[go: up one dir, main page]

CZ20003672A3 - Heterocyklické glycyl-beta-alaninové deriváty jako agonisté vitronektinu - Google Patents

Heterocyklické glycyl-beta-alaninové deriváty jako agonisté vitronektinu Download PDF

Info

Publication number
CZ20003672A3
CZ20003672A3 CZ20003672A CZ20003672A CZ20003672A3 CZ 20003672 A3 CZ20003672 A3 CZ 20003672A3 CZ 20003672 A CZ20003672 A CZ 20003672A CZ 20003672 A CZ20003672 A CZ 20003672A CZ 20003672 A3 CZ20003672 A3 CZ 20003672A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
aryl
group
alkyl
product
hydroxy
Prior art date
Application number
CZ20003672A
Other languages
English (en)
Inventor
Nizal Samuel Chandrakumar
Bipinchandra Nanubhai Desai
Balekudru Devadas
Renne Huff
Ish K. Khanna
Shashidhar N. Rao
Joseph G. Rico
Thomas E. Rogers
Peter G. Ruminski
Mark Andrew Russell
Yi Yu
Alan Frank Gasiecki
James W. Malecha
Julie M. Miyashiro
Original Assignee
G. D. Searle & Co.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by G. D. Searle & Co. filed Critical G. D. Searle & Co.
Publication of CZ20003672A3 publication Critical patent/CZ20003672A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutických látek (sloučenin), které jsou užitečné jako αν β3 antagonisté integrinu a takto jsou užitečné ve farmakologických kompozicích a způsobech léčby stavů vyvolaných ανβ3 inhibici nebo antagonním účinkem integrinů ανβ3.
Dosavadní stav techniky
Integriny jsou skupinou povrchových buněčných glykoproteinů, které umožňují buněčnou adhezi a slouží jako buněční zprostředkovatelé interakcí při buněčné adhezi, ke kterým dochází během různých buněčných procesů. Integriny jsou heterodimery skládající se z nekovalentně spojených polypeptidových podjednotek a a β. Dosud bylo nalezeno jedenáct různých podjednotek a a šest různých podjednotek β. Různé podjednotky a se mohou kombinovat s různými podjednotkami β za vzniku odlišných integrinů.
Integriny označované jako αν β3 (známé též jako vitronektinový receptor) jsou považovány za integriny, které se podílejí na různých stavech nemoci nebo onemocněních zahrnujících metastázy tumoru, růst pevných tumorů (neoplazie), osteoporózu, Pagetovu nemoc, humorální hyperkalcémii při zhoubném bujení, angiogenezi, včetně angiogeneze tumoru, retinopatii, včetně makulární degenerace, artritidu, včetně revmatoidní artritidy, peridentální onemocnění, psoriázu a migraci buněk hladkých svalů (například restenózu). Bylo též zjištěno, že tyto látky by byly účinné jako antivirové, antifungální a antimikrobiální. Sloučeniny, které selektivně inhibují nebo antagonizují αν β3 by tak byly účinné při léčbě těchto stavů.
Bylo prokázáno, že integriny ανβ3θ jiné obsahující integriny av, se vážou na makromolekuly matrixu obsahující Arg-Gly-Asp (RGD). Sloučeniny obsahující sekvence
RGD se podobají ligandům extracelulárního matrixu tím, že se vážou na receptory buněčného povrchu. Je však také známo, že peptidy RGD jsou obecně neselektivní vůči • · • · · integrinům závislým na RGD. Například, většina peptidů RGD, které se vážou na αν β3, se též vážou na αν β5, αν βι a anb β3. Antagonní účinek destičkového at|b β3 (známého též jako receptor fibrinogenu) se vyznačuje blokováním agregace destiček u člověka. Za účelem odstranění vedlejšího účinku krvácení při léčbě těchto stavů nebo onemocnění spojených s integrinem αν β3 by bylo přínosem vyvinout sloučeniny, které jsou selektivními antagonisty αν β3 s opačným účinkem jako at|b β3.
Invaze buněk tumoru probíhá ve třech krocích: 1) připojení buňky tumoru k extracelulárnímu matrixu; 2) proteolytické rozpuštění matrixu; a 3) pohyb buněk přes rozpuštěnou bariéru. Proces může proběhnout rychle za vzniku metastáz na místech odlišných od původního tumoru.
Seftor a kol. (Proč. Nati. Acad. Sci. USA, Vol. 89 (1992) 1557-1561) zjistil, že integriny ανβ3 mají biologickou funkci při buněčné invazi melanomu. Montgomery a kol., (Proč. Nati. Acad. Sci. USA, Vol. 91 (1994) 8856-60) prokázal, že integrin ανβ3 exprimovaný na buňkách lidského melanomu vyvolává přežívací signál, ochraňující buňky od apoptózy. Přínosem by bylo zprostředkování cesty buněčných metastáz tumoru interferencí s ανβ3 integrinovým receptorem pro buněčnou adhezi za účelem zabránění metastázám tumoru.
Brooks a kol. (Cell, Vol. 79 (1994) 1157-1164) dokázal, že antagonisté ανβ3 mají terapeutický účinek při léčbě neoplazie (inhibice růstu pevného tumoru), jelikož systémová aplikace antagonistů αν β3 způsobuje výraznou regresi různých histologicky odlišných lidských tumorů.
Adheze receptorového integrinu αν β3 byla stanovena jako ukazatel angiogenních cév u kuřat a člověka, a proto hraje tento receptor významnou roli u angiogeneze nebo neovaskulizaci. Angiogeneze je charkterizována invazí, migrací a proliferaci buněk hladkého svalstva a endoteliálních buněk. Antagonisté αν β3 inhibují selektivně tento proces podnícením apoptózy buněk v neovaskulatuře. Růst nových cév nebo angiogenetze přispívá též k patologickému stavu, například diabetické retinopatie zahrnující makulární degeneraci (Adamis a kol., Amer. J.Ophtal., Vol. 118, (1994) 445-450) a revmatoidní artritidu (Peacock a kol., J.Exp.Med., Vol. 175, (1992), 1135-1138). Anta······ 9 9 9 9 9 • · · · · · · · 9 • · 9 9 9 9 9999 99 9 gonisté αν β3 by proto byly terapeuticky užitečnými látkami při léčbě těchto stavů spojených s neovaskulizací (Brooks a kol., Science, Vol. 264, (1994), 569-571).
Bylo publikováno, že receptor buněčného povrchu αν β3 je hlavní integrin na osteoklastech, zodpovědný za připojení ke kosti. Osteoklasty způsobují buněčnou resorpci a pokud tato aktivita, při níž dochází k resorbci kosti převládne nad aktivitu, při níž dochází k tvorbě kosti, výsledkem je osteoporóza (ztráta kostní hmoty), která vede ke zvýšení výskytu zlomenin kostí, invaliditě a zvýšení úmrtí. U antagonistů αν β3 byla zjištěna významná schopnost inhibice osteoklastické aktivity in vitro [Sáto a kol., J. Cell. Biol., Vol. 111 (1990) 1713-1723] a in vivo [Fisher a kol., Endocrinology, Vol. 132 (1993) 1411-1413], Antagonismus ανβ3 vede ke snížení kostní resorpce, a proto udržuje normální rovnováhu mezi tvorbou a úbytkem kostní hmoty. Užitečné by bylo vytvoření antagonistů osteklastu αν β3. které jsou účinnými inhibitory kostní resorpce a jsou tak využitelné při léčbě nebo prevenci osteoporózy.
Význam integrinu αν β3 v migraci buněk hladkého svalstva je též terapeutickým záměrem pro prevenci nebo inhibici neointimální hyperplasie, která je hlavní příčinou restenózy po vaskulárních zákrocích (Choi a kol., J. Vasc. Surg. Vol. 19(1) (1994) 12534). Přínosem by byla prevence nebo inhibice neointimální hyperplazie pomocí farmaceutických látek za účelem prevence nebo inhibice restenózy.
White (Current Biology, Vol. 3(9) (1993) 596-599) uvedl, že adenovirus využívá αν β3 pro vstup do hostitelské buňky. Integrin je zřejmě nezbytný pro endocytózu virové částice a může být nepostradatelný pro penetraci virového genomu do cytoplazmy hostitelské buňky. Sloučeniny, které inhibují αν β3, by proto našly využití jako antivirové látky.
Podstata vynálezu
Vynález poshytuje třídy sloučenin obecného vzorce I
nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, kde
A^xkA ! HET :
' / ' z1 je 5 až 8 členný monocyklický heterocyklický kruh, volitelně nenasycený, obsahující 1 až 4 heteroatomy, vybrány ze skupiny obsahující O, N nebo S, kde X1 je vybrán ze skupiny sestávající z CH, CH2, N, NH, O a S;
yi _n^n-r7 kde Y1 je vybráno ze skupiny sestávající z N-R2, O a S;
R2 je vybráno ze skupiny sestávající z H; alkylu; arylu; hydroxy; alkoxy; kyano;
nitro; amino; alkenylu; alkinylu; amido; alkylkarbonylu; arylkarbonylu; alkoxykarbonylu; aryloxykarbonylu; halogenalkylkarbonylu; halogenalkoxykarbonylu; alkylthiokarbonylu; arylthiokarbonylu; acyloxymethoxykarbonylu; alkylu volitelně substituovaného jedním nebo více substituenty vybranými z nižšího alkylu, halogenu, hydroxyiu, halogenalkylu, kyano, nitro, karboxylu, amino, alkoxy, arylu nebo arylu volitelně substituovaného jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, halogenalkylu, nižšího alkylu, alkoxy, φ · · · ·· ·♦ · ΦΦ · • φ · · φ φ · · φ φ * · · φ · φ · · φ φ ·· ··· «Φ····· φ · • φ φ φ φφφ φφφ ·· ·· ♦· · ΦΦ ··· kyano, alkylsulfonylu, alkylthio, nitro, karboxyl, amino, hydroxyl, kyseliny sírové, sulfonamidu, arylu, kondenzovaného arylu, monocyklických heterocyklu nebo kondenzovaných monocyklických heterocyklu; aryl volitelně substituován jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, halogenalkylu, hydroxy, nižšího alkylu, alkoxy, methylendioxy, ethylendioxy, kyano, nitro, alkylthio, alkylsulfonylu, kyseliny sírové, sulfonamidu, karboxylových derivátů, amino, arylu, kondenzovaného arylu, monocyklických heterocyklů nebo kondenzovaných monocyklických heterocyklů; a monocyklických hetrocyklů, které jsou volitelně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, halogenalkylu, nižšího alkylu, alkoxy, amino, nitro, hydroxy, karboxy, karboxylových derivátů, kyano, alkylthio, alkylsulfonylu, kyseliny sírové, sulfonamidu, arylu nebo kondenzovaného aryl; nebo
R2 tvoří spolu s R7 4 až 12 členný heterocyklus obsahující dva atomy dusíku volitelně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující nižší alkyl, thioalkyl, alkylamino, hydroxy, keto, alkoxy, halogen, fenyl, amino, karboxyl nebo ester karboxylu a kondenzovaný fenyl;
R2 tvoří spolu s R7 4 až 12 členný heterocyklus obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující O, N a S, volitelně nenasycený;
R2 tvoří spolu s R7 5 až 9 členný heteroaromatický cyklus volitelně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující nižší alkyl, fenyl, alkoxy a hydroxy skupinu;
R2 tvoří spolu s R7 5 členný heteroaromatický cyklus kondenzovaný s arylovým nebo heteroarylovým kruhem;
R7 (pokud není současně s R2) a R8 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H; alkylu; alkenylu; alkinylu; aralkylu; amino; alkylamino; hydroxy; alkoxy; arylamino; amido, alkylkarbonylu, arylkarbonylu; alkoxykarbonylu; aryloxy; aryloxykarbonylu; halogenalkylkarbonylu; halogenalkoxykarbonylu; alkylthiokarbonylu; arylthiokarbonylu, acyloxymethoxykarbonylu; cykloalkylu; bicykloalkylu; arylu; acylu; benzoylu; alkylu volitelně substituovaného jedním nebo víee substituenty vybranými ze skupiny zahrnující nižší alkyl, halogen, hydroxy, halogenalkyl, kyano, nitro, karboxylové deriváty, amino skupinu, alkoxy, thio, alkylthio, sulfonyl, aryl, aralkyl, aryl volitelně substituovaný jedním ······ ·· · ·· • · · ··· ··· • · ··· ······· « · · · · · 4 · ·· ·· 44 4 nebo více substituenty vybranými ze skupin zahrnující halogen, halogenalkyl, nižší alkyl, alkoxy skupinu, methylendioxy, ethylendioxy, alkylthio, halogenalkylthio, thio, hydroxy, kyano, nitro, karboxylové deriváty, aryloxy, amido, acylamino, amino, alkylamino, dialkylamino, trifluoralkoxy, trifluormethyl, sulfonyl, alkylsulfonyl, halogenalkylsulfonyl, kyselinu sírovou, sulfonamid, aryl, kondenzovaný aryl, monocyklické heterocykly, kondenzované monocyklické heterocykly; aryl volitelně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující halogenid, halogenalkyl, nižší alkyl, alkoxy, methylendioxy, ethylendioxy, alkylthio, haloalkylthio, thio, hydroxy, kyano, nitro, karboxylové deriváty, aryloxy, amido, acylamino, amino, alkylamino, dialkylamino, trifluoralkoxy, trifluormethylsulfonyl, alkylsulfonyl, kyselinu sírovou, sulfonamid, aryl, kondenzovaný aryl, monocyklické heterocykly nebo kondenzované monocyklické heterocykly; monocyklické hetreocykly volitelně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující halogenid, halogenalkyl, nižší alkyl, alkoxy, aryloxy, amino, nitro, hydroxy, karboxylové deriváty, kyano, alkylthio, alkylsulfonyl, aryl, kondenzovaný aryl; monocyklické a bicyklické heterocyklické alkyly; -SChR10, kde R10 je vybrán ze skupiny zahrnující alkyl, aryl a monocyklické heterocykly, všechny volitelně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z halogenu, halogenalkylu, alkylu, alkoxy, kyan, nitro, amino, acylamino, trifluoralkylu, amido, alkyiaminosulfonylu, alkylsulfonylu, alkylsulfonylamino, alkylamino, dialkylamino, trifluormethylthio, trifluoralkoxy, trifluormethylsulfonylu, arylu, aryloxy, thio, alkylthio a monocyklických heterocyklu; a
O ti
C-R kde R10 je definován výše;
NR7 a R8 spolu tvoří 4 až 12 členný monocyklický nebo bicyklický kruh obsahující jeden atom dusíku volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupíny zahrnující nižší alkyl, karboxalové deriváty, aryl nebo hydroxy skupinu, a kde uvedený kruh volitelně obsahuje heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující O, N a S;
R5 je vybrán ze skupiny sestávající z H, alkylu, alkenylu, alkinylu, benzylu a fenethylu; nebo A je
kde Y2 je vybrán ze skupiny sestávající z alkylu; cykloalkylu; bicykloalkylu; arylu; monocyklických heterocyklů; alkylu volitelně substituovaného arylem, který může být též substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující halogen, halogenalkyl, alkyl, nitro, hydroxy, alkoxy, aryloxy, aryl, nebo kondenzovaný aryl; aryl volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující halogen, halogenalkyl, hydroxy, alkoxy, aryloxy, aryl, kondenzovaný aryl, nitro, methylendioxy, ethylendioxy skupinu, nebo alkyl; alkinyl; alkenyl; -S-R9 a O-R9, kde R9 je vybrán ze skupiny zahrnující H; alkyl; aralkyl; aryl; alkenyl; a alkinyl; nebo R9 tvoří spolu s R7 4 až 12 členný heterocyklický kruh obsahující jeden atom dusíku a jeden atom síry nebo jeden atom kyslíku, volitelně substituovaný nižším alkylem, hydroxy skupinou, keto, fenyl, karboxyl nebo esterem karboxylu a kondenzovaným fenylem; nebo R9 spolu s R7je thiazol; oxazol; benzoxazol; nebo benzothiazol; a R5 a R7 jsou definovány výše;
Y2 (když Y2 je uhlík) spolu s R7 tvoří 4 až 12 členný kruh obsahující jeden atom dusíku nebo dva atomy dusíku, volitelně substituovaný alkylem, arylem, keto nebo hydroxy skupinou;
A je ···· ·· • · « • · a • · «
kde R2 a R7 tvoří 5 až 8 členný heterocyklus obsahující dva atomy dusíku, volitelně sub stituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující nižší alkyl hydroxy, alkoxy, keto, fenyl nebo karboxylové deriváty; a R8 je vybrán ze skupiny zahr nující alkylkarbonyl, arylkarbonyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, halogenalkylkarbo nyl, halogenalkoxykarbonyl, alkylthiokarbonyl, arylthiokarbonyl nebo acyloxymethoxy karbonyl; a
R5 je definován výše
R2 a R7 tvoří dohromady heteroaromatický kruh, jako například imidazol nebo py rimidon;
A je
Ra
N-R2
-N=C
N-R'
R® kde R2 a R7 tvoří 5 až 8 členný heterocyklus obsahující dva atomy dusíku, volitelně sub stituován hydroxy, keto, fenyl nebo alkyl skupinou; a
R8 je vybrán ze skupiny sestávající z alkylkarbonylu, acylkarbonylu, alkoxykarbo nylu, aryloxykarbonylu, halogenalkylkarbonyl, halogenalkoxykarbonylu, alkylthiokarbonylu, arylthiokarbonylu a acyloxymethoxykarbonylu;
Z1 je jeden nebo více substituentů vybraných ze skupiny sestávající z H; alkylu hydroxy; alkoxy; aryloxy; halogenu; halogenalkylu; halogenalkoxy; nitro; amino; alkylamino; acylamino; dialkylamino; kyano; alkylthio; alkylsulfonyl; karboxylové deriváty; tri444 4 44
4 4 4 · » 4 4 4 4 • • 4 4444 44 4 • · 444 4444444 4 4 •••• 4 4 4 44 4 ·· ·· 44 4 44 444 halogenacetamidu; acetamidu; acylu; arylu; kondenzovaného arylu; cykloalkylu; thio; monocyklických heterocyklu; kondenzovaných monocyklických heterocyklů; a A, kde A je definován výše; V je vybrán ze skupiny sestávající z -N-(R6)-, kde R6 je vybrán ze skupiny sestávající z H; nižšího alkylu; cykloalkylu; aralkylu; arylu; a monocyklických heterocyklů; nebo R® tvoří spolu s Y 4 až 12 členný kruh obsahující jeden atom dusíku;
Y, Y3, Z a Z3 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z vodíku; alkylu; a cykloalkylu; nebo Y a Z spolu tvoří cykloalkyl; nebo Y3 a Z3 spolu tvoří cykloalkyl; n je celé číslo 1,2 nebo 3 t je celé číslo 0,1 nebo 2;
p je celé číslo 0,1 nebo 3;
R je X-R3, kde X je vybráno ze skupiny sestávající z O, S a NR4, kde R3 a R4 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík; alkyl; alkenyl; alkinyl; halogenalkyl; aryl; arylalkyl; cukry; steroidy; polyalkylethery; alkylamido; alkyl-(N,N-dialkylamid); pivaloyloxymethyl; a v případě volné kyseliny, všechny jejich farmaceuticky přijatelné soli;
R1 je vybrán ze skupiny sestávající z vodíku, alkylu, alkenylu; alkinylu; arylu; karboxylových derivátů; halogenalkylu; cykloalkylu; monocyklických heterocyklů; monocyklických heterocyklů volitelně substituované alkylem, halogenidem, halogenalkylem, kyano, hydroxy, aryl, kondenzovaný aryl, nitro, alkoxy, aryloxy, alkylsuifonyl, arylsufonyl, sulfonamid, thio, alkylthio, karboxylovými deriváty, amino a amido skupinou;
alkyl volitelně substituovaný jedním nebo více halogeny, halogenalkylem, hydroxy, alkoxy, aryloxy, thio, alkylthio, alkinyl, alkenyl, alkyl, arylthio, alkylsulfoxidem, alkylsulfonylem, arylsulfoxidem, arylsulfonylem, kyano, nitro, amino, alkylamino, dialkylamino, alkylsulfonamid, arylsulfonamid, acylamid, karboxylovými deriváty, sulfonamidem, kyselinou sírovou, deriváty kyseliny fosforečné, deriváty kyseliny fosforité, arylem, arylthio, arylsulfoxidem, nebo arylsulfonem, ve všech případech volitelně substituovanými na arylovém kruhu halogenem, alkylem, halogenalkylem, kyano, nitro, hydroxy, karboxylovými deriváty, alkoxy skupinou, aryloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, amido, aryl, kondenzovaným arylem, monocyklickými heterocykly; a kondenzovanými monocyklickými heterocykly, monocyklickou heterocyklothio skupinou, monocyklickým heterocyklo- sulfoxidem; a monocyklickým heterocyklosulfonem, který může být volitelně sub• · stituován halogen skupinou, halogenalkylem, nitro, hydroxy, alkoxy, kondenzovaným arylem nebo alkyl skupinou;
alkylkarbonyl, halogenalkylkarbonyl a arylkarbonyl;
aryl volitelně substituován v jedné nebo více pozicích halogenidem, halogenalkyl, alkyl, alkoxy, aryloxy, methylendioxy, ethylendioxy, alkylthio, halogenalkylthio, thio, hydroxy, kyano, nitro, acyloxy skupinou, karboxyiovými deriváty, karboxyalkoxy skupinou, amido, acylamino, amino, alkylamino, dialkylamino, trifluoralkoxy, trifluormethylsulfonyl, alkylsulfonyl skupinou, kyselinou sírovou, sulfonamidem, arylem, kondenzovaným arylem, monocyklickými heterocykly a kondenzovanými monocyklickými heterocykly; a
O R7 ii z —C—N XR® kde R7 a R8 jsou definovány výše a spolu s dusíkem R7 a R8 zahrnují aminokyselinu a R11 je vybrán ze skupiny zahrnující H, alkyl, aralkyl, alkenyl, alkinyl, halogenalkyl nebo halogenalkinyl nebo R11 spolu s Y tvoří 4 až 12 členný kruh obsahující jeden atom dusíku.
Dalším předmětem vynálezu je farmaceutická kompozice zahrnující sloučeniny obecného vzorce I. Tyto sloučeniny a kompozice jsou využitelné jako selektivní inhibitory nebo antagonisté integrinu av β3, a proto se v jiném provedení vynález poskytuje způsob selektivní inhibice nebo antagonního účinku integrinu αν β3. Vynález dále zahrnuje léčbu nebo inhibici patologických stavů spojených například s osteoporózou, humorální hyperkalcemií při maligním onemocnění, Pagetova tumoru, metastázami tumoru, růstem pevného tumoru (neoplasie), angiogenezou, včetně angiogeneze tumoru, retinopatii včetně makulární degenerace a diabetickou tetinopatii, artritidu, včetně revmatoidní artritidy, peridentální onemocnění, psoriázu, migraci buněk hladkého svalstva a restenózu u savců, vyžadující tuto léčbu. Tyto farmaceutické látky jsou navíc využitelné jako antivirové látky a antimikrobiální látky.
Vynález poskytuje třídu sloučenin obecného vzorce I, popsaným výše.
Výhodným provedením podle vynálezu je sloučenina obecného vzorce II ·· · ·
·· · ·· • ♦ · · · · • · · · · · · ···· · · · • · · · · • · · · · · (II), kde R32 je H, alkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, dialkylaminoalkyl, kde alkylová skupina je volitelně substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxy skupinu, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, aryl- nebo alkyl-sulfonyl, karboxylovou skupinu a karboxylové deriváty a jiné obměny jak je popsáno v obecném vzorci I.
Jiným výhodným provedením vynálezu je sloučenina obecného vzorce II ······ ·· · ·· · • · · · · · · · · · • · · · · · ·*·· · · · · ······· · · · ·· ·· ·· · ·· ·· ·
je volitelně substituována, jiné obměny jsou definovány obecným vzorcem I výše.
Jiným výhodným provedením podle vynálezu je sloučenina obecného vzorce II
kde ······ ·· · · · • ♦ · · · · · · · • · · · · ······· · • · · · ·· · · e • · · · ·· · · ·
je
volitelně substituován a jiné obměny jsou definovány obecným vzorcem I výše.
Jiným výhodným provedením podle vynálezu je sloučenina obecného vzorce II
Λ.
(II), ' ' \z /„ A11 ! Het !
' * t
Je N-M >32
N-N /
volitelně substituována a jiné obměny jsou definovány obecným vzorcem I výše.
Jiným výhodným provedením podle vynálezu je sloučenina obecného vzorce II kde
···· toto • to to « ·
volitelně substituována a jiné obměny jsou definovány v obecném vzorci I výše.
Vynález se dále poskytuje farmaceutické kompozice obsahujících terapeuticky účinná množství sloučenin obecných vzorců I nebo II.
Vynález se též poskytuje způsob selektivní inhibice nebo antagonního účinku av β3 integrinu a přesněji se týká způsobu inhibice kostní resorpce, peridentální onemocnění, osteoporózy, humorální hyperkalcemie u maligního onemocnění, Pagetova tumoru, metasáz tumoru, růstem pevného tumoru (neoplasie), angiogenezou, zahrnující angiogenesu tumoru, retinopatii, zahrnující makularní degeneraci a diabetickou retinopatii, artritidu, zahrnující revmatoidní artritidu, peridentální onemocnění, psoriázu, migraci buněk hladkého svalstva a restenózu aplikací terapeuticky účinného množství sloučeniny obecných vzorců I až VI pro dosažení této inhibice spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Následuje seznam definicí různých pojmů zde používaných:
Pojem „alkyl“ nebo „nižší alkyl“, jak se zde užívá, se týká nerozvětveného nebo rozvětveného řetězce uhlovodíkových radikálů obsaujícího 1 až 10 uhlíkových atomů, výhodněji 1 až 6 uhlíkových atomů.
Příkladem těchto radikálů je methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sek.butyl, t-butyl, pentyl, neopentyl, hexyl, izohexyl a podobně.
Pojem „alkenyl“ nebo „nižší alkenyl“ se týká nenasycených acyklických uhlovodíkových radikálů obsahujících alespoň jednu dvojnou vazbu a 2 až 6 uhlíkových atomů, kde dvojná vazba mezi uhlíky může být v cis nebo trans poloze u alkenylové skupiny, vzhledem ke skupinám substituovaných na uhlíkových atomech s dvojnou vazbou. Příkladem těchto skupin je ethenyl, propenyl, butenyl, izobutenyl, pentenyl, hexenyl a podobně.
···· ·· ·* * ·© • · · € · © © · · •♦ · · © ·····©· · © ·«····© *·© • · © · ·· 9 ·· ··©
Pojem „alkinyl“ nebo „nižší alkinyl“, jak se zde užívá, se týká necyklických uhlovodíkových radikálů obsahujících jednu nebo více trojných vazeb a 2 až 6 uhlíkových atomů. Příkladem těchto skupin je ethinyl, propinyl, butinyl, pentinyl, hexinyl a podobně.
Pojem „cykloalkyl“, jak se zde užívá, představuje nasycené nebo částečně nenasycené cyklické uhlíkové radikály obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů a výhodněji 4 až 6 uhlíkových atomů. Příklady těchto cykloalkylových radikálů zahrnují cyklopropyl, cyklopropenyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, 2-cyklohexen-1-yl a podobně.
Pojem „aryl“, jak se zde užívá, představuje aromatické cyklické systémy obsahující jeden nebo více aromatických kruhů. Pojem zahrnuje aromatické radikály, jako například fenyl, pyridyl, naftyl, thiofen, furan, bifenyl a podobně.
Pojem „kyan“, jak se zde užívá, charakterizuje radikál vzorce
CN.
Pojmy „hydroxy a „hydroxyl“, jak se zde užívá, jsou synonyma a charakterizuje je radikál vzorce |~OH.
Radikál vzorce se týká 5 až 10 členného heterocyklu, volitelně nenasyceného, obsahujícího 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující O, N a S; kde X1 je CH, N, O nebo S. Charakteristické příklady těchto radikálů zahrnují pyridony, pyridiny, pyrimidiny, imidazoly, oxazoly, isoxazoly, thiazoly, pyridaziny, thiofeny, furany, pyrazoly a bicyklické heterocykly, například benzimidazol, imidazopyridin, benzofuran a podobně.
Pojem „nižší alkylen“ nebo „alkylen“, jak se zde užívá, se týká divalentních lineárních nebo rozvětvených nasycených uhlovodíkových radikálů, obsahujících 1 až 6 uhlíkových atomů.
···· ·· * · « * • · » ·
9 fcfcfc ···· fcfc ·« fcfc fcfc • fc «4 * • · • fc • · (fc fcfcfc f fcfcfc • fcfcfcfc « • ··« • fcfc fcfcfc
Pojem „alkoxy“, jako se zde užívá, se týká nerozvětveného nebo rozvětveného řetězce obsahujícího kyslíkové radikály vzorce -OR20, kde R20 je alkylová skupina, jak je definováno výše. Příklady alkoxy skupin zahrnují methoxy, ethoxy, n-propoxy, n-butoxy, isopropoxy, isobutoxy, sek.butoxy, t-butoxy a podobně.
Pojem „arylalkyl nebo „aralkyl“ se týká radikálu obecného vzorce
R22—R21 kde R21 je aryl definován výše a R22 je alkylen, jak je uvedeno výše. Příklady alkylových skupin zahrnují benzyl, pyridylmethyl, naftylpropyl, fenethyl a podobně.
Pojem „nitro“, jak se zde užívá, představuje radikál vzorce j-NOj.
Pojem „halo“ nebo „halogen“ představuje brom-, chlor-, fluor- a jod-.
Pojem „halogenalkyl“, jak se zde užívá, se týká alkylových skupin, definovaných výše, substituovaných jednou nebo více stejnými nebo odlišnými halogen skupinami na jednom nebo více uhlíkových atomech. Příklady halogenalkylových skupin zahrnují trifluormethyl, dichlorethyl, fluorpropyl a podobně.
Pojem „karboxyl“ nebo „karboxy“ jak se zde užívá, se týká radikálu vzorce -COOH.
Pojem „ester karboxylu“ se týká radikálu vzorce -COOR23, kde R23je vybrán ze skupiny sestávající z H, alkylu, aralkylu nebo arylu, jak je definováno výše.
Pojem „karboxylový derivát“, jak se zde užívá, se týká radikálu obecného vzorce
Y6 —C—Ý^R23 kde Y6 a Y7 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z O, N nebo S a R23 je vybrán ze skupiny zahrnující H, alkyl, aralkyl nebo aryl, jak je definováno výše.
Pojem „amino“, jak se zde užívá, představuje radikál vzorce -NH2.
Pojem „alkylsulfonyl“ nebo „alkylsulfon“, jak se zde užívá, se týká radikálu vzorce • ·
O
kde R24 je alkyl, definován výše.
Pojem „alkylthio“ se týká radikálu vzorce -SR24, kde R24 je alkyl definován výše. Pojem „kyselina sírová, jak se zde užívá, se týká radikálu vzorce
O
kde R25 je alkyl, definován výše.
Pojem „sulfonamid“ se týká radikálu vzorce
kde R7 a R8 jsou definovány výše.
Pojem „kondenzovaný aryl“, jak se zde užívá, představuje aromatický kruh, kde jsou arylové skupiny, definovány výše, sloučeny do jednoho nebo více fenylových kruhů. Pojem „kondenzovaný aryl“ je radikál naftyl a podobně.
Pojem „monocyklický heterocyklus“ nebo „monocyklickoheterocyklický“, jak se zde užívá, se týká monocyklického kruhu obsahujícího 4 až 12 atomů, výhodněji 5 až 10 atomů, z nichž 1 až 3 atomy jsou heteroatomy vybrány ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru s tím, že v případě dvou nebo více různých heteroatomů musí být jedním z heteroatomů dusík. Charakteristickým příkladem takového monocyklického heterocyklu je imidazol, furan, pyridin, oxazol, pyran, triazol, thiofen, pyrazol, thiazol, thiadiazol a podobně.
Pojem „kondenzovaný monocyklický heterocyklus“, jak se zde užívá, se týká monocyklického heterocyklu, jak je definováno výše, kondenzovaného s benzenem. Příklady těchto kondenzovaných monocyklických heterocyklů zahrnují benzofuran, benzopyran, benzodioxol, benzothiazol, benzothiofen, benzimidazo! a podobně.
Pojem „methylendioxy, jak se zde užívá, se týká radikálu ti · • · · · • · · · · ··· ·····
H° t-° a pojem „ethylendioxy“ se týká radikálu
Pojem „4 až 12 členný heterocyklus obsahující dva dusíkové atomy, jak se zde užívá, se týká radikálu vzorce
kde m je 1 nebo 2 a R19 je H, alkyl, aryl nebo aralkyl a výhodněji se týká 4 až 9 členného kruhu a zahrnuje například imidazolin.
Pojem „5-členný volitelně substituovaný heteroaromatický kruh, jak se zde užívá, zahrnuje například radikál vzorce
a „5-členný heteroaromatický kruh kondenzovaný s fenylem“, se týká tohoto „5-členného heteroaromatického kruhu“ s fenylem k němu připojeným.
Charakteristickým příkladem takového 5-členného heteroaromatického kruhu kondenzovaného s fenylem, je benzimidazol.
Pojem „bicykloalkyl, jak se zde užívá, se týká bicyklického uhlovodíkového radikálu obsahujícího přibližně 6 až 12 uhlíkových atomů, který je nasycený nebo částečně nenasycený.
Pojem „acyl“ jak se zde užívá, se týká radikálu vzorce
II kde R26je alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl nebo aralkyl a je volitelně substituován, jak je definováno výše. Tento radikál zahrnuje skupiny acetyl, benzoyl a podobně.
Pojem „thio“, jak se zde užívá, se týká radikálu vzorce
SH.
Pojem „sulfonyl“, jak se zde užívá, se týká radikálu vzorce
II
O kde R27 je alkyl, aryl nebo aralkyl, jak je definováno výše.
Pojem „halogenalkylthio“, jak se zde užívá, se týká radikálu vzorce
-S-R28, kde R28 je halogenalkyl, jak je definováno výše.
Pojem „aryloxy“, jak se zde užívá, se týká radikálu vzorce kde R29 je aryl definován výše.
Pojem „acylamin“, jak se zde užívá, se týká radikálu vzorce ······ 9 · · ·· • 9 9 9 9 9 9 9 9 ··· 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9999999 9
99 99 9 99 999
O r»_£_nh_| kde R30 je alkyl, aralkyl nebo aryl, jak je definováno výše.
Pojem „amido“, jak se zde užívá, se týká radikálu vzorce
O li
NH2.
Pojem „alkylamino“, jak se zde užívá, se týká radikálu vzorce -NHR32, kde R32 je alkyl definován výše.
Pojem „dialkylamino“, jak se zde užívá, se týká radikálu vzorce -NR33R34 , kde R33 a R34 jsou stejné nebo odlišné alkylové skupiny definovány výše.
Pojem „trifluormethyl“, jak se zde užívá, se týká radikálu vzorce
CF, .
Pojem „trifluoralkoxy“, jak se zde užívá, se týká radikálu vzorce
FaC-R^S-O-j kde R35, kde R35 je vazba nebo alkylen, definován výše.
• ·
Pojem „alkylaminosulfonyl“, jak se zde užívá, se týká radikálu vzorce
O
R3®—N-S—i H u 1
O kde R36 je alkyl definován výše.
Pojem „alkylsulfonylamino“, se týká radikálu vzorce
R36—S-NH—1 li «
O kde R36 je alkyl definován výše.
Pojem „trifluormethylthio“, jak se zde užívá, se týká radikálu vzorce
F3C—S—| ·
Pojem „trifluormethylsulfonyl“, jak se zde užívá, se týká radikálu vzorce
O 11 l
F3C“-S—I 11 *
O
Pojem „4 až 12 členný cyklický nebo bicyklický kruh obsahující dusík“, se týká nasyceného nebo částečně nenasyceného monocyklického nebo bicyklického kruhu obsahujícího 4 až 12 atomů, výhodněji kruhu obsahujícího 4 až 9 atomů, kde jedním z atomů je dusík. Tyto kruhy mohou navíc volitelně obsahovat heteroatomy, vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík nebo síru. Tato skupina zahrnuje morfolin, piperidin, piperazin, thiomorfolin, pyrrolidin, prolin, azacyklohepten a podobně.
Pojem „benzyl“, jak se zde užívá, se týká radikálu ···· ·· fefe · fefe · • · · · · · · · · · ··· · · · · fefe fe •fe ··· ·····»· · · ······· ··· ·· ·· fefe · fefe ··· hch’-Q
Pojem „fenethyl“, jak se zde užívá, se týká radikálu |—CH2CH2—
Pojem „4 až 12 členný heterocyklický kruh obsahující jeden atom dusíku, síry a kyslíku“, jak se zde užívá, se týká kruhu obsahujícího 4 až 12 atomů, výhodněji 4 až 9 atomů, kde alespoň jedním atomem je dusík a alespoň jedním atomem je kyslík nebo síra. Tato definice zahrnuje kruhy, například thiazolin a podobně.
Pojem „arylsulfonyl“ nebo „arylsulfon“, jak se zde užívá, se týká radikálu vzorce
O
R37—S—l ii *
O kde R37 je aryl definován výše.
Pojem „alkylsulfoxid“, nebo „arylsulfoxid“, jak se zde užívá, se týká radikálů vzorce
kde R38 je alkyl nebo aryl definován výše.
Pojem „derivát kyseliny fosforité“, jak se zde užívá, se týká radikálu vzorce ···« ♦· ·· φ ♦ · · · · · • · · · · · · • · ··· ····
Ο
1—p-OR39 OR40 kde R39 a R40 může být H, alkyl, aryl nebo aralkyl.
