daném případě jeden nebo více vhodných substituentů jako amino, halogen (např. fluor, chlor, brom atd.), hydroxy, hydroxyimino, karboxy, dkoxy (např. methoxy, ethoxy, propoxy atd.), alkoxykarbonyl, acylamino (např. benzyloxykarbonylamino atd.), acyloxy (acetoxy, benzoyloxy atd. ) a jim podobných; jako preferované alifatické acylové zbytky s takovými substituenty je možno jmenovat alkanoyly substituované např. amino, karboxy, amino a karboxy, halogen, acylamino a podobně.

Jako aromatické acylové zbytky se označují acylové zbytky, které se odvozují od kyseliny se substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinou, při čemž arylová skupina může zahrnovat fenyl, toluyl, xylyl, naftyl, a jim podobné; Vhodné příklady jsou uvedeny v následujícím:

aroyl (např. benzoyl, toluoyl, xyloyl, naftoyl, ftaloyl atd.);

aralkanoyl (např. fenylacetyl atd.);

aralkenoyl (např. cinnamoyl);

aryloxyalkanoyl (např. fenoxyacetyl atd,);

arylthioalkanoyl (např. fenylthioacetyl atd.);

arylaminoalkanoyl (např. N-fenylglcyl atd.);

arensulfonyl (např. benzensulfonyl, tosyl resp. toluensulfonyl, naftalensulfonyl atd ); aryloxykarbonyl (např. fenoxykarbonyl, naftyloxykarbonyl atd.); aralkoxykarbonyl (např. benzyloxykarbonyl atd.); arylkarbamoyl (např. fenyl karbamoyl, naftyl karbamoyl atd.); arylglyoxyloyl (např. fenylglyoxyloyl atd.).

U shora uvedených příkladů pro aromatické acylové zbytky může aromatická uhlovodíková část (zejména arylový zbytek) a/nebo alifatická uhlovodíková část (zejména alkanový zbytek) vykazovat případně jeden nebo více vhodných substituentů, takových, jaké již byly uvedeny jako vhodné substituenty skupiny pro alkylový zbytek resp. alkanový zbytek. Zejména a jako příklad pro preferované aromatické acylové zbytky se zvláštními substituenty se uvádějí halogenem a hydroxy, nebo halogenem a acyloxy substituovaný aroyl a hydroxy, hydroxyimino, dihalogenalkanoyloxyimino substituovaný aralkanoyl tak jako arylthiokarbamoyl (např. fenylthiokarbamoyl atd.);

arylkarbamimidoyl (např. fenylkarbamimidoyl atd.).

Jako heterocyklický acylový zbytek se rozumí acylový zbytek, který je odvozen od kyseliny s hete rocyklickým zbytkem; sem náleží:

φφ φφφ φ φ φ φ • Φ Φφ φφφ φ heterocyklický karbonyl, u kterého je heterocyklickým zbytkem aromatický nebo alifatický pěti- až šestičlenný heterocyklus s nejméně jedním heteroatomem ze skupiny dusík, kyslík a síra (např. thiofenyl, furoyl, pyrrolkarbonyl, nikotinoyl atd.); heterocyklus-alkanoyl, u něhož je heterocyklický zbytek pěti- až šestičlenný a vykazuje nejméně jeden heteroatom ze skupiny dusík, kyslík a síra (např. thiofenylacetyl, furylacetyl, imidazolylpropionyl, tetrazolylacetyl, 2-(2-amino-4thiazolyl)-2-methoxyíminoacetyl atd.) a podobně.

U hořejších příkladů pro heterocyklické acylové zbytky může heterocyklus a/nebo alifatická uhlovodíková část vykazovat případně jeden nebo více vhodných substituentů, jako tytéž, které již byly uvedeny jako vhodné pro alkylové resp. alkanové skupiny.

Alkyl je alkylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem až do 9 uhlíkových atomů jako methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, terč. butyl, pentyl, hexyl a podobně, pokud není definován jinak.

Hydroxyalkyl je alkylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem až do 9 uhlíkových atomů, který, pokud není definován jinak, vykazuje nejméně jednu hydroxylovou skupinu, nejlépe jednu nebo dvě hydroxyskupiny.

K alkenylu náleží alkenylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem až do 9 uhlíkových atomů jako např. vinyl, propenyl, (např. 1-propenyl, 2-propenyl), 1-methylpropenyl, 2-methylpropenyl, butenyl, 2-ethylpropenyI, pentenyl, hexenyl, pokud není definováno jinak.

K alkinylu náleží alkinylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem až do 9 uhlíkových atomů , pokud není definováno jinak.

Cykloalkyl představuje především případně substituovaný C₃ - Cycykloalkyl; jako možné substituenty jsou vhodné mezi jiným alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxy (např. methoxy, ethoxy atd.), halogen (např. fluor, chlor, brom atd.), nitro a podobně.

Aryl je zbytek aromatického uhlovodíku, jako fenyl, naftyl atd., který může případně vykazovat jeden nebo více substituentů jako alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxy (např. methoxy, ethoxy atd.), halogen (např. fluor, chlor, brom atd.), nitro a podobně.

K aralkylu náleží mono-, di-, trifenylalkyly jako benzyl, fenethyl, benzhydryl, trityl a podobně, při čemž aromatická část může případně vykazovat jeden nebo více vhodných substituentů jako alkoxy (např. methoxy, ethoxy atd.), halogen (např. fluor, chlor, brom atd.), nitro a podobně.

• 9 ·· · ·

K alkylenu náleží alkylenové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem až do 9 uhlíkových atomů, které mohou být znázorněny vzorcem -(C_nH_2n)-, v němž n je celé číslo od 1 do 9, jako je methylen, ethylen, trimethylen, methylethylen, tetramethylen, 1-methyltrimethylen, 2-ethylethylen, pentamethylen, 2methyltetramethylen, isopropylethylen, hexamethylen a podobně; preferované alkylenové zbytky mají až do 4 uhlíkových atomů a zvláště jsou preferovány zbytky se 3 uhlíkovými atomy jako např. trimethylen. Vodíkové atomy mohou být nahrazeny i substituenty, jako na příklad halogenovými zbytky.

K alkenylenu náleží alkenylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem až do 9 uhlíkových atomů, které mohou být znázorněny vzorcem -(C_nH₂n-2)-, v němž n je celé číslo od 2 do 9, jako je např. vinylen, propenylen (např. 1propenylen, 2-propenylen), 1-methylpropenylen, 2-methylpropenylen, butenylen, 2ethylpropenylen, pentenylen, hexenylen a podobně; přednostně může alkenylenový zbytek vykazovat zejména až do 5 uhlíkových atomů a obzvláště 3 uhlíkové atomy jako např. 1-propenylen. Vodíkové atomy mohou být nahrazeny i substituenty, jako na příklad halogenovými zbytky.

K hydroxyalkylenu náleží alkylenové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem až do 9 uhlíkových atomů, při čemž alespoň jeden vybraný uhlovodíkový atom je substituován hydroxyskupinou; tyto zbytky mohou být znázorněny vzorcem -(C_nH_2n. z)(OH)_z-, v němž n je celé číslo od 1 do 9 a z je celé číslo, pro které platí 1 < z < n. Ke vhodným příkladům pro takové hydroalkylenové skupiny patří hydroxymethylen, hydroxyethylen (např. 1-hydroxyethylen a 2-hydroxyethylen), hydroxytrimethylen (např. 1-hydroxytrimethylen, 2-hydroxytrimethylen a 3-hydroxytrimethylen), hydroxytetramethylen (např. 2- hydroxytetramethylen), 2-hydroxy-2methyltrimethylen, hydroxypentamethylen (např. 2-hydroxypentamethylen), hydroxyhexamethylen (např. 2-hydroxyhexamethylen) a podobně. Preferován je zvláště nižší hydroxyalkylen až do 4 uhlíkových atomů a zejména se 3 uhlíkovými atomy jako např. 2-hydroxytrimethylen. Vodíkové atomy mohou být nahrazeny i substituenty, jako na příklad halogenovými zbytky.

Pěti- a šestičlenné cyklické sloučeniny, které mohou představovat B, mohou být aromatické nebo alifatické a substituované, na příklad alkylskupinami až do 7 uhlíkových atomů a hydroxyskupinami.

Pěti- a šestičlenné heterocyklické sloučeniny, které mohou představovat B a které vedle uhlíku obsahují alespoň jeden heteroatom jako součást kruhu, mohou být

Φ Φ · · • · Φ · ♦ Φ Φ · · · · ·ΦΦ· ΦΦ • Φ ·*··

ΦΦ nasycené a nenasycené. Příklady jsou aziran, diaziran, azirin, diazirin, azolan, diazolan, azol, diazol, oxolan, dioxolen, oxol, dioxol, oxiran, dioxiran, oxirin a dioxirin. Mohou být aromatické nebo alifatické a substituované, na příklad alkylskupinami až do 7 uhlíkových atomů a hydroxyskupinami.

Zbytky X3 a X4 mohou být voleny nejlépe tak, že se na fosfonové resp. fosfinové skupině vytvoří estery. Ke vhodným příkladům pro takové estery podle vzorců (I), (IV) až (IX) se počítají vhodné mono- a diestery a k preferovaným příkladům pro takové estery náleží alkylestery (např. methylester, ethylester, propylester, isopropylester, butylester, isobutylester, hexylester atd.);

araíkylestery (benzylester, fenethylester, benzhydryíester, tritylester atd.); arylestery (např. fenylester, tolylester, naftylester atd.); aroylalkylestery (např. fenacylester atd.) a silylestery (např. trialkylhalogensilylester, dialkyldihalogensilylester, alkyltrihalogensilylester, dialkylarylhalogensilylester, trialkoxyhalogensilylester, dialkylaralkylhalogensilylester, dialkoxydihalogensilylester, trialkoxyhalogensilylester atd.) a podobně.

U hořejších esterů může alkanový a/nebo arénový podíl případně vykazovat nejméně jeden vhodný substituent jako halogen, alkoxy, hydroxy, nitro nebo podobné.

X₃ a X4 jsou přednostně kovem první, druhé nebo třetí hlavní skupiny periodického systému, amoniem, substituovaným amoniem a amoniovými sloučeninami, které se odvozují od ethylendiaminu nebo aminokyselin. To znamená, že se tvoří solné sloučeniny fosfororganických sloučenin s organickými a anorganickými basemi (např. sodná sůl, draselná sůl, vápenatá sůl, hlinitá sůl, amoniová sůl, hořečnatá sůl, triethylamoniová sůl, sůl s ethanolaminem, sůl s dicyklohexylaminem, sůl s ethylendiaminem, sůl s N,N-dibenzylethylendiaminem atd.), jakož i soli s aminokyselinami (např. sůl s argininem, sůl s kyselinou asparagovou, sůl s kyselinou glutamovou, atd.) a podobně.

Sloučeniny podle vynálezu o vzorcích (I) až (IX) mohou ve své protonisované formě existovat jako amoniová sůl organických nebo anorganických kyselin jako kyseliny solné, kyseliny bromovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny dusičné, methansulfonové kyseliny, p-toluensulfonové kyseliny, octové kyseliny, mléčné kyseliny, maleinové kyseliny, fumarové kyseliny, šťavelové kyseliny, vinné kyseliny, benzoové kyseliny atd.

