CZ20002770A3 - Eye preparations - Google Patents
Eye preparations Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20002770A3 CZ20002770A3 CZ20002770A CZ20002770A CZ20002770A3 CZ 20002770 A3 CZ20002770 A3 CZ 20002770A3 CZ 20002770 A CZ20002770 A CZ 20002770A CZ 20002770 A CZ20002770 A CZ 20002770A CZ 20002770 A3 CZ20002770 A3 CZ 20002770A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- treatment
- ophthalmic composition
- corneal
- aldose reductase
- lesions
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 6
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 56
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 47
- 206010011026 Corneal lesion Diseases 0.000 claims abstract description 45
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 claims abstract description 30
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 claims abstract description 30
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 claims abstract description 29
- 239000003288 aldose reductase inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 27
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 25
- 229940118148 Aldose reductase inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 24
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims abstract description 23
- MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N glyceraldehyde Chemical compound OCC(O)C=O MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 54
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 7
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims description 4
- 239000003732 agents acting on the eye Substances 0.000 abstract description 2
- 229940125702 ophthalmic agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 33
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 30
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 29
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 25
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 22
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 19
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 19
- HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N alloxan Chemical compound O=C1NC(=O)C(=O)C(=O)N1 HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 15
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 13
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 13
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 12
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 8
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 6
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 5
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- ZIIHZVKHFWOENY-UHFFFAOYSA-N 5,5-dihydroxy-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound OC1(O)C(=O)NC(=O)NC1=O ZIIHZVKHFWOENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000016912 Aldehyde Reductase Human genes 0.000 description 4
- 108010053754 Aldehyde reductase Proteins 0.000 description 4
- MQFHAQDLMJYSIK-UHFFFAOYSA-N [3-[(4-bromo-2-fluorophenyl)methyl]-7-chloro-2,4-dioxoquinazolin-1-yl] acetate Chemical compound O=C1N(OC(=O)C)C2=CC(Cl)=CC=C2C(=O)N1CC1=CC=C(Br)C=C1F MQFHAQDLMJYSIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000002638 denervation Effects 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229940090865 aldose reductase inhibitors used in diabetes Drugs 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 3
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 3
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 3
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- -1 methylene, ethylene, trimethylene, propylene Chemical group 0.000 description 3
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 3
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 3
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 3
- 210000003582 temporal bone Anatomy 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- BBMCTIGTTCKYKF-UHFFFAOYSA-N 1-heptanol Chemical compound CCCCCCCO BBMCTIGTTCKYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 2
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 206010067776 Ocular pemphigoid Diseases 0.000 description 2
- 206010073938 Ophthalmic herpes simplex Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010036346 Posterior capsule opacification Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010038848 Retinal detachment Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 210000002294 anterior eye segment Anatomy 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 208000010217 blepharitis Diseases 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 201000010002 cicatricial pemphigoid Diseases 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 2
- 201000010666 keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 2
- 230000004264 retinal detachment Effects 0.000 description 2
- CRPGRUONUFDYBG-UHFFFAOYSA-N risarestat Chemical compound C1=C(OCC)C(OCCCCC)=CC=C1C1C(=O)NC(=O)S1 CRPGRUONUFDYBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- SEAQTHCVAGBRFY-INWYIAFRSA-N (2r,4s)-6-fluoro-2-methylspiro[2,3-dihydrochromene-4,5'-imidazolidine]-2',4'-dione Chemical compound C([C@H](OC1=CC=C(F)C=C11)C)[C@@]21NC(=O)NC2=O SEAQTHCVAGBRFY-INWYIAFRSA-N 0.000 description 1
- WAAPEIZFCHNLKK-UFBFGSQYSA-N (2s,4s)-6-fluoro-2',5'-dioxospiro[2,3-dihydrochromene-4,4'-imidazolidine]-2-carboxamide Chemical compound C([C@H](OC1=CC=C(F)C=C11)C(=O)N)[C@@]21NC(=O)NC2=O WAAPEIZFCHNLKK-UFBFGSQYSA-N 0.000 description 1
- QCCHBHSAIQIQGO-UHFFFAOYSA-N 2,7-difluorospiro[fluorene-9,5'-imidazolidine]-2',4'-dione Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2C2=CC=C(F)C=C2C21NC(=O)NC2=O QCCHBHSAIQIQGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLDJCRWXLDLJLO-UHFFFAOYSA-N 2-[2,8-di(propan-2-yl)-3-sulfanylidene-1,4-benzoxazin-4-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC=C2N(CC(O)=O)C(=S)C(C(C)C)OC2=C1C(C)C CLDJCRWXLDLJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKBFFDOJUKLQNY-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(4-bromo-2-fluorophenyl)methyl]-4-oxo-1-phthalazinyl]acetic acid Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(CC(=O)O)=NN1CC1=CC=C(Br)C=C1F LKBFFDOJUKLQNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVTXJGJDOHYFOX-UHFFFAOYSA-N 2h-1,4-benzoxazine Chemical compound C1=CC=C2N=CCOC2=C1 PVTXJGJDOHYFOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 1
- 206010011033 Corneal oedema Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015958 Eye pain Diseases 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027646 Miosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 206010034960 Photophobia Diseases 0.000 description 1
- NCXMLFZGDNKEPB-UHFFFAOYSA-N Pimaricin Natural products OC1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C=CC=CC=CC=CCC(C)OC(=O)C=CC2OC2CC(O)CC(O)(CC(O)C2C(O)=O)OC2C1 NCXMLFZGDNKEPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010061549 Sensation of foreign body Diseases 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 206010042033 Stevens-Johnson syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000168 Stevens-Johnson syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000695776 Thorichthys aureus Species 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 208000016807 X-linked intellectual disability-macrocephaly-macroorchidism syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- WSLOHMLGIVSUPR-UHFFFAOYSA-N adn-138 Chemical compound C1COC2=CC(Cl)=CC3=C2N1C(=O)C31CC(=O)NC1=O WSLOHMLGIVSUPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000000607 artificial tear Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000012865 aseptic processing Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000004045 bowman membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 201000004778 corneal edema Diseases 0.000 description 1
- 201000007717 corneal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N epalrestat Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C(/C)\C=C1/SC(=S)N(CC(O)=O)C1=O CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N 0.000 description 1
- 229950010170 epalrestat Drugs 0.000 description 1
- CHNUOJQWGUIOLD-UHFFFAOYSA-N epalrestate Natural products C=1C=CC=CC=1C=C(C)C=C1SC(=S)N(CC(O)=O)C1=O CHNUOJQWGUIOLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003560 epithelium corneal Anatomy 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 208000027993 eye symptom Diseases 0.000 description 1
- 210000002454 frontal bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000000609 ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229950007327 imirestat Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000030214 innervation Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 230000003447 ipsilateral effect Effects 0.000 description 1
- 210000004561 lacrimal apparatus Anatomy 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 230000003547 miosis Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- NCXMLFZGDNKEPB-FFPOYIOWSA-N natamycin Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C[C@@H](C)OC(=O)/C=C/[C@H]2O[C@@H]2C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 NCXMLFZGDNKEPB-FFPOYIOWSA-N 0.000 description 1
- 229960003255 natamycin Drugs 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 238000011017 operating method Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 230000001936 parietal effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229950010884 ponalrestat Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 210000001044 sensory neuron Anatomy 0.000 description 1
- 238000010008 shearing Methods 0.000 description 1
- 210000001154 skull base Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 1
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001474 sodium thiosulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- LXANPKRCLVQAOG-NSHDSACASA-N sorbinil Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2OCC[C@@]21NC(=O)NC2=O LXANPKRCLVQAOG-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 229950004311 sorbinil Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- LUBHDINQXIHVLS-UHFFFAOYSA-N tolrestat Chemical compound OC(=O)CN(C)C(=S)C1=CC=CC2=C(C(F)(F)F)C(OC)=CC=C21 LUBHDINQXIHVLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003069 tolrestat Drugs 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 229940072358 xylocaine Drugs 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Oční prostředky pro léčbu diabetických rohovkových lézí a/nebo pro léčbu snížené citlivosti rohovky obsahují jako aktivní složku sloučeninu obecného vzorce I, kde A a B jsou nezávisle nižší alkylen; a X , Y a Z jsou nezávisle halogen, nebo její farmakologicky přijatelnou sůl. Dále oční prostředky obsahujícíjako aktivní složku inhibitor aldosa-reduktasy, použitelné pro léčbu nediabetických rohovkových lézí, pro léčbu syndromu suchého oka a/nebo pro léčbu hypolakrimace.Ophthalmic agents for the treatment of diabetic corneal lesions and / or to treat the reduced corneal sensitivity as such the active ingredient the compound of formula I wherein A and B are independently lower alkylene; and X, Y and Z are independently halogen, or a pharmacologically acceptable salt thereof. Furthermore, eye care products containing an aldose reductase inhibitor as an active ingredient, useful for treating non-diabetic corneal lesions, pro treatment of dry eye and / or for the treatment of hypolacrimation.
Description
Oční prostředkyOphthalmic means
Oblast technikyTechnical field
Předkládaný vynález se týká očních prostředků, konkrétně prostředků určených pro léčbu lézí na rohovce, prostředků pro léčbu zhoršené citlivosti rohovky, prostředků pro léčbu syndromu suchého oka a prostředků pro léčbu hypolakrimace.The present invention relates to ophthalmic compositions, in particular compositions for treating corneal lesions, compositions for treating corneal deterioration, compositions for treating dry eye syndrome, and compositions for treating hypolacrimation.
Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION
Léze na rohovce jsou způsobeny defekty ve tkáni rohovky. Defekty epitelu obvykle způsobují subjektivní příznaky, včetně pocitu cizího tělesa v oku, bolesti oka, fotofobie, sekrece slz atd.. Defekty ve tkáni rohovky se nazývají epithalaxie nebo erose, pokud jsou omezeny pouze na epitel, a rohovkové vředy, pokud přesahují přes Bowmanovu membránu do parenchymu.Corneal lesions are caused by defects in corneal tissue. Epithelial defects usually cause subjective symptoms, including sensation of foreign body in the eye, eye pain, photophobia, tear secretion, etc. Defects in corneal tissue are called epithalaxia or erosion when limited to the epithelium, and corneal ulcers when they cross the Bowman membrane into the parenchyma.
