CZ20003528A3 - Makrolidové sloučeniny působící jako antagonisté LHRH - Google Patents

Abstract

Deriváty zahrnující 3'-N-demethyl-3'-N-substituované-6-Omethyl-11-deoxy-l 1,12-(cyklický karbamat)-erythromyciny A obecného vzorce I, které působí jako antagonisté hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH). Jsou popsány farmaceutické kompozice obsahující tyto sloučeniny, způsoby použití těchto sloučenin a rovněž způsoby přípravy těchto sloučenin.

Description

Vynález se týká třídy makrolidových sloučenin které působí jako antagonisté hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH), farmaceutických kompozic obsahujících tyto sloučeniny, způsobů použití těchto sloučenin a rovněž způsobů jejich přípravy. Blíže se vynález týká derivátů zahrnujících 3'-N-demethyl-3'-N-substituované-6-0-methyl-ll-deoxy-11,12-(cyklický karbamat)-erythromyciny A, které působí jako antagonisté LHRH.

Dosavadní stav techniky

Gonadotropiny, hormon stimulující folikuly (FSH), luteinizační hormon (LH) a choriogonadotropin (CG) jsou nutné pro ovulaci, spermatogenezi, a biosyntézu pohlavních hormonů. Jeden z hormonů hypothalamu, hormon uvolňující gonadotropin (GnRH), označovaný také jako LHRH, reguluje sekreci jak FSH tak LH u savců.

LHRH je dekapeptid mající následující strukturu: pyro-Glu¹-His²-Trp³-Ser⁴-Tyr⁵-Gly⁶-Leu⁷-Arg⁸-Pro⁹-Gly¹⁰-NH2, kde horní indexy označují polohu každého aminokyselinového zbytku v dekapeptidovém řetězci.

LHRH se uvolňuje z hypothalamu a váže se na receptor hypofýzních žláz, čímž vyvolává uvolňování LH a FSH, které pak stimulují pohlavní žlázy k tvorbě pohlavních hormonů. Pulsační uvolňování LH a FSH tak řídí reprodukční cyklus u zvířat a lidí. Akutní dávky agonistů LHRH zvyšují hladiny LH a steroidních pohlavních hormonů jak u zvířat tak u lidí. Chronické pocívání agonistů LHRH však paradoxně vede k potlačení hladiny LH a steroidních pohlavních hormonů.

Účinek opakovaných dávek agonistů LHRH tedy vede k potlačení tvorby estrocenu u žen a tvorby testosteronu u mužů. Ke stejnému jevu dochází jak u zvířat tak u lidí po akutním nebo chronickém podávání antagonistů LHRH.

V posledních letech bylo ve výzkumné oblasti vynaloženo značné úsilí pro nalezení antagonistů LHRH. Výsledkem bylo hinožsfy/peptidových LHRH antagonistů, potlačujících tvorbu LH a reprodukčních hormonů u savců při akutním nebo chronickém podávání. Viz například M.J.Karten, Modes of Action of GnRH and GnRH analogs, vydavatel W.F.Crowley a P.M.Conn, str.277 (1992). V literatuře se uvádí, že antagonisté LHRH jsou prostředky vhodné pro léčbu různých stavů ve kterých potlačení tvorby pohlavních steroidů má klíčovou úlohu, které zahrnují antikoncepci, zpoždění puberty, léčbu benigní hyperplazie prostaty, paliativní léčbu nebo remise hormonálně závislých tumorů prostány, léčbu kryptorchismu, hirsutismu žen, poruch motility žaludku, dysmenorey a endometriózy.

Obvyklí antagonisté LHRH jsou dekapeptidy, a protože mají nízkou orální biologickou dostupnost, podávají se intravenózně nebo subkutánně. V literatuře se rovněž uvádějí antagonisté nepeptidové heterocyklické struktury, viz například WO 95/29900, WO 77/22707 a WO 97/21704. Nepeptidoví antagonisté LHRH mají případnou výhodu ve zlepšené orální biologické dostupnosti a mají menší velikost molekul.

Nicméně literatuře nejsou žádně údaje o makrolidových sloučeninách působících jako antagonisté LHRH. V oboru jsou známá makroliaová antibiotika a makrolidová prokinetika.

Například v EP 248 279 A2 jsou uvedena makrolidová antibiotika odvozená od erythromycinu, která obsahují cyklické 11,12karbamatové skupiny. V EP 0 559 896 Al jsou uvedena 3'-N substituované deriváty erythromycinu, které jsou účinnými antibakteriálr.ími prostředky. Známá jsou rovně prokinetika ve formě makrocyklických laktonu (makrolidů). Viz J.S.Gidda a sp., Evropská patentová přihláška č.0349100, zveřejněná 3.ledna 1990, ve které se uvádějí 12-členné makrolidy vhodné pro použití jako prostředky podporující gastrointestinální motilitu. Deriváty erythromycinu A, B, C a D, vhodné jako prostředky stimulující kontraktilitu zažívacího traktu jsou uvedené v patentových spisech zahrnujících, U.S.Patent č.4,677,097, autorů S.Omura a Z.Itoh, vydaný 30.června 1987; Evropskou patentovou přihlášku č.215,355, zveřejněnou 25.března 1987; a Evropskou patentovou přihlášku č. 213,617, zveřejněnou 11.března 1987. Kromě toho v práci autorů T.Suzanaka a sp., Chem.Pharm.Bull. 37(10): 2701-2709 (1989) jsou uvedené kvarterní deriváty 8,9-anhydroerythromycinu A6,9-hemiacetalu a 9,9-dihydro-erythromycin A-6,9-epoxidu stimulujících gastrointestinální motoriku.

V žádné z výše citovaných prací nejsou uvedené nové deriváty zahrnuj ící 3'-N-demethyl-3'-N-substituované-6-0-methyl11-deoxy-ll,12-cyklický karbamat-erythromyciny A podle vynálezu, které jsou účinnými antagonisty LHRH.

Podstata vynálezu

Podle jednoho aspektu vynálezu vynález zahrnuje sloučeninu oběžného vzorce:

nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo její ester, kde

A znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující:

a) -C,

b) -N, a

c) -O;

X a Y nezávisle a při každém výskytu znamenají skupinu ze

skupiny	zahrnuj ící
a)	vodík,
b)	halogenid,
c)	trifluormethyl,
d)	alkoxy,
e)	alkyl,
f)	aryl, a
g)	substituovaný aryl;

R znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující:

a) alkyl,

b) cykloalkyl,

c) heterocyklickou skupinu, • · · < ·:····· j · · · ·

d) substituovanou heterocyklickou skupinu,

e) alkylcykloalkyl,

f) substituovaný alkylcykloalkyl,

g) alkylaryl,

h) alkylheterocyklickou skupinu,

i) alkenyl,

j) alkinyl,

k) -C(S)-NHR₄, C(NR₄)-NHR₄, kde R₄ znamená vodík, alkylovou nebo arylovou skupinu; a

l) - (CH₂)--C (CH₂) _m-Rs, kde m znamená 2, 3, 4, nebo 5 a R5 znamená skupinu ze skupiny zahrnující alkyl, alkoxy, aryl nebo substituovaný aryl;

R₂ a R₃ nezávisle znamenají při každém výskytu

a) vodík,

b) methylovou skupinu, nebo

R₂ a R₃, v případě kdy A znamená C, společně tvoří cyklickou skupinu;

R₃, v případě kdy A znamená N, nemá žádný význam; a n = 1, 2 nebo 3.

Podle dalšího aspektu se vynález týká způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce I. Tento způsob zahrnuje následující stupně:

a) reakci sloučeniny obecného vzorce • ··

s hexamethyldisilazidem a sloučeniny obecného vzorce karbonyldiimidazolem za vzniku

b) reakci sloučeniny připravené s aminosloučeninou obecného vzorce:

ve stupni (a)

(CH₂)_o-NH_; z 2',4-chráněných obecného vzorce:

s následným sejmutím chránících skupin hydroxylových skupin za získání sloučeniny

c) demeunylaci 3'-aminoskupiny zpracováním sloučeniny připravené ve stupni (b) s jodem v přítomnosti baze, čímž se připraví sloučenina obecného vzorce:

d) alkylaci 3'-N-demethylované sloučeniny připravené ve stupni (c) aikylačním prostředkem.

Sloučeniny podle vynálezu mají jen nízkou nebo žádnou antibakteriální účinnost, ale váží se na LHRH recpetor a jsou účinnými antagonisty LHRH. Tyto sloučeniny jsou tedy účinné při léčbě rakoviny prostaty, endometriózy, předčasné puberty a dalších choreo ve kterých mají pohlavní hormony svoji úlohu.

V dalším aspektu vynálezu se vynález vztahuje na farmaceutické kompozice které působí jako antagonisté LHRH a potlačují tvorbu LH, testosteronu, estradiolu a estrogenu u savců.

V ještě dalším aspektu vynález zahrnuje způsob snížení hladin pohlavních hormonů u savců jak samčího tak samičího pohlaví, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučenin ovlivňujících LHRH v kombinaci s terapeuticky účinným množstvím antiandrogenu hostiteli kterého je zapotřebí léčit.

Výraz nižší alkyl nebo alkyl použitý v tomto textu znamená alkylové radikály s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 20 atomů uhlíku, v některých případech znázorňované jako Cx-Cy-alkyl, kde x a y znamenají v příslušném pořadí minimální a maximální počet atomů uhlíku v alkylovém radikálu. Příklady nižších alkylových skupin zahrnují, ale nejsou omezené jen na ně, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl, terč.butyl, pentyl, 1-methylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 2-methylpentyl, 2,2dimethylpropyl, hexyl a podobně.

Výraz alkoxy nebo nižší alkoxy použitý v tomto textu znamená nižší alkylovou skupinu popsanou výše, která je připojena k atomu kyslíku etherovou vazbou. Příklady alkoxyskupin zahrnují, ale nejsou omezené jen na ně, methoxy, ethoxy, isopropoxy, pentyloxy, terc.butoxy, oktyloxy, a podobně. Uvedený alkoxy-radikál může také zahrnovat kruh_; který obsahuje, ale bez omezení na tento počet, pět nebo šest atomů uhlíku, a který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy jako je dusík nebo kyslík.

» *· ·

Výraz alkenyl použitý v tomto textu znamená přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec o dvou až dvace, ti atomech uhlíku, výhodně o čtyřech až dvanácti atomech uhlíku, zejména o osmi až deseti atomech uhlíku, který obsahuje jednu nebo více dvojných vazeb uhlík-uhlík, výhodně asi jednu až tři dvojné vazby. Sloučeniny podle vynálezu mohou být buď v určité známé konfiguraci, nebo to může být směs isomerů.

Výraz alkinyl použitý v tomto textu znamená přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec o dvou až dva ce. ti atomech uhlíku, výhodně o čtyřech až dvanácti atomech uhlíku, zejména o osmi až deseti atomech uhlíku, který obsahuje jednu nebo více trojných vazeb uhlík-uhlík, výhodně jednu trojnou vazbu. Sloučeniny podle vynálezu mohou být buď v určité známé konfiguraci, nebo to může být směs isomerů.

Výraz cykloalkyl použitý v tomto textu znamená nasycenou monocyklickou uhlovodíkovou skupinu obsahující tři až sedm atomů uhlíku v kruhu, zahrnující, ale bez omezení jen na ně, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a podobně. Tato cyklická skupina může být případně substituovaná například skupinou ze skupiny zahrnující nižší alkyl, hydroxy, halogen nebo amino.

Výraz alkylcykloalkyl použitý v tomto textu znamená cykloalkylovou skupinu popsanou výše připojenou k nižšímu alkylovému radikálu popsanému výše. Uvedená alkylcykloalkylová je připojena k základní skupině přes alkylový radikál, kde uvedený alkylový radikál obsahuje jeden až šest atomů uhlíku. Příklady těchto skupin zahrnují, ale nejsou omezené jen na ně, cyklopropylmethyl, cyklopropylethyl, cyklobutylmethyl a podobně.

Výraz aryl použitý v tomto textu znamená mono-, kondenzovaný .ticyklický nebo kondenzovaný tricyklický karbocyklický kruhový systém obsahující jeden nebo více aromatických rruhů zahrnujících, ale neomezených jen na ně, fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, fenanthryl, bifenylenyl, indalyl, indetyl, a podobně.

Výraz substituovaný aryl použitý v tomto textu znamená arylovou skupinu popsanou výše, ve které jeden, dva nebo tři atomy vodíku ;sou nezávisle nahrazené skupinou ze skupiny zahrnující Cl, Br, F, I, OH, kyan, merkapto, nitro,

Ci-C₃-alkyl, h=logen-Ci-C₃-alkyl, Ci~C₆-alkoxy, thio-Ci-C6-alkoxy, methoxymethoxy, amino, Ci-C₃-alkyl-amino, di(Ci-C₃-alkyí-)amino, formyl, karboxy, alkoxykarbonyl, Ci-C₃-alkyl-CC-O-, Ci~C₃-alkyl-CO-NH, a karboxamid; s výjimkou, že mezi substituované aryly patří i tetrafluorfenylová a pentafluorfenylová skupina.

Výraz arylalkyl použitý v tomto textu znamená arylovou skupinu popsanou výše připojenou k alkylové skupině popsané výše. Tato arylalkylová skupina je připojená k základní skupině alkyltvou skupinou, kde tato alkylová skupina obsahuje jeden až šest atomů uhlíku. Arylová skupina v uvedené arylkalkylové skupině může být substituovaná způsobem uvedeným výše. Příklady těchto skupin zahrnují, ale nejsou omezené jen na ně, [3-(4-hydroxy)fenyl]propyl, [3-(1-methyl)(4-hydroxy) fenyljpropyl, (4-hydroxybenzyl)methyl a podobně.

Výraz heterocyklický kruh nebo heterocyklický nebo heterocyklus použitý v tomto textu znamená každý 3- nebo

4-členný kruh ebsahující heteroatom zvolený ze skupiny zahrnující kyslík, dusíky síru; nebo 5-, 6- nebo 7-členný kruh obsahující ježen, dva nebo tři atomy dusíku; jeden atom dusíku * · • · · ·

♦ · · · • · · · · • · · · « » · · a jeden atom síry; nebo jeden atom dusíku a jeden atom kyslíku. Uvedený 5-členný kruh obsahuje 0-2 dvojné vazby a uvedený 6- a “-členný kruh obsahuje 0-3 dvojné vazby. Atomy dusíku mohou být případně v kvarterní formě. Výraz heterocyklický také zahrnuje bicyklické skupiny ve kterých kterýkoli z výše uvedených heterocyklických kruhů je kondenzovaný na benzenový kruh nebo na cyklohexanový kruh nebo na další heterocyklický kruh (například indolyl, chinolyl, isochinolyl, tetrahydrochinolyl a podobně). Uvedené heterocyklické skupiny zahrnují: azetidinyl, benzimidazolyl,

1,4-benzodioxanyl, 1,3-benzodioxolyl, benzoxazolyl, o/ benzthiazolyl, benzothienyl, dihydroimidazolyl, dihydropyranyl, dihydrofuranyl, dioxanyl, dioxolanyl, furyl, homopiperidinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, indolinyl, indolyl, isochinolinyl, isothiazolidinyl, isothizolyl, isoxazolidinyl, isoxazolyl, morfolinyl, naftyridil, oxazolidinyl, oxazolyl, piperazinyl, piperidinyl, pyrazinyl, pyrazolinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, pyrrolyl, chinolinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, thiazolidinyl, thiazolyl, a thienyl.

Heterocykly mohou být nesubstituované nebo mohou být monosubstituované nebo disubstituované skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující hydroxy, halogen, oxo (=0), alkylimino (R’N= kde R* znamená nižší alkylovou skupinu), cykloalkyl, aryl, arylalkyl, a nižší alkyl. Kromě toho heterocykly obsahující dusík mohou být N-chráněné.

Výraz (heterocyklus)alkyl) použitý v tomto textu znamená heterocyklickou skupinu popsanou výše připojenou k nižší alkylové skupině rovněž popsané výše. Tato (heterocyklus' alkylová skupina je připojená k základní skupině alkylovou skupinou, kde alkylová skupina obsahuje jeden až • · * · • · · · · alkylové skupině rovněž popsané výše. Tato (heterocyklus)alkylová skupina je připojená k základní skupině alkylovou skupinou, kde alkylová skupina obsahuje jeden až šest atomů uhlíku. Příklady uvedených skupin zahrnují, ale nejsou omezené pouze na ně, 2-pyridylmethyl, 4-pyridylmethyl, 2-pyridylethyl, 3-pyridylpropyl, 2-pyridylpropyl, 4pyridylpropyl, 2-furylmethyl a podobně.

Výraz substituovaný (heterocyklus)alkyl použitý v tomto textu znamená heterocykloalkylovou skupinu popsanou výše, kde heteřocykiická skupina nebo alkylová skupina,která je substituovaná nezávisle zvolenou náhradou jednoho, dvou, nebo tří atomů vodíku skupinou ze skupiny zahrnující Cl, Br, F, I, OH, kyan, merkapto, nitro, Ci~C₃-alkyl, halogen-Ci-C₃-alkyl, Ci~ C₆-alkoxy, thio-Ci-C6~alkoxy, hydroxyalkyl, methoxymethoxy, amino,

Ci-C3-alkyl-amino, di (Ci-C₃-alkyl-) amino, karboxaldehydo, karboxy, alkoxykarbonyl, Ci-C₃-alkyl-CO-O-, Ci~C₃-alkyl-CO-NH, a karboxamid. Příklady této skupiny zahrnují, ale bez omezení jen na ně, 3-[(5-methyl) -2-pyridyl]propyl, 3-[(6-methyl)-2-pyridyljpropyl, 4-[ (β-methyl) -2-pyridyl]propyl,

4-[(6-methyl) -2-pyridyl]butyl, (5-nitro)-2-thienylmethyl a podobně.

Výraz heteroaryl použitý v tomto textu znamená cyklický aromatický radikál o pěti až deseti atomech v kruhu, kde jeden atom v kruhu je zvolený ze skupiny zahrnující S, 0 a N; žádný, jeden nebo dva z atomů v kruhu mohou znamenat další heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující S, 0 a N;

zbývající atomy v kruhu znamenají uhlík, přičemž uvedený radikál je připojený ke zbytku molekuly přes kterýkoliv z atomů v kruhu a uvedený radikál může znamenat například pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl,

Výraz substituovaný heteroaryl použitý v tomto textu znamená heteroarylovou skupinu popsanou výše, která je substituovaná nezávisle zvolenou náhradou jednoho, dvou nebo tři atomů vodíku skupinou ze skupiny zahrnující Cl, Br, F, I, OH, Ci-C₃-alkyi, Ci-C6~alkoxy, methoxymethoxy, amino, a amino-Ci-C₃-arr.ino, nebo může také znamenat mono-oxo substituovanou heteroarylovou sloučeninu jako je například 4-oxo-lH-chinolin.

Výraz arrotické rozpouštědlo použitý v tomto textu znamená rozpouštědlo, které je relativně protonově inertní, tj. nepůsobí ;ako proton-donor. Příklady těchto rozpouštědel zahrnují, ale bez omezení jen na ně, uhlovodíky, jako například hexan a toluen, halogenované uhlovodíky jako například methylenchlorid, ethylenchlorid, chloroform a podobně, heterocyklické sloučeniny jako například tetrahydrofuran a N-methylpyrrolidinon, ethery jako diethylether a bis-měthoxymethylether, a rovněž další různé sloučeniny jako dimethylformamid, acetonitril, aceton a ethylacetat. Tyto sloučeniny jsou pracovníkům v oboru dobře známé, a snadno zvolí výhodná jednotlivá rozpouštědla nebo jejich směsi pro specifické sloučeniny a reakční podmínky v závislosti r.a faktorech zahrnujících například rozpustnost činidel, reaktivitu činidel a výhodná teplotní rozmezí. Další podrobnosti týkající se aprotických rozpouštědel lze nalézt v učebnicích organické chemie nebo v podrobných monografiích k tomuto témaou, například v Organic Solvents Physical Properties ano Methods of Purification, 4.vydání, ed. John A.Riddick a sp. , Vol.II, Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986.

Výraz farmaceuticky přijatelná sůl použitý v tomto textu znamená soli, které podle lékařského posouzení jsou vhodné pro • ·

styk s tkáněmi lidí a nižších živočichů, aniž by vyvolaly nežádoucí toxickou, dráždivou, alergickou a podobnou odezvu, a jejich použití je souměřitelné se zdůvodněným poměrem prospěch/rizi<o. Farmaceuticky přijatelné soli jsou v oboru dobře známé, hapříklad S.M.Berge a sp. popisují podrobně farmaceuticky přijatelné soli v jejich práci zveřejněné v J.Pharmaceueical Sciences, 66: 1-19 (1977), která je do tohoto textu včleněna odkazem. Tyto soli lze připravit in šitu během konečné separace a přečišťování sloučenin podle vynálezu, nebe je lze připravit odděleně reakcí volné bazické funkční skupiny s vhodnou organickou nebo anorganickou kyselinou. Příklady farmaceuticky přijatelných netoxických adičních solí s kyselinami jsou soli tvořené aminoskupinou s anorganickými kyselinami jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíkové, kyselina fosforečná, kyselina sírová a kyselina chlcristá, nebo s organickými kyselinami jako je kyselina octová, kyselina šťavelová, kyselina maleinová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina jantarová nebo kyselina malcnová, nebo s použitím jiných způsobů známých v oboru například s použitím měničů iontů. Další farmaceuticky přijatelné soli zahrnují adipat, alginat, aspartat, benzensulfona;, benzoat, hydrogensíran, borát, butyrat, kafrat, kafrsclfonat, citrát, cyklopentanpropionat, diglukonat, dedecylsulfat, ethansulfonat, formiát, fumarat, glukoheptonat, glycerofosfat, glukonat, hemisulfat, heptanoat, hexanoat, hydrojodid, 2-hydroxethansulfonat, laktobionat, iaktat, laurai, laurylsíran, malat, maleat, malonat, methansulfona;, 2-naftalensulfonat, nikotinat, nitrát, oleát, oxalat, palmieat, pamoat, pektinat, persulfat, 3fenylpropinat, fosfát, pikrat, pivalat, propionat, stearat, sukcinat, vír.an, thiokynat, p-toluensulfonat, undekanoat, valerat a pocioně. Typické soli s alkalickými kovy a kovy alkalických zemin zahrnují soli sodné, lithné, draselné, vápenaté, hořečnaté a podobně. Další farmaceuticky přijatelné • · « · soli zahrnují, v případě že jsou možné, netoxické amonné, kvarterní amoniové a aminové kationty s protiionty zahrnujícími nalogenid, hydroxid, karboxylat, síran, fosforečnan, dusičnan, nižší alkylsulfonat a arylsulfonat.

Výraz farmaceuticky přijatelný ester znamená estery, které se hydrolyzují in vivo, a zahrnuje estery snadno rozložitelné v lidském těle za uvolnění základní sloučeniny nebo její soli. Vhodné esterové skupiny zahrnují například estery odvozené od farmaceuticky přijatelných alifatických karboxylových kyselin, zejména alkanové, alkenové, cykloalkanové a alkandioové kyseliny, ve kterých každá alkylová nebe alkenylová část výhodně obsahuje méně než 6 atomů uhlíku. Příklady vhodných esterů zahrnují formiaty, acetaty, proplonaty, butyraty, akrylaty a ethylsukcinaty.

Sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat více asymetrických center. Pokud není uvedeno jinak, vynález zahrnuje různé stereoisomery a jejich směsi. Pokud je vazba vyznačena vlnovkou, předpokládá se že sloučenina je ve formě směsi stereoisomerů nebo je to jednotnotlivý isomer se stanovenou nebo nestanovenou orientací.

Výhodná provedení

Výhodné sloučeniny podle vynálezu zahrnují sloučeniny ve kterých R znamená skupinu ze skupiny zahrnující alkyl, alkenyl, cyklsalkyl, heterocyklus, (heterocyklus)alkyl nebo alkyleykloalkyl; X a Y nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující chlor, fluor, dioxalano, vodík, nebo alkoxy; A znamená -C, r.ebo N; R? a R3 znamenají vodík nebo cyklopropyl a n znamená 1.

Typické sloučeniny podle vynálezu jsou zvolené ze skupiny zahrnuj 1cl:

3'-N-demethyl-3'-N-cyklopentyl-ll-deoxy-ll-[karboxy- (3,4-dichlorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat);

3'-N-demethyl-3'-N-cyklopropyl-ll-deoxy-ll- [karboxy- (3,4-dichlorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11, 12(cyklický karbamat);

<713'-N-demethyl-3'-N-propyl-ll-deoxy-ll-[karboxy- (3,4-dichlorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat);

3'-N-demethyl-3'-N-cyklobutyl-ll-deoxy- 11- [karboxy- (3,4-dichlorfenethylamino) ]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat);

3'-N-demethyl-3'-N-cyklohexyl-ll-deoxy-ll-[karboxy- (3,4-díchlorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat);

3'-N-demethyl-3’-N-isovaleryl-l 1-deoxy-l 1- [ karboxy- (3,4 — -dichlorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat);

3'-N-demethyl-3’-N- (3-methylthiopropyl) -11-deoxy-ll-[karboxy-(3,4-dichlorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A 11,12-(cyklický karbamat);

• · ♦ · • ·

3'-N-demethyl-3'-N- (3-tetrahydrothienyl) -11-deoxy-ll-[karboxy-(3,4-dichlorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12-(cyklický karbamat);

3'-N-demethyl-3'-N- (3,4-dimethylcyklopentyl) -11-deoxy-ll-[karboxy-(3,4-dichlorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12-(cyklický karbamat);

3'-N-demethyl-3'-N-isopropyl-l 1-deoxy-l 1- [ karboxy- ( α, a-cyklopropyl-3,4-dichlorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11, 12-(cyklický karbamat);

3'-N-demethyl-3'-N-cyklobutyl-ll-deoxy-11- [ karboxy- (α, a-cyklopropyl-3,4-dichlorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12-(cyklický karbamat);

3'-N-demethyl-3'-N-cyklopentyl-ll-deoxy-ll- [karboxy- (α,α-cyklopropyl-3, 4-dichlorfenethylamino))-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12-(cyklický karbamat);

3'-N-demethyl-3'-N-cyklohexyl-l 1-deoxy-l 1- [karboxy- (α,a-cyklopropyl-3,4-dichlorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12-(cyklický karbamat);

3'-N-demethyl-3'-N-propyl-l 1-deoxy-l 1- [karboxy- (3, 4-dioxolanofeneahylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat);

3'-N-demethyl-3'-N-cyklopentyl-ll-deoxy-ll- [karboxy- (3, 4-dioxolanofenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat);

3'-N-demethyl-3'-N^propyl-ll-deoxy-ll- [karboxy- (4-chlor-3-fluorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karoamat):

3'-N-demethyl-3'-N-isopropyl-ll-deoxy-ll- [karboxy- (4-chlor-3-fluorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat);

3'-N-demethyl-3'-N-cyklopentyl-l 1-deoxy-l 1- [ karboxy- (4 - chlor-3-fluorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12,(cyklický karoamat);

3'-N-demethyl-3'-N-cyklobutylmethyl-l 1-deoxy-l 1- [karboxy- (4-chlorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karoamat);

3'-N-demethyl-3^ř-N-cyklobutylmethy 1-11 -deoxy-11- [ karboxy- ( 4-chlorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karoamat) ;

3'-N-demethyl-3'-N-ethyl-ll-deoxy-ll- [karboxy- (4-chlorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat);

3'-N-demethyl-3'-N-isopropyl-ll-deoxy-ll- [karboxy- (4-chlorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat);

3'-N-demethyl-3'-N-cyklopentyl-ll-deoxy-ll- [karboxy- (4-chlorfenethy_amino)]-6-0-methyl-ervthromycin A, 11,12(cyklický karbamat);

3'-N-demethyl-3'-N-cyklopentyl-ll-deoxy-ll- [karboxy- (3-chlorfenethylamino))-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat);

3'-N-demethyl-3'-N-propyl-ll-deoxy-ll- [karboxy- (3-chlorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat):

3'-N-demethyl-3'-N-cyklopentyl-ll-deoxy-ll- [karboxy- (3-chlor-4-f luorfenethylamino) ]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karoamat);

3'-N-demethyl-3'-N-cyklobutyl-ll-deoxy-ll- [karboxy- (3-chlor-4-fluorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat);

3'-N-demethyl-3'-N-isopropyl-ll-deoxy-ll- [karboxy- (3-chlor-4-f luorfenethylamino) ]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat);

3'-N-demethyl-3'-N-cyklopropylmethyl-l 1-deoxy-l 1- ( karboxy- (3-chlor-4-fluorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A,

11,12-(cyklický karbamat);

3'-N-demethyl-3'-N-cyklobutyl-ll-deoxy-ll- [karboxy- (3,4-difluorfenethylamino )]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karramat);

3'-N-demethyl-3'-N-cyklopentyl-ll-deoxy-ll- [karboxy- (3, 4-difluorfenethylamino) ]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat);

3'-N-demethyl-3'-N-propyl-11-deoxy-11- [karboxy- (3,4-difluorfenethylamino)]-6-O-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat);

3'-N-demethyl-3'-N-cyklopropylmethyl-l 1-deoxy-l 1- [ karboxy-(3,4-difluorfenethylamino)]-β-O-methyl-erythromycin A,

11,12-(cyklický karbamat);