• · · ·

4 ·♦«·····

I I ···· 99 99 99

Sloučeniny podle vynálezu o vzorcích (I), (IV) až (IX) připouštějí existenci prostorových isomerů na příklad pro dvojné vazby obsahující nebo chirální skupiny Ri, R2, R3, R4, Χι, X2, X3, X4, Αι, A2, A3, A₄ a heterocykly. Použití sloučenin podle vynálezu zahrnuje všechny prostorové isomery jak jako čistá individua, tak také ve formě jejich směsí.

Fosfororganické sloučeniny se hodí u člověka a zvířete zejména pro terapeutické a profylaktické ošetřování infekcí, které jsou vyvolávány viry, bakteriemi, jednobuněčnými a vícebuněčnými parazity a houbami.

Sloučeniny jsou účinné proti jednobuněčným parazitům (protozoa) zejména proti původcům malarie a spavé nemoci, jakož i Chagas-ovy choroby, toxoplasmosy, amébové dysenterie, leishmanios, trichomoniasis, pneumocystosy, balantidiosy, kryptosporidiosy, sarkocystosy, akanthamebosy, naeglerosy, kokcidiosy, giardiosy a lambliosy.

Proto jsou zejména vhodné jako profylaxe malarie a jako profylaxe spavé nemoci, jakož i Chagas-ovy choroby, toxoplasmosy, amébové dysenterie, leishmanios, trichomoniasis, pneumocystosy, balantidiosy, kryptosporidiosy, sarkocystosy, akanthamebosy, naeglerosy, kokcidiosy, giardiosy a lambliosy.

Kombinované preparáty jsou použitelné zejména proti následujícím bakteriím: bakteriím čeledi Propíonibacteriaceae, zejména rodu Propionibacterium, zvláště druhu Propionibacterium acnes, bakteriím čeledi Actinomycetaceae, zejména rodu Actinomyces, bakteriím rodu Corynebacterium zejména druhům Corynebacterium diphteriae a Corynebacterium pseudotuberculosis, bakteriím čeledi Mycobacteriaceae, rod Mycobacterium, zejména druhům Mycobacterium leprae, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis a Mycobacterium avium, bakteriím čeledi Chlamydiaceae, zejména species Chlamydía trachomatis a Chlamydia psittaci, bakteriím rodu Listeria zejména druhu Listeria monocytogenes, bakterie druhu Erysipelthrix rhusiopathiae, bakteriím rodu Clostridium, bakteriím rodu Yersinia, species Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia entrocolitica a Yersinia ruckeri, ·· ··· · ·· ·· • · · · · * · 9 · • · · ·· · ·· • » 9 · · 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 ·♦«· ·· ·· ·· ·· bakteriím čeledi Mycoplasmataceae, rodů Mycoplasma a Ureoplasma, zejména druhu Mycoplasma pneumoniae, bakteriím rodu Brucella, bakteriím rodu Bordetella, bakteriím čeledi Neisseriaceae, zejména rodům Neisseria a Moraxella, zvláště druhům Neisseria gonorrhoeae a Moraxella bovis, bakteriím čeledi Vibrionaceae, zejména rodům Vibrio, Aeromonas, Plesíomonas a Photobakterium, zvláště druhům Vibrio cholerae, Vibrio anguillarum a Aeromonas salmonicidas, bakteriím druhu Campylobacter, zvláště druhům Campylobacter jejuni,

Campylobacter coli a Campylobacter fetus, bakteriím rodu Helicobacter, zejména druhu Helicobacter pylori, bakteriím čeledi Spirochaetaceae a Leptospiraceae, zejména rodům Treponema,

Borrelia a Leptospira,, zejména Borrelia burgdorferi bakteriím rodu Actinobacillus, bakteriím čeledi Legionellaceae, rodu Legionella, bakteriím čeledi Rickettsiaceae a čeledi Bartonellaceae, bakteriím rodů Nocardia a Rhodococcus, bakteriím rodu Dermatophilus, bakteriím čeledi Pseudomonadaceae, zejména rodům Pseudomonas a Xanthomonas, bakteriím čeledi Enterobacteriaceae. zejména rodům Escherichia, Klebsiella, Próteus, Providencia, Salmonella, Serratia a Shigella, bakteriím čeledi Pasteurellaceae, zejména rodu Haemophilus, bakteriím čeledi Micrococcaceae, zejména rodům Micrococcus a Staphylococcus; bakteriím čeledi Streptococcaceae, zvláště rodům Streptococcus a Enterococcus a bakteriím čeledi Bacillaceae, zejména rodům Bacillus a Clostridium.

Takto se fosfororganické sloučeniny a jejich deriváty hodí k ošetřování difterie, Acne vulgaris, listeriós, červenky u zvířat, plynaté snětí u člověka a zvířete, paragonimosy u člověka a zvířete, tuberkulosy u člověka a zvířete, lepry a dalších mykobakterios u člověka a zvířete, paratuberkulosy zvířat, moru, mesentriální lymfadenitidy a pseudotuberkulosy u člověka a zvířete, cholery, legionářské choroby, borreliosy u člověka a zvířete, leptospiros u člověka a zvířete, syfilidy, Campylobacter-enteritid u člověka a zvířete, Moraxella-keratokonjunktivitidy a serositidy ·· *· ·* ·* • · · e · · » · * · · • · · · · · • · · · · ··#· ·* ♦· zvířat, brucelos zvířat a člověka, slezinné snětí u člověka a zvířete, aktinomykosy u člověka a zvířete, streptotrichos, psitakosy/ornitosy u zvířat, Q-horečky a Ehrlichiosy.

Prospěšné je dále nasazení při terapii Helicobacter-eradikace u vředů žaludečního a střevního traktu.

Pro ošetřování shora jmenovaných onemocnění mohou být nasazovány i kombinace s dalším antibiotikem. Pro kombinované preparáty s druhými antiinfektivy se hodí zejména isoniazid, rifampicin, ethambutol, pyrazinamid, streptomycin, protionamid a dapson pro ošetřování tuberkulosy.

Účinné látky podle vynálezu lze dále nasazovat zejména při infekcích následujícími viry:

Parvoviridae: parvoviry, dependoviry, densoviry,

Adenoviridae: adenoviry, mastadenoviry, aviadenoviry,

Papovaviridae: papovaviry, zvláště papilomaviry (tak zvané bradavicové viry), Polyomaviry, zejména JC-virus, BK-virus a miopapovaviry,

Herpesviridae: všechny herpesviry, zejména Herpes-simplex-viry, varicela/zosterviry, lidský cytomegalovirus, Epsteinovy-Barrovy viry, všechny lidské herpesviry, lidský herpesvirus 6, lidský herpesvirus 7, lidský herpesvirus 8,

Poxviridae: neštovicové viry, orthopox-, parapox-, molluscum-contagiosum-virus, aviviry, capriviry, leporipoxviry; všechny primární hepatotropní viry, hepatitisviry: hepatitis-A-viry, hepatitis-B-viry, hepatitis-C-viry, hepatitis-D-viry, hepatitis-E-viry, hepatitis-F-viry, hepatitis-G-viry,

Hepadnaviry: veškeré hepatitisviry. Hepatitis-B-viry, hepatitis-D-viry,

Picornaviridae: pikornaviry, všechny enteroviry, všechny polioviry, všechny coxsackieviry, všechny echoviry, všechny rhinoviry, hepatitis-A-virus, aftoviry, Calciviridae: hepatitis-E-viry,

Reoviridae: reoviry, orbiviry, rotaviry,

Togaviridae: togaviry, alfaviry, rubiviry, pestiviry, Rubellavirus,

Flaviridae: flaviviry, FSME-virus, hepatitis-C-virus,

Orthomyxoviridae: všechny chřipkové viry,

Paramyxoviridae: paramyxoviry, morbillivirus, pneumovirus, masernvirus, mumpsvirus,

Rhabdoviridae: rhabdoviry, rabiesvirus, lyssavirus, viskulární stomatitisvirus, Coronaviridae: koronaviry,

Bunyaviridae: bunyaviry, nairovirus, flebovirus, uukuvirus, hantavirus, hantanvirus, • ϊ .......

* · »·· · · · * · • · · · · · · · · ···· ·· ·· ··

Arenaviridae: arenaviry, lymfocytární choriomeningitis-virus,

Retroviridae: retroviry, všechny HTL-viry, lidský T-cell leukemia virus, oncornaviry, spumaviry, lentiviry, všechny Hl-viry,

Filoviridae: Marburg- a Ebola-virus, infekce pomalými viry, priony; onkoviry, leukemia-viry.

Fosfororganické sloučeniny jsou takto vhodné pro potírání následujících virálních infektů:

eradikace papilomových virů pro profylaxi tumorů, zejména tumorů pohlavních orgánů způsobených papilomaviry u lidí. Eradikace JC-virů a BK-virů, eradikace herpesvirů, eradikace lidských herpesvirů 8 pro ošetřování Kaposi-sarkomu, eradikace cytomegalitických virů před transplantacemi, eradikace EppsteinovýchBarrových virů před transplantací a pro profylaxi tumorů asociovaných s Eppsteinovými-Barrovými viry, eradikace hepatitisvirů pro ošetřování chronických jaterních onemocnění a pro profylaxi jaterních tumorů a jaterních cirhos, eradikace coxsackievirů při kardiomyopatiích, eradikace coxsackievirů u pacientů s diabetes mellitus, eradikace virů imunitní nedostatečnosti u člověka a zvířete, ošetřování doprovodných infekcí u pacientů s AIDS, ošetřování zánětů respiračního traktu virálního původu (larynxpapilomy, hyperplasie, rinitida, faryngitida, bronchitida, pneumonie), smyslových orgánů (keratokonjunktivitida), nervového sytému (poliomyelitida, meningoencefalitida, encefalitida, subakutní sklerosující panencefalitida, SSPE, progresivní multifokální leukoencefalopatie, lymfocytní choriomeningitida žaludečního a střevního traktu (stomatitida, gingivostomatitida, ezofagitida, gastritida, gastroenteritida, průjmová onemocnění), jater a žlučového systému (hepatitida, cholangitida, hepatocelulární karcinom), lymfatické tkáně (mononukleosa, lymfadenitida), hematopoetického systému, pohlavních orgánů (mumpsorchitida), pokožky (bradavice, dermatitida, Herpes labialis, horečnaté puchýřky, Herpes zoster, pásový opar), sliznic (papilomy, konjunktivapapilomy, hyperplasie, dysplasie), srdce a cévního krevního sytému (arteriitida, myokarditida, endokarditida, perikarditida), systému ledvin a močových cest, pohlavních orgánů (anogenitální léze, bradavice, genitální bradavice, zahrocené kondylomy, dysplasie, papilomy, cervikální dysplasie, condyloma acuminata, epidermodysplasia verruciformis), pohybového ústrojí (myositida, myalgie), ošetřování slintavky a kulhavky sudokopytníků, Colorado-klíšťové horečky, Dengue-syndromu, hemoragické horečky, meningoencefalitidy časného léta (FSME) a žluté zimníce.

