CZ2000426A3 - Farmaceutický přípravek k léčení pozdní fáze alergické reakce a zánětlivé nemoci - Google Patents
Farmaceutický přípravek k léčení pozdní fáze alergické reakce a zánětlivé nemoci Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2000426A3 CZ2000426A3 CZ2000426A CZ2000426A CZ2000426A3 CZ 2000426 A3 CZ2000426 A3 CZ 2000426A3 CZ 2000426 A CZ2000426 A CZ 2000426A CZ 2000426 A CZ2000426 A CZ 2000426A CZ 2000426 A3 CZ2000426 A3 CZ 2000426A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- composition
- ulmvh
- antigen
- formulation
- administered
- Prior art date
Links
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 title claims description 20
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 title claims description 12
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 title description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 63
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims abstract description 51
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims abstract description 45
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 45
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 claims abstract description 38
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims abstract description 38
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 35
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims abstract description 16
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims abstract description 11
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims abstract description 11
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims abstract description 9
- 208000002200 Respiratory Hypersensitivity Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000010085 airway hyperresponsiveness Effects 0.000 claims abstract description 5
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 162
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 153
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 153
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 81
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 34
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims description 19
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 16
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 13
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 claims description 13
- 150000004044 tetrasaccharides Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 239000002565 heparin fraction Substances 0.000 claims description 9
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical group [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 7
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 claims description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N lactose group Chemical group OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)CO)[C@H](O1)CO GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 5
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 claims description 4
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 4
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 claims description 2
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 claims description 2
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 229920000045 Dermatan sulfate Polymers 0.000 claims description 2
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 claims description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 2
- 239000007894 caplet Substances 0.000 claims description 2
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000007897 gelcap Substances 0.000 claims description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 claims description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 2
- 229940043138 pentosan polysulfate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 2
- 230000036428 airway hyperreactivity Effects 0.000 claims 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims 2
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 claims 2
- FPJHWYCPAOPVIV-VOZMEZHOSA-N (2R,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-acetamido-2-(hydroxymethyl)-6-methoxy-3-sulfooxyoxan-4-yl]oxy-4,5-dihydroxy-3-methoxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H]([C@@H](OC)[C@H](O)[C@H]2O)C(O)=O)[C@H]1NC(C)=O FPJHWYCPAOPVIV-VOZMEZHOSA-N 0.000 claims 1
- 208000027932 Collagen disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010040914 Skin reaction Diseases 0.000 claims 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 claims 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims 1
- 230000036647 reaction Effects 0.000 claims 1
- 231100000430 skin reaction Toxicity 0.000 claims 1
- 230000035483 skin reaction Effects 0.000 claims 1
- 201000003646 skin sarcoidosis Diseases 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 abstract description 43
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 8
- 230000004044 response Effects 0.000 description 53
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 43
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 42
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 40
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 34
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 description 23
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 21
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 14
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 12
- 206010066091 Bronchial Hyperreactivity Diseases 0.000 description 11
- 230000036427 bronchial hyperreactivity Effects 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 7
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 6
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 6
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000037883 airway inflammation Diseases 0.000 description 6
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 6
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 6
- 229940087051 fragmin Drugs 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 5
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 5
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 4
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 4
- 241000244188 Ascaris suum Species 0.000 description 3
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 3
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- -1 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 3
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 2
- 102000004411 Antithrombin III Human genes 0.000 description 2
- 108090000935 Antithrombin III Proteins 0.000 description 2
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 2
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 2
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 2
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 229960005348 antithrombin iii Drugs 0.000 description 2
- 102000016966 beta-2 Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010014499 beta-2 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 2
- 239000004044 bronchoconstricting agent Substances 0.000 description 2
- 230000003435 bronchoconstrictive effect Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 2
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 2
- 150000004804 polysaccharides Polymers 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 1
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001382 Adrenal suppression Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 102000011107 Diacylglycerol Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010062677 Diacylglycerol Kinase Proteins 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010030111 Oedema mucosal Diseases 0.000 description 1
- 101710093543 Probable non-specific lipid-transfer protein Proteins 0.000 description 1
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 1
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 1
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 1
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000464 adrenergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000011366 aggressive therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 230000009285 allergic inflammation Effects 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N alpha-D-glucuronic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004019 antithrombin Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N beta-D-glucosamine Chemical group N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 1
- 230000007883 bronchodilation Effects 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 208000023819 chronic asthma Diseases 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000011340 continuous therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- AVJBPWGFOQAPRH-FWMKGIEWSA-L dermatan sulfate Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](OS([O-])(=O)=O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C([O-])=O)O1 AVJBPWGFOQAPRH-FWMKGIEWSA-L 0.000 description 1
- 229940051593 dermatan sulfate Drugs 0.000 description 1
- 150000001982 diacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 230000004047 hyperresponsiveness Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 229940125369 inhaled corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-CLQWQSTFSA-N l-iduronic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-CLQWQSTFSA-N 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001734 parasympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000009476 short term action Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004043 trisaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Toto řešení se týká farmaceutického přípravku k léčení
onemocnění charakterizovaného alergickou reakcí pozdní
fáze, hyperreaktivitou dýchacích cest nebo zánětlivými
reakcemi, jako je např. astma, alergická rýma, alergická
dermantitida, alergická konjuktivitida, zánětlivá nemoc střev
nebo revmatoidní artritida. Tento přípravek se podává
perorálně, parenterálně, topicky, intrabronchiálně,
intranazálně nebo intraokulárně a obsahuje v každé dávce na
kilogram tělesné hmotnosti pacienta 0,005 až 1,0 mg heparinů
s ultranízkou molekulovou hmotností (ULMWH) nebo jiných
sulfatováných polysacharidů, které mají průměrnou
molekulovou hmotnost 1000 až 3000 daltonů.
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká způsobů a přípravků k prevenci a odstranění symptomů a manifestace pozdní fáze alergické reakce a zánětů.
Dosavadní stav techniky
Chronické astma lze považovat za nej častější zánětlivé onemocnění spojené s bronchospasmy. Stupeň reaktivity a zužování bronchů jako reakce na podnět je větší u astmatiků než u normálních jedinců. Persistentní zánět je zodpovědný za bronchiální hyperreaktivitu nebo hyperresponzivnost (nadměrnou odpovídavost) dýchacích cest (AHR). Edém sliznic, ucpání slíznic a nadměrná sekrece mohou být přítomny, ale plicní parenchym je normální. Zúžení dýchacích cest může vymizet spontánně nebo za přispění terapie. Imunitní reakce typu 1 (časná) hraje důležitou roli při rozvoji astmatu u dětí i mnoha dospělých, avšak když nemoc propukne v dospělosti, je těžké identifikovat alergické faktory. Vystavení chladnému suchému vzduchu, cvičení a jiné zatěžující okolnosti mohou vyvolat astma.
Obecným cílem farmakoterapie u astmatu je prevence bronchospasmů a dlouhodobá kontrola bronchiální hyperreaktivity. Protože jak pro pacienta tak ani pro lékaře není zpravidla možné předvídat, kdy může dojít k bronchospasmů, všichni pacienti kromě pacientů s epozodickými a/nebo zcela sezónními záchvaty astmatu vyžadují nepřetržitou terapii.
Beta agonisté jsou užitečnými bronchodilatačními agens, stimulují beta2-adrenergní receptory, zvyšují intracelulární • · ·· ·· cAMP a mohou inhibovat uvolňování mediátorů z žírných buněk. K dalším užitečným lékům patří theofylin a příbuzná xantinová léčiva, která způsobují bronchodilataci dosud neznámým mechanismem, dále biscromon a cromolyn, které zabraňují uvolnění mediátorů a blokují respirační neuronové reflexy, a kortikosteroidy, které primárně tlumí zánět a edém. Anticholinergní léčiva mohou uvolňovat bronchospasmy tím, že blokují parasympatické cholinergní impulsy na úrovni receptorů. Antihistaminy příležitostně také zabrání nebo přeruší alergickou epizodu astmatu, zvláště u dětí, ale jsou jen z části účinné při astmatu, neboť histamin je pouze jedním z mnoha mediátorů.
Současná farmakoterapie astmatu způsobeného alergií trpí řadou nevýhod. Obecně lze říci, že konvenční agens mají relativně krátký účinek a jsou z části nebo zcela neúčinná, pokud jsou podána poté, co alergen reakci již vyprovokoval. Kromě toho, vzhledem k vážným nepříznivým účinkům spojeným s užíváním takových agens jako beta2-adrenergní agonisté nebo kortikosteroidy, terapeuticky bezpečné rozmezí je relativně úzké, a pacienti užívající takové léky musejí být pečlivě sledováni.
Bronchiální hyperreaktivita (AHR) je charakteristickým znakem a je těsně spojena se zánětem dýchacích cest stojícím v pozadí. Zhoršení astmatu a zánět dýchacích cest jsou spojeny se zvýšenou bronchiální hyperreaktivitou, která může být vyvolána jak antigenními tak i neantigenními podněty. Beta2adrenergní agonisté jsou účinná agens k léčení bronchospasmu, ale namají žádný účinek na zánět dýchacích cest nebo bronchiální hyperreaktivitu. Ve skutečnosti chronické užívání samotných beta2-adrenergních agens, tím, že způsobí útlum beta2-receptorů, může zhoršit bronchiální hyperreaktivitu. V současnosti jsou kortikosteroidy jedinými účinnými agens, která jsou dostupná ke zmírnění bronchiální hyperreaktivity.
• * • · · · · · · · · · e « · · · ···♦ 4 · · · · • · · ♦ · · · · · ···· ··· ·· · ·* *·
Ačkoliv inhalované kortikosteroidy jsou relativně bezpečné pro dospělé pacienty s astmatem, tato agens jsou mimořádně toxická pro děti, neboť způsobují adrenální supresi, snižují hustotu kostí a zpomalují růst. Takže se stále hledá bezpečnější a účinnější agens ke zmírnění bronchiální hyperreaktivity.
Pacienti s alergickým astmatem, po provokaci inhalovaným specifickým antigenem projevují přinejmenším dva různé typy bronchiální reakce. U většiny subjektů se vyvine pouze akutní bronchokonstrikční reakce, která spontánně vymizí za 1 až 3 hodiny, a tyto subjekty se nazývají „subjekty s akutní reakcí. Avšak u menšího počtu subjektů se vyvine jak časná, tak i pozdní reakce. Tyto subjekty se nazývají „ subjekty s dvojitou reakcí. U subjektů s dvojitou reakcí po akutní reakci, která sama spontánně vymizí, následuje o 4 až 12 hodin později sekundární zvýšení odporu dýchacích cest (tzv. reakce pozdní fáze). Tato pozdní reakce a subjekty s dvojitou reakcí jsou klinicky významní, neboť u nich dochází k prodloužené hyperreaktivitě dýchacích cest nebo hyperresponzivnosti (AHR), zhoršení symptomů a obecně k horší klinické formě astmatu, vyžadující agresivní terapii.