3'-N-demethyl-3'-N- (4-pyridylmethyl) -11-deoxy-ll- [karboxy- (4-chlorfenethylamino)]-β-O-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat);

3'-N-demethyl-3'-N- (2-butyl) -11-deoxy-ll- [karboxy- (4-chlorfenethylamino)]-β-O-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat);

3'-N-demethyl-3'-N- (3-pentyl) -11-deoxy-ll- [karboxy- (4-chlorfenethylamino))-β-O-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat);

3'-N-demethyl-3'-N- (cyklopropylmethyl) -11-deoxy-ll- [karboxy-(4-chlorfenethylamino)]-β-O-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat);

3'-N-demethyl-3'-N- (2-cyklopropylethyl) -11-deoxy-ll- [karboxy-(4-chlorfenethylamino)]-6-O-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat);

3'-N-demethyl-3'-N-propyl-ll-deoxy-ll- [karboxy- (4-methoxyfenethylamino)]-6-O-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat);

3'-N-demethyl-3'-N-cyklopentyl-ll-deoxy-ll- [karboxy- (4-methoxyfenetbylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karcamat);

3'-N-demethyl-3'-N-propyl-l 1-deoxy-l 1- [karboxy- (3,4 —

-dimethylfenezhylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat);

3'-N-demethyl-3'-N-cyklopentyl-ll-deoxy-ll- [karboxy- (3-brom -4-methoxyfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat);

3'-N-demethyl-3'-N-propyl-ll-deoxy-11- [ karboxy- (3-brom -4-methoxyfenetbylamino) ]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat);

3'-N-demethyl-3'-N-propyl-ll-deoxy-ll- [karboxy- (3-chlor-4-fluorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat);

3'-N-demethyl-3'-N- (2-f uryl) methyl-11-deoxy-l 1- [ karboxy- (3-chlor-4-fluorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A,

11,12-(cyklický karbamat);

3'-N-demethyl-3'-N- [2- (5-hydroxymethyl) furyl)methyl-11-deoxy-ll-(karboxy-(3-chlor-4-fluorfenethylamino)]-6-0-methy1-erythromycin A, 11,12-(cyklický karbamat);

3'-N-demethyl-3'-N- (2-pyridyl)methyl-11-deoxy-l1- [karboxy- (3-chlor-4-fluorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A,

11,12-(cyklický karbamat);

• ·

3'-N-demethyl-3'-N- [2-( 6-methyl) pyridyl ] methy 1-11-deoxy-l 1-(karboxy-(3-chlor-4-fluorfenethylamino))-6-O-methyl-erythromycir. A, 11, 12-(cyklický karbamat);

3'-N-demethyl-3'-N- (4-hydroxyethoxybenzyl ) -11-deoxy-ll- [ karboxy- (3-chlor-4-f luorfenethylmino) ]-6-O-methyl-erythromycir. A 11, 12-(cyklický karbamat);

3'-N-demethyl-3'-N- (3-methylthio) butyl-ll-deoxy-11- [karboxy- (3-chlor-4-flucrfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A,

11,12-(cyklický karbamat);

3'-N-demethyl-3'-N- (4,4, 4-trifluorbutyl) -11-deoxy-ll- [karboxy-(3-chlor-4-fiuorofenethylamino) ]-6-0-methyl-erythromycin A,

11,12-(cyklický karbamat);

3'-N-demethyl-3'-N-cyklobutyl-ll-deoxy-ll- [karboxy- (4-chlor-3fluorphenetr.ylamino) ]-6-0-methyl-erythromycin, A 11,12(cyklický karoamat);

3'-N-demethyl-3'-N-isopropyl-ll-deoxy-ll- [karboxy- (3,4 —

-difluorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karoamat);

3'-N-demethyl-3'-N-propyl-ll-deoxy-ll-[karboxy- [3,4-(1,4-dioxano)fenechylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karoamat);

3'-N-demethyl-3'-N-cyklopropylmethyl-11-deoxy-11- [ karboxy-(3,4-dichlorienethylamino) ]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karramat);

3'-N-demethyl- 3'-N- [ 3- (methyl sulf oxy) propyl] -11-deoxy-l 1- [ karboxy-(3,4-dichlorfenethylamino) ]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12-(cyklický karbamat);

3'-N-demethyl-3'-N-ethylthiomočovina-ll-deoxy-l 1- [karboxy- (3, 4-dichlorfenethylamino) ]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat);

3'-N-demethyl-3'-N- [2- (5-hydroxymethyl) furyl)methyl-11-deoxy-ll-[karboxy-(3,4-dichlorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12-(cyklický karbamat):

3'-N-demethyl-3'-N-cyklopropylmethyl-ll-deoxy-ll- [karboxy- (a, a-cyklopropyl-3,4-dichlorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12-(cyklický karbamat);

3'-N-demethyl-3'-N-propyl-l 1-deoxy-l 1- [ karboxy- (4-chloranilinoethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat);

3'-N-demethyl-3'-N-cyklopentyl-ll-deoxy-ll- [karboxy- (4-chloranilinoethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat);

3'-N-demethyl-3'-N-isopropyl-ll-deoxy-ll- [karboxy- (3,4-difluorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12[cyklický karbamat);

3'-N-demethyl-3'-N- (2-imidazolo) methyl-ll-deoxy-11- [karboxy-(3,4-dichlorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat);

3'-N-demethyl-3'-N- (3-pyridyl) methyl-11-deoxy-l 1- [ karboxy- (3,4-dichloríenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat);

3'-N-demethyl-3'-N- (2-pyridyl) methyl-11-deoxy-l 1- [karboxy-( 3,4-dichloríenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat);

3'-N-demethyl-3'-N-[(5-nitro)-2-thienyl]methyl-11-deoxy-ll-[karboxy-(3,4-dichlorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12-(cyklický karbamat);

3'-N-demethyl-3'-N- [5- (4-chlorphenyl) -2-furyl]methyl-ll-deoxy-11-[karboxy-(3,4-dichlorfenethylamino)]-6-0-methylerythromycin A 11,12-(cyklický karbamat);

3'-N-demethyl-3'-N- [5-nitro-2-furyl] methyl-11-deoxy-11- [ karboxy-(3,4-dichloríenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat);

3'-N-demethyl-3'-N- [2,5-dimethoxy-3-tetrahydrofuryl]methyl-11-deoxy-11-[karboxy-(3,4-dichlorfenethylamino)]-6-0-methyierythromycin A 11,12-(cyklický karbamat);

3'-N-demethyl-3'-N- [ 6-methyl-2-pyridyl) methyl-11-deoxy-l 1-[karboxy-(3,4-dichlorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12-(cyklický karbamat);

3'-N-demethyl-3'-N- (4,4, 4-trif luorbutyl) -11-deoxy-ll - [karboxy-(3,4-dichlorfenethylamino))-6-0-methyl-erythromycin A,

11,12-(cyklický karbamat);

• ·

• ··· ···· • · ····· ·· ··

3'-N-demethyl-3'-N- (1-brom -2-napthyl)methyl-ll-deoxy-11-[karboxy-(3,4-dichlorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12-(cyklický karbamat);

3'-N-demethyl-3'-N- ( 4-methyl-1-napthyl) methyl-11 -deoxy-11-[karboxy-(3,4-dichlorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12-(cyklický karbamat);

3'-N-demethyl-3'-N- ( 4-dimethyl ami no-1-napthyl) methyl-ll-deoxy-11-[karboxy-(3,4-dichlorfenethylamino)]-6-0-methylerythromycin A, 11,12-(cyklický karbamat);

3'-N-demethyl-3'-N- (2-furyl) methyl-ll-deoxy-11- [karboxy-(3,4-dichlorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat);

3'-N-demethyl-3'-N- [3- (4-pyridyl) propyl) -11-deoxy-ll- [ karboxy-(3,4-dichlorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat);

3'-N-demethyl-3'-N- [3 - (2-pyridyl ) propyl ] -11-deoxy-ll- [ karboxy-(3, 4-dichlorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat);

3'-N-demethyl-3'-N-3- [4- (4-pyridyl) butyl] -11-deoxy-ll- [karboxy-(3,4-dichlorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat);

3'-N-demethyl-3'-N- [3 - (3-pyridyl)propyl] -11-deoxy-ll - [ karboxy-(3, 4-dichlorfenethylamino) ]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat);

3'-N-demethyl-3'-N- [ (3 - (3-pyridyl)propyl] -11-deoxy-ll- (karboxy-(3-chlor-4-fluorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A,

11,12-(cyklický karbamat);

3'-N-demethyl-3'-N- [3- (4-pyridyl) propyl ] -11-deoxy-ll - [ karboxy-(3-chlor-4-íluorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A,

11,12-(cyklický karbamat);

3'-N-demethyl-3'-N- [3- (2-pyridyl) propyl] -11-deoxy-ll- [karboxy-(3-chlor-4-íluorofenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A,

11,12-(cyklický karbamat);

3'-N-demethyl-3'-N- [4- (4-pyridyl) butyl] -11-deoxy-ll- [karboxy- (3-chlor-4-fluorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A,

11,12-(cyklický karbamat);

3'-N-demethyl-3'-N- [4 - ( β-methyl-2-pyridyl) ] butyl- 11-deoxy-ll-[karboxy-(3-chlor-4-fluorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11, 12-(cyklický karbamat);

3'-N-demethyl-3'-N- [l-methyl-3- (4-hydroxyphenyl) propyl] -11-deoxy-11-[karboxy-(3,4-dichlorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12-(cyklický karbamat);

3'-N-demethyl-3'-N- [ (1-methyl) -3- (4-hydroxyphenyl) propyl] -11deoxy-ll- [karboxy-(3-chlor-4-fluorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11, 12-(cyklický karbamat);

3'-N-demethyl-3'-N- [ 3 - ( 6-methyl-2-pyridyl) propyl] - 11-deoxy-ll[karboxy-(3-thlor-4-fluorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycir A 11,12-(cyklický karbamat);

3'-N-demethyl-3'-N- [3-( 5-methyl-2-pyr i dyl) propyl ] -11-deoxy-l 1-[karboxy-(3-chlor-4-fluorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycir. A, 11, 12-(cyklický karbamat);

3'-N-demethyl-3'-N- (2-pyridylethyl) -11-deoxy-ll- [karboxy-(3,4~dichlorfenethylamino)]-6-O-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karoamat);

3'-N-demethyl-3'-N- (2-pyridylethyl) -11-deoxy-ll - [ karboxy- ( 3-chlor-4-flucrfenethylamino)]-6-O-methyl-erythromycin A,

11,12-(cyklický karbamat);

3'-N-demethyl-3'-N- (4-hydroxybenzyl) -11-deoxy-ll- [karboxy-(3,4-dichlorfenethylamino)]-6-O-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat);

3'-N-demethyl-3'-N- (4-pyridyl)methyl-ll-deoxy-11- [karboxy-(3,4-dichlorfenethylamino))-6-O-methyl-erythromycin A, 11, 12-(cyklický karbamat);

3'-N-demethyl-3'-N- [ (3-methylthio) butyl ] -11-deoxy-l 1- [ karboxy-(3,4-dichlorfenethylamino)]-6-O-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat);

3'-N-demethyl- 3'-N- (1-methyl cy klop ropy 1) me thy 1-11-deoxy-l 1-[karboxy-(3,4-dichlorfenethylamino)]-6-O-methyl-erythromycin— A, 11,12-(cyklický karbamat);

3'-N-demethyl-3'-N- (1-methyl cyklopropyl) me thy 1-11-deoxy-l 1-[ karboxy- ( 3-cr.lor-4-f luorf enethylamino) ] -6-0-methyl-erythromycin A, 11,12-(cyklický karbamat);

n ·* • · · « · • · · · · · • · · · · · · «·· ·· · * · ·

3'-N-demethyl- 3'-N-oxiranylmethyl-l 1-deoxy-l 1- [ karboxy-(3,4-dichlorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karramat);

3'-N-demethyl-3'-guanidino-ll-deoxy-ll- [karboxy- (3,4-dichlorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karramat); a

3'-N-demethyl-3'-N-2- (4,5-dihydroimidazolyl) -11-deoxy-ll-[karboxy-(3,4-dichlorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11, 12-(cyklický karbamat).

Ještě výhodnější sloučeniny podle vynálezu jsou ze skupiny zahrnuj ící:

3'-N-demethyl-3'-N-cyklopentyl-ll-deoxy-ll- [karboxy- (3,4 — -dichlorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat);

3'-N-demethyl-3'-N-cyklopropyl-ll-deoxy-ll- [karboxy- (3,4-dichlorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12{cyklický karbamat);

νζΐτ»3'-N-demethyl-3'-N-propyl-ll-deoxy-ll- [karboxy- (3,4-dichlorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12{cyklický karbamat);

3'-N-demethyl-2'-N-isopropyl-11-deoxy-11- [karboxy- (3-chlor-4-fluorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat);

« · · ·

3'-N-demethyl-3'-N-cyklopropylmethyl-ll-deoxy-ll- [karboxy- (3-chlor-4-fluorfenethylamino))-6-0-methyl-erythromycin A,

11,12-(cyklický karbamat);

3'-N-demethyl-3'-N-cyklobutyl-ll-deoxy-ll- [karboxy- (3,4-difluorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat);

3'-N-demethyl- 3'-N-cy klopen ty 1-11-deoxy-l 1- [ karboxy- {3,4 —

-difluorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat):

3'-N-demethyl-3'-N-propyl-ll-deoxy-ll-[karboxy- (3,4-difluorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat); a

3'-N-demethyl-3'-N-cyklopropylmethyl-ll-deoxy-ll-[karboxy- (3,4-difluorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat).

Účinek a využití agonistů a antagonistů LHRH

Sloučeniny podle vynálezu působící jako agonisté a antagonisté LHRH jsou vhodné pro léčbu předčasné puberty, benigní hyperlazie prostaty (BPH), endometriózy, děložních fibroidů, rakoviny prsu, akné, premenstruačního syndromu, syndromu polycystických ovárií a poruch vyplývajících z přebytku nebo z nedostatku tvorby gonádových hormonů u obou pohlaví člověra a zvířat. Antagonisté LHRH podle vynálezu jsou také rovněž prostředky vhodné pro kontrolu reprodukce jak u žen tak u muže. Sloučeniny podle vynálezu jsou vhodné pro potlačení hlaoin testosteronu a dihydrotestosteronu (DHT) u mužů a estrogenu a estradiolu u žen.

• ···· ·· ···*··>· • « ,.·»·· • · · V · · · · * ’ «· <►»···· ··· · ··· ··

Při apliraci způsobu podle vynálezu se účinné množství sloučeniny pcile vynálezu nebo farmaceutické kompozice obsahující účinné množství sloučeniny podle vynálezu podává člověku nebo zvířeti u nichž je tato léčba zapotřebí nebo je žádoucí. Uvedené sloučeniny nebo kompozice lze podávat různými způsoby v závislosti na konečném cíleném použití, které zahrnují orální, parenterální (zahrnující subkutánní, intramuskulární a intravenózní podání), vaginální (zejména v případě antikoncepce), rektální, bukální (včetně sublingválníhz podání), transdermální nebo íntranasální podání. Nej vhodnější způsob v každém daném případě závisí na použití, zvláště na účinné složce, na pacientovi, a na posouzení ošezřujícího lékaře. Sloučeninu podle vynálezu lze podávat ve formě přípravků s pomalým uvolňováním, depotních přípravků a přípravků určených k implantaci jak je podrobněji uvedeno níže.

Obecně je pro modulaci hladin pohlavních hormonů u savců samčího nebo samičího pohlaví vhodné podávat aktivní složku v množstvích mezi asi 1 až 200 mg/kg tělesné hmotnosti denně, výhodně mezi 1 až 30 mg/kg tělesné hmotnosti denně. Podávání léčiva je možné provést ve formě jedné denní dávky, rozdělením do několika aplikací, nebo způsobem s pomalým uvolňováním k zajištění nejvyšší účinnosti.

Skutečná lávka a režim podávání sloučenin podle vynálezu a kompozic které je obsahují vždy závisí na potřebách subjektu který má být léčen, na stupni postižení nebo potřebě léčby a na posouzení cšetřujícího lékaře. Při parenterálním podávání se obecně používají nižší dávky než při ostatních způsobech podávání, ktere jsou více závislé na absorpci.

·· • ··« ·

·· · · · • · · *

Další aspekt vynálezu se vztahuje k farmaceutickým kompozicím obsahujícím jako účinnou složku sloučeninu podle vynálezu, kde uvedené kompozice obsahují sloučeninu podle vynálezu ve směsi s farmaceuticky přijatelným netoxickým nosičem. Jak ;e uvedeno výše, uvedené kompozice mohou být zpracované dc formy vhodné pro parenterální (subkutánní, intramuskulární nebo intravenózní) podání, zejména do formy tekutých rozteku nebo suspenzí; do formy vhodné pro vaginální nebo rektální podání, zejména do polotuhých formem jako jsou krémy a čípky; do formy vhodné pro orální nebo bukální podání, zejména do fcrmy tablet nebo tobolek, nebo do formy vhodné pro intranasální podání, zejména do formy prášků, nosních kapek nebo aerosolů.

Uvedené kompozice lze výhodně podávat v jednodávkové lékové formě a je možné je připravit každým vhodným způsobem známým v oboru farmacie, například způsoby popsanými v Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA., 1970. Přípravky pro parenterální podání mohou obsahovat jaks obvyklé přísady sterilní vodu nebo solný roztok, polyalkylenglykoly jako polyethylenglykol, oleje rostlinného původu, hydrogenované naftaleny a podobně. Přípravky pro podání inhalací mohou v pevné formě, kde mohou obsahovat jaks přísady například laktosu, nebo mohou být ve formě vodných nebo olejových roztoků určených pro podávání jako nosní kapry. Obvyklé přísady pro bukální podání zahrnují cukry, stearan vápenatý, stearan hořečnatý, preželatinizovaný škrob a podobně.

Zvláště žsdoucí je, aby příjem sloučenin podle vynálezu danému subjekzz byl zajištěn prodlouženou dobu, například jeden týden až jeden rok a to jedním podáním. K tomuto účelu lze použít různé pomalu uvolňující formy, depotní formy nebo implantáty. Léková forma může například obsahovat farmaceuticky přijatelnou netoxíckou sůl sloučeniny podle vynálezu, která se jen slabě rozpouští v tělesných tekutinách, například a) adiční sůl s kyselinou kterou je vícesytná kyselina jako je kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina tříslová, kyselina pamová, kyselina alginová, kyselina polyglutamová, naftalen-mono- nebo disulfonové kyseliny, kyselina polygalakturor.ová a podobně; b) sůl s vícemocným kationtem kovu jako je zinek, vápník, bismut, barium, hořčík, hliník, měď, kobalt, nikl, kadmium, a podobně, nebo sůl s organickým kationtem vzniklým z například N, N'-debenzylethylendiaminu nebo z ethylendiaminu; nebo c) kombinace (a) a (b) například tanat zinečnatý. Navíc, sloučeniny podle vynálezu, nebo výhodně jejich relativně nerozpustné soli jako jsou soli popsané výše, mohou být zpracované do formy gelu, například s gelem monostearanu hlinitého se sesamovým olejem, kde tato forma je pro vhodná pro injekční podání. Zvláště výhodné soli jsou soli zinečnaté, soli s tanatem zinečnatým, pamoatové soli a podobně. Další typ depotního přípravku s pomalým uvolňováním vhodným pro injekční podání obsahuje sloučeninu podle vynálezu nebo její sůl dispergovanou nebo zapouzdřenou v pomalu degradujícím, netoxickém, neantigenním polymeru jako je například polymer kyselina polymléčná/kyselina polyglykolová, popsaný v U.S.Patentu č.3,773,919. Sloučeniny podle vynálezu nebo výhodně jejich relativně nerozpustné soli typu popsaného výše, lze také zpracovat do formy matricových pelet tvořených cholesterolem, zejména pro veterinární použití. Další přípravky s pomalým uvolňováním, depotním uvolňováním nebo ve formě implantátů, například ve formě liposomů, jsou z literatury dobře známé. Viz například Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J.R.Robinson ed., Marcel Dekker Inc., New York, 1978. Konkrétní údaje týkající * * ·· · .·· ··· : :’ · .:· : .......

se sloučenin mající vztah k LHRH lze nalézt například v U.S.Patentu č.4,010,125.

Aktivita antagonistu LHRH

Typické sloučeniny podle vynálezu byly hodnoceny v in vitro testech vazby na krysí hypofýzní LHRH receptor (přú) a v testech inhibice LH z buněk hypofýzy krysy na antagonistickou účinnost (pA?) . V těchto testech byly použity způsoby podrconě popsané v práci autorů F.Haviv a sp.,

J.Med.Chem., 32: 2340-2344 (1989). Vazebná afinita na receptor (pKi) , je záporný logaritmus rovnovážné disociační konstanty.

Výsledky stanovení pK_r typických sloučenin podle vynálezu jsou uvedené v tabulce 1.

Tabulka 1

Příklad	pKz	Příklad	pKi	Příklad	pKi
1	9,09	13	8,10	25	8,38
2	9,24	14	8,75	26	8,83
3	9, 13	15	8,20	27	8,81
4	8,49	16	8,40	28	9,49
5	8,44	17	8,37	29	9,27
6	8,09	18	8,23	30	9,29
7	8,33	19	8,80	31	9,57
8	8,13	20	8,49	32	10,08
9	8,36	21	8,21	33	9, 17
10	8,76	22	8,35	34	8,00
11	8,51	23	8,17	35	8,12
12	8,68	24	8,56	36	8,04

• ·

• ·

Tabulka 1 (pokračování)

Příklad	pKí	Příklad	pKx	Příklad	pKi
37	8,04	57	8,04	77	8,21
38	8,17	58	8,81	78	8,10
39	8,29	59	8,43	79	8, 11
40	8,24	60	8,57	80	8,40
41	8,07	61	8,57	81	8,3 6
42	8, 14	62	8,52	82	8, 64
43	8,45	63	8,13	83	8,46
44	8,84	64	8,16	84	8,15
45	8,45	65	8, 13	85	8,23
46	8,94	66	8,86	86	8,75
47	8,60	67	8, 11	87	8,65
48	8,72	68	8,29	88	8,68
49	8,50	69	8,21	89	8,38
50	9, 01	70	8,23	90	8,39
51	8,20	71	8,21	91	8,02
52	8,10	72	9, 17	92	8,20
53	8,52	73	9, 67	93	8,30
54	8,39	74	8,50
55	8,14	75	8, 90
56	8,75	76	8,04

Hodnota cA₂ je záporným logaritmem koncentrace antagonisty, r.zerá posune odezvovou křivku zjišťovanou s agonistou leuprolidem do oblasti jeho dvojnásobně vyšších koncentrací, lauprolid je agonista LHRH mající strukturu pyro-Glu¹-His^;-?rp³-Ser⁴-Tyr⁵-D-Leu⁶-Leu⁷-Arg⁸-Pro⁹-NHEt a tato sloučenina je uvedena a chráněna U.S.Patentem č.4,005,063. Hadnoty pA₂ typických sloučenin podle vynálezu jsou uvedené nabulce 2 níže.

Tabulka 2

Příklad	pA2	Příklad	pA2
1	9, 10	26	8,66
3	8, 60	27	8,42
16	7,49	28	,52
20	7, 53	29	8,97
21	7,26	30	8,28
22	7,52	31	8,24
23	7,30	32	7,58
25	7, 43	33	8,40

Způsoby přípravy

Sloučeniny podle vynálezu a jejich způsoby přípravy budou zřejmější ve spojení s následujícími schématy syntéz 1 a 2, která znázorňují možné způsoby přípravy sloučenin podle vynálezu. Uvedené sloučeniny lze připravit s použitím obchodně dostupných nebo připravovaných činidel.

Používané zkratky

V popise schémat a v následujících příkladech jsou použité následující zkratky: Ac pro acetyl; APCI pro chemickou ionizaci při atmosférickém tlaku; CDI pro karbonyldiimidazol; CH₃CN pro acetonitril; Cl nebo DCI desorpční chemickou ionizaci; DMF pro dimethylformamid; ESI pro elektrosprayionizaci; EtOAo pro ethylacetát; FAB pro bombardování rychlými atomy; FTIR pro infračervenou spektroskopii s Fourierovou transformací; HPLC pro pro vysokoúčinnou kapalinovou chromatografii; IR pro infračervenou spektroskopii; MeOH pro methanol; MHz pro megaherz; MIC pro mikrorozlišení; MS pro hmotnostní spektra; NaHMDS pro hexamethyldisilazid sodný; NMR

pro nukleární magnetickou rezonanci; Rf pro retenční faktor; ; R_t pro reteční čas; TBAF pro tetrabutylamoniumfluorid; THF pro tetrahydrofuran; TLC pro chromatografii na tenké vrstvě; TMS pro trimethylsilyl; TMS Cl pro trimethylsilylchlorid; a DCM pro dichlormeohan.

Výchozí složka, 6-0-methyl-erythromycin A 1 (klarithromycin, obchodně dostupný jako Biaxin® u Abbot Laboratories) se chrání v polohách 2' a 4” reakcí s vhodným činidlem pro ochranu hydroxyskupiny, která jsou popsaná například v práci autorů T.W.Greene a P.G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2.vydání, John Wiley & Son, Inc., 1991. Mezi činidla vhodná k zavedení chránící skupiny na hydroxyskupinu patří například acetanhydrid, anhydrid kyseliny benzoové, benzylchlorformiat, hexamethyldisilazan nebo trialkylsilylchlorid v aprotickém rozpouštědle.

• ·

Schéma 1

^u stupně

• · • ·

Chránění hydroxyskupin v polohách 2'- a 4-, 6-0-methyl-erythromycinu A 1, znázorněné na schématu 1, lze prvést postupně nebo současně za tvorby sloučeniny 2, ve které Rp znamená chránící skupinu hydroxyskupiny. Výhodnou chránící skupinou Rp je trimethylsilyl nebo acetyl.

Příklady aprotických rozpouštědel zahrnují dichlormethan, chloroform, DMF, tetrahydrofuran (THF), N-methylpyrrolidin, dimethylsulfoxid, Ν,Ν-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, hexamethylentriamid kyseliny fosforečné, jejich směsi nebo směs jednoho z těchto rozpouštědel s etherem, tetrahydrofuranem, 1,2-dimethoxyethanem, acetonitrilem, ethylacetátem, acetonem a podobně. Aprotická rozpouštědla nemají nežádoucí vliv na průběh reakce a mezi výhodná rozpouštědla patří dichlormethan, chloroform, DMF, tetrahydrofuran (THF), N-methylpyrrolidinon a jejich směsi.

Chráněná sloučenina 2 se pak zpracuje s hexamethyldisilazidem sodným nebo s hydridem sodným V aprotickém rozpouštědle při teplotě 0-25 °C, a s karbonydiimidazolem za získání sloučeniny 3.

Zpracováním sloučeniny 3 s aminosloučeninou obecného

X. Λ vzorce —f

R:-a-r₃ (CH₂)_o-NH_: buď bez použití rozpouštědla nebo s acetonitrilem při 25-80 °C, a s následnou deprotekcí se získá N-substituovaný cyklický karbamat^ který znázorňuje sloučenina vzorce 4. Sejmutí skupin chránících hydroxyskupiny v polohách 2' a 4

• · se provede způsoby popsanými v práci autorů T.W.Greene a P.G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2.vydání, John Wiley & Son, lne. 1991.

Demethylace 3'-N-dimethylové skupiny se provede zpracováním sloučeniny 4 s jodem v přítomnosti vhodné baze jako je octan sodný a s použitím světelného nebo tepelného zdroje, následuje přerušení reakce thiosíranem sodným a dalším zpracováním se získá sloučenina 5. N-dealkylaci lze také provést s použitím chlorformiatových činidel jako je benzylchlorformiat, allylchlorformiat, vinylchlorformiat a podobně.

Alkylace 3'-N-demethylované sloučeniny 5 se provede reakcí s vhodným aldehydem nebo ketonem v přítomnosti hydridu kovu jako je kyantetrahydroboritan sodný nebo triacetoxytetrahydroboritan sodný v přítomnosti katalyzátoru Pd/C a v protickém nebo v aprotickém rozpouštědle a v atmosféře vodíku. Uvedené aldehydy nebo ketony které je možné použít při přípravě sloučeniny 5 zahrnují například cyklopropylkarboxaldehyd, aceton, propanal, cyklohexanon, cyklopentanon, isovaleraldehyd, cyklobutanon, isopropylaldehyd,

2'-pyridinkarboxaldehyd, 4-thiazolkarboxaldehyd.

Alkylaci 3'-N-demethylované sloučeniny 5 je také možné provést reakcí s vhodným alkylačním prostředkem v přítomnosti baze způsoby, které jsou v oboru známé, a získat tak sloučeninu 6. Alkylační prostředky které je možné použít při přípravě sloučeniny 5 zahrnují nižší alkylhalogenidy jako je ethylbromid, halogen-substituované nižší alkylhalogenidy, kyan-substitucvané nižší alkylhalogenidy, hydroxy-substizuované nižší alkylhalogenidy, další nižší • · • · * • · · · alkinylhaloge.nidy jako je propargylbromid, nižší cykloalkylhalegenidy, nižší cykloalkylmethylhalogenidy jako je nižší cyklopropylmethylhalogenid, a benzylhalogenidy.