Mnoho možných faktorů přispívá ke vzniku rohovkových lézí, včetně patologických faktorů, jako je diabetes, zánět, alergie, mikroorganismy (viry, bakterie, houby atd...) , chemických faktorů jako je cytotoxicita způsobená chemikáliemi, žíravý účinek kyselin nebo zásad, a fyzikálních faktorů jako je vysychání (syndrom suchého oka, atd...) a trauma způsobené cizím tělesem (kontaktními čočkami, atd...), spáleninami, atd... Nedávno bylo popsáno, že antiseptika obsažená v očních kapkách, jako je benzalkoniumchlorid a chlorbutanol, antibiotika aminoglykosidové řady, nesteroidní antiflogistika, IDU, pimaricin, atd., poškozují epitel rohovky.Many possible factors contribute to the development of corneal lesions, including pathological factors such as diabetes, inflammation, allergies, microorganisms (viruses, bacteria, fungi, etc.), chemical factors such as cytotoxicity caused by chemicals, caustic effect of acids or bases, and physical factors such as desiccation (dry eye syndrome, etc ...) and trauma caused by foreign bodies (contact lenses, etc ...), sunburn, etc ... Recently it has been reported that antiseptics contained in eye drops such as benzalkonium chloride and chlorobutanol, antibiotics of the aminoglycoside series, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, IDU, pimaricin, etc., damage the corneal epithelium.
Existují různé způsoby léčby, které se liší podle místa postižení a závažnosti rohovkových lézí. Kromě fyzikální • · • · • · · · • · léčby, jako je instilace mastí obsahujících antibiotika a aplikace tlakových očních obvazů, se v současné době používají terapeutické měkké oční čočky a superficiální punktura rohovky, instilace fibronektinu, kyseliny hyaluronové nebo vysoce osmotických činidel. Při léčbě komplikací diabetes mellitus bylo popsáno, že inhibitory aldosa-reduktasy jsou účinné v léčbě diabetických rohovkových lézí. Nicméně, například v případech, že příznaky se zhoršily tak, že došlo k odloučení keratoepitelu od parenchymu rohovky, není v současné době možno dosáhnout obnovení normálního stavu za použití terapeutických postupů popsaných výše. Proto jsou žádoucí takové způsoby léčby, které jsou účinné i u významně pokročilých rohovkových lézí, při kterých došlo k odloučení nebo defektům epitelu.There are various treatments that vary according to the site of the lesion and the severity of the corneal lesions. In addition to physical treatments such as the instillation of antibiotic-containing ointments and the application of pressurized eye bandages, therapeutic soft eye lenses and superficial corneal puncture, fibronectin instillation, hyaluronic acid or highly osmotic agents are currently used. In the treatment of complications of diabetes mellitus, aldose reductase inhibitors have been reported to be effective in the treatment of diabetic corneal lesions. However, for example, in cases where symptoms have aggravated by separation of keratoepithelium from the parenchyma of the cornea, it is currently not possible to restore the normal state using the therapeutic procedures described above. Therefore, methods of treatment that are effective in significantly advanced corneal lesions in which epithelial separation or defects have occurred are desirable.
Rohovka je jednou z nejcitlivějších tkání na povrchu těla a zakončení sensitivních nervů jsou umístěna v celé rohovce. Proto pokud zůstává citlivost rohovky normální, pociťuje pacient bolest způsobenou patologickými stavy nebo lézemi na rohovce. Pokud je citlivost rohovky snížená, tak nejsou přítomny žádné subjektivní příznaky a to způsobuje další zhoršování rohovkových lézí.The cornea is one of the most sensitive tissues on the body surface and the sensory nerve endings are located throughout the cornea. Therefore, if the corneal sensitivity remains normal, the patient experiences pain caused by pathological conditions or lesions on the cornea. When the corneal sensitivity is reduced, no subjective symptoms are present and this causes further worsening of the corneal lesions.
Mezi faktory, o kterých je známo, že zhoršují citlivost rohovky, patří stárnutí, onemocnění (například herpes na rohovce, diabetes atd...) , používání kontaktních čoček a oční chirurgické zákroky (chirurgické zákroky při kataraktě, transplantacích rohovky, při odlučování sítnice atd...) . Proto jsou žádoucí nejen terapeutické postupy, ale také preventivní postupy bránící progresi patologických stavů, například činidla, která mohou zlepšovat sníženou citlivost rohovky způs-obenou různými chorobami.Factors known to worsen corneal sensitivity include aging, disease (such as corneal herpes, diabetes, etc.), contact lens wear and eye surgery (cataract surgery, corneal transplantation, retinal detachment, etc.) ...). Therefore, not only therapeutic procedures but also preventive procedures preventing the progression of pathological conditions are desirable, for example agents that can improve the reduced susceptibility of the cornea caused by various diseases.
• 4 4 4• 4 4 4
4 • 444444
Jedním z očních příznaků, který je v poslední době středem zájmu, je syndrom suchého oka. Syndrom suchého oka je definován jako stav, při kterém je sníženo množství slz nebo při kterém je kvalita slz abnormální, bez ohledu na to, zda je keratokonjunktivální léze přítomná nebo nepřítomná (Yamada, N. et al., Folia Opthalmol. Jpn. 43: 1289-1293 (1992)), včetně syndromu suchého oka, který se vyskytuje při onemocněních jako je hypolakrimace, alakrimie, xeropthalmie, Sjógrenův syndrom, suchá keratokonjunktivitida, Stevens-Johnsonův syndrom, oční pemphigoid, marginální blepharitis, diabetes atd.... K syndromu suchého oka dochází po chirurgických zákrocích při kataraktě, nebo je spojen s alergickou konjunktivitidou atd..., a syndrom suchého oka se vyskytuje při hypolakrimaci způsobené intenzivní práci s obrazovkami nebo suchým vzduchem v klimatizovaných místnostech.One of the eye symptoms of recent interest is dry eye syndrome. Dry eye syndrome is defined as a condition in which the amount of tears is reduced or the quality of tears is abnormal, regardless of whether the keratoconjunctival lesion is present or absent (Yamada, N. et al., Folia Opthalmol. Jpn. 43: 1289-1293 (1992)), including dry eye syndrome, which occurs in diseases such as hypolacrimation, alakrimia, xeropthalmia, Sjögren's syndrome, dry keratoconjunctivitis, Stevens-Johnson syndrome, ocular pemphigoid, marginal blepharitis, diabetes etc. dry eye syndrome occurs after cataract surgery or is associated with allergic conjunctivitis etc ..., and dry eye syndrome occurs in hypolacrimation caused by intensive screen or dry air work in air-conditioned rooms.
Existují různé příčiny syndromu suchého oka, které zůstávají neidentifikované. Syndrom suchého oka je léčen pouze podáváním umělých slz pro zvýšení kvantity slz zadržovaných v konjunktiválním vaku, což zmírňuje subjektivní příznaky, nebo prevencí vysychání oka. Je žádoucí získání substancí, které umožní uspokojivou léčbu takových stavů, včetně zmírnění hypolakrimace.There are various causes of dry eye syndrome that remain unidentified. Dry eye syndrome is treated only by administering artificial tears to increase the quantity of tears retained in the conjunctival sac, which alleviates subjective symptoms, or preventing eye dryness. It is desirable to obtain substances that allow satisfactory treatment of such conditions, including alleviation of hypolacrimation.
Sekrece slz se dělí na bazální sekreci slz a na reflexní sekreci slz. Bazální sekrece slz je sekrece za normálního stavu, při kterém jsou oční víčka otevřená a předpokládá se, že je způsobena hlavně přídatnými slznými žlázami (Krauseho žlázou, Wolfringovou žlázou atd...) . Na druhé straně, reflexní sekrece slz je sekrece slz za přítomnosti určité stimulace na keratokonjunktiválním povrchu, nosní sliznici atd.,-nebo sekrece, která je spojena s mentálními změnami, jako je smutek a veselí. Předpokládá se, že je způsobena hlavními slznými • ·Tear secretion is divided into basal tear secretion and reflex tear secretion. Basal tear secretion is a normal secretion in which the eyelids are open and is believed to be mainly due to the lacrimal glands (Krause gland, Wolfring gland, etc.). On the other hand, reflex tear secretion is tear secretion in the presence of some stimulation on the keratoconjunctival surface, nasal mucosa etc., or secretion that is associated with mental changes such as sadness and merriment. It is believed to be caused by the main tear •
4 · ·4 · ·
4 4 44 4 4
44
žlázami. Proto je zejména významné zlepšení snížené bazální sekrece slz, tj. sekréce slz za normálního stavu, při kterém jsou oční víčka otevřená, protože tato bazální sekrece je odpovědná za příznaky syndromu suchého oka.glands. Therefore, the improvement in the decreased basal tear secretion, i.e. the tear secretion in the normal state in which the eyelids are open, is particularly significant, since this basal secretion is responsible for the symptoms of dry eye syndrome.
Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION
Předkládaný vynález se týká vyřešení problému popsaného výše a jedním předmětem předkládaného vynálezu je oční prostředek účinný v léčbě alespoň jednoho onemocnění vybraného ze skupiny skládající se z rohovkových lézí, snížené citlivosti rohovky, syndromu suchého oka a hypolakrimace.The present invention relates to a solution to the problem described above and one object of the present invention is an ophthalmic agent effective in treating at least one disease selected from the group consisting of corneal lesions, reduced corneal sensitivity, dry eye syndrome and hypolacrimation.
Vynálezci při svých výzkumech zjistili, že sloučeniny obecného vzorce (I) :In their investigations, the inventors have found that compounds of formula (I):
A-COOHA-COOH
kde A a B jsou nezávisle nižší alkylen, a X, Y a Z jsou nezávisle halogen, jsou výborně účinné při léčbě diabetických rohovkových lézí a snížené citlivosti rohovky.wherein A and B are independently lower alkylene, and X, Y and Z are independently halogen, are excellent in treating diabetic corneal lesions and reduced corneal sensitivity.
Vynálezci také zjistili, že sloučeniny, které mohou inhibovat aldosa-reduktasu, včetně sloučenin representovaných výše uvedeným obecným vzorcem (I), jsou vynikající v léčbě nejen diabetických rohovkových lézí, ale také nediabetických rohovkových lézí, a že tyto sloučeniny jsou vynikající ve zlepšení syndromu suchého oka, zejména hypolakrimace způsobené sníženou bazální sekrecí slz. Proto tyto sloučeniny dotvářejí předkládaný vynález.The inventors have also found that compounds that can inhibit aldose reductase, including compounds represented by the above formula (I), are excellent in the treatment of not only diabetic corneal lesions but also non-diabetic corneal lesions, and that these compounds are excellent in improving dry syndrome. eye, especially hypolacrimation caused by decreased basal tear secretion. Therefore, these compounds complete the present invention.