Farmakologické výzkumy s alergickými zvířaty ukázaly, že nejen bronchokonstrikční reakce ale také přesun zánětlivých buněk a vzorec uvolňování mediátorů jsou odlišné u subjektů s dvojitou reakcí ve srovnání se subjekty s akutní reakcí.
* Zatímco histamin je pravděpodobný mediátor bronchokontrikce v průběhu akutní fáze, aktivované produkty lipoxygenázové *
metabolické dráhy (tj. leukotrieny) jsou hlavními mediátory účastnícími se reakce pozdní fáze. Žírné buňky mají centrální roli v alergické reakci dýchacích cest zprostředkované IgE, a cromolyn sodný (stabilizátor membrán žírných buněk) by teoreticky měl zabránit bronchokonstrikční reakci jak u subjektů s akutní reakcí tak i subjektů s dvojitou reakcí. Heterogenita subtypů žírných buněk hraje významnou roli
9
9
9 9 9 · · · *
9 9999 9 9 99 9
9 9 9 9 9 9 · 99 99 v rozličnosti reakcí a může záviset na rozdílech v signální transdukci (tzv. systém druhého posla).
V několika posledních letech bylo zjištěno, že heparin podávaný intrabronchiálně je účinným inhibitorem bronchospasmů a bronchokonstrikcí, a je tudíž významný v profylaxi astmatu (viz např. Ahmed a kol., New. Eng. J. Med. 329: 90-95, 1993,
Ahmed, Resp, Drug. Deliv. IV: 55-63, 1994) . Bylo dále zjištěno, že hepariny s nízkou molekulovou hmotností, např. hepariny s průměrnou molekulovou hmotností 4000 až 5000 daltonů účinně zabraňují antigenem indukované bronchokonstrikcí, a tyto nízkomolekulární hepariny vykazují také značně nižší antikoagulační účinnost než komerčně dostupný heparin, což je žádoucí vlastnost, pokud tato agens mají být užita k léčení astmatu (viz Ashkin a kol. Aminokyselin. Rev. Resp. Dis. 1993, Intl. Conf. Abstracts, s. A660). Tkni komerčně dostupné ani nízkomolekulární hepariny však nejsou účinné při potlačení AHR, pokud se podají po té, co byl pacient vystaven antigenu (po antigenní provokaci).
V dřívější patentové přihlášce č. 08/516 786 bylo původci popsáno, že hepariny s ultra-nízkou molekulovou hmotností (ULMWH) mající průměrnou molekulární hmotnost menší než 3000 daltonů účinně potlačují AHR u subjektů s akutní astmatickou reakcí, a to dokonce i když jsou podány po té, co se pacient setkal s antigenem. Avšak experimentální a klinické studie ukázaly, že zatímco inhalovaný komerční heparin může oslabit časnou fázi antigenem indukované bronchokonstrikce u subjektů s akutní reakcí (i když ne po setkání s antigenem), je neúčinný v léčení subjektů s dvojitou reakcí. Existovaly tedy stále značné pochybnosti po raných pokusech s ULMWH, zda tyto látky mohou být v léčení subjektů s dvojitou nebo pozdní reakcí tak účinné jako jsou u subjektů s akutní reakcí.
Současné konvenční způsoby léčení astmatu u pacientů, kteří projevují dvojitou reakci, je obecně agresivnější • · a dlouhodobější verze terapie uplatňované u pacientů s akutní reakcí, popsaná výše. Avšak tyto způsoby léčení nejsou zvláště účinné pro potlačení AHR, jak bylo již zmíněno dříve, a v důsledku jejich krátkodobého působení nemohou zabránit reakci pozdní fáze a AHR pozorované u pacientů s dvojitou reakcí.
Avšak je třeba poznamneat, že dýchací cesty jsou pouze prottypem orgánů nebo tkání ovlivněných rekací pozdní fáze (LPR) . Bylo ukázáno a uvádí se to v odborné lékařské literatuře, že pozdní fáze bronchokonstrikce a AHR pozorované u astamtických paciemntů s dvojitou reakcí není izolovaný jev omezený na astamtické nebo jen plicní stav. Kromě plicních projevů totiž dochází také ke kožní, nazální, oční a systémové manifestaci LPR. Tyto alrgické jevy LPR jsou považovány za blízce svázané z hlediska imunologických mechnaismů. Viz např. Lemanske a Kaliner, Latě Phase Allergic reactions, publikováno v Allergies, Principles and Practoce (Mosby Yearbook, lne., 4th ed. 1997). Na základě nejnovějších poznatků o mechnismech LPR se zdá, že klinické nemoci (ať už kůže, plic, nosu, oka nebo jiných orgánů), které zahrnují alergické mechanismy, obsahují také histologickou zánětlivoi složku, která náíleduje po bezprostřední alergickou nebo hypersenzitivní reakci, která se objevuje po výzvě antigennem. tento sled reakcí se zdá být spojen s mediátory žírných buněk a je propagován dalšími rezidentními buňkami v cílovém orgánu nebo buňkami, které jsou přitahovány do míst s žírnými buňkami nebo basofilní degranulací. Kortikosteroidy, které se prokázaly jako významné ke zvládání různých alergických nemocí a astmatu mohou být prospěšné vzhledem k jejich schopnosti mírnit zánětlivý proces.
kromě toho existují jiné než plicní nemoci, kde hraje hlavní roli zánětlivá reakce, např. zánětlivá střevní nemoc, rev,atpoidní artritida, glomerulonefritida a zánětlivá nemoc «► · • » • · kůže. Tyto nemoci jsou také často léčeny pomocí protizánětlivých agens, jejichž účinek je krátkodobý, nebo která, podobně jako sterodní i nestroidní protizánětlivé léčiva, často způsobují škodlivé systémové nebo gastrointestinální rekace.
Je tudíž potřebné zlepšení farmaceutických přípravků a způsobů k léčení pozdní fáze alergické reakce a zánětlivých nemocí.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje účinnější a bezpečnější způsoby a prostředky k léčení nemocí charakteristických pozdní fází alergické reakce nebo zánětlivými reakcemi.
Předkládaný vynález dále poskytuje způsoby a přípravky k léčení antigenem indukované pozdní fáze astmatu a bronchiální hypereaktivity, které nemají nedostatky charakteristické pro dosavadní stav techniky.
Předkládaný vynález ještě dále poskytuje způsoby a přípravky k léčení pacientů trpících astmatem projevujících dvojitou reakci, které jsou účinné k prvenci a odvrácení manifestace pozdní fáze astmatu.
Ještě dále předkládaný vynález poskytuje způsoby a přípravky popsané výše, které jsou účinné k potlačení specifické a nespecifické bronchiální hyperreaktivity, dokonce i když jsou podány pacientovi po antigenní provokaci.
V souladu s těmito předměty vynálezu a ještě s dalšími, které budou popsány dále, podstata vynálezu spočívá ve způsobu léčení pacienta, kterým je savec, trpícího nemocí, která je charakterizována pozdní fází alergické reakce, včetně např. plicních, nosních, kožních, očních a systémových LPR, nebo která je charakterizovaná zánětlivou reakcí, přičemž léčení spočívá v tom, že se pacientovi podává intrabronchiálně, intranzálně • φ φφ » · · <
» · Φ 4 » Φ Φ « » Φ Φ « • ΦΦΦ nebo perorálně, topicky, parenterálně, intraokulárně farmaceutický přípravek obsahující hepariny s ultranízkou molekulovou hmotností (ULMWH) v dávce 0,005 až 1,0 mg na kilogram tělesné hmotnosti pacienta. Podávání těchto heparinů může být na akutní bázi jako například po antigenní výzvě, nebo na chronické bázi k potlačení zánětlivých reakcí, jako je bronchiální hyperreaktivita u pacientů s astmatem.
Hepariny s ultranízkou molekulovou hmotností, ULMWH, užitečné v předkládaném vynálezu, mají průměrnou molekulovou hmotnost 1000 až 3000 daltonů a vykazují nízkou hladinu antikoagulační aktivity nebo v podstatě nevykazují žádnou antikoagulační aktivitu. Vynález také farmaceutické přípravky např. přípravek k inhalaci ve formě kapalného přípravku nebo práškového nebulizéru nebo aerosolového přípravku obsahujícího vhodnou koncentraci těchto ULMWH.
poskytuje nové ’ intrabronchiální)
Přehled výkresů
Obr. 1 je graf ilustrující účinky antigenní provokace u dvou skupin alergických ovcí, kdy jedna skupina je složena z jedinců s akutní reakcí a druhá skupina je složena z jedinců s dvojitou reakcí. Data pro každou skupinu jsou uvedena jako průměrná antigenem-indukovaná hodnota ± SE% změny v SRL (specifická plicní rezistence), a sice před (tj. bazální linie), bezprostředně po (P.A.), a do 8 hodin po antigenní provokaci. + = významně odlišná hodnota od bazální(P<0, 05) , * = hodnota významně odlišná od jedinců s dvojitou reakcí (P<0,05)
Obr. 2. je složen ze dvou grafů ilustrujících různé účinky inhalovaného komerčního heparinů na antigenem indukovanou bronchokonstrikci u dvou skupin alergických ovcí, * 0
0 0
00000 · kdy jedna skupina je složena z jedinců s akutní reakcí (n=8) a druhá skupina je složena z jedinců s dvojitou reakcí (n=13). + = hodnota významně odlišná od základní (P<0,05), * - hodnota významně odlišná od kontroly (P<0,05).
Obr. 3 je graf ilustrující účinky předběžného ošetření inhalovaným přípravkem Fragmin™ (průměrná molekulová hmotnost 5030 daltonů) v dávce 5,0 mg/kg na antigenem indukovanou bronchokonstrikci u ovcí s dvojitou reakcí. Data jsou uvedena jako průměrná hodnota SRL (v cm H2O/l/s) u skupiny zvířat vystavených antigenu, nejdříve bez jakéhokoliv předchozích ošetření a opět po několika dnech po předchozím ošetření přípravkem Fragmin.