Na schématu 2 je znázorněno specifické provedení podle příkladu 1, kceré zahrnuje zpracování 2'-acetyl-6-O-methyl-erythromycir.u A 7 s trimethylsilylchloridem za získání sloučeniny 8. Sloučenina 8 se pak zpracuje s hexamethylcisilazidem sodným a karbonyldiimidazolem za tvorby 12-O-aaylimidazolového derivátu, který následně reaguje s 3,4-dichlorienethylaminem za tvorby derivátu obsahujícího

11,12-cyklický karbamat. Takto získaný 11, 12-cyklický karbamat se pak zpracuje s methanolem za tvorby sloučeniny 9.

Deprotekci 4-chráněné hydroxyskupiny, která se provede způsoby známými v oberu, se získá sloučenina 10. Zpracováním sloučeniny 10 s jodem v přítomnosti octanu sodného a s následným přerušením reakce hydrogensiřičitanem sodným se získá sloučenina 11. Alkylace na 3'-dusíku se provede reakcí s cyklopentanenem v přítomnosti kyantrihydroboratu sodného v methanolu s přídavkem několika kapek kyseliny octové, čímž se získá konečný produkt, sloučenina 12.

£ • · · ·

Předcházejí popis vynálezu je dále objasněn pomocí o

následujících příkladu, které jsou však uvedené pouze pro další znázornění vynálezu^ ale rozsah a myšlenku vynálezu nijak neomezuj í.

Příklady provedeni

Příklad 1

3'-N-demethyl-3'-N-cyklopentyl-ll-deoxy-ll-[karboxy- (3, 4-dichlorfenethylamino) ]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat), (sloučenina 12, schéma 2)

6-O-methyl-erythromycin (obchodně dostupný u Abbott Laboratories jako BIAXIN® se chrání acetylovou chránící skupinou v poloze 2'- způsoby známými z literatury.

Stupeň 1: 2'-O-acetyl-4-O-trimethylsilyl-6-O-methyl-erythromycin A (sloučenina 8, schéma 2)

2'-0-acetyl-6-0-methyl-erythromycin A (45 g, 57 mmol) se rozpustí v 453 ml of CH₂C1₂ a ochladí se na 0 °C v lázni led/voda. Pak se v jedné dávce přidá pyridin (13,8 ml, 171 mmol) a pak pc kapkách, během 15 minut TMS-C1 ( 14,5 ml, 114 mmol). Reakční směs se míchá 1 hodinu za ochrany sušící trubičkou, a po této době TLC (CH₂C1₂: MeOH, 9:1) indikuje úplnou konverzi na méně polární složku. Pak se reakce přeruší přídavkem 500 ml of 5 M NaH₂P0₄, organická vrstva se oddělí a promyje se H₂C (300 ml), NaHC0₃(nasycený) (300 ml), H₂0 (300 ml), a solným roztokem ( 100 ml), potom se roztok vysuší (Na₂S0₄), zfilzruje se a zahustí se. Krystalizací zbytku z CH₃CN se získá 48 g sloučeniny 8 (98%); t.t. 235-237 °C (CH₃CN); R_f = ;,5 (CH₂C1₂:MeOH, 9:1); MS ESI (M+H)⁺ při m/z • ·

8 62;	13C NMR	'75 MHz, CDCI3)	δ
80, 5,	80,3,	13,3, 77,8,	76,	4,
65,2,	62,7,	50, 3, 4 9, 4 ,	45,	1,
35, 6;	30,9,	22,1, 21,5,	21,	4,
15,8,	12,1,	10,4, 8,9,	0,8 .

··· ·

221,0, 175, 6, 169, 9, 100,0

74,1,	73,2,	72,0,	69,0,	67
44,9,	40,5,	38,7,	38,6,	37
20,9,	19,7,	19,2,	17,8,	15

Stupeň 2: 4'-0-trimethylsil-ll-deoxy-ll-[karboxy-(3 -dichlorfenethylamino)]-6-0-methyl~erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat) (sloučenina 9, schéma 2)

Sloučenina 8 připravená ve stupni 1 (20,4 g, 24,2 mmol) se rozpustí v 20 ml bezvodého THF a pak se zředí 200 ml DMF. Získaný roztok se ochladí v lázni led/voda a pak se zpracuje s 1, Γ-karbonyldiimidazolem (19,6 g, 120,9 mmol) přidaným v jedné dávce a potom, se zpracuje po kapkách s 1,45 g (36 mmol) NaH (60% olejová suspenze). Pak se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 1 hodinu při teplotě místnosti v atmosféře dusíku, kdy TLC analýza [EtOAc:MeOH, 95:5, vizuální detekce pomocí Ce (IV)] indikuje úplnou konverzi na polárnější složku. Reakce se opatrně přeruší přídavkem vody a pak se směs rozdělí mezi EtOAc (400 ml) a vodu (300 m). Organická fáze se oddělí a promyje se IN NaOH (300 ml), vodou (2 x 300 ml) , a solným roztokem (200 m.l) načež se vysuší (Na2S0,j) a zahustí se. Vzorek získané bezbarvé pěny se analyticky vyhodnotí pomocí MS, která vykazuje (M+H)⁺ @ m/z 938 požadovaného acylimidosolového meziproduktu. Tento produkt se rozpustí v CH₃CN (25 ml), zpracuje se se 7,0 g (36 mmol)

3,4-dichlorofenethylaminu, a míchá se v atmosféře N2 při 55 °C. Po 48 hodinácr. analýza TLC [EtOAczMeOH, 95:5, vizuální indikace s Ce IV)] indikuje kompletní konverzi výchozí sloučeniny na méně polární složku, která se sráží ochlazením na teplotu místnosti. Získaná sraženina se pak rekrystalizuje z CH₃CN s výtěžkem 16,1 g of 2', 4-chráněného cyklického ··· · * karbamatu ve formě bezbarvých jehliček. Tento chráněný cyklický karbamat ( 16,1 g, 15,2 mmol) se suspenduje v 250 ml methanolu a suspenze se zahřívá při 55 °C za ochrany sušící trubičkou. Po 24 hodinách TLC analýza [CH2CI2:MeOH, 9:1, vizuální indikace Ce (IV)] indikuje kompletní konverzi výchozího imidosolového meziproduktu na nový méně polární produkt, který se sráží při ochlazování na teplotu místnosti. Získaný pevný produkt se překrystalizuje ze směsi MeOH/voda s výtěžkem 13 g sloučeniny 9. T.t. 112-114 °C; R_f= 0_; 65 (CH₂C1₂: MeOH, 9:1); MS (ESI)(M+H)⁺ při m/z 1017; HRMS m/z (M+H) ⁺ vypočteno: 999^5116, nalezeno: 999^5110; ^ΤΗ NMR (300 MHz,

CDCI3) δ 7,46 (d, J = 2 Hz, Ar Η) , 7,35 (d, J = 8 Hz, Ar Η) , 7,19 (dd, J = 8,2 Hz, Ar Η), 4,91 (d, J = 4,4 Hz, IH) , 4,56 (d, J = 7 Hz, 1 H, C-l' CH) , 3,75 (d, J = 10 Hz, IH, C-3 CH), 3,70 (s, IH, C-ll CH), 3,67 (d, J = 8 Hz, IH, C-5 CH), 3,31 (s, 3H, C-6 OCH₃), 3,07 (s, 3H, C-6 OCH₃) , 2,38 (d, J = 15 Hz, IH, C-2 CH), 2,28 (s, 6H, C-2' N(CH₃)₂), 1,43 (s, 3H, C-6 CH₃) , 1,40 (s, 3H, C-12 CH₃), 1,07 (d, J = 23 Hz, 3H, C-10 CH₃) , 0,82 (t, J = 7 Hz, 3H, C-15 CH₃), 0,16 (s, 9H, C-4 OSi(CH₃)₃); ⁿC NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 216, 1, 176,5, 157,2, 139,3, 132, 1,

131,0	, 130,	2, 1	30,	0, 128	,4, 102,4,	96,6,	82,8,	80, 6, 79, 9,
79,0,	78,0,	76,	b	73,1,	71,1, 68,0,	65,2,	64,7,	60,3, 50,6,
49,6,	45,5,	45,	3,	44,8,	40,0 (2C),	39,1,	38,9,	35, 6, 32,6,
28,6,	22,1,	21,	8,	21,7,	20,1, 19,2,	18,8,	16,0,	• 14,1, 14,0,
10,2,	9,0,	0,8 .
	Stupeň	3:	11-	•deoxy-	ll-[karboxy-	-(3,4-

-dichlorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat) (sloučenina 10, schéma 2)

Sloučenina 9 připravená ve výše uvedeném stupni (2,51 g,

2,46 mmol) se rozpustí v 20 mL THF, zpracuje se s 2,6 ml of

TBAF ( 1 M/THF, 2,6 mmol), a míchá se při teplotě místnosti.

• · r · » · ♦ • · · • · • · ·

· · ·

9 · * • ⁵ * • * * • 9 ·

9

Po 2 hodinách TLC analýza [CHC1₃:MeOH:NH4OH, 90:8:1, vizualizace pomocí Ce (IV)] indikuje kompletní konverzi výchozí složky na nový, méně polární produkt. Pak se reakční směs rozdělí mezi EtOAc (300 ml) a vodu (300 ml). Organická fáze se promyje NaHCO3 (nasycený, 200 ml), vodou (200 ml), a solným roztokem (200 ml) a pak se vysuší (Na2SO₄) a zahustí se. Získaný zbytek se překrystalizuje z CH₃CN za získání 1,5 g produktu (64 1): t.t. 240-243 °C; R_f=0,45 (CHC1₃: MeOH:NH₄0H, 90:8:1); MS (EAB) (M+H)⁺ při m/z= 945; ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7,45 (d, J = 2 Hz, ÍH, Ar Η), 7,35 (d, J = 8 Hz, 1 H, Ar Η), 7,19 (dd, J = 8,2 Hz, 1 H, Ar Η), 4,44 (d, J = 7 Hz, 1 H,

C-1' CH) , 3,75	(d,	J =	10 Hz, ÍH, C-3	CH) ,	3,69 (s, ÍH,	C-ll
CH), 3,33 (s,	3H,	C-3	OCH3), 3,07 (s,	3H,	C-6 OCH3) , 2,	29 (s,
6H, C-3' N (CH3) 2) ,	2,19	(d, J = 10 Hz,	ÍH,	C4 OH), 1,44	(s, 3H
C-6 CH3) , 1,40	(s,	3H,	C-12 CH3) , 1,31	(d,	J = 6 Hz, 3H,	C-6
CH3), 1,26 (s,	3H,	C-3	CH3), 1,15 (d,	J =	7 Hz, 3H, C-8	ch3) ,
1, 12 (d, J = 8	Hz,	3H,	C-4 CHJ , 1,02	(d,	J = 7 Hz, 3H,	C-10
CH3), 0,83 (t,	J =	8 Hz	3H, C-15 CH3)	; 13C	NMR (75 MHz,	CDCI3)

δ 216,2, 176,4, 157,2, 139,3, 132,1, 131,0, 130,2, 130,1, 128,4, 102,9, 96,2, 82,8, 80,1, 78,9, 77,9, 77,8, 76,2, 72,6,

70,9,	68,9,	65,8, 65,6, 60,3, 50,6,	49,5, 45, 5,	45,3, 44,8,
40,2	(2C) ,	39,0, 38,9, 34,8, 32, 6, 28,5, 21,9,	21,5 (2C),
20,2,	18,9,	13,7, 16,0, 14,2, 14,1,	10,2, 9,0;	IR (KBr) v 3430,
2970,	2940,	060, 1735, 1710, 1460,	1420, 1380,	1235, 1170,
1070,	1055,	1710, 1000 cm'1; analýza:	: vypočteno	pro
C47H74CI2N2O1;:	i· C, 5 H20: C, 59, 11; H, 7,	91; N, 2,93	. Nalezeno: C,
59, 13	; H, 8	,12; N, 2,89.

Stupeň 4: 3'-N-demethyl-ll-deoxy-ll-[karboxy-(3,4-dichlorfenetnylamino) ]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karramat) (sloučenina 11, schéma 2) ·*· φ

2,5 g sloučeniny připravené ve stupni 3 (2,65 mmol) se rozpustí v 5C ml methanolu a zpracuje se s 1,80 g NaOAc-3H₂0 (13,25 mmol) a s 0,71 g of I₂ (2.78 mmol). Roztok se pak ozařuje 500 W halogenovou lampou a míchá se při teplotě místnosti. Pc 2 hodinách analýza TLC indikuje úplnou konverzi výchozí sloučeniny na novou, polárnější složku. Přebytek I₂ se odstraní přídavkem 1M Na₂S₂03 přidávaným po kapkách. Pak se reakční směs zahustí a získaný zbytek se přečistí na sloupci silikagelu (eluce směsí CHCl₃:MeOH:NH₄OH, 90:8:1) za výtěžku 1,75 g sloučeniny 11 (71%) ve formě amorfního pevného produktu; t.t. 136-142 °C (acetonitril/voda); R_f=0,33 (CHCl₃:MeOH:NH₄OH, 90:8:1); MS (FAB) (M+H)⁺ při m/z 931; ^:Η NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7,45 (d, J = 2 Hz, 1H, Ar Η) , 7,35 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar Η), 7,19 (dd, J = 8,2 Hz, 1H, Ar Η), 4,42 (d, J = 7 Hz, 1H, C-1' CH), 3,74 (d, J = 9 Hz, 1H, C-3 CH) , 3,69 (s, 1 H, C-ll CH), 3,32 (s, 3H, C-3 OCH₃) , 3,07 (s, 3H, C-6 OCH₃) , 2,42 (s, 3H, C-3' NCH₃), 1,44 (s, 3H, C-6 CH₃) , 1,41 (s, 3H, C-12 CH₃), 1,31 (d, J = 6 Hz, 3H, C-6 CH₃) , 1,26 (s, 3H, C-3 CH₃) , 1.16 (d, J = 7 Hz, 3H, C-8 CH₃) , 1,07 (d, J = 8 Hz, 3H, C-4

CH3) , C-15	1,03 CH3) ;	(d, J = 7 Hz, 3H, C-10 CH3) , (t, J = 7	Hz, 3H, 1, 139,2,
i3C NMR	(75 MHz,	CDC13)	Ó 216,2,	176,2, 157,
132,2	, 131,	0, 130	,3, 130,2,	128,4	, 102,4,	96,2,	82,7 .	80,5.
78,8,	77,8,	?\7,	76,3, 75,	0, 72,	7, 68,6,	65,7,	60,3,	50,7,
50, 6,	49,5,	45,4,	45, 3, 44,	8, 39,	0, 38,9,	38,8,	37,3,	34,8,
33,3,	32, 6,	21, 9,	21,5, 21,	3, 20,	1, 18,9,	18,7,	16,0,	14,2,
14,1,	10,2,	9,6:	IR (KBr) v	3420,	2970, 2940, 1760, 1735, 1710,
1460,	1420,	1330,	1235, 1170, 1065, 1050,	1010,	1000 <	cm γ;

analýza: vypočeeno pro C₄₆H72Cl₂N₂Oi3.0,75 H₂O: C, 56, 39; H, 7,44; N, 2,81. Nalezeno: C, 56,63; H, 7,36; N, 2,78.

• ·

Stupeň 5: 3'-N-demethyl-3'-N-cyklopentyl-ll-deoxy-ll-[karboxy- (3,4-dichlorfenethylamino) ]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12-(cyklický karbamat) (sloučenina 12, schéma 2)

0,2 g (C,21 mmol) sloučeniny získané ve stupni 4 se rozpustí ve 3 ml of methanolu a zpracují se s cyklopentanonem (88 mg, 1,05 mmol), s kyantetrahydroboritanem sodným (20 mg, 0,32 mmol) a s kyselinou octovou (1 kapka) a směs se míchá při teplotě místnosti. Po 48 hodinách analýza TLC [CH₂C1₂:MeOH,

9:1, vizualizace pomocí Ce (IV)] indikuje úplnou konverzi na nový, méně polární produkt. Pak se reakční směs rozdělí mezi ethylacetát (300 ml) a 50% nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (300 ml). Organická vrstva se pak promyje vodou (2 x 200 ml) a solným roztokem (200 ml) a pak se vysuší (Na2S0₄) , zfiltruje se a zahustí se. Získaný zbytek se zfiltruje přes vrstvu silikagelu (CH₂Cl₂:MeOH, 9:1) a získaný produkt se překrystalizuje ze směsi acetonitril/voda s výtěžkem 153 mg (73%) sloučeniny 12, ve formě bezbarvých jehliček; R_f= 0,50 (CH₂C1₂:MeOH, 9:1 ); t.t. 145-147 °C (CH₃CN/H₂O) ; MS (FAB) (M+H)⁺ při m/z 999; HRMS m/z (M+H)⁺ vypočteno 999, 5116, nalezeno 999,5110; ¹ H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7.44 (d, J = 2 Hz, ÍH), 7,33 (d, J = 8 Hz, ÍH), 7,18 (dd, J = 8,2 Hz, ÍH), 4,91 (d, J = 4 Hz, ÍH), 4,88 (dd, J = 11, 2 Hz, ÍH), 4,44 (d,

J = 7 Hz, ÍH), 4,03-3,98 (m, ÍH), 3,88-3,76 (m, 2H), 3,73 (d,

J = 10 Hz, ÍH , 3,68 (s, 1 Η), 3,65 (d, J = 7 Hz, 1 Η), 3,493,46 (m, 1 Η) , 3,32 (s, 3H), 3,17 (dd, J = 10,7 Hz, ÍH), 3,11 (q, J = 7 Hz, ÍH), 3,05 (s, 3H), 3,02-2,95 (m, 2H), 2,93-2,83 (m, 3H), 2,64-2,60 (m, 2H), 2,36 (d, J = 15 Hz, ÍH), 2,16 (s,

3H) ,	2,14 (d, J =	10 Hz,	1H)	, 1,93-1,7	5 (	série	m,	7H	), 1,	70-
1,41	(série m, 7H)	, 1,41	(s,	3H), 1,38	(s	, 3H) ,	1,	33	-1,32	(m,
2H) ,	1,28 (d, J =	6 Hz,	3H) ,	1,28-1,24	(m	, ÍH) ,	1,	24	(s,	3H) ,
1,20	(d, J = 6 Hz,	3H) ,	1,20	(d, J = 6	Hz	, 3H),	1,	13	(d,	J = 7
Hz,	3H), 1,11 (d,	J = 8	Hz,	3H), 1,00	(d,	J = 7	Hz	t	3H) ,	0,81

• · · · • · · · • · · · • ·

		48			•9 * • · · · · · ·
(t, J	= 7 Hz, 3H)	; 13C NMR (7 5 MHz,	CDCI3)	6 216	,2, 176,3,
157,1	, 139,3, 132	,1, 131,0, 130,2,	130,0,	128,3	, 102,9, 96,0
82,8,	80,1, 72,8,	77, 9, 77,7, 76, 1,	72,6,	70,2,	68,9, 65, 7,
63, 5,	63,0, 61,3,	50,6, 49,4, 45,5,	45,2,	44,7,	39,0, 38,9
(2C) ,	34,8, 32,1,	32,5, 31,5, 30, 9,	30,1,	23,7,	23,6, 21,8,
21,4	(2C), 20,1,	18,8, 18,6, 15,9,	14,1,	14,0,	10,2, 8,9; IR

• · (KBr) v 3440, 2930, 1760, 1740, 1715, 1460, 1380, 1235, 1170, 1070, 1055, 1215, 1000 cm^-1; analýza: vypočteno pro C51H8OCI2N2O13: 2, 61,24; H, 8,06; N, 2,80. Nalezeno: C, 61,07; H, 8,18: N, 2,54.

Příklad 2

3'-N-demethyl-3'-N-cyklopropyl-ll-deoxy-ll-[karboxy- (3, 4-dichlorfenethylamino) ]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat)

Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 1 s tím, že místo cyklopentanonu se použije [(1-ethoxycyklopropyl) oxy] trimethylsilan ; R_f = 0,35 (CH₂C1₂ :MeOH, 95:5) ;

t.t.	258-260 :C (CH3CN); IR	(KBr)	v 3450, 2970, 2940, 1750,
1740	, 1730, 1470, 1460, 1380	, 1240, 1170, 1070, 1010, 1000
cm4,	3H NMR (300 MHz, CDC13)	δ 7,	46 (d, J = 2 Hz, IH) , 7,36 (d,
J =	8 Hz, IH), 7,20 (dd, J =	8,2	Hz, IH), 4,93 (d, J - 4 Hz,
1 H)	, 4,91 (db, J = 9,2 Hz,	IH) ,	4,45 (d, J = 7 Hz, IH), 4,08-
3, 98	(m, IH), 3,95-3,76 (m,	2H) ,	3,75 (d, J = 9 Hz, IH), 3,70
(s,	IH), 3,67 (d, J = 7 Hz,	IH) ,	3,58-3,48 (m, IH), 3,34 (s,

3H) , 3,20-3,11 (série m, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,04-2,82 (série m, 4H), 2,65-2,55 (m, 2H), 2,39 (d, J = 15 Hz, IH), 2,31 (s,

3H) ,	2,21 (d,	J = 10 Hz	, IH), 1,99-1,	81 (	série m	, 3H),	1,78-
1,75	(série r	3H), 1,	65-1,50 (série	m,	3H), 1,	44 (s,	3H) ,
1,42	-1,38 (m,	IH), 1,40	(s, 3H), 1,32	(d,	J = 6	Hz, 3H)	, 1,27
(s,	3H), 1,25	kd, J = 6	Hz, 3H), 1,23	(d,	J = 6	Hz, 3H)	, 1,16
(d,	J = 7 Hz,	3H) , 1,11	(d, J = 7 Hz,	3H)	, 1,03	(d, J =	: 7 Hz,

»· »·

3H), 0,83 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,62-0,45 (série m, 3H) , 0,360,28 (m, 1H) : ^Í3C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 216, 3, 176,4, 157,2,

139,4,	, 132,	2, 131,	1, 130	,3, 1	30,2	Z	128,4,	103, 1,	96,2,	82,8,
80,4,	79,0,	71,0,	77,6,	76,3,	72,	7,	70,5,	69,0,	65,8,	64,8,
60,5,	50,7,	42,5,	45, 6,	45,3,	44,	8,	39,2,	39, 1,	39,0,	37,0,
36, 6,	35,2,	32,7,	30,1,	22,0,	21,	6,	21,5,	20,2,	18,9,	18,7,
16, 1,	14,3,	14,2,	10,3,	9,1,	7,9,	6	, 8; MS	(APCI)	(M+H)+	při m/z

971; HRMS m/z (M+H)⁺ vypočteno 971^.4803, nalezeno 971^ 4837; analýza: vypočteno pro C₄9H76Cl2N₂0i₃: C, 60,55: H, 7,88; N,

2,88. Nalezent: C, 60,62; H, 7,82; N, 2,88.

Příklad 3

3'-N-demethyl-3'-N-propyl-ll-deoxy-ll-[karboxy- (3,4-dichlorfenetnylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat)

Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 1 s tím, že místo cyklopentanonu se použije propanal; Rf = 0,45 (CHCI3: MeOH: Nr+OH, 90:8:1); IR (KBr) v 3440, 2970, 2930, 1760, 1735, 1710, 1460, 1380, 1235, 1170, 1065, 1055, 1010,

1000	cm	_1: 3H NMR	(300	MH	z,	CDC13)	δ 7,46 (d, J	= 2 Hz, 1 Η),
7,36	(d	, J = 5 Hz	, i	Η) ,	7,	20 (dd	, J = 8,2 Hz,	1 H),	4,93-4	, 88
(m,	2H)	, 4,45 (d,	J =	7	Hz,	1H) ,	4,04-3,99 (m,	1H) ,	3,88-3,	81
(m,	2H)	, 3,75 (d,	J =	9	Hz,	1H) ,	3,70 (s, 1H),	3, 68	(d, J =	8
Hz,	1H)	, 3,49-3,4	8 (m	, i	Η) ,	3,34	(s, 3H), 3,22	(dd,	J = 10,	7
Hz,	1H)	, 3,13 (q,	J =	7	Hz,	1H) ,	3,0 58. (s, 3H)	, 3,07	-2,82
(sér	ie	m, 5H), 2,	65-2	,29	(s	érie	m, 5H), 2,27	(s, 3H	) , 2,19
(d,	J =	10 Hz, 1H	) , i	, 94	-i,	4 8 (sé	rie m, 9H), 1	,44 (s	, 3H) ,
1,40	(s,	3H), 2,31	(d,	J	= 7	Hz, 3	H), 1,27 (s,	3H) , 1	,25-1,1	3
(m,	2H)	, 1,23 (d,	J =	6	Hz,	3H) ,	1,22 (d, J =	7 Hz,	3H), 1,	16
(d,	J =	7 Hz, 3H)	, 1,	12	(d,	J = 7	Hz, 3H), 1,0	3 (d,	J = 7 H	z,
3H) ,	o,	91 (t, J =	7 H	z,	2H)	, 0,8	(t, J = 7 Hz,	3H) ;	13C NMR	(75

MHz, CDC1₃) δ 116,3, 176, 4, 157,2, 139,3, 132,2, 131, 0, 130, 3,

130,2,	128,4	, 102	, 9, 96,2, 82,	8,	80,1, 78,	9, 77	,9, 77	,8, 76,2
72,6,	70,6,	62,9,	65,8, 65, 6,	60,	3, 55,0,	50,7,	49, 5,
45,5,	45,3,	44,8,	39,1, 39,0,	38,	9, 36,9,	34,8,	32,6,	29,5,
21,9,	21,5,	21,4,	21,3, 20,2,	18,	9, 18,7,	16,0,	14,2,	14, 1,
11,6,	10,2,	9,0:	MS (APCI) (M+	H) +	m/z 972:	anal;	ýza: v	ypočteno
pro C5	iH80C12N2C-3 · C	>z5 H20: C, 59	,86	; H, 8,10	; n,	2,84.	Nalezeno
C, 59,	93; H,	8,24	; Ν, 2,88.

Příklad 4

3'-N-demethyl-3'-N-cyklobutyl-ll-deoxy-ll-[karboxy- (3,4-dichlorfenethylamino) ]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat)-hydrochlorid

Stupeň 1: volná baze titulní sloučeniny se připraví způsobem podle příkladu 1 s tím, že místo cyklopentanonu se použije cyklobutanon; R_f = 0,55 (CH2CI2:MeOH, 9:1); IR (KBr) v 3460, 2930, 1760, 1740, 1710, 1460, 1380, 1235, 1170, 1100,

1060	, 1005, 995 cm’1: 1	H NMR (300	MHz,	CDCI3) δ 7,46 (d, J =	2
Hz,	1H), 7,35 (d, J = 8	Hz, 1H),	7,20	(dd, J = 8,2 Hz, 1H) ,
4,94	-4,88 (m, 2H), 4,45	(d, J = 7	Hz,	1H), 4,04-3,78 (m, 3H)	t
3,75	(d, J = 10 Hz, 1H)	, 3,70 (s,	1H) ,	3, 67-3, 64 (m, 1H) , 3,	66
(d,	J = 8 Hz, 1H) , 3,64	-3,45 (m,	1H) ,	3,33 (s, 3H), 3,28-3,1	2
(m,	3H), 3,05 (s, 3H),	3,06-2,82	(m, 4	H), 2,65-2,60 (m, 1H),
2,49	-2,29 (m, 2H), 2,13	(d, J = 1	0 Hz,	1H), 2,06 (s, 3H),
2,01	-1,48 (série m, 14H	), 1,43 (s	, 3H)	, 1,40 (s, 3H), 1,31 (	d,
J =	6 Hz, 3H), 1,25 (s,	3H), 1,24	(d,	J = 5,9 Hz, 3H), 1,22
(d,	J = 5,9 Hz, 3H) , 1,	16 (d, J =	8 Hz	, 3H), 1,13 (d, J = 8
Hz,	3H), 1,03 d, J = 7	Hz, 3H),	0,83	(t, J = 7 Hz, 3H) ; 13C

NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 216, 2, 176, 3, 157,1, 139,3, 132,2, 131,0,

130,2, 130,0, 128,4, 103,1, 96,1, 82,8, 80,4, 78,9, 77,9,

77,8, 76,3, 72,7, 70, 1, 68, 9, 65,8, 60,4, 60, 1, 56, 8, 50, 6,

49,4, 45, 6, 45,3, 44,8, 39, 1, 39,0, 34,9, 32,7, 31,0, 29,7,

28,6, 28,2, 21,9, 21, 5, 21,4, 20,2, 18,9, 18,7, 16,0, 14,2,

14,1, 14,0, 10,2, 9,0; MS (FAB) (M+H)⁺ při m/z 985; HRMS m/z (M+H)⁺ vypočteno 985^4959, nalezeno 985^4949: analýza: vypočteno pro C5iH7₈Cl₂N₂0i3 · 075 H₂0: C, 60,55; H, 7,92; N,

2,76. Nalezeno: C, 60,56; H, 7,97; N, 3,02.

Stupeň 2: Příprava HCI soli 3'-N-demethyl-3'-N-cyklobutyl-ll-deoxy-ll-[karboxy- (3, 4-dichlorfenethylamino) ]-6-O-methyl-erythromycinu A, 11,12-(cyklického karbamatu)

160 mg (3,16 mmol) 3'-N-demethyl-3'-N-cyklobutyl-ll-deoxy-11- [karboxy- 3, 4-dichlorfenethylamino) ]-6-O-methylerythromycinu A 11,12-(cyklického karbamatu) se rozpustí v 5 ml EtOAc a zpracuje se s 0,16 ml 1 M HCl/v etheru. Tato směs se míchá 0,5 hodiny při teplotě místnosti, kdy během uvedené doby se vytvoří sraženina. Sraženina se odfiltruje a získá se 125 mg 3'-N-demethyl-3'-N-cyklobutyl-ll-deoxy-ll [karboxy-( 3,4-dichlorfenethylamino)]-6-O-methyl-erythromycinu A, 11,12 (cyklický karbamat)-hydrochloridu: MS(Cl) (M)⁺ při m/z 985; analýza: vypočteno pro C5OH79CI3N2O13’ Q_f 5 H₂0: C, 58,21; H, 7,81; N, 2,71; Cl, 10,31. Nalezeno : C, 58,24; H, 7,90; N, 2,66; Cl, 10,06; RP-HPLC R_f= 22^0 min (45-90 % CH₃CN, gradient 1 % za minutu).