• · • · • · · · « · · · · · · · · · • · « · · · · · ····*« · · « · ···· ’··* ··* ·· ·· ·

Popisované sloučeniny, tj. fosfororganické sloučeniny podle vzorců (I), (IV) až (IX) a jejich estery a amidy na fosfono- nebo fosfinoskupině, stejně jako jejich soli vykazují silnou cytotoxickou účinnost vůči bakteriím, houbám, virům, jednobuněčným a vícebuněčným parazitům. Podle toho jsou sloučeniny podle vynálezu použitelné pro ošetřování infekčních nemocí, které jsou u člověka a zvířete způsobeny viry, bakteriemi, parazity a houbami. Sloučeniny jsou také vhodné k nasazení při profylaxi onemocnění, která jsou vyvolávány viry, bakteriemi, parazity a houbami, zejména jako profylaxe malarie, a profylaxe spavé nemoci.

Fosfororganické sloučeniny podle vynálezu, k nimž obecně náleží farmaceuticky snášenlivé soli, amid, estery, sůl takového esteru, nebo i sloučeniny, které při aplikaci poskytují sloučeniny podle vynálezu jako produkty látkové výměny nebo odbourání, nazývané také prekursory, mohou být pro podávání připraveny jakýmkoli vhodným způsobem, analogickým známým antiinfekčně působícím prostředkům (smíseny s netoxickým, farmaceuticky přijatelným nosičem).

K farmaceuticky přijatelným solím sloučenin náleží soli, které sloučeniny podle vynálezu vzorců (I), (IV) až (IX) ve své protonisované formě tvoří jako amoniovou sůl anorganických nebo organických kyselin, jako kyseliny solné, kyseliny sírové, kyseliny citrónové, kyseliny maleinové, kyseliny fumarové, kyseliny vinné, kyseliny ptoluensulfonové.

Farmaceuticky zvlášť vhodnými jsou také soli, které jsou tvořeny vhodným výběrem X3 a X4 jako sodná sůl, draselná sůl, vápenatá sůl, amonná sůl, sůl s ethanolaminem, triethylamoniová sůl, sůl s dicyklohexylamínem a soli aminokyseliny jako sůl s argininem, sůl s kyselinou asparagovou, sůl s kyselinou glutamovou.

Aktivita substancí se určuje systémem pokusů. Tento sytém spočívá na měřeníwhibice růstu bakterií, parazitů, virů, hub nebo rostlin in vitro. K tomu se zčásti používají pokusné postupy, které jsou pro odborníka běžné.

Na příklad k určení antimalarické aktivity se stanoví inhibice růstu parazitů malarie v krevních kulturách.

Stanovení antibakteriální aktivity spočívá na měření inhibice růstu bakterií na živné půdě nebo v kapalných kulturách.

Stanovení antivirální aktivity spočívá na inhibici tvorby virálních elementů v buněčných kulturách.

Stanovení fungicidní aktivity spočívá na inhibici růstu hub na živné půdě nebo v kapalných kulturách.

• ·

Některé mikroorganismy, které mají být zkoumány, mohou být studovány pouze na zvířecích modelech. Potom zde budeme používat odpovídající modely.

Substance, které vykazují účinnost při měřících systémech in vitro, jsou studovány dále na modelech in vivo. Antiparazitární, antivirální, fungicidní nebo antibakteriální aktivita se dále hodnotí na zvířecích modelech.

Screening po herbicidní aktivitě se stanovuje pomocí systému řas a měření emise isoprenu rostlin za standardních podmínek.

Farmaceuticky účinné prostředky mohou být zhotoveny ve formě farmaceutických přípravků v jednotkách pro dávkování. To znamená, že přípravek je k disposici ve formě jednotlivých částic, např. tablet dražé, kapslí, pilulek, čípků a ampulí, u nichž obsah účinné látky odpovídá zlomku nebo vícenásobku jednotlivé dávky. Jednotky pro dávkování mohou obsahovat např. 1, 2, 3 nebo 4 jednotlivé dávky nebo 14, ¹/₃ nebo % jednotlivé dávky. Jednotlivá dávka obsahuje zejména množství účinné látky, které se podává při aplikaci, a které zpravidla odpovídá polovině nebo třetině anebo čtvrtině denní dávky.

Pod netoxickými, inertními, farmaceuticky vhodnými látkami nosičů se rozumí tuhé, polotuhé nebo kapalné zřeďovací prostředky, plniva a pro formulaci pomocné prostředky každého druhu.

Jako farmaceutické přípravky buďtež jmenovány tablety, dražé, kapsle, pilulky, granuláty, čípky, roztoky, suspense a emulse, pasty, masti, gely, krémy, pleťové vody, pudry a spreje. Tablety, dražé, kapsle, pilulky a granuláty mohou obsahovat účinné látky vedle obvyklých nosičů jako (a) plniv a nastavovadel, např. škrobů, mléčného cukru, surového cukru, glukosy, mannitu a kyseliny křemičité, (b) pojiv, např. karboxymethylcelulosy, alginátů, želatiny, polyvinylpyrrolidonu, (c) zvlhčovadel např. glycerolu, (d) nadouvadel např. agar-agaru, uhličitanu vápenatého, uhličitanu sodného, (e) zpomalovačů rozpouštění např. parafinu, (f) urychlovačů resorpce např. kvarterních amoniových sloučenin, (g) smáčedel, např. cetylalkoholu, glycerolmonostearátu, (h) adsorpčních prostředků, např. kaolinu a bentonitu a (i) antiadhesiv, např. mastku, stearátu vápenatého a hořečnatého a tuhých polyethylenglykolů anebo směsí látek uvedených pod (a) až (i).

Tablety, dražé, kapsle, pilulky a granuláty mohou být případně opatřeny opakizujícími prostředky obsahujícími potahy a obaly a složeny také tak, že odevzdávají účinné látky jen nebo přednostně v určité části intestinálního traktu,

0 0 0 0 0 0 0 0 0 · 0 0

0 · 0 00 0 0 0 0 0

000 00 0 * 0 I

000 0 000 0 I

4-7 0000000004 | < 000000 00 «0 0000 případně prodlužované, při čemž jako hmoty pro jejich uložení mohou být použity polymerní substance a vosky.

Účinné látky mohou případně s jedním nebo více shora uvedenými nosiči existovat také v mikrokapsulované formě.

Čípky mohou vedle účinných látek obsahovat obvyklé, ve vodě rozpustné nebo ve vodě nerozpustné nosiče např. polyethylenglykoly, tuky, např. kakaové máslo a vyšší estery (např. Ci4-alkohol s Ci6-mastnou kyselinou) nebo směsi těchto látek.

Masti, pasty, krémy a gely mohou vedle účinných látek obsahovat obvyklé nosiče např. živočišné a rostlinné tuky, vosky, parafiny, škroby, tragant, celulosové deriváty, polyethylenglykoly, silikony, bentonit, kyselinu křemičitou, mastek a oxid zinečnatý nebo směsi těchto látek.

Pudry a spreje mohou vedle účinných látek obsahovat obvyklé nosiče např. mléčný cukr, mastek, kyselinu křemičitou, hydroxid hlinitý, křemičitan vápenatý a polyamidový prášek nebo směsi těchto látek. Spreje mohou dodatečně obsahovat obvyklé vyháněče např. chlorfluoruhlovodíky.

Roztoky a emulse mohou vedle účinných látek obsahovat obvyklé nosiče jako rozpouštědla, prostředky zprostředkující rozpouštění a emulgátory, např. vodu, ethylalkohol, isopropylalkohol, ethylkarbonát, ethylacetát, benzylalkohol, benzylbenzoát, propylenglykol,, 1,3-butylenglykol, dimethylformamid, oleje, zejména bavlníkový olej, podzemnicový olej, olej z kukuřičných klíčků, olivový olej, ricinový olej a sezamový olej, glycerol, giycerolformal, tetrahydrofurfurylalkohol, polyethylenglykoly a sorbitanové estery mastných kyselin nebo směsi těchto látek.

Pro parenterální aplikaci mohou být roztoky a emulse také k disposici ve sterilní a s krví isotonické formě.

Suspense mohou vedle účinných látek obsahovat obvyklé nosiče jako kapalná ředidla např. vodu, ethylalkohol, propylenglykol, suspendační prostředky např. ethoxylované isostearylalkoholy, estery polyoxyethylensorbitu a sorbitanové estery, mikrokrystalinickou celulosu, metahydroxid hlinitý, bentonit, agar-agar a tragant nebo směsi těchto látek.

Jmenované formulační formy mohou obsahovat také barviva, konservační látky, jakož i přísady zlepšující vůni a chuť, např. mátový olej a eukalyptový olej a sladidla jako např. sacharin.

« · • · « ·

Účinné látky vzorců (I), (IV) až (IX) mají být ve shora uvedených farmaceutických přípravcích zejména v koncentraci od asi 0,1 až do 99,5 hm.%, obzvláště od asi 0,5 až 95 hm.% celkové směsí.

Farmaceutické přípravky mohou mimo sloučeniny vzorce (I), (IV) až (IX) obsahovat také další farmaceuticky účinné látky.

Sloučeniny mohou být používány s dosud popsanými substancemi s antibakteriálními, antivirálními, antimykotickými a antiparazitárními vlastnostmi. Patří sem zejména sloučeniny, které již nalezly použití v terapii nebo jsou ještě používány. K tomu se obzvláště hodí látky, které jsou spolu uvedeny v Rotě Liste nebo v Simon/Stille, Antibiotika-Therapie in Klinik und Praxis, 9. vyd. 1998,, Schattauer Verlag nebo pod http.7www.customs.treas.gov/imp-exp/ruling/harmoniz/hrm129.html na internetu. Obzvláště to mohou být penicillinové deriváty, benzylpenicillin (penicillin G), fenoxypenicillin, isoxazolylpenicillin, aminopenicillin, ampicillin, amoxixillin, bacampicillin, karboxypenicillin, ticarcillin, temocillin, acyalaminopenicillin, azlocillin, mezlocillin, piperacillin, apalcillin, mecillinam, cefalosporin, skupina cefazolinu, skupina cefuroximu, skupina cefoxitinu, cefoxitin, cefotetan, cefmetazol, latamoxef, flomoxef, skupina cefotaximu, cefozidim, skupina ceftazidimu, ceftazidim, cefpirom, cefepim, ostání cefalosporiny, cefsulodin, cefoperazon, oralcefalosporiny skupiny cefalexinu, loracarbef, cefprozil, nové oralcefalosporiny s rozšířeným spektrem, cefixim, cefpodoxim-proxetil, cefuroxim-axetil, cefetamet, cefotiam-hexetil,, cefdinir, ceftibuten, jiná β-laktamová antibiotika, carbapenem, imipenem / cilastatin, meropenem, biapenem, aztreonam, inhibitor β-laktamázy, kyselina clavulanová / ticarcillin, sulbactam / ampicillin, tazobactam / piperacillin, tetracykliny, oxytetracyklin, rolitetracyklin, doxycyklin, minocyklin, chloramfenikol, aminoglykosidy, gentamicin, tobramycin, netilmicin, amikacin, spectinomyxin, makrolidy, erythromycin, clarithromycin, roxithromycin, azithromycin, dirithromycin, spiramycin, josamycin, lincosamide, clindamycin, kyselina fusidinová, glykopeptidová antibiotika, vancomycin, tecopfanin, pristinamycinové deriváty, fosfomycin, antimikrobielní antagonisté kyseliny listové, sulfonamidy, Co-trimoxazol, trimethoprim, jiné kombinace diaminopyridin-sulfonamid, nitrofurany, nitrofurantoin, nitrofurazon, inhibitory gyrasy (chinolony), norfloxacin, ciprofloxacin, ofloxacin, sparfloxacin, enoxacin, fleroxacin, pefloxacin, lomefloxacin, Bay Y3118, nitroimidazoly, antimykobakterální prostředky, isoniazid, rifampicin, rifabutin, ethambutol, pyrazinamid, streptomycin, capreomycin, prothionamid, terizidon, dapson, clofazimin, lokální