Pojem „deriváty kyseliny phosforné, jak se zde užívá, se týká radikálu vzorce
O —P-OR41 H kde R41 je H, alkyl, aryl nebo arylkyl definován výše.
Pojem „arylthio“, jak se zde užívá, se týká radikálu vzorce
SR42 kde R42 je aryl definován výše.
Pojem „monocyklický thioheterocyklus“, jak se zde užívá, se týká radikálu vzorce |—SR43 kde R43 je radikál monocyklického heterocyklů definován výše.
Pojem „sulfoxid monocyklického heterocyklů“ a „ sulfon monocyklického heterocyklu“ se týká respektive radikálů vzorce o o l-S-R43 „ F$-R43 o
kde R43 je radikál monocyklického heterocyklů definován výše.
Pojem „alkylkarbonyl“, jak se zde užívá, se týká radikálu vzorce
kde R50 je alkyl definován výše.
Pojem „arylkarbonyl“, jak se zde užívá, se týká radikálu vzorce
O
kde R51 je aryl definován výše.
Pojem „alkoxykarbonyl“, jak se zde užívá, se týká radikálu vzorce
kde R52 je alkoxy skupina definována výše.
Pojem „aryloxykarbonyl“, jak se zde užívá, se týká radikálu vzorce o
_Q_Q_ kde R51 je aryl definován výše.
Pojem „halogenalkylkarbonyl“, jak se zde užívá, se týká radikálu vzorce
kde R53 je halogenalkyl definován výše.
Pojem „halogenalkoxykarbonyl“, jak se zde užívá, se týká radikálu vzorce
O
R53—O-C—
• · kde R53 je halogenalkyl definován výše.
Pojem „alkylthiokarbonyl“ se týká radikálu vzorce
O r50_S—C_ kde R50 je alkyl definován výše.
Pojem „arylthiokarbonyl“, jak se zde užívá, se týká radikálu vzorce
O
R51 S—C_ kde R51 je aryl definován výše.
Pojem „acyloxymethoxykarbonyl“, jak se zde užívá, se týká radikálu vzorce
O
I»
R54—O-CH2-O_C— kde R54 je acyl definován výše.
Pojem „arylamin“, jak se zde užívá, se týká radikálu vzorce RS1-NH- kde R51 je aryl definován výše.
Pojem „polyalkylether“, jak se zde užívá, se týká běžně používaných glykolú, jako například triethylenglykolu, tetraethylenglykolu, polyethylenglykolu a podobně.
Pojem „alkylamid“ se týká radikálu vzorce o
>>
R -NH-C— kde R50 je alkyl definován výše.
Pojem „Ν,Ν-dialkylamiď se týká radikálu vzorce
O
II
N-C— rSOz kde R50 je shodná nebo odlišná alkylová skupina definována výše.
Pojem „pivaloyloxymethyl“, jak se zde užívá, se týká radikálu vzorce
Me
O
II “C—C—0—CH2
Me
Pojem „acyloxy“ se týká radikálu vzorce R^-O-, kde R55 je acyl definován výše.
Pojem „kompozice“, jak se zde užívá, představuje produkt, který vznikne ze směsi nebo kombinací více než jedné složky nebo přísady.
Pojem „farmaceuticky přijatelný nosič“, jak se zde užívá, představuje farmaceuticky přijatelnou látku, kompozici nebo nosič, například tekuté nebo pevné plnidlo, ředidlo, nosič, rozpouštědlo nebo enkapsulující látku ve funkci nosiče nebo přenašeče chemické látky.
Pojem „terapeuticky účinné množství“ znamená takové množství léčiva nebo farmaceutické látky, která vyvolá biologickou nebo klinickou odezvu tkáně, systému nebo zvířete zvoleného výzkumným pracovníkem, nebo lékařem.
Následuje seznam zkratek a odpovídajících vysvětlivek, jak se zde v záměně užívají:
H1-NMR = proton nukleární magnetická rezonance
AcOH = kyselina octová
Ar = argon
BH3-THF = boran-tetrahydrofuranový komplex • · • ·
9
999« 9« * · 9 • · · « · 9 • · · · • fi 99 ·* « » 9 9 · 9 9 • · 99999
9 9
9
Βη = benzyl
BOC = terc.butoxykarbonyl
ButLi = butyllithium
Cat. = katalytické množství
CDMT = 2-chlor-4,6-dimethoxytriazin
CH2CI2 = dichlormethan
CH3CN = acetonitril
CH3I = jodmethan
CHN analýza = elementární analýza uhlík/vodík/dusík
CHNCI analýza = elementární analýza uhlík/vodík/dusík/chlor CHNS analýza = elementární analýza uhlík/vodík/dusík/síra DAST = diethylaminosulfurtrifluorid
DCC = 1,3-dicyklohexylkarbodiimid
DCM = dichlormethan
DIBAL = diisobutylaluminium hydrid
DIEA = diisopropylethylamin
Dl voda = deionizovaná voda
DMA =_N,N-dimethylacetamid
DMAC = Ν,Ν-dimethylacetamid
DMAP = 4-(N,N-dimethylamino)pyridin
DMF = N,N-dimethylformamid
DSC = disukcinyl karbonát
EDCI = hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu Et = ethyl
Et2O = diethylether
Et3N = triethylamin
EtOAc = ethylacetát
EtOH = ethanol
FAB MS = hmotnostní spektrometrie s rychlým bombardováním atomu g = gram(gramy) ···· · · · · • · · · • · · · · ······· · • · »· ·· · ·· ···
GIHA = kyselina meta-guanidinohippurová
GIHA HCI ~ hydrochlorid kyseliny meta-guanidinhippurové
Gly = glycin
HMPA = hexamethylfosforamid
HOBT = hydrát 1-hydroxybenzotriazolu
HPLC = vysokoúčinná kapalinová chromatografie
IBCF = isobutylchlorformát i-Pr = isopropyl i-Prop = isopropyl
K2CO3 = uhličitan draselný
KMnO4 = manganistan draselný
KOH = hydroxid draselný
KSCN = thiokyanát draselný
L = litr
LiOH = hydroxid litný
MCPBA = m-chlorperoxybenzoová kyselina nebo m-chlorperbenzoová kyselina Me = methyl Mel = methyljodid MeOH = methanol
MEMCI = methoxyethoxymethylchlorid
MesCI = methansulfonylchlorid mg = miligram
MgSO4 = síran hořečnatý ml = mililitr mL = mililitr
MS = hmotnostní spektrometrie
MTBE = methyl-t-butylether
N2 = dusík
NaCNBH3 = kyantetrahydroboritan sodný
NaH = hydrid sodný
NaHCO3 = hydrogenuhličitan sodný
NaOH = hydroxid sodný
NaOMe = methoxid sodný
Na2PO4 = fosforečnan sodný
Na2SO4 = síran sodný
NEt3 = triethylamin
NH4HCO3 = hydrogenuhličitan amonný
NH4 +HCO2' = mravenčan amonný
NH4OH = hydroxid amonný
NMM = N-methylmorfolin
NMP = 1-methyl-2-pyrolidinon
NMR = nukleární magnetická rezonance
Pd/C = paladium na uhlíku
Ph = fenyl
Pt/C = platina na uhlíku
RPHPLC = HPLC s „reverzními“ fázemi
RT = laboratorní teplota t-BOC = terc.butoxvkarbonvl TFA = kyselina trifluoroctová THF = tetrahydrofuran TLC-chromatografie na tenké vrstvě TMEDA = tetramethylethylendiamin TMS = trimethylsilyl Δ = zahřívání reakční směsi
Sloučeniny obecných vzorců I až VI mohou být v různých izomerních formách a zahrnují všechny izomerní formy. Tautomerní formy jsou též zahrnuty, stejně jako farmaceuticky přijatelné soli těchto izomerů a tautomerů.
Ve strukturách a vzorcích vazba vedená přes ohraničení kruhu může náležet k jakémukoli atomu kruhu.
• · · · · · • · • · • ·
Pojem „farmaceuticky přijatelná sůl“ znamená sůl připravenou reakcí sloučeniny obecného vzorce I s kyselinou, jejíž anion je obecně považován za vhodný k požití pro člověka. Příklady farmaceuticky přijatelných solí zahrnují kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu jodovodíkovou, síran, fosforečnan, octan, propionát, laktát, maleinát, malát, sukcinát, kvartérní soli a podobně. Všechny farmaceuticky přijatelné soli je možné připravit běžným způsobem. (Viz. Berge a kol., J. Pharm. Sci., 66 (1), 1-19 (1977) jako další příklady farmaceuticky přijatelných solí.)
Pro selektivní inhibici nebo antagonní účinek av p3 integrinů, se mohou sloučeniny podle vynálezu aplikovat orálně, parenterálně nebo inhalací spreje nebo lokálně v jednotkových množstvích formulací obsahujících běžné farmaceuticky přijatelné nosiče, adjuvans, pojivá. Pojem parenterálně, zde užívaný, zahrnuje například subkutánní, intravenózní, intramuskulární, intrastemální a infuzní techniky nebo intraperitoneální.
Sloučeniny podle vynálezu se aplikují jakoukoli vhodnou cestou ve formě farmaceutické kompozice upravené pro daný způsob a v množství účinném pro danou léčbu. Terapeuticky účinná množství sloučenin působí preventivně nebo pozastaví proces nebo léčí klinický stav snadno, zjištěný odborníkem v této oblasti za použití preklinických a klinických přístupů známých v lékařství.
Vynález tak uvádí způsob léčby stavů zprostředkovaných selektivní inhibici nebo antagonním účinkem αν β3 povrchových buněk receptoru; způsob zahrnuje aplikaci terapeuticky účinného množství sloučeniny vybrané ze třídy sloučenin popsaných obecnými vzorci I až VI, kdy se jedna nebo více sloučenin obecných vzorců I až VI aplikuje ve spojení s jedním nebo více netoxickým, farmaceuticky přijatelným nosičem a/nebo adjuvans (zde souhrnně označovaných jako „nosiče“) a případně s jinými aktivními složkami. Přesněji, vynález se týká způsobu inhibice αν β3 buněk povrchu receptoru. Výhodněji, vynález se týká způsobu inhibice kostní resorpce, léčby osteoporózy, inhibice humorální hyperkalcemie při maligním onemocnění, léčby Pagetova tumoru, inhibice metastáz tumoru, inhibice neoplasie (růstu pevného tumoru), inhibice angiogeneze včetně angiogeneze tumoru, léčby retinopatie zahrnující makulámí degeneraci a diabetickou retinopatii, inhibující artritidu, psoriázu a peridentální onemocnění a inhibice migrace buněk hladkého svalstva zahrnující restenózu.
444444 4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 · 4 4 4 4
4 4 · · · · · · · • · · · · · ···· · 4 4 ·
4 4 4 · · 4 · · ·
4 · · · · 4 4 4 44
Na základě standardních laboratorních experimentálních technik a postupů obecně známých a ověřených odborníky v této oblasti, stejně jako při srovnání se sloučeninami se známým použitím, se sloučeniny obecného vzorce I mohou použít při léčbě pacientů trpících výše uvedenými patologickými stavy. Odborník v daném oboru rozpozná, že výběr nejvhodnější sloučeniny podle vynálezu záleží na schopnostech odborníka v daném oboru a bude záviset na mnoha faktorech zahrnujících odhad výsledků získaných při standardním měření a ze zvířecích modelů.
Léčba pacienta trpícího jedním z patologických stavů zahrnuje aplikaci množství sloučeniny obecného vzorce I, které je terapeuticky účinné při kontrole stavu nebo v prodloužení života pacienta, než se očekává bez této léčby. Pojem „inhibice“ stavu, jak se zde užívá, znamená zpomalení, přerušení, zastavení nebo vymizení stavu a nemusí nezbytně znamenat celkové vyloučení stavu. Předpokládá se, že prodloužení života pacienta za hranici výrazně výhodného účinku jako takového též znamená, že kontrola stavu je do jisté míry přínosná.
Jak bylo uvedeno výše, sloučeniny podle vynálezu je možné použít v různých biologických, profylaktických nebo terapeutických oblastech. Uvažuje se o tom, že tyto sloučeniny jsou využitelné v prevenci nebo léčbě jakéhokoli onemocnění nebo stavu, kdy integrin αν β3 hraje roli.
Dávkování sloučenin podle a/nebo kompozic obsahujících tyto sloučeniny je založeno na mnoha faktorech, zahrnujících typ, věk, hmotnost, pohlaví a zdravotní stav pacienta; závažnost stavu; způsob aplikace; a aktivitu dané sloučeniny. Dávkovači režim se proto může velmi lišit. Dávky v množství od 0,01 mg do přibližně 1000 mg na kilogram tělesné hmotnosti a den jsou použitelné při léčbě výše uvedených stavů.
Aktivní složka aplikována injekčně je formulována jako kompozice, kde se například jako vhodný nosič může použít fyziologický roztok, dextróza nebo voda. Vhodné denní dávky mohou být běžně v rozmezí od 0,01 do 10 mg/kg tělesné hmotnosti aplikovaných denně injekčně ve vícenásobných dávkách v závislosti na faktorech uvedených výše.
Pro aplikaci savci, vyžadujícího tuto léčbu, se sloučeniny v terapeuticky účinném množství běžně smíchají s jedním nebo více adjuvans pro daný způsob aplikace. Slou32 čeniny mohou být navíc smíchány s laktózou, sacharózou, škrobovým práškem, estery celulózy alkanových kyselin, alkylestery celulózy, mastkem, kyselinou stearovou, stearátem horečnatým, oxidem horečnatým, sodným, vápenatými solemi kyseliny sírové a fosforečné, želatinou, arabskou gumou, alginátem sodným, polyvinylpyrrolidonem a/nebo polyvinylalkoholem a upraveny do tablet nebo kapslí pro běžnou aplikaci. Sloučeniny se mohou případně rozpustit ve vodě, polyethylenglykolu, propylenglykolu, ethanolu, kukuřičném oleji, bavlníkovém oleji, arašídovém oleji, sezamovém oleji, benzylalkoholu, chloridu sodném a/nebo různých pufrech. Jiná adjuvans a způsoby aplikace jsou obecně známy v oboru farmacie.
Farmaceutické kompozice podle vynálezu se mohou použít při běžných farmaceutických postupech, například při sterilizaci, a/nebo mohou obsahovat běžná farmaceutická adjuvans, například konzervační látky, stabilizátory, zvlhčovadla, emulgátory, pufry a pod.
Obecné postupy syntézy při přípravě sloučenin použitelné podle vynálezu jsou uvedeny ve schématech 1 až 15. Současně jsou na potřebných místech uvedena vysvětlení, aktuální postupy, a vysvětleny různé aspekty podle vynálezu. Následující schémata a příklady jsou míněny jako ilustrativní vzhledem k vynálezu, a proto neomezují jeho rozsah a podstatu. Odborníci snadno pochopí, že je možné použít známých obměn podmínek a postupů popsaných ve schématech a příkladech při syntéze sloučenin podle vynálezu.
Není-li jinak uvedeno, všechny použité výchozí suroviny a zařízení bylo běžně dostupné.
Schéma 1 'V
Ί07
NHj 2) hq HCI „ 1)DIEA
FfeO/Dioxan
Hjl
.1
CpjH
·· 99
Schéma 2
·· • · 9 • · <
I· ··
9 999
Schéma 3
EtOH/H2O f η NaH, BOC Anhydride
• •••44 444 44 • 44 «44 444
444 4 4444 444 4
4444 44 4 44 4 • 4 44 44 4 44 444
První až třetí schéma zobrazuje způsob přípravy použité pro přípravu částí guanidinpyridin/cykloguanidinopyridinkarboxylové kyseliny podle vynálezu, které se používají pro připojení k části gly-p-aminokyseliny. Toho může být dosaženo použitím jiných vhodných činidel pro guanidaci známých odborníkům v tomto oboru. Postupy v 1. až 3. schématu se může pozměnit použitím běžných technik a metod k přípravě podobných sloučenin využitelných k připojení k části gly-p-aminokyseliny.
Schéma 4 nh s
HjN^N^
H
NH2
OEt
1) EtOH Δ
2) NHqOH ^CO2Et /=<
5γΝ
HN..NH2
Y
NH
NaOH
H2O/EtOH
HC!
(A13)
Schéma 4 ukazuje metodiku přípravy části guanidinothiazolkarboxylové kyseliny podle vynálezu, které se používá pro připojení ke části gly-p-aminokyseliny. Metody ve schématu 4 může být pozměněn použitím běžných postupů známých odborníkům v tomto oboru k přípravě této a podobných sloučenin využitelných k připojení k části glyβ-aminokyseliny.
···· t ·> A A * f ♦ • • « • AA • • A ♦ ·
• • • » · • • · A · • A • •
• · • • • • A • • •
·· ·· A· • • · A ··
Schéma 5
OH
ActOTEtJM
Z
X TMSjNU/THF
O
X, ι N-X- sukctnlmld nebo (Iný zdroj *X
OH
EtOH. HCI
H»N
CO£t
OH •HCI
Y
X •HCI >1 u 1
H I*
COjEt
OH
X • · · · ·· · · · • · · · · ·
Schéma 5 ukazuje metodu přípravy části ethyl-(N-gly-amino-3-(3,5-dihalogen--2hydroxyjfenylpropionátu) sloučenin podle vynálezu. Stručně, 3,5-halogen substituované salicylaldehydy (halogen-substituované -2-hydroxybenzaldehydy) byly připraveny přímou halogenací. Například 5-bromsalicylaldehyd se rozsuspensuje v kyselině octové a přidá se ekvivalentní nebo větší množství chloru za vzniku 3-chlor-5-brom-2hydroxybenzaldehydu.
Některé produkty precipitují a získají se zpětně filtrací. Zbytek se obnoví zředěním filtrátu vodou a izolací precipitátu. Smícháním pevných částí a vysušením se získá 3-chlor-5-brom-2-hydroxybenzaldehyd. 3-Jod-5-chlorsalicylaldehyd se připraví reakcí 5-chlorsalicylaldehydu s N-jodsukcinimidem v DMF a podstoupení reakční směsi běžným reakčním podmínkám. 3-Jod-5-bromsalicylaldehyd se může připravit reakcí 5bromsalicylaldehydu v acetonitrilu s jodidem draselným a chloraminem T. Běžnou úpravou se získá látka, z které po reakci s hexany vznikne požadovaný 3-jod-5chlorsalicylaldehyd.
Kumariny se snadno připraví ze salicylaldehydu za použití modifikované Perkinovy reakce (například Vogel’s Textbook of Practical Organic Chemistry, 5. vydání, 1989, strana 1040). Halogen-substituované kumariny se přemění na 3aminohydrokumariny (viz. J.G.Rico, Tett. Let., 1994, 35, 6599-6602), které se snadno otevřou v okyselém alkoholu za vzniku esterů 3-amin-3-(3,5-halogen-2hydroxy)fenylpropanové kyseliny.
Estery 3-amino-3-(3,5-halogen-2-hydroxy)fenylpropanové kyseliny se přemění na estery N-gly-3-amino-3(3,5-halogen-2-hydroxy)fenylpropanové kyseliny reakcí BocN-gly-N-hydroxysukcinimidu za vzniku esterů Boc-N-gly-3-amin-3-(3,5-halogen-2hadroxy)fenylpropanové kyseliny, které se přemění na HX soli N-gly-3-amin-3-(3,5halogen-2-hadroxy)fenylpropanové kyseliny (kde X je Cl, Br nebo I).
Schéma 6
1) NMM DMA (nebo) DMF (A1-13)-CO2H.2HCI + CIC
2} (CJ + NMM
3) LiOH/l-fcO
4) TFA
Schéma 6 ukazuje metodiku pro spojení části heterocykl ické kyseliny (A1-A13) ke gly-p-amin části (C) podle vynálezu.
Syntéza A1-A13 je ukázána ve schématech 1až 4 a syntéza (C) je ukázána ve schématu 5 (kde X a Y jsou halogeny, shodné nebo rozdílné).
Tento postup se může pozměnit za použití běžných metod známých odborníkům v tomto oboru.
Schéma 7 krok A
HO2C'/^CO2H + R1CHO + NH/CH3CO2
CO2H r3oh
-fe·
HCI plyn Δ
©····· ··· ·· ··· ··· · · · • · · · · ······· · • · · · · · · · · ··· krok Β
BOC—N
CO2H + ocq.
0) /—\
OIM-CHj
DMF (2) (E),NMM v DMF
HCI/J dioxan ’->
(F)
Schéma 7 ukazuje obecně přípravu části gly-p-aminokyseliny molekuly (F). Aldehydy (R’CHO) používané v tomto postupu jsou komerčně dostupné nebo se mohou připravit z komerčně dostupných látek za použití metod, které jsou běžně odborníkům známé.
Všechny další složky jsou komerčně dostupné nebo je odborník může snadno syntetizovat.
Tyto způsoby a podmínky se mohou dále modifikovat za použití běžných technik za vzniku podobných požadovaných meziproduktů.
···· · · 0 0 · • · 0 · · · •· ··· ······· ·
0 ·· · · 0 00 0
Schéma 8
O
ΊCN «*>
▼· ······ ·· » it ··· · · · »·· ·· · · · ·····«· · • · ·· · ♦ · ·· ···
Schéma 8 ukazuje způsob použitelný pro připojení části heterocyklické kyseliny (A1-A13) k části gly-p-aminokyseliny (F) za vzniku sloučenin podle vynálezu.
Syntéza A1-A13 je ukázána ve schématech 1-4 a syntéza (F) je ukázána ve 7. schématu.
Postup se může pozměnit za použití běžných metod známých odborníkům v tomto oboru. Schémata 9 až 12 ukazují obecný způsob přípravy sloučenin podle vynálezu.
Schéma 9
<X1
JI sloučení
<
······ ·· · ·· • · · ··· · · ·
Schéma 9 ukazuje obecný postup syntézy heterocyklů odvozeného od sloučenin s připojenou gly-p-aminokyselinou. Reakcí heterocyklické karboxylové kyseliny s gly-paminokyselinou za podmínek kondenzační reakce vznikne meziprodukt (2). Redukcí nitroskupiny za použití katalytické hydrogenace (například Pt/H, H2) vznikne amino meziprodukt (3). Tuto transformaci je možné též provést chemicky za použití SnCI2. Amino skupina se může přeměnit na guanidino nebo jinou funkční skupinu vzorce I za použití způsobu uvedeného výše.
Schéma 10
guanylace
O
·· · · · ······· · · « · · · fcfc · · · · • fc fcfc fcfc · fcfc fcfcfc
Cílová sloučenina se může případně připravit syntézou levé části molekuly před spojením s gly-p-aminokyselinou (schéma 10). Aminoskupina aminového heterocyklu (1) je funkčně spojena s guanidinem nebo jinými skupinami (A, vzorec I) a pak připojena ke gly-p-aminokyselině za standartních podmínek kondenzační reakce.
Schéma 11
4444 44 44 4 ·· 4 • 4 · 4 4 4 4 4 44
4· 444 4 4444 444 4
4444 44 4 44 4
44 44 4 44 444
Schéma 11 ukazuje obecnou syntézu substituovaných pyridinů a pyridinových sloučenin odvozených od cílových sloučenin. Nitrací 6-hydroxynikotinové kyseliny a následnou chlorací se získá 6-chlor-5-nitronikotinová kyselina. Reakcí meziproduktu 3 s gly-p-aminokyselinou se získá produkt 4. Chlor- skupina v univerzálním meziproduktu 4 se může snadno nahradit různými nukleofily za vzniku produktu 5. Redukcí nitroskupiny 4 nebo 5 a další reakcí aminoskupiny, jak se uvádí výše ve schématu 9, se získá cílová sloučenina.
Schéma 12
JÍ slučovací reakce
guanylace o
···· ·· ·0 · ·· · • · · ··· · · · · • · · · · ······· · · ···· ·· · ·· · • · ·· ·· · ·· · · ·
Schéma 12 ukazuje syntézu substituovaných pyridinových a pyridonových sloučenin odvozených od cílových sloučenin z výchozí 2-amin-6-hydroxypyridin-4karboxylové kyseliny. Výchozí látka 1 použitá ve schématu se může připravit reakcí komerčně dostupné 2-chlor-6-methoxypyridin-4-karboxylové kyseliny s hydroxidem amonným za vysokého tlaku. Reakcí aminoskupiny a následnou kondenzační reakcí s gly-3-aminokyselinou, jak je uvedeno ve schématu 10 se získá cílová sloučenina.
Schéma 13 x
guanylace 11 o:
ď o
«··· φ* • · · · · · · · • · · ···· · · • · ··· ······· · ···· · · · ·· ·· ·· ·· · ·· ·· ·
Schéma 13 ukazuje syntézu izomerických pyridinů a pyridonů z výchozí kyseliny 6-amin-4-methoxy-pikolinové. Výchozí látka 1, použitá v 13. schématu se může připravit podle popisu v literatuře (J. Am. Chem. Soc., 78, 4130, 1956). Funkcionalizace amino skupiny ve sloučenině 1 kondenzační reakcí a hydrolýzou (jako ve schématu 10) se získá cílová sloučenina.
Schéma 14
nitrace guanylace guanylace
to··· toto ·♦ · ·· ··· · · · « · · ·· ··· ······· · · toto·· ·· · ·· · ·· ·· ·· · ·· · ··
Izomerické pyridinové a pyridonové sloučeniny se mohou připravit za použití postupu ve schématu 14. Klíčový meziprodukt 4 se může připravit z výchozí 6-chlor-pikolinové kyseliny. Oxidací a následnou nitrací se získá 4-nitropyridinový derivát (3). Deoxygenací N-oxidu, redukcí nitroskupiny a nukleofilním odstraněním chlorskupiny se získá meziprodukt 4. Postup uvedený ve schématu se může použít pro syntézu cílových sloučenin.
Schéma 15 x
guanylace guanylace
O
O
£ fcfcfcfc fc· fc* · fcfc « fc·· » · · «fcfcfc ··> fcfcfcfc 9 9 9 • fc fcfcfc fcfcfcfc··· · · ······· fcfcfc ·» fcfc · » « fcfc fcfcfc
Postup uvedený ve schématu 10 se může též použít pro syntézu pyrimidinových derivátů odvozených od cílové sloučeniny (schéma 15). Izomerní pyrimidinové deriváty 1 a 2 se mohou syntetizovat podle postupů uvedených v literatuře (J.Org. Chem., 26, 2755, 1961).
Příklady provedení vynálezu
Příklad A
Příprava
COzH • 2HCI
Kyselina 5-aminonikotinová (4,0 g, 0,021 mol) (Helv. Chim. Acta, 47, 363 (1964); JACS, 70, 2381 [1948] s 1 H-pyrazol-1-karboxamidin hydrochloridem (4,6 g, 0,031 mol), diizopropylethylaminem (8,0 g, 0,062 mol) a dioxanem (14 ml) a H2O (7 ml) se zahřívala při refluxu 2 dny. Reakce se zchladila na laboratorní teplotu, precipitát se přefiltroval, promyl směsí H2O/dioxan (50:50) a vysušil. Precipitát se rozsuspendoval v H2O a okyselil 2M HCI. Rozpouštědlo se odstranilo za vakua a získala se výše uvedená sloučenina ve formě bílé pevné látky (750 mg).
Měření MS a H1-NMR odpovídala požadované struktuře.
Příklad B
Příprava
co2h
2HCI ······ · · · ·· ··· · · · · · ·
1. krok
K 3,4,5,6-terahydro-2-pyrimidinthiol (10 g, 0,086 mol) (Aldrich) v absolutním ethanolu (75 ml) se přidal Mel (12,2 g, 0,086 mol). Reakce se míchala za refluxu 2,5 hodiny. Rozpouštědlo se odstranilo za vakua a vysušením produktu se získal 2-methyl-thio-3,4,5,6-terahydro-2-pyrimidin hydrojodid ve formě bílé pevné látky (22 g).
Měření MS a H1-NMR odpovídala požadované struktuře.
2. krok
K produktu z 1. kroku uvedeného výše (5,3 g, 0,021 mol) a triethylaminu (2,07 g, 0,021 mol) v CH2CI2 (25 ml) se přidal BOC anhydrid (4,5 g, 0,021 mol) při teplotě ledové lázně. Reakce se pak míchala 2 dny při laboratorní teplotě. CH2CI2 se promyl H2O (3x), vysušil nad MgSO4 a jeho odstraněním za vakua se získal N-Boc-2-methylthio-3,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidin (4,14 g).
Měření MS a H1-NMR odpovídala požadované struktuře.
3. krok
Produkt z 2. kroku uvedeného výše (3,08 g, 0,0134 mol) se zahříval při 80 °C až 85 °C s kyselinou 5-aminonikotinovou (1,8 g, 0,0134 mol) v DMA (12 ml) 2 týdny. Reakční směs se zředila CH3CN, precipitát se přefiltroval, promyl CH3CN a vysušil. Precipitát se rozsuspendoval v H2O a pH se upravilo koncentrovanou HCI na 1 až 2. Roztok se zmrazil a lyofilizaci se získal požadovaný produkt ve formě světle hnědé pevné látky (1,2 g).
Měření MS a H1-NMR odpovídala požadované struktuře.
Příklad C
Příprava
1. krok
K 2-methylthio-2-imidazolin hydrochloridu (20 g, 0,082 mol) (Aldrich) a triethylaminu (8,28 g, 0,082 mol) v CH2CI2 (100 ml) se přidal BOC anhydrid (17,9 g, 0,082 mol) ······ 4 4 4 4 · 4 • β 4 4 4 · · · · ·
444 444· 44 4 ·· · · · »444444 4 4 • 444 44 4 44 4 •4 44 44 · ·· · · · při teplotě ledové lázně. Reakce se pak míchala přes noc při laboratorní teplotě. CH2CI2 se promyl H2O (2x), vysušil přes MgSO4 a jeho odstraněním za vakua se získal N-BOC-2-methylthio-2-imidazolin ve formě viskózního oleje, který dal vznik voskové bílé pevné látce (15,93 g).
Měření MS a H1-NMR odpovídala požadované struktuře.
2. krok
Produkt z 1.kroku, uvedeného výše, (15,93 g, 0,0737 mol) se s kyselinou 5-aminonikotinovou (9,6 g, 0,07 mol) a triethylaminem (7,1 g, 0,07 mol) v DMA (60 ml) zahříval 2 dny při 100 °C, pak 1 den při 130 °C a 2 dny při 150 °C. Po zchlazení a zředění reakční směsi s CH3CN se precipitát přefiltroval, promyl etherem a vysušil (výtěžek obojetného iontu je 10,16 g). Tento produkt se rozsuspendoval v H2O a okyselil TFA (pH 1 až 2). Roztok se zmrazil a lyofilizací se získal požadovaný produkt ve formě světle žluté pevné látky (20,15 g).
Měření MS a H1-NMR odpovídala požadované struktuře.
Příklad D
Příprava
Η2Ν·^ηΓΝ
O
COzEt
OH
HCI
Cl
Cl ···· · · ·· • · · · • · · · • · ♦ · · • · · · · • · · · · ·
1. krok
Příprava • · · · • · · · · · ·
Ci
Do 2 I nádoby s kulatým dnem opatřené mechanickým míchadlem a chladičem se přidal 3,5-dichlorsalicylaldehyd (200,0 g, 1,05 mol, 1 ekvivalent), anhydrid kyseliny octové (356 g, 3,49 mol) a triethylamin (95,0 g, 0,94 mol, 0,90 ekvivalentu). Reakční roztok se zahříval přes noc při refluxu. Tmavě hnědá reakční směs se zchladila na 50 °C a za míchání se přidala voda (1 I). Za hodinu se směs přefiltrovala a filtrát se smíchal s EtOH (11). Směs se zahřívala hodinu při 45 °C, zchladila na laboratorní teplotu, přefiltrovala a pevná látka (frakce A) se promyla v EtOH (0,5 I). Smíchané EtOH roztoky se zakoncentrovaly na rotační odparce na olej (frakce B). Pevná látka z frakce A se rozpustila v dichlormethanu (1,5 I) a výsledný roztok se přečistil přes silikagelovou vrstvu (objem 1300 ml). Výsledný tmavě hnědý roztok se zakoncentroval na olej, který se smíchal s hexanem (1,3 I) za vzniku pevné látky, z které se po izolaci filtrací a promytí (hexan) získal v podstatě čistý 6,8-dichlorkumarin (163 g). Dalších 31 g produktu se získalo zpracováním oleje (frakce B) stejným způsobem; olej se rozpustil v dichlormethanu (0,5 I), přečistil přes silikagelovou vrstvu (objem 0,5 I) a smíchal s hexanem. Celkové vyizolované množství činilo 194 g nebo 86% hnědé pevné látky.
Měření MS a H1-NMR odpovídala požadované struktuře.
2. krok Příprava
Do 3 hrdlové 2 I nádoby s kulatým dnem opatřené mechanickým míchadlem a chladičem se přidal 6,8-dichlorkumarin (160 g, 0,74 mol), připravený v kroku 1 a suchý THF (375 ml, Aldrich Sure Seal). Výsledná směs se zchladila na -40 °C (suchý led v acetonové lázni) a přidal se lithium bis(trimethylsilyl)amid (0,80 mol, 800 ml, 1M v THF), přičemž se teplota udržovala pod -40 °C. Po přídavku všech složek se chladící lázeň odstranila. Za 0,5 hodiny se směs zahřála na -5 °C. Reakce se zastavila přídavkem roztoku HCI (0,5 14M dioxanu) v EtOH (1,25 I). Teplota se přes noc udržovala pod 0 °C. Reakční směs se zakoncentrovala na přibližně poloviční množství původního objemu a rozdělila na EtOAc (3 I) a vodu (2 I). Organická vrstva se promyla vodou HCI (3 x 11, 0,5 M HCI). pH smíchaných vodných vrstev se upravilo na přibližně 7 přídavkem 10% vodného NaOH a proběhla extrakce v dichlormethanu (3x2 I). Smíchané organické vrstvy se vysušily (MgSO4), přefiltrovaly a za míchání se přidala HCI (210 ml, 4M v dioxanu). Po skončení precipitace se pevná látka oddělila filtrací. Filtrát se zakoncentroval na malé množství a přidal se methyl t-butylether. Získaná pevná látka se smíchala s původně vzniklou pevnou látkou a smíchaný produkt se promyl v methyl t-butyletheru, vyizoloval filtrací a vysušením (ve vakuové pecí po dobu dvou dnů) se získal požadovaný produkt (172 g, 74% výtěžek).
Měření MS a H1-NMR odpovídala požadované struktuře.
3. krok Příprava
Do plamenem vysušené nádoby s kulatým dnem (0,5 I), opatřené magnetickým míchadlem se přidal ester N-t-Boc-glycin N-hydroxysukcinimidu (Sigma, 15,0 g, 0,055 mol), suchý DMF (Aldrich Sure Seal, 200 ml) a produkt z 2. kroku (21,67 g, 0,055 mol) v inertní atmosféře (Ar). Reakční směs se zchladila na přibližně 0 °C (ledová lázeň se solí) a přidal se N-methylmorfolin (5,58 g, 0,056 mol) a katalytické množství DMAP. Reakce se nechala probíhat přes noc. Reakční směs se zakoncentrovala na suspenzi a rozdělila mezi EtOAc (0,4 I) a vodnou bázi (2 χ 2 I, vodný nasycený NaHCO3). Organická vrstva se promyla postupně vodnou kyselinou citrónovou (2 χ 0,2 I, 10% hmotn./obj.), vodným hydrogenuhličitanem sodným (2 χ 0,2 I), solankou a vysušila (Na2SO4). Těkavé látky se odstranily za vakua při 55 °C a získal se olej (22,5 g, 92% výtěžek), který během stání ztuhnul.
Měření MS a H1-NMR odpovídala požadované struktuře.
4. krok Příprava
I i
• to to to toto to to to toto • toto · · · to to to • · · · · to ···· · · · · ···· ·· · ·· · ·· ·· ·· · ·· ···
Z produktu v 3. kroku se odstranily chránící skupiny a získala se sůl kyseliny chlorovodíkové podle následujícího postupu. K produktu získanému v 3. kroku (14,0 g, 0,032 mol) se v plamenem vysušené nádobě s kulatým dnem (0,1 I) přidával za míchání skleněnou tyčinkou suchý dioxan (40 ml). K tomuto roztoku se přidala HCl (4,0 M v dioxanu, 2 ekvivalenty, 6,32 ml) při 0 °C. Reakce proběhla do konce až po úplném zastavení vývoje plynu. Těkavé látky se odstranily za vakua a zbytek se rozmělnil v diethyletheru (50 ml). Pevné látky se smíchaly filtrací, promyly etherem a vysušením se získal požadovaný produkt (12,5 g).
Měření MS a H1-NMR odpovídala požadované struktuře.
Příklad E
Příprava
1. krok Příprava
K suspenzi 3-brom-5-chlorsalicylaldehydu (175 g, 743,2 mmol) v acetanhydridu (280,5 ml, 3 mol) se přidal triethylamin (103,6 ml, 743,2 mmol). Reakční roztok se zahříval za refluxu 4,5 hodiny. Roztok se zchladil a zakoncentroval ve vakuu. Hnědý zbytek se přidal k absolutnímu ethanolu (730 ml). Směs se uchovala 14 hodin při 0 °C.
······ · · · φ φ · • · · φφφ · · · · ··· · · · · · · · φ · · · · ······· φ · ······· φφφ • Φ φφ φφ φ φφ φφφ
Filtrací se získala hnědá pevná látka, která se promyla zchlazeným ethanolem. Vysušením pevné látky za vakua se získal požadovaný produkt (123 g, 64% výtěžek).
Měření H1-NMR odpovídalo požadované struktuře.
2. krok Příprava
K suspenzi kumarinu získaného v 1. kroku (40,0 g, 154,1 mmol) v THF (400 ml) se při -76 °C během míchání po kapkách přidal bis(trimethylsilyl)amid lithný (154,1 ml 1M roztoku v THF). Přidávání trvalo 10 minut, reakční směs se pak míchala 5 minut, zahřála na -20 °C a míchala 15 minut. K tomuto roztoku se během 5 minut přidala kyselina octová (9,25 g, 154,1 mmol) v THF (28 ml). Směs se zahřála na laboratorní teplotu a těkavé látky se odstranily za vakua. Zbytek se rozpustil v etheru (850 ml), promyl nasyceným vodným NaHCO3 (2 χ 100 ml), solankou (2 χ 40 ml) a vysušil (MgSO4). Roztok etheru se zakoncentroval na přibližně 160 ml a zchladil na 0 °C. K této suspenzi se přidala HCI (4M v dioxanu, 56,3 ml, 225 mmol) a směs se míchala 30 minut při 0 °C. Suspenze se přefiltrovala a filtrační koláč se důkladně promyl etherem. Pevná látka se vysušila ve vakuu a získal se požadovaný produkt ve formě soli HCI, solvát dioxanu (45 g). Měření H1-NMR odpovídalo požadované struktuře.
• · · · ·· · · · • · · · · · • · · · · · · ·· · · · · ···· • · · · · · · ·· ·· ·· ·
3. krok Příprava
K suspenzi laktonu vyrobeného v 2. kroku (142,2 g, 354,5 mmol) v absolutním ethanolu (533 ml) se během 10 minut přidala HCI (4M v dioxanu, 157,8 ml, 631,1 mmol). Reakční směs se míchala 2,5 hodiny při laboratorní teplotě. Těkavé látky se odstranily za vakua. Zbytek se rozpustil v ethylacetátu (450 ml) a roztok se uchoval 15 hodin při 0 °C. Žlutohnědý precipitát se získal filtrací a promyl chlazeným ethylacetátem. Pevná látka se vysušila za vakua a získal se požadovaný produkt ve formě soli kyseliny chlorovodíkové (100,4 g, 79% výtěžek).
Měření H1-NMR odpovídalo požadované struktuře.
4. krok Příprava
Do plamenem vysušené nádoby s kulatým dnem (0,1 I) opatřené míchadlem se přidal ester N-t-Boc-glycin N-hydroxysukcinimidu (Sigma, 2,72 g, 0,010 mol), suchý THF (Aldrich, Sure, Seal, 50 ml) a produkt z 3. kroku (3,10 g, 0,01 mol, vysušený ve vakua přes noc nad P2O5) v inertní atmosféře (Ar). Reakční směs se zchladila na přibližně 0°C (ledová lázeň se solí) a přidal se triethylamin (1,01 g, 0,010 mol). Reakce probíhala přes noc. Reakční směs se zakoncentrovala na polotuhou a zpracovala postupem podobným jako v příkladu A, 3. kroku. Těkavé látky se odstranily z organické
0·0· «0 00 · 00 ·
000 000 «0 00 000 0000 00 0
0 0 0 0 0 0000 0 0 0 0
0000 00 0 00 0
00 00 0 0< 000 vrstvy za vakua při 55 °C a získal se olej (4,0 g, 83% výtěžek), který ztuhnul během stání.
Měření MS a H1-NMR odpovídala požadované struktuře.
5. krok Příprava
U produktu získaného ve 4. kroku se odstranila chránící skupina a získala se hydrochloridová sůl za použití následujícího postupu. K produktu získaném v 4. kroku (4,0 g, 0,0084 mol) se v plamenem vysušené nádobě s kulatým dnem (0,1 I) během míchání skleněnou tyčinkou přidal suchý dioxan (20 ml). K této směsi se přidala HCI (4M v dioxanu, 20 ml) a reakce probíhala až do úplného ukončení vývinu plynu (přibližné 1 hodina). Těkavé látky se odstranily za vakua a zbytek se smíchal s diethyletherem (50 ml). Pevné látky se oddělily filtrací, promyly etherem a vysušením se získala světle hnědá pevná látka (2,7 g, 78% výtěžek).
Měření MS a H1-NMR odpovídala požadované struktuře.
Příklad F
Příprava
Cl
CQřEt
OH •HCI ···· 99 « · « · · · · « • ♦ · · ···· 9 9
1. krok
Příprava 3-jod-5-chlorsalicylaldehydu
Cl
H
O
OH
K roztoku 5-chlorsalicylaldehydu (100 g, 0,638 mol) v dimethylformamidu (400 ml) se přidal N-jodsukcinimid (144,0 g, 0,641 mol). Reakční směs se míchala 2 dny při laboratorní teplotě. Přidal se další N-jodsukcinimid (20,0 g) a míchání pokračovalo další dva dny. Reakční směs se zředila ethylacetátem (11), promyla kyselinou chlorovodíkovou (300 ml, 0,1 M), vodou (300 ml), thiosulfátem sodným (5%, 300 ml), solankou (300 ml), vysušila (MgSO4) a zakoncentrovala na suchou látku, aby se požadovaný aldehyd získal ve formě bledě žluté pevné látky (162 g, 90% výtěžek).
Měřeni MS a H1-NMR odpovídala požadované struktuře.
2. krok
Příprava 6-chlor-8-jodkumarinu
Směs 3-jod-5-chlorsalicylaldehydu (100 g, 0,354 mol), anhydridů kyseliny octové (300 ml) a triethylaminu (54 ml) se zahřívala 18 hodin za refluxu. Po zchlazení požadovaný kumarin precipitoval ve formě tmavě hnědé krystalické látky. Precipitát se přefiltroval, promyl směsí hexan/ethylacetát (4:1, 200 ml) a vysušil na vzduchu. [Výtěžek: 60 g (55% výtěžek)]. Další množství požadovaného produktu (10 g, 9% výtěžek) lze získat z filtrátu během skladování.
Měření MS a H1-NMR odpovídala požadované struktuře.
9
Příprava (R,S)-4-amino-3,4-dihydro-6-chlor-8-jodkumarin hydrochloridu • β · 9 9 · 9 9 9 9 ··· · · · · 9 9 9
999 9999999 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 Ο 9 9 99 9
3. krok
K roztoku 6-chlor-8-jodkumarinu (6,63 g, 21,62 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml) se při -78 °C přidal hexamethyldisilazan lithný (21,62 ml, 1M, 21,62 mmol). Reakční směs se míchala 30 minut při této teplotě a pak 1 hodinu při 0 °C. K reakční směsi se přidala kyselina octová (1,3 g, 21,62 mmol). Reakční směs se nalila do ethylacetátu (300 ml) a nasytila roztokem uhličitanu sodného (200 ml). Organická vrstva se oddělila, a promyla solankou (200 ml) a následně směsí dioxan/HCI (4M, 30 ml) při 0 °C. Reakční směs se míchala 1 hodinu při laboratorní teplotě, přefiltrovala a vysušením za vakua se získal požadovaný produkt ve formě prášku (4,6 g, 59% výtěžek), (rphplc: Rf 6,8 minut: Gradient 10% acetonitril - 90% acetonitril během 15 minut, pak 100% acetonitril během dalších 6 minut. Voda i acetonitril obsahoval 0,1% TFA. Protein peptidová kolona Vydac C18, průtoková rychlost 2 ml/min, monitorováno při 254 nm).
Měření MS a H1-NMR odpovídala požadované struktuře.
4. krok
Příprava (R,S)-ethyl-(3-amino-3-(5-chlor-2-hydroxy-3-jod)fenylpropionát) hydrochloridu.
NH2
COzEt
OH
Cl « · · · ·· «·
Roztokem 4-amino-3,4-dihydro-6-chlor-8-jodkumarin hydrochloridu (22,0 g, 61,09 mmol) v ethanolu (250 ml) se nechával probublávat chlorovodík při teplotě 0 až 10 °C až do nasycení. Po 6 hodinách refluxu se většina rozpouštědla odstranila destilací. Zchlazený zbytek se přidal k bezvodému etheru a míchal 2 hodiny. Původní látka gumovité konzistence se přeměnila na krystalickou látku. Krystalický produkt se přefiltroval a vysušením se získal požadovaný produkt ve formě ne zcela bílého krystalického prášku (20 g, 81% výtěžek). (Rf. 7,52 min, podmínky jako v 3. kroku).
Měření MS a H1-NMR odpovídala požadované struktuře.
5. krok
Příprava (R,S)-ethyl-(3-(N-BOC-gly)-amin-3-(5-chlor-2-hydroxy-3-jod)fenylpropionátu)
Směs BOC-gly (2,16 g, 12,31 mmol), HOBT (1,67 g, 12,31), EDCI (2,36 g, 12,31 mmol) a DMF (50 ml) se míchala 1 hodinu při 0 °C. K reakční směsi se přidal ethyl-(3amin-3-(5-chlor-2-hydroxy-3-jod)propionát) hydrochlorid (5,0 g, 12,31 mmol) a následně triethylamin (3,5 ml). Reakční směs se míchala 18 hodin při laboratorní teplotě. DMF se odstranil za vakua a zbytek se rozdělil mezi ethylacetát (300 ml) a hydrogenuhličitan sodný (200 ml). Organická vrstva se promyla kyselinou chlorovodíkovou (1M, 100 ml), solankou (200 ml), vysušila (MgSO4) a zakoncentrováním se získal požadovaný produkt ve formě pevné látky (6 g, 93% výtěžek).
Měření MS a H1-NMR odpovídala požadované struktuře.
6. krok
Příprava (R,S)-ethyl-(3-(N-gly)-amino-3-(5-chlor-2-hydroxy-3-jod)fenylpropionát) hydrochloridu
• · · · · · • 9 · • · fe · · 9 9· 9 9 9 9 9
• · · 99 9999999 9 9
• · «9 9 9 9 9 9 99 9
K ethyl 3-(N-BOC-gly)-amin-3-(5-chlor-2-hydroxy-3-jod)propionátu (6,0 g, 11,30 mmol) se při O °C přidala směs dioxan/HCI (4M, 2 ml) a míchala se 3 hodiny při laboratorní teplotě. Reakční směs se zakoncentrovala, přidal se toluen (100 ml) a pak se reakční směs opět zakoncentrovala. Získaný zbytek se rozsuspendoval v etheru, přefiltroval a vysušením se získal požadovaný produkt ve formě krystalického prášku (5,0 g, 95% výtěžek), (rphplc: Rf 8,3 min., podmínky jako v 3. kroku).
Měření MS a H1-NMR odpovídala požadované struktuře.
Příklad G
Příprava
1. krok
Příprava čininidla Reformatski
BrZnCH2CO2-t-Bu
Čtyřlitrová nádoba opatřená chladičem, teploměrem a mechanickým míchadlem se naplnila kovovým Zn (180,0 g, 2,76 mol, o velikosti zrn 30 až 100) a THF (1,25 I). Během míchání se pomocí stříkačky přidal 1,2-dibromethan (4,74 ml, 0,06 mol) [případně může být nahrazen přídavkem TMS Cl (0,1 ekvivalentu) během jedné hodiny při ······ · · · 9 9 »
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 999 9999999 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
99 99 * 99 99 9 laboratorní teplotě]. Po očistění inertním plynem (3 cykly N2/vakuum) se suspenze zinku v THF zahřála k refluxu (65 °C) a ponechala 1 hodinu při této teplotě. Směs se zchladila na 50 °C před přídavkem terc.butylbromacetátu (488 g, 369 ml, 2,5 mol) pomocí 50 ml stříkačky a stříkačkové pumpy (rychlost přidávání 4,1 ml/min) během 1,5 hodiny. Reakční teplota se během přidávání udržovala při 50 °C +/- 5°C. Po dokončení přídavku se reakční směs následně míchala 1 hodinu při 50 °C. Pak se reakční směs zchladila na 25 °C a precipitovaný produkt se usadil. Matečný roztok se dekantoval do dvouhrdlové nádoby s kulatým dnem za použití hrubého filtračního papíru a částečného vakua (20 mm Hg). Tím se odstranilo přibližně 65% THF ze směsi. Přidal se 1-methyl-2-pyrolidinon (NMP, 800 ml) a reakce pokračovala 5 minut. Reakční směs se může přefiltrovat pro odstranění zbylého zinku. Analýzou byl stanoven titr požadovaného činidla Reformatski 1,57 M s molárním výtěžkem 94%. Pevná látka se může případně vyizolovat filtrací z původní rekční směsi. Filtrační koláč se promyl THF až se získala bílá pevná látka a vysušila v dusíkové atmosféře. Získal se požadovaný produkt ve formě mono solvát THF, který se může skladovat při -20 °C (doporučeno) po delší dobu. Běžné výtěžky činí 85 až 90%.
2. krok A. Příprava
K roztoku 3,5-dichlorsalicylaldehydu (11,46 g, 60 mol) v DMF (40 ml) se při laboratorní teplotě přidal uhličitan draselný (prášek, vysušený v peci při 100°C za vakua, 8,82 g, 60 mmol) a získala se světle žlutá suspenze. Pak se přidal MEMCI (čistý, 7,64 g, 61 mmol), přičemž se teplota lázně udržovala při 20 °C. Směs se pak míchala 6 hodin při 22 °C a přidal se MEMCI (0,3 g, 2,4 mmol). Směs se míchala další 0,5 hodiny a reakční směs se nalila do studené vody (200 ml) za precipitace produktu. Suspenze se přefiltrovala na tlakovém filtru a filtrační koláč se promyl vodou (2x50 ml) a vysu♦ « šením v atmosféře N2/vakuum se získal produkt ve formě ne zcela bílé pevné látky •••••to ·· · • · · · · « • · · · · · • · · · « · · ·· ·· ·· (14,94 g, 89% výtěžek).
H1-NMR (CDCb, TMS) 3,37 (s, 3H). 3,54 až 3,56 (m, 2H), 3,91 až 3,93 (m, 2H), 5,30 (s, 2H), 7,63 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 10,30 (s, 1H); 13C NMR (CDCI3, TMS) δ (ppm): 59,03, 70,11, 99,57, 126,60, 129,57, 130,81, 132,07, 135,36, 154,66, 188,30. DSC: 48,24°C (endo 90,51 J/g).
Mikroanalýza: vypočteno pro C11H12CI2O4: C: 47,33%; H: 4,33%; Cl: 25,40% Skutečné hodnoty: C: 47,15%; H. 4,26%; Cl: 25,16%.
Produkt z kroku 2A (35,0 g, 0,125 mol) se přidal do litrové tříhrdlové nádoby s kulatým dnem opatřené mechanickým míchadlem a další nálevkou pro přídavek THF (200 ml). Roztok se míchal při 22 °C a pak se naráz přidal (S)-fenylglycinol (17,20 g, 0,125 mol). Po 30 minutách se při 22 °C přidal MgSO4 (20 g). Směs se míchala 1 hodinu při 22 °C a přefiltrovala přes hrubý filtrační papír. Filtrát se zakoncentroval za sníženého tlaku. Neprovádělo se žádné další přečištění a surový imin se použil přímo v kondenzační reakci, v 2. kroku příkladu C.
······ ··« ·· • · · « · « ··· «*· · · t · · · • · ··· ··«·»·· φ
Produkt z 1. kroku (91,3 g, 0,275 mol) a NMP (200 ml) v dusíkové atmosféře se pomocí přidané nálevky přidal do tří hrdlové litrové nádoby s kulatým dnem opatřené mechanickým míchadlem. Roztok se pak zchladil na -10°C a míchal při 350 rpm. V dusíkové atmosféře se připravil roztok iminu (připravený v kroku B) v NMP a pak se během 20 minut přidával k reakční směsi, přičemž se teplota udržovala při -5 °C (teplota pláště -10 °C). Směs se míchala další 1,5 hodiny při -8 °C a po dokončení přídavku další hodinu při -5°C. Po zchlazení na -10°C se přidala směs koncentrovaná HCI/nasycený roztok NH4CI (100 ml), voda (100 ml) a k roztoku se přidala solanka (100 ml). Přidal se MTBE (200 ml) a směs se míchala 15 minut při 23 °C a 200 rpm. Míchání se zastavilo a vrstvy se odseparovaly. Vodná vrstva se extrahovala MTBE (100 ml). Obě organické vrstvy se smíchaly, postupně promyly nasyceným roztokem NH4CI (100 ml), vodou (100 ml) a solankou (100 ml). Roztok se vysušil MgSO4 (30 g), přefiltroval a zakoncentrováním se získal oranžový olej (66,3 g) (tuhnoucí během stání) obsahující požadovaný produkt ve formě jednoduchého diastereoizomeru, jak bylo stanoveno na základě NMR protonů a uhlíků. Vzorek se pro analýzu přečistil rekrystalizací z heptanu. Tím se získal produkt ve formě ne zcela bílé pevné látky. NMR protonů a uhlíků a IR spektra byla v souladu s požadovaným produktem. [aJD25 = +8,7° (c = 1,057, MeOH). Mikroanalýza: vypočteno pro C25H33CI2NO6 :
C: 58,77%; H: 6,47%; N: 2,72%; Cl: 13,78%
Skutečné hodnoty: C: 58,22%; H: 6,54%; N: 2,70%; Cl: 13,66% ·*«··· ·9 » «· • · · ···
3. krok Příprava
Roztok surového esteru připravený v 2. kroku [17,40 g, 0,033 mol (teoreticky)] a EtOH (250 ml) se přidal do 1 litrového tří hrdlového reaktoru opatřeného límcem. Roztok se zchladil na 0 °C a v jedné dávce se přidal Pb(OAc)4 (14,63 g, 0,033 mol). Po 2 hodinách se přidal 15% roztok NaOH (30 ml) a ethanol se odstranil za sníženého tlaku. Přidal se další díl 15% NaOH (100 ml) a směs se extrahovala MTBE (2 χ 100 ml), promyla H2O (2 χ 100 ml) a solankou (50 ml), vysušila Na2SO4, přefilrovala přes celit a zakoncentrovala za sníženého tlaku a získal se oranžový olej (12,46 g), jako homogenní látka po stanovení tle. Olej se použil bez dalšího přečištění.
B. Olej z kroku A se zředil pomocí EtOH (30 ml) a přidala se kyselina paratoluensulfonová (1,3 ekvivalenty, 0,043 mol, 8,18 g). Roztok se zahřál k refluxu na 8 hodin, zchladil na teplotu okolí a zakoncentroval za sníženého tlaku. Zbytek se smíchal s THF (20 ml) a zahřál k refluxu, čímž se vytvořil roztok. Roztok se zchladil na laboratorní teplotu a sloučenina vykrystalizovala. Přidal se heptan (30 ml) a THF (10 ml) a vytvořila se tekutá suspenze, která se přefiltrovala. Filtrační koláč se promyl směsí THF/heptan (40 ml, 1/1), dvě hodiny sušil za vakua na tlakovém filtru v atmosféře dusíku a získala se bílá pevná látka (7,40 g).
Protonová a uhlíková NMR a IR spektra byla v souladu s požadovaným produktem v podstatě ve formě jednoho enantiomeru.
Mikroanalýza: vypočteno pro Ci8H21CI2NO6S, 0,25 C4H8O:
C: 48,73%; H: 4,95%; N: 2,99%; Cl: 15,14%
Skutečné hodnoty: C: 48,91%; H: 4,95%; N: 2,90%; Cl: 14,95% • e 0 · 0 t ·
000 000 000
000 0000 0 0
000 0000000 ·
0» 0· 0 0 · 00 00·
4. krok Příprava
Nádoba (500 ml) s kulatým dnem opatřená magnetickým míchadlem se v dusíkové atmosféře naplnila produktem z 3. kroku (21,7 g, 0,065 mol), esterem N-t-Bocglycin N-hydroxysukcinimidu (17,7 g, 0,065 mol) a DMF (200 ml). Reakčni směs se míchala 3,25 hodiny v dusíkové atmosféře za laboratorní teploty a získal se bledě oranžový roztok. Reakčni směs se nalila do ledem zchlazeného ethylacetátu (1,2 I). Organický roztok se promyl 1M HCI (250 ml) a pak solankou (500 ml), vysušil (MgSO4) a zakoncentrováním za vakua téměř dosucha se získal se olej, který se následně vysušil při 50°C a získal se produkt ve formě bezbarvého oleje (28,12 g, 99% výtěžek). Ze směsi ethylacetát/hexan se připravily zrnité krystaly. Produkt (přibližně 28 g) se rozpustil v ethylacetátu (35 ml) a hexanu (125 ml). Roztok se zrnitými krystaly zkrystalizoval a vytvořil se precipitát. Pevné látky se odfiltrovaly a přes noc vysušily za vakua při 55°C a získala se bezbarvá pevná látka (27,0 g, 95% výtěžek) 1H - NMR byla v souladu s požadovaným produktem.
5. krok Příprava
CO2Et
Ci
Η2Ν^γΝ
OH * HCI
Cl totototo · · toto to • · · to · · • to · toto·· ·· ··· ·····
Λ · · to ·· · •to to· *· to
Glycinamid chráněný Boc připravený ve 4. kroku (27,0 g, 0,062 mol) se vysušil přes noc nad P20s a NaOH se usadil. Pevná látka se rozpustila v dioxanu (40 ml) a roztok se zchladil na 0°C. Přidal se ekvivalentní objem 4M směsi HCI/dioxan (0,062 mol) a reakce probíhala 2 hodiny. Za tuto dobu byla konverze 80%, jak bylo stanoveno rphplc. Reakční směs se zahřívala 4 hodiny na laboratorní teplotu. Reakční směs se při 40 °C zakoncentrovala na pěnu, která se rozmíchala v etheru (200 ml). Vytvořila se bílá pevná látka, která se přefiltrovala a vysušila nad P2O5. Získal se požadovaný ethylester glycin beta-aminokyseliny ve formě soli HCI (20,4%, 88,5% výtěžek po izolaci).
1H-NMR a MS byla v souladu se strukturou.
Příklad H
Příprava
1. krok Příprava
K roztoku 3-chlor-5-bromsalicylaldehydu (35 g, 0,15 mol) v DMF (175 ml) se přidal uhličitan draselný (práškový, vysušený v peci při 100 °C za vakua, 22,1 g, 0,16 mol) při laboratorní teplotě a získala se světle žlutá suspenze. Pak se přidal MEMCI (čistý, 25,0 g, 0,2 mol) a teplota lázně se udržovala při 20 °C. Směs se pak míchala 6 hodin «···«· ·· · ·* · ··· 4 4 4 4 4 4 9
9 9 9 4 9 4 9 9 4
4 4 4 4 4444494 » ·
ZTQ 4 4 · 4 4 9 4 9 4 *
VS 44 49 44 · ·· ··· při 22 °C a nalila se do Dl vody (1200 ml) a produkt precipitoval. Suspenze se přefiltrovala na tlakovém filtru, filtrační koláč se promyl Dl vodou (2 χ 400 ml) a vysušením za vakua v dusíkové atmosféře se získal produkt ve formě ne zcela bílé pevné látky (46 g, 95% výtěžek). 1H - NMR (CDCI3, TMS) 3,35 (s, 3H), 3,54 až 3,56 (m, 2H), 3,91 až 3,93 (m, 2H), 5,30 (s, 2H), 7,77 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 10,30 (s, 1H); 13C NMR (CDCI3, TMS)(ppm): 59,05, 70,11, 71,49, 99,50, 117,93, 129,69, 129,78, 132,37, 138,14, 155,12, 188,22. DSC: 48,24 °C (endo 90,51 J/g);
Mikroanalýza: vypočteno pro CnH^BrCIO^
C: 40,82%; H: 3,74%; N: 10,95%; Br: 24,69% Skutečné hodnoty: C: 40,64%; H: 3,48%; N: 10,99%; Br: 24,67%
2. krok Příprava
Produkt získaný v 1. kroku (32,35 g, 0,1 mol) se přidal do 500 ml tříhrdlé nádoby s kulatým dnem opatřené mechanickým míchadlem a následně se přidal THF (160 ml) a (S)-fenylglycinol (13,71 g, 0,1 mol). Po 30 minutách se při 22 °C přidal MgSO4 (20 g). Směs se míchala 1 hodinu při 22 °C a přefiltrovala přes hrubý filtrační papír. Filtrát se zakoncentroval za sníženého tlaku a získal se bledě žlutý olej (48,0 g) obsahující imin. Surový produkt bez dalšího přečištění se použil přímo ve slučovací reakci. Mikroanalýza: vypočteno pro Ci9H2iBrCINO4:
C: 51,54%; H: 4,78%; N: 3,16%; Br: 18,04%; Cl: 8,00%;
C: 51,52%; H: 5,02%; N: 2,82%; Br; 16,31%; Cl: 7,61%.
Skutečné hodnoty:
3. krok
Přírava ♦ ··· 99 99
9 9 9 • · · 9
9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9
9· 99 99 9 • · • · « • ·· · ·
Do 51 tříhrdlové nádoby s kulatým dnem opatřené mechanickým míchadlem, se přidalo činidlo z 1. kroku příkladu G (332 g, 0,8 mol) v NMP (660 ml) v dusíkové atmosféře. Roztok se pak zchladil na -10 °C. V dusíkové atmosféře se připravil roztok iminu vyrobený v 2. kroku v NMP (320 ml) v dusíkové atmosféře a pak se během 30 minut přidal k výše uvedené reakční směsi, přičemž se teplota udržovala při -5 °C. Směs se míchala další hodinu a pak se zchladila na -10 °C. Během 10 minut se přidala směs koncentrovaného roztoku NH4CI (30 ml/720 ml) nasyceného HCI. Přidal se MTBE (760 ml) a směs se míchala 1 hodinu při 23 °C. Míchání se zastavilo a vrstvy se oddělily. Vodná vrstva se extrahovala MTBE (320 ml). Organické vrstvy se smíchaly, důkladně promyly nasyceným roztokem NH4CI (320 ml), Dl vodou (320 ml) a solankou (320 ml). Roztok se vysušil MgSO4 (60 g), a přefiltrováním a zakoncentrováním se získal žlutý olej (228 g) obsahující požadovaný produkt ve formě jednoho diastereoisomeru.
DSC: 227,54 °C (endo. 61,63 J/g);
Mikroanalýza: vypočteno pro C25H33BrCINO6:
C: 53,72%; H: 5,95%; N: 2,50%; Br: 14,29%; Cl: 6,33%
Skutečné hodnoty: C: 53,80%; H: 6,45%; N: 2,23%; Br: 12,85%; Cl: 6,12%.
4444 44 • 4
4. krok
Příprava • 4 4 4 • 4 4 4
44 ·· ř • 4 <
4 4 4 • 4 4444 • · 4 ♦· 4
Roztok surového esteru z 3. kroku (asi 111 g) v ethanolu (1500 ml) se v dusíkové atmosféře přidal do 3I tříhrdlé nádoby s kulatým dnem opatřené mechanickým míchadlem. Reakční směs se zchladila na 0 °C a naráz se přidal tetraacetát olova (88,67 g, 0,2 mol). Reakční směs se míchala 3 hodiny při 0 °C a pak se k reakční směsi při teplotě nižší než 5 °C přidal 15% NaOH (150 ml). Ethanol se odstranil na rotační vakuové odparce. Přidal se další 15% NaOH (600 ml) a reakční směs se extrahovala ethylacetátem (2 x 300 ml), MTBE (2 x 200 ml) a ethylacetátem (2 x 200 ml). Organické vrstvy se smíchaly a promyly Dl vodou (2 x 200 ml) a solankou (2 x 100 ml) a vysušily nad MgSO4 (30 g). Roztok se pak přefiltroval přes celit a zakoncentroval za sníženého tlaku a získal se produkt ve formě oranžového oleje (96 g), který se použil v dalším kroku bez dalšího přečištění.
DSC: 233,60 °C (endo. 67,85 J/g);
Mikroanalýza: vypočteno pro C24H2gBrCINO5:
C: 54,71%; H: 5,54%; N: 2,65%; Br: 15,16%; Cl: 6,72%;
Skutečné hodnoty: C: 52,12%; H: 5,40%; N: 2,47%; Br: 14,77%; Cl: 6,48%.
5. krok
Příprava
K surovému produktu ze 4. kroku (přibližně 94 g) v absolutním ethanolu (180 ml) se přidal monohydrát kyseliny paratoluensulfonové (50,0 g, 0,26 mol). Reakční směs se zahřála k refluxu na 8 hodin a rozpouštědlo se pak odstranilo za sníženého tlaku. Zbytek pevné látky se smíchal s THF (100 ml) a THF se pak odstranil za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustil v ethylacetátu (500 ml) a zchladil na přibližně 5 °C. Výsledná pevná látka se přefiltrovala a promyla v heptanu (2 χ 50 ml) a získal se bílá pevná látka. Pevná látka se vysušila na vzduchu a získal se produkt ve formě bílé pevné látky (38 g), jako jediný izomer.
1H - NMR (DMSO, TMS) (ppm) 1,12 (t, 3H), 2,29 (s, 3H), 3,0 (m, 2H), 4,05(q, 2H), 4,88 (t, 1H), 7,11 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,68 (1H, d); 8,35 (br, s, 3H); 13C NMR (DMSO, TMS)(ppm): 13,82, 20,75, 37,13, 45,59, 60,59, 110,53, 122,47, 125,44, 127,87, 128,06, 129,51, 131,95, 137,77, 145,33, 150,14, 168,98; DSC: 69,86 °C (end., 406,5 J/g), 165,72 °C (end. 62,27 J/g), 211,24 °C (exo. 20,56 J/g) [α]°25 = +4,2° (c = 0,960, MeOH); IR (MIR) (cm'1) 2922, 1726, 1621, 1591, 1494, 1471, 1413, 1376, 1324, 1286, 1237, 1207;
Mikroanalýza: vypočteno pro C18H2iBrCINO6S:
C: 43,69%; H: 4,27%; N: 2,83%; Br: 16,15%; Cl:7,16%; S: 6,48%;
Skutečné hodnoty: C: 43,40%; H: 4,24%; N: 2,73%; Br: 16,40%; CI:7,20%; S: 6,54%.
• · • ·
6. krok
Příprava ·· · ·
•KCl
Výše uvedená sloučenina se připravila podle postupů v příkladu G, 4. kroku a 5. kroku, kde bylo nahrazeno ekvivalentní množství meziproduktu připraveného v 5. kroku, ve formě volné báze, nahrazeno meziproduktem z 4. kroku z příkladu G.
H-NMR a MS byla v souladu s požadovaným produktem.
Příklad I
Příprava
•HCI • 999 ·· 99 · 99 • · 9 »99 999 • 99 9999 9 9
999 9 9999 99 9 ••99 99 9 99 • • 99 99 9 99 9
1. krok
Příprava
Výše uvedená sloučenina se připravila podle postupu příkladu G, kroku 2A, nahrazením ekvivalentního množství 2-hydroxy-3,5-dibrombenzaldehydu, 3,5-dichlorsalicylaldehydem.
Výtěžek: 88 %; bledě žlutá pevná látka: teplota tání 46 °C až 47°C; Rf = 0,6 (EtOAc/hexan 1:1 v/v); 1H-NMR (CDCI3) δ 3,37 (s, 3H), 3,56 (m, 2H), 3,92 (m, 2H), 5,29 (s, 2H), 7,91 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,94 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 10,27 (s, 1H); FAB-MS m/z 367.
(M+) HR - MS vypočteno pro CuH^B^O^' 367,9083 Skutečná hodnota: 367,9077.
1H-NMR a MS byla v souladu s požadovanou sloučeninou.
2. krok
Výše uvedená sloučenina se připravila podle postupu v příkladu G, kroku 2B a 2C, nahrazením ekvivalentního množství sloučeniny v 1. kroku postupu.
Výtěžek: 90 %; žlutá pevná látka; bod tání 57 °C až 59 °C; Rf = 0,46 (EtOAc/hexan 1:1 v/v); 1H-NMR (CDCI3) δ 1,45,(s, 9H); 2,1 (br, 1H, zaměnitelné), 2,51 (d, 1H, J3 = 9,9 Hz, J2 = 15,3 Hz), 2,66 (d, 1H, J3 = 4,2 Hz, J2 = 15,3 Hz), 3,02 (br, 1H, zaměnitelné), 3,39 (s, 3H), 3,58 - 3,62 (m, 4H), 3,81 (m, 1H), 3,93 (m, 2H), 4,63 (dd, 1H, J = 4,2 Hz), 5,15 (s, 2H), 7,17-7,25 (m, 6H), 7,49 (d, 1H): FAB-MS m/z 602 (M+H)
HR-MS vypočteno pro C25H34NBr2O6: 602,0753
Skutečné hodnoty: 602,0749 1H-NMR a MS byla v souladu s požadovanou sloučeninou.
3. krok Příprava
Výše uvedená sloučenina (sůl p-toluensulfonátu) se připravila podle postupu v příkladu G, 3. kroku nahrazením ekvivalentního množství produktu v 2. kroku v příkladu
G, krokem 3A. Výtěžek: 62 %; bílá pevná látka; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,09,(t, 3H, J =
7.2 Hz); 2,27 (s, 3H), 2,97 (dd, 2H, J, = 3,0 Hz, J2 = 7,2 Hz); 4,02 (q, 2H, J, = 7,2 Hz), 4,87 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,08 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 7,45 (m, 3H), 7,57 (d, 1H, J = 2,4 Hz),
8.2 (br, 3H); FAB-MS m/z 365 (M+H)
HR-MS vypočteno pro CnH14NBr2O3: 365,9340
Skutečné hodnoty: 365,9311 1H-NMR a MS byla v souladu s požadovaným produktem.
4. krok Příprava
•HCI
Výše uvedená sloučenina se připravila podle postupu v příkladu G, 4. kroku a nahrazením sloučeniny připravené v 3. kroku pro přípravu meziproduktu chráněného BOC. Výsledný meziprodukt chráněný BOC se přeměnil na požadovanou sloučeninu použitím postupu z příkladu G, 5. kroku.
1H-NMR a MS byla v souladu s požadovanou sloučeninou.
• *
Příklad J
Příprava bis hydrochloridové soli ethyl-(3-[(2-aminoacetyl)amino]pyridin-3-propanoátu)
Η2Ν^γ
O
CO2Et
2HCI
1. krok
K 3-pyridin karboxaldehydu (300 ml) v 2-propanolu (3 litry) se přidal octan amonný (297 g) a následně kyselina malonová (398 g). Reakční směs se míchala 5 hodin za refluxu. Precipitát se zahorka přefiltroval a promyl horkým izopropanolem (2 litry). Výsledná bílá pevná látka se následně vysušila a získala se DL-3-amin-3-(3-pyridyl)propionová kyselina ve formě bílé pevné látky (220 g).
NMR a MS byla v souladu s požadovaným produktem.
2. krok
DL-3-amin-3-(3-pyridyl)propionová kyselina (220 g) z 1. kroku se rozsuspendovala v absolutním EtOH (3,6 litru). Chlorovodík během míchání probublával reakční směsí po dobu 40 minut. Suspenze se pak zahřívala 4 hodiny za refluxu (roztok se vytvořil po 1 až 1,5 hodině). Reakční směs se zchladila na 5 °C v ledové lázni. Po 1,5 hodinovém míchání při 5 °C se výsledný bílý precipitát odfiltroval a důkladně promyl etherem. Po sušení za vakua při 50 °C se získal požadovný produkt, dihydrochlorid ethyl-(DL-3-amin-3-(3-pyridyl)propionátu) ve formě bílé pevné látky (331,3 g).
NMR a MS byla v souladu s požadovaným produktem.
3. krok
K dihydrochloridu ethyl-(DL-3-amin-3-(3-pyridyl)propionátu) (220,6 g, 0,83 mol) z 2. kroku v bezvodém THF (2 litry) a triethylayminu (167,2 g, 1,65 mol) se po částech přidal ester N-t-BOC-glycin N-hydroxysukcinimidu (225 g, 0,826 mol) (Sigma) při 5 °C až 10 °C. Reakční směs se míchala přes noc při laboratorní teplotě. Výsledný precipitát se přefiltroval a promyl THF. Rozpouštědlo z filtrátu se odstranilo za vakua. Zbytek se rozpustil v ethylacetátu (2,3 litry). Vrstva ethylacetátu se promyla nasyceným roztokem ·«···· · · · ·« *·· ··· • · · · · · ···· 4 4 4 »
9 9 9 9 9 9 9 9 9
44 49 4 49 444 uhličitanu sodného (2 χ 900 ml) a H2O (3 x 900 ml), vysušila nad MgSO4 a odstranila za vakua. Zbytek se přes noc rozsuspendoval v 10% směsi ethylacetát/hexan (2,5 litru). Precipitát se odfiltroval, promyl 10% roztokem ethylacetát/hexan (1 litr), pak hexanem a po vysušení se získal ethyl-(3-[[2-[[1,1-dimethylethoxy)karbonyl]amin]acetyl]amino]-pyridin-3-propanoát) ve formě bílé pevné látky (233 g).
NMR a MS byla v souladu s požadovaným produktem.
4. krok
Ethyl-(3-[[2-[[( 1,1 -dimethylethoxy)karbonyl]amino]acetyl]amino]-pyridin-3-propanoát) (3. krok) (232 g, 0,66 mol) se rozpustil v horkém dioxanu (1 litr). Po zchlazení na laboratorní teplotu se pomalu přidal 4M HCI v dioxanu (1,6 litru) (Aldrich). Po několika minutách se vytvořil bílý precipitát, který se přeměnil na hustou lepivou látku. Za 2 hodiny se rozpouštědlo dekantovalo. Zbytek se rozsuspendoval v etheru a ether se dekantoval až se získala pouze bílá pevná látka. Tato se vysušila za vakua a získala se bis hydrochloridová sůl ethyl-(3-[(2-aminoacetyl)amino]pyridin-3-propanoátu) ve formě bílé hygroskopické pevné látky (224,2 g).
NMR a MS byla v souladu s požadovaným produktem.
Příklad K
Příprava hydrochloridu 2-guanidin-4-karboxy thiazolu
NH
1. krok
K 2-imin-4-thiobiuretu (11,1 g, 0,094 mol) (Aldrich) v absolutním EtOH (100 ml) se za refluxu po částech přidal ethyl-(brompyruvát) (20,0 g, 0,102 mol) (Aldrich). Roztok se míchal za refluxu 2 hodiny. Přidal se další ethyl brompyruvát (2,0 g) a reakce • 0 0*0 0·
0 0 0 0 · • 0 0000 00
000 0000000 0 • ·· · pokračovala za refluxu další 2 hodiny. Reakce se zchladila na 10°C a přidával se koncentrovyný NH4OH až do pH = 10. Výsledný precipitát se přefiltroval, promyl etherem a vysušením se získal 2-guanidin-4-karboxyethyl thiazol ve formě žluté pevné látky (15,1 g).
MS a 1H-NMR byla v souladu s požadovanou strukturou.
2. krok
K produktu z 1. kroku (5,0 g, 0,23 mol) rozsuspendovaném v H2O (100 ml) a ethanolu (40 ml) se přidal NaOH (0,93 g, 0,023 mol). Roztok se míchal přes noc při laboratorní teplotě. Do reakčni směsi se přidal další ethanol (20 ml) a NaOH (0,93 g) a roztok se míchal 1 hodinu při laboratorní teplotě. pH se pomocí 1M HCI snížilo na 7 a výsledný precipitát se přefiltroval, promyl H2O a etherem a následným vysušením se získal produkt (4,1 g) ve formě obojetného iontu.
Obojetný iont se rozsuspendoval v H2O a okyselil koncentrovyným roztokem HCI až do rozpuštění. Zmrazením a lyofilizaci roztoku se získal hydrochlorid 2-guanidin-4-karboxythiazolu ve formě světle žluté pevné látky (4,33 g).
MS a 1H-NMR byla v souladu s požadovanou strukturou.
Příklady L a M byly připraveny podle uvedených schémat z komerčně dostupného 2-amin-6-methylpyridinu a respektive 2-amin-4-methyl-pyridinu.
Příklad L
Příprava 2-aminopyridin-6-karboxylové kyseliny
···· ·4 • · · • · · • * · · • ♦ * · ·· ··
Krok A
K roztoku 2-acetylamin-6-methylpyridinu (10,0 g) ve vodě (125 ml) se při 75 °C po částech přidal KMnO4 (21,0 g) a zahřívání pokračovalo další 2 hodiny. Reakční směs se zchladila, přefiltrovala a zbytek se promyl horkou vodou. (2 x 25 ml). Smíchaný vodný filtrát a výplachy se promyly dichlormethanem (3 x 40 ml) a okyselily studenou 3M HCI. Výsledný precipitát se přefiltroval, promyl vodou na neutrální pH a vysušením za vakua se získala kyselina 2-acetylaminopyridin-6-kyrboxylová (3,8 g, 48% výtěžek). Dichlormethanový extrakt se zakoncentroval na suchý zbytek pro a získal se nezreagovaný 2-acetylamin-6-methylpyridin (3,5 g).
1H-NMR (CD3OD) δ 8,32 (m, 1H), 7,94 (t, 1H), 7,87 (m, 1H), 2,2 (s, 3H); FAB MS m/z 181 (M+H).
KrokB
Suspenze 2-acetylaminopyridin-6-karboxylové kyseliny (4,1 g) v 2,5 M NaOH (36,5 ml) se zahřívala 1,5 hodiny při 80 °C v dusíkové atmosféře. Výsledný roztok se zchladil a okyselil studenou 3M HCI. Získaný precipitát se přefiltroval, důkladně promyl vodou a acetonitrilem. Získaná bílá pevná látka se vysušila za vakua a získala se kyselina 2-aminopyridin-6-karboxylová (2,4 g, 76% výtěžek).
1H-NMR (DMSO -d6) δ 7,57 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 6,67 (1H, J= 8,1 Hz), 6,51 (br, 2H); FAB MS m/z 139 (M+H).
Krok C
Suspenze 2-aminopyridin-6-karboxylové kyseliny (2 g) v EtOH (10,0 ml) a 4M směs HCI/dioxan (10,0 ml) se zahřívala k refluxu 16 hodin za bezvodých podmínek. Reakční směs se pak zakoncentrovala na suchý zbytek a vysušením v exikátoru za vakua se získal hydrochlorid 2-amin-6-karboxypyridin ve formě bílého prášku (1,6 g). 1H-NMR (DMSO -d6) δ 8,3 (br), 7,94 (m, 1H), 7,37 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,22 (dd, 1H, J = 8,7 Hz), 4,37 (q, 2H, J = 7,3 Hz), 1,32 (t, 3H, J = 7,2 Hz); FAB MS m/z 167 (M+H).
···· ·· • to « • to · ·· · • ·· · to· toto to to • · • to to • · ··· to ·««· • to • to to · *· to
Příklad M
Příprava hydrochloridu 2-aminopyridin-4-karbethoxypyridinu
Sloučenina (M) se připravila postupem podobným postupu pro přípravu 2-aminopyridin-6-karbethoxypyridin hydrochloridu z příkladu L z výchozího 2-acetylamin-4-methyl-pyridinu.
1H-NMR a MS byla v souladu s požadovanou strukturou.
Příklad 1
Příprava
K produktu z příkladu A (0,5 g, 0,002 mol), produktu z příkladu E (0,2 g, 0,002 mol), triethylaminu (0,2 g, 0,002 mol) a DMAP (24 mg) v bezvodém DMA (5 ml) se přidal EDCI (0,38 g, 0,002 mol) při teplotě ledové lázně. Reakce se míchala 2 dny při laboratorní teplotě. Produkt esteru se izoloval pomocí preparační HPLC s „reverzními“ fázemi. K esteru v H2O (3 ml) a CH3CN (3 ml) se přidal LiOH (0,51 g,
4 ·· ·· • 44
• • · • 4 • · • · • • 4 4 4 4 4 44
• • 4 44 • · · • 4 44£4 4 4 4 4 44 44
0,012 mol). Směs se míchala 1 hodinu při laboratorní teplotě. pH se snížilo pomocí TFA na 2 a produkt se izoloval pomocí preparační HPLC s „reverzními“ fázemi a získal se tak (po lyofilizaci) požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky (350 mg).
1H-NMR a MS byla v souladu s požadovanou strukturou.
Příklad 2
Příprava
Výše uvedená sloučenina se připravila podle postupu v 1. příkladu, nahrazením ekvivalentního množství produktu z příkladu D produktem z příkladu E a získal se požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky (210 mg).
1H-NMR a MS byla v souladu s požadovanou strukturou.
Příklad 3
Příprava
K produktu z příkladu C (19,5 g, 0,045 mol) a N-methylmorfolinu (9,1 g, 0,09 mol) v bezvodém DMA (85 ml) se do plamenem vysušené nádoby v dusíkové atmosféře pomalu přidal při teplotě ledové lázně izobutylchlorformiát (6,2 g, 0,045 mol). Roztok • · · to ··· · · · · · · · • to · ···· « · · <· ··· ······· t to q-I toto·· #· · ·· ·
OJ ««. ·· ·· to ·· ··· se míchal 15 minut při teplotě ledové lázně. Poté se při teplotě ledové lázně přidal produkt z příkladu D (15 g, 0,04 mol) a pak se pomalu při téže teplotě přidal N-methylmorfolin (4,1 g, 0,04 mol). Reakční směs se míchala přes noc při laboratorní teplotě. K esteru ve směsi H2O (50 ml)/CH3CN (30 ml) se přidal LiOH (16 g, 0,38 mol). Směs se míchala 1 hodinu při laboratorní teplotě. pH se snížilo pomocí TFA na 2 a produkt se izoloval pomocí preparační HPLC s „reverzními“ fázemi a získal se tak (po lyofilizaci) požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky (13,7 mg).
1H-NMR a MS byla v souladu s požadovanou strukturou.
Příklad 4
Příprava
Výše uvedená sloučenina se připravila podle postupu z 3. příkladu, substitucí ekvivalentního množství produktu z příkladu E produktem z příkladu D.
1H-NMR a MS byla v souladu s požadovanou strukturou.
♦
Příklad 5
ΓΑ
Příprava
Výše uvedená sloučenina se připravila podle popstupu z 3. příkladu, substitucí ekvivalentního množství produktu z příkladu F produktem z příkladu D.
1H-NMR a MS byla v souladu s požadovanou strukturou.
Příklad 6
Příprava
Výše uvedená sloučenina se připravila podle postupu z 3. příkladu, substitucí ekvivalentního množství produktu z příkladu B produktem z příkladu C.
1H-NMR a MS byla v souladu s požadovanou strukturou.
Příklad 7
Příprava
OH
K produktu z 9. příkladu (0,6 g, 0,0019 mol) v bezvodém DMA (4 ml) se při teplotě ledové lázně přidal izobutylchlorformiát (0,27 g, 0,002 mol) a následně Nmethylmorfolin (0,4 g, 0,0038 mol). Roztok se míchal 15 minut při teplotě ledové lázně. Pak se při teplotě ledové lázně přidal produkt z příkladu H (0,71 g, 0,0017 mol) s následně N-methylmorfolin (0,17 g, 0,0017 mol). Reakce se míchala přes noc při laboratorní teplotě. Pomocí analýzy HPLC se stanovila přítomnost produktu a významné množství výchozí látky. K reakční směsi se přidal EDCI (0,38 g, 0,002 mol) a DMAP (15 ml) a reakce se pak míchala přes noc při laboratorní teplotě. Produkt esteru se vyizoloval preparativní HPLC. K esteru v H2O (10 ml) a CH3CN (5 ml) se přidal LiOH (700 mg, 0,017 mol). Směs se míchala 1 hodinu při laboratorní teplotě. pH se snížilo pomocí TFA na 2 a produkt se izoloval pomocí preparační HPLC s „reverzními“ fázemi a získal se tak (po lyofilizací) požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky (270 mg).
1H-NMR a MS byla v souladu s požadovanou strukturou.
Příklad 8
Příprava
K produktu z příkladu K (0,5 g, 0,0022 mol) a N-methylmorfolinu (0,23 g, 0,0022 mol) v bezvodém DMF (8 ml) se při teplotě ledové lázně přidal izobutylchlorformíát (0,31 g, 0,0022 mol). Po 5 minutovém míchání při teplotě ledové lázně se při stejné teplotě jednorázové přidal produkt z příkladu J (0,73 g, 0,0022 mol) a N-methylmorfolin (0,45 g, 0,0045 mol) v bezvodém DMF (8 ml). Reakční směs se přes noc míchala při laboratorní teplotě. Ester se vyizoloval preparační HPLC s „reverzními“ fázemi (530 mg).
K tomuto esteru (400 mg) se v H2O (10 ml) přidal LiOH (91 mg). Směs se míchala 1 hodinu při laboratorní teplotě. pH se upravilo pomocí TFA na 3 a produkt se vyizoloval preparační HPLC s „reverzními“ fázemi a získal se (po lyofilizaci) požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky (350 mg).
1 H-NMR a MS byla v souladu s požadovanou strukturou.
Za použití tris-BOC se provedla guanidace 2-amin-6-karbethoxypyridin hydrochloridu a 2-amino-4-karbethoxypyridin hydrochloridu, jak je zobrazeno v příkladech N a O (Kim. S.K., Qian, L., Tetrahedron Lett. 34, 7677, 1993) ·····* · · · ·· ·«· · · · · · · • · · · · ······· ·
Příklad N
K roztoku 2-amino-6-karbethoxypyridin hydrochloridu (0,56 g, 2,8 mmol) a tris-BOC (91,2 g, 2,8 mmol) v DMF zbaveném plynů (7,0 ml) se přidal chlorid rtuťnatý (0,76 g, 2,8 mmol) a triethylamin (0,79 g, 7,8 mmol). Výsledná směs se zahřívala 24 hodin při 70 °C v dusíkové atmosféře a přefiltrovala. DMF se destiloval za vakua, zbytek se rozmělnil v ethylacetátu a přefiltroval. Oranžově zbarvený filtrát se zakoncentroval a výsledná látka se přečistila mžikovou chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu obsahujícího 1% triethylamin jako eluční činidlo. Příslušné frakce (modře fluoreskující) se smíchaly a zakoncentrováním dosucha za sníženého tlaku se získal žlutý prášek. MS analýza [m/z 565 (M+H)] potvrdila tvorbu požadovaného tris-BOC produktu N.
Příklad O
O^QEt
NH2.HCI
BOC +
BOC
BOC
HgCfe, Et3N c DMF, 70°C 24 h
OF
BOC
•••••· 4·· 44 4 • · · · · · 4 4 4 4
4 4 444« 4 4 4
4 4 · 444444» « · *•44 44 · 4·4 · · 44 4 44 44«
Tato sloučenina (O) se připravila za použití postupu podobného příkladu N. MS analýza [m/z 565 (M+H)] potvrdila tvorbu požadovaného tris-BOC produktu O.
Následující sloučeniny P a Q lze připravit podle podmínek uvedených v 3. až 5. kroku 9. příkladu.
Příklad P
Příklad R
Výše uvedená sloučenina se připravila za použití postupů popsaných v příkladu G. V 2. kroku se místo 3-brom-5-chlorsalicylaldehydu použil 3,5-dichlorsalicylaldehyd.
Cl
T o γ0γ°η HCI
Br
999999 9 9 9 ·«
9 9 9 9 9 9 » · •· · · · 9999999 9 »9 · · 9 ·· 9
Schéma k příkladu 9
O ······ · * 4 ·· • · · · · · » · · • · · # · ······· · · »······ ··· ·· ·· 9 9 4 ·· 9 · 9
Příklad 9 (schéma ukázané výše)
1. krok
K mechanicky míchané suspenzi činidla 1 (18,68 g) v THF (11) se při 0 °C během 30 minut přidal hydrid sodný (19 g 60% suspenze v minerálním oleji). Po 30 minutách se přidal čistý di-tec. butyldikarbonát (95 g) a reakční směs se 16 hodin mírně zahřívala při refluxu. Směs se zchladila na 0 °C a reakce se ukončila nasyceným roztokem NaHCO3. Směs se extrahovala ethylacetátem. Organický extrakt se promyl vodou, vysušil (Na2SO4) a zakoncentroval. U zbytku se rychle provedla chromatografie za použití malé kolony naplněné silikagelem (60 mm x 180 mm) a získal se tak požadovaný produkt 2 ve formě husté žluté kapaliny (68 g). NMR byla v souladu s požadovanou strukturou.
2. krok
Míchaná suspenze 3-amino-pyridin-6-karboxylové kyseliny (25 g) v ethanolu (300 ml) se při 0 °C nasytila plynným chlorovodíkem. Směs se zahřála na 23°C a zahřívala 2 hodiny při refluxu. Získal se čirý roztok. Po zchlazení na 23°C se směs zakoncentrovala za vakua, zneutralizovala vodným NaHCO3 a extrahovala ethylacetátem. Organická fáze se promyla vodou, vysušila nad MgSO4 a zakoncentrováním ve vakuu se získal ethyl-(3-amino-pyridin-6-karboxylát) (25,0 g), triethylaminu (27 ml), ethyl 3amino-pyridin-6-karboxylátu (13 g) a DMF (200 ml) se míchala a zahřívala 30 hodin při 55°C. Reakční smě se zchladila na 23°C, zředila ethylacetátem (500 ml) a přefiltrovala přes celit. Filtrát se promyl vodou (2x), vysušil nad MgSO4 a zakoncentroval za vakua. U zbytku se provedla chromatografie ma silikagelu za použití ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla a získal se požadovaný meziprodukt 3. NMR byla v souladu s požadovanou strukturou.
3. krok
Suspenze produktu z 2. kroku (13 g) v 5M kyselině chlorovodíkové (100 ml) se míchala 16 hodin při 23 °C. Směs se zakoncentrovala za vakua. Zbytek se rozsuspendoval s methanolu a bílá pevná látka se přefiltrovala za vzniku požadovaného produktu
4. NMR a MS byla v souladu s požadovanou strukturou.
999999 ·» 9 9 9 9
999 9 99 · · ·· • 99 9999 99 9
999 9999999 9 9
9999 99 9 99 9
99 99 tt «9 999
4. krok
Produkt z 3. kroku (0,308 g) se rozsuspendoval v DMF (10 ml) a k suspenzi se přidal 4-methylamorfolin (0,2 ml). Směs se míchala 1 hodinu při 23 °C. Po zchlazení reakční směsi na 0°C se přidal IBCF (0,129 ml). Po půl hodině se přidal roztok produktu z příkladu R (0,416 g) a 4-methylmorfolin (0,11 ml) v DMF (3 ml). Směs se zahřívala další 2 hodiny na 23 °C. Pak se směs přefiltrovala a filtrát se zakoncentroval za vakua. Přečištěním zbytku pomocí HPLC se získal produkt 5. Mikro-analytické výsledky, NMR a MS byla ve shodě s požadovanou strukturou.
5. krok
Roztok produktu ze 4. kroku v 3,5M HCI stál 3 hodiny při 23 °C, zakoncentroval se za vakua a přečištěním zbytku pomocí HPLC se získal požadovaný produkt. Mikroanalytické výsledky, NMR a MS byla ve shodě s požadovanýn produktem.
Analýza vypočtená pro C2iH22BrCIN6O6. 2CF3CO2H . H2O:
C, 36,80; H, 3,21; N, 10,30
Skutečné hodnoty; C, 36,52; H, 2,90; N, 9,91.
Příklad 10 »44 4· 444 9 4 • 44 4 4 9 9 4 4
4 9 4444 4 4 • · 444 4 4444«· · ►* 44 44 4 ·4 4
HO' ,ΝΗ
TFA
Sloučenina se připravila za použití postupu popsaného v 9. příkladu, s tím rozdílem, že se místo produktu z příkladu R, 4. Kroku, použil produkt z příkladu G.
Analýza vypočtená pro C21H22Cl2N6O6. 2CF3CO2H . H2O:
C, 38,93; H, 3,40; N, 10,89;
Skutečné hodnoty: C, 39,27; H, 3,12; N, 11,09.
Příklad 11
Sloučenina se připravila podle popisu v příkladu 9 za použití produktu z příkladu I, místo produktu z příkladu R ve 4. kroku.
Analýza vypočtená pro C2iH22Br2N6O6· 2CF3COOH H2O:
C, 35,65; H, 2,87; N, 9,98
Skutečné hodnoty: C, 35,81; H, 2,79; N, 10,14 • · •••••fe fefe fe • fefe fefe · fefe·· • fefe fefefefe fefe · · · ·♦· · fefe·· · · « · • · · · fefe · · · * ·· ·· fefe fe · · fefe·
Příklad 12
Příprava trifluoroctové soli (3S)-N-[[4-[(1,4,5,6-tetrahydro-5-hydroxy-2-pyrimidinyl)-amino]-2-thienyl]karbonyl]glycyl-3-(3,5-dichlor-2-hydroxyfenyl)-p-alaninu
MeOH,
INNaOH
1. krok
Roztok 5-brom-2-thiofen karboxylové kyseliny (5,0 g) v koncentrované kyselině sírové (30 ml) se zchladil na -30 °C a po kapkách se smíchal s roztokem 70% kyseliny dusičné (7,7 ml) (d = 1,40) v koncentrované kyselině sírové (30 ml). Reakční směs se míchala 30 minut při -25 °C a pak se nalila do suspenze vody s ledem a míchala se několik minut. Precipitovaná látka se přefiltrovala, rekrystalizovala z vody a vysušením se získal bílý prášek (2,3 g). 1H-NMR byla v souladu s požadovanou strukturou.
• φ φφ φ • φ ·
2. krok:
Roztok produktu z 1. kroku (1,7 g) v THF (25 ml) reagoval s katalytickým množstvím 5% Pd/C v atmosféře vodíku při tlaku 34,5 kPa 16 hodin při laboratorní teplotě. Reakční směs se přefiltrovala a zakoncentrovala. Zbytek se zahřál s ethylacetátem a přefiltrováním se získala hnědá pevná látka (750 mg). 1 H-NMR byla v souladu s požadovanou strukturou.
3. krok
Roztok produktu z 2. kroku (725 mg) s guanylačním činidlem G1 v THF (15 ml) a dimethylacetamidem (10 ml) se refluxoval 16 hodin. Reakční směs se zakoncentrovala a zbytek reagoval s roztokem TFA (5 ml) a CH2CI2 (5 ml). Po hodinovém míchání při laboratorní teplotě se reakční směs zakoncentrovala a zbytek se přečistil pomocí HPLC na reverzní fázi za použití vody (0,5% TFA) a acetonitrilového gradientu jako elučního činidla se získala světle žlutá hustá kapalina (300 mg).1 H-NMR byla v souladu s požadovanou strukturou.
4. krok
V plamenem vysušené nádobě se v dusíkové atmosféře rozpustil produkt z 3. kroku (275 mg) v 8 ml dimethylacetamidu a N-methylmorfolinu (81 mg). Míchaný roztok se zchladil na 0 °C a pak se po kapkách přidal k roztoku izobutylchlorformiátu (109 mg) v dimethylacetamidu (1 ml). Reakční směs se míchala 45 minut při 0 °C a pak se po kapkách smíchala s roztokem produktu z příkladu G (286 mg) a N-methylmorfolinem (81 mg) v dimethylacetamidu (2 ml). Reakční směs se zahřála na laboratorní teplotu a míchání pokračovalo dalších 16 hodin. Reakční směs se zakoncentrovala a zbytek se přečistil pomocí HPLC na reverzní fázi podle popisu v 3. kroku a získala se hustá bezbarvá kapalina (262 mg).1 H-NMR byla v souladu s požadovanou strukturou.
5. krok:
Roztok produktu z 4. kroku (250 mg) v methanolu (8 ml) a 1M roztoku hydroxidu sodného (8 ml) se míchal 16 hodin při laboratorní teplotě. Reakce se zastavila pomocí TFA (0,7 ml) a zakoncentrovala.
···· *· 99 · ·· ··· · 9 9 ·>·
999· «· • 9 · 9 · 9 9999 · 9 9
Zbytek se přečistil pomocí HPLC na reverzní fázi podle popisu v 3. kroku a zís kala se bílá pevná látka (144 mg). 1H-NMR byla v souladu s požadovanou strukturou. Analýza vypočtená pro CaoHaiBrNsOeCbS . 1,50 TFA . 0,25 H2O:
C, 39,13; H, 3,28; N, 9,92; S 4,54; Cl, 10,04;
Skutečné hodnoty: C, 38,81; H, 3,17; N, 9,90; S, 4,86; Cl, 10,25.
Příklad 13
Příprava trifluoroctové soli N-[[4-[(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)amino]-2-thienyl]karbonyl]glycyl-3-(3,5-dichlor-2-hydroxyfenyl)-p-alaninu
Výše uvedená sloučenina se připravila podobným sledem reakcí použitých ' přípravě sloučeniny popsané v 12. příkladu. Ve 3. kroku 12. příkladu se místo G1 pou žilo guanylační činidlo popsané v příkladu C (1. krok). Podobně se místo produktu v příkladu G, ve 4. Kroku, použil produkt z příkla du D.
1H-NMR byla v souladu s požadovanou strukturou.
Analýza vypočtená pro CwHwhfeOsCfeS . 1,50 TFA. 0,50 H2O:
C, 38,84; H, 3,18; N, 10,29; S 4,71; Cl, 10,42;
Skutečné hodnoty: C, 38,84; H, 3,01; N, 10,50; S, 5,08; Cl, 11,01.
•••to ·· • · · to·* to· ·· • ·· · to· ··
toto · « ·· • tototo • · ···« • to · ·· to
Příklad 14
Příprava trifluoroctové soli (3S)-N-[[5-methyl-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-5-hydroxy-2-pyrimidinyl)amino]-2-thienyl]karbonyl]glycyl-3-(3,5-dichlor-2-hydroxyfenyl)-p-alaninu
1. krok
Sloučenina (A) se připravila podle popisu v 1. kroku příkladu 13 za použití 5-methyl-2-thiofen karboxylové kyseliny (5,2 g). Produkt se přečistil extrakcí roztokem zředěného hydroxidu sodného, okyselením zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a ex97 ·· · ·· • · · · • 4 · · 4 9
4 4944 4 4 4
4 4 4 4
4 4 44
4 4
4 9
4 4 4
4 4 4
44 trakcí do ethylacetátu. Organický extrakt se vysušil (Na2SO4) a zakoncentrováním se získala žlutooranžová pevná látka (2,2 g). 1H-NMR byla v souladu s požadovanou strukturou.
2. krok
Sloučenina (B) se připravila za použití produktu z 1. kroku (2,2 g) a za slučovacích podmínek popsaných ve 4. kroku příkladu 12. Reakce se zakoncentrovala a zbytek se rozdělil mezi ethylacetát a vodu. Organický extrakt se promyl nasyceným roztokem hydroxidu sodného, vysušil (Na2SO4) a zakoncentroval. Zbytek rekrystalizoval z ethylacetátu a získala se žlutohnědá pevná látka (3,5 g). 1H-NMR byla v souladu s požadovanou strukturou.
3. krok
Roztok produktu z 2. kroku (2,8 g) v THF (25 ml) se po kapkách přidával k roztoku dihydrátu chloridu cínatého v koncentrované kyselině chlorovodíkové (1,0 g/2 ml) při laboratorní teplotě až do okamžiku, kdy TLC prokázala úplné vymizení výchozí látky. Organické rozpouštědlo se odstranilo a vodná část se zneutralizovala roztokem uhličitanu sodného. Vodná část se extrahovala CH2CI2, vysušila (Na2SO4) a zakoncentrováním se získal žlutý prášek (1,1 g).1H-NMR byla v souladu s požadovanou strukturou.
4. krok
K roztoku produktu popsaného v 3. kroku (375 mg) a produktu z 1. kroku příkladu 9 (519 mg) v DMF (15 ml), se přidal chlorid rtuťnatý (326 mg) a triethylamin (182 mg). Směs se zahřívala 3 hodiny při 95 °C až 100 °C. Reakční směs se zchladila, smíchala s ethylacetátem (30 ml), míchala 30 minut a pak se přefiltrovala přes celitovou podušku. Filtrát se zakoncentroval a přečištěním zbytku za použití mžikové chromatografie (eluce 97,5% CHCI3- 2,5% CH3OH) se získala žlutohnědá pavná látka (415 mg).1 H-NMR byla v souladu s požadovanou strukturou.
5. krok
Roztok produktu ze 4. kroku (400 mg) v CH2CI2 (7,5 ml) a TFA (7,5 ml) se míchal 1 hodinu při laboratorní teplotě. Reakce se zakoncentrovala a zbytek se míchal 16 hodin při laboratorní teplotě v roztoku CH3OH (10 ml) a 1M roztoku hydroxidu sodného • •toto ·· to · (10 ml). Reakce se zastavila THF (0,8 ml) a zakoncentrovala. Zbytek se přečistil za použití HPLC na reverzní fázi, jak se uvádí výše, a získala se bílá pevná látka (80 mg). 1H-NMR byla v souladu s požadovanou strukturou.
Analýza vypočtená pro C21H23N5O6CI2.1,50 TFA. 0,50 H2O:
C, 39,79; H, 3,55; N, 9,67; S 4,43; Cl, 9,79;
Skutečné hodnoty: C, 39,50; H, 3,24; N, 9,58; S, 4,71; Cl, 10,22.
Příklad 15
Příprava trifluoroctové soli (3S)-N-[[4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)amino]-5-methyl-2thienyl]karbonyl]glycyl-3-(3,5-dichlor-2-hydroxyfenyl)-p-alaninu
Výše uvedená sloučenina se připravila podobným sledem reakcí používaných v přípravě sloučeniny popsané v příkladu 14, kromě toho, že se místo činidla použitého ve 4. kroku příkladu 14, použilo guanylační činidlo popsané v příkladu C (1. krok). HNMR byla v souladu s požadovanou strukturou.
Analýza vypočtená pro C20H21N2O5CI2S . 1,50 TFA . 0,25 H2O:
C, 40,04; H, 3,36; N, 10,15; S 4,65; Cl, 10,28;
Skutečné hodnoty: C, 39,82; H, 3,19; N, 10,17; S, 4,86; Cl, 10,69.
• · · · · ·
Příklad 16
Trifluoroctová sůl N-[[5-[(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)amin]-2-thienyl]karbonyl]-glycyl
3-(3,5-dichlor-2-hydroxyfenyl)-3-alaninu • fc · ·· fc • · · · * · · · · · ··· fcfcfcfc fcfc · fc· ··· ······« · · fcfcfcfc fcfc · fcfc · fcfc fcfc fcfc · · · fc··
z fM
100 ···· ΦΦ «· · φφ 9 • · · Φ φ Φ · « φφ • » Φ ΦΦΦΦ «φ φ • · ΦΦΦ Φ ΦΦΦΦ φφφ φ • ΦΦΦΦΦΦ ΦΦΦ ·· ·· ·· · ΦΦ ΦΦΦ
Požadovaná sloučenina se syntetizovala z výchozí 2-nitro-5-thiofenkarboxylové kyseliny použitím stejného sledu reakcí, jak je popsáno v příkladu 15. Pro guanylační reakci se použily podmínky popsané v kroku G, příkladu 17.
Analýza vypočtená pro C19HWN2O5CI2S . 1,50 TFA:
C, 39,36; H, 3,08; N, 10,43; S 4,78;
Skutečné hodnoty: C, 39,05; H, 2,79; N, 10,37; S, 4,90.
Příklad 17
Bis(trifluoroctová) sůl N-[[5-[(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)amino]-6-methoxy-3-pyridinyl]karbonyl]glycyl-3-(3,5-dichlor-2-hydroxyfenyl)-3-alaninu
• 0 * · 00
0 0 0 0 0 ιοί .:::
«0 00
1. krok
Směs 6-hydroxynikotinové kyseliny (20 g) a bezbarvé dýmající kyseliny dusičné (60 ml) (d = 1,50) se zahřívala 3 hodiny při 90 °C až 95 °C. Reakce se zchladila na laboratorní teplotu a za míchání nalila do 1,5 litru suspenze vody s ledem a po 15 minutách se přefiltrovala. Precipitát se promyl vodou a vysušením se získal světle žlutý prášek (9,3 g).
1H-NMR byla v souladu s požadovanou strukturou.
Analýza vypočtená pro CeH4N2O5.
C, 39,14; H, 2,19; N, 15,22.
Skutečné hodnoty: C, 39,08; H, 2,17; N, 15,19.
2. krok
Směs produktu z 1. kroku (5,0 g) a oxychlorid fosforitý (15 ml) se 3 hodiny zahřívala k refluxu. Reakčni směs se zchladila na laboratorní teplotu, přidala ke směsi vody s ledem a míchala 30 minut. Přidal se další led, aby směs zůstala během této doby zchlazená. Reakčni směs se extrahovala směsí THF-ether (1:2), organické extrakty se promyly nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušily (Na2SO4) a zakoncentrovaly. Zbytek rekrystalizoval ze směsi ether-hexan 1:1a získal se žlutý prášek (4,0 g).
1H-NMR byla v souladu s požadovanou strukturou.
3. krok
Roztok produktu z 2. kroku (1,6 g) v thionylchloridu (5,0 ml) se zahříval 3 hodiny v refluxu. Reakce se zchladila na laboratorní teplotu a odpařila v proudu dusíku. Zbytek se vysušil za vakua a použil se bez dalšího přečištění. V nádobě vysušené plamenem se v dusíkové atmosféře produkt z příkladu D (3,0 g) rozpustil v dimethylacetamidu (30 ml) a Ν,Ν-diizopropylethylaminu (2,3 g). Roztok se zchladil v ledové lázni a po kapkách se přidal roztok kyseliny chlorovodíkové (získané výše) v THF (20 ml). Reakce se míchala, zahřála na laboratorní teplotu a pak se zastavila vodou (25 ml). Směs se extrahovala ethylacetátem a organické extrakty se promyly nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušily (Na2SO4) a zakoncentrovaly. Výsledná žlutá pevná látka se rekrystalizovala z ethylacetátu a získal se světle žlutý prášek (3,4 g). 1H-NMR byla v souladu s požadovanou strukturou.
102 «444 4· «4 4 ·« 4 β · * «34 » · ·· «44 4 · 4 · 44 · « 4 4 · « 4 4«44 4 4 4 4
4444 «4 4 44 4 • 4 4« 44 4 44 44«
4. krok
Κ suspenzi methoxidu sodného (2,2 g) v methanolu (30 ml) se po kapkách přidal při 0 °C roztok produktu z 3. kroku (4,5 g) v methanolu (30 ml). Reakce se míchala 30 minut a pak se zastavila kyselinou octovou (2,3 ml). Reakce se zakoncentrovala a rozdělila mezi ethylacetát a vodu. Organické extrakty se vysušily (Na2SO4), reakce se zakoncentrovala a přečistila na koloně naplněné silikagelem (eluce směsí 80% ethylacetát - 20% hexan) a získala se světle žlutá pevná látka (3,5 g).
1H-NMR byla v souladu s požadovanou strukturou.
5. krok
Roztok produktu popsaný v 4. kroku (1,07 g) v ethanolu (25 ml) reagoval s katalytickým množstvím 3% Pt/C natrávené sírou při tlaku vodíku 34,5 kPa, 4 hodiny při laboratorní teplotě. Reakční směs se přefiltrovala a zakoncentrováním se získala bílá pevná látka (930 mg), která se použila bez dalšího přečištění. 1H-NMR byla v souladu s požadovanou strukturou.
6. krok
K roztoku produktu z 5. kroku (330 mg), G2 (276 mg) v DMF (10 ml) se přidal triethylamin (150 mg) a chlorid rtuťnatý (258 mg) a směs se zahřívala 16 hodin při 85 °C. Reakce se zchladila, smíchala s ethylacetátem (25 ml) a přefiltrovala. Filtrát se zakoncentroval a přečištěním zbytku na koloně naplněné silikagelem s elucí směsí 98% CH2CI2 - 2% methanol se získala bílá pevná látka (325 mg). 1H-NMR byla v souladu s požadovanou strukturou.
7. krok
Roztok produktu z 6. kroku (114 mg) s TFA (8 ml) a dichlormethanem (8 ml) se míchal 90 minut při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo se odpařilo a zbytek reagoval s roztokem 1M hydroxidu sodného (8 ml) a methanolu (8 ml) 16 hodin při laboratorní teplotě. Reakce se zastavila TFA (1 ml) a zakoncentrovala. Zbytek se přečistil za použití HPLC s reverzní fází, jak je popsáno výše, a získala se bílá pevná látka (76 mg). 1H-NMR byla v souladu s požadovanou strukturou.
Analýza vypočtená pro C2iH22N6O6CI2.2 TFA:
• · · · 9 • · · · · • ·
103. ::
C, 41,74; Η, 3,88; N, 12,70. Skutečné hodnoty: C, 41,47; H, 3,49; N, 12,85.
Příklad 18
Trifluoroctová sůl N-[[5-[(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)amin]-1,6-dihydro-1-methyl-6 -oxo-3-pyridinyl]karbonyl]glycyl-3-(3,5-díchlor-2-hydroxyfenyl)-p-alaninu
1. krok
Suspenze produktu z příkladu 17, 1. kroku (12,0 g) v methanolu (200 ml) se smíchala s koncentrovanou kyselinou sírovou (1 ml) a zahřála se k refluxu. Po 16 hodinách refluxu se směs stala homogenním roztokem a zchladila se na laboratorní teplotu. Přibližně polovina rozpouštědla se odstranila a poté produkt krystalizoval z roztoku. Směs se zchladila v ledové lázni, přefiltrovala a vysušením se získal žlutý prášek (16,7 g).
1H-NMR byla v souladu s požadovanou strukturou.
2. krok
Roztok produktu z 1. kroku (2,6 g) v DMF (40 ml) se zchladil na 0 °C v dusíkové atmosféře a smíchal se s 60% disperzí hydridu sodného v minerálním oleji (655 mg). Směs se míchala 45 minut při 0 °C a pak se naráz smíchala s jodmethanem (2,8 g). Reakce se míchala 16 hodin při laboratorní teplotě a pak se rozdělila mezi ethylacetát a vodu. Vodná složka se několikrát extrahovala dalším množstvím ethylacetátu a pak se smíchané organické extrakty promyly roztokem nasyceného chloridu sodného, vysušily (Na2SO4) a zakoncentrovaly. Zbytek se přečistil na koloně naplněné silikagelem (eluce směsí 2% methanol - 98% dichlormethan) se získala žlutá pevná látka (1,9 g). 1H-NMR byla v souladu s požadovanou strukturou.
3. krok
Roztok produktu z 2. kroku (2,6 g), methanolu (60 ml) a 2M roztoku hydroxidu sodného (60 ml) se míchala 16 hodin při laboratorní teplotě. Reakce se zastavila ledovou kyselinou octovou (6,9 ml) a zakoncentrovala. Zbytek se vysušil za vysokého vakua. Tato látka se pak refluxovala thionyl chloridem (100 ml) 3 hodiny v dusíkové atmosféře. Reakce se pak zchladila, zakoncentrovala a důkladným vysušením za vysokého vakua se získala žlutohnědá pevná látka (2,2 g). 1H-NMR byla v souladu s požadovanou strukturou. V plamenem vysušené nádobě se v dusíkové atmosféře rozpustil produkt z příkladu D (3,5 g) v Ν,Ν-dimethylacetamidu (35 ml) a diizopropylaminu (2,9 ml). Roztok se zchladil na 0 °C a zreagoval s roztokem chloridu kyseliny (1,9 g) (získaného dříve) v THF (35 ml). Reakce se míchala 30 minut a pak se zakoncentrovala za vysokého vakua pro odstranění rozpouštědla. Zbytek se rozdělil mezi ethylacetát a vodu a vodná část se několikrát extrahovala s dalším ethylacetátem. Smíchané organické extrakty se promyly několikrát vodou a pak se promyly nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušily (Na2SO4) a zakoncentrováním se získala žlutá pevná látka (1,3 g). 1H-NMR byla v souladu s požadovanou strukturou.
······ ··· «· • · · · · · ··· , Λ - · · · · ··· · ·
105 .......... · ♦ · * · · · · · · · ·
4. krok
Roztok produktu z 3. kroku (1,0 g) v THF (10 ml) a DMF (10 ml) reagoval s katalytickým množstvím 5% Pt/C při tlaku vodíku 34,5 kPa (5 psi) 4 hodiny při laboratorní teplotě. Reakční směs se přefiltrovala a zakoncentrovala. Zbytek se smíchal s minimálním množstvím THF a pomalu krystalizoval při laboratorní teplotě. Ke zkrystalizované směsi se přidal ekvivalentní objem ethylacetátu, který se nechal působut 15 minut. Směs se zchladila, přefiltrovala a promyla studeným ethylacetátem. Vysušením produktu se získala bílá pevná látka (730 mg). 1H-NMR byla v souladu s požadovanou strukturou.
5. krok
K roztoku produktu z 4. kroku (720 mg) a G2 (581 mg) v DMF (25 ml) se přidal triethylamin (304 mg) a chlorid rtuťnatý (544 mg). Směs se zahřívala 1 hodinu při 85 °C v dusíkové atmosféře. Reakční směs se zchladila a přefiltrovala přes celit. Filtrát se zakoncentroval a přečištěním na koloně naplněné silikagelem (eluce směsí 10% methanol - 90% chloroform) se získala bílá pevná látka (375 mg). 1H-NMR byla v souladu s požadovanou strukturou.
6. krok
Výše uvedená sloučenina se připravila se sloučeniny připravené v 5. kroku (360 mg) za použití postupu popsaného ve 14. příkladu (5. krok). Surový produkt se přečistil za použití HPLC na reverzní fázi, uvedené výše, a získala se bílá pevná látka (223 mg). 1H-NMR byla v souladu s požadovanou strukturou.
Analýza vypočtená pro C21H22N6O6CI2.2,5 TFA . 0,5 H2O:
C, 38,11; H, 3,14; N, 10,26; Cl, 8,65.
Skutečné hodnoty: C, 38,18; H, 3,05; N, 10,79; Cl, 9,34.
Příklad 19
Monohydrát trifluroctové soli N-[[6-chlor-5-[(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)amino]-3-pyridinyl]karbonyl]-glycyl-3-(3,5-dichlor-2-hydroxyfenyl)-p-alaninu
106
1. krok
Připravil se roztok chloridu cínatého (6,3 g) v koncentrované kyselině chlorovoídkové (10 ml) a po kapkách se přidal k roztoku produktu z 3. kroku, příkladu 17 (1,0 g) v THF (15 ml). Reakce se 15 minut míchala a pak se rekce zchladila na laboratorní teplotu. Organické rozpouštědlo se odstranilo a získal se precipitát gumovité konzistence.Vodná složka se dekantovala a gumovitý precipitát se rozdělil mezi ethylacetát a roztok zředěného hydrogenuhličitanu sodného. Vodná složka se několikrát extrahovala dalším ethaylacetátem a smíchané organické extrakty se pak promyly vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušily (Na2SO4) a zakoncentrovaly. Zbytek se vysušil za vakua a získal se žlutohnědý prášek (375 mg). 1H-NMR byla v souladu s požadovanou strukturou.
2. krok
Sloučenina popsaná v 1. kroku (365 mg) se guanylovala podle postupu použitého v 5. kroku příkladu 18. Surový produkt se přečistil na koloně naplněné silikagelem (eluce směsí 2% methanol - 98% chloroforom) a získala se nahnědlá hustá kapalina (205 mg).
1 H-NMR byla v souladu s požadovanou strukturou.
3. krok
Výše uvedená sloučenina se připravila za použití produktu z 2. kroku (200 mg) a následoval postup popsaný v 7. kroku, příkladu 17. Surový produkt se přečistil za použití HPLC na reverzní fázi, jak je popsáno výše, a získala se bílá pevná látka (53 mg).
1 H-NMR byla v souladu s požadovanou strukturou.
107
Analýza vypočtená pro C20H19N6O5CI3 . 1,7 TFA . 0,5 H2O:
C, 37,90; H, 3,09; N, 11,33; Cl, 14,34.
Skutečné hodnoty: C, 37,53; H, 2,71; N, 11,33; Cl, 15,01.
Příklad 20
Trifluroctová sůl N-[[5-[(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)amino]-1,6-dihydro-6-oxo-3-pyridinyl]karbonyl]glycyl-3-(3,5-dichlor-2-hydroxyfenyl)-3-alaninu
Výše uvedená sloučenina se připravila rozpuštěním produktu z přikladu 17, 6. kroku (353 mg) v 6M roztoku kyseliny chlorovodíkové (50 ml) při laboratorní teplotě po dobu 48 hodin. Reakce se zakoncentrovala a přečištěním zbytku HPLC s reverzní fází, jak je popsáno dříve, se získala bílá pevná látka (115 mg). 1H-NMR byla v souladu s požadovanou strukturou.
Analýza vypočtená pro C2oH2oN6 O6CI2. 1,25 TFA:
C, 41,33; H, 3,28; N, 12,85.
Skutečné hodnoty: C, 41,57; H, 3,29; N, 12,92.
Příklad 21
Příprava trifluoroctové soli (3S)-N-[[1,6-dihydro-6-oxo-5-[(1,4,5,6-tetrahydro-5-hydroxy-2-pyrimidinyl)amino]-3-pyridinyl]karbonyl]glycyl-3-(3,5-dichlor-2-hydroxyfenyl)-p-alaninu
108
Výchozí látka použitá v přípravě uvedené sloučeniny se připravila podle sledu reakcí popsaných v příkladu 17 (1. až 3. kroku). Místo produktu v příkladu D se ve slučovací reakci uvedené v 3. kroku použil chirální meziprodukt z příkladu G.
······ · · · ·· ··· ··« ···
1. krok
Sloučenina (A) se připravila podle postupu uvedeného ve 4. kroku, příkladu 17.
1H-NMR byla v souladu s požadovanou strukturou.
109 •· · · · ·····+· ·
2. krok
Roztok sloučeniny z 1. kroku (2,7 g) ve 4M bezvodé směsi HCI/dioxan (100 ml) se zahříval 72 hodin při 45 °C v dusíkové atmosféře. Zakoncentrováním dosucha se získala světle hnědá pevná látka (2,6 g).
1H-NMR byla v souladu s požadovanou strukturou.
3. krok
Roztok produktu z 2. kroku (1,85 g) a ethanolu (50 ml) zreagoval s katalytickým množstvím 5% Pt/C pod tlakem vodíku 34,5 kPa, 2 hodiny za laboratorní teploty. Reakční směs se přefiltrovala a zakoncentrovala a přečištěním zbytku pomocí HPLC na reverzní fázi se získala bílá pevná látka (507 mg). 1H-NMR byla v souladu s požadovanou strukturou.
4. krok
K roztoku produktu z 3. kroku (500 mg) a produktu z 1. kroku příkladu 4 (650 mg) v DMF (15 ml) se přidal triethylamin (304 mg) a chlorid rtuťnatý (408 mg) a směs se 2 hodiny zahřívala při 100 °C v dusíkové atmosféře. Reakční směs se zchladila na laboratorní teplotu, míchala 15 minut s ethylacetátem a pak se přefiltrovala. Filtrát se zakoncentroval a zbytek reagoval 1 hodinu při laboratorní teplotě s roztokem TFA (7 ml) a CH2CI2 (7 ml). Směs se zakoncentrovala, zbytek se přečistil pomocí HPLC s reverzní fází, jak je popsáno výše, a získala se bílá pevná látka (400 mg).
1H-NMR byla v souladu s požadovanou strukturou.
5. krok:
Roztok produktu ze 4. kroku (200 mg) se míchal 16 hodin při laboratorní teplotě s 1M hydroxidem sodným (8 ml) a methanolem (8 ml). Reakce se zastavila TFA (1 ml) a zakoncentrovala. Zbytek se přečistil pomocí HPLC s reverzní fází, jak je popsáno výše a získala se bílá pevná látka (79 mg). 1H-NMR byla v souladu s požadovanou strukturou.
······ · · · ·· • · · · · · · · ·
110 • · ··· ······· · • · · · ·· · ·· ···
Analýza vypočtená pro C21H22N6O7CI2. 1,5 TFA:
C, 40,46; H, 3,32; N, 11,80.
Skutečné hodnoty: C, 40,12; H, 3,57; N, 12,26.
Příklad 22
Příprava trifluroctové soli N-[[5-[(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)amino]-2-methoxy-3 -pyridinyl]karbonyl]glycyl-3-(3,5-dichlor-2-hydroxyfernyl)-3-alaninu.
X γϊ τ
O
111 • · · · · · · · · · • © · 9 9 9 9 99 9 ··· ······© · © ······ ··· • ·· ·· · ·· ···
1. krok
K roztoku 2-hydroxynikotinové kyseliny (10,0 g, 71,9 mmol) v koncentrované kyselině sírové (28,6 ml) se po kapkách přidala dýmavá kyselina dusičná (7,1 ml). Reakční směs se zahřívala 4 hodiny při 55 °C. Zchlazená reakční směs se nalila do vody s ledem. Produkt precipitoval ve formě žluté pevné látky. Precipitovaná pevná látka se odstranila filtrací, promyla vodou a vysušením na vzduchu se získal požadovaný produkt (7,2 g, 54% výtěžek). NMR byla v souladu s požadovanou strukturou.
2. krok:
Roztok produktu z 1. kroku (5,0 g, 27,2 mmol) v oxychloridu fosforitém (13,5 g) se refluxoval 4,5 hodiny. Zchlazená reakční směs se nalila do ledové vody (200 g). Výsledná směs se míchala 30 minut a extrahovala směsí tetrahydrofuran/ethylacetát (2/1). Organická vrstva se promyla solankou, vysušila nad Na2SO4 a přefiltrovala. Zakoncentrováním filtrátu se získal olej. Smícháním oleje se směsí hexan/ether (4/1) se získal požadovaný produkt ve formě jasně žlutého prášku (5,0 g, 91 % výtěžek). NMR byla v souladu s požadovanou strukturou.
3. krok
Roztok produktu z 2. kroku (3,1 g, 15,3 mmol) v thionylchloridu (8,1 ml) se refluxoval 4,5 hodiny. Zbylý thionylchlorid se odstranil z reakční směsi za sníženého tlaku a získal se světle hnědý olej. Vysušením oleje za vakua se získal produkt ve formě žluté pevné látky (2,7 g, 79% výtěžek). NMR byla v souladu s požadovanou strukturou.
4. krok
K roztoku produktu z příkladu D (5,5 g, 14,8 mmol) v N,N-dimethylacetamidu (40 ml) a tetrahydrofuranu (15 ml) se přidal diizopropylethylamin (3,7 g, 4,9 ml) a reakční směs se zchladila na -5 °C. K reakční směsi se během 15 minut přidal roztok produktu z 3. kroku (3,1 g, 14,1 mmol) v tetrahydrofuranu (25 ml). Reakční směs se míchala 30 minut při -5°C a pak se zahřála na laboratorní teplotu. Po 3 hodinách se z rekční směsi za sníženého tlaku odstranil tetrahydrofuran. Reakční směs se nalila do ledové vody. Precipitovaná pevná látka se oddělila filtrací, promyla vodou a vysušením na vzduchu se získal produkt ve formě žluté pevné látky (6,2 g, 85 % výtěžek). NMR byla v souladu s požadovanou strukturou.
112
4« 4 • 4 4 • 4 · 4
44444
4 4
4
5. krok:
Roztok produktu z 4. kroku (4,0 g, 7,7 mmol) se míchal 4 hodiny při 0 °C s methoxidem sodným (1,67 g, 30,8 mmol) v methanolu (45 ml). Reakce se zneutralizovala kyselinou octovou. Z rekční směsi se odstranil methanol a přečištěním surového produktu chromatografii (silikagel, směs ethylacetát-toluen, 6/4) se získal požadovaný produkt ve formě žluté pevné látky (2,5 g, 67% výtěžek). NMR byla v souladu s požadovanou strukturou.
6. krok
Směs produktu z 5. kroku (0,99 g, 1,9 mmol), 3% platiny na uhlíku a methanolu reagovala 16 hodin s H2 při tlaku 34,5 kPa a laboratorní teplotě. Platinový katalyzátor se odstranil filtrací. Methanol se odstranil za sníženého tlaku a získal se požadovaný produkt ve formě žluté pevné látky (0,62 g, 70% výtěžek). Tento produkt se použil v následující reakci bez dalšího přečištění. NMR byla v souladu s požadovanou strukturou.
7. krok
Směs produktu z 6. kroku (0,26 g, 0,54 mmol), G2 (0,18 g, 0,59 mmol), triethylaminu (0,25 g, 1,78 mmol), chloridu rtuťnatého (0,16 g, 0,59 mmol) a N,N-dimethylaformamidu (15 ml) se zahřívala 16 hodin při 90 °C až 95 °C. Zchlazená reakční směs se přefiltrovala přes krátkou klonu naplněnou celitem s ethylacetátem (40 ml) a pak dichlormethanem (30 ml). Po zpracování surové směsi chromatografii (silikagel, CH2CI2-CH3OH-NH4OH, 95/5/0,5) se získal produkt ve formě žluté pevné látky (0,31 g, 76% výtěžek). NMR byla v souladu s požadovanou strukturou.
8. krok
Roztok produktu ze 7. kroku (0,31 g, 0,41 mmol) se míchal 2 hodiny při laboratorní teplotě s kyselinou trifluoroctovou (3,5 ml) a dichlormethanem (7,0 ml). Kyselina trifluoroctová a dichlormethanem se odstranila za sníženého tlaku a surová směs reagovala 18 hodin při laboratorní teplotě s methanolem (5 ml) a roztokem hydroxidu dodného (2M, 2,5 ml). Přidáním kyseliny octové se zneutralizoval hydroxid sodný. Odstraněním methanolu se získala surová směs. Surová směs se přečistila za použití
113
HPLC s reverzní fází a získala se výše uvedená sloučenina ve formě bílé pevné látky (0,10 g, 36% výtěžek).
Analýza vypočtená pro C21H22N6O6CI2. 1,3 CF3COOH . 0,25H2O:
C, 41,80; H, 3,54; N, 12,39, Cl, 10,46;
Skutečné hodnoty: C, 42,12; H, 3,84; N, 11,87; Cl, 10,99.
Příklad 23
Příprava trifluoroctové soli N-[[5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)amino]-1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridinyl]-karbonyl]glycyl-3-(3,5-dichlor-2-hydroxyfenyl)-p-alaninu
Roztok produktu ze 7. kroku (0,21 g, 0,28 mmol), příkladu 22, v dioxanu (4 ml) reagovala s 6M HCI (6 ml) 72 hodin při laboratorní tepltě. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku a přečištěním surové směsi pomocí HPLC s reverzní fází za použití směsi acetonitril-voda, jako elučního činidla, se získla požadovaná sloučenina ve formě ne zcela bílé pevné látky (0,052 g, 27% výtěžek).
Analýza vypočtená pro C20H20N6O6CI2. 1,6 CF3COOH:
C, 40,17; H, 3,14; N, 12,11;
Skutečné hodnoty: C, 40,10; H, 3,22; N, 11,84;
Příklad 24 ···· ·· • · « • · ·
114· ·· · ·· ·· ·· · • 9 9
9 9 9
9 9 999
Příprava trifluoroctové soli N-[[5-[(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)amino]-1 methyl-1H-pyrazol-3yl]karbonyl]glycyl-3-(3,5-dichlor-2-hydroxyfenyl)-p-alaninu
···* ·· ·· ·
1. a 2. krok syntézy cílové sloučeniny se prováděl podle postupů uvedených v literatuře (Justus Liebigs. Ann. Chem, 512, 97, 1934 a respektive J.HeterocycIic Chem. 21, 737, 1994).
3. krok
K roztoku produktu z 2. kroku (0,9 g, 5,3 mmol) a G2 (1,9 g, 5,9 mmol) v DMF (25 ml), se přidal triethylamin (2,5 ml, 17,6 mmol) a chlorid rtuťnatý (1,6 g, 5,9 mmol). Po 18 hodinovém chlazení na 80 °C až 85 °C se reakční směs zchladila a přefiltrovala přes kolonu s celitem. Zbytek se promyl dichlormethanem a smíchané frakce se zakoncentrovaly. Zbytek se rozpustil v dichlormethanu a promyl vodou a solankou. Po vysušení nad síranem sodným se směs přefiltrovala a zakoncentrovala. Surová oranžová pevná látka (1,8 g) se přečistila chromatograficky na silikagelu (hexan/ethylacetát 1/1) a získl se N-Boc chráněný produkt ve formě ne zcela bílé pevné bílé látky (1,4 g).
4. krok
K roztoku produktu z 3. kroku (2,4 g, 5,5 mmol) v ethanolu (50 ml) se přidal vodný hydroxid lithný (526 mg v 5 ml vody). Reakční směs se míchala 24 hodin při laboratorní teplotě. K reakční směsi se přidala kyselina octová (22 ml) a směs se míchala 15 minut. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se surová směs přečistila HPLC s reverzní fázi (acetonitril/voda obsahující trifluoroctovou kyselinu) a získal se produkt ve formě soli TFA jako husté bílé kapaliny. Zbytek se smíchal s kyselinou chlorovodíkovou a (4M roztok v dioxanu) a míchal 10 minut. Reakce se zakoncentrovala kvůli odstranění rozpouštědla a opakováním celého procesu dvakrát se získal požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky (3,9 g). Produkt se použil v následujícím kroku bez dalšího přečištění.
5. krok:
K roztoku produktu ze 4. kroku (0,9 g, 3,7 mmol) v DMF (15 ml) se při 0 °C přidal N-methylmorfolin (605 ml, 5,5 mmol) a následně izobutylchlorformiát (475 ml, 3,7 mmol). Po 5 minutovém míchání se do reakce injekčně přidal roztok produktu z kroku D v DMF (10 ml) obsahující N-methylmorfolin (605 ml, 5,5 mmol). Směs se následně míchala 1 hodinu při 0 °C a 36 hodin za laboratorní teploty. Rozpouštědlo se odstranilo za
116 • · · · · · sníženého tlaku a přečištěním zbytku HPLC s reverzní fázi (acetonitril/voda obsahující trifluoroctovou kyselinu) se získal produkt (525 mg) ve formě soli TFA.
6. krok
K roztoku produktu z 5. kroku (540 mg, 1 mmol) v ethanolu (50 ml) se přidal vodný hydroxid lithný (144 mg v 10 ml vody). Reakční směs se míchala 24 hodin při laboratorní teplotě. Do reakční směsi se pak přidala se kyselina octová (305 ml) a směs se míchala 15 minut. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se surová směs přečistila HPLC s reverzní fázi (acetonitril/voda obsahující trifluoroctovou kyselinu) se získal požadovaný produkt (486 mg, 75% výtěžek) ve formě soli TFA.
Analýza vypočtená pro C19H21N7O5CI2.1,5 CF3CO2H:
C, 39,48; H, 3,39; N, 14,65.
Skutečné hodnoty: C, 39,29; H, 3,14; N, 14,72.
NMR a MS byly v souladu s požadovanou strukturou.
Příklad 25
Příprava trifluoroctové soli N-[[5-[(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)amino]-1H-pyrazol-3-yl]karbonyl]-glycyl-3-(3,5-dichlor-2-hydroxyfenyl)^-alaninu
Sloučenina se připravila podle příkladu 24 použitím benzylhydrazinu místo methylhydrazinu v 2. kroku. Z výsledné sloučeniny N-benzalpyrazolu se odstranila chránící skupina v posledním kroku za podmínek katalytické hydrogenace (5% Pd/C, 138 kPa, laboratorní teplota, 26 hodin). Tato reakce se prováděla za použití směsi kyselina octová-trifluoroctová kyselina (4/1) jako rozpouštědla.
Analýza vypočtená pro C^H^N/OsCh . 1,75 CF3CO2H . 1,25H2O:
• · ·· ··· · · · · · • · · · * · · ♦· ♦· «· *
C, 39,56; Η, 3,32; Ν, 13,88. Skutečné hodnoty: C, 36,35; H, 2,96; N, 14,28.
NMR a MS byly v souladu s požadovanou strukturou.
Příklad 26
Výše uvedená sloučenina se připravila podle popisu v příkladu 9 s tím rozdílem že se místo produktu v příkladu R, 4. Kroku, použil produkt z příkladu S.
Analýza vypočtená pro C2iH22BrlN6O6.2 CF3CO2H . 0,25 H2O
C, 33,60; H, 2,76; N, 9,40
Skutečné hodnoty: C, 34,23; H, 2,35; N, 9,72
Příklad 27
(2)
Ci
Cl
Cl
Cl ·· · · ·· ·
• · • · • · · · • · · · • · ·
Výchozí látka nezbytná v této přípravě se vyrobila podle postupu v příkladu 21,
1. kroku.
118 * ···· « ·
1. krok
Roztok výchozí látky (1,4 g) v ethanolu (50 ml) reagoval 5 hodin při laboratorní teplotě s katalytickým množstvím 5% Pt/C při tlaku 34,5 kPa. Reakční směs se přefiltrovala, zakoncentrovala, a vysušením se získala bílá pevná látka (1,1 g). 1H—NMR byla v souladu s požadovanou strukturou.
2. krok
Sloučenina 2 se připravila podle experimentálního postupu v 21. příkladu, 4. kroku.1 H-NMR byla v souladu s požadovanou strukturou.
3. krok
Esterová skupina ve sloučenině 2 se hydrolyzovala podle experimentálního postupu v 21. příkladu, 5. kroku. 1H-NMR byla v souladu s požadovanou strukturou. Analýza vypočtená pro C22H24N6O7CI2. 1,50 TFA. 0,25 H2O:
C, 41,08; H, 3,59; N, 11,50.
Skutečné hodnoty: C, 41,03; H, 3,69; N, 11,45.
119
• · · · «9 • · · · · » ' · · · · · »
120
Výchozí látka, nezbytná v této přípravě, se připravila podle popisu v příkladu 18,
1. kroku.
1. krok
Sloučenina 1 se připravila podle postupu uvedeném v příkladu 18,
2. kroku, s tím rozdílem, že jako alkylační činidlo se místo jodmethanu použil 2-methoxyethoxymethylchlorid. 1H-NMR byla v souladu s požadovanou strukturou.
2. krok
Roztok produktu popsaného v 1. kroku (4,6 g) v methanolu (50 ml) reagoval 2 hodiny při laboratorní teplotě s katalytickým množstvím 5% Pt/C při tlaku vodíku 34,5 kPa. Reakční směs se přefiltrovala, zakoncentrovala a vysušením se získal viskózní olej (4,3 g). 1H-NMR byla v souladu s požadovanou strukturou.
3. krok
Část produktu z 2. kroku (2,0 g) se guanylovala za použití reakčních podmínek popsaných v 4. kroku příkladu 21 a získal se produkt 3 ve formě viskózního oleje zlaté barvy (890 mg). 1H-NMR byla v souladu s požadovanou strukturou.
4. krok
Esterová skupina produktu 3 se hydrolyzovala za použití experimentálního postupu uvedeného v příkladu 21, 5. kroku. 1H-NMR byla v souladu s požadovanou strukturou.
5. krok
Produkt ze 4. kroku se sloučil s produktem z příkladu I a následoval postup uvedený v příkladu 12, 4. kroku. 1H-NMR byla v souladu s požadovanou strukturou.
6. krok
Esterová skupina produktu z 5. kroku se hydrolyzovala za použití experimentálního postupu uvedeného v příkladu 21, 5. kroku. 1H-NMR byla v souladu s požadovanou strukturou
121 ··*··· ··· · · • * · 9 9 9 · · · 4 · · · · · · ·· 9 9 9 9999909 9
9 9 9 9 9 · · ·
99 99 9 ··
Analýza vypočtená pro C25H3iN6O9Br2.1,75 TFA . 0,25 H2O:
C, 37,07; H, 3,63; N, 9,10.
Skutečné hodnoty: C, 36,86; H, 3,66; N, 9,39.
Příklad 29
Produkt z příkladu 28, 5. kroku se použil jako výchozí látka v tomto postupu.
1. krok
Část výchozí látky (425 mg) reagovala čtyři hodiny při laboratorní teplotě s nasycenou bezvodou HCI v ethanolu (10 ml). Reakční směs se zakoncentrovala na suchý zbytek a produkt se použil v následujícím kroku bez přečištění.
2. krok
Esterová skupina surového produktu z 1. kroku se hydrolyzovala podle postupu v 5. kroku 21. příkladu.1 H-NMR byla v souladu s požadovanou strukturou.
Analýza vypočtená pro C2iH22N6O7Br2. 1,75 TFA . 0,25 H2O:
C, 35,27; H, 2,93; N, 10,07.
Skutečné hodnoty: C, 35,21; H, 3,16; N, 10,27.
« ·« * «0
Výše uvedená sloučenina se připravila podle postupu popsaného v příkladu G. V kroku 2A se místo 3,5-dichlorsalicyíaldehydu použil 3-jod-5-bromsalicylaldehyd.
Příklad T
Výše uvedená sloučenina se připravila podle postupu popsaného v příkladu G. V kroku 2A se místo 3,5-dichlorsalicylaldehydu použil 3-brom-5-chlorsalicylaldehyd. Podobně, v kroku 2B se použil místo S-fenylglycinolu R-fenylglycinol.
123
Příklad U
Výše uvedená sloučenina se připravila podle postupu popsaného v příkladu D. Racemická směs získaná v 2. kroku se rozpustila, jak je popsáno níže.
·« » • · • · • · · · · · · « • · · ·* ·
124 • · « • · «
1. krok:
K racemickému aminoesteru hydrochloridu (50,0 g, 158,9 mmol), získaného v 2. kroku příkladu D, v CH2CI2 (500 ml) a vodě (380 ml) se přidal NaHCO3 (38,2 g, 454,5 mmol). Směs se míchala 10 minut při laboratorení teplotě za prudkého vývoje plynu. Během 20 minut se za rychlého míchání přidal roztok benzylchlorformiátu (43,4 g, 222,8 mmol) v CH2CI2 (435 ml). Po 40 minutách se reakční směs nalila do oddělené nálevky a oddělil se organický roztok. Vodná fáze se promyla CH2CI2 (170 ml). Smíchaný organický roztok se vysušil (MgSO4) a zakoncentroval se za vakua. Výsledná pevná látka gumovité konzistence se rozsuspendovala v hexanu a oddělila filtrací. Žlutohnědá pevná látka se vysušila ve vakuu a získal se požadovaný racemický produkt, (62,9 g, 96% výtěžek). Pomocí HPLC s reverzní fází za použití chirální kolony se oddělily jednotlivé enantiomery, A a B. Použila se kolona Whelk-0 (R,R), částice o velikosti 10 pm a mobilní fáze 90:10 heptan:ehanol. Optická čistota byla stanovena >98% použitím analytické HPLC s podobným rozpouštědlem a za obdobných podmínek.
1 H-NMR byla v souladu s požadovanou strukturou.
Krok 2A
K roztoku enantiomeru A, 1. krok (57,9 g, 140,4 mmol) v CH2CI2 (600 ml) se pomocí hadičky přidal trimethylsilyljodid (33,7 g, 168,5 mmol) v CH2CI2 (125 ml). Oranžový roztok se míchal 1 hodinu při laboratorní teplotě. Po kapkách se během 15 minutového míchání k roztoku přidával methanol (27,3 ml, 674,1 mmol). Zakoncentrováním reakčního roztoku za vakua se získal oranžový olej. Zbytek se rozpustil v methyl tbutyletheru (670 ml) a extrahoval s 1M HCI (420 ml) a vodou (1 χ 230 ml, 1 χ 130 ml). Vodné extrakty se znovu promyly s MTBE (130 ml). K vodnému roztoku se po malých částech přidal pevný NaHCO3 (52,9 g, 630 mmol). Zásaditá vodná směs se extrahovala MTBE (1 χ 1,2 I, 2 x 265 ml). Smíchaný organický roztok se promyl solankou a zákon125 • · • · · « · · « · · ·· ··· centrováním ve vakuu se získal požadovaný produkt (28,6 g, 73% výtěžek). 1H-NMR byla v souladu s požadovanou strukturou.
Krok 2B
K roztoku enantiomeru B, z 1. kroku sloučeny z příkladu 1 (38,5 g, 93,4 mmol) v CH2CI2 (380 ml), se pomocí hadičky přidal trimethylsilyljodid (25,0 g, 125,0 mmol) v CH2CI2 (80 ml). Oranžový roztok se míchal 1,5 hodiny při laboratorní teplotě. Po kapkách se pak přidal methanol (20,0 ml, 500,0 mmol) a roztok se míchal 20 minut. Zakoncentrováním reakčního roztoku za vakua se získal oranžový olej. Zbytek se rozpustil v diethyletheru (450 ml) a extrahoval 1M HCI (320 ml) a vodou (1 x 200 ml, 1 x 100 ml). Vodné extraky se opět promyly diethyletherem (100 ml). K vodnému roztoku se po malých částech přidal pevný NaHCO3 (40,1 g, 478 mmol). Zásaditá vodná směs se extrahovala diethyletherem (1 x 1,0 I, 2 x 200 ml). Smíchaný organický roztok se promyl solankou a zakoncentrováním ve vakuu se získal požadovaný produkt (20,8 g, 80% výtěžek).
Analýza vypočtená pro CHH13CI2NO3:
C, 47,50; H, 4,71; N, 5,04.
Skutečné hodnoty: C, 47,11; H, 4,66; N, 4,93.
Produkt z kroku 2B se přeměnil na požadovaný meziprodukt za použití reagencií a podmínek popsaných ve 4. a 5. kroku příkladu G.
Příklad V • · · ·
Výše uvedená sloučenina se připravila podle postupu popsaného v příkladu G V kroku 2A se místo 3,5-dichlorsalicylaldehydu použil 5-brom-3-jodbenzaldehyd.
Příklad 30
K míchanému roztoku methyl-(4-methoxy-2-aminopikolinátu) (602 mg, 3,3 mmol) (JACS, 78, 4130, 1956) v CH2CI2 (20 ml) se přidal benzoylizothiokyanát (1 ml, Aldrich) a reakční směs se míchala 90 minut při laboratorní teplotě. Směs se zředila etherem «••4 «4
4
127
4 4
4444 4 4 (20 ml). Směs se zchladila v ledové lázni, pevná látka se přefiltrovala, promyla etherem a vysušením se získala požadovaná sloučenina (828 mg, 73,27% výtěžek) ve formě pevné bílé látky: 1H NMR: 300MHz bylo v souladu s předpokládanou strukturou.
2. krok Příprava
och3
K míchanému roztoku produktu z 1. kroku (750 mg, 2,17 mmol) v methanolu (30 ml) se v dusíkové atmosféře přidal NaOMe (538 mg). Reakční směs se míchala 2 hodiny za laboratorní teploty. Reakce se zastavila ledovou kyselinou octovou (0,575 ml) a míchala se 15 minut za laboratorní teploty. Pevná látka se přefiltrovala za vakua, promyla ledovým methanolem a vysušením se získala požadovaná sloučenina (385 mg, 73% výtěžek) ve formě bílé pevné látky: 1H NMR: 300MHz bylo v souladu s předpokládanou strukturou.
3. krok
Příprava • ·
K míchanému roztoku produktu z 2. kroku (364 mg, 1,5 mmol) v methanolu (20 ml) se přidal jodmethan (0,25 ml). Reakční směs se zahřívala za refluxu 2 hodiny. Směs se zchladila na laboratorní teplotu a zakoncentrováním se získala požadovaná sloučenina (560 mg) ve formě bílé pevné látky: 1H NMR: 300MHz bylo v souladu s předpokládanou strukturou.
4. krok
Příprava
K míchanému roztoku produktu z 3. kroku (500 mg, 1,30 mmol) v N,N-dimethylacetamidu (10 ml) se přidal 1,3-diamino-2-hydroxypropan (123 mg, 1,37 mmol). Reakční směs se zahřívala 2 hodiny při 90 °C. Zakoncentrováním směsi za vakua se získal surový produkt, jehož přečištěním HPLC s reverzní fází se získala požadobvaná sloučenina (228 mg) ve formě bílé pevné látky. 1H NMR: 300MHz bylo v souladu s předpokládanou strukturou.
129
4444 44
• 4 4 4
4 4 · • · · ΐ
4 4 4 · • 44444 4 4
4 4 ·
4
5. krok Příprava
K míchanému roztoku produktu z 4. kroku (200 mg) v methanolu (3 ml) a THF (3 ml) se přidal roztok 1M NaOH (3 ml). Reakční směs se míchala 1 hodinu při laboratorní teplotě. Zakoncentrováním směsi za vakua se získal olej gumovité konzistence, který se smíchal s vodou (2 ml) a zneutralizoval se 1M HCI (3 ml). Směs se zakoncentrovala za vakua a získal se surový produkt, jehož přečištěním HPLC s reverzní fází se získala požadovaná sloučenina (228 mg) ve formě bílé pevné látky.
1H NMR: 300MHz bylo v souladu s předpokládanou strukturou.
6. krok .Příprava
K míchanému roztoku produktu z 5. kroku (151,25 mg, 0,5 mmol) v N,N-dimethylacetamidu (5 ml) se přidal 4-methylmorfolin (202 mg, 2 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol (67 mg, 0,5 mmol) a produkt aminoesteru z příkladu R (208,5 mg, 0,5 mmol). Směs se míchala 5 minut při laboratorní teplotě. Reakční směs pak reagovala s 1-[3-(dimethylamino)propyl-3-ethylkarbodiimidem (96 mg, 0,5 mmol) a 4(dimethylamin)pyridinem (10 mg). Reakční směs se míchala 72 hodin při laboratorní »»
·
130 • 9 9 9 ·
9999 9 9 teplotě v atmosféře dusíku. Reakční směs se zastavila vodou (1 ml) a zakoncentrováním za vakua se získal surový produkt, jehož přečištěním HPLC s reverzní fází se získala požadovaná sloučenina (42 mg) ve formě bílé pevné látky. 1H NMR: 400MHz bylo v souladu s předpokládanou strukturou.
7. krok
Příprava
K míchanému roztoku produktu 6. kroku (35 mg) v methanolu (3 ml) a THF (3 ml) se přidal roztok 1M NaOH (3 ml). Reakční směs se míchala 1 hodinu při laboratorní teplotě. Směs se zakoncentrovala za vakua, získal se olej gumovité konzistence, který se smíchal s vodou (2 ml) a zneutralizoval 1M HCI (3 ml). Směs se zakoncentrovala za vakua a získal se surový produkt, jehož přečištěním HPLC s reverzní fází se získala požadovaná sloučenina (22 mg) ve formě bílé pevné látky. 1H NMR: 400MHz bylo v souladu s předpokládanou strukturou.
Analýza vypočtená pro C22H24 N6O7BrCI. 2TFA, 0,5H20:
C, 37,22; H, 3,25; N, 10,04.
Skutečné hodnoty: C, 36,91; H, 3,17; N, 10,02.
• ·
131 • fcfcfcfcfc · ·* · « • · · fcfcfc · ··· ···· · • · fcfcfc · ···· · ·
Příklad 31
H i
.N,
HO
1. krok Příprava
K míchanému roztoku produktu z 4. kroku příkladu 30 (900 mg) v ledové kyselině octové (10 ml) se přidal 48% HBr (10 ml). Reakční směs se zahřívala 3 hodiny za refluxu. Směs se zchladila na laboratorní teplotu a míchala 18 hodin za laboratorní teploty. Směs se zakoncentrovala za vakua a získal se surový produkt, jehož přečištěním HPLC s reverzní fází se získala požadovaná sloučenina (720 mg) ve formě oleje gumovité konzistence.
1H NMR: 300MHz bylo v souladu s předpokládanou strukturou.
2. krok Příprava
•44« 44
132
K míchanému roztoku produktu z 1. kroku (720 mg, 1,7 mmol) v N,N-dimethylacetamidu (10 ml) se přidal 4-methylmorfolin (520 mg, 5,2 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol (221 mg, 1,71 mmol) a produkt aminoesteru z příkladu R (710 mg, 1,71 mmol). Směs se míchala 5 minut pří laboratorní teplotě. Reakční směs reagovala s 1-[3-(dimethylamin)propyl-3-ethylkarbodiimidem (211 mg, 1,7 mmol) a 4-(dimethylamin)pyridinem (10 mg). Reakční směs se míchala 72 hodin při laboratorní teplotě v dusíkové atmosféře. K reakční směsi se pak přidala voda (1 ml) a zakoncentrováním za vakua a získal se surový produkt, jehož přečištěním HPLC s reverzní fází se získala požadovaná sloučenina (182 mg) ve formě bílé pevné látky. 1H NMR: 300MHz bylo v souladu s předpokládanou strukturou.
3. krok
Příprava
K míchanému roztoku produktu z 2. kroku (100 mg) v methanolu (3 ml) a THF (3 ml) se přidal 1M roztok NaOH (3 ml). Reakční směs se míchala 1 hodinu při laboratorní
133 • 000 • · Φ 0 • 0 ·· 00 ·· 0 • · ·
0 0 0
0 0 00*0 0 « 0 0
0 teplotě. Zakoncentrováním směsi za vakua se získal olej gumovité konzistence, ke kterému se přidala voda (2 ml), a zneutralizoval se 1M HCI (3 ml). Zakoncentrováním za vakua a získal se surový produkt, jehož přečištěním HPLC s reverzní fází se získala požadovaná sloučenina (42 mg) ve formě bílé pevné látky.