Vynález je podrobně popsán dále.The invention is described in detail below.
(1) Oční prostředek pro léčbu diabetických rohovkových lézí a/nebo pro léčbu snížené citlivosti rohovky, který obsahuje jako aktivní složku sloučeninu obecného vzorce (I):(1) An ophthalmic composition for the treatment of diabetic corneal lesions and / or for the treatment of reduced corneal sensitivity comprising, as an active ingredient, a compound of formula (I):
kde A a B jsou nezávisle nižší alkylen a X, Y a Z jsou nezávisle halogen ( ^sloučenina/'?, nebo její farmakologicky přijatelnou sůl.wherein A and B are independently lower alkylene and X, Y and Z are independently halogen (a compound (I)), or a pharmacologically acceptable salt thereof.
(2) Oční prostředek popsaný v (1), kde v obecném vzorci (I) jsou A a B nezávisle methylen, X je chlor, Y je brom a Z je fluor.(2) The ophthalmic composition described in (1), wherein in formula (I), A and B are independently methylene, X is chlorine, Y is bromine and Z is fluorine.
(3) Oční prostředek popsaný v (1) nebo (2), který je použit pro léčbu diabetických rohovkových lézí.(3) The ophthalmic composition described in (1) or (2), which is used to treat diabetic corneal lesions.
(4) Oční prostředek popsaný v (1) nebo (2), který je použit pro léčbu snížené citlivosti rohovky.(4) The ophthalmic composition described in (1) or (2), which is used to treat reduced corneal sensitivity.
(5) Oční prostředek popsaný v jakémkoliv z bodů (1) až (4), který je ve formě určené pro lokální podání do oka.(5) The ophthalmic composition described in any one of (1) to (4), which is in a form intended for topical administration to the eye.
(6) Oční prostředek pro léčbu nediabetických rohovkových hézí, který obsahuje jako aktivní slož-ku inhibitor aldosareduktasy.(6) An ophthalmic composition for the treatment of non-diabetic corneal edema comprising an aldose reductase inhibitor as an active ingredient.
♦ ·· «♦ ·· «
(7) Oční prostředek pro léčbu syndromu suchého oka, který obsahuje jako aktivní složku inhibitor aldosa-reduktasy.(7) An ophthalmic composition for the treatment of dry eye syndrome comprising an aldose reductase inhibitor as an active ingredient.
(8) Oční prostředek pro léčbu hypolakrimace, který obsahuje jako aktivní složku inhibitor aldosa-reduktasy.(8) An ophthalmic composition for the treatment of hypolacrimation comprising an aldose reductase inhibitor as an active ingredient.
(9) Oční prostředek popsaný v jakémkoliv z bodů (6) až (8), ve kterém je inhibitorem aldosa-reduktasy sloučenina obecného vzorce (I): A-COOH kde A a B jsou nezávisle nižší alkylen a X, Y a Z jsou nezávisle halogen, nebo její farmakologicky přijatelná sůl.(9) The ophthalmic composition described in any one of (6) to (8), wherein the aldose reductase inhibitor is a compound of formula (I): A-COOH wherein A and B are independently lower alkylene and X, Y and Z are independently halogen, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
(10) Oční prostředek popsaný v bodu (9), kde A a B jsou methylen, X je chlor, Y je brom a Z je fluor.(10) The ophthalmic composition of (9), wherein A and B are methylene, X is chlorine, Y is bromine and Z is fluorine.
(11) Oční prostředek popsaný v jakémkoliv z bodů (6) až (10), který je ve formě určené pro lokální podání do oka.(11) The ophthalmic composition described in any one of (6) to (10), which is in a form intended for topical administration to the eye.
(12) Způsob léčby diabetických rohovkových lézí a/nebo snížené citlivosti rohovky, který obsahuje podání účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I):(12) A method of treating diabetic corneal lesions and / or reduced corneal sensitivity, comprising administering an effective amount of a compound of formula (I):
A-COOHA-COOH
O (I)O (I)
9 ··« 99 ·· «9
9999 • 9 • 9 • 99999 • 9 • 9 • 9
99 · * kde A a B jsou nezávisle nižší alkylen a X, Y a Z jsou nezávisle halogen, nebo její farmakologicky přijatelné soli, jedinci, který potřebuje léčbu diabetických rohovkových lézí a/nebo snížené citlivosti rohovky.Wherein A and B are independently lower alkylene and X, Y and Z are independently halogen, or pharmacologically acceptable salts thereof, to an individual in need of treatment of diabetic corneal lesions and / or reduced corneal sensitivity.
(13) Způsob léčby nediabetických rohovkových lézí, který obsahuje podání účinného množství inhibitoru aldosa-reduktasy jedinci, který potřebuje léčbu nediabetické rohovkové léze.(13) A method of treating a non-diabetic corneal lesion comprising administering an effective amount of an aldose reductase inhibitor to an individual in need of treatment of a non-diabetic corneal lesion.
(14) Způsob léčby syndromu suchého oka, který obsahuje podání účinného množství inhibitoru aldosa-reduktasy jedinci, který potřebuje léčbu syndromu suchého oka.(14) A method of treating dry eye syndrome comprising administering an effective amount of an aldose reductase inhibitor to an individual in need of treating dry eye syndrome.
(15) Způsob léčby hypolakrimace, který obsahuje podání účinného množství inhibitoru aldosa-reduktasy jedinci, který potřebuje léčbu hypolakrimace.(15) A method of treating hypolacrimation comprising administering an effective amount of an aldose reductase inhibitor to an individual in need of treatment for hypolacrimation.
(16) Použití sloučeniny obecného vzorce (I):(16) Use of a compound of formula (I):
kde A a B jsou nezávisle nižší alkylen a X, Y a Z jsou nezávisle halogen, nebo její farmakologicky přijatelné soli, pro výrobu očního prostředku pro léčbu diabetických rohovkových lézí a/nebo snížené citlivosti rohovky.wherein A and B are independently lower alkylene and X, Y and Z are independently halogen, or pharmacologically acceptable salts thereof, for the manufacture of an ophthalmic composition for the treatment of diabetic corneal lesions and / or reduced corneal sensitivity.
(17) Použití inhibitoru aldosa-reduktasy pro výrobu očního prostředku pro léčbu nediabetických rohovkových lézí.(17) Use of an aldose reductase inhibitor for the manufacture of an ophthalmic composition for the treatment of non-diabetic corneal lesions.
·· ··· · ·· ··· ··· ··· · ·· ··· ·
····
9 9 ·9 9 ·
(18) Použití inhibitoru aldosa-reduktasy pro výrobu očního prostředku pro léčbu syndromu suchého oka.(18) Use of an aldose reductase inhibitor for the manufacture of an ophthalmic composition for the treatment of dry eye syndrome.
(19) Použití inhibitoru aldosa-reduktasy pro výrobu očního prostředku pro léčbu hypolakrimace.(19) Use of an aldose reductase inhibitor for the manufacture of an ophthalmic composition for the treatment of hypolacrimation.
Významy substituentů v obecném vzorci (I) jsou v předkládaném vynálezu definovány následujícím způsobem:The meanings of the substituents in formula (I) are defined in the present invention as follows:
A a B jsou nezávisle nižší alkylen. Termín nižší alkylen, jak je použit v předkládaném vynálezu, označuje přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně 1 až 4 atomy uhlíku. Jmenovitě do této skupiny patří methylen, ethylen, trimethylen, propylen a podobně, kdy nejvýhodnějšími z těchto skupin jsou methylen a ethylen.A and B are independently lower alkylene. The term lower alkylene as used herein refers to a straight or branched alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms. Namely, this group includes methylene, ethylene, trimethylene, propylene, and the like, with methylene and ethylene being the most preferred.
X, Y a Z jsou nezávisle halogen (chlor, brom, fluor a jod) a je výhodné, aby X byl chlor, Y brom a Z fluor.X, Y and Z are independently halogen (chloro, bromo, fluoro, and iodo) and it is preferred that X is chloro, Y is bromo and Z is fluoro.
V předkládaném vynálezu je zejména výhodná sloučenina vzorce (II):Particularly preferred in the present invention is a compound of formula (II):
N (II) ve které jsou A i B methylen, X je chlor, Y je brom a Z je fluor pro obecný vzorec (I), tj. [3-(4-brom-2-fluorbenzyl)-7-chlor-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-l-yl]acetat.N (II) wherein both A and B are methylene, X is chlorine, Y is bromine and Z is fluorine for formula (I), i.e. [3- (4-bromo-2-fluorobenzyl) -7-chloro-2 1,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-1-yl] acetate.
·♦ 9 99 9· ♦ 9 9 9
99
99
99 9 999 9 9
Sloučenina a její farmakologicky přijatelné sole obsažené v předkládaném vynálezu jako aktivní složky jsou všeobecně známé sloučeniny, které mohou být připraveny například způsobem, který je popsán v japonské zveřejněné patentové přihlášce bez průzkumu č. Sho 62-96476 (Evropská patentová přihláška č. 0218999, U.S. patent č. 4734419), nebo způsobem založeným na tomto způsobu.The compound and its pharmacologically acceptable salts contained in the present invention as active ingredients are well-known compounds, which can be prepared, for example, by the method described in Japanese Unexamined Patent Publication No. Sho 62-96476 (European Patent Application No. 0218999, US No. 4734419), or a method based thereon.
Farmakologicky přijatelné soli sloučenin podle předkládaného vynálezu zahrnují soli s bazickými sloučeninami, jako jsou anorganické baze (například soli sodíku, draslíku, vápníku, hořčíku, hliníku, amonné soli atd.) a organické baze (jako jsou například primární aminy jako je ethanolamin; sekundární aminy jako je diethylamin, diethanolamin, dicyklohexylamin, N,N'-dibenzylethylendiamin, atd.); terciární aminy jako je trimethylamin, triethylamin, pyridin, pikolin, triethanolamin atd.) a podobně.Pharmacologically acceptable salts of the compounds of the present invention include salts with basic compounds such as inorganic bases (e.g., sodium, potassium, calcium, magnesium, aluminum, ammonium salts, etc.) and organic bases (such as primary amines such as ethanolamine; secondary amines; such as diethylamine, diethanolamine, dicyclohexylamine, N, N'-dibenzylethylenediamine, etc.); tertiary amines such as trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, triethanolamine, etc.) and the like.