Obr. 4 je sloupcový graf ilustrující účinky předběžného ošetření inhalovaným přípravkem Fragmin™ v dávce 5,0 mg/kg na AHR u alergických ovcí. Data jsou uvedena jako průměrná hodnota ± SE PD400 v dechových jednotkách v základní linii a 24 hodin po antigenní provokaci u skupiny zvířat vystavených antigenu, nejdříve bez jakéhokoliv předchozích ošetření a opět po několika dnech po předchozím ošetření přípravkem Fragmin. PD..|oo - kumulativní provokační dávka karbacholu, zvyšující SRL na 400 % základní hodnoty (bazální linie), + = hodnota významně odlišná od bazální (P<0,05).
Obr. 5 je graf ilustrující účinky předběžného ošetření inhalovaným přípravkem CY-216 (průměrná molekulová hmotnost 4270 daltonů) v dávce 1,25 mg/kg na antigenem indukovanou bronchokonstrikci u alergických ovcí s dvojitou reakcí. Data jsou uvedena jako antigenem indukovaná průměrná hodnota ± SE změny v SRL (v cm H2O/l/s) u skupiny zvířat vystavených antigenu, nejdříve bez jakéhokoliv ošetření a opět po několika dnech po předchozím ošetření přípravkem CY-216.
( ti • · • φ φφφ· φ φ φ · φ φ φφ ······· · · · φ φ φ·· φφφφ φφφφ φφφ ·· · ·· ··
Obr. β je sloupcový graf ilustrující účinky předběžného ošetření inhalovaným přípravkem CY-216 v dávce 1,25 mg/kg na AHR u alergických ovcí. Data jsou uvedena jako průměrná hodnota ± SE PD4Oo v dechových jednotkách v základní linii a 24 hodin po antigenní provokaci u skupiny zvířat vystavených antigenu, nejdříve bez jakéhokoliv předchozích ošetření a opět po několika dnech po předchozím ošetření přípravkem CY-216.
+ = hodnota významně odlišná od bazální linie (P<0,05).
Obr. 7 je graf ilustrující účinky předběžného ošetření inhalovaným přípravkem ULMWH CCY-222 (průměrná molekulová hmotnost 2355 daltonů) v dávce 1,0 mg/kg na antigenem indukovanou bronchokonstrikci u alergických ovcí s dvojitou reakcí. Data jsou uvedena jako antigenem indukovaná průměrná hodnota ± SE změny v SRL (v cm H2O/l/s) u skupiny zvířat vystavených antigenu, nejdříve bez jakéhokoliv ošetření a opět po několika dnech po předchozím ošetření přípravkem CY-222.
* - hodnota významně odlišná od kontroly (P<0,05).
Obr. 8 je sloupcový graf ilustrující účinky předběžného ošetření inhalovaným přípravkem CY-222 v dávce 1,0 mg/kg na AHR u alergických ovcí. Data jsou uvedena jako průměrná hodnota ± SE PD4 oo v dechových jednotkách v základní linii a 24 hodin po antigenní provokaci u skupiny zvířat vystavených antigenu, nejdříve bez jakéhokoliv předchozích ošetření a opět po několika dnech po předchozím ošetření přípravkem CY-222.
+ = hodnota významně odlišná od základní linie (P<0,05).
Obr. 9 je graf ilustrující účinky ošetření po antigenní provokaci inhalovaným přípravkem CY-222 v dávce 1,0 mg/kg na antigenem indukovanou bronchokonstrikci u alergických ovcí s dvojitou reakcí. Data jsou uvedena jako antigenem indukovaná • · 9999 průměrná hodnota ± SE změny v SRL (v cm H-O/l/s) , a sice před, bezprostředně po (čas nula), a pak po 8 hodinách po antigenním podnětu, u skupiny zvířat vystavených antigenu, nejdříve bez jakéhokoliv ošetření a opět po několika dnech, když CY-222 byl podán bezprostředně po měření SRL po antigenní provokaci (šipka). + = hodnota významně odlišná od bazální linie (P<0,05).
Obr. 10 je graf ilustrující účinky ošetření po antigenní provokaci (viz šipka na obr. 9) inhalovaným přípravkem CY-222 v dávce 1,0 mg/kg na AHR u alergických ovcí. Data jsou uvedena jako průměrná hodnota ± SE PD4Oo v dechových jednotkách v základní linii a 24 hodin po antigenní provokaci u skupiny zvířat vystavených antigenu, nejdříve bez jakéhokoliv ošetření a opět po několika dnech, když CY-222 byl podán bezprostředně po antigenní provokaci. + - hodnota významně odlišná od bazální linie (P<0,05).
Obr. 11 je graf ilustrující účinky předběžného ošetření inhalovaným přípravkem ULMWH FRU-70 (průměrná molekulová hmotnost 2500 Daltonú) v dávce 1,0 mg/kg na antigenem indukovanou bronchokonstrikci u alergických ovcí s dvojitou reakcí. Data jsou uvedena jako antigenem indukovaná průměrná hodnota ± SE změny v SRL u skupiny zvířat vystavených antigenu, nejdříve bez jakéhokoliv ošetření a opět po několika dnech po předchozím ošetření přípravkem FRU-70. * = hodnota významně odlišná od kontroly (P<0,05).
Obr. 12 je sloupcový graf ilustrující účinky předběžného ošetření inhalovaným přípravkem FRU-70 v dávce 1,0 mg/kg na AHR u alergických ovcí. Data jsou uvedena jako průměrná hodnota ± SE PD4oO v dechových jednotkách v základní linii a 24 hodin po antigenní provokaci u skupiny zvířat vystavených
4 44 44
4 #444
4 4 4 4 4 4
4444 4 4 · · ·
4' 4 44 4 4444 «444 444 44 4 44 44 antigenu, nejdříve bez jakéhokoliv ošetření a opět po několika dnech po předchozím ošetření přípravkem FRU-70. + = hodnota významně odlišná od základní linie (P<0,05).
Obr. 13 je graf ilustrující účinky ošetření po antigenní provokaci inhalovaným přípravkem FRU-70 v dávce 5,0 mg/kg na antigenem indukovanou bronchokonstrikci u alergických ovcí s dvojitou reakcí. Data jsou uvedena jako antigenem indukovaná průměrná hodnota ± SE změny v SRb, a sice před, bezprostředně po (čas nula) a po 8 hodinách po antigenním podnětu, u skupiny zvířat vystavených antigenu, nejdříve bez jakéhokoliv ošetření a opět po několika dnech, když FRU-70 byl podán bezprostředně po měření SRL po antigenní provokaci (šipka). * = hodnota významně odlišná od kontroly (P<0,05).
Obr. 14 je graf ilustrující účinky ošetření po antigenní provokaci (šipka na obr. 13) inhalovaným přípravkem FRU-70 v dávce 5,0 mg/kg na AHR u alergických ovcí. Data jsou uvedena jako průměrná hodnota ± SE PD4Oo v dechových jednotkách v bazální linii a 24 hodin po antigenní provokaci u skupiny zvířat vystavených antigenu, nejdříve bez jakéhokoliv ošetření a opět po několika dnech, když FRU-70 byl podán bezprostředně po antigenní provokaci. + = hodnota významně odlišná od základní linie (P<0,05).
Obr. 15 je graf ilustrující účinky ošetření po antigenní provokaci inhalovaným přípravkem směsi hexasacharidů (průměrná molekulová hmotnost 1 930 daltonů) v dávce 5,0 mg/kg na antigenem indukovanou bronchokonstrikci u alergických ovcí s dvojitou reakcí. Data jsou uvedena jako antigenem indukovaná průměrná hodnota ± SE změny v SRL, a sice před, bezprostředně po (čas nula) , a pak po 8 hodinách po antigenním podnětu, u skupiny zvířat vystavených antigenu, nejdříve bez jakéhokoliv
• 4 • 44 44
4 4 · 4 4 • · · · · · · •444444 4 · ·
4 4 4 4 4 4 • 4 4 44 44 ošetření a opět po několika dnech, když směs hexasachiridů byla podána bezprostředně po měření SRL po podání antigenu (šipka). * = hodnota významně odlišná od kontroly (P<0,05).
Obr. 16 je graf ilustrující účinky ošetření po antigenní provokaci (šipka na obr. 15) inhalovaným přípravkem směsi hexasacharidů v dávce 5,0 mg/kg na AHR u alergických ovcí. Data jsou uvedena jako průměrná hodnota ± SE PD400 v dechových jednotkách v základní linii a 24 hodin po antigenní provokaci vystavených antigenu, nejdříve bez a opět po několika dnech, když směs podána bezprostředně po antigenní u skupiny zvířat jakéhokoliv ošetření hexasacharidů byla provokaci (P<0,05) .
+ = hodnota významně odlišná od základní linie
Obr. 17 je graf ilustrující účinky ošetření po antigenní provokaci inhalovaným purifikovaným hexasacharidem (průměrná molekulová hmotnost 1998 daltonů) v dávce 0,062 mg/kg na antigenem indukovanou bronchokonstrikci u alergických ovcí s dvojitou reakcí. Data jsou uvedena jako antigenem indukovaná průměrná hodnota ± SE změny v SRL/ a sice před, bezprostředně po (čas nula) , a pak po 8 hodinách po antigenním podnětu, u skupiny zvířat vystavených antigenu, nejdříve bez jakéhokoliv ošetření a opět po několika dnech, když hexasacharid byl podán bezprostředně po měření SRL po podání antigenu (šipka). * = hodnota významně odlišná od kontroly (P<0,05).
Obr. 18 je graf ilustrující účinky ošetření po antigenní provokaci (šipka na obr. 17) inhalovaným purifikovaným hexasacharidem v dávce 0,062 mg/kg na AHR u alergických ovcí. Data jsou uvedena jako průměrná hodnota ± SE PD40u v dechových jednotkách v základní linii a 24 hodin po antigenní provokaci u skupiny zvířat vystavených antigenu, nejdříve bez •9999 9 · jakéhokoliv ošetření a opět po několika dnech, když purifikovaný hexasacharid byl podán bezprostředně po antigenní provokaci. + = hodnota významně odlišná od základní linie (P<0,05).
Obr. 19 je graf ilustrující účinky ošetření po antigenní provokaci inhalovaným purifikovaným tetrasacharidem (průměrná molekulová hmotnost 1290 daltonů) v dávce 0,062 mg/kg na antigenem indukovanou bronchokonstrikci u alergických ovcí s dvojitou reakcí. Data jsou uvedena jako antigenem indukovaná průměrná hodnota ± SE změny v SRb, a sice před, bezprostředně po (čas nula) a po 8 hodinách po antigenním podnětu, u skupiny zvířat vystavených antigenu, nejdříve bez jakéhokoliv ošetření a opět po několika dnech, když tetrasacharid byl podán bezprostředně po poantigenním měření SRL (šipka). * = hodnota významně odlišná od kontroly (P<0,05).