1H NMR: 300MHz bylo v souladu s předpokládanou strukturou.
Analýza vypočtená pro C2iH22N6O7BrCI. 1,5TFA, 0,5H20:
C, 37,64; H, 3,22; N, 10,97.
Skutečné hodnoty: C, 37,56; H, 3,05; N, 10,99.
Příklad 32
TFA
Br «
φφφφ · · • φ β ·
Κ roztoku produktu z 3. kroku, příkladu 9 (860 mg, 2,45 mmol) a produktu z příkladu T (1,0 g, 2,41 mmol) v dimethylacetamidu (24 ml) se při 0°C přidal HOBT (358 mg, 2,64 mmol) a následně N-methylmorfolin (0,6 ml, 5,15 mmol). Reakční roztok se míchal 15 minut a pak se přidal EDC (470 mg, 2,45 mmol). Směs se zahřívala přes noc na laboratorní teplotu. Pak se zakoncentrovala za vakua a zbytek se rozdělil mezi ethylacetát a vodu. Vodný roztok se extrahoval ethylacetátem a smíchané organické vrstvy se vysušily (Na2SO4) a zakoncentrovaly. Zbytek se přečistil RP HPLC (s výchozím gradientem 90:10 voda/TFA:MeCN, retenční čas 22,5 min) a získal se požadovaný sloučený produkt zahrnující obnovenou sloučeninu B (480 mg). K této látce (sloučenina B) se přidal 1M vodný NaOH (6 ml) a směs se míchala 3 hodiny. Roztok se okyselil pomocí TFA na pH 4. Přečištěním směsi RT HPLC (s výchozím gradientem 95:5 voda/TFA:MeCN, retenční čas 24,5 min) se získal požadovaný produkt (160 mg, 8% výtěžek pro dva kroky).
Analýza vypočtená pro C21H22 BrCI N5O6 + 2,4 TFA:
C, 36,74; H, 2,92; N, 9,96.
Skutečné hodnoty: C, 36,83; H, 3,07; N, 9,88.
1H NMR bylo v souladu s předpokládanou strukturou.
135 • · · · · · ···· 9 9 9
A A · A A A A · A A
Příklad 33 o2n,
HO'
COjCHj 5% Pd/C nh2 r
ΗΟ'^Ν'
COjCH3
1. krok
Roztok látky z 2. kroku příkladu 18 (5,72 g) v THF (80 ml) reagoval s katalytickým množstvím 5% Pd/C při tlaku vodíkové atmosféry 34,5 kPa, 2 hodiny za laboratorní teploty. Reakční směs se přefiltrovala a zbytek se promyl DMF (250 ml). Filtrát se zakoncentroval, zbytek se promyl etherem, přefiltroval a vysušením na vzduchu se získal hnědý prášek (4,9 g), který se použil přímo v následujícím kroku bez dalšího přečištění. 1H NMR bylo v souladu s předpokládanou strukturou.
2. krok
Látka z 1. kroku (500 mg) se guanylovala za použití tris BOC činidla a podmínek popsaných v 4. kroku příkladu 21, čímž se získal požadovaný produkt (128 mg) ve formě zlaté sklovité látky.
1H NMR bylo v souladu s předpokládanou strukturou.
• · · · · ······· · · • · · ·· · · · · • 4 · · ·Φ · · · · · ·
136
3. krok
Esterová skupina produktu z 2. kroku se hydrolyzovala za použití experimentálního postupu uvedeného v 5. kroku příkladu 21. 1H NMR bylo v souladu s předpokládanou strukturou.
Analýza vypočtená pro CnH14 N4O4. 1,5 TFA:
C, 38,45; H, 3,57; N, 12,81
Skutečné hodnoty: C, 38,32; H, 3,77; N, 12,80.
4. krok
Požadovaná sloučenina se připravila použitím stejného postupu popsaného ve
4. kroku příkladu 12 sloučením produktu popsaného v 3. kroku s produktem z příkladu R. 1H NMR bylo v souladu s předpokládanou strukturou.
5. krok
Esterová skupina produktu ve 4. kroku se hydrolyzovala podle postupu popsaného u 5. kroku 12. příkladu. 1H NMR bylo v souladu s předpokládanou strukturou. Analýza vypočtená pro C21H22 N6O7BrCI. 1,5TFA . 0,25 H2O:
C, 37,86; H, 3,18; N, 11,04; Cl, 4,66; Br, 10,50.
Skutečné hodnoty: C, 37,60; H, 3,26; N, 11,20; Cl, 4,79; Br, 10,19
Příklad 34
137
Výše uvedená sloučenina se připravila podle postupu popsaného v příkladu 33.
Ve 4. kroku se produkt příkladu H použil místo produktu příkladu R.
Analýza vypočtená pro C21H22 N6O7BrCI. 2,0 TFA. 0,5H2O:
C, 36,49; H, 3,06; N, 10,21
Skutečné hodnoty: C, 36,10; H, 2,83; N, 10,29.
Příklad 35
4444444 · •4 · ·· »·*
Výše uvedená sloučenina se připravila podle postupu popsaného v příkladu 33. Ve 4. kroku se místo produktu příkladu R použil produkt příkladu V. Analýza vypočtená pro C2iH22 N6O6Br2. 1,75 TFA:
C, 35,76; H, 3,03; N, 10,21 Skutečné hodnoty: C, 35,58; H, 3,07; N, 10,61.
······ ·«· · · · ··· · · · ···· iM : : *·:· *: : :
• · ·· · · · «· · · ·
Příklad 36 s
2) hydrolýza
2) NaOH
• •toto toto · · to toto · · ··
139 · · « « * · ···· to · · · · · · • · toto ·· ·
1. krok
Produkt z 1. kroku příkladu 33 (261 mg) se guanyloval za použití bis-boc činidla G2 a reakčních podmínek popsaných v 5. kroku příkladu 18. Získal se produkt ve formě bílé pevné látky (207 mg). Látka se pak saponifikovala za použití experimentálních podmínek popsaných v 5. kroku, příklad 21. ’H NMR bylo v souladu s předpokládanou strukturou.
2. krok
Požadovaná sloučenina se připravila použitím stejného postupu popsaného ve 4. kroku příkladu 12. Produkt popsaný v 1. kroku se sloučil s produktem příkladu I. 1H NMR bylo v souladu s předpokládanou strukturou.
3. krok
Esterová skupina z produktu ve 2. kroku se hydrolyzovala za použití stejných podmínek popsaných v 5. kroku příkladu 12. Produkt popsaný v kroku 1 byl spojen s produktem příkladu 1.1H NMR bylo v souladu s předpokládanou strukturou.
Analýza vypočtená pro C2OH2o Ν6Ο6Βγ2 .1,75 TFA . 0,25 H2O:
C, 35,10; H, 2,79; N, 10,45 Skutečné hodnoty: C, 34,85; H, 2,59; N, 10,62.
140 • ΦΦΦ φφ φ φ ·
Příklad 37
AfNO)
CH3I SKPdZC/S k2coj ** T Íl
COjM·
C1
C1 ···· ·· ·· · ·· ··· ··· · « ·
141
1. krok
2-Nitrothiofen-4-karboxaldehyd (5,0 g) se při laboratorní teplotě rozsuspendoval ve vodě (100 ml) a naráz se přidal roztok hydroxidu sodného (5,2 g) ve vodě (50 ml). Černě zbarvená reakční směs se míchala 1 hodinu při laboratorní teplotě a pak se přefiltrovala přes celitovou podušku. Filtrát se okyselil 1M roztokem HCI a pak se extrahoval ethylacetátem. Smíchané organické extrakty se promyly nasyceným roztokem hydroxidu sodného, vysušily (Na2SO4) a zakoncentrováním se získala světle žlutá pevná látka (5,0 g), která se použila bez dalšího přečištění. 1H NMR bylo v souladu s předpokládanou strukturou.
2. krok
Produkt z 1. kroku (2,5 g) se míchal s uhličitanem draselným (2,0 g) a methyljodidem (2,2 g) v DMF (30 ml) 16 hodin za laboratorní teploty. Reakční směs se rozdělila mezi ethylacetát a vodu a vrstvy se oddělily. Vodná vrstva se extrahovala dalším množstvím ethylacetátu a pak se smíchané organické extrakty promyly vodou, roztokem nasyceného chloridu sodného, vysušily (Na2SO4) a zakoncentrovaly. Tmavě zbarvený zbytek se přečistil na koloně naplněné silikagelem za eluce směsí 15% ethylacetát - 85% hexan a získala se žlutá pevná látka (950 mg). 1H NMR bylo v souladu s předpokládanou strukturou.
3. krok
Produkt získalný v 2. kroku (2,0 g) se rozpustil v methanolu (50 ml) a reagoval s katalytickým množstvím 5% Pd/C při tlaku 344,7 kPa ve vodíkové atmosféře 32 hodin při 60 °C. Reakční směs se zchladila, přefiltrovala a filtrát se zakoncentroval. Zbytek se přečistil na koloně naplněné silikagelem za eluce směsí 25% ethylacetát - 75% hexan a získala se žlutá pevná látka (920 mg). 1H NMR bylo v souladu s předpokládanou strukturou.
4. krok
Roztok produktu z 3. kroku (900 mg) se rozpustil v ethylacetátu (20 ml) a smíchal se s benzoylizothiokyanátem (947 mg) přidaným naráz při laboratorní teplotě. Re······ ·· · ·· ♦ • · · ··· · · · ·
142. · · · ί ; ··;· · : : ί ·· ·· ·· · ·· ··· akční směs se míchala 30 minut, precipitát se přefiltroval, promyl ethylacetátem a vysušením na vzduchu se získala světle žlutá pevná látka (1,51 g). 1H NMR bylo v souladu s předpokládanou strukturou.
5. krok
Produkt získaný ve 4. kroku příkladu 35 se rozpustil v methanolu (70 ml) a při laboratorní teplotě zreagoval s methoxidem sodným (1,3 g) přidaným po částech. Reakční směs se míchala 30 minut a pak se zastavila ledovou kyselinou octovou (1,4 g). Reakční směs se zakoncentrovala a zbytek se rozdělil mezi ethylacetát a vodu. Vodná vrstva se extrahovala dalším množstvím ethylacetátu a pak se smíchané organické extrakty promyly roztokem nasyceného chloridu sodného, vysušily (Na2SO4) a zakoncentrováním se získal světle žlutý prášek (900 mg).
1H-NMR bylo v souladu s předpokládanou strukturou.
6. krok
Produkt z 5. kroku (900 mg) se rozpustil v methanolu (20 ml) a reagoval s methyljodidem (1,4 g). Reakce se 2 hodiny refluxovala, pak se zchladila a zakoncentrovala. Zbytek se smíchal s etherem, přefilroval a vysušením na vzduchu se získala bílá pevná látka (1,27 g). 1H NMR bylo v souladu s předpokládanou strukturou.
7. krok
Produkt z 6. kroku (1,2 g) se zahříval 8 hodin při 95 °C až 100 °C s 1,3-diamin2-hydroxypropanem (469 mg) a DMA (20 ml). Reakce se zchladila a rozpouštědlo se odstranilo za vysokého vakua. Zbytek se přečistil pomocí HPLC s reverzní fází za eluce v gradientu voda (0,5%TFA) - acetonitril a získal se požadovaný produkt (255 mg). 1H NMR byla v souladu s předpokládanou strukturou.
8. krok
Požadovaná sloučenina se připravila za použití látky vyrobené v 7. kroku za podmínek popsaných v 5. kroku, příkladu 21.1H NMR byla v souladu s předpokládanou strukturou.
· ···· 99 · 9 9 · 9 9 9 99
-.-999 9999 99 9
143 ·· ··· 9······ · 9
9999 99 9 9 9 · • · ·· 99 · · · · · 9
9. krok
Požadovaná sloučenina se připravila stejným postupem jak je uvedeno ve
4.kroku příkladu 12 sloučením produktu 8. kroku s látkou z příkladu G. 1H NMR bylo v souladu s předpokládanou strukturou.
10. krok
Esterová skupina produktu 9. kroku se hydrolizovala podle postupu popsaného v
5. kroku příkladu 12. 1H NMR bylo v souladu s předpokládanou strukturou.
Analýza vypočtená pro C2oH2i N5O6Ci2S . 1,75 TFA.
C, 38,43; H, 3,19; N, 9,54; S, 4,37.
Skutečné hodnoty: C, 38,43; H, 3,39; N, 9,73; S, 4,27.
144
145
000 00 00 0
0 · · 0 0
0 000 00000 • 0 0 0 0 0
00 00 0
0
1. krok
Anhydrid kyseliny octové (20 ml) se při laboratorní teplotě smíchal s 70% kyselinou dusičnou (4ml). Tento roztok se pak po kapkách přidal k míchané směsi N-methyl pyrol-2-karboxylové kyselině (5,0 g) v acetanhydridu (30 ml) při -30 °C. Reakce se míchala a pak se zahřívala 30 minut na laboratorní teplotu. Reakce se pak opět zchladila na -25 °C, pak se přefiltrovala přes studený filtr, promyla studeným hexanem a vysušením na vzduchu se získal žlutý prášek (1,5 g). 1H NMR bylo v souladu s požadovanou strukturou.
2. krok
Požadovaná sloučenina se připravila podle postupu popsaného v 2. kroku, příkladu 37 použitím produktu připraveného v 1. kroku. Surový produkt se přečistil chromatograficky na koloně naplněné silikagelem za eluce směsí 40% ethylacetát - hexan. 1H NMR bylo v souladu s předpokládanou strukturou.
3. krok
Produkt z 2. kroku (1,0 g) se rozpustil v methanolu (25 ml) a reagoval 3 hodiny s katalytickým množstvím 5% Pd/C při tlaku 34,5 kPa v atmosféře vodíku. Reakčni směs se přefiltrovala a zakoncentrováním se získala tmavě červená kapalina (1,0 g), která se použila bez dalšího přečištění. 1H NMR bylo v souladu s předpokládanou strukturou.
4. krok
Požadovaná sloučenina se připravila použitím produktu popsaného v 3. kroku podle postupu 4. až 8. kroku popsaného v příkladu 37. 1H NMR bylo v souladu s předpokládanou strukturou.
5. krok
Roztok produktu z 4. kroku (425 mg), 2-chlor-4,6-dimethoxytriazinu (201 mg) a N-methylmorfolinu (263 mg) v DMA (10 ml) se míchal v ledové lázni v dusíkové atmosféře. Reakce se míchala a 3 hodiny zahřívala na laboratorní teplotu. Připravil se roztok produktu z příkladu G (386 mg) a N-methylmorfolin (105 mg) v DMA (5 mi) se naráz přidal při laboratorní teplotě k reakčni směsi. Reakce se míchala 15 hodin, zastavila se TFA (1,5 ml) a pak se zakoncentrovala za vysokého vakua. Zbytek se přečistil pomocí
4444 4« • 4 4
4 4 i46. :: :
4« «4 •44 *44 • 4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 *
4« 4444444 4 · • * 4 4 4 * «4 4 «4 444
HPLC s reverzní fází za eluce v gardientu voda (0,5% TFA) - acetonitril a získala se bílá pevná látka (706 mg). 1H-NMR bylo v souladu s předpokládanou strukturou.
6. krok
Esterová skupina produktu z 5. kroku se hydrolyzovala podle postupu popsaného v 5. kroku příkladu 12.1H NMR bylo v souladu s předpokládanou strukturou.
Analýza vypočtená pro C2iH24 N6O6C12.1,5 TFA. 0,5 H2O
C, 40,75; H, 3,78; N, 11,88; C1, 10,02.
Skutečné hodnoty: C, 40,40; H, 3,68; N, 12,10; C1, 10,20.
• o 9
147
9999 9« • 4 9 • 9 »
9 · < 9 9 9 • 9 99
9 « • 9 9 9 ·· 99999 • 9 9 •9 9
9
9
9
9
Příklad 39
Cl
C1 • · <·· ··· «·· »·« ♦··· » · • · · » » ·····«» · » · · · ·· · · · • · · · »» » · · ·
148
O
1. krok
Směs 3-brom-4-methylthiofenu, (10 g) kyanidu měďného (11,3 g) a HMPA (15 ml) se zahřívala 18 hodin při 130 °C až 140 °C. Směs se zchladila, nalila do míchaného roztoku kyanidu sodného (18,8 g) ve vodě (28 ml) a míchala 1 hodinu. Hustá směs hnědé barvy se rozpustila v dalším množství vody a extrahovala etherem. Smíchané etherové extrakty se promyly vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušily (Na2SO4) a zakoncentrovaly. Zbytek se přečistil na koloně silikagelu za eluce směsí 90% hexan -10% ethylacetát a získala se světle žlutá kapalina (5,2 g).
1H-NMR bylo v souladu s předpokládanou strukturou.
2. krok
Směs nitrilu připravená v 1. kroku (1,5 g) s roztokem 2M hydroxidu sodného (150 ml) se refluxovala 1 hodinu. Reakce se zchladila a okyselila 2M kyselinou chlorovodíkovou na pH asi 2 a extrahovala etherem. Smíchané etherové extrakty se vysušily • · • · 4 (Na2SO4) a zakoncentrováním se získala bílá pevná látka (16,4 g), která se použila bez dalšího přečištění.
1H-NMR bylo v souladu s předpokládanou strukturou.
3. krok
Produkt z 2. kroku (16,4 g) se esterifilkoval podle popisu v 2. kroku příkladu 37 a po přečištění na koloně naplněné silikagelem za eluce směsí 90% hexan -10% ethylacetát se získal požadovaný prosukt (13,6 g).
1H-NMR bylo v souladu s předpokládanou strukturou.
4. krok
Směs N-bromsukcinimidu (6,3 g) a dibenzoylperoxidu (100 mg) v chloridu uhličitém (25 ml) se během 90 minut přidala k refluktujícímu roztoku produktu z 3. kroku (5,0 g) a dibenzoylperoxidu (100 mg) v CCI4 (25 ml). Po 2 hodinách refluxu se rekční směs zchladila, přefiltrovala a zakoncentrovala a přečištěním zbytku na koloně naplněné silikagelem za eluce směsí 90% hexan - 10% ethylacetát se získala požadovaná sloučenina (4,3 g). 1H-NMR bylo v souladu s předpokládanou strukturou.
5. krok
Směs produktu popsaného v 4. kroku (4,2 g), azidu sodného (2,9 g) a DMF (50 ml) se zahřívala 5 hodin při 55 °C v dusíkové atmosféře. Reakční směs se zchladila a rozdělila mezi vodu a ethylacetát. Vrstvy se oddělily a vodná část se extrahovala dalším množstvím ethylacetátu. Smíchané organické extrakty se promyly nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušily (Na2SO4) a zakoncentrováním se získal olej zlaté barvy (3,5 g), který se použil bez dalšího přečiatění. 1H-NMR bylo v souladu s předpokládanou strukturou.
6. krok
Roztok produktu popsaného v 5. kroku (1,0 g), 1M roztok hydroxidu sodného (15 ml) a methanolu (15 ml) se míchal 16 hodin při laboratorní teplotě. Reakce se pak smíchala s ledovou kyselinou octovou (2 ml) a zakoncentrovala. Zbytek se rozdělil mezi vodu a ethylacetát. Vrstvy se oddělily a vodná složka se extrahovala dalším množstvím ethylacetátu. Smíchané organické extrakty se promyly vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušily (Na2SO4) a zakoncentrovaly. Vysušením zbytku 2 hodiny při °C za vysokého vakua se získala bílá pevná látka (860 mg).
1H-NMR bylo v souladu s předpokládanou strukturou.
150
• · • • • · • • 4 · • • « • · • ·
• •
• • • • · • • · · · • · •
• • • e • « • •
• 4· • · 1 • ·
7. krok
Roztok produktu popsaného v 6. kroku (850 mg) v dichlormethanu (10 ml) se zchladil v ledové lázni a smíchal se s roztokem 2M oxalyl chloridu (5 ml) v methylen chloridu přidaném naráz a následně 2 kapkami DMF. Reakce se míchala 2 hodiny a pak se zahřála na laboratorní teplotu. Roztok se zakoncentroval a vysušením za vysokého vakua při laboratorní teplotě po dobu 16 hodin se získala žlutohnědá pevná látka (785 mg). 1H NMR bylo v souladu s předpokládanou strukturou.
8. krok
Do nádoby vysušené plamenem se v dusíkové atmosféře dal roztok diizopropylethylaminu (1,3 ml), produkt z příkladu G (1,4 g) a DMA (10 ml). Roztok se zchladil v ledové lázni a po kapkách se přidal roztok kyseliny chlorovodíkové ze 7. kroku (770 mg) v DMA (5 ml). Reakce se míchala 30 minut až do ukončení přídavku, a pak se rozdělila mezi ethylacetát a vodu. Vrstvy se oddělily a vodná část se extrahovala dalším množstvím ethylacetátu. Přečištěním smíchaných organických extraktů na koloně naplněné silikagelem za eluce směsí 50% ethylacetát - 50% hexan se získala bílá pevná látka (1,0 g). 1H-NMR bylo v souladu s předpokládanou strukturou.
9. krok
Roztok produktu z 8. kroku (806 mg) v ethanolu (20 ml) se zahříval s katalytickým množstvím 5% Pt/C při tlaku 13,8 kPa, vodíkové atmosféře a laboratorní teplotě po dobu 21 hodin. Reakce se přefiltrovala a zakoncentrovala a zbytek se přečistil pomocí HPLC s reverzní fází a eluce v gradientu voda (0,5% TFA) - acetonitril a získala se bílá pevná látka (480 mg). ^-NMR bylo v souladu s předpokládanou strukturou.
10. krok
Produkt popsaný v 9. kroku (550 mg) se guanyloval a přečistil za podmínek popsaných v 4. kroku příkladu 21 a získala se bílá pevná látka (206 mg). 1H-NMR bylo v souladu s předpokládanou strukturou.
• · * · : ϋ
151 • · · « « · • · · · • · · · · · · *·· ·
11. krok
Esterová skupina produktu v 10. kroku se hydrolyzovala podle stejného postupu uvedeného v 5. kroku příkladu 12.1H-NMR bylo v souladu s předpokládanou strukturou.
Analýza vypočtená pro C21H23N5O5CI2S . 1,5 TFA. 0,5 H2O
C, 39,79; H, 3,55; N, 9,67; C1, 9,79; S, 4,43
Skutečné hodnoty: C, 39,91; H, 3,58; N, 9,94; C1, 10,06; S, 4,52
Příklad 40
1. krok
Produkt připravený ve 3. kroku příkladu 33 (1,0 g) se sloučil s glycin ethylester hydrochloridem podle postupu popsaného v 5. kroku příkladu 38 a po podobném způsobu přečištění se získala žlutá pevná látka (1,1 g).
1 H-NMR bylo v souladu s předpokládanou strukturou.
152 ······ * · · ·’* • · · · · · 9 ♦ •· ··· <99···· · ··♦· ·· · * _ * ·· · » 9 · · ··
2. krok
Produkt popsaný v 1 kroku (1,0 g) se hydrolyzoval podle postupu popsaného v 5. kroku příkladu 21 a získala se bílá pevná látka (910 mg).
1 H-NMR bylo v souladu s předpokládanou strukturou.
3. krok
Produkt z 2. kroku se spojil s ethylester hydrochloridem 3-amino-4,4,4-trifluormáselné kyseliny podle postupu popsaného v 5. kroku příkladu 38. 1 H-NMR bylo v souladu s předpokládanou strukturou.
4. krok
Esterová skupina produktu v 3. kroku se hydrolyzovala podle stejného postupu uvedeného v 5. kroku příkladu 12.1 H-NMR bylo v souladu s předpokládanou strukturou.
Analýza vypočtená pro C17H20 N5O6F3.1,5 TFA C, 38,01; H, 3,67; N, 11,08
Skutečné hodnoty: C, 37,88; H, 3,64; N, 11,02
1. krok
Produkt z 3. kroku příkladu 33 (527 mg, 1,3 mmol) a CDMT (244 mg, 1,4 mmol) se rozpustil v DMAC (8 ml) v argonové atmosféře. Roztok se chladil 3 hodiny na 0 °C a pak se po kapách přidal NMM (0,15 ml, 1,3 mm). Roztok se míchal 3 hodiny při 0 °C a pak se přidal produkt z příkladu U a NMM (0,15 ml) v DMAC (10 ml). Reakce se zahřála na laboratorní teplotu a míchala přes noc při laboratorní teplotě. Reakce se za153 stavila TFA (2 ml) a zakoncentrovala za vakua. Surový produkt žluté pevné látky se přečistil pomocí RT-HPLC s elucí v gradientu 90:10 H2O/TFA:CH3CN (λ = 254 nm). Produkt se vyizoloval ve formě bílé pevné látky (725 mg, 75% výtěžek).
Analýza vypočtená pro C23H26 N6O7CI2 .1,5 TFA C, 42,12; H, 3,74; N, 11,35
Skutečné hodnoty: C, 42,26; H, 3,87; N, 11,45
H.R.M.S. M+1 vypočteno pro C23H27 N6O7CI2 569,1318. Skutečná hodnota 569,1323.
2. krok
Produkt z 1. kroku (725 mg, 0,98 mmol) se rozpustil v THF (5 ml)/1CH30H) a přidal se 1M NaOH (6,5 ml). Reakce se míchala při laboratorní teplotě přes noc a pak se přidal 1M HCI (6,5 ml). Po zakoncentrování ve vakuu se žlutá pěná látka v surovém stavu přečistila pomocí RT-HPLC za eluce v gradientu 95:5 H2O/TFA:CH3CN (λ=254 nm). Produkt se vyizoloval ve formě bílé pevné látky (589 mg, 79% výtěžek).
Analýza vypočtená pro C21H22 N6O7CI2 . 1,9 TFA
C, 39,30; H, 3,18; N, 11,09 Skutečné hodnoty: C, 39,22; H, 3,16; N, 11,39
H.R.M.S. M+1 vypočteno pro C2iH23N6O7CI2 541,1005. Skutečná hodnota 541,1000.
Příklad 42
O
Cl • 4
154
1. krok
2-Methoxy-6-chlorpyridinkarboxylová kyselina (10 g; 0,053 mol) se rozpustila v přebytku koncentrovaného vodného hydroxidu amonného ve vysokotlakém reaktoru a zahříváním 24 hodin při 175 °C se dosáhlo tlaku 3447,5 kPa. Roztok se odpařil dosucha za sníženéího tlaku a přeměnil na kyselinu reakcí s 2M HCI při 25 °C po dobu 2 dnů a pak se odpařil dosucha za vysokého vakua při teplotě 60 °C. Po 12 hodinách se zbývající voda azeotropicky odstranila s absolutním ethanolem, zbytek se smíchal s methanolem a třikrát odpařil za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se rozpustil v methanolu (250 ml), k roztoku se přidal 4M HCI v dioxanu (25 mol) a pak se refluxoval 2,5 dne. Rozpouštědlo se odstranilo odpařením za sníženého tlaku a zbytek v surovém stavu se přečistil HPLC s reverzní fází (gradient, 95/5 0,1% TFA v H20/CH3CN-60/40 0,1% TFA v H2O/CH3CN). Požadovaný produkt se rozpustil v methanolu, smíchal s pevným uhličitanem sodným, přefiltroval a rozpouštědlo se odpařilo. Výsledná pevná látka se rozsuspendovala ve směsi ethylacetát/hexan 50/50 a oddělením pevné látky filtrací se získala požadovaná pevná látka hnědého zbarvení (1,7 g, 20% výtěžek).
2. krok
Sloučenina z 1. kroku (300 mg; 1,8 mmol) se rozpustila v DMF (7,1 ml), přidal se produkt z 1. kroku příkladu 9 (927 mg; 2,1 mmol), triethylamin (0,44 ml, 325 mg; 3,2 mmol) a chlorid rtuťnatý (326 mg; 1,2 mmol). Reakční směs se míchala 3,5 hodiny při 25 °C a pak se zahřívala 16 hodin při 60 °C. K reakci se po zchlazení na laboratorní teplotu přidal ehylacetát (7 ml) a heterogenní roztok se přefiltroval přes celit. Celit se důkladně promyl směsí ethylacetát/ethanol 97/3. Rozpouštědla se odstranila za sníženého tlaku a výsledný červeně zbarvený olej se v surovém stavu rozpustil v dichlormethanu (30 ml), smíchal s kyselinou trifluoroctovou (2,77 ml) a refluxoval 1 hodinu. Reakce se zchladila a odstraněním rozpouštědla za sníženého tlaku se získal olej hnědé barvy. Přečištěním vzorku HPLC s reverzní fází (C18, gradient 90/10 0,1%TFA/H2O) se získala nepřečistěná sloučenina, která se rozpustila v methanolu (2 ml), smíchala se s 1M NaOH (0,15 ml) a vysušením dosucha se získal tmavě hnědý olej. Tento olej se přečistil HPLC s reverzní fází (C18, gradient 99/1 0,1% TFA/H2O/CH3CN) a získala se žlutohnědá pevná látka (36 mg).
0 0 · · ·
155 • · · • « · 0 0*
0 0 0 0 0 0
000 · 000 0 0 0 0 0 0 0 00 00 00 0
3. krok
Sloučenina z předchozího kroku (74 mg; 0,18 mmol) se sušila přes noc za vakua a rozpustila v DMF (1ml) (uchováno nad molekulovým sítem) a zchladila se na 0°C. Pak se přidal N-methylpiperidin (27 ml; 22 mg; 0,22 mmol), následně izobutylchlorformiát (47 ml; 49 mg; 0,36 mmol) a směs se míchala 5 minut. Přidal se roztok produktu z příkladu G (0,2 ml) v DMF a zbytkový β-aminoester se promyl dalším množstvím DMF (0,2 ml). Přidal se další N-methylpiperidin (22 ml; 18 mg; 0,18 mmol). Reakční směs se pomalu zahřívala na laboratorní teplotu. Po 12 hodinovém míchání při 25 °C se rozpouštědlo odstranilo za vysokého vakuaa získal se olej hnědočerveného zbarvení, který se přečistil HPLC s reverzní fází (C18, gradient 80/20 0,1%TFA/H20/CH3CN), získal se sloučený produkt (22 mg) a tento sloučený produkt s izobutylformylovou skupinou se přičlenil ke kyslíkovému atomu pyridinu (47 mg). Tyto produkty se smíchaly a rozpustily v methanolu (2 ml), ke kterému se přidal 1M vodný hydroxid sodný (240 ml). Reakce se míchala přes noc při 25 °C a pak se přidala kyselina trifluoroctová (84,7 ml). Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku a přečištěním HPLC s reverzní fází (C18, gradient 95/5 0,1%TFA/ H2O/CH3CN), se získal požadovaný produkt (37 mg). Analýza vypočtená pro C2iH22N6O7CI2 . 2,1 TFA . 0,2 H2O:
C, 38,58; H, 3,15; N, 10,71.
Skutečné hodnoty: C, 38,12; H, 3,36; N, 10,71.
Příklad 43
Výše uvedená sloučenina se připravila podle postupu popsaného v 3. kroku, příkladu 42 reakcí produktu z 2. kroku, příkladu 42 s produktem z příkladu R. Mikroanalýza vypočtená pro C2-iH22 NeOyCIBr . 1,8 TFA:
C, 37,35; H, 3,03; N, 10,62.
•
156 • A · A · · · · ·
9 9 « · A • · · A · · · ·· · · · ··«· • · A · 9 9 * • A · · * ·
Skutečné hodnoty: C, 37,31; H, 3,23; N, 10,65.
Příklad 44
1. krok
Produkt z 3. kroku, příkladu 17 (3,0 g; 5,77 mmol) se rozpustil v izopropanolu (25 ml) a k tomuto roztoku se přidal koncentrovaný hydroxid amonný (45 ml). Po 3 hodinovém míchání při 25 °C se roztok odpařil za sníženého tlaku dosucha. Látka v surovém stavu se hydrogenovala v Paarově nádobě v ethanolu (3A) (50 ml) v přítomnosti 5% platiny na uhlíku 2,5 hodiny při 25 °C a tlaku 34,5 kPa. Vzorek se přefiltroval a filtrát se zakoncentroval dosucha za sníženého tlaku. Sloučenina se přečistila chromatografií s reverzní fází (C18, gradient 80/20, CH3CN/H2O) a získal se požadovaný produkt (1,5 g, 39% výtěžek).
2. krok
Produkt z 1. kroku (200 mg) se rozpustil v methanolu (2 ml) a přidal se hydrogenuhličitan sodný (133 mg). Roztok se míchal 30 minut při 25 °C, přefiltroval se a výsledný roztok se odpařil dosucha. Výsledný látka (205 mg; 0,43 mmol) se rozpustila v DMF (1,72 ml), pak se přidal produkt z 1. kroku, příkladu 9 (282 mg; 0,65), následně triethylamin (99 mg; 0,97 mmol, 0,14 ml) a pak chlorid rtuťnatý (177 mg; 0,65 mmol). Roztok se zahříval 30 minut při 60 °C a pak 12 hodin při 90 °C. Reakční směs se zchladila, pak se rozpustila v ethylacetátu (1,7 ml) a přefiltrovala přes celit. Výsledný filtrát se odpařil dosucha. Surová látka se přečistila mžikovou chromatografií pro odφφφφ φ· φ φ φ φφφ
157 stranění nezreagované výchozí látky. Tato látka zreagovala se směsí 50/50 TFA/CH2CI2 a získal se nepřečistěný požadovaný rpodukt. Tato látka se rozpustila v methanolu (2 ml) a 1M hydroxidu sodném (2 ml). Po 12 hodinovém míchání při 25 °C se roztok zneutralizoval TFA (77 ml), a pak se odpařil dosucha za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistil chromatografíi s reverzní fází (C18, 95/5 H2O/CH3CN) a získal se požadovaný produkt (6,8 mg).
Mikroanalýza vypočtená pro C21H23N7O6CI2 . 3,3TFA:
C, 36,17; H, 2,89; N, 10,70.
Skutečné hodnoty: C, 36,57; H, 3,21; N, 10,37.
·««««* φ · * · * « φ · φ φ φ · · ·
158 φφ φφφ φφφφφφφ φ φ • φφφ Φφ φ φφ φ • Φ φ φ φφ φ φφ φφφ
Příklad 45
1. guanylace
2. hydrolýza
Krok 1
Ke směsi 3-methyl-2-thiofenkarboxylové kyseliny (1,0 g, 7,0 mmol), N,N-dimethylformamidu (4,0 ml) a uhličitanu draselného (1,93 g, 14 mmol) se přidal jodmethan (1,49 g, 10,5 mmol). Reakce se míchala 80 hodin při laboratorní teplotě, zředila se ethylácetátem (150 ml) a promyla H2O (100 ml) a solankou (100 ml). Organická vrstva se vysušila (Mg2SO4) a zakoncentrováním se získal čistý produkt ve formě nahnědlého oleje (0,87 g, 81% výtěžek). 1H-NMR byla v souladu s požadovanou strukturou.
159
999999 »99 9 · 9 · 9 9 9 9 · · · 9
999 9999 · 9 9
9*9 9999999 9 9
9999 99 9 99 9
99 99 9 99 999
2. krok
K roztoku produktu z 1. kroku (5,0 g, 32,0 mmol) dibenzoyl peroxidu (0,08 g) a tetrachlormathanu (20 ml) se přidala směs N-bromsukcinimidu (6,3 g, 35,3 mmol), dibenzoyl peroxidu (0,08 g) a tetrachlormethanu (20 ml) a refluxovala se 30 minut. Výsledná reakční směs se zahřívala 18 hodin při refluxu. Pevná látka se odfiltrovala a promyla tetrachlormethanem (2 χ 10 ml). Zakoncentrováním filtrátu se získala směs oleje a pevné látky (8,1 g, 80% výtěžek). 1H-NMR byla v souladu s požadovanou strukturou.
3. krok
Směs produktu z 2. kroku (8,1 g, 34,7 mmol), azidu sodného (5,6 g, 87 mmol) a Ν,Ν-dimethylformamidu (25 ml) se zahřívala 2,5 hodiny při 58 °C. Reakce se zředila ethylacetátem (800 ml) a promyla H2O (500 ml). Vodná vrstva se extrahovala ethylacetátem (100 ml). Získaná organická vrstva se vysušila (Mg2SO4) a zakoncentrováním se získal nahnědlý olej (6,0 g, 85% výtěžek). 1H-NMR byla v souladu s požadovanou strukturou.
4. krok
Roztok produktu z 3. kroku (6,0 g, 25,9 mmol), NaOH (1M, 50ml) a MeOH (50 ml) se míchal přes noc. Reakce se smíchala s kyselinou octovou (2,5 ml). Produkt se extrahoval ethylacetátem (300 ml). Organická vrstva se vysušila nad Na2SO4 a zakoncentrováním se získal žlutý olej. Za vakua se získala žlutá pevná látka (2,0 g, 42% výtěžek). 1H-NMR byla v souladu s požadovanou strukturou.
5. krok
Směs produktu ze 4. kroku (0,5 g, 2,7 mmol) s oxalyl chloridem (2M v dichlormethanu, 2,7 ml, 5,4 mmol) a dichlormethanu (20 ml) se míchala 2,5 hodiny při laboratorní teplotě. Odstraněním rozpouštědla z reakce se získal produkt ve formě hnědého oleje (0,51 g, 85% výtěžek). 1H-NMR byla v souladu s požadovanou strukturou.
fefe *
160 • fe 99 fefe • · fe • fefe • · 9 « fefe · fefe fefe fe ·· • fefe· • * fe · · · • fefe • · ·
6. krok
Ke směsi produktu z 5. kroku (0,46 g, 2,43 mmol) a THF (10 ml) se při 0 °C přidal roztok produktu z příkladu G (0,91 g, 2,43 mmol), diizopropylethylamin (0,63 g, 4,86 mmol) a N,N-dimethylacetamid (20 ml). Reakční směs se míchala 10 minut při 0 °C a pak se zahřála na laboratorní teplotu. Po 16 hodinách se rozpouštědlo z reakce odstranilo za vakua. Produkt se extrahoval ethylacetátem (300 ml). Organický roztok se promyl nasyceným roztokem NaHCO3 (100 ml), H20 (100 ml) vysušil nad Na2SO4 a zakoncentrováním se získal surový produkt. Surový produkt se přečistil chromatofrafií na koloně (na silikagelu, CH2CI2/MeOH/NH4OH, 98/2/0,2) a získal se čistý produkt ve formě gumovité pevné látky (0,7 g, 58% výtěžek). 1H-NMR byla v souladu s požadovanou strukturou.
7. krok
Směs produktu z 6. kroku (0,78 g, 1,56 mmol), 5% Pt/C a EtOH se míchala 20 hodin při laboratorní teplotě a talku 34,5 kPa. Katalyzátor se odfiltroval. Filtrát se smíchal s kyselinou trifluoroctovou (0,6 ml) a zakoncentrováním se získal surový produkt. Přečištěním surového produktu pomocí HPLC se získala bílá pevná látka (0,4 g, 54% výtěžek).
1H-NMR byla v souladu s požadovanou strukturou.
8. krok
Ke směsi produktu ze 7. kroku (0,55 g, 1,25 mmol), produktu z 1. kroku, příkladu 9 (0,81 g, 1,87 mmol), triethylaminu (0,38 g, 3,75 mmol) a N,N-dimethylaformamidu (15 ml) se za laboratorní teploty přidal chlorid rtuťnatý (0,51 g, 1,87 mmol). Reakce se zahřívala 16 hodin při 95 °C až 100 °C. Zchlazená reakční směs se přefiltrovala přes vrstvu celitu (2”), a promyla ethalycetátem. Odstraněním rozpouštědla z filtrátu za vakua se získal olej. Olej se zředil směsí CH2CI2/kysleina trifluoroctová (10 ml/10 ml) a míchala se 1 hodinu při laboratorní teplotě. Vytvořená pevná látka se odstranila filtrací. Filtrát se zakoncentroval a 1,5 hodiny reagoval se směsí CH2CI2/kyselina trifluoroctová (15 ml/15 ml). Odstraněním rozpouštědla za sníženého tlaku se získal hnědý olej. Přečištěním tohoto oleje pomocí HPLC se získala směs požadovaného produktu a jeho ethylester. Požadovaná sloučenina rekrystalizovala z acetonitrilu ve formě bílé pevné
161
444* «4
4 4
4 ·
4 ·
4 4 ·
4 4 4
4
4 4 * 4 4 * * 4 4444
4 4
4 * látky (0,068 g). Produkt esteru reagoval 18 hodin se směsí NaOH/ethanol (7,0 ml/7,0 ml) a přečištěním pomocí HPLC se získala další sloučenina (0,055 g).
Analýza vypočtená pro C21H23N5O6CI2S . 2,0 CF3COOH;
C, 38,87; H, 3,26; N, 9,07,
Skutečné hodnoty: C, 38,78; H, 3,6; N, 9,16.
Příklad 46
Ό
• · · · • · • · • · • · · • ·
162
1. krok
K roztoku produktu z 1. kroku příkladu 33 (3,5 g, 20,8 mmol) a N,N-dimethylformamidu (45 ml) se za laboratorní teploty přidal benzoylizothiokyanát (3,34 g, 21,3 mmol). Reakce se míchala 2 hodiny a nalila se do etheru (300 ml). Výsledná směs se míchala 15 minut. Produkt se oddělil filtrací, promyl etherem (2 χ 40 ml) a po vysušení na vzduchu se získala žlutá pevná látka (6,95 g, 100% výtěžek). 1H-NIVIR byla v souladu s požadovanou strukturou.
2. krok
K suspenzi produktu z 1. kroku (6,90 g, 20,8 mmol) a methanolu (200 ml) se po malých částech za laboratorní teploty přidal methoxid sodný (2,64 g, 48,9 mmol). Do rekce se přidala kyselina octová (2,8 ml, 48,9 mmol). Výsledná směs se míchala 15 minut. Produkt se oddělil filtrací, promyl methanolem (2 χ 30 ml) a vysušením za sníženého tlaku se získala ne zcela bílá pevná látka (3,8 g, 81% výtěžek). 1H-NMR byla v souladu s požadovanou strukturou.
3. krok
Směs produktu z 2. kroku (1,90 g, 8,4 mmol), methyljodidu (3,56 g, 25,1 mmol) a methanolu (60 ml) se zahřívala za refluxu 3,5 hodiny a zchladila na laboratorní teplotu. Odstraněním rozpouštědla z reakčního roztoku za sníženého tlaku se získal žlutý olej. Smícháním zbytku oleje s etherem se získal čistý produkt ve formě žluté pevné látky (3,1 g, 100% výtěžek). 1H-NMR byla v souladu s požadovanou strukturou.
4. krok
Roztok produktu z 3. kroku (0,5 g, 1,36 mmol), 2-methoxyethylaminu (0,12 ml, 1,36 mmol) a N,N-dimethylacetamidu (5,0 ml) se zahříval 2,5 hodiny při 85 °C. Přidal se další 2-methoxyethylamin (0,12 ml, 1,36 mmol). Reakce se zahřívala 2 hodiny při 85 °C. Odstraněním Ν,Ν-dimethylacetamidu ze zchlazené reakční směsi za sníženého tlaku se získal surový produkt. Surový produkt se přečistil pomocí HPLC s reverzní fází a získal se požadovaný přečištěný produkt (0,38 g, 76% výtěžek). 1H--NMR byla v souladu s požadovanou strukturou.
···· 44 • ·
4 • 44
4 4
444
163 • 4 4 4
44
4 4
4 4 4 • · 4 44·
4 4
4
5. krok
Roztok produktu z 1. kroku (0,38 g, 1,42 mmol), roztok NaOH (1M, 15 ml) a MeOH (15 ml) se míchal 16 hodin při laboratrní teplotě a pak se přidala kyselina trifluoroctová (1,2 ml). Odstraněním rozpouštědla za sníženého tlaku se získal surový produkt. Surový produkt se přečistil pomocí HPLC a získal se požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky (0,55 g, 100% výtěžek). 1H-NMR byla v souladu s požadovanou strukturou.
6. krok
K roztoku produktu z 5. kroku (0,54 g, 1,42 mmol) v N,N-dimethylacetamidu (16 ml) se přidal N-methylmorfolin (0,1 ml, 1,42 mmol). K reakční směsi se během 5 minut přidal při -5°C izobutylchlorformiát (0,18 g, 1,35 mmol) a směs se míchala 15 minut. Do reakce se přidal produkt z příkladu G (0,396 g, 1,07 mmol), N--methylmorfolin (0,075 ml, 1,07 mmol) a N,N-dimethylacetamid (10 ml). Výsledný reakční roztok se zahřál na laboratorní teplotu a míchal 16 hodin. Odstraněním rozplouštědla z reakčního roztoku za sníženého tlaku se získal surový produkt. Surový produkt se přečistil pomocí HPLC a získal se požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky (0,145 g, 14% výtěžek). 1H-NMR byla v souladu s požadovanou strukturou.
7. krok
Roztok produktu z 6. kroku (0,145 g, 0,20 mmol), NaOH (1M, 25 ml) a MeOH (25 ml) se míchal 16 hodin. Odstraněním rozpouštědla z reakční směsi za sníženého tlaku se získal surový produkt. Surový produkt se smíchal s kyselinou trifluoroctovou (2 ml) a přečištěním pomocí HPLC se získal požadovaný produkt ve formě ne zcela bílé pevné látky (0,11 g, 70% výtěžek).
Analýza vypočtená pro C21H24N6O7CI2.2 CF3COOH:
C, 38,93; H, 3,40; N, 10,89;
Skutečné hodnoty: C, 39,29; H, 3,47; N, 11,15.
164 ······ · · · * · • · · ··· φ · · • · ··· ······· · ·· · · · · · · · ···
Příklad 47
1. krok
Směs produktu z 3. kroku příkladu 46 (1,56 g, 4,22 mmol), 2,2-dimethyl-1,3-propandiaminu (0,45 g, 4,40 mmol) a N,N-dimethylacetamidu (15 ml) se zahřívala 6,5
165
ΦΦΦΦ*· φφφ φφ φ φφφ «φφ «φφφ φφφ φφφφ φφ φ •Φ φφφ φφφφφφφ φ φ φφφφφφφ φφφ φφ φφ φφ φ φφφφφ hodiny při 92 °C sž 95 °C a pak se zchladila na laboratorní teplotu. Přes noc se vytvořila pevná látka. Produkt se získal filtrací, promytím N,N-dimethylacetamidem (5 ml) a etherem (5 ml) se získal čistý produkt ve formě bílé pevné látky (0,50 g, 43% výtěžek).
1 H-NMR byla v souladu s požadovanou strukturou.
2. krok
Roztok produktu z 1. kroku (0,48 g, 1,7 mmol), NaOH (1M, 10 ml) a MeOH (10 ml) se míchal přes noc při laboratonrí teplotě. Odstraněním rozpouštědla z reakční směsi za sníženého tlaku se získal surový produkt. Surový produkt se smíchal s kyselinou trifluoroctovou (2 ml) a přečištěním HPLC se získal požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky (0,38 g, 58% výtěžek).
3. krok
K roztoku produktu z kroku 2 (0,36 g, 0,94 mmol), 2-chlor-4,6~dimethoxytriazinu (0,18 g, 1,03 mmol) a N,N-dimethylacetamidu (10 ml) se při 0°C přidal roztok 4methylmorfolinu (0,14 g, 1,41 mmol) v N,N-dimethylacetamidu (1,5 ml). Výsledný světle oranžový roztok se zahřál na laboratorní teplotu a míchal se 3 hodiny. K reakčnímu roztoku se přidal roztok produktu z příkladu G (0,350 g, 0,94 mmol), 4-methylmorfolin (0,93 g, 0,94 mmol) a N,N-dimethylacetamid (4 ml). Výsledný roztok se míchal přes noc při laboratorní teplotě a smíchal se s kyselinou trifluoroctovou (1,0 ml). Odstraněním rozpouštědla z reakční směsi za sníženého tlaku se získal surový produkt. Přečištěním surového produktu HPLC se získal požadovaný produkt ve formě žluté pevné látky (0,35 g, 54% výtěžek).
4. krok
Roztok produktu z 3. kroku (0,33 g, 0,47 mmol), NaOH (1M, 9 ml) a MeOH (9 ml) se míchal 18 hodin. Reakce se smíchala s kyselinou trifluoroctovou (1,0 ml). Odstraněním rozpouštědla z reakční směsi za sníženého tlaku se získal surový produkt. Přečištěním surového produktu HPLC se získal požadovaný produkt ve formě žluté pevné látky (0,285 g, 84% výtěžek).
Analýza vypočtená pro C23H26 Ν6Ο60Ι2. 1,25 CF3COOH . 1,0H2O:
C, 42,90; H, 4,13; N, 11,77;
Skutečné hodnoty: C, 43,03; H, 4,03; N, 11,26.
166
Výše uvedená sloučenina se připravila podle postupu popsaného v příkladu 47. V 1. kroku se místo 2,2-dimethyl-1,3-diaminpropandiaminu použil ethylendiamin. V 3. kroku se místo produktu z příkladu G použil produkt z příkladu U.
Analýza vypočtená pro C20H20 N6O6CI2. 1,25 CF3COOH . 0,5H20:
C, 40,77; H, 3,38; N, 12,68;
Skutečné hodnoty: C, 40,98; H, 3,17; N, 12,57.
·♦·· ·· • ·» * • · e • « c • ♦ · · «4 «·
167 • ·· ♦ · t · ♦
4 4 · · • ···· · · · • « 9 4
Příklad X
Příprava 5-brom-3-jodsalicylaldehydu
CHO
Výše uvedená sloučenina se připravila jodací 5-bromsalicylaldehydu podle popi su v literatuře (J. Org. Cherm. 1990, 55, 5287-5291).
Příklady Y & Z
Schéma A1
benzoylisothiokyanát acetinitril, reflux 16 hodin
1. NaOMe, MeOH RT, 2.5 h
2. Mel, CHjCOOH
DMF, 90%: 3-4h
Ri
OH
Z_£ Rt 3 Rj β CH) X- R,«H, R2 = OH • ·
168 • · · • · · · • · · · · • · ί» ·· *
1. krok
Příprava
Směs 5-aminonikotinové kyseliny (10,0 g, 0,072 mol), benzoylizothiokyanátu (11,8 g, 0,072 mol) a DMAP (katalytické množství) v bezvodém acetonitrilu (250 ml) se refluxovala přes noc za bezvodých podmínek a důkladného míchání (schéma A1). Výsledná žlutá suspenze se zchladila a přefiltrovala. Zbytek se promyl vodou, poté acetonitrilem a vysušením za vakua přes noc se získal požadovaný produkt ve formě světle žluté pevné látky (21,4 g, 98% výtěžek).
MS a 1H-NMR byla v souladu s požadovanou strukturou.
2. krok Příprava
HN
K suspenzi produktu z 1. kroku (11,1 g, 0,037 mol) v bezvodém MeOH (230 ml) se přidal NaOMe (roztok 25 hmotn. % v methanolu, 21,1 ml, 0,092 mol), reaktanty vnikly do roztoku a vznikl oranžově hnědý roztok (schéma A1). Roztok se míchal 3 hodiny při laboratorní teplotě, zchladil se v ledové lázni a přidal se methyljodid (3,45 ml, 0,055 mol). Výsledná směs se míchala 30 minut při 10°C a 1,5 hodiny při laboratorní • 4 • · · · 4 4 • · · ·
4 4
169
4 4
4 4 ·
4 4 4 4
4444444 4 teplotě. Reakční směs se pak zastavila kyselinou octovou (2 ml), zchladila v ledové lázni a přefiltrovala. Pevné složky se promyly studeným MeOH a vysušením za vakua se získl požadovaný produkt ve formě béžové pevné látky (2,66 g, 37% výtěžek).
MS a 1H-NMR byla v souladu s požadovanou strukturou.
3. krok
Příprava příkladů Y & Z
K roztoku 1,3-diamin-2-hydroxypropanu (11,2 g, 0,124 mol) v bezvodém DMF (80 ml) se přidal produkt z 2. kroku (8,7 g, 0,041 mol). Směs se zahřívala 3 hodiny při 85 °C za bezvodých podmínek (schéma A1). Po 1 až 2 hodinách se roztok zakalil a zákal se během zahřívání zesílil. Reakční směs se pak zchladila v ledové lázni a přefiltrovala. Pevné složky se promyly acetonitrilem, vodou, acetonitrilem a vysušením za vakua se získal požadovaný produkt (příklad Y) ve formě béžové pevné látky (3,7 g, 38% výtěžek).
MS a 1H-NMR byla v souladu s požadovanou strukturou.
Příklad Z se syntetizoval podle postupu popsaného v příkladu Y náhradou 2,2dimethyl-1,3-propandiaminu 1,3-diamin-2-hydroxypropanem.
Každý z produktů z 3. kroku se přeměnil na jejich TFA nebo HCI soli 1 h mícháním při 10 °C v roztoku bezvodého THF (10 ml na 1,0 g substrátu) a TFA (1 ekvivalent) nebo směsi 4M HCI/dioxan (2 ekvivalenty).
Příklad 49
Příprava
Rj* Rt w Me
170
izobutylformiát
NMM, DMF, -15 °C - RT 3 h 2. 1MLÍOH.RT, 1 h,HCI
c.
d.
X = Y = CI R|— R2 ~ CHj Χ-Cl, Y-Br R,= R2 = CH3
K suspenzi z příkaldu Y (0,40 g, 0,00125 mol, schéma A2) v bezvodém DMF (10 ml) se při -20 °C Přidal izobutylchlorformiát (0,17 g, 0,00125 mol) a následně se po kapkách přidal N-methylmorfolin (0,14 g, 0,00137 mol). Po 20 minutovém míchání při 20 °C se přidal další N-methylmorfolin (0,14 g, 0,00137 mol) a následoval přídavek produktu z příkladu G (0,46 g, 0,00125 mol). Výsledná směs se míchala 15 minut při 20 °C a pak se míchala 2 hodiny při laboratorní teplotě. DMF se oddestiloval za vakua a přečištěním zbytku HPLC s „reverzní“ fází se (po lyofilizací) získal požadovaný ester ve formě bílé pevné látky (0,20 g, 21 % výtěžek).
MS a 1H-NMR byla v souladu s požadovanou strukturou. Ester (0,2 g) se míchal 1 hodinu s 1M LiOH (2 ml) za laboratorní teploty. pH se upravilo kyselinou trifluoroctovou na 2 a přečištěním HPLC s „reverzní“ fází se získala (po lyofilizací) požadovaná kyselina ve formě bílé pevné látky (0,11 g).
MS a 1H-NMR byly v souladu s požadovanou strukturou.
171
Příklad 50
Příprava
Rj= Rj ** Mc
Výše uvedená sloučenina se připravila (schéma A2) podle postupu popsaného v příkladu 49 náhradou ekvivalentního množství z příkladu R produktem z příkladu G.
MS a 1 H-NMR byla v souladu s požadovanou strukturou (strukturami). Ester (0,19 g, 0,00023 mol) se míchal 1 hodinu s 1M LiOH (2 ml) za laboratorní teploty. pH se upravilo kyselinou trifluoroctovou na 2 a přečištěním HPLC s reverzní fází se získala (po lyofilizaci) požadovaná kyselina ve formě bílé pevné látky (0,13 g, 72% výtěžek).
MS a 1 H-NMR byly v souladu s požadovanou strukturou.
Příklad 51
Příprava
• · · · · ·
172
Schéma Β
Z-ONSu, NMM RT, 16 h .NH-Z
DMSO/EDC .NH-Z
CH2CI2
NH-Z pyridiniumtrifluoracetát
A.
NH-Z hoxx'*<oh —-.......
pTSA
H2Pd/C(5%)
EtOH, EtOAc h
dichlorethan, DMSO 80 °C, 24 h
348,5 kPa
NH
DMF, Et3N 90 °C, 3h
1. krok
Příprava bis-N-benzylaoxykarbonyl-2-hydroxy-1,3-diaminpropanu.
.NH-Z ho^nh·2 * · · · • · φ
Κ suspenzi 2-hydroxy-1,3-diaminpropanu (5,8 g, 0,064 mol) v dichlormethanu (150 ml) obsahujícím N-methylmorfolin (14 ml) se při 10 °C po částech přidal benzyloxykarbonylsukcinimid (32 g, 0,129 mol) (schéma B). Reakční směs se míchala 16 hodin při laboratorní teplotě a výsledný čirý roztok se zředil dichlormethanem (100 ml), postupně promyl 10% kyselinou citrónovou (2 x 50 ml), vodou a vysušil (Na2SO4). Po filtraci se rozpouštědlo odstranilo za sníženého tlaku a rekrystalizací z dichlormethanu se získala požadovaná sloučenina (20,0 g, 87% výtěžek).
1 H-NMR a MS byly v souladu s požadovanou strukturou.
2. krok
Příprava bis-N-benzyloxykarbonyl-1,3-diaminpropan-2-on.
NH-Z
NH-Z
K suspenzi produktu z 1. kroku (21,0 g, 0,058 mol) a EDC (33,0 g) v dichlormethanu (120 ml) obsahující DMSO (24,0 ml) se po kapkách přidal roztok pyridiniumtrifluoracetátu (33,0 g) v dichlormethanu (50 ml) během 30 minut a míchala se při 10 °C. Po přídavku se získal jasně žlutý roztok. Po 3 hodinovém míchání při laboratorní teplotě se z reakční směsi oddělila bílá pevná látka. Směs se zchladila, přefiltrovala a pevná látka se promyla studeným dichlormethanem a vodou. Získaná bílá pevná látka se vysušila v exikátoru za vakua a získal se požadovaný produkt (15,5 g, 74% výtěžek).
1 H-NMR a MS byly v souladu s požadovanou strukturou.
• ·
174
3. krok Příprava .NH-Z \-o
Směs produktu z 2. kroku (2,5 g, 0,007 mol), p-toluensulfonové kyseliny (0,3 g, 0,0016 mol) a DMSO (1,0 ml) v dichlormethanu (25 ml) obsahující ethylenglykol (2,0 ml) se refluxovala za bezvodých podmínek (schéma B). Po 24 hodinách se reakční směs zchladila, zředila dichlormethanem (25 ml) a postupně promyla 10% uhličitanem sodným, vodou a vysušila (Na2SO4). Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku zbytek rekrystalizoval ze směsi dichlormethan/hexan a získala se požadovaná sloučenina (2,5 g, 89% výtěžek).
1H NMR a MS byla v souladu s požadovanou strukturou.
4. krok
Produkt z 3. kroku (3,0 g, 0,0075 mol) se rozpustil v rozpouštědle ze směsi ethanolu (50,0 ml) a ethylacetátu (50,0 ml) a hydrogenoval se 16 hodin při tlaku 344,75 kPa v přítomnosti Pd/C (5%, 1,5 g) při laboratorní teplotě (schéma B). Katalyzátor se odstranil filtrací, promyl 40% směsi vody s ethanolem (50 ml) a přefiltroval. Získaný filtrát a roztoky po promytí se zakoncentrovaly dosucha za sníženého tlaku a získala se sirupovitá látka. Tato se rozpustila v DMF (10,0 ml), přidal se produkt z 2. kroku příkladu 1(1,0 g, 0,0047 mol) s triethylaminem (0,7 ml) a DMAP (0,05 g). Výsledná směs se zahřívala při 90 °C za bezvodých podmínek. Po 3 hodinách se DMF oddestiloval za vakua, zbytek se smíchal s vodou a přefiltroval. Promyl se vodou, acetonitrilem a vysušením v exikátoru za vakua se získal produkt z příkladu 5 (0,4 g, 30%) ve formě prášku. Tato látka se použila bez dalšího přečištění v kroku B. 1H-NMR a MS byly v souladu s požadovanou strukturou.
• · • · I ► 4 · 4 »» · ·
175 • · · · · « 4 4 * · • · · · · · · • «······ 4 · •« 4 44 444
Příklad 52
Příprava
Schéma C
NMM, DMF. -J5 ®C - RT3 h 2.1M LiOH, HCI
COOH •j-OH
Sloučenina z příkladu 51 (0,38 g, 0,0014 mol) se rozsuspendovala v suchém THF (5,0 ml), přidala se kyselina trifluoroctové (0,1 ml) a směs se míchala při 10 °C za bezvodých podmínek (schéma C). Po 30 minutách se THF oddestiloval za sníženého tlaku a zbytek se sušil 3 hodiny za vakua. Výsledná látka se rozpustila v suchém DMF (4,0 ml), zchladila na -15 °C, přidal se izobutylchlorformiát (0,18 ml) a následně Nmethylmorfolin (0,17 ml). Roztok se míchal 30 minut v atmosféře argonu. Ke směsi se přidal roztok aminu vyrobený přídavkem N-methylmorfoiinu (0,17 ml) k roztoku z příkladu R (0,51 g) v DMF (3,0 ml) při 0 °C. Výsledná směs se míchala 30 minut při -15 °C a pak 16 hodin při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo se odstranilo destilací za vakua a ···· ··
1/0 · · · · · ······· · · ···· · · * · · · ·· »9 9 9 9 9 9 99 9 zbytek se přečistil HPLC s reverzní fází za použití 10 až 90% gradientu acetonitril/voda (40 minut) při rychlosti vymývání 70 ml/min.
Příslušné frakce se smíchaly a vymražením se získal požadovaný ester (0,4 g) ve formě chmýřovitého bílého prášku. Tato látka se míchala za laboratorně teploty s hydroxidem lithným (1M, 2,0 ml). Po 45 mintuách se rekční směs zchladila, zředila vodou, okyselila kyaselinou trifluoroctovou a požadovaná kyselina (0,25 g) se vyizolovala HPLC s reverzní fází za použití směsi 10 až 90% acetonitril/voda, jak je popsáno výše. 1H-NMR a MS byly v souladu s požadovanou strukturou.
Příklad 53
HO
-NH-Z
NH-Z
OH
DAST, pyridin
...... —>
CHjClj
-50C-RT 16 h
NH-Z
NH-Z
H2 Pd/C (10%)
EtOH,EtOAc 16 348,5 kPa
_ karobenzoxy
DMF, Et3N 90 C, 3h • · · • · · · · ····· · 9 9
177
1. krok
Příprava bis-N-benzylaoykarbonyl-2-fluor-1,3-diaminpropanu.
NH-Z
K míchané suspenzi bis-N-benzyloxykarbonyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropanu (6,0 g, 0,017 mol) v dichlormethanu (50 ml) a pyridinu (2,7 ml) se při -50 °C po kapkách přidal roztok DAST (2,5 ml) v dichlormethanu (7,5 ml, schéma D). Reakční směs se postupně zahřívala na laboratorní teplotu během 16 hodin v atmosféře argonu. Získal se jasně žlutý roztok. Roztok se zchladil a nalil do směsi ledu, vody (100 ml) a dichlormethanu (50 ml). Organická fáze se promyla vodou (2 x 50 ml) a vysušila (Na2SO4). Po odstranění rozpouštědla se zbytek přečistil pomocí mžikové chromatografie na silikagelu použitím 30% EtOAc v hexanu. Příslušné frakce se smíchaly, zakoncentrovaly dosucha a rekrystalizací produktu ze směsi dichlormethan/hexan se získal požadovaný fluorovaný meziprodukt ve formě chmýřovitého bílého prášku (2,0 g). 1H-NMR a MS byly v souladu s požadovanou strukturou.
2. krok
Roztok bis-N-benzyloxykarbonyl-2-fluor-1,3-diaminopropanu (3,3 g, 0,0092 mol) získaný z 1. kroku, v EtOAc (30 ml) a EtOH (30 ml) se hydrogenoval 16 hodin v přítomnosti Pd/C (10%, 2,7 g) při laboratorní teplotě a tlaku 344,7 kPa (schéma D). Po filtraci se katalyzátor míchal s EtOH obsahujícím 40% vody (50 ml) a opět přefiltroval. Zakoncentrováním filtrátu dosucha se získala sirupovitá látka (0,7 g). Tato látka se rozsuspendovala v DMF (8,0 ml). Přidal se produkt z 2. kroku příkladu 1 (0,7 g, 0,0033 mol), katalytické množství DMAP (0,01 g) a směs se míchala hodiny při 90 °C za bezvodých podmínek. DMF se oddestiloval za vakua, zbytek se rozsuspendoval ve vodě (25 ml) a pH se upravilo na 4,5 přídavkem 1M HCI. Výsledná směs se zchladila. Pevná látka se oddělila filtrací, důkladně promyla vodou, acetonitri······ 9 9 9 9 ·
9 9 999 «99
178
999 9 9999 999 9 •999 99 9 99 9 • 9 99 99 9 99 999 lem a vysušením v exikátoru za vakua se získala požadovaná slučenina ve formě hnědého prášku (0,24 g).1 H-NMR a MS byly v souladu s požadovanou strukturou.
Příklad 54
Příprava
2. 1M LiOH. HCI
Sloučenina z příkladu 53 (0,22 g), získaná dříve, se rozsuspendovala v suchém THF (4,0 ml). Přidala se kyselina trifluoroctová (0,1 ml) a roztok se míchal 30 minut při 10°C a zakoncentroval za sníženého tlaku. Zbytek se vysušil v exikátoru za vakua. Získaná látka se rozsuspendovala v suchém DMF (5 ml). Přidal se izobutylchlorformiát (0,12 ml), následně se přidal N-methylmorfolin (0,11 ml). Roztok se míchal při -15 °C v atmosféře argonu (schéma E). Po 30 minutách se vytvořil roztok aminu vzniklý přídavkem N-methylmorfolinu (0,095 ml) k roztoku produktu z příkaldu R (0,37g) v DMF (3,0 ml). Výsledná směs se míchala 30 minut při -15 °C a pak 16 hodin při laboratorní tep4 4 · · 99
179 • 9 · · <
44
9 9
9 9 9
99999 9 · fotě. DMF se oddestiloval za vakua a zbytek se přečistil pomocí HPLC s reverzní fází za použití směsi 10 až 90% acetonitril/voda. Příslušné frakce se smíchaly a vymražením se získal požadovaný produkt esteru ve formě světle žlutého prášku (0,35 g). 1H-NMR a MS byly v souladu s požadovanou strukturou.
Výsledný produkt (0,3 g, schéma E) se míchal s 1M LiOH (3,0 ml) při laboratorní teplotě. Po 1 hodině se roztok zředil vodou (3,0 ml), zchladil a okyselil kyselinou trifluoroctovou. Výsledná směs se pak přečistila HPLC s reverzní fází za použití směsi 10 až 90% acetonitril/voda (30 minutový gradient) při průtokové rychlosti 70 ml/min. Příslušné frakce se smíchaly a vymražením se získala požadovaná sloučenina ve formě bílého prášku (0,22 g). 1H-NMR a MS byly v souladu s požadovanou strukturou.
Příklad 55
Příprava
Br
2. TFA
Cl
9999 99 • ·
180
Schéma F
3-4h izobutylchlorformiát
NMM,DMF,-15°C-RT,3h 2. 1M LiOH, HCI
1. krok
Příprava
K roztoku 1,4-diamino-2,3-dihydroxybutan dihydrochloridu [2,21 g, 0,012 mol][syntetizován z dimethyl-L-vinnan podle popisu v J. Carbohydrate Chemistry, 5, (2), 183-197, [1986], ve vodě (6 ml) a bezvodému DMF (10 ml) se přidal uhličitan sodný (1,83 g, 0,017 mol). K této směsi se přidal produkt z 2. kroku příkladu 1 (1,21 g, 0,006 mol) a směs se zahřívala 3 hodiny při 85 °C. Po zchlazení v ledové lázni se DMF oddestiloval za vakua a výsledý zbytek se rozsuspendoval ve vodě. pH se upravilo na 5,6. Lyofilizaci roztoku se získla požadovaný produkt (0,907 g, 59% výtěžek).
MS bylo v souladu s požadovanou strukturou (M+H 267).
Získaná slučenina se přeměnila na HCI sůl mícháním s 4M směsí HCI/dioxan (2 ekvivalenty) v THF (10 ml) 1 hodinu při 10 °C.
181
0000 00 • 0 0 0 0 0 0 0 0 • · · 0 0 0 0 ·· • 0 000 0000000 0
0000 00 0 00
2. krok
K suspenzi produktu z 1. kroku (0,11 g, 0,23 mmol) v bezvodém DMF (10 ml) se při -20°C přidal izobutylchlorformiát (0,016 g, 0,12 mmol), a pak po kapkách N-methylmorfolin (0,013 g, 0,13 mmol, schéma F). Výsledná směs se míchala 20 minut při -20 °C, přidalo se další množství N-methylmorfolinu (0,013 g, 0,13 mmol) a následoval přídavek produktu R (0,048 g, 0,12 mmol). Výsledná směs se míchala 15 minut při -20 °C. Po 2 hodinovém míchání za laboratorní teploty se DMF oddestiloval za vakua a přečištěním zbytku HPLC s reverzní fází se (po lyofilizaci) získal požadovaný ester ve formě bílé pevné látky (0,03 g, 33% výtěžek).
MS (M+H 627 M+H 629) a 1 H-NMR byly v souladu s požadovanou strukturou.
1H NMR (400MHz, Cd3Od): δ 8,8 (s, 1H), δ 8,5 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 7,4 (s, 1H),
7.2 (s, 1H) 5,6 (m, 1H), 4,1 (m, 4H), 3,7 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 2,9 (m, 2H),
1.2 (m, 3H).
Výsledný ester (0,03 g, 0,035 mmol) se míchal s 1M LiOH (2 ml). Po 1 hodinovém míchání při laboratorní teplotě se pH upravilo na 2 kyselinou trif luoroctovou a vyizolováním produktu HPLC s reverzní fází se (po lyofilizaci) získla požadovaná kyselina ve formě bílé pevné látky (0,001 g, 3,5% výtěžek).
MS (M+H 599 M+H 601) a 1H-NMR byly v souladu s požadovanou strukturou.
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8,8 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,4 (s, 1H) 7,2 (s, 1H), 5,6 (m, 1H), 4,1 (m, 2H), 3,8 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 2,8 (m, 2H).
Příklad 56
Difluoranalog se připravil podle postupu syntézy uvedeného ve schématu 1 níže.
182
Schéma 1
NMM, DMF,-15 °C - RT, 3 h 2.1MLÍ0H, RT,HCI
halogen
Karboxybenzoxy-chráněný keton se přeměnil na odpovídající difluor meziprodukt použitím DAST diethylaminosulfur trifluoridu. Následným odstraněním karbobenzoxy skupin (Z) katalytickou hydrogenací a sloučením výsledného diaminu s S-methylizothiomočovinovým derivátem derivátu 5-aminonikotinové kyseliny vznikl odpovídající difluor-substituovaný guanidin obsahující prekursor kyseliny nikotinové. Tato sloučenina reagovala s glycin-beta esterem aminokyseliny a následnou hydrolýzou a okyselením se získala požadovaná sloučenina.
• · • · · · 41 4
183 • · 4 · 4 4 • · 4 · 4 4 4 • · · · · 4 444 • 4» · 4 · · 4 • 4 44 44 4
Příklad 57
Sloučeniny obsahující sedmičlenné fluor/hydroxy substituované guaniny se připravily podle následujícího schématu z výchozího známého diizopropyl-L-vinanu (J. Am.Chem. Soc. 1988, 110, 7538).
Schéma 2
2. ÍM LiOH, HCI X=Y= halogen
Monosilylovaný meziprodukt se syntetizoval amidací, silylací a N-desilylací. Diboranovou redukcí tohoto monosilyl derivátu se získal odpovídající diamindihydrochlorid. Následnou kondenzací volného diaminů s S-methylizothiomočovinovým derivátem 5-aminonikotinové kyseliny se získal odpovídající sedmičlenný guanidinový derivát. Další reakcí tohoto guanidinu s glycin-beta-esterem aminokyseliny a následnou hydrolýzou a okyselením se získala výsledná požadovaná sloučenina.
Příklad 58
Dialkyl/diol substituované sedmičlenné cyklické guanidinové sloučeniny se připravily sledem reakcí zobrazených v následujícím schématu. Ze známých karbobenzo-
4 > 4 4
4
4
184
4 4 · • 4 ··
4 · • 4 4 « 4 · • 44444
4 4
4 xy-chráněných diaminů (J. Med. Chem. 1996, 39, 2156) se odpovídající sedmičlenné cyklické guanidiny syntetizovaly reakcí volného diaminového prekurzoru s S-methylizothiomočovinovým derivátem 5-aminonikotinové kyseliny. Kondenzací výsledné guanidin-karboxylové kyseliny s glycin-beta-aminoesterem a následnou hydrolýzou a okyselením se získala konečná požadovaná sloučenina.
Schéma 3
Ze benzyloxykarbonyl
R= CH3, CH/M CH2Ph, CF3,CH2F, oř alkyl
Příklad 59
Dihydroxy sloučniny se připravily štěpením cyklického ketal prekurzoru za kyselé kytalýzy, jak je uvedeno v následujícím schématu.
H hn^VN o
z
COOH c
X-Y = halogenid
185
·♦·· ·· • fe • « • ·· • • fefe
• • •
•
• • • • « • ·♦·♦ « · •
« · • 9 « • fe • fe
• · • fe • • fe • «
Příklad 60
Sloučeniny obsahující sedmičlenný diol substituované cyklické guanidiny z výchozího D nebo meso-vinných derivátů se připraví podle uvedeného schér
Aktivita sloučenin podle vynálezu se testovala podle následujících měření. Výsledky testování z těchto měření jsou uvedeny v tabulce 1.
Vitronektinové měření adheze
Materiál
Lidský vitronektinový receptor (ανβ3) se přečistil od lidské placenty, jak je popsáno dříve [Pytela a kol., Methods in Enzymology, 144:475-489 (1987)]. Lidský vitronektin se přečistil z čerstvě zmrazené plazmy, jak se popisuje dříve [Yatohgo a kol., Cell Structure and Function, 13:281-292 (1988)]. Biotynylovaný lidský vitronektin se připravil sloučeniním NHS-biotinu od Pierce Chemical Company (Rockford, IL) s přečištěným vitronektinem, jak je popsáno dříve [Charo a kol., J. Biol. Chem.. 266(3): 1415-1421 (1991)]. Pufr použitý při měření, OPD substrátové tablety a BSA pro RIA měření se získal od Sigma (St. Louis, MO). Anti-biotinová protilátka se získala od Calbiochem (La Jolla, CA). Linbro mikrotitrační destičky se získaly od Flow Labs (MsLean, VA). ADP reagencie se získaly od Sigmy (St. Louis, MO).
Metody
Měření receptoru na pevné fázi
Toto měření je zcela shodné s dříve popsaným [Niiya a kol., Blood, 70:475-483 (1987)]. Přečištěný lidský vitronektinový receptor (ανβ3) se naředil z koncentrovného roztoku na 1,0 pg/ml ve fyziologickém roztoku obsahujícím Tris-pufr s obsahem 1,0 mM Ca++I Mg++ a Mn++1 pH 7,4 (TBS+++). Zředěný receptor se ihned přenesl do mikrotitračních destiček Linbro v množství ΙΟΟμΙ/jamku (100 ng receptoru/jamku). Destičky se uzavřely, inkubovaly přes noc při 4 °C, aby se receptor navázal na jamky. Všechny následující kroky se prováděly za laboratorní teploty. Destičky se vypráznily a do plastu se přidalo 200 μ11% BSA pro RIA měření v TBS+++(TBS+++/BSA). Po 2 hodinové inkubaci se destičky promyly TBS+++ použitím promývače pro 96 jamkové destičky. Ze zá• toto· toto • · • toto to to to to · to to • to· to··· toto · toto · « to ·····«· « ·
%.* : ·».· sobní koncentrace 2 mM se použitím 2 nM biotinylovaného vitronektinu v TBS+++/BSA jako ředící látky vytvořila logatitmická série ředění. Počáteční smíchání označeného ligandu s testovaným (nebo kontrolou) ligandem a následný přenos 50 μΙ alikvotů do destiček se prováděl pomocí CETUS Propette robotu; konečná koncentrace značeného ligandu byla 1 nM a nejvyšší koncentace testované sloučeniny byla 1,0 χ 10'4 M. Ke kompetici opět došlo po dvou hodinách po promytí jamek promývačem destiček. Do každé jamky se přidalo 125 μΙ afinitně přečištěné křenové peroxidázy značené kozí anti-biotinovou protilátkou ředěnou 1:3000 v TBS+++/BSA. Po 30 minutách se destičky promyly a inkubovaly se substrátem OPD/H2O2 ve 100 mM/Ι citrátovém pufru, pH 5,0. Destička se vyhodnotila na readru pro mikrotitrační destičky při vlnové délce 450 nm a v okamžiku, kdy kontrolní jamky dosáhly absorbanci přibližně 1,0 se odečetla finální A450 u analýzy. Data se analyzovala za použití tabulkového procesoru EXCEL J. Průměrná hodnota, standartní odchylka a % CV se stanovila pro dvakrát měřené koncentrace. Průměrné hodnoty A450 se normalizovaly k průměrné hodnotě čtyř kontrol s maximální vazbou (bez přídavku kompetitoru)(B-MAX). Normalizované hodnoty se použily v algoritmu pro čtyřparametrovou křivku [Rodbard a kol., Int. Atomic Energy Agency, Vienna, str. 469 (1977)] vynesenou v semi logaritmickém měřítku a vypočtená koncentrace odpovídající 50% inhibici maximální vazby biotinylovaného vitronektinu (IC50) a odpovídající R2 se uvedla pro ty sloučeniny, které vykazují větší než 50% inhibici při nejvyšší testovanou koncentraci; jinak se IC50 uvádí vyšší než nejvyšší testovaná koncentrace. Jako pozitivní kontrola byla v každé destičce zahrnuta β-[[2-[[5[(aminoiminomethyl)amino]-1-oxopentyl]amino]-1-oxoethyl]amino]-3-pyridin-propanová kyselina [USSN 08/375, 338, příklad 1], kteráje silným ανβ3 antagonistou (IC5o v rozmezí 3 až 10 nM).
Receptorové měření přečištěného iib/iiia
Materiál
Lidský fibrinogenový receptor (ανβ3) se přečistil od odumřelých destiček (Pytela, R., Pierschbacher, M.D., Argraves, S., Suzuki, S., a Rouslahti, E. „Arginine-GlycineAspartic acid adhesion receptors“, Methods in Enzymology 144 (1987): 475-489). Lidský vitronektin se přečistil z čerstvě zmrazené plazmy, jak je popsáno v Yatohgo, T., Izumi, M., Kashiwagi, H., a Hayashi, M., „Novel purification of vitronectin from human ····»· ·* · ·« « ··· ··· ···· «·· · · · · · · ·
487;: : : : ··:· ·: : :
• · · · e · * * · ··· plasma by heparín affinity chromatography“, Cell Structure and Function 13 (1988): 281-292. Biotinylovaný lidský vitronektin se připravil sloučením NHS-biotinu od Pierce Chemical Company (Rockford, IL) s přečiténým vitronektinem, jak je posáno dříve. (Charo, I.F., Nannizzi, L., Phillips, D.R., Hsu, M.A., Scarborough, R.M., „Inhibition of fibrinogen binding to GP llb/llla by a GP lila peptide“, J. Biol. Chem. 266(3)(1991): 1415-1421). Pufr použitý pro měření, OPD substrátové tablety a BSA pro RIA měření se získalo od Sigma (St. Louis, MO). Anti-biotinové protilátky se získaly od Calbiochem (La Jolla, CA). Mikrotitrační destičky Linbro se získaly od Flow Labs (McLean, VA). ADP reagent se získal od Sigmy (St. Louis, MO).
Metody
Měření receptorů na pevné fázi
Toto měření je shodné s uvedeným v Niiya, K., Hodson, E., Bader, R., ByersWard, V. Koziol, J.A., Plow, E,F. a Ruggeri, Z.M., „Increased surface expression of the membrane glycoprotein llb/llla complex induced by platelet activation: Relationships to the binding of fibrinogen and platelet aggregation“, Blood 70(1987): 475-483. Přečištěný lidský fibrinigenový receptor (ανβ3) se naředil ze zásobního roztoku na 1,0 gg/ml ve fyziologickém roztoku obsahujícím Tris pufr a ionty 1,0 mM Ca++, Mg++ a Mn++, pH (TBS+++). Naředěný receptor se ihned přenesl do mikrotitračních destiček Linbro v množství 100 μΙ/jamku (100 ng receptoru/jamku). Destička se uzavřela a inkubovala přes noc při 4 °C, aby se receptor navázal na jamky. Všechny zbývající kroky probíhaly za laboratorní teploty. Měřené destičky se vyprázdnily a do bloku s plastovým povrchem se přidalo 200 μ11% BSA pro RIA měření v TBS+++ (TBS+++/BSA). Po 2 hodinách inkubace se měřené destičky promyly TBS+++ za použití promývače destiček pro 96 jamek. Provedla se logaritmická série měření testované sloučeniny a kontrol od počáteční koncentrace 2 mM a za použití 2nM biotinylovaného vitronektinu v ředícím roztoku TBS+++/BSA. Toto počáteční smíchání značeného ligandu s testovaným (kontrolním) ligandem a náslená aplikace 50 μΙ alikovotů do měřené destičky se provedla pomocí robotu CETUS Propette; konečná koncentrace značeného ligandu byly 1 nM a nejvyšší koncentrace testované sloučeniny byla 1,0 x 10 '4 M. Po kompetici probíhající dvě hodiny se promyly všechny jamky pomocí promývače, jak je uvedeno dříve. Afinitní kozí anti-biotinová protilátka přečištěná křenovou peroxidázou se zředila 1:3000 v TBS+++/BSA a do každé jamky se přidalo 125 μΙ. Po 30 minutách se destičky promyly a
··
188 ···*
inkubovaly se substrátem ODD/H2O2 v citrátovém pufru o koncentraci 100 mM/Ι, pH 5,0. Destičky se vyhodnotily ve vyhodnocovacím přístroji pro mikrotitrační destičky při vlnové délce 450 nm a při maximální vazebné kontrole, kdy v jamkách byla dosažena absorbance přibližně 1,0, se konečná Ako použila pro analýzu. Data se analyzovala za použití tabulkového procesoru EXCEL J. Průměrná hodnota, standartní odchylka a % CV se stanovila pro dvakrát měřené koncentrace. Průměrné hodnoty Ako se normalizovaly k průměrné hodnotě čtyř kontrol s maximální vazbou (bez přídavku kompetitoru)(BMAX). Normalizované hodnoty se použily v algoritmu pro čtyřparametrovou křivku [Rodbard a kol., Int. Atomic Energy Agencv, Vienna, str. 469 (1977)] vynesenou v semi logaritmickém měřítku a vypočtená koncentrace odpovídající 50% inhibici maximální vazby biotinylovaného vitronektinu (IC50) a odpovídající R2 se uvedla pro ty sloučeniny, které vykazují větší než 50% inhibici při nejvyšší testované koncentraci; jinak se IC50 uvádí vyšší než nejvyšší testovaná koncentrace. Jako pozitivní kontrola byla v každé destičce zahrnuta p-[[2-[[5-[(aminoiminomethyl)amino]-1 -oxopentyl]-amino]-1 oxoethyl]amino]-3-pyridinpropanová kyselina [USSN 08/375, 338, příklad 1], která je silným ανβ3 antagonistou (IC50 v rozmezí 3 až 10 nM).
Měření lidské plazmy bohaté na destičky
Ze skupiny dobrovolníků se vybrali zdraví donoři bez požití aspirinu.
Odběr oplazmy bohaté na destičky a následné měření srážlivostí destiček, vyvolané ADP se provádělo podle popisu v Zucker, Μ. B., „Platelet Aggregation Measured by the Photometric Method“, Methods in Enzymology 169 (1989): 117-133. Použily se standartní venipunkční techniky za použití škrtícího ventilu s odběrem 45 ml celé krve do 60 ml stříkačky obsahující 5 ml 3,8% citrátu trisodného. Po důkladném míchání ve stříkačce se nesražená krev přenesla do 50 ml kónické polyethylenové zkumavky. Krev se centrifugovala 12 minut při laboratorní teplotě a otáčkách 200 xg, kdy došlo k sedimentaci ostatních buněk kromě destiček. Plazma bohatá na destičky se přemístila do polyethylenové zkumavky a uchovala při laboratorní teplotě do dalšího použití. Z další 15 minutové centrifugace při 2000 xg se získala plazma bez destiček. Počet destiček se běžně pohybuje od 300 000 do 500 000 na mikrolitr. Na destičky bohatá plazma (0,45 ml) se rozalikvotovala do silikonových kyvet a míchala 1 minutu (1100 rpm) při 37 °C před přídavkem 50 μΙ naředěné testované sloučeniny. Po 1 minutovém míchání ί''^/.Λ'· (C • · · · ·· · «
4 4 4 4
189j j i · ; ί ···· · i :
• · ·· 44 4 49 4 se vyvolala agregace přídavkem 50 μΙ 200 μΜ ADP. Agregace probíhala 3 minuty v Paytonově dvoukanálovém agregometru (Payton Scientific, Buffalo, NY). Pro stanovení křivky závislosti na dávce se použila procenta inhibice při maximální odezvě (s fyziologickým roztokem jako kontrolou) u série ředění testované sloučeniny. Všechny sloučeniny byly testovány dvakrát a koncentrace při polovině maximální inhibice (IC50) se vypočetla graficky podle křivky závislosti na dávce pro sloučeniny, které vykazují 50% nebo větší inhibici při nejvyšší testované koncentraci; jinak se IC50 uvádí jako vyšší než nejvyšší testovaná koncentrace.
1.90
Příklad 6. «νβ3 (ÍC», nm) llb/llla (IC», nm)
1 1,58 313
2 1,32 272
3 0,41 298
4 0,74 581
5 0,42 884
6 0,27 1260
7 0,21 361
8 95,1 857
9 0,18 244
10 0,14 161
11 0,34 462
12 4,5 442
13 9,32 780
14 12,4 772
15 25,4 1040
16 22000 6180
17 0,46 724
18 0,43 798
19 2,96 2490
20 0,32 2020
21 0,2 551
22 6,96 1710
23 3600 10100
24 91200 15800
25 1870 3910
26 0,71 831
27 0,26 482
28 0,43 ' 984
29 0,46 1385
30 155 29,5
31 3942 1803
• · · · · · · *21'
Příklad č. oji, (IC™, nm] llb/llla (ICM, nm)
32 2,1 49
33 0,2 520
34 0,34 1203
35 0,14 340
36 1,13 970
37 63,8 267
38 278 115
39 1917 2458
40 1,5 20630
41 10,2 35400
42 3,1 5954
43 6,5 7527
44 42,1 1061
45 1094 1678
46 1,97 2693
47 0,99 6709
48 4,3 27910
py 2t>/0~ j/7-p
C J. ý/r.
192
pudoJM IW* Ie#'

Claims (22)

  1. NÁROKY
    1. Heterocyklický glycyl-beta-alaninový derivát obecného vzorce I íV-x#Uh ·%: W *1 -,1' (CHz),
    O >-c(l), kde
    HET je 5 až 8 členný monocyklický heterocyklus, volitelně nenasycený, obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z O, N nebo S; kde X1 je vybráno ze skupiny sestávající z CH, CH2, N, NH, O a S;
    A je
    N-R' ι
    193
    Y1 kde Υ1 je vybrán ze skupiny sestávající z N-R2, O, a S;
    R2 je vybrán ze skupiny sestávající z H; alkylu; arylu; hydroxy; alkoxy; kyano; nitro; amino; alkenylu; alkinylu; amido; alkylkarbonylu; arylkarbonylu; alkoxykarbonylu; aryloxykarbonylu; halogenalkylkarbonylu; halogenalkoxykarbonylu; alkylthiokarbonylu; arylthiokarbonylu; acyloxymethoxykarbonylu; alkylu volitelně substituovaného jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z nižšího alkylu, halogenidu, hydroxylu, halogenalkylu, kyano, nitro, karboxylu, amino, alkoxy, arylu nebo arylu volitelně substituovaného jedním nebo více halogeny, halogenalkyly, nižšími alkyly, skupinou alkoxy, kyano, alkylsulfonyly, alkylthio, nitro, karboxyly, amino, hydroxyly, kyselinou sírovou, sulfonamidy, aryly, kondenzovanými aryly, monocyklickými heterocykly nebo kondenzovanými monocyklickými heterocykly; arylu volitelně substituovaného jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z halogenidu, halogenalkylu, hydroxy, nižšího alkylu, alkoxy, methylendioxy, ethylendioxy, kyano, nitro, alkylthio, alkylsulfonylu, kyseliny sírové, sufonamidu, karboxylových derivátů, amino, arylu, kondenzovaného arylu, monocyklických heterocyklů a kondenzovaných monocykl ických heterocyklů; monocykl ických heterocyklů a monocyklických heterocyklů volitelně substituovaných jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z halogenidu, halogenalkylu, nižšího alkylu, ze skupin alkoxy, amino, nitro, hydroxy, karboxylových derivátů, kyano, alkylthio, alkylsulfonylu, kyseliny sírové, sulfonamidu, arylu nebo kondenzovaného arylu; nebo R2 tvoří spolu R7 4 až 12 členný heterocyklus obsahující dva dusíkové atomy volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z nižšího alkylu, thioalkylu, alkylaminoskupiny, hydroxy, keto, alkoxy, halogenu, fenylu, amino, karboxylu nebo karboxylového esteru, spiro dioxolanu a kondenzovaného fenylu;
    194 ······ · · · · · · • · · · · · · · · · • · · · · ······· · · • · · · · » · · · · ·· · · ·· · ·· · · ·
    R2 tvoří spolu s R7 4 až 12 členný heterocyklus, volitelně nenasycený, obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny sestávající z O, N a S;
    R2 tvoří spolu s R7 5 až 9 členný heterocyklus, volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z nižšího alkylu, fenylu, alkoxy a hydroxy skupiny;
    R2 tvoří spolu s R7 5 členný heterocyklus, kondenzovaný s arylem nebo heterocyklem;
    R7, pokud není spojen s R2, a R® jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H; alkylu; alkenylu; alkinylu; aralkylu; amino; alkylamino; hydroxy; alkoxy; arylamino; amido; alkylkarbonylu; arylkarbonylu; alkoxykarbonylu; aryloxy; aryloxykarbonylu; halogenalkylkarbonylu; halogenalkoxykarbonylu; alkylthiokarbonylu; arylthiokarbonylu; acyloxymethoxykarbonylu; cykloalkylu; bicykloalkylu; arylu; acylu; benzoylu; alkylu volitelně substituovaného jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z nižšího alkylu, halogenidu, hydroxy, halogenalkylu, kyano, nitro, karboxylových derivátů, amino, alkoxy, thio, alkylthio, sulfonylu, arylu, aralkylu, arylu volitelně substituovaného jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z halogenidu, halogenalkylu, nižšího alkylu, alkoxy, methylendioxy, ethylendioxy, alkylthio, halogenalkylthio, thio, hydroxy, kyanu, nitro, karboxylových derivátů, aryloxy, amido, acylamino, amino, alkylamino, dialkylamino, trifluoralkoxy, trifluormethylu, sulfonylu, alkylsulfonylu, halogenalkylsulfonylu, kyseliny sírové, sulfonamidu, arylu, kondenzovaného arylu, monocyklických heterocyklů, kondenzovaných monocyklických heterocyklů; monocyklických heterocyklů; monocyklických heterocyklů volitelné substituovaných jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z halogenidu, halogenalkylu, nižšího alkylu, alkoxy skupiny, methylendioxy, ethylendioxy, alkylthio, halogenalkylthio, thio, hydroxy, kyano, nitro, karboxylových derivátů, aryloxy, amido, acylamino, amino, alkylamino, dialkylamino, trifluoralkoxy, trifluormethylsulfonylu, alkylsulfonylu, kyseliny sírové, sulfonylamidu, arylu, kondenzovaného arylu, monocyklických heterocyklů nebo kondenzovaných monocyklických heterocyklů; monocyklických heterocyklů volitelně substiouovaných jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z halogenidu, halogenalkylu, nižšího
    195 alkylu, alkoxy, aryloxy, amino, nitro, hydroxy, karbonylových derivátů, kyano, alkylthio, alkylsulfonylu, arylu, kondenzovaného arylu; monocyklických a bicyklických heterocykloalkylů; -SO2R10, kde R10 je vybrán ze skupiny sestávající z alkylu, arylu a monocyklických heterocyklů, přičemž jsou všechny volitelně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z halogenidů, halogenalkylu, alkylu, alkoxy, kyano, nitro, amino, acylamino, trifluoralkylu, amido, alkylaminsulfonylu, alkylsulfonylu, alkylsulfonylaminu, alkylaminu, dialkylaminu, trifluormethylthio, trifluoralkoxy, trifluormethylsulfonylu, arylu, aryloxy, thio, alkylthio, a monocyklických heterocyklů; a
    O
    II kde R10 je definován výše;
    NR7 a R8 tvoří spolu 4 až 12 členný monocyklický nebo bicyklický kruh obsahující dusík, volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z nižšího alkylu, karboxylových derivátů, arylu nebo hydroxy, a kde monocyklický nebo bicyklický kruh volitelně obsahuje heteroatom vybraný ze skupiny sestávající z O, N a S;
    R5 je vybrán ze skupiny sestávající z H, alkylu, alkenylu, alkinylu, benzylu a fenethylu; nebo A je
    Ý2
    196 kde Y2 je vybrán ze skupiny sestávající z alkylu; cykloalkylu; bicykloalkylu; arylu; monocyklických heterocyklů; alkylu volitelně substituovaného arylem, který může být též volitelně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z halogenu, halogenalkylu, alkylu, nitro, hydroxy, alkoxy, aryloxy, aryl nebo kondenzovaného arylu; arylu volitelně substituovaného jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z halogenu, halogenalkylu, hydroxy, alkoxy, aryloxy, arylu, kondenzovaného arylu, nitroskupiny, methylendioxy, ethylendioxy nebo alkylu; alkinylu; alkenylu; -S-R9 a O-R9, kde R9 je vybrán ze skupiny sestávající z H; alkylu; aralkylu; arylu; alkenylu; a alkinylu; nebo R9 tvoří spolu s R7 4 až 12 členný heterocyklus obsahující jeden atom dusíku, síry nebo kyslíku, volitelně substituovaný nižším alkylem, hydroxy, keto, fenylem, karboxylem nebo esterem karboxylu a kondenzovaným fenylem; nebo R9 tvoří spolu s R7 thiazol; oxazol; benzoxazol; nebo benzothiazol; a
    R5 a R7 jsou definovány výše;
    Y2, pokud je Y2 uhlík, tvoří spolu s R7 4 až 12 členný cyklus obsahující jeden nebo dva atomy dusíku, volitelně substituován alkylem, arylem, keto nebo hydroxy;
    A je
    N-R2
    N—R7 Jo kde R2 a R7 tvoří spolu 5 až 8 členný heterocyklus obsahující dva atomy dusíku, který je volitelně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z nižšího alkylu, hydroxy, alkoxy, keto, fenylu nebo karboxylových derivátů; a R8 je vybrán ze skupiny sestávající z alkylkarbonylu, arylkarbonylu, alkoxykarbo197 • · • · · · · nylu, aryloxykarbonylu, halogenalkylkarbonylu, halogenalkoxykarbonylu, alkylthiokarbonylu, arylthiokarbonylu nebo acyloxymethoxykarbonylu; a
    R5 je definován výše
    R2 a R7 tvoří spolu členný heterocyklus, jako imidazol nebo pyrimidon;
    nebo A je
    R5
    N-R2
    -N=c/ \ 7 N-R7 R8 kde R2 a R7 tvoří spolu 5 až 8 členný heterocyklus obsahující dva atomy dusíku, který je volitelně substituován hydroxy, keto, fenyl nebo alkyl skupinou; a
    R8 jsou oba vybrány ze skupiny sestávající z alkylkarbonylu, arylkarbonylu, alkoxykarbonylu, aryloxykarbonylu, halogenalkylkarbonylu, halogenalkoxykarbonylu, alkyIthiokarbonylu, arylthiokarbonylu a acyloxymethoxykarbonylu;
    Z1 je jeden nebo více substituentů vybraných ze skupiny sestávající z H; alkylu; hydroxy; alkoxy; aryloxy; halogenidu; halogenalkylu; halogenalkoxy; nitro; amino; alkylamino; acylamino; dialkylamino; kyano; alkylthio; alkylsulfonylu; karboxylových derivátů; trihalogenacetamidu; acetamidu; acylu; arylu; kondenzovaného arylu; cykloalkylu; thio; monocyklických heterocyklů; kondenzovaných monocyklických heterocyklů; a A, kde A je definováno výše;
    • ·· · ··
    1QO ······* · · ·
    IVO ·· ·· ·· · ·· ···
    V je vybráno ze skupiny sestávající z -N-(R6)-, kde R6 je vybrán ze skupiny sestávající z H; nižšího alkylu; cykloalkylu; aralkylu; arylu; a monocyklických heterocyklů; nebo R6 tvoří spolu s Y 4 až 12 členný kruh obsahující jeden atom dusíku;
    Y, Y3, Z a Z3 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z vodíku; alkylu; arylu; a cykloalkylu; nebo Y a Z spolu tvoří cykloalkyl; nebo Y3 a Z3 tvoří spolu cykloalkyl; n je celé číslo, 1, 2 nebo 3;
    t je celé číslo, 0, 1 nebo 2;
    p je celé číslo, 0, 1, 2 nebo 3;
    R je X-R3, kde X je vybráno ze skupiny zahrnující O, S a NR4, kde R3 a R4 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z vodíku; alkylu; alkenylu; alkinylu; halogenalkylu; arylu; arylakylu; cukrů; steroidů; polyalkyletherů; alkylamido; alkyl N,N-dialkylamido; pivaloyloxymethylu; a v případě volné kyseliny všechny jejich farmaceuticky přijatelné soli;
    R1 je vybráno ze skupiny sestávající z vodíku, alkylu, alkenylu; alkinylu; arylu; karboxylových derivátů; halogenalkylů; cykloalkylů; monocyklických heterocyklů; monocyklických heterocyklů volitelně substituovaných alkylem, halogenidem, halogenalkylem, kyano, hydroxy, arylem, kondenzovaným arylem, nitro, alkoxy, aryloxy, alkylsulfonyl, arylsulfonyl; sulfonamidem; thio, alkylthio, karboxylovými deriváty, amino, amido;
    alkyl je volitelně substituován jednou nebo více skupinou sestávající z halogenidu, halogenalkylu, hydroxy, alkoxy, aryloxy, thio, alkylthio, alkinylu, alkenylu, alkylu, aryIthio, alkylsulfoxidu, alkylsulfonylu, arylsulfoxidu, arylsulfonylu, kyano, nitro, amino, alkylamino, dialkylamino, alkylksulfonamidu, arylsulfonamidu, acylamidu, karboxylových derivátů, sulfonamidu, kyseliny sírové, derivátů kyseliny fosforité, derivátů kyseliny fosforné, arylu, arylthio, arylsulfoxidu nebo arylsulfonu, přičemž jsou všechny volitelně substituovány na arylovém cyklu halogenidem, alkylem, halogenalkylem, kyano, nitro, hydroxy, karboxylovými deriváty, alkoxy, aryloxy, amino, alkylamino,
    199 • 4 · · · ······· · · >······ 44 ·
    44 44 44 · «· ··« dialkylamino, amido, aryl, kondenzovaným arylem, monocyklickýmí heterocykly, a kondenzovanými monocyklickýmí heterocykly, monocyklickou heterocyklothio skupinou, monocyklickým heterocyklosulfoxidem a monocyklickým heterocyklickým sulfonem, který může být volitelně substituován halogenidem, halogenalkyl, nitro, hydroxy, alkoxy, kondenzovaným arylem nebo alkylem; alkylkarbonylem, halogenalkylkarbonylem a arylkarbonylem;
    aryl může být volitelně substituován na jedné nebo více pozicích halogenidem, halogenalkylem, alkylem, alkoxy, aryloxy, methylendioxy, ethylendioxy, alkylthio, halogenalkylthio, thio, hydroxy, kyano, nitro, acyloxy, karboxylovými deriváty, karboxyalkoxy skupinou; amido, acylamino, amino, alkylamino, dialkylamino, trifluoralkoxy, trifluormethylsulfonyl, alkylsulfonyl, kyselinou sírovou, sulfonamidem, arylem, kondenzovaným arylem, monocyklickýmí heterocykly a kondenzovanými monocyklickýmí hetrocykly; a
    O cR7
    R® kde R7 a R8 jsou definovány výše a spolu s dusíkem, R7 a R8 zahrnují aminokyselinu; a
    R11 je vybrán ze skupiny sestávající z H, alkylu, aralkylu, alkenyl, alkinylu, halogenalkylu nebo halogenalkinylu nebo R11 tvoří spolu s Y 4 až 12 členný cyklus obsahující jeden atom dusíku;
    nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
    *·
  2. 2. Heterocyklický glycyl-beta-alaninový derivát podle nároku 1 obecného vzorce
    II
    200 • φ φ • · · • φ φ · • · ···· φ • · φ kde R32 je H, alkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, dialkylaminoalkyl, kde alkylskupina je volitelně substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, arylu nebo akylkylsulfonylu, karboxylu a karboxylových derivátů.
  3. 3. Heterocyklický glycyl-beta-alaninový derivát podle nároku 2, vybraný ze skupiny sestávající z
    201 • · · · • · • · ···· ·· • · · φφφφ φ φ • φ · φ φ
    Βγ ·· · · ·· ·· *
    207 • a 4 · ta a a
  4. 4. Heterocyklický glycyl-beta-alaninový derivát podle nároku 1 obecného vzorce II kde (II) ! Het ί ie \ x t Je
    As
  5. 5. Heterocyklický glycyl-beta-alaninový derivát podle nároku 4, vybraný ze skupiny sestávající z ··· · ·· * ·
    208 • · · · · ······· · • 0 * · 0 0 · ·· ·· ·♦ ·· · 0· · r~\ • · • ·
    209 • · ·· ··
    φφφφ ··
    211
    ΦΦ φ • · · < φ · φ φφφ φφφφ ·· φφ φφφ ···+··· · φ φ φφ φφ φ ··
    213 ·· ·
    AA A
  6. 6. Heterocyklický glycyl-beta-alaninový derivát podle nároku 1 obecného vzorce II (II)
    214
    ΦΦ·· φφ • · * φφφ • Φ φ φφ • · · ♦ φ · φφφφ φ · • ···♦»·· · φφφ · φ kde
  7. 7. Heterocyklický glycyl-beta-alaninový derivát podle nároku 6 vybraný ze skupiny sestávající z
    9999«· 9*9 φ·
    9 9 9 9 9 9 999 • fefe · fe
  8. 8. Heterocyklický glycyl-beta-alaninový derivát podle nároku 1 obecného vzorce II
    216 • fefe · fe · • fe • fe • · kde (II), i Het i ,τΧ'' je
  9. 9. Heterocyklický glycyl-beta-alaninový derivát podle nároku 8 vzorce • · · ···· ·· φ ·
  10. 10. Heterocyklický glycyl-beta-alaninový derivát podle nároku 1 obecného vzorce II (CHA kde • Het ' ' s * ,0v+c n-ch n R l > é.11 (II), X1A ! Het !
    λ/je
    N^S • · 9
  11. 11. Heterocyklický glycyl-beta-alaninový derivát podle nároku 10 vzorce
    218 «· ·
    NH
  12. 12. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 nebo 11 a farmaceticky přijatelný nosič.
  13. 13. Způsob léčby stavů vyvolaných integrinem ανβ3 u savce vyžadujícím tuto léčbu zahrnující aplikaci terapeuticky účinného inhibujícího množství ανβ3 sloučeniny podle nároku 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 nebo 11.
  14. 14. Způsob podle nároku 13, kde léčeným stavem jsou metastázy tumoru.
  15. 15. Způsob podle nároku 13, kde léčeným stavem je růst pevného tumoru.
  16. 16. Způsob podle nároku 13, kde léčeným stavem je angiogeneze.
  17. 17. Způsob podle nároku 13, kde léčeným stavem je osteoporóza.
  18. 18. Způsob podle nároku 13, kde léčeným stavem je humorální hyperkalcémie nebo zhoubné bujení.
  19. 19. Způsob podle nároku 13, kde léčeným stavem je migrace buněk hladkého svalstva.
    0 0
    219
    0 00 00 0 • · · 0 0 0
    0 0 0 0 0 0
    00 000 0000 0· 0 0 0 0 • 0 0 · «
  20. 20. Způsob podle nároku 13, kde je inhibována restenóza.
  21. 21. Způsob podle nároku 13, kde léčeným stavem je revmatoidní artritida.
  22. 22. Způsob podle nároku 13, kde léčeným stavem je makulární degenerace.
CZ20003672A 1998-04-10 1999-04-09 Heterocyklické glycyl-beta-alaninové deriváty jako agonisté vitronektinu CZ20003672A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8139498P 1998-04-10 1998-04-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20003672A3 true CZ20003672A3 (cs) 2001-08-15

Family

ID=22163868

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20003672A CZ20003672A3 (cs) 1998-04-10 1999-04-09 Heterocyklické glycyl-beta-alaninové deriváty jako agonisté vitronektinu

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP1070060A1 (cs)
JP (1) JP2002511462A (cs)
KR (1) KR20010042614A (cs)
CN (1) CN1304406A (cs)
AR (1) AR015759A1 (cs)
AU (1) AU765294B2 (cs)
BR (1) BR9910119A (cs)
CA (1) CA2326665A1 (cs)
CZ (1) CZ20003672A3 (cs)
IL (1) IL138677A0 (cs)
MY (1) MY133473A (cs)
NO (1) NO20005084L (cs)
NZ (1) NZ507292A (cs)
PL (1) PL343406A1 (cs)
RU (1) RU2215746C2 (cs)
TW (1) TWI247008B (cs)
WO (1) WO1999052896A1 (cs)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6172256B1 (en) * 1998-03-04 2001-01-09 G.D. Searle & Co. Chiral-β-amino acid compounds and derivatives thereof
GB9805655D0 (en) 1998-03-16 1998-05-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6521626B1 (en) 1998-03-24 2003-02-18 Celltech R&D Limited Thiocarboxamide derivatives
GB9814414D0 (en) 1998-07-03 1998-09-02 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9821061D0 (en) 1998-09-28 1998-11-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9826174D0 (en) 1998-11-30 1999-01-20 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
KR20010109275A (ko) * 1998-12-23 2001-12-08 로저 에이. 윌리암스 종양치료의 병용치료로서 사이클로옥시게나제-2 억제제와기질 금속단백분해효소 억제제를 사용하는 방법
CA2360305A1 (en) 1999-02-09 2000-08-17 Bristol-Myers Squibb Company Lactam inhibitors of fxa and method
EP1183254B1 (en) * 1999-04-12 2005-01-12 Aventis Pharma Limited Substituted bicyclic heteroaryl compounds as integrin antagonists
GB9908355D0 (en) * 1999-04-12 1999-06-09 Rhone Poulenc Rorer Ltd Chemical compounds
TR200103090T2 (tr) * 1999-04-28 2002-05-21 Basf Aktiengesellschaft. Integrın reseptör antagonistleri
US6518283B1 (en) 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
US6455539B2 (en) 1999-12-23 2002-09-24 Celltech R&D Limited Squaric acid derivates
ES2295150T3 (es) 2000-04-17 2008-04-16 Ucb Pharma, S.A. Derivados de enamina como moleculas de adhesion celular.
US6545013B2 (en) 2000-05-30 2003-04-08 Celltech R&D Limited 2,7-naphthyridine derivatives
US6403608B1 (en) 2000-05-30 2002-06-11 Celltech R&D, Ltd. 3-Substituted isoquinolin-1-yl derivatives
AU2001268490A1 (en) * 2000-06-15 2001-12-24 Pharmacia Corporation Dihydrostilbene alkanoic acid derivatives useful as vitronectin antagonists
WO2002010136A1 (en) 2000-08-02 2002-02-07 Celltech R & D Limited 3-substituted isoquinolin-1-yl derivatives
US6511973B2 (en) 2000-08-02 2003-01-28 Bristol-Myers Squibb Co. Lactam inhibitors of FXa and method
DE10204789A1 (de) * 2002-02-06 2003-08-14 Merck Patent Gmbh Inhibitoren des Integrins alpha¶v¶beta6
TW200307671A (en) 2002-05-24 2003-12-16 Elan Pharm Inc Heteroaryl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by α 4 integrins
MXPA05006732A (es) * 2002-12-20 2005-09-08 Pharmacia Corp El isomero r de compuesto de beta-aminoacido como derivados de antagonistas de receptor de la integrina.
UA87854C2 (en) 2004-06-07 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators
EP2065381A1 (de) 2007-10-18 2009-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG CGRP Antagonisten
EA201000612A1 (ru) 2007-10-18 2010-10-29 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Антагонисты cgrp-пептиды
US8829006B2 (en) 2007-11-22 2014-09-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
CA2705599A1 (en) * 2007-11-22 2009-05-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh New compounds
US8716226B2 (en) 2012-07-18 2014-05-06 Saint Louis University 3,5 phenyl-substituted beta amino acid derivatives as integrin antagonists
CA2878469A1 (en) 2012-07-18 2014-01-23 Saint Louis University Beta amino acid derivatives as integrin antagonists
WO2015181676A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Pfizer Inc. Carbonitrile derivatives as selective androgen receptor modulators
ES2806276T3 (es) 2015-12-30 2021-02-17 Univ Saint Louis Derivados de ácido aminobenzoico meta-azaciclicos como antagonistas pan-integrina
EA201991124A1 (ru) * 2016-11-08 2019-10-31 ПИРРОЛЬНЫЕ АМИДЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ИНТЕГРИНОВ αV
KR20230011967A (ko) 2020-05-14 2023-01-25 유비이 가부시키가이샤 1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-아민 유도체
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators
EP4431098A1 (en) 2021-11-12 2024-09-18 UBE Corporation Pharmaceutical composition for providing treatment for or preventing alport syndrome
CN115626912B (zh) * 2022-09-27 2024-03-26 中山大学 一种硫脲化合物及其制备方法与应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5120859A (en) * 1989-09-22 1992-06-09 Genentech, Inc. Chimeric amino acid analogues
PL186370B1 (pl) * 1995-08-30 2003-12-31 Searle & Co Związki, pochodne kwasu aminobenzoesowego, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz zastosowanie tych związków
DE19629816A1 (de) * 1996-07-24 1998-01-29 Hoechst Ag Neue Cycloalkyl-Derivate als Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten
AU724191B2 (en) * 1996-08-29 2000-09-14 Merck & Co., Inc. Integrin antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
CN1304406A (zh) 2001-07-18
NZ507292A (en) 2003-12-19
EP1070060A1 (en) 2001-01-24
MY133473A (en) 2007-11-30
PL343406A1 (en) 2001-08-13
RU2215746C2 (ru) 2003-11-10
IL138677A0 (en) 2001-10-31
AU765294B2 (en) 2003-09-11
BR9910119A (pt) 2001-10-09
JP2002511462A (ja) 2002-04-16
NO20005084L (no) 2000-11-27
WO1999052896A1 (en) 1999-10-21
AU3449999A (en) 1999-11-01
KR20010042614A (ko) 2001-05-25
AR015759A1 (es) 2001-05-16
CA2326665A1 (en) 1999-10-21
TWI247008B (en) 2006-01-11
NO20005084D0 (no) 2000-10-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20003672A3 (cs) Heterocyklické glycyl-beta-alaninové deriváty jako agonisté vitronektinu
EP0889875B1 (en) Cyclopropyl alkanoic acid derivatives
DE69705829T2 (de) Meta-substituierte phenylsulphonamidderivate
AU702487B2 (en) Meta-guanidine, urea, thiourea or azacyclic amino benzoic acid derivatives as integrin antagonists
AP1244A (en) Meta-azacyclic amino benzoic acid compounds and derivatives thereof being integrin antagonists.
JP2000510098A (ja) 桂皮酸誘導体
JPH0899962A (ja) ４−アミノキナゾリン誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬品
US6013651A (en) Meta-azacyclic amino benzoic acid compounds and derivatives thereof
US6689754B1 (en) Heterocyclic glycyl β-alanine derivatives
MX2008015979A (es) Derivados de aril- y heteroaril-etil-acilguanidina, su preparacion y su aplicacion en terapeutica.
US20020072500A1 (en) Hydroxy acid integrin antagonists
US6720327B2 (en) Lactone integrin antagonists
MXPA00009967A (en) Heterocyclic glycyl beta-alanine derivatives as vitronectin antagonists
JP2004503540A (ja) インテグリンアンタゴニストとして有用なジヒドロスチルベンアルカン酸誘導体
US20040019206A1 (en) Lactone integrin antagonists
CZ20003218A3 (cs) Deriváty meta-azacyklické aminobenzoové kyseliny a jejich deriváty, které jsou antagonisty integrinu