C Β

Β 9 · · Β 9 9 Β · · Β «999 9 · 9 · · Β 9 · Β Β · · · · · ···«·· «(9*· «

W· * · ΒΒΒΒ ·· *

ΒΒΒΒ ·· 9 > 99 »· Β9Β antibiotika, bacitracin, tyrothricin, polymyxiny, neomycin, kanamycin, paromomycin, mupirocin, antiviráiní prostředky, acyclovir, ganciclovir, azidothymidin, didanosin, zalcitabin, thiacytidin, stavudin, ribavirin, idoxuridin, trifluridin, foscarnet, amantadin, interferony, tibol-deriváty, inhibitory proteinásy, antimykotika, polyeny, amfothericin B, nystatin, natamycin, azoly, azoly pro septickou terapii, miconazol, ketoconazol, itraconazol, flukonazol, UK-109.496, azoly pro lokální aplikaci, clotrimazol, econazol, isoconazol, oxiconazol, bifonazol, flucytosin, griseofulvin, ciclopiroxolamin, tolnaftat, naftifin, terbinafin, amorolfin, anthrachinony, kyselina betulinová, semianthrachinony, xanthony, naftochinony, aryiaminoalkoholy, chinin, chinidiny, meflochin, halofantrin, chlorochin, amodiachin, akridin, benzonaftyridin, mepacrin, pyronaridin, dapson, sulfonamidy, sulfadoxin, sulfalen, trimethoprim, proguanil, chlorproguanii, diaminopyrimidiny, pyrimethamin, primachin, aminochinolin, WR 238,605, tetracyklin, doxycyklin, clindamycin, norfloxacin, ciprofioxacin, ofloxacin, artemisinin, dihydroartemisinin, 10b artemether, arteether, atrtesunat, atovaquon, suramin, melarsoprol, nifurtmox, natrium stiboglukonát, pentamidin, amfotericin B, metronidazol, cliochinol, mebendazol, niclosamid, praziquantel, pyrantel, tiabendazol, diethylkarbamazin, ivermectin, bithionol, oxamnichin, metrifonat, piperazin, embonat.

Dále mohou fosfororganické sloučeniny ve farmaceutických prostředcích existovat v kombinaci se sulfonamidem, sulfadoxinem, artemisininem, atovaquonem, chininem, chlorochinem, hydroxychlorochinem, meflochinem, halofantrinem, pyrimethaminem, armesinem, tetracyklinem, doxycyklinem, proguanilem, metronidazolem, prazíquantilem, niclosamidem, mebendazolem, pyrantelem, tiabendazolem, diethylkarbazinem, piperazinem, pyrivinum, metrifonatem, oxamnichinem, bithionolem nebo suraminem nebo v kombinaci s více takovými substancemi.

Výroba ze shora uvedených farmaceutických přípravků probíhá obvyklým způsobem podle známých metod, např. míšením účinné látky nebo účinných látek s látkou nebo látkami nosiče.

Jmenované přípravky mohou být u člověka a zvířete použity buď orálně, rektálně, parenterálně (intravenosně, intramuskulárně, subkutánně), intracisternálně, intravaginálně, intraperitonálně, lokálně (pudry, masti, kapky) a pro terapii infekcí v dutých prostorách a tělesných dutinách. Jako vhodné přípravky přicházejí v úvahu injekční roztoky, roztoky a suspense pro orální terapii, gely, nalévané formulace, emulse, masti nebo kapky. Pro lokální terapii mohou být použity oftalmologické a • · · ·

9 9 9 9

9 9 · · I » • · · « · ·

9 9 9 99 9 • · dermatologické formulace, stříbrné a jiné soli, ušní kapky, oční masti, pudry nebo roztoky. U zvířat může přijímání probíhat také ve vhodných formulacích v krmivu nebo pitné vodě. U člověka a zvířete mohou být dále používány gely, prášky, pudry, tablety, tablety s protrahovaným účinkem, premixy, koncentráty, granuláty, pelety, tablety, bolusy, kapsle, aerosoly, spreje, inhaláty. Sloučeniny podle vynálezu mohou být dále zapracovány do jiných nosných materiálů jako např. syntetických hmot (plastové řetězce pro lokální terapii), kolagenu nebo kostního cementu.

Obecně se jak v humánní, tak veterinární medicíně pro docílení žádaných výsledků jako výhodné ukázalo podávat účinnou látku nebo účinné látky vzorce (I), (IV) až (IX) v celkových množstvích od asi 0,05 až do asi 600, obzvláště 0,5 až 200 mg/kg tělesné hmotnosti po 24 hodin, případně ve formě více jednotlivých dávek. Jednotlivá dávka obsahuje účinnou látku nebo účinné látky zejména v množstvích od asi 1 až do asi 200, obzvláště 1 až 60 mg/kg tělesné hmotnosti. Může být ovšem žádoucí odchýlit se od jmenovaného dávkování a sice v závislosti na typu a tělesné hmotnosti ošetřovaného cj^cienta, druhu a závažnosti onemocnění, druhu přípravku a aplikaci léčiva, jakož i časovém rozpětí resp. intervalu, v jehož rámci podávání probíhá.

Tak v některých případech může být postačující vyjít s menším než nahoře udaným množstvím účinné látky, zatímco v jiných případech musí být uvedená množství účinné látky překročena. Přesné určení právě potřebného optimálního dávkování a způsob aplikace účinných látek může být proveden odborníkem na základě jeho odborných znalostí.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být u zvířat podávány v obvyklých koncentracích a přípravcích spolu s krmením resp. krmnými přípravky nebo v pitné vodě.

Dále mohou být sloučeniny podle vynálezu vynikajícím způsobem nasazovány jako baktericidy, fungicidy a herbicidy u rostlin.

V zásadě odborník zná, jakou cestu syntézy má pro přípravu sloučenin podle vynálezu volit. V následujícím jsou jako příklad uvedeny některé syntetické cesty pro sloučeniny z vynálezu.

« «· * * φφφφ φ φ • · · · φφ φ φφφ

Příklady provedení vynálezu

Možné syntetické cesty pro sloučeniny typu:

O OH

H-Č-N-CH-X-CH-PO(OR)₂

Íh₂—Y —ihh s R = H nebo Na⁺

aX =	—ch₂—	Y = bez Y Y =-CFh-	(pětičl. kruh) (šestici, kruh)	Příklad 1 Příklad 2
X =	—0—	Y = bez Y	(pětičl. kruh)	Příklad 3
		Y =-CH2-	(šestičl. kruh)	Příklad 4
X =	—NH-	Y = bezY	(pětičl. kruh)	Příklad 5
		Y = —ch₂-	(šestičl. kruh)	Příklad 6

Příklad 1

Diethylester kyseliny 3-oxo-cyklopentylfosfonové 1 (a)

K 11,4 mmol diethylfosfitu a 12,4 mmol N,O-bis-(trimethylsilyl)-amidu v 5 ml dichlormethanu se při 0°C přikape 0,52 mmol trimethylsilyltriflatu. Po třicetiminutovém míchání se k tomu při stejné teplotě přikape 0,52 mmol cyklopent-2en-1-onu a míchá 1 h. Enolsilanový meziprodukt se hydrolysuje tříhodinovým mícháním s 3 ml 1 n HCI. Organická fáze se oddělí, vysuší nad magnesiumsulfátem a zahustí. Surový produkt se nechá chromatografovat na S1O2 a po zahuštění požadovaných frakcí poskytne v dobrém výtěžku 3-diethylfosfonát-cyklopentan-1-on (a) ob.v. = 104°C/0,25 torr.

[Viz I. Moři, Y. Kimura, T. Nakano, S. Matsunaga, G. Iwasaki, A. Ogawa, K. Hayakawa: Tetrahedron, 22, 2561-73 (1966) a E. Ohler, E. Zbiral: Liebigs Ann. Chem. 1991,229-36].

3-Diethylfosfonát-cyklopentanonoxim 1 (b)

K suspensi 150 mg 35 %-ního hydridu draselného v minerálním oleji, rozpuštěného v THF, chlazené na -78°C se přidá 1,41 mmol N,O-bis-(trimethylsilyl)22 #· «· · # ··«· • · · · · · · » · « » · · · 9 9

9 9 9 9 9 <Í 9 9 9 hydroxylaminu, rozpuštěného rovněž v THF. Suspense se 30 minut míchá při 0°C. Při -78°C se k tomu přikape 1,34 mmol diethylesteru kyseliny 3-oxocyklopentylfosfonové (a) v THF. Reakční směs se míchá 90 min při teplotě místnosti, potom se naleje na 40 ml ledem chlazeného 10 %-ního vodného roztoku amoniumchloridu a extrahuje methylenchloridem třikrát po 30 ml. Spojené organické fáze se vysuší nad MgSCL, a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Oxim 1 může být zreagován bez dalšího čistění.

[Viz R. V. Hoffman, G. A. Buntain: Synthesis 9, 831-33 (1987) nebo pro alternativní přípravu T. Kawada, T. Tsuhima: Heterocycles 28, 573-578 (1989)].

Diethylester kyseliny 3-N-(hydroxylamin)-cyklopentylfosfonové 1 (c)

Natrium kyanoborohydrid (NaBHsCN) byl použit bez dalšího čistění. Ke 4 mmol oximu 1 (b) rozpuštěných v málo methanolu se přidají 2 kapky bromkresolové zeleně a tak dlouho se přikapává 6 η KOH až se zpozoruje barevný přechod ze žluté do zelené. Přidají se k tomu 3 mmol NaBH₃CN, míchá se 3 h při teplotě místnosti a methanolem / HCI se po kapkách, až do změny barevného přechodu ze zelené do žluté, reakce přeruší. Reakční směs se dá do 10 ml vody a pomocí 6 n KOH se nastaví pH > 10. Po nasycení vodné fáze NaCl se roztok extrahuje pětkrát po 10 ml chloroformu, potom se vysuší nad MgSO4 a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Žlutě až červeně zabarvený surový produkt může být chromatografován na SiO₂.

[viz R.F. Borch, M. D, Bernstein, H. D. Durst: J. Am. Chem. Soc. 93, 2897-904 (1971)].