Obr. 20 je graf ilustrující účinky ošetření po antigenní provokaci (šipka na obr. 19) inhalovaným purifikovaným tetrasacharidem v dávce 0,062 mg/kg na AHR u alergických ovcí. Data jsou uvedena jako průměrná hodnota ± SE PD^^ v dechových jednotkách v základní linii a 24 hodin po antigenní provokaci u skupiny zvířat vystavených antigenu, nejdříve bez jakéhokoliv ošetření a opět po několika dnech, když purifikovaný tetrasacharid byl podán bezprostředně po antigenní provokaci. + = hodnota významně odlišná od základní linie (P<0,05).
Obr. 21 je graf ilustrující účinky ošetření po antigenní provokaci inhalovaným purifikovaným oktasacharidem (průměrná molekulová hmotnost 2480 daltonů) v dávce 0,25 mg/kg na antigenem indukovanou bronchokonstrikci u alergických ovcí s dvojitou reakcí. Data jsou uvedena jako antigenem indukovaná · ·· ·· • 44 · 4 · · • · · · · ·· · • » 44·· 4 · · · ·
4 · 4 · 4 4 • 4 · ·· ·· průměrná hodnota ± SE změny v SRL, a sice před, bezprostředně po (čas nula) a po 8 hodinách po antigennim podnětu, u skupiny zvířat vystavených antigenu, nejdříve bez jakéhokoliv ošetření a opět po několika dnech, když oktasacharid byl podán bezprostředně po poantigenním měření SRL (šipka). * - hodnota významně odlišná od kontroly (P<0,05) .
Obr. 22 je graf ilustrující účinky ošetření po antigenní provokaci (šipka na obr. 21) inhalovaným purifikovaným oktasacharidem v dávce 0,25 mg/kg na AHR u alergických ovcí. Data jsou uvedena jako průměrná hodnota ± SE PD4Oo v dechových jednotkách v základní linii a 24 hodin po antigenní provokaci u skupiny zvířat vystavených antigenu, nejdříve bez jakéhokoliv ošetření a opět po několika dnech, když purifikovaný oktasacharid byl podán bezprostředně po antigenní provokaci. + = hodnota významně odlišná od základní linie (P<0,05).
Obr. 23 je graf ilustrující účinky předběžného ošetření inhalovaným disacharidem (průměrná molekulová hmotnost 660 daltonú) v dávce 1,0 mg/kg na antigenem indukovanou bronchokonstrikci u alergických ovcí s dvojitou reakcí. Data jsou uvedena jako antigenem indukovaná průměrná hodnota ± SE změny v SRL u skupiny zvířat vystavených antigenu, nejdříve bez jakéhokoliv ošetření a opět po několika dnech po předchozím ošetření disacharidem.
Obr. 24 je graf ilustrující účinky předběžného ošetření perorálně podávaným purifikovaným hexasacharidem (průměrná molekulová hmotnost 1998 daltonů) v dávce 2,0 mg/kg na antigenem indukovanou bronchokonstrikci u alergických ovcí s dvojitou reakcí. Data jsou uvedena jako antigenem indukovaná průměrná hodnota ± SE změny v SRL u skupiny zvířat vystavených ···· · · · · · · · • · · · · · · * · · • · » · · ···· · · ·· · • · 9 ♦ · ····
9999 999 ·· · ·· ·· antigenu, nejdříve bez jakéhokoliv ošetření a opět po několika dnech po předchozím ošetření hexasacharidem.
Obr. 25 je sloupcový graf ilustrující účinky předběžného ošetření perorálně podávaným purifikovaným hexasacharidem v dávce 2,0 mg/kg na AHR u alergických ovcí. Data jsou uvedena jako průměrná hodnota ± SE PD4Oo v dechových jednotkách v bazální linii a 24 hodin po antigenní provokaci u skupiny zvířat vystavených antigenu, nejdříve bez jakéhokoliv ošetření a opět po několika dnech po předchozím ošetření hexasacharidem.
Obr. 26 je graf ilustrující účinky předběžného ošetření intravenózně podávaným purifikovaným hexasacharidem (průměrná molekulová hmotnost 1998 daltonů) v dávce 0,25 mg/kg na antigenem indukovanou bronchokonstrikci u alergických ovcí s dvojitou reakcí. Data jsou uvedena jako antigenem indukovaná průměrná hodnota ± SE změny v SRL u skupiny zvířat vystavených antigenu, nejdříve bez jakéhokoliv ošetření a opět po několika dnech po předchozím ošetření hexasacharidem.
Obr. 27 je sloupcový graf ilustrující účinky předběžného ošetření intravenózně podávaným purifikovaným hexasacharidem v dávce 0,25 mg/kg na AHR u alergických ovcí. Data jsou uvedena jako průměrná hodnota ± SE PD4oo v dechových jednotkách v bazální linii a 24 hodin po antigenní provokaci u skupiny zvířat vystavených antigenu, nejdříve bez jakéhokoliv ošetření a opět po několika dnech po předchozím ošetření hexasacharidem.
Obr. 28 je sloupcový graf ilustrující komparativní aktivitu v prevenci antigenem indukovaném přesunu eosinofilů do tekutiny z bronchoalveolární laváže u třech skupin myší, ·· • · ·· ·· «· * ·· ·» • » · « » · ♦ • · · · · · · · • » · ·♦·* * · ♦ * · • · · 4 · · * • ·· « ♦· ·· které buďto inhalovaly nebo jim byl podáván perorálně nebo intraperitoneálně hexasacharid.
Podrobný popis vynálezu
Předkládaný vynález se obecně týká léčení pacientů, kterými jsou savci, trpících nebo náchylných k rozvoji nemocí charakterizovaných pozdní fází alergických reakcí a/nebo zánětlivými reakcemi, a také se týká nových farmaceutických přípravků obsahujících hepariny s ultranízkou molekulovou hmotností, které jsou užitečné k provádění způsobů podle předkládaného vynálezu.
Heparin je sulfatovaný mukopolysacarid, který je syntetizován v žírných buňkách jako proteoglykan, a je zvláště hojný v plicích různých živočichů. Heparin není specifická sloučenina se stálou molekulovou hmotností, ale ve skutečnosti se jedná o heterogenní směs různě sulfatovaných polysacharidových řetězců složených z opakujících se jednotek D-glukosaminu a buďto L-iduronové nebo D-glukuronové kyseliny. Průměrná molekulová hmotnost heparinu izolovaného z tkání živočichů je od 6000 do 30 000 daltonů.
Farmakologicky je heparin primárně znám jako antikoagulans. Tato jeho aktivita je důsledkem schopnosti heparinu vázat se na některé zbytky antitrombinu III (AT-III), což urychluje neutralizaci AT III aktivovaného koagulačního faktoru a zabraňuje přeměně protrombinu na trombin. Větší množství heparinu může inaktivovat trombin a časné koagulační faktory, a tím zabránit přeměně fibrinogenu na fibrin.
Hemoragická aktivita heparinu souvisí s molekulovou hmotností jeho polysacharidových fragmentů, složky nebo fragmenty s nízkou molekulovou hmotností (např. fragmenty s molekulovou hmotností nižší než 6000 daltonů) mají střední až nízké antitrombinové a hemoragické účinky. Podobně hepariny s nízkou molekulovou hmotností izolované ze tkání živočichů « · obecně mají redukovaníé hemnoragické vlastnosti ve srovnání s komerčně dostupným heparinem, ale přesto jejich antikoagulační aktivita může být významná.
Komerční heparin, který je získáván z hovězích plic nebo střevní sliznice prasat, má průměrnou molekulovou hmotnost 15000 až 17500 daltonů.
Bylo ukázáno, že heparin působí jako specifický blokátor receptorů IP3 a inhibuje uvolňování kalcia zprostředkované IP3. Již dříve bylo původci předkládaného vynálezu navrženo, že heparin může blokovat receptory IP3 mastocytů, a tudíž interference se signální transdukci může modulovat degranulaci mastocytů a uvolňování modulátorů. Studie in vitro a in vivo podporují tuto představu a ukázaly, že inhalovaný heparin může zmírnit alergickou bronchokonstrikcí u ovcí, zabránit projevu indukovaného astmatu, a také inhibovat uvolňování histaminů z žírných buněk indukovamné IgE. Bylo zjištěno, že heparin inhalovaný v dávkách do 1000 jednotek/kg nemá žádný účinek na částečný tromboplastinový čas (PTT), tudíž nemá antikoagulační účinky.
Bylo také publikováno, že hepariny s nízkou molekulovou hmotností (s průměrnou molekulovou hmotností 4500 daltonů) , které mají sníženou APTT aktivitu, byly účinné ve studiích na zvířatech v prevenci antigenem indukované bronchokonstrikční reakce (ABR) a bronchiální hyperreaktivity, také nazývané hyperesponzívnost dýchacích cest (AHR). Avšak, jak bude ještě diskutováno a ilustrováno podrobněji dále, ani komerční heparin ani hepariny se střední nebo nízkou molekulovou hmotností, dokonce ani ty, které mají velmi nízkou antikoagulační aktivitu, nejsou účinné k oslabení AHR následující po antigenní provokaci u pokusných zvířat. Tyto hepariny zjevně poskytují profylaktický účinek, ale nemají význam v léčení antigenem vyvolaného astmatického záchvatu.
• · • · • · • · · · ··· » » · · • · · · · · « · · · • · · · ·····*· ·· · • · ··· » · · · ···· ··· · * · ·· · ·
Původci vynálezu bylo dále zjištěno, také publikováno v předchozí přihlášce č. s ultranízkou molekulovou
08/516 786, hmotností že frakce heparinú (ULMWH) jsou nejen účinnými inhibitory anafylaxe dýchacích cest, ale také velmi účinně redukují AHR, dokonce i když jsou podány až po antigenní provokaci. Chronické, pravidelné užívání ULMWH muže také redukovat AHR a tudíž ULMWH se mohou užít pro chronické léčení astmatu, ať již způsobeného specifickými (tj. antigenními) nebo nespecifickými faktory.
Dřívější přihláška stejného původce se týkala pouze, a také uvedla příslušné údaje z testů, účinnosti ULMWH při léčení časné fáze astmatu u subjektu s akutní reakcí, ale nikoliv léčení subjektů s dvojitou reakcí, u kterých se projevuje jak časná tak i pozdní fáze bronchokonstrikce a prodloužená AHR. Jak bylo již dříve diskutováno, na základě předchozích studií nebylo možno předvídat, že ULMWH, ať už podány před a nebo po antigenní provokaci, budou účinné v inhibici bronchokonstrikce (v časné i pozdní fázi) a AHR u jedinců s dvojitou reakcí. Tento nedostatek předpověditelnosti je zřejmý z faktu, že komerční heparin a hepariny se střední nebo nízkou molekullovou hmotností (molekulová hmotnost > 3000) inhibuji AHR u jedinců s akutní reakcí, když jsou podány před antigenní provokací, ale nemají žádný významný vliv na potlačení pozdní fáze reakce a AHR pozorované u jedinců s dvojitou reakcí.