Příklad 5

3'-N-demethyl-3'-N-cyklohexyl-ll-deoxy-ll-[karboxy- (3,4-dichlorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karhamat)

Titulní sloučenina se připraví ' způsobem podle příkladu 1 s tím, že místo cyklopentanonu se použije cyklohexanon. Surový produkt se přečistí na sloupci silikagelu (CH₂C1₂:MeOH, 9:1) a získá se tak amorfní pevný produkt; R_f = 0,55 (CH₂C1₂ :MeOH,

9:1); IR (KBr' v 3440, 2970, 2930, 1760, 1730, 1705, 1455, • ·

1380, 1235, 1100, 1070, 1010, 1000 cm“¹; ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃)

δ 7	,46 (d, J	= 2	Hz, ÍH)	, 7,35 (d,	J = 8 Hz,	ÍH), 7,	20	(dd,
J =	8,2 Hz, ÍH	) , 4	,93 (d,	J = 5 Hz,	ÍH), 4,91	(dd, J	=	11,2
Hz,	1 Η), 4,46	(d,	J = 6	Hz, 1 Η),	4,08-3,98 (	m, ÍH),	3	,88-
3, 80	(m, 2H),	3,76	(d, J	= 10 Hz, 1	Η) , 3,70 (	s, 1 H)	t	3,68
(d,	J = 8 Hz,	1 H)	, 3,50-	3,46 (m, 1	H), 3,34 (	s, 3H),	3	,17-
3, 11	(série m,	2H)	, 3,08	(s, 3H), 3	,04-2,82 (m	5H),	2,	61-2,32
(m,	2H), 2,39	(d,	J = 15	Hz, ÍH), 2	,25 (s, 3H)	, 2,19	(d	t
J =	10 Hz, ÍH)	, 1,	94-1,48	(série m,	17H), 1,44	(s, 3H	l) ,	1,40

(s, 3H) , 1,36-1,34 (m, 2H), 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H) , 1,27 (s, 3H), 1,23 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,22 (d, J = 6 Hz, 3H) , 1,16 (d,

J = 7 Hz, 3H), 1,13 (d, J = 8 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 7 Hz, 3H), 0,83 (t, J = 7 Hz, 3H) ; ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 216,2, 176,3, 157,1, 139,3, 132,1, 131,0, 130,2, 130,1, 128,4, 103,0, 96,2,

82,8,	80,1	, 78,9,	77,9	(2C) ,	76,2,	72,6,	70,4, 68,9, 65,8,
63,0,	61,2	, 60,3,	50,7,	49, 5,	45,5,	45,3,	44,8, 39,1, 39,0,
38,9,	34,8	, 33,5,	32,6,	31,8,	31,7,	30,9,	26, 0, 25,9, 21,9,
21,5,	20, 1	, 18,9,	18,7,	16,0,	14,2,	14,1,	10,2, 8,9; MS (FAB)
(M+H)+	při	m/z 1013; HRMS m/z	(M+H)	+ vypočteno 1013^5272,

nalezeno 1013^5242; analýza: vypočteno pro C52H82CI2N2O13: C, 61,58; H, 8,15; N, 2,76. Nalezeno: C, 61,31; H, 8,16; N, 2,76.

Příklad 6

3'-N-demethyl-3'-N-isovaleryl-ll-deoxy-ll-[karboxy- (3, 4-dichlorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat)

Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 1 s tím, že místo cyklopentanonu se použije isovaleraldehyd.

Surový produkt se přečistí na sloupci silikagelu (CHCI3: MeOH: NHJH, 90:8:1) a získá se tak amorfní pevný produkt; R_f = C,33 (CHCl₃:MeOH, 94:6); IR (KBr) v 3435, 2960, • ·

2940, 1750, Z'35, 1460, 1165, 1105, 1065, 1055, 1030, 1010 cm'¹; ^ΧΗ NMR 300 MHz, CDC1₃) δ 7,46 (d, J = 2 Hz, IH) , 7,34 (d, J = 8 Hz, IH), 7,19 (dd, J = 8,2 Hz, IH), 4,92-4,88 (série m, 2H), 4,44 d, J = 7 Hz, 1 Η) , 4,03-4,00 (m, 1 Η), 3,87-3,81 (m, 2H) , 3,7; (d, J = 10 Hz, 1 Η) , 3,69 (s, 1 Η), 3,67 (d, J = 8 Hz, 1 Η) , Z,64 (široký singlet, 1 Η), 3,50-3,47 (m, 1 Η),

3, 33	(s, 3H),	3,21	-3,17	(m,	IH), 3,14-3,	11 (m, IH), 3	,07 (s,
3H) ,	3,05-2,9'	(sé	rie m,	2H	), 2,94-2,86	(série m, 2H)	, 2,64-
2,62	(m, IH),	2,57	-2,52	(m,	IH), 2,38 (d	, J = 14 Hz,	1H) ,
2,33-	2,30 (m,	IH) ,	2,23	(s,	3H), 2,18 (d	, J = 10, IH)	, 1,93-
1,86	(série r,	2H)	, 1,77		51 (série m,	7H), 1,43 (s,	3H) ,
1,39	(s, 3H),	1,38	-1,21	(sé	rie m, 14H),	1, 15 (d, J =	7 Hz,
3H) ,	1,12 (d,	J =	8 Hz,	3H)	, 1,02 (d, J	= 7 Hz, 3H) ,	0,90 (d,
6H) ,	0,82 (t,	J =	7 Hz,	3H)	; 13C NMR (75	MHz, CDC13) δ	216,1,
176, 4	, 157,2,	139,	3, 132	,2,	131,0, 130,1	, 128,4, 103,	0, 96,1,
82,8,	80,2, 73	,9,	77,9,	77,	9, 76,22, 72,	63, 70, 6, 69,	0, 65,8,
65,5,	60,3, 51	,6,	50, 6,	49,	5, 45,3, 44,8	, 39, 1, 39,0,	39,0,
37,5,	36,8, 34	,8,	32,6,	29,	4, 26,1, 22,7	, 22,7, 21,9,	21,4,
20,1,	18,9, 13	,7,	16,0,	14,	2, 14,1, 10,2	, 9,0; MS (FA	,B) (M+H)

při m/z 1001; analýza: vypočteno pro C51H82CI2N2O13. Oj 5 H₂O: C, 60,58; H, 8,2'; N, 2,77. Nalezeno: C, 60,46; H, 8,11; N, 2,78.

Příklad 7

3'-N-demethyl-3'-N- (methylthiopropionyl) -11-deoxy-ll-[karboxy- ( 3, 4-dichlorienethylamino) ]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat)

Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 1 s tím, že místo cyklopentanonu se použije 3-methylthiopropionaldehyd. Surový produkt se přečistí na sloupci silikagelu (CHC1₃:MeOH:NH₄OH, 90:8:1) a získá se tak amorfní pevný produkt; IR (KBr) v 3460, 2970, 2930, 1750, 1460, 1235, 1165, 1125, 1100, 1065, 1050, 1010, 995 cm'¹; ^XH NMR (300

MHz, CDC1₃) δ 7,44 (d, ΙΗ), 7,34 (d, ÍH) , 7,19 (dd, 1H) , 4,91 4,87 (série m, 2H), 4,43 (d, ÍH), 4,02-3,99 (m, ÍH), 3,86-3,81

(m,	2H) ,	3,74	(d, ÍH),	3, 69. (s, ÍH) ,	3, 66	(d, ÍH), 3,50-3,47
(m,	2H) ,	3,32	(s, 3H),	3,22-3,19 (m,	ÍH) ,	3,13-3,	10 (m,	ÍH) ,
3,06	(s,	3H) ,	3,04-2,99	(série m, 2H)	, 2,	91-2,87	(série	m,
2H) ,	2, 64	-2, 62	( série	m, 2H), 2,54-2	,43	(série m	4H),	2,37
(d,	ÍH) ,	2,24	(s, 3H),	2,20 (d, ÍH),	2,09	(s, 2H)	, 1,99	(d,

ÍH), 1, 90-1, 86 (série m, 2H) , 1,78-1,73 (série m, 4H), 1,65 (d, ÍH), 1,60-1,50 (série m, 2H), 1,42 (s, 3H), 1,39 (s, 3H),

1,29 (d, 3H), 1,25-1,20 (série m, 1OH), 1,14 (d, 3H) , 1,11 (d, 3H), 1,02 (d, 3H) , 0,82 (t, 3H) ; ¹³C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 216,3, 176,4, 157,1, 139,3, 132,1, 131,0, 130,2, 130,1, 128,4,

102,9,	96,1, 82,8,	80,1,	78,9	, 77,8, 76,2, 72,6, 70,7, 68,8,
65,7,	65,7, 60,3,	52,2,	50, 6,	49,5, 45,5, 45,3, 44,8, 39, 1,
38,9,	36,7, 34,8,	32,6,	32,0,	29, 5, 27,5, 21, 9, 21,4, 21, 4,
20,1,	18,8, 18,6,	16,0,	15,6,	14,2, 14,1, 10,2, 8,9; MS (FAB)
(M+H)+	při m/z 1019; analýza:	vypočteno pro C50H80CI2N2O13S: C,
58,87;	H, 7,90; N,	2,75.	Nalezeno: C, 58,81; H, 7,76; N, 2,96.

Příklad 8

3'-N-demethyl-3'-N- (3-tetrahydrothienyl) -11-deoxy-ll-[karboxy- (3,4-dichlorfenethylamino) ]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat)

Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 1 s tím, že místo cyklopentanonu se použije 1,2,3,4-tetrahydrothiofen-3-on. Surový produkt se přečistí na sloupci silikagelu (CKS1₃: MeOH:NH₄OH, 90:8:1) a získá se tak amorfní pevný produkt; R_f = 0,45 (CHCl₃:MeOH, 94:6); IR (KBr) v 3440, 2965, 2930, 1760, 1735, 1460, 1165, 1130, 1100, 1065, 1050, 1030, 1010, 1000 cm¹; A NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7,45 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 8 Hz, 1 Η), 7,19 (dd, J = 8,2 Hz, 1 Η), 4,92-4,88 (série m, 2H) , 4,46 (d, J = 7 Hz, 1 Η) , 4,02-3,99 • ·

(m,	1 Η) ,	3,:9-3,77	(m, 2H),	3,74	(d,	J =	10 Hz, IH), 3,69	(s,
IH) ,	3,52	-3,42 (m,	IH), 3,32	(d,	J = 3	Hz	, 3H), 3,30-3,26	(m,
IH) ,	3,21	(dd, J =	10,7 Hz,	IH) ,	3, 12	(q<	J = 7 Hz, IH), 3	, 06
(s,	3H) ,	3,05-2,82	(série m,	7H) ,	2,78	-2,	61 (série m, 3H),
2,36	(d,	J = 55 Hz,	IH), 2,2	8 (s,	3H) ,	2,	19-2,14 (série m,

2H), 1,93-1,49 (série m, 9H) , 1,42 (s, 3H) , 1,39 (s, 3H), 1,38-1,21 (série m, 13H), 1,15 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,10 (d,

J = 8 Hz, 3H', 1,02 (d, J = 7 Hz, 3H), 0,82 (t, J = 7 Hz, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, CDC1 ₃) δ 216,2, 176,3, 157,1, 139,2, 132,1,

131,0,	130,2,	130,1, 128,4,	102,8,	96,1,	96,1,	82,8,	80,3,
80,2,	78,9,	,9, 77,8, 76,	2, 72,7,	70,6,	70,5,	68,7,	68,7,
66,7,	65,8, 65	, 8, 65,8, 63,	9, 63,5,	60,3,	50,6,	49,5,	49,5,
45,5,	45,2, 45	,2, 44,8, 39,	0, 39,0,	38,9,	34,8,	34,2,	33,4,
33,2,	33,0, 22	,6, 32,4, 31,	8, 31,3,	27,9,	27,9,	21,9,	21,4,
21,4,	20,1, 13	,8, 18,6, 16,	0, 14,2,	14,1,	10,2,	9,0,	9,0 (více

signálů než odpovídá počtu atomů uhlíku je způsobeno směsí diastereomerů); MS (FAB) (M+H)⁺ při m/z 1017; analýza:

» vypočteno prc C₅oH7₈C1₂N2Oi₃S : C, 58,99/ H, 7,72; N, 2,75.

Nalezeno: C, 58,85; H, 7,93; N, 2,67.

Příklad 9

3'-N-demethyl-3'-N- (3-dimethylcyklopentyl) -ll-deoxy-ll-[karboxy-(3,4-dichlorfenethylamino) ]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat)

Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 1 s tím, že míszo cyklopentanonu se použije 3,4-dimethylcyklopentan-l-on. Surový produkt se přečistí na sloupci silikagelu (CHS1₃: MeOH : NH₄OH, 90:8:1) a získá se tak amorfní pevný produkt. IR (KBr) v 3450, 2970, 2950, 1750, 1735, 1460, 1170, 1110, 1)70, 1045, 1015, 1000 cm“¹: ¹ H NMR (300 MHz,

CDC1₃) δ 7,45 d, J = 2 Hz, 1 Η) , 7,34 (d, J = 8 Hz, 1 Η) , 7,18 (dd, J - 8,2 Hz, IH), 4,93-4,92 (m, 1 Η) , 4,89 (dd, J = 2,10 • ·

1H) ,	4,45 (t,	J = 7 Hz,	ÍH), 4,03-4,00	(m, ÍH), 3,88-3,77	(ra,
2H) ,	3,74 (d,	J = 10 Hz	, ÍH), 3,69 (s,	ÍH) , 3, 66 (d, J = 7	Hz,
ÍH) ,	3,50-3,4^	(m, ÍH) ,	3,33 (s, 3H),	3,19-3, 10 (série m,	2H) ,
3,06	(s, 3H),	3,04-2,94	(série m, 3H),	2,92-2,84 (série m,
2H) ,	2,65-2,55	(série m	, 2H), 2,36 (d,	J= 15 Hz, ÍH), 2, 17	-
2.14	(série, 4	H), 1,94-	1,74 (série m,	6H) , 1,63-1, 44 (série m,
4H) ,	1,42 (s,	3H), 1,39	(s, 3H), 1,30	(d, J = 6 Hz, 3H), 1	,27-
1,17	(série m,	1OH), 1,	14 (d, J = 7 Hz	, 3H) , 1,12 (d, J =	8
Hz,	3H), 1,02	(d, J = 7	Hz, 3H) , 0,98	(d, J = 6 Hz, 3H) , 0	, 96

-0.94 (m, 3H), 0,82 (t, J = 7 Hz, 3H); MS (APCI)(M+H)⁺ při m/z 1027; analýza: vypočteno pro C₅iH₈₂Cl₂N₂0i3: C, 61,91; H, 8,23;

N, 2,72. Nalezeno: C, 61,63; H, 8,22; N, 2,69.

Příklad 10

3'-N-demethyl-3'-N-isopropyl-ll-deoxy-ll-[karboxy- (α,αcyklopropyl-3, 4-dichlorfenethylamino) ]-6-0-methylerythromycin A, 11,12-(cyklický karbamat)

Stupeň 1: Příprava a,a-cyklopropyl-3,4-dichlorfenethylaminu

3,4-dichlorfenylacetonitril (25 g, 134 mmol) v 50 ml bezvodého etheru se přidá po kapkách k suspenzi NaNH₂ (10,5 g, 268 mmol) v 220 ml etheru. Po skončeném přidávání se reakční směs zahřívá 4 hodiny při teplotě zpětného toku a pak se ochladí na 0 0. Potom se přidá po kapkách při 0 °C roztok l-brom-2-chlorethanu (11 ml, 134 mmol) v 25 ml etheru, a potom se reakční směs zahřívá dalších 18 hodin při teplotě zpětného toku. Pak se reakční směs ochladí, reakce se opatrně přeruší přídavkem H?O a potom se směs rozdělí mezi EtOAc (200 ml) a H₂O (200 ml). Organická vrstva se promyje solným roztokem (100 ml), potom se vysuší (Na₂S0₄), zfiltruje se a zahustí se. Požadovaný produkt se získá kugelrohr destilací (165 °C, 10 • · • · torr) ve formě bezbarvého oleje který stáním tuhne. Tento pevný produkt se překrystalizuje z MeOH/H₂O za výtěžku 11,75 g (44%) a, a.-cykíopropyl-3, 4-dichlorfenylacetonitrilu; MS (Cl) (M)⁺ při m/z 211; analýza: vypočteno pro C10H-7CI2N: C, 56,63; H, 3,21; N, 6,60. Nalezeno: C, 56,48; H, 3,27; N, 6,55.

a,a-cyklopropyl-3,4-dichlorfenylacetonitril ( 12,3 g,

57,8 mmol) se přidá po kapkách k suspenzi hydridu lithnohlinitého (2,2 g, 58,0 mmol) v 50 ml THF takovou rychlostí, aby se udržoval mírný zpětný tok. Po přídavku se reakční směs míchá při teplotě místnosti 4 hodiny v atmosféře N₂. Po této době se reakce opatrně přeruší postupným přídavkem H₂0 po kapkách (2 ml), 15 % (vodného) NaOH (2 ml), a H₂O (6 ml). Pak se reakční směs zfiltruje a nerozpustné podíly se promyjí dalším podílem etheru. Spojené filtráty se vysuší (Na₂S04) , zfiltrují se a zahuštěním se získá a,a-cyklopropyl-3,4-dichlorfenethylamin ve formě bezbarvého oleje. MS Cl (M+H)⁺ při m/z 216: RP-HPLC Rf= 4,8 min (40-70% CH3CN, gradient 1 % za minutu); ³H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,42 (d, J = 2 Hz, 1 Η) ,

7,37 (d, J = 8 Hz, IH), 7,17 (dd, J = 8,2 Hz, IH), 2,78 (s,

2H), 1,17 (s, 2H), 0,81-0,77 (m, 4H).

Stupeň 2: 3'-N-demethyl-3'-N-isopropyl-ll-deoxy-ll-[karboxy-(a,a-cyklopropyl-3,4-dichlorfenethylamino)]-6-O-methyl-erythromycin A, 11,12-(cyklický karbamat)

Tato sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 1 s tím, že se použije místo 3,4-dichlorfenethylaminu (α,α-cyklopropyl-3,4-dichlorfenethylamin připravený ve výše uvedeném stupni 1 a místo cyklopentanonu se použije aceton. Surový produkt se získá krystalizaci ze směsi acetonitril/vcda; t.t. 210-212 °C (CH₃CN/H₂O) ; R_f= 0^95 (CHC1₃: MeOH: NHtOH, 90:8:1 ); HPLC R_t = 19 ^7 min., kolona • · • · · · « · * · « A ♦ ··· · * · · ·· (C-18), 50-80- CH₃CN, gradient 1%/min; IR (KBr) v 3440, 2960,

2930,	2880,	l~60, 1730, 1710,	1460,	1440, 1380, 1230, 1165,
1100,	1060,	1210, 1000 cm-1: 1	H NMR	(300 MHz, CDCI3) δ 7,64 (d
J = 2	Hz, 1	Η , 7,44 (dd, J =	8,2 Hz, 1 Η), 7,33 (d, J = 8 Hz,
1 Η) ,	4, 98	(d, J = 4 Hz, 1 Η),	4,68	(dd, J = 11,3 Hz, 1 Η),
4,47	(d, J	= _ Hz, 1 Η), 4,35	(d, J	= 15 Hz, 1 Η), 4,07-4,01

(m, 1 Η) ,	3,7'	‘-3,67	(m,	2H), 3,	77 (s,	1H) ,	3,73	(d,	J =	7 Hz,
ÍH) , 3,68	(d,	J = 7	Hz,	1H), 3,	53-3,48	(m,	ÍH) ,	3,34	(s,	3H) ,
3,32-3,13	(m,	2H) ,	3, 19	(s, 3H)	, 3,06	(q,	J = 8	Hz,	ÍH) ,	2, 95-
2,87 (m,	2H) ,	2, 60-	256	(m, 2H),	2,40 (	d, J	= 15	Hz,	ÍH) ,	2,20
(s, 3H),	2,18	(d, J	= 1	0 Hz, ÍH	), 1,90	(t,	J = 7	Hz,	ÍH)	t
1,77-1,56	(sé:	sie m,	7H)	, 1,42-1	,21 (m,	2H)	, 1,42	(s,	3H)	, 1,33
(d, J = 6	Hz,	3H) ,	1,32	(s, 3H)	, 1,27	(s,	3H), 1	,24	(d,	J = 6
Hz, 3H),	1,22	(d, J	= 6	Hz, 3H)	, 1,14-	1,04	(séri	e d,	12H	:),
0, 99-0,94	(m,	1H) ,	0, 91	(d, J =	7 Hz,	3H) ,	0,69	(t,	J =	7 Hz,

3H) ,	0,63-0,53 (m,	ÍH) ;	13C NMR (75 MHz, CDC13)	δ 216,8, 175,3,
157,5	, 139,3, 132,	1, 131	, 5, 130,2, 130,0, 129,5	, 102,9, 96,2,
82,4,	80,2, 73,8,	78,1,	78, 0, 76, 6, 72,7, 70,5,	68,9, 65,8,
62,9,	61,9, 52,6,	51,3,	50,3, 49,5, 45,6, 45,0,	39,4,
39,3,	38,7, 34,9,	33,1,	30, 8, 24,1, 21,9, 21,5,	21,1, 20,5,
20,2,	19,5, 13,7,	16, 1,	15,2, 14,5, 12,0, 10,9,	9,7, 9,1; MS
(FAB)	(M+H)+ při m/z 999;	analýza: vypočteno pro	C51H80CI2N2O13:
C, 61	,24; H, 3,06;	N, 2,	80. Nalezeno: C, 61,12;	H, 8,28; N,

2,74 .

Příklad 11

3'-N-demethyl - 2'-N-cyklobutyl-11-deoxy-l 1-[kar boxy- (α,αcyklopropyl-3,4-di chlorf enethyl amino) ]-6-O-methyl-erythromycin Λ, 11,12-(cyklický karbamat)

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 10 s tím, že místo acetonu se použije cyklobutanon.

• · • ·

Surový produkz se získá krystalizaci ze směsi acetonitril/voda; t.t. 148-150 °C (CH₃CN/H₂O); Rf= 0.6 (CHC1₃:MeOH:NH;OH, 90:8:1 ); HPLC R_t = 19,7 min. (C-18), 50-80% CH₃CN, gradient 1%/min; IR (KBr) v 3440, 2970, 2930, 1760, 1735, l10, 1460, 1380, 1230, 1170, 1100, 1060, 1010, 1000 cm^-1; ^XH HMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7,64 (d, J = 2 Hz, ÍH) , 7,44 (dd, J = 8,2 Hz, ÍH), 7,33 (d, J = 8 Hz, ÍH), 4,99 (d,

	J = 5 Hz,	ÍH)	, 4,69	(dd,	J =	11,3	Hz,	ÍH), 4,47	(d, J	= 8	Hz,
	ÍH), 4,35	(d,	J = 15 Hz,	ÍH) ,	4,06-4,01 (m, ÍH),	3,77	(s,	ÍH) ,
	3,74-3,72	(m,	2H) ,	3,69	(d, J	= 4	Hz,	1 Η), 3,63	-3,60	(br	s,
	1 Η) , 3, 52	-3,	46 (m,	1 H)	, 3,34 (s	, 3H)	, 3,22-3,12 (m,	3H) ,
	3,19 (s, 3H),	3,04	(t, J	= 10	Hz,	ÍH) ,	2,96-2,90	(m,	1H) ,
	2,65-2,55	(m,	ÍH) ,	2,50-	2,40	(m,	ÍH) ,	2,40 (d, J	= 15	Hz,	ÍH) ,
	2,13 (d, J	=	10 Hz,	1H) ,	2,06	(s,	3H) ,	1,95-1,53	(série m,
	12H), 1,45	-i,	32 (m,	ÍH) ,	1,43	(s,	3H) ,	1,33 (s,	3H) ,	1,33	(d,
	J = 6 Hz,	3H)	, 1,27	(s,	3H) ,	1,22	(d,	J = 6 Hz,	6H) ,	1.14	(d,
	J = 7 Hz,	3H)	, 1,12	(d,	J = 7	Hz,	3H) ,	1,07 (d,	J = 8	Hz,	3H) ,
4	1,00-0,96	(m,	1H) ,	0,91	(d, J	= 7	Hz,	3H), 0,69	(t, J	= 7	Hz,

3H) ,	0, 64-	0,58 (m,	ÍH	) ;	13C	NMR (75	MHz, CDC13)	δ 216,8, 175, 3
157,4	, 143	,5, 131,	7,	13:	L,5,	130,2,	129,9, 129,4	, 102,9, 96,1,
82,4,	80,3	, 78,6,	77,	9,	76,	7, 72,7,	70, 1, 68,9,	65,7, 61,8,
60,1,	56, 8	, 51,3,	50,	3,	49,	5, 45,6,	45,0, 39,3,	39, 2, 38,6,
34,9,	31,0	, 29,9,	28,	5,	28,	1, 24,0,	21,5, 21,5,	20,2, 19,5,
18,7,	16, 0	, 15,2,	14,	5,	14,	1, 12,0,	10,9, 9,7,	9,1; MS (APCI)
(M+H)	při	m/z 101	1 s	2-	-Cl;	analýza	: vypočteno ;	pro

C₅2H3oC1₂N₂Oi₃; 0, 61,70; H, 7,96; N, 2,76. Nalezeno: C, 61,67; H, 7,89; N, 2,46.

Příklad 12

3'-N-demethyl-Ξ'-N-cyklopentyl-l 1-deoxy-l 1-[karboxy- (α,αcyklopropyl-3, 4-dichlorfenethylamino) ]-6-O-methyl-erythromycin A, 11,12-(cyklický karbamat)

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 1C s tím, že místo acetonu se použije cyklopentanon. Surový produkt se získá krystalizací ze směsi acetonitril/voda; t.t. 175-178 °C (CH₃CN/H₂O) ; R_f= 0.65 (CHC1₃:MeOH:NH₄OH, 90:8:1 ); IR (MIC) v 3480, 2960, 2880, 1755, 1740, 1715, 1460, 1380, 1230, 1170, 1070, 1060, 1015, 1000 cm'¹; ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7,64 (d, J = 2 Hz, 1 Η) , 7,45 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,99 (d, J = 5

Hz,	1H), 4,69	(dd, J =	11,3 Hz, 1H), 4,48	(d, J	= 7 Hz, 1H),
4,35	(d, J = 3	5 Hz, 1H)	, 4,07-4,02 (m, 1H)	, 3,7	8 (s, 1H),
3,75	-3,68 (m,	4H), 3,55	-3,45 (m, 1H), 3,35	(s,	3H), 3,22-3,10
(m,	2H), 3,19	(s, 3H),	3,05 (t, J = 10 Hz,	1H) ,	2,96-2,88 (m,
2H) ,	2,70-2,53	(m, 2H),	2,40 (d, J = 15 Hz	, 1H)	, 2,18 (s, 3H),
2,15	(d, J = 1	0 Hz, 1H)	, 1,94-1,58 (série	m, 14	H), 1,43 (s,
3H) ,	1,34 (d,	J = 5 Hz,	3H) , 1,33 (s, 3H),	1,28	(s, 3H), 1,25
(d,	J = 5 Hz,	3H), 1,23	(d, J = 4 Hz, 3H),	1,15	(d, J = 3 Hz,
3H) ,	1,12 (d,	J = 4 Hz,	3H), 1,08-1,06 (m,	3H) ,	1,00-0,96 (m,
2H) ,	0,91 (d,	J = 7 Hz,	3H), 0,70 (t, J =	7 Hz,	3H), 0,64-0,59
(m,	2H) ; 13C NMR (75 MHz	: CDC13) δ 216,8, 17	5,3,	157,1, 143,5,

131,7, 131,5, 130, 1, 129, 9, 129, 4, 102,9, 96, 1, 82,4, 80,2,

78,7,	77,9,	76,7,	72,6,	70,3,	68,	9, 65,	7,	63,5,	63,0,	61, 8,
51,4,	50,3,	49,5,	45,7,	45,0,	39,	3, 39,	2,	38,6,	34,9,	33, 2,
31,7,	31,0,	24,5,	23,8,	23,7,	21,	9, 21,	5,	20,2,	19,5,	18,7,
16,0,	15,1,	14,5,	12,0,	10,9,	9,7	, 9,0;	MS	(FAB)	(M+H)	+ při

m/z 1025; analýza: vypočteno pro C₅₃H8₂Cl₂N₂Oi₃: C, 62,03; H, 8,05; N, 2,72. Nalezeno: C, 61,86; H, 7,86; N, 2,52.

Příklad 13

3'-N-demethyl-3’-N-cyklohexyl-l 1-deoxy-l 1-[karboxy- (α, a-cyklopropyl-3 , 4-dichlorf enethylamino) ]-6-O-methyl-erythromycin A, 11,12-(cyklický karbamat) • ·

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu IC s tím, že místo acetonu se použije cyklohexanon. Surový produkc se získá krystalizaci z hexanu; ; t.t. 210-212 °C; R_f= 0,80 SHCI3:MeOH:NH4OH, 90:8:1 ); IR (KBr) v 3440, 2965, 1770, 1760, 1“35, 1710, 1460, 1380, 1230, 1165, 1100, 1055, 1010, 1000 cm-; ³H NMR (300 MHz, CDC1₃) 8 7,63 (d, J = 2 Hz,

IH), 7,45 (dc, J = 9,2 Hz, IH), 7,33 (d, J = 9 Hz, 1 Η), 4.98 (d, J = 5 Hz, 1 Η), 4,68 (dd, J = 11,3 Hz, 1 Η), 4,47 (d, J =

Hz, 1 H), 4,35 (d, J = 5 Hz, 1 Η), 4,07-4,02 (m, IH), 3,773,67 (m, 2H), 3,77 (s, IH), 3,73 (d, J = 7 Hz, 1 Η), 3,69 (d,

J = 7 Hz, 1 E , 3,53-3,48 (m, 1 Η), 3,35 (s, 3H), 3,32-3,11 (m, 2H) , 3,15 (s, 3H), 3,05 (t, J = 10 Hz, IH), 2,95-2,90 (m,

2H), 2,60-2,52 (m, 2H), 2,43-2,38 (m, 2H), 2,36 (d, J = 15 Hz, IH) , 2,25 (s, 3H) , 2,20 (d, J = 10 Hz, IH), 1,93-1,56 (série m, 12H), 1,43-1,28 (série m, 4H), 1,43 (s, 3H), 1,34 (d, J = 5 Hz, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,28 (s, 3H) , 1,24 (d, J = 5 Hz, 3H) , 1,22 (d, J = 4 Hz, 3H), 1,15-1,05 (série m, 3H), 1,14 (d, J =

Hz, 3H), 1,11 (d, J = 4 Hz, 3H) , 1,08-0,96 (m, IH), 0,91 (d, J = 7 Hz, 3H), 0,69 (t, J = 7 Hz, 3H) , 0, 64-0,57 (m, IH) ; ¹³C

NMR	(7 5 MHz	, ODCI3	) δ	216,8, 175,3,	157,	, 1, 143,6, 131,	-7,
131	,5, 130,	1, 129,	4,	102,9, 96,3,	82,4,	80,2, 78,8, 78	,1,
78,	0, 77,2,	75,8,	72,	6, 70,5, 68,9	, 65,	8, 63,0, 61,9,	61,2,
51,	3, 50,3,	45,5,	45,	6, 45, 1, 39,4	, 38,	7, 34,9, 33, 6,	31, 9,
31,	8, 30,9,	25,9,	24,	0, 21,9, 21,5	, 21,	4, 20,3, 19,5,	18,7,
16,	1, 15,2,	14,5,	12,	0, 10,9, 9,7,	9,1;	MS (ESI) (M+H)	+ při m/z

1039; analýza: vypočteno pro C54H84CI2N2O13; C, 62,35; H, 8,14; N, 2,69. Nalezeno: C, 62,45; H, 8,16; N, 2,67.

Příklad 14

3'-N-demethyl - Ξ'-N-propyl-l 1-deoxy-l 1 - [karboxy- (3, 4-dioxolanofenethylamino ]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12-(cyklický karbamat) • ♦ • ·

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 s tím, že místo 3,4-dichlorfenethylaminu se použije 3,4-dioxolanofenethylamin. Požadovaný produkt se získá krystalizaci ze směsi CH3CN/H2O; R_f= 0,31 (8 % MeOH/DCM + 0,1 % NH4OH); IR (KBr) v 3440, 2960, 2940, 2870, 1745, 1725, 1710,

1500, 1485, 1455, 1440, 1420, 1375, 1320, 1280, 1230, 1165, 1120, 1100, 1070, 1050, 1010, 995 cm'¹; NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 6,86-6,71 (série m, 3H) , 5,91 (s, 2H) , 4,97 (dd, J = 10,8,

2,0	Hz,	ÍH) , 4	,91 (d, J = 4,8 Hz,	ÍH), 4,06-3,96	(m, ÍH),
3,86	-3,	73 (sér	ie m, 3H), 3,70 (s,	ÍH) , 3,66 (d,	J = 7,5 Hz,
ÍH) ,	3,	53-3,43	(m, ÍH), 3,33 (s,	3H), 3,24-3,10	(ra, 2H), 3,	08
(s,	3H)	, 3,08-	2,74 (série m, 5H) ,	2,69-2,58 (m,	ÍH), 2,55-2	,40
(m,	2H)	, 2,38	(d, J = 15,3 Hz, ÍH	), 2,34-2,25 (m	, ÍH), 2,23
(s,	3H)	, 2,19	(d, J = 10,5 Hz, ÍH	), 2,00-1,85 (m	, 2H), 1,80	-
1,74	(m	2H),	1,71-1,44 (série m,	7H), 1,43 (s,	3H), 1,40 (	s,
3H) ,	1,	30 (d,	J = 6,4 Hz, 3H) , 1,	26 (s, 3H), 1,2	4-1,20 (m,
6H) ,	1,	15 (d,	J = 7,1 Hz, 3H), 1,	12 (d, J = 7,5	Hz, 3H), 1,	02
(d,	J =	7,1 Hz	, 3H), 0,90 (t, J =	7,5 Hz, 3H), 0	,84 (t, J =
7,1	Hz,	3H); 1	3C NMR (75 MHz, CDC13) δ 216,1, 176	,3, 157,2,
147,	5,	145,9,	132,8, 121,9, 109,5	, 108,2, 103,0,	100,6, 96,	2,

82,7,	80,2,	78,9,	78,0,	77,9,	76,3, 72,7, 70,7, 69,0, 65,8,
65,6,	60,5,	55,1,	50,7,	49,5,	45,5 (2C), 45,3, 39,2 (2C),
39,1,	36,9,	34, 9,	33,2,	29,5,	22,0, 21,5, 21,4, 20,2, 18, 9,
18,7,	16,0,	14,3,	14,1,	11, 6,	10,3, 9,0; MS (FAB) (M+H)+ při

m/z 949; analýza: vypočteno pro C50H80N2O15: C, 63,27; H, 8,49; N, 2,95. Nalezeno: C, 63,07; H, 8,65; N, 2,84.

Příklad 15

3'-N-demethyl-3'-N-cyklopentyl- 11-deoxy-ll -[karboxy- (3,4 —

-dioxolanofenezhylamino) ]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat)

119 1

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 s tím, že místo 3,4-dichlorfenethylaminu se použije 3,4-dloxolanofenethylamin; MS(FAB) (M+H)⁺ při m/z 975.

Příklad 16

3'-N-demethyl-3'-N^p~ropyl-11-deoxy-ll-[karboxy- (4-chlor-3-f luorfenethylamino) ]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat)

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 s tím, že místo 3,4-dichlorfenethylaminu se použije 4-chlor-3-fluor-fenethylamin. Požadovaný produkt se získá krystalizaci ze směsi CH3CN/H2O; t.t. 217-19 °C (CH3CN/H2O) ; IR (KBr) v 3440, 2965, 2940, 2880, 2830, 1755, 1730, 1710, 1580, 1490, 1460, 1425, 1380, 1360, 1325, 1285, 1235, 1170, 1130, 1110, 1070, 1055, 1015, 1000 cm'¹; ^ΧΗ NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7,32-7,26 (m, IH), 7,16 (dd, J = 10,2, 2,1 Hz, IH), 7,07 (dd, J = 8,1, 1,3 Hz, IH), 4,93-4,88 {m, 2H), 4,45 (d, J = 7,2 Hz, IH), 4,06-3,96 {m, IH), 3,92-3,77 (m, 2H), 3,74 (d, J = 9,2 Hz, IH) , 3,69 (s, IH) , 3,67 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 3,54-3,44 (m, 1 Η), 3,33 (s, 3H) , 3,27-3,08 (série m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,06-2,82 (série m, 5H), 2,68-2,41 (séries m, 3H), 2,37 (d, J = 15,3 Hz, IH), 2,37-2,27 (m, IH), 2,27 (s, 3H), 2,18 (d, J = 9,8 Hz, IH), 1, 98-1,83 (m, 2H) ,

1,80-1	,46 (s	érie m, 8H), 1	,43	(s,	3H), 1,	40 (s,	3H), 1,30 (d,
J = 6,	1 Hz,	3H), 1,26 (s,	3H)	, 1,2	3 (d, J	= 7,1	Hz, 3H), 1,21
(d, J	= 7,4	Hz, 3H), 1,15	(d,	J =	7,1 Hz,	3H) ,	1,12 (d, J =
7.4 Hz	, 3H) ,	1,02 (d, J =	7,2	Hz,	3H), 0,	91 (t,	J = 7,3 Hz,
3H) , 0	, 82 (t	, J = 7, 3 Hz,	3H)	; 13C	NMR (7 5	> MHz,	CDCI3) δ 216, 3
176,4,	158,8	, 157,2, 140,0	, 1	39,9,	130,3,	125,4	(2C), 118,8,
117,3,	117,0	, 102, 9, 96,2,	82	,8, 8	0,1, 78	,9, 77	,9 (20, 76,2,
72,6,	70, 6,	68,8, 65,8, 65	, 6,	60,3	, 55,0,	50,7,	49,5, 45,5,
45,3,	44,8,	39,1 (2C), 39,	0,	36,9,	34,8,	32,8,	29,5, 21,9,

• ·

21,5, 21,4, 23,2, 18,9, 18,7, 16,0, 14,2, 14,1, 11,6, 10,2,

9,9; MS (FAB) (M+H)⁺ při m/z 957: analýza: vypočteno pro C₄₉H₇₈C1 FN₂0i3: C, 61,46; H, 8,21; N, 2,93. Nalezeno: C, 61,45;

H, 8,17; N, 3,10.

Příklad 17

3'-N-demethyl-3'-N-isopropropyl-ll-deoxy-ll-[karboxy- (4-chlor-3-fluorfenethylamino) ]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat)

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 10 s tím, že místo a,a-cyklopropyl-3,4-dichlorfenethylaminu se použije 4-chlor-3-fluorfenethylamin;

MS(FAB) (M+H)* při m/z 957.

Příklad 18

3'-N-demethyl-3'-N-cyklopentyl-ll-deoxy-ll-[karboxy- (4-chlor-3-fluorfenethylamino) ]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat)

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 s tím, že místo 3,4-dichlorfenethylaminu se použije 4-chlor-3-fluorfenethylamin; MS(FAB) (M+H)⁺ při m/z 983.

Příklad 19

3'-N-demethyl-3'-N-cyklobutylmethyl-11-deoxy-11-[karboxy- (4-chlorfenethylamino)]-6-O-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat)

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 s tím, že místo 3,4-dichlorfenethylaminu se

použije 4-chlorfenethylamin a místo cyklopentanonu cyklobutylkarooxaldehyd; MS(FAB) (M+H)⁺ pří m/z 965.

Příklad 20

3'-N-demethyl -2'-N-cyklobutylmethyl-l 1-deoxy-l 1-[karboxy- (4-chlorfenethylamino) ]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat)

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 s tím, že místo 3, 4-dichlorfenethylaminu se použije 4-chlzrfenethylamin a místo cyklopentanonu se použije cyklobutylkarboxaldehyd. Požadovaný produkt se získá krystalizací ze směsi CH₃CN/H₂O; R_f= 0,46 (8,5 % MeOH/DCM +0,1 % NH₄OH); IR (KBr) v 3440, 2970, 1760, 1740, 1715, 1490, 1455, 1420, 1375, 1345, 1320, 1280, 1165, 1100, 1090, 1060, 1005, 990’¹; ³H NMR '300 MHz, CDC1₃) δ 7,26-7,25 (série m, 4H) , 4,964,92 (série m, 2H), 4,45 (d, J = 67,5 Ήζ, ÍH), 4,04-3,98 (m, ÍH) , 3,87-3,54 (série m, 6H), 3, 50-3,43 (m/ ÍH), 3,33 (s, 3H) , 3,19-3,11 (m, 2H) , 3,07 (s, 3H) , 3, 05-2,84 (série m, 5H), 2,64-2,61 (m, ÍH), 2,50-2,42 (m, ÍH), 2,37 (d, J=

15,3 Hz, ÍH), 2,12 (d, J = 10,5 Hz, ÍH) , 2,06 (s, 3H), 2,00 (s, ÍH), 1, 98-1,48 (série m, 12H), 1,42 (s, 3H), 1,40 (s, 3H) ,

1,29 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,25 (s, 3H) , 1,25-1,24 (m, ÍH),

1,23-1,20 (m, 6H), 1,15 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 1,12 (d, J = 57,4

Hz, 3H), 1,02 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,83 (t, J = 7,5 Hz. 3H);

¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 216, 2, 176, 3, 157,2, 137,4, 131,8, 130,3, 128,4, 103,0, 96,0, 82,7, 80,3, 78,8, 77,9, 77,7, 76,2,

72,6,	70,0,	66,9, 65,7,	60,3,	60, 1, 56,8,	50, 6,	49,4,	45,5,
45,2,	45,0,	39,0, 34,8,	32,8,	31,0, 29,6,	28, 5,	28,1,	21,9,
21,4,	20,1,	16,8, 18,6,	15, 9,	14,2, 14,1,	14,0,	10,2,	9,0; MS
(FAB)	(M+H)	+ při 951: analýza:	vypočteno	pro
C50H791	C1N2O13	•0.6 H2O: C,	62,40;	Η, 8,40; N	, 2,91.	Nalezeno:

C, 62,22; H, 6,33: N, 3,28.

• ·

Příklad 21

3'-N-demet hyl - 2'-N-ethyl-11-deoxy-l l-[ karboxy- ( 4-chlorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat)

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 20 s tím, že místo cyklobutylkarboxaldehydu se použije acetaldehyd; MS(FAB) (M+H)⁺ při m/z 925.

Příklad 22

3'-N-demet hyl- 3 ’-N-i sopropyl- 11-deoxy-ll-[karboxy- (4-chlorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat)

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 20 s tím, že místo cyklobutylkarboxaldehydu se použije aceton; MS(FAB) (M+H)⁺ při m/z 939.

Příklad 23

3'-N-demethyl-3'-N-cyklopentyl-11 -deoxy-11-[karboxy- (4-chlorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat)

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 20 s tím, že místo cyklobutylkarboxaldehydu se použije cyklopentanon; MS(FAB) (M+H)⁺ při m/z 965.

Příklad 24

3'-N-demethyl-2’-N-cyklopentyl-ll-deoxy-11-[karboxy- (3-chlorfenethylamino)]-6-O-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat)

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 s tím, že místo 3, 4-dichlorfenethylaminu se použije 3-chlcrfenethylamin. Požadovaný produkt se získá krystalizací ze směsi CH₃CN/H₂O; R_f= 0,55 (8 % MeOH/DCM + 0,1 % NH₄OH); IR (KEr) v 3440, 2965, 2940, 2870, 1750, 1730, 1710, 1595, 1570, 1455, 1420, 1375, 1360, 1310, 1280, 1235, 1165, 1125, 1100, 1075, 1050, 1010, 995 cm¹; ^XH NMR (300 MHz, CDC13) 67,34 (s, ÍH), 7,23-7,15 (série m, 3H) , 4,97-4,90 (série m, 2H), 4,46 (d, J = 7,1 Hz, ÍH), 4,08-3, 96 (m, ÍH) , 3,92-3,78 (m, 2H), 3,77-3,70 (m, 2H), 3,66 (d, J = 7,5 Hz, ÍH), 3,543,42 (m, ÍH), 3,33 (s, 3H), 3,17-3,11 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 3,07-2,82 (série m, 5H) , 2,70-2,56 (m, 2H) , 2,38 (d, J = 15,6 Hz, ÍH) , 2,18 (s, 3H), 2,14 (d, J = 10,5 Hz, ÍH) , 2,02-1,48 (série m, 14H), 1, 47-1,22 (série m, 3H) , 1,43 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,30 (d, J = 6,1 Hz, 3H) , 1,26 (s, 3H), 1,22 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,22 (d, J = 6,1 Hz, 3H) , 1,15 (d, J = 7,4 Hz, 3H), 1,12 (d, J = 7,8 Hz, 3H), 1,02 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,84 (t, J - 7,1 Hz, 3H) ; ¹³C NMR (75 MHz, CDC13) δ 216,2, 176,3,

157,2,	141,	1, 134,	1, 129	,6, 129,2,	127,1,	126,4, 103,1	, 96,1,
82,8,	80,3,	78, 9,	78,0,	76, 3, 72,7,	70,4,	69,0, 65,8,	63, 6,
63, 1,	60,4,	5C,7,	49,5,	45,5, 45,3,	45,0,	39,1, 39,0,	34,9,
33,2,	33,1,	31, 6,	31,0,	30,2, 23,8,	22,0,	21,5, 20,2,	18,9,
18,7,	16,0,	14,2,	14,1,	10,3, 9,0;	MS (FAB) (M+H)+ při	m/z 965;

analýza: vypočzeno pro C₅iH₈iC1N₂0i₃ · 0.4 H₂O: C, 62,96; H, 8,47; N, 2,88. Nalezeno: C, 62,97; H, 8,57; N, 2,68.

Příklad 25

3'-N-demethyl-z'-N-propyl-ll-deoxy-ll-[karboxy- (3-chlorfenethylsmino) ]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbemat) • ·

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 s tím, že místo 3,4-dichlorfenethylaminu se použije 3-chlsrfenethylamin; MS (FAB) (M+H)⁺ při m/z 939.

Příklad 26

3'-N-demethyl-š'-N-cyklopentyl-11-deoxy-11-[karboxy- ( 3-chlor-4-fluorfenethylamino) ]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karzamat)

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 s tím, že místo 3,4-dichlorfenethylaminu se použije 3-chlcr-4-fluorfenethylamin. Surový produkt se přečistí na sloupci silikagelu (MeOH:CHCl₃, 5:95) a získá se krystalizaci ze směsi CH3CN/H2O; R_f= 0,32 (MeOH:CHCl3, 5:95); ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7,39 (dd, J = 2,7 Hz, IH), 7,22-7,19 (m, IH), 7,04 (dd, J = 9 Hz, IH), 4,93-4,89 (série m, 2H), 4,45 (d, J = 7 Hz, IH) , 4,04-4,00 (m, IH),. 3,86-3,80 (série m, 2H), 3,74 (d, J = 10 Hz, IH), 3,70 (s, IH), 3,67 (d, J = 7 Hz, IH),

3,49	-3,47 (m,	IH) ,	3, 3	3 (s, 3H),	3,19 (dd, J = 3,7 Hz, IH	) ,
3, 13	(m, IH),	3,07	(s,	3H), 3,0	-2,86 (série m, 5H), 2,66	-2, 61
(m,	2H), 2,37	íd,	J =	15 Hz, IH)	, 2,18 (s, 3H), 2,15 (d,	J =
10 H	z, IH), 1,	. 93-1	,51	(série m,	13H), 1,43 (s, 3H), 1,40	(s,
3H) ,	1,38-1,3í	: (m,	2H)	, 1,30 (d,	J = 6, 3H), 1,25 (s, 3H)	Z
1,22	(s, 3H),	1,21	(s,	3H), 1,15	(d, J = 7 Hz, 3H) , 1, 12	(d,

J = 7 Hz, 3H), 1,02 (d, J = 7 Hz, 3H), 0,83 (t, J = 7 Hz, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 216, 3, 176, 4 157,7, 157,2, 155,8,

136,0,	136,0	, 131,0, 128,6, 128,5,	116,4,	116,2, 103,0, 96,1,
82,8,	80,2,	7E,9, 77, 9, 77, 8, 76, 2,	72, 6,	70,3, 69,0, 65,7,
63, 5,	63,0,	6C,3, 50,6, 49,4, 45,5,	45,2,	45,0, 39, 1, 39,0,
34,8,	33, 1,	32,5, 31, 6, 31,0, 30, 1,	23,7,	23, 7, 21, 9 21,5,
20, 1,	18,8,	1E,6, 16,0, 14,2, 14,1,	10,2,	8,9: MS (APCI) (M+H)
při m/z 983;	analýza: vypočteno pro	C51H8OC1 FN20i3: C, 62,27 ; H,

8,20; N, 2,85. Nalezeno: C, 62,03; H, 8,34; N, 2,76.

6<ϊ

Příklad 27

3'-N-demethyl-3'-N-cyklobuty 1-11-deoxy-11-[karboxy- (3-chlor-4-fluorfenethylamino) ]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat)

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 4 s tím, že místo 3,4-dichlorfenethylaminu se použije 3-chlcr-4-fluorfenethylamin. Surový produkt se přečistí na sloupci silikagelu (MeOH:CHCl₃, 5:95) a získá se krystalizací ze směsi CH₃CN/H₂O; R_f= 0,30 (CHC1₃, 92: 8) ; HPLC R_t=(C-18), 19,6 min, 45-55 CH₃CN, gradient 1%/min; MS(APCI) (M+H)⁺ při m/z 969.

Příklad 28

3'-N-demethyl-3'-N-isopropyl-11-deoxy-11-[karboxy- (3-chlor-4-fluorfenethylamino) ]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat)

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 s tím, že místo 3,4-dichlorfenethylaminu se použije 3-chlor-4-fluorfenethylamin a místo cyklopentanonu aceton. Surový produkt se přečistí na sloupci silikagelu (MeOH:CHCl₃, 5:95) a získá se krystalizací ze směsi

acetoni	tril/voda	; 3h nm:	R (300 MHz,	CDCI3) δ 7,40	(d	íd, J = 2,7
Hz, ÍH)	, 7,22-7,	19	(m,	ÍH), 7,05	(dd, J = 9 Hz,	ÍH	), 4,93-4.90
(série	m, 2H), 4	,46	(d,	J = 7 Hz,	1 Η), 4,04-4 .	01	(m, 1 Η) ,
3,87-3,	79 (série	m,	2H)	, 3,75 (d,	J = 10 Hz, ÍH	) ,	3,70 (s,
ÍH), 3,	67 (d, C	= 7	Hz,	ÍH), 3,52	-3,49 (m, ÍH),	3,	34 (s, 3H),
3,16-3,	11 (série	m,	2H)	, 3,08 (s,	3H), 3,05 -2,	86	(série m,
5H), 2,	65-2,63 (:	m,	ÍH) ,	2,58-2,56	(m, ÍH), 2,37	(d	, J = 15 Hz,

ÍH), 2,21 (s, 3H), 2,17 (d, J = 10 Hz,

Η), 1,94-1,86 (série m, 2H), 1,78-1,75 (série m, 2H), 1,66 1,52 (série m, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,40 (s, 3H) , 1,31 (d, J ~ 6 ··**·· · »· ♦ · *· • » · · · · · · « 9 · > · ····*·« « · a »««··»·<

·· « « » · * · · a··· «»·«« *« · ·

Hz, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,24-1,21 (série m, 6H) , 1,15 (d, J =

Hz, 3H), 1,13 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 6 Hz, 3H) ,

1,06	(d, J	= 5 Hz,	3H) ,	1,03 (d, J	= 7	Hz	, 3H) ,	0,83	(t, J =
Hz, 3	H) ; 13C 211R (75 MHz,	CDCI3) δ 2	16, 3	Z	176,4,	157, '	7, 157,2,
155,8	, 136,	0, 136,	0, 131	, 0, 12 8,6,	128,	5,	116, 4	, 116	,2, 102,9
96,1,	82,8,	8 5,1,	78,9,	77, 9, 76, 2,	72,	6,	70,4,	68,9	, 65,7,
62,8,	60,3,	52,5,	50,6,	49, 5, 45,5,	45,	3,	45,0,	39, 1	, 39,0,
39,0,	34,8,	22,5,	30, 8,	21,9, 21,5,	20,	1,	18,8,	18,6	, 16,0,
14,2,	14,1,	12,2,	8,9: M	[S (ESI) (M+	H) +	při m/z	957;	analýza:

vpočteno pro 349H78CIFN2O13: C, 61.46; H, 8,21; N, 2,93. Nalezeno: C, 61,69; H, 8,36; N, 3,07.

Příklad 29

3'-N-demethyl-3'-N-cyklopropylmethyl-11-deoxy-11—[karboxy- (3-chlor-4-fluorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat)

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 s tím, že místo 3,4-dichlorfenethylaminu se použije 3-chlor-4-fluorfenethylamin a místo cyklopentanonu se použije cyklopropankarboxaldehyd. Surový produkt se přečistí na sloupci silikagelu (MeOH:CHCl₃, 5:95) a získá se krystalizaci ze směsi acetonitril/voda; ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,40 (dd, J = 2,7 Hz, IH), 7,23-7,20 (m, IH), 7,05 (dd, J = 9 Hz, 1 H ), 4,53-4,91 ( série m, 2H), 4,47 (d, J = 7 Hz, 1 Η) ,

4,04	-4,02 (m, 1 Η), 3,87-3,81	(série	m,	2H) ,	3,75 (d, j = 10
Hz,	1 Η) , 3,71 (s, 1 Η), 3,67	(d, J =	= 7	Hz,	1 Η), 3,51-3,49
(m,	IH), 3,34 (s, 3H), 3,22-3,	19 (m,	IH)	, 3,	13 (q, J = 7 Hz,
1 H)	, 3,08 (s, 3H), 3,04-2,84	(série	m,	5H) ,	2, 64-2,61 (série

m, 2H), 2,44-1,42 (m, IH), 2,39 (d, J = 15 Hz, IH), 2,31 (s,

3H), 2,26-2,2- (m, IH), 2,17 (d, J = 10 Hz, IH), 1,94-1,85 (série m, 2H), 1,78-1,76 (série m, 2H), 1,64-1,57 (série m,

H), 1,44 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,31 (d, J = 6, 3H), 1,26

9 9

9· r 99 9 9 • · ·· · «· * • » • · · * «

999 9 * 9 « · ϊ · • · *·

(s,	3H), 1,23 (s, 3H) , 1,22 (s, 3H), 1,16	(d, J	= 7 Hz, 3H),
1,13	(d, J = 7 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 7 Hz	, 3H) ,	0,84 (t, J = 7
Hz,	3H), 0.55-0.51 (m, 2H), 0.11 (d, J=	4 Hz, 2H) ; 13C NMR (75
MHz,	CDCI3) 6 216, 3, 176, 4, 157, 8, 157,2,	155,8,	136,0, 136,0,
131,	0, 128, 6, 128, 5, 116, 4, 116, 4, 103,0,	96,1,	82,8, 80,2,
78,9	, 77, 9, 76,3, 72, 6, 70,6, 68, 9, 65,8,	60,4,	58,6, 50,7,
49,5	, 45,5, 45,3, 45,0, 39, 1, 39, 1, 39, 0,	36, 9,	34, 9, 32,5,
29,5, 21,9, 21,5, 20,2, 18,9, 18,7, 16,0,	14,2,	14,1, 10,2,
10,0	, 9,0, 4,4, 3,4; MS (ESI) (M+H)+při m/z 969	; analýza:

vypočteno pro C₅oH₇8C1FN₂Oi₃ · 0,25 (CH₃CN) : C, 61,90; H, 8,10; N, 3,21. Nalezeno: C, 61,96; H, 8,27; N, 3,44.

Příklad 30

3'-N-demethyl-3'-N-cyklobutyl-ll-deoxy-ll-[karboxy- (3, 4-difluorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat)

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 4 s tím, že místo 3,4-dichlorfenethylaminu se použije 3,4-difluorfenethylamin. Požadovaný produkt se získá krystalizací ze směsi CH₃CN/H₂O; t.t.= 222-224 °C (CH₃CN/H₂O);

IR (FTIR/MIC) v 3494, 2969, 2943, 2879, 2832, 1746, 1735, 1712, 1608, 1519, 1457, 1449, 1429. 1378, 1327, 1279, 1234, 1167,

1111, 1104, 1071, 1059, 1012, 1002 cm ^lH NMR (300 MHz,

CDC1₃) δ 7,23-7,03 (série m, 3H), 4,95-4,90 (série m, 2H), 4,45 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,06-3,96 (m, 1H), 3,92-3,76 (m, 2H),

3,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 3,70 (s, 1H), 3, 67-3, 62 (m, 1H) ,

3,66 (d, J = 7,4 Hz, 1H) , 3,53-3,42 (m, 1H) , 3,33 (s, 3H) ,

3,19-3,07 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,06-2,80 (série m, 5H),

2, 68-2,57 (m, 2H) , 2,50-2,42 (m, 1H) , 2,37 (d, J = 14,9 Hz,

1H), 2,13 (d, J = 10,2 Hz, 1H) , 2,05 (s, 3H), 2,05-1,47 (série m, 14H), 1,43 ,s, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,30 (d, J = 6,1 Hz, 3H) , • · (

I · · » · · ¹ ► · · <

• · « · • ·

1,25 (s, 3H), 1,22 (d, J = 8,5 Hz, 3H) , 1,21 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,15 (d, J = 7,4 Hz, 3H) , 1,12 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 1,02 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,83 (t, J = 7,5 Hz, 3H) ; ¹³ NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 216,23, 176, 39, 157, 19, 152,5-146, 5 (m, 2C) , 136,5135,5 (m, IC), 125,0-124, 7 (m, IC) , 117,9-116,8 (m, 2C),

103,08, 72,68, 45,58, 29,74, 16,00,

96,07, 70,14, 45,30, 28,56, 14,23,

82,78 68,99, 45,01, 28,16, 14, 12 , 80,34, 78,93, 77,96, 77,86, 76,29,

65,76, 60,42, 60,20, 56, 84, 50,66, 49,46, 39,10, 39,02 (2C), 34,88, 32,71, 31,04, 21,97, 21,50, 21,47, 20,14, 18,88, 18,65, (2C), 10,23, 9,00; MS (FAB) (M+H)⁺při m/z

953; analýza: vypočteno pro C50H78F2N2O13· 0,2 H2O: C, 62,77; H, 8,26; N, 2,93. Nalezeno: C, 62,75; H, 8,36; N, 2,91.

Příklad 31

3'-N-demethyl-3'-N-cyklopentyl-ll-deoxy-ll-[karboxy- (3,4-dif luorfenethylamino) ]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat)

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 s tím, že místo 3,4-dichlorfenethylaminu se použije 3, 4-difluorfenethylamin. Požadovaný produkt se získá krystalizaci ze směsi CH3CN/H2O; t.t.= 166-168 °C (CH₃CN/H₂O) ;

IR (FTIR/MIC) v 3451, 2968, 2943, 2880, 2831, 1763, 1747, 1709, 1520, 1453, 1432, 1378, 1327, 1283, 1234, 1168, 1128, 1106, 1069, 1055, 1012, 1000 cm⁴; ³H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7,22-7,03 (série m, 3H), 4,95-4, 89 (série m, 2H) , 4,46 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4, 07-3, 97 (m, 1H) , 3,91-3,75 (m, 2H) , 3,74 (d, J = 9,5 Hz, 1H) , 3,70 s, 1H) , 3,66 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 3, 55-3,43 (m, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,24-3,11 (m, 2H) , 3,11-2,80 (série m, 5H), 3,07 (s, 3H), 2, 69-2, 58 (m, 2H) , 2,37 (d, J = 15,2 Hz, 1H) ,

2,18 (s, 3H), 2,14 (d, J = 10,2 Hz, 1H) , 1,98-1,48 (série m,

14H), 1,43 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,35-1,31 (m, 2H), 1,30 (d,

J = 6,1 Hz, 3H , 1,18-1,21 (m, 1H) , 1,26 (s, 3H) , 1,22 (d, J = • ·

6,1 Hz, 3H), 1,22 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,15 (d, J = 7,1 Hz, 3H) , 1,12 (d, J = 7,8 Hz, 3H) , 1,02 (d, J = 6,8 Hz, 3H) , 0,83 (t, J = 7,3 Hz, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 216, 35, 176, 42,

157,20,	152,5-146,5	(m,	2C) ,	136,5-135,5	(m, 1C), 125,0-124,7
(m, 1C)	, 117,2-116,8	(m,	2C)	, 103,04, 96,	07, 82,77, 80,23,
78,91,	77, 94, 77, 81,	76,	24,	72,65,	70,29,	69,01,	65,74,	63,53,
63,06,	60,34, 50,67,	49,	49,	45,58,	45,27,	44,99,	39,07,	38,99
(2C), 34,85, 23,15,	32,69, 31, 67,	31,00,	30,10,	23,74,	23,71,
21,95,	21,51, 20,17,	18,	87,	18,66,	16,03,	14,23,	14,15,	10,25,

8,99; MS (FAB (M+H)⁺ při m/z 967; analýza: vypočteno pro C₅iH₈oF₂N20₁₃· 0_{ 4 CH₃CN · 0 4 H₂O: C, 62,79; H, 8,34; N, 3,39. Nalezeno: C, 52,78; H, 8,45; N, 3,46.

Příklad 32

3'-N-demethyl-3'-N^propyl-ll-deoxy-ll-[karboxy- (3, 4-difluorfenethylamino) ]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat)

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 s tím, že místo 3,4-dichlorfenethylaminu se použije 3,4-difluorfenethylamin. Požadovaný produkt se získá krystalizaci ze směsi CH₃CN/H₂O; t.t.= 228-229 °C (CH₃CN/H₂O) ;

IR (FTIR/MIC) v 3484, 2970, 2941, 2883, 1754, 1734, 1711, 1519,

1459,	1436,	1423,	1379,	1351,	1326,	1282, 1236, 1167, 1127,
1110,	1075,	1C55,	1044,	1014,	997 cm	_1; 3Η NMR (CDC13) δ 7,22-
7,03	(série	m, 3H)	, 4,95	-4,89	(série	m, 2H), 4,44 (d, J = 7,2

Hz, IH), 4,06-3,96 (m, IH), 3,92-3,75 (m, 2H), 3,75 (d, J= 9,2 Hz, IH), 2,69 (s, IH), 3,67 (d, J = 7,8 Hz, IH) , 3^4-3,43

(m,	IH)	, 3,33 . s,	3H) ,	3,23-3,11	(m,	2H), 3,10-2	, 80	(série m,
5H) ,	3,	07 ( s, 3 H)	, 2,69	-2,58 (m,	IH)	, 2,54-2,40	(m,	2H), 2,37
(d,	J =	14,9 Hz,	1 Η) ,	2,33-2,24	(m,	1 Η) , 2,23	(s,	3H), 2,17
(d,	J =	10,2 Hz,	IH) , 1	,98-1,82	(m,	2H), 1,79-1,	75	(m, 2H),
1,71	-i,	44 (sérze	m, 6H)	, 1,43 (s	, 3H	'), 1,40 (s,	3H)	, 1,30 (d,

• «

J =	6,4 Hz, 3	Η) , 1,26 (s,	3H), 1,22	(d, J = 6, 1	Hz, 3H),	1,21
(d,	J = 7,8 H	z, 3H), 1,15	(d, J = 7	,1 Hz, 3H),	1,12 (d,	J =
7,4	Hz, 3H),	1,02 (d, J =	6,8 Hz, 3	H), 0,90 (t,	J = 7,5	Hz,
3H)	, 0,83 (t,	J = 7,3 Hz,	3H) ; 13C NMR (CDC13) δ	216, 36,	176,45,
157	,19, 152,5	-146,5 (m, 2C	:), 136,5-	135,5 (m, 1	C) , 125,0	-
124	,7 (m, IC)	, 117,9- 116,	8 (m, 2C)	, 102,94, 96	,17, 82,7	6,
80,	09, 78,94,	77,91 (2C),	76,24, 72	, 62, 70, 64,	68, 99, 65	<76,
65,	60, 60,31,	54,96, 50,67	, 49,47,	45,56, 45,28	, 44,96,	39,09

(2C), 38,98, 36,87, 34,84, 32,67, 29,39, 21,91, 21,48, 21,40, 20,17, 18,87, 18,68, 16,03, 14,22, 14,13, 11,58, 10,24, 8,96: MS (FAB) (M+H)⁺ při m/z 941; analýza: vypočteno pro C49H78F2N2O13: C, 62,53; H, 8,35; N, 2,98. Nalezeno: C, 62,69; H, 8,34;.N, 3,12.

Příklad 33

3'-N-demethyl-3'-N-cyklopropylmethyl-11 -deoxy-11 -[karboxy- (3,4 — -difluorfenethylamino) ]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat)

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 s tím, že místo 3,4-dichlorfenethylaminu se použije 3, 4-difluorfenethylamin a místo cyklopentanonu se použije cyklopropankarboxaldehyd. Požadovaný produkt se získá krystalizaci ze směsi CH₃CN/H₂O; t.t.= 220-222 °C (CH₃CN/H₂O);

IR (FTIR/MIC) v 3446, 2977, 2938, 2883, 1745, 1734, 1713, 1607, 1518, 1459, 1425, 1378, 1327, 1284, 1236, 1168, 1103, 1094, 1070, 1055, 1013, ΙΟΟΙοη^Η NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7,23-7,03 (série m, 3H), 4 , 94-4 , 89 (série m, 2H) , 4,46 (d, J = 7,4 Hz, IH), 4,07-3, 97 (m, IH) , 3, 92-3,78 (série m, 2H) , 3,75 (d, J = 9,1 Hz, IH), 3,70 (s, IH), 3,6f (d, J = 7,8 Hz, IH) , 3,54-3,44 (m, IH) , 3,33 (s, 3H) , 3,24-3,11 (m, 2H) , 3,10-2,80 (série m,

5H), 3,07 (s, 3H), 2,68-2,55 (m, 2H) , 2,47-2,40 (m, IH), 2,37 (d, J = 15,2 Hz, IH), 2,31 (s, 3H), 2,31-2,19 (m, IH), 2,15 • ·

(d,	J =	10,1 Hz,	1H), 1,98-1,72 (série m,	4H) ,	1,68	-1,46
(sér	ie m	, 4H), 1,	43 (s, 3H), 1,40 (s, 3H)	, 1,30	(d,	J = 6, 1
Hz,	3H) ,	1,25 (s,	3H) , 1,22 (d, J = 6,1 H	z, 3H)	, i,	22 (d, J
6,1	Hz,	3H), 1,15	(d, J = 7,4 Hz, 3H), 1,	13 (d,	J =	7,5 Hz,
3H) ,	1,0	2 (d. J =	6,8 Hz, 3H), 0,89-0,78	(ra, 1	Η) ,	0,83 (t,
= 7,	3 Hz	, 3H), 0,	58-0,46 (m, 2H), 0,15-0,	07 (m,	2H)	; 13C NMR
(75	MHz,	CDC1J δ	216,35, 176,43, 157,20,	152,5-	-146,	, 5
(m,	2C) ,	136,5-13	5,5 (m, 1C), 125,0-124,7	(m, 1	C) ,	117,9-116
(ra,	2C) ,	103,32,	96,13, 82,77, 80,19, 78,	94, 77	, 92,	77,89,

76,26, 72,63,	70,55,	68,96,	65,78, 64,61, 60,34, 58,59, 50,67,
49,49, 45, 56,	45,30,	44,99,	39,09 (2C), 39	,01, 36,91	, 34,85,
32,69, 29.42,	21,93,	21,49,	20,18, 18,89,	18,68, 16,	03, 14,23,
14,13, 10,25,	10,04,	9,01,	4,41, 3,36; MS	(FAB)(M+H)	při m/z
953; analýza:	vypočteno pro	C50H78F2N2O13: C,	63,01; H,	8,25; N,

2,94. Nalezeno: C, 63,08; H, 8,28; N, 2,89.

Příklad 34

3'-N-demethyl-3'-N- (4-pyridylmethyl) -ll-deoxy-ll-[karboxy- (4-chlorfenethylamino) ]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat)

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 20 s tím, že místo cykíobutanonu se použije 4pyridylkarboxaldehyd. MS (APCI) (M+H)⁺ při m/z 988.

Příklad 35

3'-N-demethyl-3'-N- (2-butyl) -ll-deoxy-ll-[karboxy- (4-chlorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat)

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 20 s tím, že místo cykíobutanonu se použije

2-butanon. MS APCI) (M+H)⁺ pří m/z 953.

Příklad 36

3'-N-demethyl-3'-N- (3-pentyl) -ll-deoxy-ll-[karboxy- (4-chlorfenethylamino)]-6-O-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat)

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 20 s tím, že místo cyklobutanonu se použije

3-pentanon. MS (APCI) (M+H)⁺při m/z 967.

Příklad 37

3'-N-demethyl-3'-N- (cyklopropylmethyl) -ll-deoxy-ll-[karboxy- (4-chlorfenethylamino)]-6-O-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat)

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 20 s tím, že místo cyklobutanonu se použije cyklopropankarboxaldehyd. MS (APCI) (M+H)⁺při m/z 951.

Příklad 38

3'-N-demethyl-3'-N-[2- (cyklopropyl) -ethyl]-11-deoxy-11-[karboxy-(4-chlorfenethylamino) ]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat)

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 20 s tím, že místo cyklobutanonu se použije cyklopropylmethylketon. MS (APCI) (M+H)⁺při m/z 965.

Příklad 39

3'-N-demethy 1-3'-N-propyl-11-deoxy-l 1-[karboxy- (4-methoxyfenethylamino)]-6-O-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat)

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 2C s tím, že místo 4-chlorfenethylaminu se použije

4-methoxyfenezhylamin a místo cyklobutanonu se použije propanal. MS APCI) (M+H)⁺při m/z 935.

Příklad 40

3'-N-demethyl-3'-N-cyklopentyl-ll-deoxy-ll-[karboxy- (4-methoxyfenethylamino) ]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karoamat)

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 20 s tím, že místo 4-chlorfenethylaminu se použije 4-methoxyfenezhylamin a místo cyklobutanonu se použije cyklopentanon. MS (APCI) (M+H)⁺při m/z 961.

Příklad 41

3'-N-demethyl-3'-N-propyl-ll-deoxy-ll-[karboxy- (3,4-dimethylfenethylamino) ]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat)

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 20 s tím, že místo 4-chlorfenethylaminu se použije

3,4-dimethylfenethylamin a místo cyklobutanonu se použije propanal. MS APCI) (M+H)⁺při m/z 933.

Příklad 42

3'-N-demethyl-3'-N-cyklopentyl-l 1-deoxy-l 1-[karboxy- ( 3-brom-4-methoxyfenethylamino) ]-6-0-methyl-erythromycin A,

11,12-(cyklicxý karbamat)

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 19 s tím, že místo 4-chlorfenethylaminu se použije

3-brom-4-methoxyfenethylamin a místo cyklobutanonu se použije cyklopentanon. MS (APCI) (M+H)⁺ při m/z 1039.

Příklad 43

3'-N-demethyl-3'-N-propyl-l 1-deoxy-ll-[karboxy- ( 3-brom-4-methoxyfenethylamino) ]-6-0-methyl-erythromycin A,

11,12-(cyklický karbamat)

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 19 s tím, že místo 4-chlorfenethylaminu se použije 3-brom-4-methcxyfenethylamin a místo cyklobutanonu se použije propanal. MS (APCI) (M+H)⁺při m/z 1013.

Příklad 44

3'-N-demethyl-3'-N-propyl-ll-deoxy-ll-[karboxy- (3-chlor-4-fluorfenethylamino) ]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat)

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 19 s tím, že místo 4-chlorfenethylaminu se použije 3-chlor-4-fluorfenethylamin a místo cyklobutanonu se použije propanal. MS 'APCI) (M+H)⁺při m/z 957.

Příklad 45

3'-N-demethyl-3'-N- (2-furyl) methyl-11-deoxy-11 -[karboxy- (3-chlor-4-fluorfenethylamino) ]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat)

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 19 s tím, že místo 4-chlorfenethylaminu se použije

3-chlor-4-flucrfenethylamin a místo cyklobutanonu se použije

2-furalaldehyc. MS (APCI) (M+H)⁺při m/z 995.

• · « » • ·

Příklad 46

3'-N-demethyl-3'-N-[2- (5-hydroxymethyl) f uryljmet hyl-11-deoxy-l 1-[karboxy-(3-chlor-4-fluorfenethylamino) ]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12-(cyklický karbamat)

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 19 s tím, že místo 4-chlorfenethylaminu se použije 3-chlor-4-flucrfenethylamin a místo cyklobutanonu se použije

5- hydroxymethyl-2-furalaldehyd. MS (APCI) (M+H)⁺při m/z 1025.

Příklad 47

3'-N-demethyl-3'-N- (2-pyridyl)methyl-ll-deoxy-1l-[karboxy- (3-chlor-4-fluorfenethylamino) ]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat)

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 19 s tím, že místo 4-chlorfenethylaminu se použije 3-chlor-4-flucrfenethylamin a místo cyklobutanonu se použije

2- pyridylkarbcxaldehyd. MS (APCI) (M+H)⁺při m/z 1006.

Příklad 48

3'-N-demethyl-3'-N-[2- ( 6-methyl) pyridyl]methyl-ll-deoxy-ll-[karboxy- (3-chlor-4-fluorfenethylamino) ]-6-O-methyl-erythromycin A, 11,12-(cyklický karbamat)

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 19 s tím, že místo 4-chlorfenethylaminu se použije

3- chlor-4-flucrfenethylamin a místo cyklobutanonu se použije

6- methyl-2-pyrrdylkarboxaldehyd. MS (APCI) (M+H)⁺při m/z 1020.

Příklad 49

3'-N-demethyl-3'-N- (4-hydroxyethoxybenzyl) -11-deoxy-l l-[karboxy- (3-chlor-4-fluorfenethylamino) ]-6-0-methyl-erythromycin A,

11,12-(cyklický karbamat)

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 19 s tím, že místo 4-chlorfenethylaminu se použije

3- chlor-4-flucrfenethylamin a místo cyklobutanonu se použije

4- hydroxyethoxybenzaldehyd. MS (APCI) (M+H)⁺při m/z 1065.

Příklad 50

3'-N-demethyl-3'-N- (3-methylthio) butyl-ll-deoxy-ll-[karboxy- (3-chlor-4-fluorfenethylamino) ]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat)

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 19 s tím, že místo 4-chlorfenethylaminu se použije 3-chlor-4-flucrfenethylamin a místo cyklobutanonu se použije 3-methylthiobutyraldehyd. MS (APCI) (M+H)⁺při m/z 1017.

Příklad 51

3'-N-demethyl-3'-N- (4,4, 4-trifluorbutyl) -ll-deoxy-ll-[karboxy- (3-chlor-4-f luorfenethylamino) ]-6-0-methyl-erythromycin A,

11,12-(cyklický karbamat)

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 19 s tím, že místo 4-chlorfenethylaminu se použije 3-chlor-4-flucrfenethylamin a místo cyklobutanonu se použije

4,4,4-trifluoroutyraldehyd. MS (APCI) (M+H)⁺při m/z 1025.

Příklad 52

3'-N-demethyl-3 '-N-cyklobut yl-11-deoxy-l 1-[karboxy- ( 4 -chlor-3-fluoríenethylamino) ]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat) • · • · • ·

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 19 s tím, že místo 4-chlorfenethylaminu se použije 4-chlor-3-fluorfenethylamin; MS (APCI) (M+H)⁺při m/z 969.

Příklad 53

3'-N-demethyl-3'-N-isopropyl-11-deoxy-11-[karboxy- (3, 4-difluorfenethylaminc ]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12-(cyklický karbamat)

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 19 s tím, že místo 4-chlorfenethylaminu se použije

3.4- difluorfenethylamin a místo cyklobutanonu se použije aceton. MS (APCI) (M+H)⁺při m/z 941.

Příklad 54

3'-N-demethyl-3'-N-propyl-ll-deoxy-ll-[karboxy-[3,4 (1,4-dioxano) fenezhylamino]]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat)

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 19 s tím, že místo 4-chlorfenethylaminu se použije

3.4- (1,4-dioxano) fenethylamin a místo cyklobutanonu se použije propanal. MS APCI) (M+H)⁺při m/z 963.

Příklad 55

3'-N-demethyl-3'-N - cyklopropylmethyl-11-deoxy-l1-[karboxy-(3,4-dichlorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat)

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 19 s tím, že místo 4-chlorfenethylaminu se použije

3,4-dichlorfenethylamin a místo cyklobutanonu se použije cyklopropankarboxaldehyd. MS (APCI) (M+H)⁺při m/z 985.

Příklad 56

3'-N-demethyl-3'-N-[3- (methylsulf oxy) propyl]-l 1-deoxy-l 1-[karboxy- (3, 4-dichlorfenethylamino) ]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12-(cyklický karbamat)

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 19 s tím, že místo 4-chlorfenethylaminu se použije

3,4-dichlorfenethylamin a místo cyklobutanonu se použije 3(methylsulfoxy)propanal s následnou oxidací na sulfoxid. MS (APCI) (M+H)⁺při m/z 1035.

Příklad 57

3'-N-demethyl-3'-N-ethylthiomočovina-ll-deoxy-ll-[karboxy- (3,4-dichlorfenethylamino) ]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12-(cyklický karbamat)

3-aminoderivát sloučeniny 11 (0,36 g, 0,39 mmol) se rozpustí v 10 ml CHCI3, zpracuje se s 0,39 mmol derivátu ethylisothiokyanatu a reakční směs se míchá při teplotě místnosti. Po 24 hodinách se reakční směs rozdělí pomocí EtOAc (100 ml) a organická fáze se promyje NaHCO₃ (nasycený roztok, 3 x ICO ml), solným roztokem (100 ml) a potom se vysuší (Na₂SO; a zahustí. Titulní sloučenina se izoluje přečištěním na sloupci silikagelu; MS (APCI) (M+H)⁺při m/z 1018.

Příklad 58

3'-N-demethyl-3'-N-[2- ( 5-hydroxymethyl) furyl]methyl-l1-deoxy-l1-[ kar boxy- (3, 4 - dichlor fenethyl amino) ]-6-0-methyl-erythromycin

A, 11,12-(cyklický karbamat)

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 15 s tím, že místo 4-chlorfenethylaminu se použije

3,4-dichlorfer.ethylamin a místo cyklobutanonu se použije

5-hydroxymethvl-2-furaldehyd; MS (APCI) (M+H)⁺při m/z 1041.

Příklad 59

3'-N-demethyl - 3'-N-cyklopropylmethyl-11-deoxy-l1-[karboxy-(a,a-cyklopropyl-3,4-dichlorfenethylamino) ]—6—O— -methyl-erythromycin A, 11,12-(cyklický karbamat)

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 19 s tím, že místo 4-chlorfenethylaminu se použije a,a-cyklopropyl-3, 4-dichlorfenethylamin a místo cyklobutanonu se použije cyklopropankarboxaldehyd. MS (APCI) (M+H)⁺při m/z 1011.

Příklad 60

3'-N-demethyl-3'-N-propyl-11-deoxy-11-[karboxy- (4-chloranilinoethylamino) ]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický kartamat)

Stupeň 1: Příprava 4-chloranilinoethylaminu

Hydrochlcridová sůl 4-chloranilinu (6,2 g, 38 mmol) a 2-oxazolidon 3,29 g, 38 mmol) se suspendují v minimálním množství di(ethylenglykol)ethyletheru a získaná suspenze se zahřívá při 16: °C. Po 4 hodinách, kdy ustane uvolňování CO₂, se směs ochlad na teplotu místnosti. Získaný pevný produkt se překrystalizud ze směsi EtOH/ether a získá se 4,6 g (58 %) 4chloranilinoetnylaminu ve formě jeho HCI soli. MS (Cl) (M+H)⁺ při m/z 171. Vzlný amin se připraví rozdělením HCI soli mezi • 9

CH2CI2 a NaHCO-j (nasycený), vysušením organické vrstvy (Na2SO₄), filtrací a zahuštěním.

Stupeň 2: 3'-N-demethyl-3'-N-propyl-ll-deoxy-ll-[karboxy- (4-chloranilinoethylamino) ]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat)

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 19 s tím, že místo 4-chlorfenethylaminu se použije 4-chloranilinoethylamin připravený ve stupni 1 a místo cyklobutanonu se použije propanal; MS (APCI) (M+H)⁺ při m/z 954 .

Příklad 61

3'-N-demethyl-3'-N-pentyl-ll-deoxy-11-[karboxy- (4-chloranilinoethylamino) ]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat)

Stupeň 1: Příprava 4-chloranilinoethylaminu

Hydrochloridová sůl 4-chloranilinu (6,2 g, 38 mmol) a 2-oxazolidon (3,29 g, 38 mmol) se suspendují v minimálním množství di(ethylenglykol)ethyletheru a získaná suspenze se zahřívá při při 160 °C. Po 4 hodinách, kdy ustane uvolňování CO2, se směs ochladí na teplotu místnosti. Získaný pevný produkt se překrystalizuje ze směsi EtOH/ether a získá se 4,6 g (58 %) 4-chloranilinoethylaminu ve formě jeho HCI soli. MS (Cl) (M+H)⁺při m/z 171. Volný amin se připraví rozdělením HCI soli mezi CH2CI2 a NaHCCh (nasycený), vysušením organické vrstvy (Na₂SO₄), filtrací a zahuštěním.

Stupeň 2: 3'-N-demethyl-3'-N-propyl-ll-deoxy-ll-[karboxy- ( 4-chlorani1rnoethylamino) ]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karcamat)

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 15 s tím, že místo 4-chlorfenethylaminu se použije 4-chloranilir.cethylamin připravený ve stupni 1 a místo cyklobutanonu se použije propanal; MS (APCI) (M+H)⁺při m/z 980.

Příklad 62

3'-N-demethyl-3'-N-isopropyl·-ll-deoxy-ll-[karboxy- (3,4-difluorfenethylamino) ]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat)

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 19 s tím, že místo 4-chlorfenethylaminu se použije

3,4-difluorfenethylamin a místo cyklobutanonu se použije aceton. MS (APCI) (M+H)⁺při m/z 941.

Příklad 63

3'-N-demethyl-3'-N- (2-imidazolyl) methy 1-11-deoxy-l l-[karboxy- (3,4-dichlorřenethylamino) ]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karcamat)

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 s tím, že místo cyklopentanonu se použije imidazol-2-karcoxaldehyd; MS (APCI) (M+H)⁺při m/z 1013.

Příklad 64

3'-N-demethyl-2'-N- ( 3-pyridyl) methyl-11-deoxy -11-[karboxy- (3,4-dichlorfenethylamino) ]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat)

·· ·· • · · ·

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 s tím, že místo cyklopentanonu se použije pyridyl-3-karboxaldehyd; MS (APCI) (M+H)⁺při m/z 1022.

Příklad 65

3'-N-demethyl-3'-N- (2-pyridyl) methyl-ll-deoxy-ll-[karboxy-(3, 4-dichlorfenethylamino) ]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat)

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 s tím, že místo cyklopentanonu se použije pyridyl-2-karboxaldehyd; MS (APCI) (M+H)⁺při m/z 1022.

Příklad 66

3'-N-demethyl-3'-N-[ (5-nitro) -2-thienyl]methyl-ll-deoxy-ll-[karboxy- (3,4-dichlorfenethylamino) ]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12-(cyklický karbamat)

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 55 s tím, že místo cyklopropankarboxaldehydu se použije 5-nitro-thiofen-2-karboxaldehyd; MS (APCI) (M+H)⁺při m/z 1072.

Příklad 67

3'-N-demethyl-3'-N-[5- (4-chlorfenyl) -2-furyImethy 1] — 11-deoxy-l 1-[karboxy- (3,4-dichlorf enethylamino) ]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12-(cyklický karbamat)

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 55 s tím, že místo cyklopropankarboxaldehydu se použije 5-(4-chlorfenyl)-2-furalaldehyd; MS (APCI) (M+H)⁺ při m/z 1123.

•«.

♦ »

Příklad 68

3'-N-demethyl-3'-N-[5-nitro-2-furylmethyl]-l 1-deoxy-11-[karboxy- ( 3,4-dichlorfenethylamino) ]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12-(cyklický karbamat)

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 55 s tím, že místo cyklopropankarboxaldehydu se

2použije 5-nitro-furaldehyd; MS (APCI) (M+H)⁺při m/z 1059.

Příklad 69

3'-N-demethyl-3'-N-[2,5-dimethoxy-3-tetrahydrofurylmethyl]-ll-deoxy-ll-[karboxy-(3,4-dichlorfenethylamino) ]-6-O-methylerythromycin A, 11,12-(cyklický karbamat)

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 55 s tím, že místo cyklopropankarboxaldehydu se použije 2,5-dimethoxy-3-tetrahydrofuraldehyd; MS (APCI) (M+H)⁺ při m/z 1075.

Příklad 70

3'-N-deme thyl-3'-N-[6-methyl-2-pyridylme thyl]-11-deoxy-ll-[karboxy- (3,4-dichlorfenethylamino) ]-6-0-methyl-erythromycin A, 11, 12-(cyklický karbamat)

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 55 s tím, že místo cyklopropankarboxaldehydu se použije 6-methyl-pyridyl-2-karboxaldehyd; MS (APCI) (M+H)⁺při m/z 1036.

Příklad 71 • · · • t ·· • · · * · ’i · .·«·*«· • · · ··«·***· ·· ··· ···· ’·· ’

3'-N-demethyl-3'-N- (4,4, 4-trifluorbutyl) -11-deoxy-l1-[ kar boxy- (3,4 - di chlorf enethylamino) ]-6-O-methyl-erythromycin

A, 11,12-(cyklický karbamat)

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 55 s tím, že místo cyklopropankarboxaldehydu se použije 4,4,4-trifluorbutyraldehyd; MS (APCI) (M+H)⁺při m/z 1041.

Příklad 72

3'-N-demethyl-3'-N- (l-brom-2-naf tylmethyl) -11-deoxy-ll-[karboxy- (3,4-dichlorfenethylamino) ]-6-0-methyl-erythromycin

A, 11,12-(cyklický karbamat)

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 55 s tím, že místo cyklopropankarboxaldehydu se použije l-bron-2-naftylkarboxaldehyd; MS (APCI) (M+H)⁺při m/z 1149.

Příklad 73

3'-N-demethyl-3'-N- (4-methyl-l-naftylmethyl) -11-deoxy-ll-[karboxy- (3,4-dichlorfenethylamino) ]-6-0-methyl-erythromycin

A, 11,12-(cyklický karbamat)

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 55 s tím, že místo cyklopropankarboxaldehydu se použije 4-methyl-l-naftylkarboxaldehyd; MS (APCI) (M+H)⁺ při m/z 1085.

Příklad 74

3'-N-demethyl-3'-N- (4- dimethylamino-1 -naftylmethyl) -11-deoxy-l 1-[karboxy- (3, 4-dichlorfenethylamino) ]-6-O-methyl-erythromycin A, 11,12-(cyklický karbamat) • · • · • · · · • · · · « · · · • · · · • · · ·

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 55 s tím, že místo cyklopropankarboxaldehydu se použije 4-dimethylamino-l-naftylkarboxaldehyd; MS (APCI) (M+H)⁺ při m/z 1114.

Příklad 75

3'-N-demethyl-3'-N- (2-furylmethyl) -11-deoxy-ll-[karboxy- (3,4-dichlorfenethylamino) ]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12-(cyklický karbamat)

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 55 s tím, že místo cyklopropankarboxaldehydu se použije 2-furaldehyd; MS (APCI) (M+H)⁺při m/z 1011.

Příklad 76

3'-N-demethyl-3'-N-[3- ( 4 -pyridyl) propyl]-ll-deoxy-ll-[karboxy- (3,4-dichlorfenethylamino) ]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat)

Titulní sloučenina se připraví způsobem analogickým způsobu podle příkladu 1 s tím, že místo cyklopentanonu se použije 4-pyridylpropanal. Surový produkt se přečistí na sloupci silikagelu (CHCl₃-»MeOH: CHC1₃ 5 : 95) a získá se tak krystalický pevný produkt; t.t. 144-5 °C; IR (film) v

3315,	2968, 2937, 1754, 1733, 1603, 1457,	1417,	1168, 1066,
1011,	1000 cm*1; 13C NMR (CDC13) δ 216,27,	176,37,	157,16,
150,72	, 149, 6*, 146,79, 139,25, 132,14, 130,99,	130,24,
130,10	, 128,3*, 102,76, 96,15, 82,77, 80,20, 78,88,
77,89,	77,83, *6,22, 72,67, 70,71, 68,77,	65,78,	65,58, 60,31,
52,69,	50 , 64, 49,4 6, 45, 48, 45,24, 44,77,	39, 06,	39,01, 38,96,
36,76,	34 , 80, 32,59, 29, 71, 28,63, 21,87,	21,44,	21,38, 20, 14,
18,86,	18 , 66, 36,01, 14 , 18, 14,10, 10,22,	9, 02 .	MS (APCI)

• · • · (M+H)⁺ při m/z 1052; analýza: vypočteno pro C₅₄H₈iCl₂N₃Oi3: C, 61,70; H, 7,7-; N, 4,00. Nalezeno: C, 61,56; H, 7,78; N, 4,03.

Příklad 77

3'-N-demethyl - ž'-N-[3- (2-pyridyl) propyl]-ll-deoxy-ll-[karboxy-(3,4-dichlorsenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karramat)

Titulní sloučenina se připraví způsobem analogickým způsobu podle příkladu 1 s tím, že místo cyklopentanonu se použije 3-(2-pyridyl)propanal. Surový produkt se přečistí na sloupci silikagelu (CHC1₃—>MeOH: CHC1₃ 5:95) a získá se tak krystalický pevný produkt; IR (film) v 3446, 2970, 2937, 1756,

1458,	1167, 1252, 1011, 998	cm 1; 13(	C NMR (CDCI3)	δ 216,29,
176,44	, 157,19, 149, 14, 139,	31, 136	,42, 132,19,	131,04,
130,26	, 130,11, 128,45, 128,	40, 122	,78, 121,05,	102,97, 96,22,
82,83,	80,17, 78,99, 78,00,	77,94,	76,27, 72,66,	70,67, 68,81,
65,83,	65,68, 60,41, 53,38,	52,83,	50, 66, 49, 48,	45,53, 45,32,
44,83,	39,15, 39,02, 36,58,	35,57,	34,89, 32,64,	29,73, 28,15,
21,92,	21,47, 21,44, 20,18,	18,88,	18,70, 16,01,	14,22, 14,12,

10,23, 9,02. k'3 (APCI) (M+H)⁺ při m/z 1052; ; analýza: vypočteno pro C₅4H₈₁Cl₂N₃Oi₃: C, 61,70; H, 7,77; N, 4.00. Nalezeno: C, 61,69; H, 7,62; N, 3,87.

Příklad 78

3'-N-demethyl-ž'-N-[4- (4-pyridyl) butyl]-ll-deoxy-ll-[karboxy- ( 3, 4-dichlor z'enethylamino) ]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karramat)

Titulní sloučenina se připraví způsobem analogickým způsobu podle příkladu 1 s tím, že místo cyklopentanonu se použije 4-(4-ppridyl)butanal. Surový produkt se přečistí na sloupci silikazelu (CHCl₃^MeOH : CHCI ₃ 5 : 9 5) a získá se • ·

krystalizací z acetonitrilu; t.t. 192-3 °C; IR (film) v 3416, 2969, 2936, 1755, 1733, 1457, 1168, 1067, 1011, 1000 cm'¹; ¹³C NMR (CDC1₃) δ 216,27, 176, 40, 157,15, 151,04, 149, 65, 139, 25,

132,13,	130,99, 130,24, 130,10, 128,37, 123,85, 102,76,	96, 25,
82,77,	80,22, 78,91, 78,00, 77, 87, 76,26, 72, 68, 70, 66,	68,74,
65,79,	65, 55, 60,31, 52, 93, 50, 64, 49, 44, 45,48, 45,27,	44,78,
39,07,	38,96, 36,86, 35,01, 34,92, 34,84, 32,60, 32,12,	29, 66,
27,62,	21,87, 21,44, 21,38, 20,15, 18,86, 18,66, 16,03,	14,20,
14,10,	10,22, 9,02. MS (APCI) (M+H)+ při m/z 1066; analýza:
vypočteno pro C55H83CI2N3O13: C, 62,02; H, 7,85; N, 3,94.
Nalezeno: C, 62,31; H, 7,80; N, 3,77.

Příklad 79

3'-N-demethyl-3'-N-[3- (3-pyridyl) propyl]-11 -deoxy-11 -[karboxy- (3,4-dichlorfenethylamino) ]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat)

Titulní sloučenina se připraví způsobem analogickým způsobu podle příkladu 1 s tím, že místo cyklopentanonu se použije 3-(3-pyridyl)propanal. Surový produkt se přečistí na sloupci silikagelu (CHC1₃—>MeOH: CHC1₃ 2 : 98 ) . IR (MIC) v 2971, 2936, 1759, 1735, 1457, 1423, 1167, 1128, 1067, 1053, 1013 cm¹. ¹³C NMR (CDCI3) δ 216, 32, 176, 43, 157,20, 149, 78, 147,38,

139,33,	137,14	, 135,	82, 132	,16, 13	1,03, 13	0,	27, 130,12	t
128,42,	123,34	, 102,	90, 96,	23, 82,	83, 80,2	0,	78,95, 77	,97,
77,93,	76,23,	72,72,	70,77,	68,86,	65,82,	65	,33, 60,35	, 52	,59,
50,67,	49,51,	45,53,	45,29,	44,81,	39,12,	39	,07, 38,99	, 36	,77,
34,91,	32,63,	30,48,	29, 66,	29,53,	21,91,	21	,46, 21,43	, 20	, 18,
18,89,	18,71,	16,04,	14,20,	14,13,	10,25,	9,	04. MS (AP	Cl)	m/ z
1038(M+	Ή)+; an	slýza:	vypočti	ano pro	053879012	N3(	D13: C, 61,	37;	H,
7,69; N	4,05.	Nalez	eno: C,	61,61;	H, 7,81	r	N, 3,98.

• ·

Příklad 80

3'-N-demethyl- 3'-N-[3- (3-pyridyl) propyl]-11-deoxy-ll-[karboxy- ( 3-chlor-4-fluorfenethylamino) ]-6-0-methyl-erythromycin A,

11,12-(cyklicuý karbamat)

Titulní sloučenina se připraví způsobem analogickým způsobu podle příkladu 79 s tím, že místo 3,4-dichlorfenethylaminu se použije 3-chlor-4-fluorfenethylamin. Surový produkz se přečistí na sloupci silikagelu (CHC1₃—>MeOH : C(-(C1₃ 2 : 98 ) . IR (MIC) v 2971, 2937, 1759, 1735, 1502, 1458, 1423, 1168, 1105, 1055, 1012, 997 cm'¹. ¹³C NMR (CDC1₃) δ 216,31, 176,42, 157,22, 149,83, 147,45, 135,80,

131,07,	128,51, 123, 35,	102,	95, 96	,25, 82	,81, 80,	28, 78	,96,
78,00,	76,30, 72,74, 70,	80,	68,90,	65,86,	65,39,	60,39,	52,	66,
50,69,	49, 52, 45,56, 45,	33,	45,04,	39,16,	39,11,	39,03,	36,	80,
34,92,	32,54, 30,52, 29,	71,	21,95,	21,48,	21, 43,	20,20,	18,	91,
18,71,	16,04, 14,25, 14,	15,	10,28,	9,07 .	MS (APCI	) m/z	1034
(M+H)+;	analýza: vypočte;	no p	ro C54H	8iC1FN3O	13: C, 62,68; H, 7,	91;
N, 4,06	. Nalezeno: C, 62	,76;	H, 7,	87; N,	3, 92 .

Příklad 81

3'-N-demethyl-ž'-N-[3- (4-pyridyl) propyl]-11-deoxy-ll-[karboxy- (3-chlor-4-fluorfenethylamino) ]-6-0-methyl-erythromycin A,

11,12-(cyklický karbamat)

Titulní sloučenina se připraví způsobem analogickým způsobu podle příkladu 76 s tím, že místo 3,4-dichlorfenetf/laminu se použije 3-chlor-4-fluorfenethylamin. Surový produku se přečistí na sloupci silikagelu (CHC1₃—>MeOH:CHIl₃ 5:95) a získá se krystalizací z acetonitrilu; t.t. 162-3 °C; IR (film) v 3312, 2972, 2936, 1752, 1459, 1168, 1063, 1010 cm-; ¹³C NMR (CDC1₃) δ 216,22, 176, 33, 157,10,

156,65	(d, J=247 Hz)	, 150,82	r	149,	62, 146,69,	135	, 94 (d	, J-3,7
Hz) , 1	30,93, 128,47	(d, J=6,	7	Hz) ,	126,09, 12	3, 69	, 120,	39 (d,
J=17,4	Hz), 116,22 (	d, J=20,	4	Hz) ,	102,75, 96	, 10,	82,70	r
80,06,	78,83, 77,81,	77,79,	76	, 14,	72,59, 70,	67,	68,75,	65,67,
65,50,	60,23, 52,50,	50,56,	49	,39,	45,43, 45,	18,	44,90,	39,00,
38,97,	38,89, 36,66,	34,76,	32	,53,	32,40, 29,	53,	28,77,	21,81,
21,35,	21,33, 20,07,	18,79,	18	,61,	15,92, 14,	11,	14,02,	10, 16,
8,92.	MS (APCI) při	m/z 1034	(	M+H)	+; analýza:	vyp.	očteno	pro

CjíHaiClFNaOn: Z, 62,68; H, 7,89; N, 4,06. Nalezeno: C, 62,40; H, 7,53; N, 3,39.

Příklad 82

3'-N-demethyl-3'-N-[3- (2-pyridyl) propy 1]- 11-deoxy-ll-[karboxy- (3-chlor-4-fluorfenethylamino) ]-6-0-methyl-erythromycin A,

11,12-(cyklický karbamat)

Titulní sloučenina se připraví způsobem analogickým způsobu podle příkladu 77 s tím, že místo 3,4-dichlorfenethylaminu se použije 3-chlor-4-fluorfenethylamin. Surový produkt se přečistí na sloupci silikagelu (CHCI3—»MeOH: CHCI3 5:95) a získá se krystalizaci z acetonitrilu; t.t. 167-9 °C; IR (film) v 3266, 2971, 2937, 1754, 1459, 1167, 1064, 1010, cm'¹; ¹³C NMR (CDC1₃) δ 216,22, 176, 33,

157,10,	156,8 (d, J=247 Hz), 149,15	, 136,4, 136,03, 131,04,
128,56	(d, J=13 Hz), 122,84. 121,08	, 120,40 (d, J=17 Hz),
116,34	(d, J=23 Hz), 102,84, 96,20,	82,79, 80,08, 78,96,
77,95,	77, 92, ^6,26, 72,65, 70,61,	68,80, 65,82, 65,68, 60,34,
52,56,	50,67, 19,49, 45,53, 45,30,	45,01, 39,11, 39,01, 36,62,
35,54,	34,87, 32,52, 29,65, 28,54,	21,93, 21,49, 21,43, 20, 18,
18,89,	18,71, 26,04, 14,25, 14,14,	10,27, 9,06. MS (APCI)
při m/z	1034 CI+H)+; analýza: vypočteno pro C54H8iClFN30i3: C,
62,68;	H, 7,89; N, 4,06. Nalezeno:	C, 62,64; H, 7,81; N, 3,99.

« · i

Příklad 83

3'-N-demethyl-3'—N — [4- (4-pyridyl) butyl]-l 1-deoxy-ll-[karboxy-(3-chlor-4-fluorfenethylamino) ]-6-0-methyl-erythromycin A,

11,12-(cyklický karbamat)

Titulní sloučenina se připraví způsobem analogickým způsobu podle příkladu 78 s tím, že místo 3,4-dichlorfenethylaminu se použije 3-chlor-4-fluorfenethylamin. Surový produkt se přečistí na sloupci silikagelu (CHCI3—»MeOH:C0CI3 5:95) a získá se krystalizací z acetonitrilu; t.t. 118-120 ^cC; IR (film) v 3437, 2971, 2938, 1755, 1459,

1167,	1055, 1C11 cm’1,	; 13C NMR (CDCI3) δ 216,23, 176, 40,
157,17	, 156, 78 (d, J=	=247 Hz), 151, 07, 149,71, 136, 03 (d, J=5
Hz), 131,02, 128,52 (	d, J=5 Hz), 123,82, 120,61 (d, J=14 Hz),
116,31	(d, J=28 Hz) ,	102,89, 96,28, 82,76, 80,24, 78,98,
78,09,	77, 92, 76, 30,	72,71, 70,75, 68,84, 65,80, 65,62, 60,39,
52,91,	50,64, 49,45,	45,50, 45,32, 45,01, 39,15, 39,12, 39,01,
36,85,	35,05, 34,89,	32,51, 29, 66, 29, 61, 27, 66, 21,92, 21,45,
21,41,	20,16, 18,86,	18,67, 16,02, 14,22, 14,09, 10,24, 9,01.
MS (APCI) m/z 1048 (M+H)+; analýza: vypočteno pro C54H81CIFN3O13:
C, 62,	99; H, 7,98; N,	4,01. Nalezeno: C, 63,14; H, 7,95; N,

3, 80.

Příklad 84

3'-N-demethyl-3'-N-[4- ( 6-methyl) -2-pyridyl]butyl]-l 1-deoxy-l 1-[karboxy- (3-chlor-4-f luorf enethylamino) ]-6-0-methylerythromycin A, 11,12-(cyklický karbamat)

Titulní sloučenina se připraví způsobem analogickým způsobu podle příkladu 80 s tím, že místo 3-(3-pyridyl)propanalu se použije [4-(6-methyl)-2-pyridyl]butanal.

Surový produkt se přečistí na sloupci silikagelu # · (CHC1₃—>MeOH:CHCI3 2:98) za výtěžku krystalického produktu; t.t. 68-78 °C acetonitril); IR (MIC) v 2971, 2938, 1758, 1734, 1457, 1168, 1135, 1054, 1013 cm'¹. ¹³C NMR (CDC1₃) δ 216,31, 176,45, 157,78, 157,20, 136,67, 136,54, 136,09 (d, J=3,7 Hz),

131	,07,	, 128,5·	5 (d	, J=	Ί , 3 Hz)	Z	120,	53, 119	,62 (d, J=20,8	Hz)	Z
116	, 35	(d, j=;	13,8	Hz)	, 102,9	'3,	96,	21, 82,	81, 80,15, 78,	99,
77,	95,	77,63,	77,	22,	76, 53,	76	,49,	76,30,	72, 69, 70,70,	68,	92,
65,	84,	65,78,	62,	43,	60,40,	50	, 69,	49,51,	45,56, 45,33,	45,	04,
39,	16,	39,11,	39,	03,	38,34,	37	,48,	36, 86,	34, 90, 32,54,	32,	15,
27,	70,	25,92,	24,	54,	21,95,	21	,50,	21,47,	20,19, 18,89,	18,	71,
16,	03,	14,23,	14,	13,	10,26,	9,	00.	MS (APC	I) m/z 1062 (M	+H) +	Z

analýza: vypočteno pro C56H85CIFN3O13.1,75 H₂O: C, 61,46; H, 8,15; N, 3,83. Nalezeno: C, 61,54; H, 7,86; N, 3,76.

Příklad 85

3'-N-demethyl-3'-N- (1-methyl) [3- (4-hydroxy) fenyl) propyl]-ll-deoxy-ll-[karhoxy- (3,4-dichlorfenethylamino) ]-6-0-methylerythromycin A, 11,12-(cyklický karbamat)

Titulní sloučenina se připraví způsobem analogickým způsobu podle příkladu 1 s tím, že místo cyklopentanonu se použije 4- 4-hydroxyfenyl)-2-butanon. Surový produkt se přečistí krystalizaci z acetonitrilu; t.t. 133-4 °C; IR (MIC) v

3396, 2971, 2937, 1760, 1735, 1458,	1168,	1053,	1012, 997 cm'1
; 13C NMR (CDC1	,3) δ 216, 49, 176,	50,	176,45,	157,33, 154,19,
139,20,	133,81	, 133,	63, 132,	14,	130	,99, 130,30,	130,23,
130,10,	129,31	, 129,	21, 128,	37,	115,27, 115,22,	102,89,
102,75,	96,23,	96, 18	, 82,94,	80	, 01,	78,98,	78,02	, 77,94,
77,91,	76,21,	“2,66,	72,58,	70,	80,	70,44,	68,86,	68,71,	65,73,
64,97,	63,34,	60,41,	58,50,	55,	95,	50,61,	49, 45,	45, 46,	45,28,
44,78,	39,12,	6 8 , 95,	37,69,	37,	30,	34,83,	34,78,	33,79,	33,73,
33,64,	32,58,	Z-2,38,	32,28,	31,	83,	27,93,	23, 53,	21,88,	21,45,
21,41,	20,16,	18,80,	18,64,	17,	50,	16,00,	14,15,	14,06,	10,20,

• · · · • ·

8,94 (větší počet signálů než odpovídá počtu atomů uhlíku je způsoben směsí diastereomerů). MS (APCI)(M+H)⁺ při m/z 1079; analýza: vypočteno pro C56H84CI2N2O-.4: C, 62,27; H, 7,84; N, 2,59. Nalezeno: C, 62,29; H, 7,67: N, 2,53.

Příklad 86

3'-N-demethyl-3'-N- (1-methyl) [3- (4 -hydroxy) fenyl) propyl]-11-deoxy-11-[karboxy-(3-chlor-4-fluorfenethylamino)]-6-0-methylerythromycin A, 11,12-(cyklický karbamat)

Titulní sloučenina se připraví způsobem analogickým způsobu podle příkladu 85 s tím, že místo

3,4-dichlorfer.ethylaminu se použije 3-chlor-4-fenethylamin. Surový produkt se přečistí krystalizací z acetonitrilu; t.t. 131-2 °C; IR (MIC) v 3373, 2971, 2937, 1733, 1457, 1168, 1055, 1012 cm¹; ¹³C NMR (CDC1₃) δ 216, 42, 176,47, 158,42, 157,30,

155	,15,	154,03	f	136,	01, 135,	96, 134	,1,	133	,9, 13	1,04	r	129,41,
129	,37,	129,31	r	128,	60, 128,	50, 120	, 65	, 12	0,40,	116,	47	f
116	,18,	115,30	r	115,	24, 102,	95, 102	, 82	, 96	,28, 9	6,25	t	82,88,
80,	09,	79,01,	78	,12,	78,07,	77, 99,	77,	94,	77,19,	76,	27	, 72,71,
72,	61,	70,85,	70	,48,	68,89,	68,76,	65,	80,	65,04,	63,	53	, 60,42,
58,	45,	56,05,	50	, 64,	49,48,	45,51,	45,	35,	45,01,	39,	17	, 39,00,
37,	68,	37,34,	34	,88,	34,81,	33,79,	33,	66,	32,51,	32,	40	, 32,33,
31,	70,	29,68,	27	, 96,	21,92,	21,54,	21,	50,	21,42,	20,	19	, 18,85,
18,	67,	17,63,	17	,55,	16,03,	14,20,	14,	09,	10,25,	8,9	9	(více

signálů než odpovídá počtu atomů uhlíku je způsobeno směsí diastereomerů;; MS (APCI) (M+H)⁺ při m/z 1063; analýza: vypočteno pro Č5₆H₈₄C1FN₂Oi₄ : C, 63,23; H, 7,96; N, 2,63, Nalezeno: C, 63,45; H, 7,93; N, 2,48.

Příklad 87

3'-N-demethy 1- 3'-N-[3- ( 6-methyl-2-pyridyl) propyl]-! 1• · • ·

-deoxy-11 -[karooxy- ( 3-chlor-4-f luorf enethylamino) ]-6-0-methylerythromycin A, 11,12-(cyklický karbamat)

Příprava 3-(6-methy1-2-pyridyl)propin-l-olu

Stupeň la:

Do roztoku 2-brom-6-methylpyridinu (3,0 g, 17,4 mmol) v triethylaminu,'H₂O (30 ml/6 ml), se přidá LiCl (65 mg), CuBr (65 mg), and propargylalkohol (1,06 g, 19 mmol). Pak se reakční směsí pomalu 15 minut probublává argon a potom se přidá Pd(PPh₃)₄ (150 mg). Reakční směs se pak zahřívá 3 hodiny při teplotě zpětného toku. Po ochlazení na teplotu místnosti se rozpouštědla odpaří ve vakuu a hnědý zbytek se zpracuje s 2 N NaOH. Vodná vrstva se extrahuje CHC1₃ (3 χ) , organická vrstva se vysuší MgSC₄ a zahustí se ve vakuu. Získaný zbytek se přečistí chromatografii na sloupci (silikagel, ethylacetát) a získá se tak žlutý pevný produkt (78 %). MS (DCI) (M+H)⁺ při m/z 148.

Stupeň lfc: 3-(6-methyl-2-pyridyl)propanol

3-(6-methyl-2-pyridyl)propin-l-ol se rozpustí v MeOH (100 ml) a přidá se PtO₂(0,09 g). Potom se reakční směs hydrogenuje 30 minut při 4 atm. Katalyzátor se odfiltruje a methanol se odpaří ve vakuu. Oranžový olejový zbytek (2 g) se přečistí chromatografii na sloupci (silikagel, ethylacetát) a získá se tak žlutý olej (77 %). MS (DCI) (M+H)⁺ při m/z 152.

Stupeň 1c: 3-(6-methyl-2-pyridyl)propanal

K roztoku oxalylchloridu (11,3 mmol) v dichlormethanu (6 ml) ochlazenému na -78 °C a v atmosféře dusíku se přidá roztok

DMSO (1,78, 22,9 mmol) v dichlormethanu (4 ml). Reakční směs .:. :

se míchá 5 minut, načež se během 5 minut přidá 3-(6-methyl-2-pyridyl)prcpanol (1,57 g, 10,4 mmol) v dichlormethanu (20 ml). V míchání při teplotě -78 °C se pokračuje 20 minut a přidá se triethylamin (8 ml), což vede ke vzniku tmavé kaše. Potom se chladící lázeň odstraní a po 3 hodinách se reakční směs zalije solným roztokem a potom se extrahuje dichlormethanem (3 x). Po odstranění rozpouštědla se tmavý zbytek přečistí chromatografii na sloupci (silikagel, ethylacetát) a získá se tak žlutý olej (77 %). MS DCI (M+H)⁺ při m/z 150.

Stupeň 2: 3'-N-demethyl-3'-N-[3-( 6-methyl-2-pyridyl) propyl]-11-deoxy-11 -[karboxy- (3-chlor-4-f luorf enethylamino) ]-6-O-methyl-erythromycin A, 11,12-(cyklický karbamat)

Titulní sloučenina se připraví způsobem analogickým způsobu podle příkladu 80 s tím, že místo 3-(3-pyridyl)propanalu se'použije 3-(6-methyl-2-pyridyl)propanal. Surový produkt se přečistí na sloupci silikagelu (CHC1₃—>MeOH: CHC1₃ 2:98) s výtěžkem krystalického produktu; t.t. 165-173 °C; IR (MIC) v 2970, 2936, 1756, 1731, 1501, 1458, 1170, 1104, 1092, 1061, 1012, 996 cm^-1. ¹³C NMR (CDC1₃) δ 215,02, 175,18, 159, 96, 156,43, 155,89, 155,45 (d, J=247 Hz), 135,31, 134,73 (d, J=3,8

Hz), 129,72,	127,26	(d, J=6,8 Hz),	119,20,	119,19 (d, J=17,	4
Hz), 118,24,	115,02	(d, J=21,2 Hz)	, 101,67	, 94,89, 81,49,
78,71,	77, 67,	6,61,	74,91, 71,31,	69, 26,	67,53, 64,49, 64,	45,
59,02,	50,88,	49,35,	48,17, 44,21,	43,98,	43,69, 37,86, 37,	68,
35,42,	34,17,	33,55,	31,20, 28,31,	27,26,	23,07, 20,60, 20,	15,
20,10,	18,87,	17,56,	17,40, 14,71,	12,90,	12,80, 8, 95, 7,69

MS (APCI) m/z 1D48 (M+H)⁺; analýza: vypočteno pro C55H₈₃ClFN₃Oi3 : C, 62,99; H, 7,98; N, 4,01. Nalezeno: C, 62,83; H,

8,09; N, 4,16.

Příklad 88 • · · · • · • ·

3'-N-demethyl-2'-N-[3- ( 5-methyl-2-pyridyl) propyl]-11-deoxy-l1-[karboxy- ( 3-cnlor-4-fluorfenethylamino) ]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12-(cyklický karbamat)

Titulní sloučenina se připraví způsobem analogickým způsobu podle příkladu 80 s tím, že místo 3-(3-pyridyl)propanalu se roužije 3-(5-methyl-2-pyridyl)propanal. Surový produkt se přečistí na sloupci silikagelu (CHC1₃—>MeOH:CHC1₃ 2:98) s výtěžkem krystalického produktu; t.t. 196-202 °C; IR (MIC) v 2972, 2938, 1756, 1732, 1501, 1458, 1169, 1128, 1105,

106	8,	1060, 1)12, 997	cm'1. 13C NMR (CDC13)	δ 2	16,	35, 176	,49,
158	,73	, 157,21, 156,7	7 (d, J=247 Hz), 149,	44,	13	7,02, 1	36,07,
136	, 06	(d, J=1,8 Hz),	131,04, 130,22, 128,	59	(d,	J=6, 9	Hz) ,
122	,21	, 120,52 (d, J=	17,4 Hz), 116,34 (d,	J=2	1,2	Hz) , 1	05,50,
103	,01	, 96,21, 82,82,	80,08, 79,00, 77,94,	76	, 23	, 72,65	f
70,	67,	68,87, 65,78,	65,69, 60,35, 52,71,	50,	68,	49,47,	45, 55,
45,	31,	45,01, 39, 16,	39,16, 39, 01, 36, 56,	35,	11,	34,88,	32,52,
29,	61,	28,47, 21,93,	21,47, 20,19, 18,90,	18,	72,	18,04,	16,04,
14,	22,	14,13, 10,28,	9,00. MS (APCI) m/z 1	.048	(M	+H)+; analýza:
vyp	očt	eno pro C55H83C1	FN3O13: C, 62, 99; H, 7	,98	; N,	, 4,01.

Nalezeno: C, 62,40; H, 8,06; N, 4,13.

Příklad 89

3'-N-demethyl-3'-N- (2-pyridyl) ethyl-ll-deoxy-ll-[karboxy-(3,4-dichlorfenethylamino) ]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický kartamat)

Roztok sloučeniny 11 popsané v příkladu 1 (0,150 g, 0,161 mmol), 2-vinylcyridinu (0,085 g, 0,805 mmol) a kyseliny octové (0,048 g, 0,041 ml, 0,805 mmol) v methanolu (3 ml) se zahřívá dny při teplotě zpětného toku. Zbytek se rozdělí mezi chloroform a nasycený roztok NaHCO₃, organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědla se odpaří ve vakuu.

100

Surový produkt se přečistí na sloupci silikagelu (CHCI3—>MeOH:CHCI3 5:95) s výtěžkem krystalického produktu; t.t. 125-6 °C (acetonitril); IR (MIC) v 3452, 2972, 2938, 1760,

1735, 1459, 1168, 1055, 1012, 1000 cm’¹; MS (APCI) (M+H)⁺ při m/z 1036; )⁺; analýza: vypočteno pro C53H79CI2N3O13: C, 61,38; H, 7,68; N, 4,05. Nalezeno: C, 61,25; H, 7,57; N, 4,05.

Příklad 90

3'-N-demethyl-2'-N- (2-pyridyl) ethyl-11-deoxy-1 l-[karboxy- (3-chlor-4-f luorfenethylamino) ]-6-0-methyl-erythromycin A,

11,12-(cyklický karbamat)

Titulní sloučenina se připraví způsobem analogickým způsobu podle příkladu 89 s tím, že místo 3,4-dichlorfenethylaminu se použije 3-chlor-4-fluorfenethylamin. Surový produkt se přečistí na sloupci silikagelu (CHCI3—>MeOH:CHCl3 5: 95) za výtěžku krystalického produktu; t.t. 200-202 °C (acetonitril); IR (MIC) v 3452, 2972, 2938, 1757, 1732, 1459, 1168, 1055, 1012, 1000 cm’¹; MS (APCI) (M+H)⁺ při m/z 1020

Příklad 91

3'-N-demethyl-2'-N- (4-hydroxybenzyl) -ll-deoxy-ll-[karboxy- (3,4-dichlorienethylamino) ]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat)

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 55 s tím, že místo cyklopropankarboxaldehydu se použije 4-hydrtxybenzaldehyd; MS (APCI) (M+H)⁺ při m/z 1037.

Příklad 92

ΙΟΙ

3'-N-demethyl-3’-N- ( 4-pyridylmethyl) -ll-deoxy-ll-[karboxy-(3,4-dichlorfenethylamino) ]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karcamat)

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 5Ξ s tím, že místo cyklopropankarboxaldehydu se použije 4-pyridylkarboxaldehyd; MS (APCI) (M+H)⁺ při m/z 1022.

Příklad 93

3'-N-demethyl-3'-N-[ (3-methylthio) butyl]-ll-deoxy-ll-[karboxy-(3,4-dichlorfenethylamino) ]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karcamat)

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 55 s tím, že místo cyklopropankarboxaldehydu se použije 3-(mechylthio)butyraldehyd; MS (APCI) (M+H)⁺ při m/z 1033.

Příklad 94

3'-N-demethyl-3'-N- (1-methylcyklopropyl) methyl-ll-deoxy-11-[karboxy- (3,4-dichlorfenethylamino) ]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12-(cyklický karbamat)

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 s tím, že místo cyklopropankarboxaldehydu se použije 2-methylcyklopropankarboxaldehyd; MS (APCI) (M+H)⁺ při m/z 999.

Příklad 95

3'-N-demethyl -2'-N- (1-methylcyklopropyl) methyl-11-deoxy-l 1-[ karboxy- ( 3-cnlor-4-f luorf enethylamino) ]-6-O-methyl-erythromycin A, 11,12-(cyklický karbamat) • · · ·

102

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 29 s tím, že místo cyklopropankarboxaldehydu se použije 2-metf.ylcyklopropankarboxaldehyd; MS (APCI) (M+H)⁺ při m/z 983.

Příklad 96

3'-N-demethyl-3'-N-oxiranylmethyl-l 1-deoxy-l 1-[karboxy- (4-chlorfenethylamino) ]-6-O-methyl-erythromycin A,

11,12-(cyklický karbamat)

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 57 s tím, že místo ethylisothiokyanatu se použije epibromhydrin a triethylamin a místo 3,4-dichlorfenethylaminu se použije 4-chlorfenethylamin; MS (APCI) (M+H)⁺ při m/z 981.

Příklad 97

3'-N-demethyl-3'-guanidino-11-deoxy-11-[karboxy- (4-chlorfenethylamino) ]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat)

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 96 s tím, že místo epibromhydrinu se použije

3.5- dimethylpyrazolkarboxamidin; MS (APCI) (M+H)⁺ při m/z 939.

Příklad 98

3'-N-demethyl-3'-N-2 - (4,5-dihydroimidazolyl) -11-deoxy-ll-[karboxy- (3, 4-dichlorfenethylamino) ]-6-0-methyl-erythromycin A, 11, 12-(cyklický karbamat)

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 97 s tím, že místo epibromhydrinu se použije

3.5- dimethylpyrazolyl-4,5-dihydroimidazol; MS (APCI) (M+H)⁺ při m/z 965.

Claims (15)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Sloučenina obecného vzorce at nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její ester kde

   A znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující:

   a) -C,

   b) -N, a

   c) -O;

   X a Y nezávisle a při každém výskytu znamenají skupinu ze

   skupiny zahrnuj ící a) vodík, b) halocenid, c) trifluormethyl, d) alkoxy, e) alkyl, f) aryl, a

   • ·

   104

   g) substituovaný aryl;

   R znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující:

   a) alkyl,

   b) cykloalkyl,

   c) heterocyklus,

   d) substituovaný heterocyklus,

   e) alkylcykloalkyl,

   f) substituovaný alkylcykloalkyl,

   g) alkylaryl,

   h) alkylheterocyklus,

   i) alkenyl,

   j) alkinyl,

   k) -C(S)-NHR₄, C(NR₄)-NHR₄, kde R₄ znamená vodík, alkylovou nebo arylovou skupinu; a

   l) - (CH₂) _n ^_C (CH₂)m^-R5, kde m znamená 2, 3, 4, nebo 5 a R5 znamená skupinu ze skupiny zahrnující alkyl, alkoxy, aryl nebo substituovaný aryl;

   R₂ a R₃ nezávisle znamenají při každém výskytu

   a) vodík,

   b) methylovou skupinu, nebo

   R₂ a R₃, v případě kdy A znamená C, společně tvoří cyklickou skupinu;

   R₃, v případě kdy A znamená N, nemá žádný význam; a n = 1, 2 nebo 3.
2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde R znamená skupinu ze skupiny zahrnující alkyl, alkenyl, cykloalkyl, heterocyklus, (heterocyklus,alkyl a alkylcykloalkyl; X a Y nezávisle při každém výskyte znamenají skupinu ze skupiny zahrnující chlor, fluor, dioxolano, vodík nebo alkoxy; A znamená -C nebo N; R₂ a R₃ znamenají nezávisle při každém výskytu vodík nebo společně tvoří cykloprcpylovou skupinu, a n znamená 1.
3. 3.

   Sloučenina podle nároku zvolená ze skupiny zahrnující:

   3'-N-demethyl-2'-N-cyklopentyl-ll-deoxy-ll-[karboxy- (3,4-dichlorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat);

   3'-N-demethyl-3'-N-cyklopropyl-ll-deoxy-ll- [karboxy- (3,4-dichlorfenethylamino)]-6-O-methyl-erythromycin A, 11, 12(cyklický karbamat);

   3'-N-demethyl-3'-N-n-propyl-ll-deoxy-ll-[karboxy- (3, 4-dichlorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A,. 11,12(cyklický karbamat);

   3'-N-demethyl-3'-N-cyklobutyl-ll-deoxy- 11- [karboxy- (3, 4-dichlorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat);

   3'-N-demethyl-3'-N-cyklohexyl-ll-deoxy-ll-[karboxy- (3,4-dichlorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat);

   3'-N-demethyl-3'-N-isovaleryl-ll-deoxy-ll- [karboxy- (3,4-dichlorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat);

   106

   3'-N-demethyl-3'-N- (3-methylthiopropyl) -11-deoxy-ll-[karboxy-(3,4-dichlorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A 11,12-(cyklický karbamat);

   3'-N-demethyl-3'-N- (3-tetrahydrothienyl) -11-deoxy-ll-[karboxy-(3,4-dichlorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11, 12-(cyklický karbamat);

   3'-N-demethyl-3'-N- (3,4-dimethylcyklopentyl) -11-deoxy-ll-[karboxy-(3,4-dichlorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12-(cyklický karbamat);

   3'-N-demethyl-3'-N-isopropyl-ll-deoxy-ll- [karboxy- ( a, a-cyklopropyl-3,4-dichlorfenethylamino)]-6-O-methyl-erythromycin A, 11,12-(cyklický karbamat);

   3'-N-demethyl-3'-N-cyklobutyl-ll-deoxy-ll~ [ karboxy- (α, a-cyklopropyl-3,4-dichlorfenethylamino)]-6-O-methyl-erythromycin A, 11,12-(cyklický karbamat);

   3'-N-demethyl-3'-N-cyklopentyl-ll-deoxy-ll- [karboxy- (a, a-cyklopropyl-3,4-dichlorfenethylamino))-6-O-methyl-erythromycin A, 11, 12-(cyklický karbamat);

   3'-N-demethyl-3'-N-cyklohexyl-ll-deoxy-ll- [karboxy- (a, a-cyklopropyl-3,4-dichlorfenethylamino)]-6-O-methyl-erythromycin A, 11,12-(cyklický karbamat);

   3'-N-demethyl-3'-N-n-propyl-ll-deoxy-ll- [karboxy- (3,4-dioxolanofenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat);

   107 • · « «

   3'-N-demethyl-3’-N-cyklopentyl-l 1-deoxy-l 1- [karboxy- (3, 4-dioxolanofenethylamino)]-6-O-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat);

   3'-N-demethyl-3'-N-n-propyl-ll-deoxy-ll- [karboxy- (4-chlor-3-fluorfenethylamino)]-6-O-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat):

   3'-N-demethyl-3'-N-isopropyl-ll-deoxy-ll- [karboxy- (4-chlor-3-fluorfenethylamino)]-6-O-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat);

   3'-N-demethyl-3'-N-cyklopentyl-ll-deoxy-ll-[karboxy-(4-chlor-3-fluorfenethylamino)]-6-O-methyl-erythromycin A, 11,12,(cyklický karbamat);

   3'-N-demethyl-3'-N-cyklobutylmethyl-ll-deoxy-ll- [karboxy- (4-chlorfenethylamino)]-6-O-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat);

   3'-N-demethyl-3'-N-cyklobutylmethyl-ll-deoxy-ll- [karboxy- (4-chlorfenethylamino)]-6-O-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat);

   3'-N-demethyl-3'-N-ethyl-ll-deoxy-ll- [karboxy- (4-chlorfenethylamino)]-6-O-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat);

   3'-N-demethyl-3'-N-isopropyl-ll-deoxy-ll- [karboxy- (4-chlorfenethylamino)]-6-O-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat);

   108

   3'-N-demethyl-3'-N-cyklopentyl-ll-deoxy-ll- [karboxy- (4-chlorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat);

   3'-N-demethyl-3'-N-cyklopentyl-ll-deoxy-ll- [karboxy- (3-chlorfenethylamino))-β-O-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat);

   3'-N-demethyl-3'-N-n-propyl-ll-deoxy-ll - [karboxy- (3-chlorfenethylamino)]-6-O-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat);

   3'-N-demethyl-3'-N-cyklopentyl-ll-deoxy-ll- [karboxy- (3-chlor-4-fluorfenethylamino) ]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat);

   3'-N-demethyl-3'-N-cyklobutyl-ll-deoxy-ll- [karboxy- (3-chlor-4-fluorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat);

   3’-N-demethyl-3'-N-i sopropyl-11-deoxy-ll- [karboxy- (3-chlor-4-fluorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat);

   3'-N-demethyl-3'-N-cyklopropylmethyl-ll-deoxy-ll- (karboxy- (3-chlor-4-fluorfenethylamino) ]-6-0-methyl-erythromycin A,

   11,12-(cyklický karbamat);

   3'-N-demethyl-3'-N-cyklobutyl-ll-deoxy-ll- [karboxy- (3,4-difluorfenethylamino )]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat);

   • ·

   999

   109

   3'-N-demethyl-2'-N-cyklopentyl-ll-deoxy-ll- [karboxy- (3,4-dif luorf enethylamino) ]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický kartamat) ;

   3'-N-demethyl-i'-N-n-propyl-ll-deoxy-ll- [karboxy- (3,4-difluorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat);

   3'-N-demethyl-2'-N-cyklopropylmethyl-11-deoxy-l1-[karboxy-(3,4-difluorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A,

   11,12-(cyklický karbamat);

   3'-N-demethyl-2'-N- (4-pyridylmethyl) -11-deoxy-ll- [karboxy- (4-chlorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat);

   3'-N-demethyl-2'-N- (2-butyl) -11-deoxy-ll- [karboxy- (4-chlorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat);

   3'-N-demethyl-2'-N- (3-pentyl) -11-deoxy-ll- [karboxy- (4-chlorfenethylamino))-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat);

   3'-N-demethyl-3'-N- (cyklopropylmethyl) -11-deoxy-ll- [karboxy-(4-chlorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat);

   3'-N-demethyl-3'-N- (2-cyklopropylethyl) -11-deoxy-ll- [karboxy-(4-chlorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat);

   I ΙΟ • · · ·

   3'-N-demethyl-2'-N-propyl-ll-deoxy-ll- [karboxy- (4-methoxyfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat);

   3'-N-demethyl-2'-N-cyklopentyl-ll-deoxy-ll- [karboxy- (4-methoxyfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat);

   3'-N-demethyl-2'-N-propyl-ll-deoxy-ll- [karboxy- (3,4-dimethylfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat);

   3'-N-demethyl-3'-N-cyklopentyl-ll-deoxy-ll- [karboxy- (3-brom -4-methoxyfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat);

   3'-N-demethyl-3'-N-propyl-ll-deoxy-ll- [karboxy- (3-brom -4-methoxyfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat);

   3'-N-demethyl-3'-N-propyl-ll-deoxy-ll- [karboxy- (3-chlor-4-fluorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat);

   3'-N-demethyl-2'-N- (2-f uryl) methyl-ll-deoxy-11- [karboxy- (3-chlor-4-fluorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A,

   11,12-(cyklický karbamat);

   3'-N-demethyl-3'-N- [2- (5-hydroxymethyl) furyl) methyl-11-deoxy-l 1-(karboxy-(3-cnlor-4-fluorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11, 12-(cyklický karbamat);

   3'-N-demethyl-3'-N- (2-pyridyl) methyl-11-deoxy-l 1- [ karboxy- ( 3-chlor-4-fluorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A,

   11,12-(cyklický karbamat);

   3'-N-demethyl-3'-N- [ 2 - ( 6-methyl) pyridyl ] methyl-11-deoxy-l 1-(karboxy-(3-chlor-4-fluorfenethylamino) ) -6-0-methyl-erythromycin A, 11,12-(cyklický karbamat);

   3'-N-demethyl-3'-N- (4-hydroxyethoxybenzyl ) -11-deoxy-ll-[karboxy-(3-chlor-4-fluorfenethyImino) ]-6-0-methyl-erythromycin A 11,12-(cyklický karbamat);

   3'-N-demethyl-3'-N- (3-methylthio) butyl-11-deoxy-l 1- [ karboxy- (3-chlor-4-f luorf enethylamino) ]-6-0-methyl-erythromycin A,.

   11,12-(cyklický karbamat);

   3'-N-demethyl-3'-N- (4,4,4-trifluorbutyl) -11-deoxy-ll-[karboxy- (3-chlor-4-fluor fenethylamino) ]-6-0-methyl-erythromycin A,

   11,12-(cyklický karbamat);

   3'-N-demethyl-3'-N-cyklobutyl-ll-deoxy-ll- [ karboxy- ( 4-chlor-3-fluorphenethylamino) ]-6-0-methyl-erythromycin, A 11,12(cyklický karbamat);

   3'-N-demethyl-3'-N-isopropyl-ll-deoxy-ll- [karboxy- (3,4-difluorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat);

   3'-N-demethyl-3'-N-propyl-ll-deoxy-ll-[karboxy- [3,4- (1, 4-dioxano)fenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat);

   • · · ·

   112

   3'-N-demethyl -ζ'-N-cyklopropylmethyl-l 1-deoxy-l 1- [karboxy-(3,4-dichlorfenethylamino) ]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karramat);

   3'-N-demethyl-3'-N- [ 3- (methylsulf oxy) propyl] -11-deoxy-l 1- [ karboxy- ( 3,4-dichlorf enethylamino) ]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12-(cyklický karbamat);

   3'-N-demethyl-3'-N-ethylthiomočovina-ll-deoxy-ll- [karboxy- (3,4-dichlorfenetr.ylamino) ]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karramat);

   3'-N-demethyl-3'-N- [2 - (5-hydroxymethyl) f uryl) methyl-ll-deoxy-ll-[karboxy-(3,4-dichlorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12-(cyklický karbamat):

   3'-N-demethyl-3'-N-cyklopropylmethyl-ll-deoxy-ll - [ karboxy- (a, a-cyklopropyl-3, 4-dichlorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11, 12-(cyklický karbamat);

   3'-N-demethyl-3'-N-propyl-ll-deoxy-ll- [karboxy- (4-chloranilinoethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat);

   3'-N-demethyl-2'-N-cyklopentyl-ll-deoxy-ll- [ karboxy- ( 4-chloranilinoerhylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat);

   3'-N-demethyl-3'-N-isopropyl-ll-deoxy-ll - [ karboxy- (3,4 —

   -difluorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat);

   3'-N-demethyl-2'-N- (2-imidazolo) methyl-11-deoxy-l 1- [ karboxy-(3,4-dichlorfenethylamino) ]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat);

   3'-N-demethyl-2'-N- (3-pyridyl)methyl-ll-deoxy-11- [karboxy-(3, 4-dichlorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat);

   3'-N-demethyl-3’-N- (2-pyridyl) methyl-11-deoxy-l 1- [karboxy-(3,4-dichlorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat);

   3'-N-demethyl-3'-N- [ (5-nitro) -2-thienyl]methyl-ll-deoxy-11-[karboxy-(3,4-dichlorfenethylamino) ] -6-0-methyl-erythromycin A, 11,12-(cyklický karbamat);

   3'-N-demethyl-3'-N- [5- (4-chlorphenyl) -2-furyl]methyl-ll-deoxy-11-[karboxy-(3,4-dichlorfenethylamino)]-6-0-methylerythromycin A 11, 12-(cyklický karbamat);

   3'-N-demethyl-3'-N- [ 5-nitro-2-f uryl) methyl -11-deoxy-ll - [ karboxy-(3,4-dichlorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat);

   3'-N-demethyl-3'-N- [2,5-dimethoxy-3-tetrahydrof uryl ] methyl-11-deoxy-11-[karboxy-(3,4-dichlorfenethylamino) ] - 6-0-methylerythromycin A 11,12-(cyklický karbamat);

   3'-N-demethyl-2'-N- [ 6-methyl-2-pyridyl) methyl-ll-deoxy-11-[karboxy-(3,4-dichlorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin

   A, 11,12-(cyklrcký karbamat);

   • · ·

   114

   3'-N-demethyl-3'—Ν— (4,4,4-trifluorbutyl)-11-deoxy-l1-[karboxy-(3,4-dichlorfenethylamino))-6-0-methyl-erythromycin A,

   11,12-(cyklicaý karbamat);

   3'-N-demethyl-2'-N- (1-brom -2-napthyl)methyl-11-deoxy-l1-[karboxy- (3,--dichlorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12-(cyklický karbamat);

   3'-N-demethyl- 2 '-N-(4-methyl-1-napthyl)methyl-11-deoxy-l1-[karboxy- (3,--dichlorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12-(cyklický karbamat);

   3'-N-demethyl-2'-N- (4-dimethy lamino-1-napthyl) methyl-11-deoxy-11-[karboxy- 3,4-dichlorfenethylamino)]-6-0-methylerythromycin A, 11,12-(cyklický karbamat);

   3'-N-demethyl-2'-N- (2-furyl)methyl-ll-deoxy-ll- [karboxy-(3,4-dichlorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat);

   3'-N-demethyl-2'-N- [3- (4-pyridyl) propyl) -11-deoxy-ll- [karboxy-(3,4-dichlorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat);

   3'-N-demethyl-2’-N- [3 - (2-pyridyl) propyl ] -11-deoxy-ll - [ karboxy-(3,4-dichlorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat);

   3'-N-demethyl-2 -N-3-[4-(4-pyridyl)butyl]-11-deoxy-ll-[karboxy-(3,4-dichlorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat);

   115

   3'-N-demethyl-3'-N- [3 - (3-pyridyl)propyl] -11-deoxy-ll- [karboxy-(3, 4-dichlorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat);

   3'-N-demethyl-3'-N- [ (3 - (3-pyridyl)propyl] -11-deoxy-ll - ( karboxy-(3-chlor-4-fluorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A,

   11,12-(cyklický karbamat);

   3'-N-demethyl-3'-N- [ 3 - (4-pyridyl) propyl ] -11-deoxy-ll - [ karboxy-(3-chlor-4-fluorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A,

   11,12-(cyklický karbamat);

   3'-N-demethyl-3'-N- [3- (2-pyridyl) propyl] -11-deoxy-ll- [karboxy-(3-chlor-4-fluorofenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A,

   11,12-(cyklický karbamat);

   3'-N-demethyl-3'-N- [4- (4-pyridyl) butyl] -11-deoxy-ll- [karboxy- (3-chlor-4-fluorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A,

   11,12-(cyklický karbamat);

   3'-N-demethyl-3'-N- [4 - ( 6-methyl-2-pyridyl) ] butyl-11-deoxy-l 1-[karboxy-(3-chlor-4-fluorfenethylamino) ] -6-0-methyl-erythromycin A, 11,12-(cyklický karbamat);

   3'-N-demethyl-3'-N- [l-methyl-3- (4-hydroxyphenyl) propyl] -11-deoxy-11-[karboxy-(3,4-dichlorfenethylamino) ] -β-0-methyl-erythromycin A, 11,12-(cyklický karbamat);

   3'-N-demethyl-3'-N- [ (1-methyl )-3-( 4 - hydroxyphenyl )propyl]-lldeoxy-11-[karbuxy-(3-chlor-4-fluorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11, 12-(cyklický karbamat);

   • · • · • ·

   116

   3'-N-demethyl-3'-N- [3-( 6-methy 1-2-pyridyl) propyl] -11-deoxy-l 1[karboxy-(3-chlor-4-fluorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A 11,12-(cyklický karbamat);

   3'-N-demethyl-2'-N- [ 3- ( 5-methyl-2-pyridyl) propyl ] -11-deoxy-l 1-[karboxy-(3-chlor-4-fluorfenethylamino) ] -6-0-methyl-erythromycin A, 11,12-(cyklický karbamat);

   3'-N-demethyl-3'-N- (2-pyridylethyl) -11-deoxy-ll- [karboxy-(3 , 4-dichlorfenethylamino)]-6-O-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat);

   3’-N-demethyl-3'-N- (2-pyridylethyl) -11-deoxy-ll- [karboxy- (3-chlor-4-fluorfenethylamino)]-6-O-methyl-erythromycin A,

   11,12-(cyklický karbamat);

   3'-N-demethyl-3’-N- (4-hydroxybenzyl) -11-deoxy-ll- [karboxy-(3,4-dichlorfenethylamino)]-6-O-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat);

   3'-N-demethyl-3'-N- ( 4-pyridyl) methyl-ll-deoxy-11- [karboxy-(3,4-dichlorfenethylamino))-6-O-methyl-erythromycin A, 11,

   12-(cyklický karbamat);

   3'-N-demethyl-3’-N- [ (3-methylthio) butyl ] -11-deoxy-ll - [ karboxy-(3,4-dichlorfenethylamino)]-β-O-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat);

   3'-N-demethyl-3'-N- (1-me thyl cykl op ropy 1) methyl-11-deoxy-ll-[karboxy-(3,4-dichlorfenethylamino)]-6-O-methyl-erythromycin—

   A, 11,12-{cyklický karbamat);

   • · · ·

   117

   3'-N-demethyl~3'-N- (1-methyl cykl opr opyl) methy 1-11-deoxy-l 1-[ karboxy-(3-chlor-4-fluorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11, 12-(cyklický karbamat);

   3'-N-demethyl-3'-N-oxiranylmethyl-ll-deoxy-ll- [ karboxy- (3,4-dichlorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat);

   3'-N-demethyl-3'-guanidino-ll-deoxy-ll- [karboxy- (3, 4-dichlorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat); a

   3'-N-demethyl-3'-N-2- (4,5-dihydroimidazolyl) -11-deoxy-ll- [karboxy-(3,4-dichlorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11, 12-(cyklický karbamat).
4. 4. Sloučenina podle nároku 3 zvolená ze skupiny zahrnující:

   3'-N-demethyl-3'-N-cyklopentyl-ll-deoxy-ll- [karboxy- (3, 4-dichlorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat);

   3'-N-demethyl-3'-N-cyklopropyl-ll-deoxy-ll- [karboxy- (3,4-dichlorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12[cyklický karbamat);

   3'-N-demethyl-3'-M-n-propyl-ll-deoxy-ll- [karboxy- (3,4-dichlorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12{cyklický karbamat);

   • ·

   118

   3'-N-demethyl-3'-N-isopropyl-11-deoxy-11- [ karboxy- (3-chlor-4-fluorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat);

   3'-N-demethyl-3'-N-cyklopropylmethyl-ll-deoxy-ll- [karboxy- (3-chlor-4-fluorfenethylamino) ) -6-0-methyl-erythromycin A,

   11,12-(cyklický karbamat);

   3'-N-demethyl-3'-N-cyklobutyl-l 1-deoxy-l 1- [ karboxy- (3,4 — -difluorfenethylamino) ]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat);

   3'-N-demethyl-3'-N-cyklopentyl-ll-deoxy-ll - [karboxy- {3,4 —

   -dif luorf enethylamino) ]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat):

   3'-N-demethyl-3'-N-n-propyl-ll-deoxy-ll-[karboxy- (3,4-difluorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat); a

   3'-N-demethyl-3'-N-cyklopropylmethyl-ll-deoxy-ll-[karboxy-(3, 4-difluorfenethylamino)]-6-0-methyl-erythromycin A, 11,12(cyklický karbamat).
5. 5. Farmaceutická kompozice inhibující uvolňování LH, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem.
6. 6. Způsob inhibice uvolňování LH u savce kterého je zapotřebí léčit, vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 uvedenému savci.
7. 7. Způsob příoravy sloučeniny obecného vzorce :

   119 nebo jeji farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího esteru, kde '»» A znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující:

   a) -C,

   b) -N, a

   c) -0;

   X a Y nezávisle a při každém výskytu znamenají skupinu ze

   ny zahrnuj ící a) vodil·:, b) halooenid, c) trifluormethyl, d) alko:·: v, e) alkyl, f) aryl, a g) substituovaný aryl;

   120

   R znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující:

   a) alkyl,

   b) cykloalkyl,

   c) heterocyklus,

   d) substituovaný heterocyklus,

   e) alkylcykloalkyl,

   f) substituovaný alkylcykloalkyl,

   g) alkylaryl,

   h) alkylheterocyklus,

   i) alkenyl,

   j) alkinyl,

   k) -C(S)-NHR₄, C(NR₄)-NHR₄, kde R₄ znamená vodík, alkylovou nebo arylovou skupinu; a

   l) - (CH₂) _n-C (CH2)_m~R5ř kde m znamená 2, 3, 4, nebo 5 a R5 znamená skupinu ze skupiny zahrnující alkyl, alkoxy, aryl nebo substituovaný aryl;

   R2 a R3 nezávisle znamenají při každém výskytu

   a) vodík,

   b) methylovou skupinu, nebo

   R₂ a R₃, v případě kdy A znamená C, společně tvoří cyklickou skupinu; R₃, v případě kdy A znamená N, nemá žádný význam; a n = 1, 2 nebo 3;

   vyznačující se tím, že zahrnuje následující stupně:

   a) reakci sloučeniny obecného vzorce:

   121 s hexamethyldisilazidem sodným a s karbonydiimidazolem za tvorby sloučeniny obecného vzorce:

   b) reakci sloučeniny připravené ve stupni (a) s aminosloučer.inou obecného vzorce:

   k₂— A—R3 / (CH₂)_n-NH₂ s následným sejmutím chránících skupin z 2', 4 chráněných hydroxylových skupin a získáním sloučeniny obecného vzorce:

   • · *» »

   122

   c) demethylaci 3'-aminové skupiny zahrnujici zpracováni sloučeniny připravené ve stupni (b) na sloučeninu obecného vzorce:

   d) alkylací 3'-N-demethylované sloučeniny připravené ve stupni (c) pomocí alkylačního prostředku.
8. 8. Způsob podle nároku 7 _f vyznačující se tím, že reakční stupeň (a) se provede v aprotickém rozpouštědle při 0 až 25 °C.
9. 9. Způsob podle nároku 7^ vyznačující se tím, že reakční stupeň (b) se provede bez přítomnosti rozpouštědla nebo v přítomnosti acetonitrilu při 25 až 80 °C.

   * ·· *
10. 10. Způsob podle nároku vyznačující se tím, že demethylace se provede reakcí sloučeniny připravené ve stupni (b) s jodem v přítomnosti baze a světelného nebo tepelného zdroje.
11. 11. Způsob podle nároku 7 vyznačuj ící se tím, že demethylace se provede reakcí sloučeniny připravené ve stupni (b) s chlorformiatem zvoleným ze skupiny zahrnující benzylchlorformiat, allylchlorformiat a vinylformiat.
12. 12. Způsob podle nároku 7^vyznačující se tím, že alkylační stupeň (d) se provede reakcí sloučeniny připravené ve stupni (c) s aldehydem nebo s ketonem v přítomnosti hydridu kovu nebo v přítomnosti Pd/C katalyzátoru v protickém nebo neprotickém rozpouštědle v atmosféře vodíku.
13. 13. Způsob podle nároku 7^ vyznačující se tím, že alkylační stupeň (d) se provede reakcí sloučeniny připravené ve stupni (c) s alkylhalogenidem v přítomnosti baze.
14. 14. Způsob podle nároku 7^vyznačující se tím, že R znamená skupinu ze skupiny zahrnující ze skupiny zahrnující alkyl, alkenyl, cykloalkyl, heterocyklus, (heterocyklus)alkyl a alkylcykloalkyl; X a Y nezávisle při každém výskytu znamenají skupinu ze skupiny zahrnující chlor, fluor, dioxolano, vodík nebo alkoxy; A znamená -C; R₂ a R₃ znamenají nezávisle při každém výskytu vodík nebo společně tvoří cyklopropylovou skupinu, a n znamená 1.

    *···

    124 «· ·· « · u «

    9 * · · • * · *

    9 9 9 9

    Λ· « ·
15. 15. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že alkylační prostředek je cyklopentanon a alkylace se provede v přítomnosti kyantetrahydroboritanu sodného v methanolu.