Sloučeniny a jejich farmakologicky přijatelné soli jsou účinné v prevenci, léčbě, zpomalení/zastavení vývoje příznaků diabetických rohovkových lézí, a ve zlepšení snížené citlivosti rohovky u savců včetně lidí, skotu, koní, psů, myší, krys atd., když jsou aktivní složkou očního prostředku obsahujícího přípravky pro léčbu diabetických rohovkových lézí a/nebo přípravků pro léčbu snížené citlivosti rohovky u savců.The compounds and their pharmacologically acceptable salts are effective in preventing, treating, slowing / arresting the development of symptoms of diabetic corneal lesions, and in improving reduced corneal sensitivity in mammals including humans, cattle, horses, dogs, mice, rats, etc. a composition comprising formulations for the treatment of diabetic corneal lesions and / or formulations for the treatment of reduced corneal sensitivity in mammals.
Předkládaný vynález-také poskytuje oční prostředky, ve kterých je aktivní složkou inhibitor aldosa-reduktasy. Skutečnost, že sloučeniny, které inhibují aldosa-reduktasu, jsou účinné při léčbě nediabetických rohovkových lézí, stejně jako příznaků syndromu suchého oka, zejména hypolakrimace způsobené sníženou bazální sekrecí slz, je novým objevem.The present invention also provides ophthalmic compositions wherein the active ingredient is an aldose reductase inhibitor. The fact that compounds that inhibit aldose reductase are effective in the treatment of non-diabetic corneal lesions, as well as the symptoms of dry eye syndrome, particularly hypolacrimation caused by reduced basal tear secretion, is a new discovery.
«<· 9999 99 9999 ·· 99«<· 9900 99 9900 ·· 99
9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9
99999 99 · ·· ··99999 99 · ·· ··
Inhibitory aldosa-reduktasy použité v předkládaném vynálezu jako aktivní složky nejsou specifikovány, pokud mohou inhibovat aldosa-reduktasu, a jsou uvedeny například jako sloučeniny obecného vzorce (I), zejména sloučeniny obecného vzorce (II), jmenovitě epalrestat, ponalrestat, tolrestat, sorbinil, methosorbinil, imirestat, kyselina 2,3-dihydro-2,8-bis(1-methylethyl)-3-thioxo-4H-l,4-benzoxazin-4-octová (AD5467), 6-fluor-2,3-dihydro-2',5'-dioxo(2S-cis)-spiro[4H-1benzpyran-4,4'-imidazolidin]-2-karboxyamid (SNK-860), 8-chlor2 ',3'-dihydrospiro[pyrolizin-3,6'(5H)-pyrolo[1,2,3-de] [1,4]benzoxazin]2,5,5 '-trion (ADN 138), a 5-(3-ethoxy-4pentyloxyfenyl)-2,4-thiazolidindion (CT-112), atd. Zejména výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce (I), hlavně sloučeniny obecného vzorce (II).The aldose reductase inhibitors used as active ingredients in the present invention are not specified insofar as they can inhibit aldose reductase and are listed, for example, as compounds of formula (I), in particular compounds of formula (II), namely epalrestat, ponalrestat, tolrestat, sorbinil, methosorbinil, imirestat, 2,3-dihydro-2,8-bis (1-methylethyl) -3-thioxo-4H-1,4-benzoxazine-4-acetic acid (AD5467), 6-fluoro-2,3-dihydro -2 ', 5'-dioxo (2S-cis) -spiro [4H-1-benzpyran-4,4'-imidazolidine] -2-carboxyamide (SNK-860), 8-chloro2', 3'-dihydrospiro [pyrrolizine-3] 6 '(5H) -pyrrolo [1,2,3-de] [1,4] benzoxazine] 2,5,5'-trione (ADN 138), and 5- (3-ethoxy-4-pentyloxyphenyl) -2, 4-thiazolidinedione (CT-112), etc. Especially preferred are compounds of formula (I), especially compounds of formula (II).
Inhibitory aldosa-reduktasy jsou účinné v prevencí, léčbě, zpomalení/zastavení vývoje příznaků diabetických rohovkových lézí, a v léčbě příznaků syndromu suchého oka, zejména ve zlepšení hypolakrimace včetně snížení bazální sekrece slz u savců včetně lidí, skotu, koní, psů, myší, kryj· atd.... Jsou aktivní složkou očního prostředku pro savce obsahujícího přípravky pro léčbu nediabetických rohovkových lézí, pro léčbu syndromu suchého oka a/nebo pro léčbu hypolakrimace.Aldose reductase inhibitors are effective in preventing, treating, slowing / arresting the development of symptoms of diabetic corneal lesions, and in treating symptoms of dry eye syndrome, in particular in improving hypolacrimation including reducing basal tear secretion in mammals including humans, cattle, horses, dogs, mice, They are an active ingredient of a mammalian ophthalmic formulation comprising compositions for treating non-diabetic corneal lesions, for treating dry eye syndrome and / or for treating hypolacrimation.
Jak je zde použit, označuje termín diabetické rohovkové léze různé léze na rohovce vznikající v důsledku diabetes mellitus, včetně diabetické superficiální keratoepiteliosy, diabetických recidivujících erosí keratoepitelu a pozdních poškození keratoepitelu při diabetů. Termín nediabetické rohovkové léze označuje léze způsobené patologickými stavy jinými než je diabetes mellitus, jako je zánět, alergie, mikroorganismy, chemické sloučeniny, leptavý účinek kyselin a ·· ·♦· · zásad, sucho, cizí tělesa, spáleniny a podobně. Termín snížená citlivost rohovky, jak je zde použit, označuje patologické stavy, při kterých je citlivost rohovky snížena v důsledku stárnutí, onemocnění jako je herpes na rohovce a diabetes a podobně, používání kontaktních čoček a oftalmologické chirurgické zákroky (například chirurgické zákroky při kataraktě, transplantaci rohovky, odlučování sítnice a podobně). Mezi onemocnění spojená se syndromem suchého oka patří, jak bylo uvedeno výše, hypolakrimace, alakrimie, xeropthalmie, Sjďgrenův syndrom, suchá keratokonjunktivitida, Steven-Johnsonův syndrom, oční pemphigoid, marginální blepharitis, diabetes a podobně, a syndrom suchého oka se vyskytuje také po chirurgickém výkonu prováděném pro kataraktu a při alergické konjunktivitidě a podobně. Syndrom suchého oka je pozorován při hypolakrimaci způsobené intenzivní prací s monitory nebo suchým vzduchem v klimatizovaných místnostech. Hypolakrimace označuje abnormální (sníženou nebo nepřítomnou) sekreci slz způsobenou stejnými příčinami, včetně abnormální bazální sekrece slz.As used herein, the term diabetic corneal lesions refers to various lesions on the cornea resulting from diabetes mellitus, including diabetic superficial keratoepitheliasis, diabetic recurrent keratoepithelial erosions, and late keratoepithelial lesions in diabetes. The term non-diabetic corneal lesions refers to lesions caused by pathological conditions other than diabetes mellitus such as inflammation, allergies, microorganisms, chemical compounds, acid corrosivity and alkali, drought, foreign bodies, burns and the like. The term reduced corneal sensitivity as used herein refers to pathologies in which corneal sensitivity is reduced due to aging, diseases such as corneal herpes and diabetes and the like, use of contact lenses, and ophthalmic surgical procedures (e.g. cataract surgery, transplantation) cornea, retinal detachment and the like). Diseases associated with dry eye syndrome include hypolacrimation, alacrimia, xeropthalmia, Sodgren's syndrome, dry keratoconjunctivitis, Steven-Johnson syndrome, ocular pemphigoid, marginal blepharitis, diabetes, and the like, as noted above, and dry eye syndrome also occurs after cataract and allergic conjunctivitis and the like. Dry eye syndrome is observed in hypolacrimation caused by intensive work with monitors or dry air in air-conditioned rooms. Hypolacrimation refers to abnormal (decreased or absent) tear secretion caused by the same causes, including abnormal basal tear secretion.
Léčba očním prostředkem zahrnuje všechny kontroly, včetně prevence, léčby, zmírnění, zatavení vývoje atd. Léčba rohovkových lézí je také účinná u úporných rohovkových lézí v pokročilém stadiu, tj. při pokročilých erosích nebo při odlučování.Ophthalmic treatment includes all controls, including prevention, treatment, amelioration, developmental arrest, etc. The treatment of corneal lesions is also effective for severe corneal lesions at an advanced stage, i.e., advanced erosions or separation.
Oční prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být podány orálně nebo parenterálně, ale zejména výhodné je použití prostředků pro lokální oční podání, protože takové podání neovlivňuje jiné oblasti kardiovaskulárního systému a má vyšší-účinnost.The ophthalmic compositions of the present invention may be administered orally or parenterally, but the use of topical ophthalmic compositions is particularly preferred as such administration does not affect other areas of the cardiovascular system and has higher efficacy.
• 9 9 99 9 9* «·«· 9«• 9 9 99 9 9 *
9 9 9 9 99» •9 999 9999 9 9 9 99 »• 9 999 999
99
999 9 9998 9 9
9 99 9
99
Mezi takové dávkové formy patří oční kapky, oční masti, prášky, granule, tablety, kapsle, injekce atd.; z těchto dávkových forem jsou nejvýhodnější oční kapky a oční masti. Příprava takových dávkových forem může být provedena běžnými prostředky.Such dosage forms include eye drops, eye ointments, powders, granules, tablets, capsules, injections, etc .; of these dosage forms, eye drops and eye ointments are most preferred. The preparation of such dosage forms can be carried out by conventional means.
Vodnými roztoky a ředidly pro suspenze použité v přípravě očních kapek jsou destilovaná voda, fyziologický salinický roztok a podobně, a nevodnými roztoky a ředidly pro suspenze jsou rostlinný olej, kapalný parafin, anorganické oleje, propylenglykol, p-oktyldodekanol atd.Aqueous solutions and diluents for suspensions used in the preparation of eye drops are distilled water, saline and the like, and non-aqueous solutions and diluents for suspensions are vegetable oil, liquid paraffin, inorganic oils, propylene glycol, p-octyldodecanol, etc.
Dále mohou být v očních kapkách obsaženy volitelná pomocná činidla, včetně pufrovacích činidel, činidel upravujících izotonicitu roztoku, konzervačních činidel, zahušťovacích činidel, stabilizačních činidel, antioxidačních činidel, činidel upravujících pH, chelačních činidel atd. Pufrovací činidla jsou přidávána pro udržení konstantního pH, například mezi 5,0 a 8,0, a patří mezi ně boritanový pufr, citratový pufr, vinanový pufr, fosfátový pufr, octanový pufr a podobně. Takový pufr je přidán v množství, které je vhodné pro pufrování, tj. které udrží hodnotu pH konstantní v rozmezí popsaném výše.Additionally, optional adjuvants may be included in the eye drops, including buffering agents, solution isotonicity agents, preservatives, thickeners, stabilizing agents, antioxidants, pH adjusting agents, chelating agents, etc. Buffering agents are added to maintain a constant pH, e.g. between 5.0 and 8.0, and include borate buffer, citrate buffer, tartrate buffer, phosphate buffer, acetate buffer, and the like. Such a buffer is added in an amount that is suitable for buffering, i.e., that keeps the pH constant within the range described above.
Činidla upravující izotonicitu jsou přidávána proto, aby byl prostředek izotonický se slzami, a patří mezi ně cukry jako je glukosa, manitol, sorbitol a podobně; polyfunkční alkoholy, jako je glycerol, polyethylenglykol, propylenglykol atd.; a soli jako je chlorid sodný, citrát sodný atd.. Takové činidlo upravující izotonicitu roztoku je přidáno v množství, které upraví osmotický tlak očních kapek tak, aby byl stejný jako osmotický tlak slz; Použitými konzervačními činidly jsou benzalkoniumchlorid, parabeny, chlorbutanol atd. Jak bylo ·· «·»·Isotonicity agents are added to render the composition isotonic with tears and include sugars such as glucose, mannitol, sorbitol, and the like; polyfunctional alcohols such as glycerol, polyethylene glycol, propylene glycol, etc .; and salts such as sodium chloride, sodium citrate, etc. Such an isotonicity adjusting agent is added in an amount that adjusts the osmotic pressure of the eye drops to be the same as the tonic osmotic pressure; The preservatives used are benzalkonium chloride, parabens, chlorobutanol, etc. As was ·· «·» ·
99999999
99
99 9 999 9 9
9 99 9
99
9 99 9
9 99 9
uvedeno výše, bylo popsáno, že některá konzervační činidla, jako je benzalkoniumchlorid, chlorbutanol atd., poškozují rohovku, ale tato konzervační činidla mohou být použita, protože prostředky podle předkládaného vynálezu zlepšují rohovkové léze.mentioned above, it has been described that some preservatives, such as benzalkonium chloride, chlorobutanol, etc., damage the cornea, but these preservatives may be used because the compositions of the present invention ameliorate corneal lesions.
Mezi zahušťovací činidla, která mohou být použita, patří glycerol, karboxymethylcelulosa, karboxyvinylpolymery atd.; mezi stabilizační činidla patří sirník sodný, propylenglykol a podobně; mezi antioxidační činidla patří kyselina askorbová, askorbat sodný, tokoferol, thiosulfat sodný a podobně; mezi činidla upravující pH patří kyselina chlorovodíková, kyselina citrónová, kyselina fosforečná, kyselina octová, kyselina vinná, hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, atd.; a mezi chelační činidla patří edetat sodný, citrát sodný, atd.Thickening agents that may be used include glycerol, carboxymethylcellulose, carboxyvinyl polymers, etc .; stabilizing agents include sodium sulfide, propylene glycol, and the like; antioxidants include ascorbic acid, sodium ascorbate, tocopherol, sodium thiosulfate and the like; pH adjusting agents include hydrochloric acid, citric acid, phosphoric acid, acetic acid, tartaric acid, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, sodium bicarbonate, etc .; and chelating agents include sodium edetate, sodium citrate, etc.
Oční kapky se připravují zpracováním za aseptických podmínek, nebo je v kterémkoliv vhodném stadiu přípravy provedena sterilizace.The eye drops are prepared by aseptic processing or sterilization is performed at any suitable stage of preparation.
Oční masti mohou být asepticky připraveny smísením aktivních složek v bázi, která je obvykle používána pro přípravu očních mastí, a potom zpracováním do formy farmaceutického prostředku za použití běžných postupů. Baze pro oční masti jsou například vazelína, jelene 50, plastibaze, makrogol, atd., a pro zvýšení hydrofilnosti mohou být přidány surfaktanty. Oční masti mohou také v případě potřeby obsahovat pomocná činidla, jako jsou například konzervační činidla.Ophthalmic ointments may be aseptically prepared by mixing the active ingredients in a base that is usually used to prepare ophthalmic ointments, and then processing it into a pharmaceutical composition using conventional techniques. Bases for eye ointments are, for example, petrolatum, deer 50, plastibase, macrogol, etc., and surfactants may be added to increase hydrophilicity. Ointments may also contain adjuvants, such as preservatives, if desired.
Dále, složky s farmakologickou aktivitou jinou než mají složky podle předkládaného vynálezu mohou být v případě potřeby přidány k farmaceutickým prostředkům podleFurther, ingredients with pharmacological activity other than those of the present invention may be added to the pharmaceutical compositions of the present invention, if desired.
994«994 «
9« «···9 «« ···
9» »9 • · · 4 99 »» 9 •
4 4 4 4 • 4 9 4 4 44 4 4 4 4
4 4 4 44 4 4 4
99 94 předkládaného vynálezu, pokud jsou kompatibilní s účelem předkládaného vynálezu.99 94 of the present invention as long as they are compatible with the purpose of the present invention.
Dávka a dávkování aktivní složky podle předkládaného vynálezu se liší podle příznaků léčeného onemocnění, podle věku a tělesné hmotnosti pacienta, podle dávkové formy, trvání léčby, požadovaného terapeutického účinku atd. Obecně, při lokálním podání do oka je dosaženo uspokojivého výsledku u dospělých v případě použití očních kapek obsahujících 0,001 až 10,0% (hmot./obj.), lépe 0,01 až 1,0% (hmot./obj.) sloučeniny podle předkládaného vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo inhibitoru aldosa-reduktasy, kde tento prostředek může být podán do oka několikrát, výhodně 1- až 6krát za den, obvykle 1 až 4 kapky na jedno podání, a v případě použití oční masti je uspokojivého výsledku dosaženo při použití prostředku obsahujícího 0,001 až 10,0% (hmot./obj.), lépe 0,01 až 1,0% (hmot./obj.) sloučeniny podle předkládaného vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo inhibitoru aldosa-reduktasy, kde tento prostředek může být podán do oka několikrát, výhodně 1- až 6-krát za den.The dosage and dosage of the active ingredient of the present invention will vary according to the symptoms of the disease being treated, the age and body weight of the patient, the dosage form, duration of treatment, therapeutic effect desired, etc. In general, topical ocular administration achieves satisfactory results in adults eye drops comprising 0.001 to 10.0% (w / v), preferably 0.01 to 1.0% (w / v) of a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt or aldose reductase inhibitor thereof, the composition may be administered to the eye several times, preferably 1- to 6 times per day, usually 1 to 4 drops per administration, and in the case of an eye ointment, a satisfactory result is obtained using a composition comprising 0.001 to 10.0% (w / v) , preferably 0.01 to 1.0% (w / v) of a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt or inhibition thereof aldose reductase receptor, wherein the composition can be administered to the eye several times, preferably 1- to 6-times a day.
V předkládaném vynálezu může prostředek obsahovat jednu aktivní složku samostatně nebo kombinaci dvou a více aktivních složek. V prostředku obsahujícím dvě nebo více aktivních složek je množství každé složky stanoveno podle terapeutického účinku každé složky a podle bezpečnosti každé složky.In the present invention, the composition may comprise one active ingredient alone or a combination of two or more active ingredients. In a composition comprising two or more active ingredients, the amount of each ingredient is determined by the therapeutic effect of each ingredient and the safety of each ingredient.
Příklady provedení vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Předkládaný vynález je dále popsán na příkladech uvedených dále, které nijak neomezují rozsah předkládaného vynálezu.The present invention is further described by the examples below, which do not limit the scope of the present invention.
·* 9 · « • 9 9 ·9 9
9 « « « • 9 · · •4*9 9 99 «9 ·9«99 «« · 9 · 4 4 * 9 9 99 9 9 9 9 9 9
9·99 »4 • » · · · • 9 · 9 9 • » 9 9 9 99 · 99 4 9 9 9 9 9 9 9
9 9 4 99
9 4 4 99 4 4 8
Příklad 1: Ovlivnění hojení defektu vzniklého odloučením keratoepitelu u králíků s diabetem indukovaným alloxanemExample 1: Influencing the healing of a keratoepithelial defect in alloxan-induced diabetes rabbits
1. Testovaná zvířata a postupy pro indukci diabetů mg/kg monohydrátu alloxanu (šarže č. DLJ5619, mol. hmot. 160,09; Wako Pure Chemical Industries, LTD.) se rozpustí ve 2 ml· fyziologického roztoku a roztok se jednorázově intravenosně podá samcům japonských albinických králíků (Std: JW/CSK) (stáří 11 týdnů) pro indukci diabetů.1. Test animals and procedures for inducing diabetes mg / kg alloxane monohydrate (lot no. DLJ5619, MW 160.09; Wako Pure Chemical Industries, LTD.) Are dissolved in 2 ml of saline and intravenously administered once. male Japanese albino rabbits (Std: JW / CSK) (11 weeks old) for induction of diabetes.
Hladina glukosy v krvi se určovala jednou týdně po podání monohydrátu alloxanu: průměrná koncentrace glukosy v krvi se zvýšila z 142,2 ± 4,7 mg/dl (průměr ± SE; stejné hodnoty jsou uvedeny dále) před podáním na 522,5 ± 13,7 mg/dl v prvním týdnu a tato zvýšená koncentrace přetrvávala. Zvířata s tímto diabetem indukovaným alloxanem byla použita v pokusu.Blood glucose levels were determined weekly after alloxane monohydrate administration: mean blood glucose concentrations increased from 142.2 ± 4.7 mg / dl (mean ± SE; the same values are given below) to 522.5 ± 13 prior to administration. , 7 mg / dl in the first week and this elevated concentration persisted. Animals with this alloxan-induced diabetes were used in the experiment.
2. Odlučování keratoepitelu2. Separation of keratoepithelium
Za anestesie nembutalem byl okrouhlý filtrační papír TOYO č. 2 o průměru 7,0 mm zvlhčený 7 μΐ n-heptanolu přiložen na dobu 1 minuty na centrální část rohovky a keratoepitel byl odloučen odstraněním filtračního papíru z rohovky. Potom byl povrch rány způsobené odloučením epitelu důkladně vypláchnut fyziologickým roztokem.Under nembutal anesthesia, a 7.0 mm diameter TOYO # 2 round filter paper moistened with 7 μΐ n-heptanol was applied to the central portion of the cornea for 1 minute, and the keratoepith was removed by removing the filter paper from the cornea. Then, the wound surface caused by epithelial separation was thoroughly rinsed with saline.
3. Měření plochy rány vzniklé odloučením keratoepitelu3. Measurement of wound area resulting from keratoepithelial separation
Rohovka byla nabarvena fluoresceinem a byly provedeny fotografie předního očního segmentu za použití Medical Nifctor Lens se žlutým filtrem (Kodak WRATTEN č. 12) a blesku s modrým »4 4444 • · • · ··»« · ·« • · • <» • · ·The cornea was stained with fluorescein and photos were taken of the anterior eye segment using Medical Nifctor Lens with a yellow filter (Kodak WRATTEN # 12) and blue flash. · ·
44
4« '4444 '' 444
444 ·· • 4 • 4 4444 ·· • 4 • 4 4
4 4 • 4 44 4 4
4 4 filtrem (Kodak WRATTEN č. 47). Na stejně zvětšených promítnutých fotografiích byla nabarvená plocha změřena planimetrem. Tato plocha byla považována za plochu rány způsobené odloučením keratoepitelu (nereparovaný region).4 4 filter (Kodak WRATTEN No. 47). In the equally enlarged projected photographs, the colored area was measured with a planimeter. This area was considered to be the wound area caused by the separation of the keratoepithelium (unrepaired region).
Testovaná substance byla aplikována každé 4 hodiny po odloučení keratoepitelu (první aplikace byla provedena bezprostředně po odloučení keratoepitelu).The test substance was applied every 4 hours after keratoepithelial separation (the first application was performed immediately after keratoepithelial separation).
Dvanáct hodin po odloučení keratoepitelu byla měřena plocha defektu. Potom byla vypočítána její relativní velikost vzhledem k ploše defektu bezprostředně po odloučení keratoepitelu, která byla považována za 100%. Tato relativní hodnota byla použita pro hodnocení rozsahu reparace.Twelve hours after keratoepithelial separation, the defect area was measured. Its relative size to the defect area immediately after keratoepithelial separation was then calculated, which was considered 100%. This relative value was used to assess the extent of repair.
4. Způsob podání4. Method of administration
Sloučenina vzorce II, tj. [3-(4-brom-2-fluorbenzyl)-7-chlor-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-l-yl]acetat, aktivní sloučenina podle předkládaného vynálezu, byla použita pro přípravu 0,1% očních kapek a tyto oční kapky byly použity jako testovací substance. Kontrolními kapkami byly kapky obsahující vehikulum, pouze bez aktivní složky.Compound of Formula II, ie [3- (4-bromo-2-fluorobenzyl) -7-chloro-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-1-yl] acetate, active compound of the present invention was used to prepare 0.1% eye drops and these eye drops were used as test substance. Control drops were vehicle-containing drops without active ingredient only.
Každé 4 hodiny od odloučení keratoepitelu byla aplikována testovaná substance v dávce 30 μΐ/oko do jednoho oka králíka za použití pipety, zatímco kontrolní substance byla aplikována do kontralaterálního oka.Every 4 hours after keratoepithelial separation, the test substance was applied at 30 μΐ / eye to one rabbit eye using a pipette, while the control substance was applied to the contralateral eye.
5. Statistická analýza5. Statistical analysis
Plocha nereparované rány v oku ošetřeném testovanou substancí byla srovnávána se stejnou plochou v oku ošetřeném • · • · kontrolním roztokem za použití Student t-testu. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.The area of unrepaired wound in the eye treated with the test substance was compared to the same area in the eye treated with the control solution using the Student t-test. The results are shown in Table 1.
Tabulka 1Table 1
*p < 0,05* p <0.05
Rozdíl byl statisticky významný, protože hladina významnosti byla nižší než 5%.The difference was statistically significant because the significance level was less than 5%.
Příklad 2: Ovlivnění hojení defektu vzniklého odloučením keratoepitelu u normálních králíkůExample 2: Influencing the healing of the keratoepithelial defect in normal rabbits
V příkladu 1 bylo zkoumáno ovlivnění hojení u králíků s diabetem indukovaným alloxanem, zatímco v tomto příkladu bylo zkoumáno ovlivnění hojení u normálních (nediabetických) králíků.In Example 1, the effect of healing was investigated in rabbits with alloxan-induced diabetes, while in this example the effect of healing was investigated in normal (non-diabetic) rabbits.
1. Testovaná zvířata1. Test animals
10-týdnů staří samci králíků New Zealand White (o hmotnosti 2,07 ± 0,11 kg; průměrná hmotnost na počátku pokusu) se nechali aklimatizovat po dobu 7 dnů, během kterých byly sledovány různé příznaky, včetně průjmu a tělesné hmotnosti atd., a také byl pozorován přední oční segment. Pouze zvířata bez jakýchkoliv abnormalit byla použita v pokusu.10-week-old male New Zealand White rabbits (2.07 ± 0.11 kg; mean weight at baseline) were allowed to acclimate for 7 days during which various symptoms were observed including diarrhea and body weight, etc., and anterior eye segment was also observed. Only animals without any abnormalities were used in the experiment.
2. Odlučování keratoepitelu2. Separation of keratoepithelium
99 999 9
9999 9 999900 9 99
Defekty způsobené odlučováním keratoepitelu byly připraveny způsobem popsaným v příkladu 1.Defects caused by keratoepithelial separation were prepared as described in Example 1.
3. Měření plochy rány vzniklé odloučením keratoepitelu3. Measurement of wound area resulting from keratoepithelial separation
Testovaná substance byla aplikována každé 4 hodiny po odloučení keratoepitelu (první aplikace byla provedena bezprostředně po odloučení keratoepitelu).The test substance was applied every 4 hours after keratoepithelial separation (the first application was performed immediately after keratoepithelial separation).
Dvanáct hodin po odloučení keratoepitelu byla měřena plocha defektu. Potom byla vypočítána její relativní velikost vzhledem k ploše defektu bezprostředně po odloučení keratoepitelu, která byla považována za 100%. Tato relativní hodnota byla použita pro hodnocení rozsahu reparace. Plocha defektu vzniklého odloučením keratoepitelu byla měřena způsobem popsaným v příkladu 1.Twelve hours after keratoepithelial separation, the defect area was measured. Its relative size to the defect area immediately after keratoepithelial separation was then calculated, which was considered 100%. This relative value was used to assess the extent of repair. The area of the keratoepithelial defect was measured as described in Example 1.
4. Způsob podání [3-(4-brom-2-fluorbenzyl)-7-chlor-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-l-yl]acetat, aktivní sloučenina podle předkládaného vynálezu mající inhibiční účinek na aldosareduktasu, byl použit pro přípravu 0,2% očních kapek a tyto oční kapky byly použity jako testovací substance. Kontrolními kapkami byly kapky obsahující vehikulum, pouze bez aktivní složky.4. Method of administration of [3- (4-bromo-2-fluorobenzyl) -7-chloro-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-1-yl] acetate, active compound of the present invention having inhibitory activity an effect on aldosareductase was used to prepare 0.2% eye drops and these eye drops were used as test substances. Control drops were vehicle-containing drops without active ingredient only.
Každé 4 hodiny od odloučení keratoepitelu byla aplikována testovaná substance v dávce 30 μΐ/oko do jednoho oka králíka za použití pipety, zatímco kontrolní substance byla aplikována do kontralaterálního oka.Every 4 hours after keratoepithelial separation, the test substance was applied at 30 μΐ / eye to one rabbit eye using a pipette, while the control substance was applied to the contralateral eye.
5. Statistická analýza • · • · · · • · · ·5. Statistical analysis
Plocha nereparované rány v oku ošetřeném testovanou substancí byla srovnávána se stejnou plochou v oku ošetřeném kontrolním roztokem za použití Student t-testu. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.The area of unrepaired wound in the eye treated with the test substance was compared to the same area in the eye treated with the control solution using the Student t-test. The results are shown in Table 2.
Tabulka 2Table 2
**p < 0,01** p < 0.01
Rozdíl byl statisticky významný, protože hladina významnosti byla nižší než 1%.The difference was statistically significant because the significance level was less than 1%.
Příklad 3: Ovlivnění snížené citlivosti rohovky a hypolakrimace u králíků s diabetes mellitus indukovaným alloxanemExample 3: Effect on decreased corneal sensitivity and hypolacrimation in rabbits with alloxan-induced diabetes mellitus
1. Testovaná zvířata a postupy pro indukci diabetů mg/kg monohydrátu alloxanu (šarže č. DLJ5619, mol. hmot.Test Animals and Procedures for Inducing Diabetes mg / kg Alloxane Monohydrate (Lot # DLJ5619, mol% wt.
160,09; Wako Pure Chemical Industries, LTD.) se rozpustil ve 2 ml fyziologického roztoku a roztok se jednorázově intravenosně podal samcům japonských albinických králíků (Std: JW/CSK) (stáří 11 týdnů) pro indukci diabetů.160.09; Wako Pure Chemical Industries, LTD.) Was dissolved in 2 ml saline and the solution was administered intravenously intravenously to male Japanese albino rabbits (Std: JW / CSK) (11 weeks old) for induction of diabetes.
Hladina glukosy v krvi se určovala jednou týdně, celkem 4krát, po podání monohydrátu alloxanu: zvířata s koncentrací glukosy v krvi vyšší než 300 mg/dl nebo více byla považována za zvířata s diabetes mellitus a byla použita v tomto pokusu.Blood glucose levels were determined once a week for a total of 4 times after administration of alloxane monohydrate: animals with blood glucose concentrations greater than 300 mg / dl or more were considered to be diabetes mellitus animals and were used in this experiment.
• ·· ·• ·· ·
2. Způsob podání [3-(4-brom-2-fluorbenzyl)-7-chlor-2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinazolin-l-yl]acetat, aktivní sloučenina podle předkládaného vynálezu mající inhibiční účinek na aldosareduktasu, byl použit pro přípravu 0,3% očních kapek a tyto oční kapky byly použity jako testovací substance. Kontrolními kapkami byly kapky obsahující vehikulum, pouze bez aktivní složky.Method of Administration [3- (4-bromo-2-fluorobenzyl) -7-chloro-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-1-yl] acetate, active compound of the present invention having inhibitory activity an effect on aldosareductase was used to prepare 0.3% eye drops and these eye drops were used as a test substance. Control drops were vehicle-containing drops without active ingredient only.