Po provedení dalších kontrolních studií s ULMWH bylo heparinové frakce s průměrnou až 3000 jsou účinné, pokud jsou inhalovány subjekty s dvojitou reakcí před a nebo dokonce i po antigenní provokaci, k potlačení časné a pozdní fáze bronchokonstrikce a AHR.
Dokonce ještě překvapivější bylo zjištění, že perorální nebo intravenózní (nebo podání jinou parenterální cestou) překvapivě zjištěno, že molekulovou hmotností 1000 • · • · · ♦ c 0 · • · · · 0 0 · 0 • 9 ·*····· ·· · • · 0 « · · 0 podání ULMWH před antigenní provokací bronchokonstrikci a AHR u iedinců s dvoiitou účinně inhibuje reakcí.
Tudíž se jeden aspekt předkládaného vynálezu týká způsobu léčení pacienta, kterým je savec a je subjektem s dvojitou reakcí a trpí antigenem indukovaným astmatem pozdní fáze, kterýžto způsob spočívá v tom, že se pacientovi intrabronchiálně podává před a po antigenní provokaci farmaceutický přípravek obsahující 0,005 až 1,0 mg jedné nebo několika účinných frakcí ULMWH na kilogram pacientovy tělesné hmotnosti v každé dávce přípravku, výhodně 0,075 až 0,75 mg/kg na dávku.
Termín „účinný ULMWH je v textu této přihlášky definován jako heparinová frakce, která má průměrnou molekulovou hmotnost 1000 až 3000 daltonů. ULMWH mající průměrnou molekulovou hmotnost 1000 až 2500 daltonů je zvláště účinný při použití ve způsobu podle vynálezu. Každá frakce ULMWH obsahuje tetrasacharidy, pentasacharidy, hexasacharidy, septasacharidy, oktasacharidy a dekasacharidy a také molekuly s ještě delšími řetězci.
Frakce ULMWH vhodné k použití podle vynálezu jsou oligomery sulfatovaných sacharidových jednotek, které mají např. následující obecný vzorec:
• » • · φ φ φ φ « φ φ φ φ φ φ
Přestože je známa aktivita N-desulfatovaných heparinů v jiných biologických systémech, např. jako inhibitorů růstu, bylo zjištěno, že sacharidové jednotky v ULMWH frakcích, které jsou účinné pro účely předkládaného vynálezu, jsou všechny N-sulfatované, přičemž N-desulfatované frakce jsou neúčinné.
Zatímco sulfatované polysacharidy použité ve způsobu podle vynálezu jsou zde obecně nazývány hepariny s ultranízkou molekulovou hmotností, tj . frakce s ultranízkou molekulovou hmotností pocházející z přirozeně se vyskytujících heparinů (nebo syntetické verze takových ULMWH) , předkládaný vynález zahrnuje také použití sulfatovaných polysacharidů získaných z heparansulfátu, dermatansulfátu, chondroitinsulfátu, pentosanpolysulfátu a/nebo dalších glykosaminoglykanú a mukopolysacharidů. Sulfatovaná polysacharidová frakce však musí mít průměrnou molekulovou hmotnost 1000 až 3000 daltonů. Farmaceuticky přijatelné soli účinných ULMWH nebo jakýchkoliv jiných sulfatovaných polysacharidů uvedených výše se mohou také užít, např. soli sodíku, vápníku a draslíku.
Podle prvního aspektu vynálezu, člověk nebo jiný pacient, kterým je savec, a který je subjektem s dvojitou reakcí, a který inhaloval, spolkl nebo přišel jiným způsobem do kontaktu s antigenem (neboli byl tzv. „provokován antigenem) takového typu, který je znám tím, že vyvolává astmatické episody u pacienta, nebo pacient, který by mohl být v budoucnu vystaven setkání s antigenem (antigenní provokaci), se podává prostřednictvím inhalace alespoň jedna dávka farmaceutického prostředku obsahující jeden nebo několik ULMWH kumulativně ve výše popsaném rozsahu koncentrací. Další dávky se mohou podat následovně, pokud je to potřeba, po antigenní provokaci, dokud se pacient nezotaví a nebo neudrží normální hladinu rezistence dýchacích cest.
Druhý aspekt předkládaného vynálezu zahrnuje chronické podávání účinného ULMWH pacientům s astmatem, kteří jsou • 4 • 4
· 4 · 4 *
4 4 4 · · 4 «44444« 4 4 4 • 4 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 «· subjekty s dvojitou reakcí, aby se snížila a potlačila časná a pozdní fáze AHR.
Termínem „chronické podávání se v textu této přihlášky rozumí podávání farmaceutického přípravku obsahujícího účinný ULMWH alespoň jednou denně po dobu alespoň deseti po sobě jdoucích dnů. Chronické podávání přípravku obsahujícího 0,005 až 1,0 mg/kg na dávku, výhodně 0,0075 až 0,75 mg/kg na dávku, může pokračovat do nekonečna, a tím poskytovat terapii vedoucí k potlačení AHR, přinejmenším srovnatelnou s kortikosteroidy, ale bez vedlejších nežádoucích účinků.
Přípravky (intrabronchiální) pro inhalaci používané podle předkládaného vynálezu k léčení astmatu pozdní fáze a dalších pulmonárních potíží obsahují kapalné nebo práškové přípravky obsahující účinné frakce ULMWH vhodné pro nebulizační nebo inhalační použití, nebo aerosolové přípravky podávané prostřednictvím aerosolové (tlakové) jednotky s odměřenými dávkami.
Vhodné kapalné přípravky obsahují např. účinný ULMWH ve vodném, farmaceuticky přijatelném rozpouštědla pro inhalaci, jako je např. izotonický solný roztok (fyziologický roztok) nebo bakteriostatická voda. Roztoky jsou podávány pomocí pumpovacího nebo stlačovacího nebulizačního zařízení, nebo pomocí jakéhokoliv jiného obvyklého zařízení umožňujícího požadované dávkování kapalného přípravku, aby mohl být inhalován do plic pacienta, kterým je savec,
K vhodným práškovým přípravkům patří, a jsou zde uvedeny jako příklady pro ilustraci, práškové preparáty heparinů dobře promísené s laktózou nebo jiným inertním práškem vhodným pro intrabronchiální podávání. Práškové přípravky se podávají ve formě aerosolu nebo uzavřené v rozlomitelné tobolce, kterou pacient vloží do zařízení, které tobolku rozlomí a foukne prášek stálým proudem vhodným k inhalaci.
• · • · · · · 9 9
Aerosolové přípravky pro použití podle vynálezu obsahují typicky fluorované alkanové propelenty (hnací plyny), surfaktanty a další rozpouštědla, a jsou plněny do hliníkových nebo jiných obvyklých tlakových nádobek, které jsou opatřeny vhodným ventilem k odměřování dávek a pak natlakovány propelentem, čímž vznikne inhalační zařízení s odměřenými dávkami (MDI).
Celková koncentrace účinného
ULMWH kterémkoliv propelentovém vehikulu vhodném pro použití v aerosolovém tlakovém balení jako je např. MDI, musí být dostatečně vysoká, aby při podání poskytla dávku 0,005 až 1 mg (5 až 100 μg) účinného ULMWH na kilogram tělesné hmotnosti pacienta. Takže např. jestliže MDI podává 85 μΐ vehikula obsahujícího léčivo při jednom stisknutí, pak koncentrace účinného ULMWH ve vehikulu v případě pacienta - savce o hmotnosti 75 kg je 0,0045 až 0,088 mg/μΐ (4,5 až 88 μς/μΐ), přičemž je podaná dávka 0,375 až 7,5 mg (375 až 7500 μg) ULMWH při jednom stisknutí, pokud je celá požadovaná dávka podána při jednom spuštění. Pokud má být požadována dávka podána na dvě spuštění, odpovídající koncentrace je pak 0,0022 až 0,044 mg/μΐ (2,2 až 44 μg/μl) , přičemž je podaná dávka 0,188 až 375 mg (188 až 3750 μς) ULMWH na jedno stisknutí.
Celková koncentrace účinného ULMWH v jakémkoliv nebulizačním roztoku musí být dostatečně vysoká na to, aby při podání poskytla dávku 0,05 až 1,0 mg (50 až 1000 μς) účinného ULMWH na kilogram tělesné hmotnosti pacienta. Takže např. jestliže nebulizační zařízení podává 5 ml roztoku při jednom spuštění, koncentrace účinného ULMWH v případě pacienta savce o hmotnosti 75 kg je 0,75 až 15 mg/ml.
Podle dalšího aspektu předkládaného vynálezu se podávají přípravky obsahující ULMWH perorálně nebo parenterálně (např. IV nebo IM) pacientovi-savci, trpícímu antigenem indukovaným astmatem pozdní fáze, kteří jsou subjekty s dvojitou reakcí, • * · · · · » · · 4 ·· ·· před antigenní provokací pacienta. Perorální nebo parenterální přípravky obsahují 0,005 až 1,0 mg účinného ULMWH na kilogram tělesné hmotnosti pacienta v každé dávce. Perorální nebo parenterální přípravky se podávají až 8 hodin (ale výhodně ne více než 4 hodiny) před antigenní provokací a jsou účinné ve snížení časné a pozdní fáze bronchokonstrikce a potlačení AHR.
Jak je odborníkům v oboru farmacie známo, existuje řada známých způsobů a dostupných zařízení pro podávání přesně odměřených dávek intrabronchiálního léčiva a pro regulování požadovaných dávek v závislosti na hmotnosti pacienta a závažnosti jeho stavu. Kromě toho existuje v oboru řada známých řada kapalných, práškových a aerosolových nosičů vhodných pro intrabronchiální přípravky obsahující ULMWH podle předkládaného vynálezu, a jsou také známy mnohé farmaceuticky přijatelné perorální a parenterální nosiče, které lze užít pro perorální a parenterální přípravky obsahující ULMWH. Vynález není omezen na konkrétní inertní vehikulum, rozpouštědlo, nosiče, excipienty nebo lékové formy a není také omezen na konkrétní metody nebo zařízení pro intrabronchiální podávání.