Kyselina 3-N-(hydroxylamin)-cyklopentylfosfonová 1 (d)

K 0,06 mol esteru 1 se za chlazení ledem přidalo 130 ml konc. HCI a za silného míchání se vařilo 6 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se žlutohnědě zbarvený roztok zahustil za sníženého tlaku, smísil s cca 30 ml vody a zpracoval s aktivním uhlím až vznikl téměř bezbarvý roztok. Ten byl znovu za sníženého tlaku zahuštěn, přidáno k němu asi 30 ml vody a s NaHCCb bylo nastaveno pH na 4-5. Vyloučená béžová sraženina se odfiltruje a může se promýt směsí voda / ethanol. Vzniká 0,037 mol produktu, což odpovídá výtěžku 61 %. Překrystalování není nutné.

9» 99 9« 9999 9 9

9999 99 9 99#

999 9 999 9 9

99 9999 99 9

999* 9« <9 99 99 999

Monosodná sůl kyseliny 3-(N-formyl-N-hydroxylamino)-cyklopentylfosfonové 1 (e)

Ke 4 ml acetanhydridu se během 5-10 min při 0°C přikapou 2 ml kyseliny mravenčí, ponechá se 10 min míchat při stejné teplotě a 15 min při teplotě místnosti a roztok se znovu ochladí na 0°C. Za zahřívání na 40 - 50°C se asi v 6 ml kyseliny mravenčí rozpustí 0,02 mol kyseliny 3-N-(hydroxylamin)-cyklopentylfosfonové 1 (d) a při 0°C se přikape k hořejšímu roztoku a míchá 1 h při teplotě okolí. Potom se za sníženého tlaku zahustí až na olej, ten se smísí s vodou a zahustí za sníženého tlaku. Tento postup se opakuje třikrát. Ve vodném roztoku se s 1 n NaOH nastaví hodnota pH na 4,5 - 5. Zbylý olej se vícekrát vyvaří v isopropylalkoholu, při čemž se alkoholová fáze odhazuje. Zbytek se rozpouští v methanolu až se v něm za tepla rozpustí všechno a s pomocí ethanolu se produkt vysráží. Po odfiltrování surového produktu je možné jej znovu překrystalovat ze směsi methanol / ethanol.

Příklad 2

Diethylester kyseliny 3-oxo-cyklohexylfosfonové 2 (a)

K 11,4 mmol diethylfosfitu a 12,4 mmol N,O-bis-(trimethylsiIyi)-amid v 5 ml diehlormethanu se při 0°C přikape 0,52 mmol trimethylsilyltriflátu. Po třicetiminutovém míchání se k tomu při stejné teplotě přikape 0.52 mmol cyklohex-2en-1-onu a míchá 1 h. Enolsilanový meziprodukt se hydrolysuje tříhodinovým mícháním s 3 ml 1 n HCI. Organická fáze se oddělí, vysuší nad magnesium sulfátem a zahustí. Surový produkt se nechá chromatografovat na SiO₂ a po zahuštění požadovaných frakcí poskytne v 95 %-ním výtěžku diethylester kyseliny 3-oxocyklohexylfosfonové 2 (a) [Viz I. Moři, Y. Kimura, T. Nakano, S. Matsunaga, G. Iwasaki, A. Ogawa, K. Hayakawa: Tetrahedron Letters, 38, 3543-46 (1997)].

3-Diethylfosfonát-cyklohexanonoxim 2 (b) (b) může být syntetisován analogicky jako 1 (b).

Diethylester kyseliny 3-N-(hydroxylamin)-cyklohexylfosfonové 2 (c)

Natrium kyanoborohydrid (NaBHaCN) je používán bez dalšího čistění. Ke 4 mmol oximu 2 (b) rozpuštěných v málo methanolu se přidají 2 kapky bromkresolové

zeleně a tak dlouho se přikapává 6 n KOH až se zpozoruje barevný přechod ze žluté do zelené. Přidají se k tomu 3 mmol NaBH₃CN, míchá se 3 h při teplotě místnosti a methanolem / HCI se po kapkách, až do změny barevného přechodu ze zelené do žluté, reakce přeruší. Reakční směs se dá do 10 ml vody a pomocí 6 n KOH se nastaví pH > 10. Po nasycení vodné fáze NaCl se roztok extrahuje pětkrát po 10 ml chloroformu, potom se vysuší nad MgSO4 a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Žlutě až červeně zabarvený surový produkt může být chromatografován na SÍO2.

Kyselina 3-N-(hydroxyIamin)-cyklohexylfosfonová 2 (d) (d) byla analogicky k hydrolýze 1 (c) konc. HCI získána ve výtěžku přes 50

%.

Monosodná sůl kyseliny 3-(N-formyl-N-hydroxylamino)-cyklohexylfosfonové 2 (e)

Pro přípravu 2 (e) viz 1 (e).

Příklad 3

2,5-Dichlortetrahydrofuran 3 (a)

Při teplotě -35°C se k 72 g absolutního THF v 80 ml tetrachlormethanu nakondensuje 142 g chloru zředěného dusíkem. Potom se za míchání ozařuje UFlampou 8 - 9 h. Po skončené reakci se CCI4 odstraní za sníženého tlaku. Produkty se nejdříve kondensují ve vysokém vakuu v předloze chlazené na -50°C, aby se potom frakcionovaly ve vakuu vodní vývěvy. Získá se 60 g 2,5-dichlortetrahydrofuranu o b.v. = 61-64 °C/12torr.

[Viz H. Gross: Chem. Ber. 95, 83 - 90 (1962)]

Di-terc. butylester kyseliny 5-chlor-tetrahydrofur-2-yl-fosfonové 3 (b)

K suspensi 5,0 g 80 %-ního NaH (v minerálním oleji) v 60 ml absolutního THF se při 0°C přikape 31 g (160 mmol) di-terc. butylfosfitu rozpuštěného v 90 ml THF. Po třicetiminutovém míchání při 0°C se při stejné teplotě přikape 135 mmol 2,5dichlortetrahydrofuranu rozpuštěného ve 120 ml absolutního THF. Reakční roztok se 20 h vaří pod zpětným chladičem a potom se za sníženého tlaku zahustí. Vznikne ·· ··· · «·*· ·» ·· ·· ·· olej, který je mezi jiným znečištěn rozkladnými produkty eduktu, 2,5-tetrahydrofuranu, jež se dají oddělit chromatografií na SÍO2.

[Viz K. Baczko, W-Q. Liu, Β. P. Roques, C. Garbay- Jauregiuiberry: Tehtrahedron 52, 2021-30 (1996)].

Kyselina 5-chlor-tetrahydrofur-2-yl-fosfonová 3 (c)

0,9 mmol terč. butylesteru 3 (b), 10 ml kyseliny trifluoroctové, 4,5 mmol anisolu a 10 ml methylenchloridu se míchá 1 h při teplotě místnosti. Potom se přikape 10 ml vody a odpaří do sucha. Při tom vznikfcjolej může být překrystalisován z methanolu a chloroformu.

[Viz T. R. Burke Jr., Z-H. Li, J. B. Bolen, V. E. Marquez: J. Med. Chem. 34, 1577-81 (1991)].

Hydrolýza terč. butylesteru 3 (b) může být provedena také varem v benzenu za přídavku kyseliny trifluoroctové [Viz Chem. Ber. 108, 1732-44 (1975)] nebo také v čisté kyselině trifluoroctové při teplotě místnosti [Viz Phosphorus, sulfur and silicium and related elements, 61,183-84(1991)].

Formohydroxamová kyselina 3 (d) se připraví podle metody Bernharda a spol. J. Am. Chem. Soc. 86, 4406 (1964) z hydroxylaminhydrochloridu, chloridu draselného a hydroxidu draselného, které všechny byly použity bez dalšího čistění. Formohydroxamová kyselina: b. t. 7477°C.

O-Trimethylsilyl-formohydroxamová kyselina 3 (e)

Ekvivalent formohydroxamové kyseliny, rozpuštěný v THF, se za přídavku triethylaminu při teplotě místnosti 2 dny míchá s 1 ekvivalentem trimethylchlorsilanu. O-Trimethylsilyl-formohydroxamová kyselina vzniká v malých výtěžcích a může být vyčištěna chromatografií na sloupci.

Kyselina 5-(N-formyl-N-hydroxylamino)-tetrahydrofur-2-yl-fosfonová 3 (f)

Kyselina 5-chlor-tetrahydrofur-2-yl-fosfonová se 4 h při teplotě místnosti míchá s dvojnásobným přebytkem kyseliny O-trimethylsilyl-formohydroxamové v absolutním dimethylformamidu. Po přerušení reakce vodou se za sníženého tlaku zahustí, rozpustí ve vodě, znova zahustí a olej se chromatografuje na celulose.

9

0

9 9 9 9 9 9 9

Ζϋ «·*· «· 0« 00 00

Příklad 4

2,6-Dichlortetrahydropyran 4 (a) kg 25 %-ního vodného roztoku glutaraldehydu se extrahuje methylenchloridem, organická fáze se vysuší nad Na2SO4, zahustí a glutaraldehyd se destiluje ve vakuu (B. v. = 74-75°C/13 torr).

Do roztoku 200 g glutaraldehydu rozpuštěného v 700 ml absolutního methylenchloridu se při -25°C za silného míchání uvádí suchý chlorovodík, při čemž se teplota udržuje pod -15°C. Nechá se 8 h při -40°C stát, potom se zahřeje na 0°C a oddělí od vody. Organická fáze se vysuší nad Na2SO4, těkavé podíly se odstraní za sníženého tlaku a nakonec se destiluje 2,6-dichlortetrahydropyran (a) (b.v. 3739°C/0,01 torr).

[Viz K. Dimroth, W. Kinzebach.M. Soyka: Chem. Ber. 99, 2351-60 (1966)]

Kyselina 6-(N-formyl-N-hydroxylamino)-tetrahydropyr-2-yl-fosfonová 4 (f)

Pyranový derivát 4 se nechá připravit z 2,6-dichlortetrahydropyranu jak je popsáno pod 3.

Příklad 5

Diethylester kyseliny 5-(oxopyrrolidin-2-yl-)fosfonové 5 (a)

5-Oxo-pyrrolidinový derivát 5 (a) se dá získat podle předpisu od J. Oleksyszyna, E. Grusecka, P. Kafafarski-ho, P. Mastalerze: Monatsh. Chem. 113, 59-72 (1982) následující syntetickou sekvencí: triethylfosfit se zreaguje s methylesterem kyseliny 3-chlorkarbonylpropionové na methylester kyseliny 4(diethoxyfosforyl)-4-oxo-máselné. Ten se na 4-oxo poloze přes oxim přemění na amin. Methylester kyseliny 4-amino-4-(diethoxyfosforyl)-4-oxo-máselné třicetiminutovým zahříváním cyklisuje na výchozí sloučeninu diethylester kyseliny 5(oxopyrrolidin-2-yl-)fosfonové 5 (a).

Diethylester kyseliny 5-thion-pyrrolidin-2-fosfonové 5 (b) * · mmol oxosloučeniny 5 (a) se zahříváním s P₄Sw v xylenu přemění na thiosloučeninu 5 (b). Po skončené reakci se ještě horká xylolová vrstva dekantuje a produkt se chromatografuje na silikagelu.

Diethylester kyseliny 5-pyrrolidonoxim-2-fosfonové 5 (c)

Ze 4,5 g hydroxylaminhydrochloridu suspendovaného ve 20 ml methanolu se přídavkem 5,5 g NaHCC>3 uvolní hydroxylamin a k tomu se přidá 5 g 5-thionpyrrolidinu 5 (b) rozpuštěného v methanolu. Roztok se zahřívá tak dlouho, až vývoj H₂S ustane (asi 12 h). Potom se oddestiluje methanol a zbytek se bez dalšího čistění dále zreaguje.

[Viz H. Behringer, H. Meier: Liebigs Ann. Chem. 607, 67-91 (1957)].

Diethylester kyseliny 5-(N-hydroxylamino)-pyrrolidin-2-fosfonové 5 (d)

Redukce oximu 5 (c) na hydroxylamin 5 (d) se provádí podle přípravy 1 (c). Surový produkt vykazuje červenou barvu, která může být odstraněna filtrací přes aktivní uhlí s methanolem jako rozpouštědlem.

Kyselina 5-(N-hydroxylamino)-pyrrolidin-2-fosfonová 5 (e)

Diethylester kyseliny fosfonové 5 (d) se dá v množstvích až do 2 g hydrolysovat na fosfodiesteráse, která je nanesena na karboxymethylcelulose.

[Viz I. A. Natchev: Liebigs Ann. Chem. 1988, 861-867 a I. A. Natchev: Tetrahedron 44, 1511-1522(1988)].

Kyselina 5-(N-formyl-N-hydroxylamino)-pyrrolidin-2-fosfonová 5 (f)

Regiospecifická formylace na hydroxylaminovém dusíku na N-formyl-Nhydroxylamin 5 (f) vede také k bis-formylaci. Jako formylační reageneie byl použit 1,3,5-triformylhexahydro-1,3,5-triazin [připravený z 1,3,5,7-tetraazaadamantanu a mravenčí kyseliny; viz E. N.Gate, M. D. Threadgill, m. F. Stevens, D. Chubb, L. M. Vickers: J. Med. Chem. 29, 1046-52 (1986)], N-formylimidazol nebo také mravenčí kyselina / acetanhydrid. Až dosud nemohla být 5 (f) v substanci chromatograficky čistá isolována.

Příklad 6 ·· ·· ·· ··♦· ·· • · · · · · · »·· • · · · · · · · · · ···· ·» ·· ·· ·· ···

Diethylester kyseliny piperidin-2-on-6-fosfonové 6 (a) (a) se nechá připravit analogicky jako 5 (a). Zahřívá-li se 5-amino(diethoxyfosforyl)-pentanová kyselina, tak cyklisuje na 6 (a).

Další kroky jsou rovněž analogické přípravě kyseliny 5-(N-formyl-Nhydroxylamino)-pyrrolidin-2-fosfonové 5 (f). Kyselina 6-(N-formyl-N-hydroxylamino)piperidin-2-fosfonová 6 se až dosud rovněž nenechala získat v substanci.

Příklad 7a

Příprava sloučenin HC(=O)-N(OH)-X-PO(OR)₂ s R = H nebo Na⁺a X = -CH₂-CH₂-C(=O)Dimethylester kyseliny 3-chlorpropionyI-fosfonové

K 0,5 mol chloridu kyseliny 3-chlorpropionové se přikape při 5°C ekvivalent trimethylfosfitu, nechá se zahřát na teplotu okolí a míchá se další 2 h. Produkt vzniká v dobrých výtěžcích a může být destilován ve vakuu olejové vývěvy. [V analogii s: R. Karaman, A. Goldblum, E. Breuer: J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 1989, 765-774; pro přípravu chloridu kyseliny β-chlorpropionové viz: T. Bruylants : Bull. Soc. Chim. Belg. 58,319(1949)].

Dimethylester kyseliny 3-(N-hydroxylamino)-propionylfosfonové

K roztoku 0,8 mol hydroxylaminhydrochloridu v 100 ml vody se za chlazení ledem přikape nejprve 0,8 mol hydroxidu sodného rozpuštěného v 75 ml vody, potom 75 ml methanolu a nakonec 0,1 mol dimethylesteru kyseliny 3chlorpropionylfosfonové. Po 3 h míchání při teplotě 40°C byl methanol odstraněn za sníženého tlaku, vzniklý vodný roztok nasycen NaHCCh, vedlejší produkty odstraněny promytím toluenem a produkt vytřepán methylenchloridem, vysušen síranem hořečnatým, sfiltrován a při teplotě místnosti a za sníženého tlaku odpařen. Zbývá dimethylester kyseliny 3-(N-hydroxylamino)-propionylfosfonové.

Kyselina 3-(N-hydroxylamino)-propionylfosfonová

0,2 mol trimethylsilylbromidu bylo pomalu přidáváno k roztoku 0,1 mol dimethylesteru kyseliny 3-(N-hydroxylamino)-propionylfosfonové v absolutním acetonitrilu. Po 3 h míchání při teplotě místnosti byl roztok zahuštěn a vzat do 50 ml

4 4 4 * · • 4 · · *· • 4 4 4 methanolu. Po třicetiminutovém míchání byl znovu zahuštěn. Kyselina 3-(Nhydroxylamino)-propionylfosfonová může být zreagována dále bez čistění).V analogii s: R. Karaman, A. Goldblum, E. Breuer: J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 1989, 765774)

Monosodná sůl kyseliny 3-(N-formyl-N-hydroxylamino)-propionylfosfonové

Ke 4 ml acetanhydridu se při 0°C přikapou 2 ml kyseliny mravenčí, ponechá se míchat 10 min pří stejné teplotě a 15 minut při teplotě místnosti, ochladí se znovu na 0°C a při 0°C se přikape 0,02 mol kyseliny 3-(N-hydroxylamino)-propionylfosfonové rozpuštěné v kyselině mravenčí. Po 1 h míchání při teplotě místnosti se roztok zahustí za sníženého tlaku, olej se rozpustí v 50 ml methanolu, zahřeje na 60°C a smísí se směsí ethanol / isopropylalkohol. Vypadne bílá tuhá látka, která se znovu rozpustí v methanolu a může být překrystalisována z ethanolu za dalšího přidávání isopropylalkoholu.

Alternativně může být nastoupena následující syntetická cesta: acylchlorid βalaninu se nechá reagovat s triethylfosfitem na diethylester kyseliny 3aminopropionylfosfonové [viz B. A. Arbuzov, Μ. V. Zolotova: Bull. Acad. Sci. USSR Div. Chem.Sci. (Engl. Transl.) 1964, 1701-04], Potom se formyluje, aby se vznikající sekundární amin dimethydioxiranem oxidoval na ester kyseliny N-formyl-Nhydroxylamino-fosfonové. Hydrolýza může být pak provedena jak je popsáno ze shora.

Příklad 7b

Příprava sloučenin HC(=O)-N(OH)-X-PO(OR)2 s R = H nebo Na⁺a X = -CH₂-CH(OH)-C(=O)Namísto 3-chlorpropionylchloridu se vychází z kyseliny akrylové, ta se přemění na acylchlorid, epoxiduje peroxykyselinou a epoxid se radikálově otevře za získání 3chlor-2-hydroxy-propionylchloridu. S tím je možno provést reakci jak uvedeno v příkladu 7a.

♦· ··««

Příklad 7c

Příprava sloučenin HC(=O)-N(OH)-X-PO(OR)2 s R = H nebo Na⁺a X =-CH2-CH2-O-CH2Diethylester kyseliny (2-chlorethoxy)methyI-fosfonové

1-Chlor-2-chlormethoxyethan (příprava viz: B. Castro: Bull. Soc. Chim. Fr. 1967, 1533-40) se za varu podrobí Michael Arbuzov-ově reakci s triethylfosfitem na diethylester kyseliny (2-chlorethoxy)methyl-fosfonové.

Diethylester kyseliny (2-azidoethoxy)methyl-fosfonové

0,02 mol diethylesteru kyseliny (2-chlorethoxy)methyl-fosfonové, 3 mmol tetrabutylamoniumbromidu a 2,5 g natriumazidu se v 50 ml toluenu 4 h vaří pod zpětným chladičem. Po ochlazení se promyje třikrát 25 ml vody. Vodná fáze může být extrahována toluenem. Spojené toluenové fáze se vysuší nad síranem sodným a rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Zbyde žlutý olej. [viz K. Eger, E. M. Klůnder, M. Schmidt: J. Med. Chem. 37, 3057-61(1994); viz též A. Holý, I. Rosenberg: Collect. Czech. Chem. Commun. 1989, 2190-210],

Diethylester kyseliny (2-aminoethoxy)methyl-fosfonové

Nahoře získaný olej (24 mmol) rozpuštěný v 5 ml toluenu byl během 30 min přikapán do roztoku 36 mmol trifenylfosfinu ve 35 ml toluenu. Po jednohodinovém míchání pří teplotě místnosti se přidalo 50 ml vody, 15 min silně míchalo a oddělily se fáze. Vodná fáze byla vícekrát promyta etherem a zahuštěna. Stopy vody byly odtud odstraněny pomocí methanolu. Zůstal žlutý olej.

[Viz K. Eger, E. M. Klůnder, M. Schmidt: J. Med. Chem. 37, 3057-61(1994)]

Diethylester kyseliny [2-(N-hydroxylamino)ethoxy]methyl-fosfonové

Diethylester kyseliny (2-aminoethoxy)methyl-fosfonové může být v malých výtěžcích z literatury známými oxidačními činidly převeden na odpovídající hydroxylamin (např. dimethyldioxiranem nebo benzoylperoxidem).

·· ·· ·· 9999 99

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 · ···· ·· »· ·· ·· ···

Kyselina [2-(N-hydroxylamino)ethoxy]methyl-fosfonová

Podle publikace K-L. Yu, J. J. Bronson, H. Ya, A. Patick, M. Alam, V. Brankovan, R. Datema, M. J. M. Hitchcock, J. C. Martin: J. Med. Chem. 35, 29582969 (1992) se při teplotě 0°C jednu hodinu pod argonem míchalo 0,5 mol diethylesteru kyseliny [2-(N-hydroxylamino)ethoxy]methyl-fosfonové a 1,5 mol 2,4,6kollidinu v 5 ml absolutního methylenchloridu. Po 16 hodinách byl při teplotě místnosti roztok zahuštěn, vzat do vodného acetonu a 14 hodin míchán. Po zahuštění byívzat do 1 n NaOH a 2 h zahříván na 100°C. Po ochlazení se zahustil a surový produkt byl chromatograficky vyčištěn.

Monosodná sůl kyseliny [2-(N-formyl-N-hydroxylamino)-ethoxy]methylfosfonové

Formylace může být provedena analogicky jako je v popisu příkladu 7a.

Příklad 7d

Příprava sloučenin HC(=O)-N(OH)-X-PO(OR)2 s R = H nebo Na⁺a X = -CH(OH)-CH(OH)-CH(OH)-C(=O)Výchozím bodem pro X mohou být kyselina threonová, threosa / erythrosa nebo z literatury známý 2,3,4,4-tetrachlorbutyrylchlorid (CbCHCI-CHCI-COCI).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Fosfororganické sloučeniny obecného vzorce (I):

Ri.

NR₂

O

B-P—R₃ r₄ (I) ve kterém Ri a R₂ jsou stejné a jsou voleny ze skupiny, kterou tvoří vodík, substituovaný a nesubstituovaný alkyl, substituovaný a nesubstituovaný hydroxyalkyl, substituovaný a nesubstituovaný alkenyl, substituovaný a nesubstituovaný alkinyl, substituovaný a nesubstituovaný aryl, substituovaný a nesubstituovaný acyl, substituovaný a nesubstituovaný cykloalkyl, substituovaný a nesubstituovaný aralkyl, substituovaný a nesubstituovaný heterocyklický zbytek, halogen, OX1 a OX₂, přičemž X-ι a X₂ mohou být stejné nebo rozdílné a jsou voleny ze skupiny, kterou tvoří vodík, substituovaný a nesubstituovaný alkyl, substituovaný a nesubstituovaný hydroxyalkyl, substituovaný a nesubstituovaný alkenyl, substituovaný a nesubstituovaný alkinyl, substituovaný a nesubstituovaný aryl, substituovaný a nesubstituovaný acyl, substituovaný a nesubstituovaný cykloalkyl, substituovaný a nesubstituovaný aralkyl, substituovaný a nesubstituovaný heterocyklický zbytek,

B je voleno ze skupiny, která je tvořena etherovou skupinou (II)

H

-Ai-O-A₂-C- (II)

H přičemž Ai a A₂, z nichž A₂ může i odpadnout, jsou stejné nebo rozdílné a jsou voleny ze skupiny, kterou tvoří alkylenový zbytek, alkenylenový zbytek a hydroxyalkylový zbytek, ketoskupinou (III)

O

-A₃-C-A4 (III)

99 »9

9 9 9 9

9 9 9

9 9 9 9

9 9 9 •999 99

9· »·*>·

9 9 9

9 ·

9 9

9 9

99 9 «9 9

9 · 9

9 9 9

9 9 9 9

99 99 přičemž A₃ a A4, z nichž jedno nebo obě mohou i odpadnout, jsou stejné nebo rozdílné a jsou voleny ze skupiny, kterou tvoří alkylenový zbytek, alkenylenový zbytek a hydroxyalkylový zbytek, a pěti- a šestičlennými cyklickými, zejména heterocyklickými sloučeninami, které vedle uhlíku obsahují jako součást kruhu alespoň jeden heteroatom, přičemž heteroatom je vybrán ze skupiny, která je tvořena kyslíkem a dusíkem,

R₃ a R₄ jsou stejné nebo rozdílné a jsou voleny ze skupiny, která se skládá z vodíku, substituovaného a nesubstituovaného alkylu až s 26 uhlíkovými atomy, substituovaného a nesubstituovaného hydroxyalkylu až s 26 uhlíkovými atomy, substituovaného a nesubstituovaného arylu, substituovaného a nesubstituovaného acylu, substituovaného a nesubstituovaného aralkylu, substituovaného a nesubstituovaného alkenylu až s 26 uhlíkovými atomy, substituovaného a nesubstituovaného alkinylu až s 26 uhlíkovými atomy, substituovaného a nesubstituovaného cykloalkylu, substituovaného a nesubstituovaného heterocyklického zbytku, halogenu, OX₃ nebo OX4, přičemž X₃ nebo X4 mohou být stejné nebo rozdílné a jsou voleny ze skupiny, která se skládá z vodíku, substituovaného a nesubstituovaného alkylu až s 26 uhlíkovými atomy, substituovaného a nesubstituovaného hydroxyalkylu až s 26 uhlíkovými atomy, substituovaného a nesubstituovaného arylu, substituovaného a nesubstituovaného aralkylu, substituovaného a nesubstituovaného alkenylu až s 26 uhlíkovými atomy, substituovaného a nesubstituovaného alkinylu až s 26 uhlíkovými atomy, substituovaného a nesubstituovaného cykloalkylu, substituovaného a nesubstituovaného heterocyklického zbytku, silylu, kationtu organické a anorganické base, zejména kovu první, druhé nebo třetí hlavní skupiny periodického systému, amonia, substituovaného amonia a amoniových sloučenin, které se odvozují od ethylendiaminu nebo aminokyselin, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery a amidy a soli esterů, s výjimkou H₂N(CH2)2CO(CH₂)nP(O)(OH)OH s n = 1 nebo 0 a

H(OH)NCOP(O)(ONa)₂.
2. Sloučeniny podle nároku 1, které odpovídají vzorci (IV)

HO.

/N-A1 r₂ ^z

H € P—R₃ i |

Η OX4 (IV) • · • · • · · · * ·

4 4 44

5 4 4 ϊ ϊ

4 4 4 4 přičemž R₂ je voleno ze skupiny, která sestává z acetylu a formylu,

Ai je voleno ze skupiny, kterou tvoří methylen, ethylen, ethenylen, 2-hydroxypropylen a hydroxyethylen,

R₃ je voleno ze skupiny, kterou tvoří vodík, methyl, ethyl, hexadekanyl, oktadekanyl a OX₃ a

X₃ a X4 je voleno ze skupiny, kterou tvoří vodík, sodík, draslík, methyl, ethyl, hexadekanyl a oktadekanyl a pokud jsou obě přítomny mohou být stejné nebo rozdílné.
3. Sloučeniny podle nároku 2, které jsou voleny ze skupiny, kterou tvoří disodná sůl kyseliny 2-(N-formyl-N-hydroxylamino)-1-oxoethylfosfonové, disodná sůl kyseliny 2-(N-acetyl-N-hydroxylamino)-1-oxoethyl-fosfonové, disodná sůl kyseliny 3(N-formyl-N-hydroxylamino)-l-oxopropyl-fosfonové, disodná sůl kyseliny 3-(N-acetylN-hydroxyíamino)-1-oxopropylfosfonové, disodná sůl kyseliny 3-(N-formyl-Nhydroxylamino)-1-oxo-2-propenylfosfonové, disodná sůl kyseliny 3-(N-acetyl-Nhydroxylamino)-1-oxo-2-propenylfosfonové, disodná sůl kyseliny 4-(N-formyl-Nhydroxylamino)-1-oxo-3-hydroxybutylfosfonové, disodná sůl kyseliny 4-(N-acetyl-Nhydroxylamino)-1-oxo-3-hydroxybutylfosfonové, disodná sůl kyseliny 3-(N-formyl-Nhydroxylamino)-2-oxopropylfosfonové, disodná sůl kyseliny 3-(N-acetyl-Nhydroxylamino)-2-oxopropylfosfonové, disodná sůl kyseliny 4-(N-formyl-Nhydroxylamino)-3-oxo-2-hydroxy-2-methylbutylfosfonové, disodná sůl kyseliny 4-(Nacetyl-N-hydroxylamino)-3-oxo-2-hydroxy-2-methylpropylfosfonové, disodná sůl kyseliny 4-(N-formyl-N-hydroxylamino)-3-oxo-2-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-butylfosfonové, disodná sůl kyseliny 4-(N-acetyl-N-hydroxylamino)-3-oxo-2-hydroxy-2(hydroxymethyl)-propylfosfonové.
4. Sloučeniny podle nároku 1, které odpovídají vzorci (V)

HO

N—A1

Rz (V) přičemž R₂ je voleno ze skupiny, která sestává z acetylu a formylu

Δ·\ je voleno ze skupiny, kterou tvoří methylen, ethylen, ethenylen, 2hydroxypropylen, hydroxymethylen a hydroxyethylen,

A₂ odpadá nebo je methylen,

R₃ je voleno ze skupiny, kterou tvoří vodík, methyl, ethyl, hexadekanyl, oktadekanyl a OX₃ a

X₃ a X4 je voleno ze skupiny, kterou tvoří vodík, sodík, draslík, methyl, ethyl, hexadekanyl a oktadekanyl a pokud jsou obě přítomny mohou být stejné nebo rozdílné.
5. Sloučeniny podle nároku 4, které jsou voleny ze skupiny, kterou tvoří disodná súl kyseliny [(N-formyl-N-hydroxylamino)-methoxy]-methylfosfonové, disodná sůl kyseliny [(N-acetyl-N-hydroxylamino)-methoxyj-methylfosfonové, disodná sůl kyseliny [2-(N-formyl-N-hydroxylamino)-ethenoxy]-methylfosfonové, disodná sůl kyseliny [2-(N-acetyl-N-hydroxylamino)-ethenoxy]-methylfosfonové, disodná sůl kyseliny [3-(N-formyl-N-hydroxylamino)-2-hydroxypropoxy]-methylfosfonové, disodná sůl kyseliny [3-(N-acetyl-N-hydroxylamino)-2-hydroxypropoxy]-methylfosfonové.
6. Sloučeniny podle nároku 1, kde B je cyklickou sloučeninou, ve které aminoskupina a fosforový atom jsou vázány na dva C-atomy, které jsou od sebe odděleny jen jedním dalším atomem.
7. Sloučeniny podle nároku 6, kde B je heterocyklickou sloučeninou, ve které aminoskupina a fosforový atom jsou vázány na dva C-atomy, které jsou od sebe odděleny jen jedním heteroatomem.
8. Sloučeniny podle nároku 7, kde fosfororganická sloučenina je volena ze skupiny, kterou tvoří sloučeniny vzorců

Φ φ φφ • φ φ φ φ · φ φφφφ φ · · · I * • 4 · φ « 4 « • · · * Φ φ 9

ΦΦ ΦΦ φφ 99 přičemž Χι znamená Η,

R₂ je voleno ze skupiny, která sestává z acetylu a formylu a

X₃ a X₄ jsou stejné nebo rozdílné a jsou voleny ze skupiny, kterou tvoří vodík, sodík, draslík, methyl, ethyl, hexadekanyl a oktadekanyl.
9. Farmaceutický preparát vyznačený účinným obsahem nejméně jedné fosfororganické sloučeniny podle některého z nároků 1 až 8 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
10. Farmaceutický preparát podle nároku 9 vyznačený nejméně jednou další farmaceuticky účinnou látkou.
11. Farmaceutický preparát podle některého z nároků 9 nebo 10 vyznačený jednou nebo více součástmi ze skupiny, tvořené sulfonamidem, sulfadoxinem, artemisininem, atovaquonem, chininem, chlorochinem, hydroxychlorochinem, mefiochinem, halofantrinem, pyrimethaminem, armesinem, tetracykliny, doxycyklinem, proguanilem, metronidazolem, praziquantilem, niclosamidem, mebendazolem, pyrantelem, tiabendazolem, diethylkarbazinem, píperazinem, pyrivinum, metrifonatem, oxamnichinem, bithionolem a suraminem.
12. Farmaceutický preparát podle nároku 10 vyznačený jednou nebo více součástmi ze skupiny, kterou tvoří penicilliny, benzylpenicillin (penicillin G), fenoxypenicillín, isoxazolylpenicillin, aminopenicilliny, ampicillin, amoxixillin, bacampicillin, karboxypenicillin, ticarcillin, temocillin, acyalaminopenicillin, azlocillin, ř · · · • · • · • o · mezlocillin, piperacillin, apalcillin, mecillinam, cefalosporin, skupina cefazolinu, skupina cefuroximu, skupina cefoxitinu, cefoxitin, cefotetan, cefmetazol, latamoxef, flomoxef, skupina cefotaximu, cefozidim, skupina ceftazidimu, ceftazidim, cefpirom, cefepim, ostání cefalosporiny, cefsulodin, cefoperazon, oralcefalosporiny skupiny cefalexinu, loracarbef, cefprozil, nové oralcefalosporiny s rozšířeným spektrem, cefixim, cefpodoxim-proxetil, cefuroxim-axetil, cefetamet, cefotiam-hexetil,, cefdinir, ceftibuten, jiná β-laktamová antibiotika, carbapenem, imipenem / cilastatin, meropenem, biapenem, aztreonam, inhibitory β-laktamázy, kyselina clavulanová / amoxicillin, kyselina clavulanová / ticarcillin, sulbactam / ampicillin, tazobactam / piperacillin, tetracykliny, oxytetracyklin, rolitetracyklin, doxycyklin, minocyklin, chloramfenikol, aminoglykosidy, gentamicin, tobramycin, netilmicin, amikacin, spectinomyxin, makrolidy, erythromycin, clarithromycin, roxithromycin, azithromycin, dirithromycin, spiramycin, josamycin, lincosamidy, clindamycin, kyselina fusidinová, glykopeptidová antibiotika, vancomycin, tecoplanin, pristinamycinové deriváty, fosfomycin, antimikrobielní antagonisté kyseliny listové, sulfonamidy, Co-trimoxazol, trimethoprim, jiné kombinace diaminopyridin-sulfonamid, nitrofurany, nitrofurantoin, nitrofurazon, inhibitory gyrasy (chinolony), norfloxacin, ciprofloxacin, ofloxacin, sparfloxacin, enoxacin, fleroxacin, pefloxacin, lomefloxacin, Bay Y3118, nitroimidazoly,. antimyko-bakterální prostředky, isoniazid, rifampicin, rifabutin, ethambutol, pyrazinamid, streptomycin, capreomycin, prothionamid, terizidon, dapson, clofazimin, lokální antibiotika, bacitracin, tyrothricin, polymyxiny, neomycin, kanamycin, paromomycin, mupirocin, antivirální prostředky, acyclovir, ganciclovir, azidothymidin, didanosin, zalcitabin, thiacytidin, stavudin, ribavirin, idoxuridin, trifluridin, foscarnet, amantadin, interferony, tibol-deriváty, inhibitory proteinásy, antimykotika, polyeny, amfothericin B, nystatin, natamycin, azoly, azoly pro septickou terapii, miconazol, ketoconazol, itraconazol, flukonazol, UK-109.496, azoly pro lokální aplikaci, clotrimazol, econazol, isoconazol, oxiconazol, bifonazol, flucytosin, griseofulvin, ciclopiroxolamin, tolnaftat, naftifin, terbinafin, amorolfin, anthrachinony, kyselina betulinová, semianthrachinony, xanthony, naftochinony, arylaminoalkoholy, chinin, chinidin, meflochin, halofantrin, chlorochin, amodiachin, akridin, benzonaftyridin, mepacrin, pyronaridin, dapson, sulfonamidy, sulfadoxin, sulfalen, trimethoprim, proguanil, chlorproguanil, diaminopyrimidiny, pyrimethamin, primachin, aminochinoliny, WR 238,605, tetracyklin, doxycyklin, clindamycin, norfloxacin, ciprofloxacin, ofloxacin, artemisinin, dihydroartemisinin, 10b artemether, arteether,

9» 9» 99 9 9 9 9 9 • · · 9 9 9 9 9 • * • » atrtesunat, atovaquon, suramin, melarsoprol, nifurtmox, natrium stiboglukonát, pentamidin, amfotericin B, metronidazol, cliochinol, mebendazol, niclosamid, praziquantel, pyrante, tiabendazol, diethylkarbamazin, ivermectin, bithionol, oxamnichin, metrifonat, piperazin, embonat.
13. Použití fosfororganických sloučenin podle některého z nároků 1 až 8 pro výrobu léčiv pro člověka a zvíře k ošetřování infekčních procesů, které jsou vyvolávány viry, bakteriemi, houbami nebo parazity a jako fungicidům, baktericidum nebo herbicidům u rostlin.
14. Použití podle nároku 13 pro výrobu léčiv k ošetřování infekcí způsobených bakteriemi, viry, houbami nebo jednobuněčnými či vícebuněčnými parazity.
15. Použití podle nároku 13 pro výrobu léčiv k ošetřování infekcí, jež jsou vyvolávány bakteriemi, které jsou voleny ze skupiny, která sestává z bakterií čeledi Propionibacteriaceae, zejména rodu Propionibacterium, zvláště druhu Propionibacterium acnes, bakterií čeledi Actinomycetaceae, zejména rodu Actinomyces, bakterií rodu Corynebacterium zejména druhů Corynebacterium diphteriae a Corynebacterium pseudotuberculosis, bakterií čeledi Mycobacteriaceae, rodu Mycobacterium, zejména druhů Mycobacterium leprae, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis a Mycobacterium avium, bakterií čeledi Chlamydiaceae, zejména species Chlamydia trachomatis a Chlamydia psittaci, bakterií rodu Listeria zejména druhu Listeria monocytogenes, bakterií druhu Erysipelthrix rhusiopathiae, bakterií rodu Clostridium, bakterií rodu Yersinia, species Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia entrocolitica a Yersinia ruckeri, bakterií čeledi Mycoplasmataceae, rodů Mycoplasma a Ureoplasma, zejména druhu Mycoplasma pneumoniae, bakterií rodu Brucella, bakterií rodu Bordetella, bakterií čeledi Neisseriaceae, zejména rodů Neisseria a Moraxela, zvláště druhů Neisseria meningitides, Neisseria gonorrhoeae a Moraxela bovis, bakterií čeledi Vibrionaceae, zejména rodů Vibrio, Aeromonas, Plesiomonas a Photobakterium, zvláště druhů Vibrio cholerae, Vibrio anguillarum a Aeromonas salmonicidas, bakterií druhu Campylobacter, zvláště druhů Campylobacter jejuni, Campylobacter coli a Campylobacter fetus, bakterií rodu Helicobacter, zejména druhu Helicobacter pylori, • · ··«· ·»» ·» »» · bakterií čeledi Spirochaetaceae a Leptospiraceae, zejména rodů Treponema, Borrelia a Leptospira, zejména Borrelia burgdorferi, bakterií rodu Actinobacillus, bakterií čeledi Legionellaceae, rodu Legionella, bakterií čeledi Rickettsiaceae a čeledi Bartonellaceae, bakterií rodů Nocardia a Rhodococcus, bakterií rodu Dermatophilus, bakterií čeledi Pseudomonadaceae, zejména rodů Pseudomonas a Xanthomonas, bakterií čeledi Enterobacteriaceae, zejména rodů Escherichia, Klebsiella, Próteus, Providencia, Salmonella, Serratia a Shigella, bakterií čeledi Pasteurellaceae, zejména rodu Haemophilus, bakteriím čeledi Mikrococcaceae, zejména rodů Micrococcus a Staphylococcus; bakterií čeledi Streptococcaceae, zvláště rodů Streptococcus a Enterococcus a bakterií čeledi Bacillaceae, zejména rodů Bacillus a Clostridium a při eradikační terapii vředů žaludečního traktu.
16. Použití podle nároku 13 pro výrobu léčiv k ošetřování infekcí, jež jsou vyvolávány viry, které jsou voleny ze skupiny, tvoří viry rodu Parvoviridae, zejména parvoviry, dependoviry, densoviry, viry rodu Adenoviridae, zejména adenoviry, mastadenoviry, aviadenoviry, viry rodu Papovaviridae, zejména papovaviry, zvláště papilomaviry (tak zvané bradavicové viry), polyomaviry, zejména JC-virus, BK-virus a miopapovaviry, viry rodu Herpesviridae, zejména Herpes-simplex-viry, varicela/zoster-viry, lidský cytomegalovirus, Epsteinovy-Barrovy viry, lidský herpesvirus 6, lidský herpesvirus 7, lidský herpesvirus 8, viry rodu Póxviridae, zejména neštovicové viry, orthopox-, parapox-, molluscum-contagiosum-virus, aviviry, capriviry, leporipoxviry, primární hepatotropní viry, zejména hepatitisviry jako hepatitis-A-viry, hepatitis-B-viry, hepatitis-C-viry, hepatitis-D-viry, hepatitis-E-viry, hepatitis-F-viry, hepatitis-G-viry, hepadnaviry, zejména veškeré hepatitisviry, Hepatitis-B-virus, Hepatitis-D-viry, viry rodu Picornaviridae, zejména pikornaviry, všechny enteroviry, všechny polioviry, všechny coxsackieviry, všechny echoviry, všechny rhinoviry, Hepatitis-A-virus, aftoviry, viry rodu Calciviridae, zejména hepatitis-E-viry, viry rodu Reoviridae, zejména reoviry, orbiviry, rotaviry, viry rodu Togaviridae, zejména togaviry, alfaviry, rubiviry, pestiviry, Rubellavirus, viry rodu Flaviridae, zejména flaviviry, FSME-virus, Hepatitis-C-virus, viry rodu Orthomyxoviridae, zejména chřipkové viry, viry rodu Paramyxoviridae, zejména paramyxoviry, Morbillivirus, Pneumovirus, Masernvirus, Mumpsvirus, viry rodu Rhabdoviridae, zejména rhabdoviry, rabiesvirus, lyssavirus, viskulární stomatitisvirus, viry rodu Coronaviridae, zejména koronaviry, viry rodu Bunyaviridae, zejména * 4 • · 4 · · ♦ 44 4 4

4 4 4 4 « ♦ 4 · 4

4 4 · 4 · » 9 9 <Λ »

ΛΛ · 44 »··· 4»

ΤΊ/ 4 4*4 4 V 44 *4 »4 bunyaviry, nairovirus, flebovirus, uukuvirus, hantavirus, hantaanvirus, viry rodu Arenaviridae, zejména arenaviry, lymfocytární choriomeningitis-virus, viry rodu Retroviridae, zejména retroviry, všechny HTL-viry, lidský T-cell leukemia-virus, oncornaviry, spumaviry, lentiviry, všechny Hl-viry, viry rodu Filoviridae, zejména Marburg- a Ebola-virus, pomalé viry, priony, onkoviry a leukemia-viry.
17. Použití podle nároku 13 pro výrobu léčiv k profylaxi a léčení infekcí způsobených jednobuněčnými parazity totiž původci malarie, spavé nemoci, Chagasovy choroby, toxoplasmosy, amébové dysenterie, leishmanios, trichomoniasis, pneumocystosy, balantidiosy, kryptosporidiosy, sarkocystosy, akanthamebosy, naeglerosy, kokcidiosy, giardiosy a lambliosy.