V době intravenosního podání alloxanu bylo léčivo aplikováno do obou očí v dávce 30 μΐ/oko čtyřikrát během 4 po sobě jdoucích týdnů. Šestnáct očí od 8 zvířat v každé skupině ošetřené testovanou substancí a kontrolní substancí bylo testováno na citlivost rohovky a na sekreci slz následujícím způsobem.At the time of intravenous administration of alloxan, the drug was administered to both eyes at 30 μ 30 / eye four times over 4 consecutive weeks. Sixteen eyes from 8 animals in each test substance and control substance treated group were tested for corneal sensitivity and tear secretion as follows.
3. Testování citlivosti rohovky3. Corneal sensitivity testing
Jednu hodinu po druhé aplikaci v den vyšetření byla zvířata fixována ve fixačním zařízení z nerez oceli (SHIBATA GLASS WORKS). Centrální část rohovky, která je nejvíce citlivá, byla stimulována 10-krát rychlou sekvencí tlakových podnětů za použití kolmého doteku 30 mm nylonového vlákna (Toray Nylon Monofilament, Typ 100, č. 0.6, průměr 0,027 mm, průřez 0,0129) estesiometru Cochet-Bonnetova typu (Handaya Co., Ltd.) tak, že nylonové vlákno se ohýbalo pouze mírně (tlak 5,19 g/mm3, jak ' byl měřen Handaya) a počet reflexních mrknutí byl brán jako hodnota citlivosti rohovky. Vyšetření bylo provedeno před, 2 týdny po a 4 týdny po podání alloxanu.One hour after the second application on the day of examination, the animals were fixed in a stainless steel fuser (SHIBATA GLASS WORKS). The central part of the cornea, which is most sensitive, was stimulated by a 10-fold rapid sequence of pressure stimuli using a perpendicular contact of 30 mm nylon fiber (Toray Nylon Monofilament, Type 100, No. 0.6, diameter 0.027 mm, cross-section 0.0129) of a Cochet- Bonnet type (Handaya Co., Ltd.) such that the nylon fiber bent only slightly (a pressure of 5.19 g / mm 3 as measured by Handaya) and the number of reflective blinks was taken as a value of corneal sensitivity. The examination was performed before, 2 weeks after and 4 weeks after alloxan administration.
4. Testování citlivosti slz (Schirmerův test) • · · · • ·4. Tear sensitivity testing (Schirmer test)
Jendu hodinu pó druhé aplikaci v den vyšetření byla zvířata fixována ve fixačním zařízení z nerez oceli a roh Schirmerova testovacího papíru (SHOWA YAKUHIN ΚΑΚΟ Co., Ltd., šarže č. 70080) byl přiložen na spojivkový vak tak, že překryl 1/3 dolního víčka na jeho laterální straně. O jednu minutu později byl papír odstraněn a délka zvlhčené části byla odečtena podle měřítka uvedeného na papíru. Vyšetření bylo provedeno před a 4 týdny po podání alloxanu v každé skupině.One hour to the second application on the day of examination, the animals were fixed in a stainless steel fuser and a corner of Schirmer's test paper (SHOWA YAKUHIN ΚΑΚΟ Co., Ltd., lot 70080) was applied to the conjunctival sac so that it overlaps 1/3 of the lower the lids on its lateral side. One minute later, the paper was removed and the length of the wetted portion was subtracted according to the scale shown on the paper. The examination was performed before and 4 weeks after alloxan administration in each group.
5. Statistická analýza5. Statistical analysis
V obou pokusech byly skupiny testované substance a kontrolního vehikula srovnávány za použití Williamsova testu.In both experiments, test substance and control vehicle groups were compared using the Williams test.
Výsledky testu citlivosti rohovky jsou uvedeny v tabulce 3 a výsledky testu sekrece slz jsou uvedeny v tabulce 4.The corneal sensitivity test results are shown in Table 3 and the tear secretion test results are shown in Table 4.
Tabulka 3Table 3
: p < 0,01p <0.01
Tabulka 4Table 4
**: p < 0,01 • « · · · · • · · · · · * ·**: p <0.01 «* *
Rozdíl byl statisticky významný v obou tabulkách, protože hladina významnosti byla nižší než 1%.The difference was statistically significant in both tables because the significance level was less than 1%.
Příklad 4: Ovlivnění snížené bazální sekrece slz a keratoepitelových lézí u králíků se syndromem suchého oka indukovaným denervací trigeminuExample 4: Effect on decreased basal secretion of tears and keratoepithelial lesions in rabbits with trigemine-induced dry eye syndrome
1. Testovaná zvířata1. Test animals
Bylo použito dvacet samců japonských albinických králíků (Std: JW/CSK).Twenty male Japanese albino rabbits were used (Std: JW / CSK).
2. Denervace trigeminu2. Denervation of trigemine
a) Operační postup(a) Operating procedure
Urethan (ADLRICH, šarže č. 069110Q) byl intraperitoneálně podán v dávce 1 g/kg králíkům, jejichž hlavy a krky byly po anestesií- oholeny.Urethane (ADLRICH, Lot # 069110Q) was administered intraperitoneally at a dose of 1 g / kg to rabbits whose heads and necks were shaved after anesthesia.
Po desinfekci oholené oblasti byla provedena incise ve střední čáře od frontální kosti po úpon boltce a byl odpreparován periost a svalová tkáň okolo temporální kosti a mandibulární kloubní výběžek. Po preparaci byl v kosti vyvrtán otvor 2 x 1,5 cm vedoucí z parietálního mediálního regionu do temporálního regionu, za použití kostního vrtáku (URAWA KOGYO Co., Ltd., MINITOR.C-130), pod chirurgickým mikroskopem (KONÁN CAMERA R and I, lne., PMO-50). Potom byla od kraniální kosti odpreparována plena mozková a mezi temporální kost a plenu byl vložen tampon. Po odpreparován! k bázi lební pokračovala preparace _k mediální části skalní části temporální kosti v lebeční dutině, která byla prováděna pro lokalizaci nervus trigeminus v kosti skalní. Potom bylo provedeno naříznutí • · · · pleny v délce přibližně 1 až 2 mm na nasální straně semilunárního ganglia. Po incisi byly dvě větve nervového svazku, tj. první větev nervus trigeminus (nervus opthalmicus) a druhá větev (nervus maxillaris) laterálně aAfter the shaved area was disinfected, a midline incision was made from the frontal bone to the auricle insertion, and periostasis and muscle tissue around the temporal bone and mandibular articular process were dissected. After preparation, a 2 x 1.5 cm hole was drilled in the bone from the parietal media region to the temporal region using a bone drill (URAWA KOGYO Co., Ltd., MINITOR.C-130) under a surgical microscope (KONAN CAMERA R & I, Inc., PMO-50). The diaper was then dissected from the cranial bone and a tampon was inserted between the temporal bone and the diaper. After evaporation! to the cranial base, the preparation continued to the medial portion of the temporal bone in the cranial cavity, which was performed to locate the trigeminus nerve in the rock bone. A diaper approximately 1 to 2 mm in length was incised on the nasal side of the semilunar ganglia. After the incision, the two branches of the nerve bundle were the first branch of the trigeminus nerve (opthalmicus nerve) and the second branch (maxillaris nerve) laterally and
přestřiženy korneosklerálními klíšťkami. Po potvrzení miosy ipsilaterálního oka vzniklé ihned po přestřižení byl odstraněn tampon a kůže v oblasti hlavy byla zašita. Pooperačně bylo podáváno antibiotikum (MYCILLIN SOL®, Meiji) intramuskulárně v dávce 0,1 ml/kg.cut with corneoscleric ticks. After confirming the miosis of the ipsilateral eye formed immediately after shearing, the swab was removed and the scalp was sutured. Post-operatively, the antibiotic (MYCILLIN SOL®, Meiji) was administered intramuscularly at a dose of 0.1 ml / kg.
Denervace trigeminu byla provedena pouze na straně levého oka, zatímco inervace trigeminu na straně pravého oka nebo falešná operace nebyly provedeny.Trigemine denervation was performed only on the left eye side, while trigemine innervation on the right eye side or false surgery was not performed.
b) Aklimatizační obdobíb) Acclimatization period
Po denervaci trigeminu následovalo 2-týdenní aklimatizační období.Trigemine denervation was followed by a 2-week acclimatization period.
V pokusu byla použita pouze zvířata, u kterých byla v tomto období prokázána snížená bazální sekrece slz a keratoepitelové léze.Only animals that showed reduced basal tear secretion and keratoepithelial lesions during this period were used in the experiment.
3. Způsob podání [3-(4-brom-2-fluorbenzyl)-7-chlor-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-l-yl]acetat, aktivní sloučenina podle předkládaného vynálezu mající inhibiční účinek na aldosareduktasu, byl použit pro přípravu 0,03% očních kapek, 0,1% očních kapek a 0,3% očních kapek a tyto oční kapky byly použity jako testovací substance. Kontrolními kapkami byly kapky obsahující vehikulum, pouze bez aktivní složky.3. Method of Administration of [3- (4-bromo-2-fluorobenzyl) -7-chloro-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-1-yl] acetate, active compound of the present invention having inhibitory activity an effect on aldosareductase was used to prepare 0.03% eye drops, 0.1% eye drops and 0.3% eye drops, and these eye drops were used as test substances. Control drops were vehicle-containing drops without active ingredient only.
94 494 4
949 9 49 99 • · · 4 · 4 9949 9 49 99
9 9 4 4 9 49 9 4
Po dvou týdnech od denervace trigeminu byla zahájena aplikace jednoho z výše uvedených léků v objemu 30 μΐ/oko čtyřikrát denně po dobu 2 následujících týdnů. Pět očí ze skupiny testované substance a pět očí ze skupiny kontrolní substance bylo vyšetřováno na bazální sekreci slz a na keratoepitelové léze následujícím způsobem.Two weeks after trigemine denervation, administration of one of the above 30 μΐ / eye drugs was initiated four times daily for 2 consecutive weeks. Five eyes from the test substance group and five eyes from the control substance group were examined for basal tear secretion and keratoepithelial lesions as follows.
4. Testy4. Tests
a) Bazální sekrece slza) Basal tear secretion
Před zahájením aplikace (týden 0) a 1 týden a 2 týdny po aplikaci byla měřena bazální sekrece slz jednu hodinu po druhé aplikaci v den vyšetření.Before baseline (week 0) and 1 week and 2 weeks after application, basal tear secretion was measured one hour after the second application on the day of examination.
Keratokonjunktiva byla anestetizována výplachem 4% lidocainem (Xylocaine® 4% pro oftalmolog<7? Fujisawa Pharmaceutical Co., Ldt.) a oční kapky a slzy okolo víček byly odsáty o 5 minut později. Pokud byla. ztráta citlivosti rohovky potvrzena estesiometrem Cochet-Bonnetova typu, tak byl roh Schirmerova papíru přiložen na spojivkový vak na dobu 5 minut a potom byla délka zvlhčeného papíru odečtena ze stupnice přítomné na papíru.Keratoconjunctives were anesthetized with 4% lidocaine wash (Xylocaine® 4% for ophthalmologist <7? Fujisawa Pharmaceutical Co., Ldt.) And eye drops and tears around the eyelids were aspirated 5 minutes later. If it was. loss of corneal sensitivity was confirmed by a Cochet-Bonnet-type estheasometer, so the corner of the Schirmer paper was placed on the conjunctival sac for 5 minutes and then the length of the moistened paper was subtracted from the scale present on the paper.
Bazální sekrece slz byla vyjádřena jako průměr za minutu, který byl vypočítaný ze 4-minutové hodnoty získané odečtením hodnoty pro první minutu od hodnoty pro 5 minut ve Schirmerově testu, takže mohl být vyloučen objem slz přítomných v době přiložení papíru ve spojivkovém vaku.Basal tear secretion was expressed as an average per minute calculated from the 4-minute value obtained by subtracting the first minute value from the 5 minute value in the Schirmer test so that the volume of tears present at the time of application of the paper in the conjunctival sac could be excluded.
b) Keratoepitelové lézeb) Keratoepithelial lesions
4444 «4 44*44444 «44 44 * 4
4 44 4 44444,444 4,444
44 4 4444 · 4444 44444 • 4 444 4 4 4 ·44 4 4444 · 4444 44444 • 4,444 4 4 4 ·
44444 44 * 4« 4444443 44 * 4 «44
Před zahájením aplikace (týden 0), 1 týden a 2 týdny po zahájení aplikace byly léze měřeny jednu hodinu po první aplikaci v den vyšetření.Prior to initiation of administration (week 0), 1 week and 2 weeks after initiation, lesions were measured one hour after the first administration on the examination day.
Každé zvíře bylo umístěno do fixačního zařízení z nerez oceli a bylo provedeno podání 50 μΐ směsi 1% bengálské červeně a 1% fluoresceinu, a potom bylo provedeno vitální barvení keratokonjunktiválního epitelu pro hodnocení rozsahu lézí, které byly hodnoceny podle systému uvedeného dále.Each animal was placed in a stainless steel fixator and administered a 50 μΐ mixture of 1% Bengal red and 1% fluorescein, followed by vital staining of the keratoconjunctival epithelium to assess the extent of lesions, which were evaluated according to the system below.
Tabulka 5Table 5
5. Výsledky5. Results
Výsledky testu bazální sekrece slz a vyšetření keratoepitelových lézí jsou uvedeny v tabulce 6 a v tabulce 7, v příslušném pořadí. V tabulkách jsou také uvedeny výsledky statistických analýz.The results of the basal tear secretion assay and the examination of keratoepithelial lesions are shown in Table 6 and Table 7, respectively. Tables also show the results of statistical analyzes.
·* ·*·· ·· ·♦♦· ·* ·* • · * · » t ..»· * · ··· ·»·· . · ·«·* ···«· • · · · · · · · · 26 ···· * ·· » ·· ·* * * T .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. · · · · · · · · · · · · · · · · · · · 26 ···
Tabulka 6Table 6
+ p < 0,05; ++ p < 0,01; srovnání s hodnotou před aplikací v každé skupině (Student t-test);+ p <0.05; ++ p <0.01; comparison with pre-application value in each group (Student t-test);
* p < 0,05; ** p < 0,01; srovnání s hodnotou před aplikací (Student t-test);* p <0.05; ** p <0.01; comparison with pre-application value (Student t-test);
(*) p < 0,05; (**) p < 0,01; srovnání s hodnotou před aplikací (Aspin-Welchův test);(*) p <0.05; (**) p <0.01; comparison with pre-application value (Aspin-Welch test);
op <0,05; oo p < 0,01; srovnání s hodnotou získanou v daném čase pro kontrolní skupinu (Dunnettův test).op <0.05; oo p <0.01; comparison with the value obtained at a given time for the control group (Dunnett's test).
*000* 000
0« 00000 «0000
0 0 0 0000 0 000 0 0 0000 0 00
0000
0 0 0 00 0 0 0
0 0 0 0 * 0 0 0 0 0 0 0 0 00 0 0 0 * 0 0 0 0 0 0 0 0 0
0 0 000 0 00
Tabulka 7Table 7
+ ρ < 0,05; ++ ρ < 0,01; srovnání s hodnotou před aplikací v každé skupině (Student t-test);+ ρ <0.05; ++ ρ <0.01; comparison with pre-application value in each group (Student t-test);
čase pro kontrolní skupinu (Dunnettův test).time for the control group (Dunnett's test).
99··99 ··
99999999
9999
9 99 9 99999 99 9 9999
999 9999999 9999
9 9999 9999 99 9999
9 999 99999,999,999
99999 99 9 99 9999999 99 99 99 99
Průmyslové využitíIndustrial use
Oční prostředky podle předkládaného vynálezu obsahující sloučeninu podle předkládaného vynálezu nebo její farmakologicky přijatelnou sůl jako aktivní složku jsou účinné v prevenci, léčbě, zmírnění příznaků atd., diabetických rohovkových lézí, zejména závažných diabetických rohovkových lézí (například jsou účinné při hojení defektů vzniklých odlučováním keratoepitelu) a dále jsou účinné ve zlepšení snížené citlivosti rohovky. Proto se předpokládá, že oční prostředky podle předkládaného vynálezu budou užitečné pro léčbu diabetických rohovkových lézí a pro léčbu snížené citlivosti rohovky.Ophthalmic compositions of the present invention comprising a compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient are effective in preventing, treating, ameliorating symptoms, etc., diabetic corneal lesions, particularly severe diabetic corneal lesions (e.g., effective in healing keratoepithelial separation defects) and further, they are effective in improving the decreased sensitivity of the cornea. Therefore, the ophthalmic compositions of the present invention are expected to be useful for the treatment of diabetic corneal lesions and for the treatment of reduced corneal sensitivity.
Oční prostředky podle předkládaného vynálezu obsahující sloučeninu podle předkládaného vynálezu nebo její farmakologicky přijatelnou sůl nebo inhibitor aldosa-reduktasy jako aktivní složku jsou účinné také v prevenci, léčbě, zmírnění příznaků atd., nediabetických rohovkových lézí (například jsou účinné při hojení defektů vzniklých odlučováním keratoepitelu) a dále jsou účinné v léčbě syndromu suchého oka (například ve zlepšení hypolakrimace způsobené sníženou bazální sekrecí slz) . Proto se předpokládá, že oční prostředky podle předkládaného vynálezu budou užitečné pro léčbu nediabetických rohovkových lézí, pro léčbu syndromu suchého oka a pro léčbu hypolakrimace.Ophthalmic compositions of the present invention comprising a compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof or an aldose reductase inhibitor as an active ingredient are also effective in the prevention, treatment, alleviation of symptoms, etc., non-diabetic corneal lesions (e.g. and further, they are effective in treating dry eye syndrome (e.g., ameliorating hypolacrimation caused by decreased basal tear secretion). Therefore, ophthalmic compositions of the present invention are expected to be useful for the treatment of non-diabetic corneal lesions, for the treatment of dry eye syndrome and for the treatment of hypolacrimation.
Claims (19)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20002770A CZ20002770A3 (en) | 1999-01-29 | 1999-01-29 | Eye preparations |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20002770A CZ20002770A3 (en) | 1999-01-29 | 1999-01-29 | Eye preparations |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20002770A3 true CZ20002770A3 (en) | 2000-11-15 |
Family
ID=5471460
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20002770A CZ20002770A3 (en) | 1999-01-29 | 1999-01-29 | Eye preparations |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ20002770A3 (en) |
-
1999
- 1999-01-29 CZ CZ20002770A patent/CZ20002770A3/en unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4409205A (en) | Ophthalmic solution | |
| KR100253515B1 (en) | Pharmaceutical composition for use in glaucoma treatment | |
| JP7465453B2 (en) | Preparation of 4-(7-hydroxy-2-isopropyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-benzonitrile | |
| RU2700927C2 (en) | Ophthalmic composition containing cyclosporine and trehalose | |
| JPH01104023A (en) | Preserving system for ophthalmic medicine | |
| KR101951511B1 (en) | A medicament for treating anterior eye disease comprising rebamipide and a tear-retaining agent | |
| US6403598B1 (en) | Ophthalmic composition | |
| Sonntag et al. | Timolol and epinephrine: comparison of efficacy and side effects | |
| US10688113B2 (en) | Methods of treating eye pain with aminophosphinic derivatives | |
| JP2022537139A (en) | Carbachol-brimonidine preparations for potentiating anti-presbyopic effects | |
| US20170239330A1 (en) | Formulations for histatin therapeutics | |
| EP0647445B1 (en) | Composition for prophylaxis and treatment of myopia | |
| WO1997024129A1 (en) | Pharmaceutical composition containing trehalose | |
| JP2001519394A (en) | How to use flunarizine for topical treatment of glaucoma | |
| WO2019135779A1 (en) | Novel ophthalmic composition and methods of use | |
| EP3682867B1 (en) | Lutein-containing ophthalmic composition | |
| CZ20002770A3 (en) | Eye preparations | |
| JPH11279062A (en) | Ophthalmic agent | |
| RU2836815C1 (en) | Ophthalmic compositions for topical application on xanthan base with reduced dosage regimen | |
| de ROETTH | Ophthalmic pharmacology and toxicology | |
| JP2741285B2 (en) | Glaucoma treatment | |
| HK1035672A (en) | Ophthalmic composition | |
| US20180200289A1 (en) | Novel ophthalmic composition and methods of use | |
| US20150174122A1 (en) | Methods for treating eye disorders using opioid receptor antagonists | |
| JPH09100233A (en) | Cornea-protective agent |