Farmaceutické přípravky mohou být formulovány do lékových forem obsahujících jako účinnou látku účinný ULMWH v jakémkoliv farmaceuticky přijatelném vehikulu pro perorální, injekční nebo IV podávání, nebo pro topické nebo intraokulární podávání. Každá dávková forma obsahuje 0,005 až 1,0 mg účinného ULMWH (jeden nebo kombinace ULMWH) na kilogram průměrné hmotnosti pacienta, a dále obsahuje farmaceuticky přijatelné inertní přísady, např. obvyklé excipienty, vehikula, plnidla, pojidla, rozvolňovadla, rozpouštědla, sulubilizační činidla, sladidla, barviva a jakékoliv další inaktivní přísady, které se obvykle přidávají do lékových forem pro perorální podávání. K vhodným perorálním lékovým formám patří tablety, tobolky, systémy „caplets a „gelcaps, pilulky, kapalné formy, suspenze, elixíry, prášky, pastilky, ·
• · 4 ·
4444444 >4 předkládané indukovaného mikronizované částice a osmotické systémy. Injikovatelné a IV lékové formy obsahují isotonické solné roztoky nebo roztoky dextrózy obsahující vhodné pufry a konzervační látky. Mnoho vhodných lékových forem a také vehikul, včetně seznamu vhodných inaktivních přísad, je v oboru dobře známo, a lze je nalézt ve standardních příručkách jako je např. Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. vydání, 1985.
Přípravky obsahující ULMWH popsané v přihlášce poskytují účinné léčení antigenem astmatu časné a pozdní fáze a, dokonce i když jsou podány po antigenní provokaci, a také i další nemoci, charakterizované alergickou reakcí pozdní fáze.
Pro demonstraci neočekávané výhodnosti účinných ULMWH ve srovnání s heparíny vyšších molekulových hmotností při léčení astmatu u pacientů s dvojitou reakcí, byly provedeny experimenty srovnávající účinky různých typů heparinu na alergické ovce s dvojitou reakcí, a to jak před, tak i po antigenní provokaci. Detailní popis těchto experimentů a získané výsledky jsou uvedeny v následujících příkladech a grafech ukázaných na obrázcích.
Následující příklady složí k ilustraci způsobů a přípravků podle vynálezu a demonstrují jejich účinnost, neomezují však vynález na specifické přípravky, materiály, postupy nebo dávkovači režimy, které by výlučně nezbytné k provádění předkládaného vynálezu.
v «· · 99 · ·· ·· • · ·· 9 9 9 · 9 9 ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9 • · ·· ······· · · 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Podávání inhalovaného ULMWH alergickým ovcím s dvojitou reakcí
Metody
Rezistence plicních dýchacích cest
Ve všech těchto studiích byly použity alergické ovce, u kterých byla předtím dokumentována dvojitá bronchokonstrikční reakce na antigen z Ascaris suum. Ovce byly intubovány nasotracheální sondou s manžetou a rezistence plicních dýchacích cest (RJ byla měřena technikou balónkového esofgeálního katetru, zatímco celkový objem plynu v hrudníku byl měřen tělním pletysmografem. Data byla vyjádřena jako specifická hodnota RL (SRL) definovaná jako součin RL a objemu plynu v hrudníku (Vtg) .
Reaktivita dýchacích cest
Aby bylo možné hodnotit reaktivitu (odpovídavost) dýchacích cest, byly provedeny křivky závislosti na kumulativní dávce inhalovaného cabacholu měřením SRL před a po inhalaci pufrovaného solného roztoku a po podání 10 nádechů rostoucí koncentrace cabacholu (0,25, 0,5, 1,0, 2,0 a 4, OP (hmot./objem) roztok). Reaktivita dýchacích cest byla měřena tak, že se stanovila kumulativní provokační dávka (PDaOo) cabacholu (v dechových jednotkách), která zvýšila SRL o 400 % nad bazální hodnotu. Jedna dechová jednotka byla definována jako jeden vdech 1% roztoku cabacholu.
0 00 00 0 0 · 0 · ·
0 0 0 0 0 0
00000 0 0 0 0 0
0 0 0 0 0
0 0 0 0 0 0
Frakce heparinu
Ve studiích popisovaných v této přihlášce byly podávány různé heparinové preparáty alergickým ovcím s dvojitou reakcí před a/nebo po antigenní provokaci. Některé z těchto heparinů byly ULMWH frakce s průměrnou molekulovou hmotností 1000 až 3000 daltonů, některé měly vyšší průměrnou molekulovou hmotnost a jeden měl nižší průměrnou molekulovou hmotnost. Testované heparinové frakce jsou souhrnně uvedeny v následující tabulce 1.
Tabulka 1: Heparinové frakce a jejich molekulová hmotnost
| Frakce | Průměrná mol.hmot. | Kategorie |
| Komerční heparin | 15000 D | heparin |
| Fragmin™ | 5030 D | nízká m. hm. |
| CY-216 | 4270 D | nízká m. hm. |
| CY-222 1 (Sanofi) | 2355 D | ULMWH |
| FRU-70 3 (Kabivitrum) | 2500 D | ULMWH |
| Směs hexasacharidů 3 | 1930 D | ULMWH |
| Oktasacharidy 4 | 2480 D | ULMWH |
| Purifikované hexasacharidy 5 | 1998 D | ULMWH |
| Purifikované tetrasacharidy 6 | 1290 D | ULMWH |
| Disacharidy | 660 D | sub-ULMWH |
' Směs antikoagulačních oktasacharidú.
Směs oktasacharidú bez antikoagulačního účinku
Oligosacharidy získané z komerčního vepřového heparinu obsahující primárně tetrasacharidové, hexasacharidové, oktasacharidové a dekasacharidové frakce.
| q Získané | ze | směsi | hexasacharidů | chromatografii | na | gelové |
| koloně, obsahuje 70 | 1 oktasacharidové a 30 * disacharidové | |||||
| frakce. 5 Získané | ze | směsi | hexasacharidů | chromatografii | na | gelové |
| koloně. 6 Získané | ze | směsi | hexasacharidů | chromatografií | na | gelové |
koloně.
• · • 4 ·
·· ·· • · · 4 • · · ·
4 4 4
4 44
Trisacharidy byly trisulfatovány, ale měly tak nízkou molekulovou hmotnost, že nemohly být považovány za frakci ULMWH s vlastnostmi podobnými heparinů.
Experimentální protokol
Studie dýchacích cest
Bazální reaktivita dýchacích cest každého zvířete (PD400) byla stanovena, a pak v různých experimentálních dnech byla zvířata podrobena antigenní provokaci antigenem z Ascaris suum. Byla měřena hodnota SRl, před a těsně po antigenní provokaci, a pak každou hodinu do 8 hodin. Poprovokační hodnota PD4Oo byla měřena ještě 24 hodin po antigenní provokaci, když se projevila AHR. Protokol byl opakován nejméně o 14 dní později, ale každému zvířeti byla podána dávka jedné z testovaných heparinových frakcí, buďto 30 minut před antigenní provokací nebo bezprostředně po poprovokačním změření SRL.
Analýza dat
Data byla vyjádřena jako:
a) SRl (% změny) - (SRL po provokaci - bazální SRJ x 100/bazální SRL
b) PD4Oo(v dechových jednotkách)
Výsledky
Obr. 1 ilustruje rozdílnou reakci na antigenní provokaci u dvou skupin alergických ovcí, kdy jedna skupina je složena z jedinců s akutní reakcí a druhá skupina je složena z jedinců s dvojitou reakcí. Hodnota SRl u skupiny ovcí s akutní odpovědí se vrátila k bazální hodnotě po 3 hodinách po podání antigenu a již zůstala. U ovcí s dvojitou reakcí však byl vrchol pozdní fáze v hodnotě SRL přibližně 6 hodin a hladina
4 4 4 4
4444 zůstala významně vyšší než bazální hodnota po celých 8 hodin sledování do konce studie. Je to právě tento druhý vrchol pozdní fáze, co charakterizuje jedince s dvojitou reakcí.
Obr. 2A a 2B ilustrují účinky na SRL podávání inhalovaného komerčního heparinu před antigenní výzvou subjektům s akutní reakcí (obr. 2A) a subjektům s dvojitou reakcí (obr. 2B). zatímco hodnota SRL u jedinců s akutní reakcí zůstala blízká bazální hodnotě dokonce i po antigenní provokaci, hodnoty SRL jak časné fáze tak i pozdní fáze u jedinců s dvojitou reakcí nebyly zmenšeny podáním heparinu, dokonce ani po podání takové dávky jedincům s dvojitou reakcí jako je 2000 jednotek na kilogram.
Obr. 3 až 6 ilustrují nedostatečnou účinnost heparinových frakcí s nízkou molekulovou hmotností, Fragminu a CY-216, na modifikaci bronchokonstrikce nebo AHR u jedinců s dvojitou reakcí, když byly podány před antigenní provokací.
Obr. 7 až 10 ukazují, že jak předběžné tak i podání následující antigenní provokaci inhalovaného ULMWH CY-222 (průměr, mol. hm. 2355, což je v rozmezí účinného ULMWH podle předkládaného vynálezu) byly účinné a významně změnily jak časnou tak i pozdní fázi antigenem indukované bronchokonstrikce a AHR u jedinců s dvojitou reakcí.
Obr. 11 až 14 ilustrují účinnost jak předběžného tak i podání následující antigenní provokaci inhalovaného ULMWH FRU-70 (průměr, mol. hm. 2500) v léčení astmatu časné a pozdní f áze.
Obr. 15 až 22 demonstrují účinnost různých frakcí ULMWH, dokonce i když byly podány po antigenní provokaci, na významné snížení bronchokonstrikce a AHR u jedinců s dvojitou reakcí.
Obr. 23 ukazuje, že disacharidová frakce s průměrnou molekulovou hmotností pouze 660 daltonů (podstatně nižší než je rozsah potřebný pro účinné ULMWH frakce) nebyla účinná • φ · ···· · · v ovlivnění antigenem indukované bronchokonstrikce a AHR u alergických ovcí s dvojitou reakcí.
V experimentech, jejichž výsledky jsou ukázány na obr. 7 až 14 a 17 až 22 dávky účinného ULMWH podávané alergickým ovcím byly nejnižší účinné dávky (stanovené v předběžných pokusech pro stanovení dávky) pro každou frakci ULMWH. Bylo pozorováno, že různé frakce ULMWH mají různé nejmenší účinné dávky pro léčení subjektů s dvojitou reakcí. Nejmenší účinná dávka CY-22 a FRU-70 podávaná před antigenní provokací byla 1,0 mg/kg, ale při podání FRU-70 po antigenní provokaci nebo při podání hexasacharidové směsi inhalací byla 0,5 mg/kg. Purifikované tetrasacharidy, které měly nejnižší průměrnou molekulovou hmotnost ze všech testovaných frakcí ULMWH, měly nejnižší účinnou dávku pokud byly podávány po antigenní provokaci 0,062 mg/kg, a stejně tak purifikované hexasacharidy. Na základě těchto dat lze předpokládat, že purifikované frakce s průměrnou molekulovou hmotností v blízkosti spodního limitu 1000 daltonů jsou nejúčinnější ULMWH, přinejmenším při léčbě jedinců s dvojitou reakcí. Optimální strukturní doména a/nebo sekvence pro pozorovanou antialergickou a/nebo protizánětlivou účinnost je zřejmě tetrasacharid.
Příklad 2
Perorální podání ULMWH alergické ovci s dvojitou reakcí
Pokusná zvířata, postupy a způsoby vyhodnocení v tomto pokusu byly shodné s příkladem 1.
Jedné ovci s dvojitou reakcí byla podávána perorálně dávka 2 mg/kg purifikovaných hexasacharidů (prům. mol. hm. 1998 D) 90 minut před provokací antigenem Ascaris suum. Účinek předběžného podání hexasacharidů na odchylku SRL od bazální *
44
4 4
4 4
4 ·
4 4
44 hodnoty (doba podání hexasacharidu) v průběhu 8 hodin po antigenní provokaci je uveden na obr. 24. Tento obr. 24 také ukazuje pro srovnání procentuální změny v hodnotě SRL u téže ovce s dvojitou reakcí (při pokusu provedeném několik dní dříve) po antigenní provokaci ale bez předchozího podání ULMWH.
Na obr. 25 jsou ukázány odpovídající hodnoty PD4Oo měřené při bazální hodnotě a po antigenní provokaci, když byla antigenní provokace provedena s předchozím podáním hexasacharidu a bez něho (kontrola) .
Příklad 3
Intravenózní podání ULMWH alergické ovci s dvojitou reakcí
Byl použit stejný postup jako v příkladu 2 s jinou alergickou ovcí s dvojitou reakcí, až na to, že bylo podáno 0,25 mg/kg purifikovaného hexasachiridu intravenózně jednu hodinu před antigenní provokací v jednom pokusu, zatímco v druhém pokusu (kontrola) byla provedena pouze samotná antigenní provokace. Procentuální změny v hodnotě SRL po podání ULMWH a u kontrolního pokusu jsou ukázány na obr. 26 a odpovídající hodnoty PD400 měřené při bazální hodnotě a po antigenní provokaci jsou uvedeny na obr. 27.
Příklad 4
Prevence antigenem indukovaného přesunu eosinofilů u myší
U čtyř skupin senzibilizovaných laboratorních myší (pro každou skupinu n=3) byla provedena bronchoalveolární laváž (výplach) 24 hodin po antigenní provokaci, aby se stanovily hodnoty přesunu eosinofilů u každé skupiny. Myším byl podán ·· 0 00 0 ··
0 00 0 0 0 0 0 0 0
0 0 0 · 0 0 0 0 0 • 0 0 0 0 00·· · 0 · » * · 0 0 0 00·0
0000 000 00 · 00 00 buďto aerosol fyziologického roztoku (placebo) nebo purifikované hexasacharidy podávané následujícím způsobe a v dávkách: inhalovaný aerosol (myši, n=3, byly umístěny v komůrce obsahující 10 mg hexasacharidu v 9 ml bakteriostatické injekční vody, která byla změněna na aerosol a myši byly ponechány 30 minut, aby aerosol dýchaly), perorálně (100 p.g) a intraperitoneálně (40 fig) . Procentuální inhibice přesunu a hromadění eosinofilů v každé skupině byla stanovena srovnáním hodnot měřených laváží bronchoalveolární tekutiny po podání hexasacharidu se skupinou, které se podával fyziologický roztok.
Průměrné hodnoty inhibice v procentech pro uvedené tři léčené skupiny myší jsou uvedeny na obr. 28. Myší, které dostávaly inhalovanou nebo perorální dávku hexasacharidu jevily 40 až 501 snížení hromadění eosinofilů, zatímco u myší, které dostaly hexasacharidy intraperitonálně došlo k 20 íhromadění.
Různé účinky komerčního heparinu pozorované u jedinců s akutní a dvojitou reakcí (uvedené na obr. 2A a 2B) by mohly naznačovat, že se na průběhu anafylaxe dýchacích cest podílejí dvě různé signální dráhy. To by znamenalo, že u jedinců s akutní reakcí je v průběhu imunologicky zprostředkované reakce žírných buněk v dýchacích cestách dominantní aktivní dráhou IP3, zatímco u jedinců s dvojitou reakcí jsou zapojeny jiné než IP3 dráhy (např. diacylglycerol/proteinkináza C nebo i j iné dráhy) .
Reakce pozdní fáze a AHR jsou spojeny s výrazným zánětem dýchacích cest. Patologické studie sliznice dýchacích cest a bronchoalveolární laváže (BAL) ukázaly hromadění eosinofilů, neutrofilů a aktivovaných T-lymfocytú v průběhu této fáze. Zvýšené hladiny mediátorů zánětu eosiinofilního původu v plazmě a BAL, včetně eosinofilního kationtového proteinu a hlavního bazického proteinu, byly pozorovány v průběhu • · φ φ φ φφφφ φ · φ φ • « φ φφφ «φ φ * * · reakce pozdní fáze. Zvýšené cytokiny typu TH2 (IL4 a IL5) byly pozorovány po antigenní provokaci v průběhu pozdní fáze. Takže buněčná zánětlivá reakce, v kombinaci s uvolněnými prozánětlivými mediátory (např. leukotrieny, PAF, eosinofilními proteiny apod.) a lokálně produkovanými cytokiny v bronchiální sliznící hrají klíčovou rolí v alergickém zánětu pozdní fáze a bronchokonstrikci.
AHR a zánět dýchacích cest lze ovlivnit tím, že se zabrání uvolňování mediátorů žírných buněk pomocí antialrgickcýh agens (např. cromolyn sodný) nebo působením protizánětlivých agens jako jsou
Antialergická agens jsou však profylaktická agens a a AHR. protože však podána před a nebo po přihlášce ukazují, že glukokortikosteroidy. účinná pouze jako mohou zabránit uvolňování mediátorů tato agens nemají protizánětlivou aktivitu, obecně jsou neúčinná, pokud se podávají až po expozici antigenu. Naproti tomu protizánětlivá agens mohou oslabit poantigenní AHR a zánět dýchacích cest, ať již byla expozici antigenu. Údaje v této působení ULMWH je analogické protizánětlivému působení glukokortikosteroidů.
Jelikož účinný ULMWH může ovlivnit AHR dokonce i když je podán po antigenní provokaci, je také užitečný k léčení jiných stavů s AHR než jen astmatu, např. chronické bronchitidy, emfyzému nebo cystické fibrózy.
Kromě toho, vzhledem k novým zjištěním týkajících se účinnosti určitých ULMWH v inhibici astmatické LPR způsobem, který připomíná protizánětlivé účinky kortikosteroidú, účinný ULMWH je také užitečný k léčení následujících nemocí a při následujících způsobech podávání:
1. reakce pozdní fáze a zánětlivá reakce na jiných místech než v plicích:
a) alergická rýma • ···· $ ·
b) alergická dermatitida (zánět kůže)
c) alergická konjuktivitida (zánět spojivek)
2. Nemoci jiné než plicní, kde zánětlivá reakce hraje důležitou roli:
i) zánětlivá nemoc střev ii) revmatoidní artritida a jiné nemoci postihující cévní kolagen iii) glomerulonefritida iv) zánětlivá nemoc kůže
v) sarkoidóza
3. Způsoby podávání
i) intrabronchiální ii) intranazální iii) intraokulární iv) topický
v) perorální vi) parenterální (IM nebo IV)
Avšak je třeba zdůraznit, že předkládaný vynález není omezen na žádný teoretický ani skutečný fyziologický nebo biochemický mechanismus nebo metabolickou dráhu, ale týká se způsobů léčení nemocí, které jsou obecně charakteristické výskytem alergické reakce pozdní fáze, nebo léčení pacientů, kterými jsou savci, s dvojitou reakcí, a také přípravků pro použití ve způsobech podle vynálezu, bez ohledu na skutečný mechanismus působení.
V přihlášce jsou popsány způsoby a přípravky podle vynálezu, které jsou prakticky využitelné.
Je zřejmé, že jsou možná různá provedení předkládaného vynálezu, a také v uvedených provedeních je možné učinit • ·
4 4 *
444 · 4 4 4
4 4444444 44 4 • · 4 4 4 4 4
4 44 44 změny, avšak tato provedení jsou uvedena jen pro ilustraci a nijak vynález neomezují.
Předmět vynálezu, který je nový, a pro který je požadována patentová ochrana, je uveden v následujících patentových nárocích.
Claims (57)
1. Použití heparinú s ultranízkou molekulovou hmotností od asi 1000 do asi 3000 daltonů (ULMVH) pro výrobu farmaceutického prostředku obsahujícího od asi 0,005 do asi 1,0 miligramu uvedeného ULMVH na kilogram tělesné hmotnosti pacienta v každé dávce pro léčení pacienta trpícího nebo náchylného na stav charakterizovaný alergickou reakcí pozdní fáze, hyperreaktivitou dýchacích cest nebo záněj^tlivými reakcemi.
2. Použití podle nároku 1, kde ULMVH má průměrnou molekulovou hmotnost 1000 až 2500 daltonů.
3. Použití podle nároku 1, kde ULMVH obsahuje heparinové frakce vybrané ze skupiny obsahující tetrasacharidy, pentasacharidy, hexasacharidy, septasacharidy, oktasacharidy a dekasacharidy a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
4. Použití podle nároku 1, kde ULMVH je N-sulfatovaný.
5. Použití podle nároku 1, kde přípravek obsahuje
0,075 až 0,75 mg ULMVH na kilogram v každé dávce.
6. Použití podle nároku 1, kde ULMVH nemá v podstatě antikoagulační aktivitu.
7. Použití podle nároku 1, kde přípravek se podává perorálním, parenterálním, topickým, intrabronchiálním, intranazálním nebo intraokulárním způsobem.
t ·· ♦· • · · · « · ·· • · · · · ♦ · · » «» M ·· ·· • · · 4 « 4 · ·
4 4 4 4 * · · · » * · ·
8. Použití podle nároku 7, kde je intravenózní nebo intramuskulární parenterální podávání
9. Použití podle nároku 1, kde nemoc charakterizovaná alergickými reakcemi pozdní fáze je vybrána ze skupiny obsahující plicní reakce pozdní fáze, nosní reakce pozdní fáze, kožní reakce pozdní fáze, oční reakce pozdní fáze a systémové reakce pozdní fáze.
10. Použití podle nároku 9, kde reakce pozdní fáze jsou plicní reakce pozdní fáze.
11. Použití podle nároku 10, kde nemoc je astma pozdní fáze.
12. Použití podle nároku 10, kde nemoc je jiná nemoc než astma charakterizovaná hyperreaktivitou dýchacích cest.
13. Použití podle nároku 12, kde nemoc je vybrána ze skupiny obsahující chronickou bronchitidu, emfyzém a cystickou fibrózu.
14. Použití podle nároku 1, kde nemoc je charakterizována zánětlivými reakcemi.
15. Použití podle nároku 1, kde nemoc je vybrána ze skupiny obsahující alergickou rýmu, alergickou dermatitidu, alergickou konjuktivitidu, zánětlivou nemoc střev, revmatoidní artritidu, nemoci cévního kolagenu, glomerulonefritidu, zánětlivou nemoc kůže a sarkoidózu.
16. Použití podle nároku 1, kde přípravek obsahuje roztok nebo suspenzi ULMVH ve vodném, farmaceuticky
9* 99
9 9 9 *
9 9 99
9 * * · · • 9 9 ·
9 9 ··
9 ·· • 9 9> · ·
9 9 9 9 « 9 « · 9 • 9 · · • 9 9 * · přijatelném kapalném vehikulu, vhodném k inhalaci.
17. Použití podle nároku 16, kde vehikulum je isotonický solný roztok nebo bakteriostatická voda.
18. Použití podle nároku 16, kde přípravek je podáván pomocí pumpičky nebo nebulizačního zařízení uváděného do činnosti stisknutím.
19. Použití podle nároku 16, kde pacientovi je podáno množství přípravku dostatečné k tomu, aby poskytlo dávku ULMVH 0,05 až 1,0 mg/kg.
20. Použití podle nároku 16, kde přípravek obsahuje 0,75 až 15,0 mg/ml ULMVH.
21. Použití podle nároku 1, kde přípravek je aerosolový přípravek obsahující aerosolový propelent.
22. Použití podle nároku 21, kde přípravek je podáván inhalátorem s odměřenými dávkami.
23. Použití podle nároku 21, kde pacientovi je podáno množství přípravku dostatečné k tomu, aby poskytlo dávku ULMVH 0,005 až 0,1 mg/kg.
24. Použití podle nároku 21, kde přípravek obsahuje 2,2 až 88 gg/μΐ ULMVH.
25. Použití podle nároku 1, kde přípravek obsahuje práškový přípravek ULMVH smíchaný s inertním práškem přijatelným pro intrabronchiální podávání.
··
26. Použití podle nároku 25, kde inertní prášek je laktóza.
27. Použití podle nároku 25, kde přípravek je podáván pomocí aerosolového tlakového balení.
28. Použití podle nároku 25, kde přípravek je podáván z rozlomitelné tobolky.
29. Použití podle nároku 1, kde přípravek je podáván pacientovi před antigenní provokací antigenem vyvolávajícím alergickou reakci.
30. Použití podle nároku 1, kde přípravek je podáván pacientovi po antigenní provokaci antigenem vyvolávajícím alergickou reakci.
31. Farmaceutický přípravek pro léčení pacienta, kterým je savec, trpícího nebo náchylného k onemocněni charakterizovanému alergickou reakcí pozdní fáze, heperreaktivitou dýchacích cest nebo zánětlivými reakcemi, vyznačující se tím, že přípravek obsahuje 0,005 až 1,0 mg ULMVH na kilogram tělesné hmotnosti pacienta v každé dávce ve farmaceuticky přijatelném inhalačním, perorálním, parenetrálním, topickém, intranazálním nebo intraokulárním vehikulu, přičemž ULMVH má průměrnou molekulovou hmotnost 1000 až 3000 daltonů.
32. Přípravek podle nároku 31, vyznačující se tím, že ULMVH má průměrnou molekulovou hmotnost 1000 až 2500 daltonů.
33. Přípravek podle nároku 31, vyznačující se tím, že
Φ
ULMVH obsahuje heparinové frakce vybrané ze skupiny obsahující tetrasacharidy, pentasacharidy, hexasacharidy, septasacharidy, oktasacharidy a dekasacharidy a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
ULMVH je
Přípravek podle N-sulfátováný.
nároku 31, vyznačující se tím, že obsahuj e
Přípravek podle 0,075 až 0,75 mg nároku 31, vyznačující se ULMVH na kilogram v každé tím, že dávce.
36. Tekutý nebo kapalný přípravek podle nároku 31, vyznačující se tím, že obsahuje 1,0 až 20,0 mg ULMVH v 1 ml přípravku.
37. Přípravek podle nároku 31, vyznačující se tím, že ULMVH nemá v podstatě antikoagulační aktivitu.
38. Přípravek podle nároku 31, vyznačující se tím, že obsahuje roztok ULMVH ve vodném farmaceuticky přijatelném inhalačním vehikulu.
39. Přípravek podle nároku 38, vyznačující se tím, že vehikulum je isotonický solný roztok nebo bakteriostatická voda.
40. Přípravek podle nároku 38, vyznačující se tím, že je vhodný pro podávání pomocí pumpičky nebo nebulizačního zařízení uváděného do činnosti stisknutím.
41. Přípravek podle nároku 38, vyznačující se tím, že dále obsahuje aerosolový propelent a je vhodný pro podávání pomocí inhalátoru s odměřenými dávkami.
·· *
·· ·· • 9
99 ··
42. Přípravek podle nároku 31, vyznačující se tím, že obsahuje práškový přípravek ULMVH smíchaný s inertním práškem přijatelným pro intrabronchiální podávání.
43. Přípravek podle nároku 42, vyznačující se tím, že inertní prášek je laktóza.
44. Přípravek podle nároku 42, vyznačující se tím, že je podáván pomocí aplikátoru aerosolu.
45. Přípravek podle nároku 42, vyznačující se tím, že je podáván z rozlomitelné tobolky.
46. Přípravek podle nároku 31, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelné perorální vehikulum.
47. Přípravek podle nároku 46, vyznačující se tím, že je formulován do lékové formy vybrané ze skupiny obsahující tablety, tobolky, systémy caplets a gelcaps, pilulky, tekuté roztoky, suspenze nebo elixíry, prášky, pastilky, mikronizované částice a osmotické terapeutické systémy.
48. Přípravek podle nároku 47, vyznačující se tím, že dále obsahuje excipienty, vehikula, plnidla, pojidla, rozvolňovadla, rozpouštědla, solubilizační činidla, sladidla nebo barviva.
49. Přípravek podle nároku 31, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelné parenterální vehikulum.
50. Přípravek podle nároku 49, vyznačující se tím, že vehikulum obsahuje isotonický solný roztok nebo roztok • 9 »· ·· • · 4 • 4 44
4 4 4
9 4 4
9 9
444
9 9 9 9 9 9 » 4 • 4 99 ·· ·· dextrózy.
51. Přípravek podle nároku 49, vyznačující se tím, že je vhodný pro intravenózní podávání.
52. Přípravek podle nároku 49, vyznačující se tím, že j e vhodný pro intramuskulární podávání.
53. Přípravek podle nároku 31, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelné topické vehikulum.
54. Přípravek podle nároku 31, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelné intranazální vehikulum.
obsahuj e
Přípravek podle nároku 31, vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelné intraokulární vehikulum.
56. Sulfatovaného polysacharidu s průměrnou molekulovou hmotností asi 1000 až asi 3000 daltonů k přípravě farmaceutického přípravku obsahujícího asi 0,005 až asi 1,0 miligram uvedeného sulfatovaného polysacharidu na kilogram tělesné hmotnosti pacienta v dávce vhodného k léčení pacienta trpícího nebo náchylného k onemocnění charakterizovanému alergickou reakcí pozdní fáze, heperreaktivitou dýchacích cest nebo zánětlivými reakcemi.
57. Použití podle nároku 56, kde sulfatované polysacharidy jsou získány z glykosaminoglykanů nebo mukopolysacharidů.
58. Použití podle nároku 57, kde sulfatované polysacharidy jsou získány z heparinu, heparansulfátu, dermatansulfátu, chondroitinsulfátu nebo
I ·· » · · • · • · 4 » · ·
4«
44 4 • 44 ·
44 »· • 4 *
4 · ♦
4 4 · · • 4 4 ·* 4« • 4 pentosanpolysulfátu.
59. Použití podle nároku 56, kde sulfatované polysacharidy obsahují tetrasacharidy, pentasacharidy, hexasacharidy, septasacharidy, oktasacharidy a dekasacharidy a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
60. Použití podle nároku 59, kde sulfatované polysacharidy obsahují tetrasacharidy
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2000426A CZ2000426A3 (cs) | 1998-08-04 | 1998-08-04 | Farmaceutický přípravek k léčení pozdní fáze alergické reakce a zánětlivé nemoci |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2000426A CZ2000426A3 (cs) | 1998-08-04 | 1998-08-04 | Farmaceutický přípravek k léčení pozdní fáze alergické reakce a zánětlivé nemoci |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2000426A3 true CZ2000426A3 (cs) | 2001-02-14 |
Family
ID=5469513
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2000426A CZ2000426A3 (cs) | 1998-08-04 | 1998-08-04 | Farmaceutický přípravek k léčení pozdní fáze alergické reakce a zánětlivé nemoci |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2000426A3 (cs) |
-
1998
- 1998-08-04 CZ CZ2000426A patent/CZ2000426A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2298445C (en) | Method and compositions for treating late phase allergic reactions and inflammatory diseases | |
| US5690910A (en) | Method for treating asthma | |
| JP2002535245A (ja) | 薬剤療法に対する寛容を予防するための方法と組成物 | |
| US20150057226A1 (en) | Method for treatment of labor arrest | |
| EP2830635A1 (en) | Combination treatment comprising sulphated glycosaminoglycans for inducing labor | |
| WO1993019734A1 (en) | Method and composition for treating antigen-induced and exercise-induced asthma | |
| CZ2000426A3 (cs) | Farmaceutický přípravek k léčení pozdní fáze alergické reakce a zánětlivé nemoci | |
| JP2005510453A (ja) | 高硫酸化二糖類及び炎症治療のためのそれらの使用方法 | |
| AU775161B2 (en) | Method and compositions for treating late phase allergic reactions and inflammatory diseases | |
| RU2179445C2 (ru) | Способ и композиция для лечения астмы | |
| MXPA00000992A (en) | Method and compositions for treating late phase allergic reactions and inflammatory diseases | |
| MXPA98001165A (en) | Method and composition for the treatment of the |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |