CZ20002204A3 - Hydrát soli 5-[4-[2-/N-methyl-(2-pyridyl)amino/ethoxy]-benzyl]thiazolidin-2,4-dionu s kyselinou maleinovou jako farmaceutický prostředek - Google Patents
Hydrát soli 5-[4-[2-/N-methyl-(2-pyridyl)amino/ethoxy]-benzyl]thiazolidin-2,4-dionu s kyselinou maleinovou jako farmaceutický prostředek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20002204A3 CZ20002204A3 CZ20002204A CZ20002204A CZ20002204A3 CZ 20002204 A3 CZ20002204 A3 CZ 20002204A3 CZ 20002204 A CZ20002204 A CZ 20002204A CZ 20002204 A CZ20002204 A CZ 20002204A CZ 20002204 A3 CZ20002204 A3 CZ 20002204A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- hydrate
- provides
- diabetes mellitus
- maleic acid
- pyridyl
- Prior art date
Links
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 title claims description 15
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 title claims description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 5
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 title claims description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 5
- 150000001473 2,4-thiazolidinediones Chemical class 0.000 title 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000000279 solid-state nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims abstract description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 23
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- -1 N-methyl- (2-pyridyl) amino Chemical group 0.000 claims description 13
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 10
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- PXJCSGSRRFJGJD-UHFFFAOYSA-N O.S1C(NC(C1)=O)=O Chemical compound O.S1C(NC(C1)=O)=O PXJCSGSRRFJGJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 15
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 abstract description 3
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 7
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 3
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 3
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010036049 Polycystic ovaries Diseases 0.000 description 1
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 238000001875 carbon-13 cross-polarisation magic angle spinning nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005388 cross polarization Methods 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 239000011928 denatured alcohol Substances 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Obesity (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Tento vynález se týká nového farmaceutického prostředku, způsobu přípravy farmaceutického prostředku a použití farmaceutického prostředku v lékařství.
Dosavadní stav techniky
Mezinárodní patentová přihláška, publikační číslo WO 94/05659 zveřejňuje jisté thiazolidindionové deriváty, které mají hypoglykemický a hypolipidemický účinek, včetně soli 5-[4-[2-/N-methyl-(2-pyridyl)amino/ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu s kyselinou maleinovou (dále zde označovanou jako „sloučenina (I)).
Sloučenina (I) je zveřejněna výlučně jako bezvodá forma. Nyní bylo odhaleno, že sloučenina (I) existuje v nové formě, která je obzvláště vhodná k přípravě v šaržích a k zacházení s nimi. Může být připravena účinným, ekonomickým a opakovatelným způsobem, který se obzvláště hodí pro přípravu ve velkém měřítku.
Nová forma má také užitečné farmaceutické vlastností a obzvláště je určena jako užitečná k léčbě a/nebo profylaxi diabetů mellitus, stavů spojených s diabetem mellitus a jeho jistými komplikacemi.
Podstata vynálezu * · β ·
-2Předložený vynález tudíž poskytuje novou formu soli 5-[4-[2-/N-methyl-(2-pyridyl)amino/ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu s kyselinou maleinovou („hydrát), která je charakterizována tím, že hydrát:
(i) obsahuje vodu v rozmezí od 0,4 do 2,5 % hmotnostních a
(íí) poskytuje infračervené spektrum obsahující píky při 1749, 1703, 1645, 1623, 1365 a 736 cm'1 a/nebo (iii) poskytuje rentgenový difrakční obrazec v prášku (XPRD) v podstatě takový, jak je uvedeno v tabulce I a/nebo (iv) poskytuje Ramanovo spektrum obsahující píky při 3106, 3069, 3002, 2961, 1750, 1718, 1684, 1385,
1335, 1229, 1078, 917, 428 a 349 cm'1 a/nebo (v) poskytuje spektrum nukleární magnetické resonance v tuhém stavu obsahující chemické posuny v podstatě jak jsou uvedeny v tabulce II.
Hydrát vhodně obsahuje vodu v rozmezí od 0,5 do 2 % hmotnostních, jako je od 1,5 do 2,0 % hmotnostních nebo od 1,85 do 2,0 % hmotnostních, například 1,85, 1,86, 1,87 nebo 1,88 % hmotnostních. V
V jednom výhodném aspektu poskytuje hydrát infračervené spektrum v podstatě jak je uvedeno podle obr.
I.
-3 V jednom výhodném aspektu poskytuje hydrát vzor difrakce rentgenového záření v prášku v podstatě podle obr.
II.
V dalším výhodném aspektu poskytuje hydrát Ramanovo spektrum v podstatě jak je uvedeno podle obr. III.
V ještě dalším výhodném aspektu poskytuje hydrát spektrum nukleární magnetické resonance v tuhém stavu v podstatě podle obr. IV.
Předložený vynález zahrnuje hydrát isolovaný v čisté formě nebo když je smíchán s jinými materiály, například známou bezvodou formou sloučeniny I, výše zmíněnými reversibilně rehydratovatelnými formami nebo jiným materiálem.
V jednom aspektu tedy je poskytnut hydrát v isolované formě.
V dalším aspektu je poskytnut hydrát v čisté formě.
V ještě dalším aspektu je poskytnut hydrát v krystalické formě.
Vynález také poskytuje způsob přípravy hydrátu, charakterizovaný tím, že sůl 5-[4-[2-/N-methyl-(2-pyridyl)amino/ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu s kyselinou maleinovou se krystaluje z ethanolu, vhodně denaturovaného ethanolu, obsahujícího od 15 do 25 % objemových vody, například 17,5 % objemového.
Při uvedené krystalizaci hydrátu mohou být také použita jiná vodná rozpouštědla, například methanol, acetonitril nebo ethylacetát nebo jejich směsi. Přesné množství vody použité v každém alternativním rozpouštědle bude záviset na jednotlivém zvoleném rozpouštědle, například přibližně 3 % objemová v acetonitrilu nebo ethylacetatu. U methanolu se rovněž ukázalo, že poskytuje hydrát pokud se krystalizace provádí pod otevřenou atmosférou. Jako krystalizační rozpouštědlo může být rovněž použita voda.
Sloučenina I se připraví podle známých postupů, jako jsou postupy zveřejněné ve WO 94/05659. Poznatky WO 94/05659 jsou zde zahrnuty formou odkazu.
Pokud se zde používá, pojem „profylaxe stavů spojených s diabetem mellitus zahrnuje léčení stavů jako je resistence na inzulín, zhoršená glukózová tolerance, hyperinzulinémie a těhotenský diabetes.
Diabetes mellitus výhodně znamená diabetes mellitus typu II.
Stavy spojené s diabetem zahrnují hyperglykémii a resistenci na inzulín, zvláště získanou resistenci na inzulín a obezitu. Další stavy spojené s diabetem zahrnují hypertenzi, kardiovaskulární chorobu, zvláště aterosklerózu, jisté poruchy příjmu potravy, zvláště regulace chuti k jídlu a příjmu potravy u objektů trpících poruchami spojenými s nedostatečným příjmem potravy, jako je anorexia nervosa, a poruchami spojenými s přejídáním, jako je obezita a anorexia bulimia. Další stavy spojené s diabetem zahrnují polycystický ovariální syndrom a resistenci na inzulín navozenou steroidy.
-5Komplikace stavů spojených s diabetem mellitus zde obsažené zahrnují chorobu ledvin, zvláště chorobu ledvin spojenou s rozvojem diabetů typu II včetně diabetické nefropatie, glomerulonefritidy, glomerulární sklerózy, nefrotického syndromu, hypertenzní nefrosklerózy a renální choroby terminálního stavu.
Jak bylo zmíněno výše, má sloučenina podle tohoto vynálezu užitečné terapeutické vlastnosti. Předložený vynález tudíž zahrnuje hydrát pro použití jako aktivní terapeutickou látku.
Předložený vynález poskytuje obzvláště hydrát pro použití při léčbě a/nebo profylaxi diabetů mellitus, stavů spojených s diabetem mellitus a jistých jeho komplikacích.
Hydrát se může podávat sám o sobě nebo, výhodně, jako farmaceutický prostředek, který také obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič. Formulace hydrátu a jeho dávky jsou pro sloučeninu I obecně zveřejněny v mezinárodní patentové přihlášce, publikační číslo WO 94/05659.
Předložený vynález tudíž také poskytuje farmaceutický prostředek obsahující hydrát a jeho farmaceuticky přijatelný nosič.
Hydrát se obvykle podává ve formě dávkové jednotky .
Aktivní sloučenina může být podávána jakoukoli vhodnou cestou, ale obvykle orální nebo parenterální cestou.
Pro takové použití bude sloučenina obvykle využita ve formě farmaceutického prostředku ve spojení s farmaceutickým
-6nosičem, ředidlem a/nebo pomocnou látkou, ačkoliv přesná forma prostředku bude přirozeně záviset na způsobu podání.
Prostředky se připraví smísením a jsou vhodně upraveny pro orální, parenterální nebo topické podání, a jako takové mohou být ve formě tablet, kapslí, orálních kapalných prostředků, prášků, granulí, pokroutek, pastilek, rekonstitubilních prášků, injektabilních a infundibilních roztoků nebo suspenzí, čípků a transdermálních prostředků. Prostředky k orálnímu podání jsou výhodné, obzvláště tvarované orální prostředky, jelikož jsou pro obecné použití příhodněj ší.
Tablety a kapsle pro orální podání jsou obvykle předkládány v jednotkové dávce, přičemž obsahují obvyklé pomocné látky, jako jsou pojivá, plnidla, ředidla, tabletovací činidla, mazadla, desintegranty, barviva, ochucovadla a zvlhčovadla. Tablety mohou být potahovány podle postupů v oboru dobře známých.
Vhodná plnidla zahrnují celulózu, mannitol, laktózu a jiná podobná činidla. Vhodná desintegrancia zahrnují škrob, polyvinylpyrrolidon a deriváty škrobu, jako je natriumglykolat škrobu. Vhodná mazadla zahrnují například stearat hořečnatý. Vhodná farmaceuticky přijatelná zvlhčovadla zahrnují laurylsulfat sodný.
Tuhé orální prostředky mohou být připraveny obvyklými postupy míšení, plnění, tabletování nebo podobně. K distribuci aktivního činidla v prostředcích, které využívají velká množství plnidel se mohou využít opakované mísící procedury. Takové procedury jsou samozřejmě v oboru obvyklé.
• · * ·· » · · · · · · · * • * · · · · · · ·· ·
Orální kapalné prostředky mohou být ve formě například vodných nebo olejových suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů nebo elixírů, nebo mohou být předloženy jako suché produkty k rekonstituci před použitím vodou nebo jiným vhodným vehikulem. Takové kapalné prostředky mohou obsahovat obvyklá aditiva, jako jsou suspenzační činidla, například sorbitol, sirup, methylcelulóza, želatina, hydroxyethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, gel stearatu hlinitého nebo hydrogenované jedlé tuky, emulgátory, například lecithin, sorbitanmonooleat nebo arabskou gumu, nevodná vehikula (která mohou zahrnovat jedlé oleje), například mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, olejové estery, jako estery glycerinu, propylenglykolu nebo ethylalkoholu, konzervancia, například methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoat nebo kyselinu sorbovou, a pokud je to žádoucí, obvyklá ochucovadla nebo barviva.
Pro parenterální podání se připraví kapalné formy dávkové jednotky obsahující sloučeninu podle předloženého vynálezu a sterilní vehikulum. Sloučenina může být v závislostí na vehikulu nebo koncentraci buď suspendována nebo rozpuštěna. Parenterální roztoky se obvykle připravují rozpouštěním aktivní sloučeniny ve vehikulu a před plněním do vhodné skleničky nebo ampule a uzavřením se sterilizují filtrací. Výhodně se ve vehikulu rozpustí také adjuvancia, jako jsou lokální anestetika, konzervancia a pufrovací činidla. K posílení stability může být prostředek po plnění do skleničky zmrazen a voda odstraněna ve vakuu.
Parenterální suspenze se připraví v podstatě stejným způsobem s tím rozdílem, že aktivní sloučenina se suspenduje ve vehikulu místo aby se rozpouštěla a sterilizuje se vystavením ethylenoxidu před suspendováním ve sterilním vehikulu. Výhodně je do prostředku zahrnuta • ·
-8• · povrchově aktivní látka nebo zvlhčovadlo, aby se napomohlo jednolité distribuci aktivní sloučeniny.
Navíc mohou takové prostředky obsahovat další aktivní činidla, jako jsou antihypertenziva a diuretika.
Jako obvyklá praxe budou prostředky obvykle doprovozeny psanými nebo tištěnými pokyny k použití v příslušné léčbě.
Jak je zde používáno, pojem „farmaceuticky přijatelný zahrnuje sloučeniny, prostředky a složky jak pro humánní, tak pro veterinární použití. Například pojem „farmaceuticky přijatelná sůl zahrnuje veterinárně přijatelnou sůl.
Předložený vynález dále poskytuje způsob léčby a/nebo profylaxe diabetů mellitus, stavů spojených s diabetes mellitus a jeho jistých komplikací u člověka nebo savce jiného, než je člověk, který zahrnuje podávání účinného, netoxického množství hydrátu člověku nebo savci jinému, než je člověk, který to potřebuje.
Příhodně může být aktivní složka podána jako farmaceutický prostředek zde výše definovaný, což tvoří obzvláštní aspekt předloženého vynálezu.
Při léčbě a/nebo profylaxi diabetů mellitus, stavů spojených s diabetes mellitus a jeho jistých komplikací může být hydrát užíván v dávkách, jaké jsou popsány výše.
Podobné dávkovači režimy jsou vhodné k léčbě a/nebo profylaxi savců jiných, než je člověk.
• * « · » · » ·» · · ·» » • v · · ··· · · » « • · · · · · ··· ·· * . Ο _ · ♦· ····♦·· · 7 ···»«· ···· · » · ·
V dalším aspektu poskytuje předložený vynález použití hydrátu k výrobě léčiva k léčbě a/nebo profylaxi diabetů mellitus, stavů spojených s diabetes mellitus a jeho jistých komplikací.
U výše míněných postupů léčby nejsou pro sloučeniny podle tohoto vynálezu označeny žádné nežádoucí toxikologické účinky.
Následující příklady vynález ilustrují, ale žádným způsobem je neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava hydrátu soli 5-[4-[2-/N-methyl-N-(2-pyridyl)amino/ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu s kyselinou maleinovou
Volná báze 5-[4-[2-/N-methyl-N-(2-pyridyl)amino/ethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dionu (6,0 g) a sůl kyseliny maleinové (2,1 g, 1,05 molárních ekvivalentů) se zahřívá v methanolu (40 ml) na 55 °C a 30 minut se při této teplotě udržuje, během nichž se získá roztok. Roztok se zfiltruje, znovu zahřeje na 55 °C a poté se ochladí na 0 až 5 °C a 2 hodiny se míchá. Produkt se zfiltruje a suší 18 hodin při 52°C ve vakuu, a by se získala sloučenina pojmenovaná v záhlaví (6,7 g, 84 %). Obsah vody v produktu je 0,54 % hmotnostních.
Hydrát soli 5-[4-[2-/N-methyl-N-(2-pyridyl)amino/ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu s kyselinou maleinovou se připraví následujícími postupy:
- 10Příklad 2
5-[4-[2-/N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino/ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (1,5 g, 4,2 mmol) a kyselina maleinová (0,525 g, obsah 97,6 % podle rozboru, 4,4 mmol, 1,05 molárních ekvivalentů) se zahřívá v methanolu (15 ml), přičemž teplota se udržuje na 60 °C. Výsledný roztok se zfiltruje a poté ochladl na 0 °C magnetickým mícháním, v kterémžto bodě se vytvoří hustá suspenze. Produkt, maleat 5-[4-[2-/N-methyl-N-(2-pyridyl)amino/ethoxy]benzyl]thiazolidin-2, 4-dionu, se isoluje, promyje methanolem a vysuší ve vakuu při 52 °C (výtěžek 1,4 g, 70,5 %). Obsah vody v produktu je 2,0 %.
Příklad 3
Volná báze 5-[4-[2-/N-methyl-N-(2-pyridyl)amino/ethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dionu (6,0 g) a sůl kyseliny maleinové (2,1 g, 1,05 molárních ekvivalentů) se zahřívá v acetonitrilu (60 ml) obsahujícím vodu (2 ml) na 55 °C a 30 minut se při této teplotě udržuje, během nichž se získá roztok. Roztok se zfiltruje, znovu zahřeje na 55 °C a poté se ochladí na 0 až 5 °C a 2 hodiny se míchá. Produkt se zfiltruje a suší 18 hodin při 52°C ve vakuu, aby se získala sloučenina pojmenovaná v záhlaví (5,7 g, 72 %). Obsah vody v produktu je 1,86 % hmotnostních.
Příklad 4
Anhydrát maleatové solí 5-[4-[2-/N-methyl-N-(2-pyridyl)amino/ethoxy]benzyl]thíazolidin-2,4-dionu (3,0 g) se ve vodě (200 ml) zahřívá na 80 °C, poté se horká zfiltruje a ochladí na 20 až 25 °C magnetickým mícháním. Produkt se zfiltruje, promyje denaturovaným alkoholem (20 • ·
-11- ····· · · ·<
ml) a vysuší při 50 °C, aby se získala sloučenina pojmenovaná v záhlaví (1,6 g, 53 %), obsah vody 1,87 %.
Příklad 5
Anhydrát maleatové soli 5-[4-[2-/N-methyl-N-(2-pyrídyl)amino/ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu (2,0 g) se v ethylacetátu (100 ml) obsahujícím vodu (3 ml) zahřívá na 75 °C, poté se horká zfíltruje a ochladí na 20 až 25 °C magnetickým mícháním. Produkt se zfíltruje a vysuší při 50 °C, aby se získala sloučenina pojmenovaná v záhlaví (1,43 g, 72 %), obsah vody 1,88 %.
Příklad 6
Volná báze 5-[4-[2-/N-methyl-N-(2-pyridyl)amino/ethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dionu (6,0 g) a kyselina maleinová (2,1 g, 1,05 molárních ekvivalentů) se zahřívá v denaturovaném ethanolu (60 ml) obsahujícím vodu (17,5 % objemových) na 60 °C a 30 minut se při této teplotě udržuje, během nichž se získá roztok. Roztok se zfíltruje, znovu zahřeje na 55 °C a poté se ochladí na 5 až 10 °C a 4 hodiny se míchá. Produkt se zfíltruje a suší 18 hodin při 52°C ve vakuu, aby se získala sloučenina pojmenovaná v záhlaví (5,05 g, 62 %). Obsah vody v produktu je 1,85 %.
Charakterizační údaje: Následující charakterizující údaje se získají pro hydrát z příkladu 2.
A Infračervené
Infračervené absorpční spektrum disperze nové formy sloučeniny v minerálním oleji se získají za použití
-124 · · · • · • · spektrometru Nicolet 710 FT-IR při rozlišení při 2 cm'1.
Data se digitalizují při intervalech 1 cm*1. Získané spektrum je ukázáno na obr. I.
| 3428, | 3139, | 3054, | 1749, | 1703, |
| 1510, | 1411, | 1365, | 1333, | 1318, |
| 1187, | 1178, | 1166, | 1143, | 1109, |
979, 972, 956, 929, 924, 917, 764, 736, 718, 656, 604, 598,
Polohy plků jsou:
| 1645, | 1623, 1584, 1566, | 1539 | |
| 1302, | 1275 | , 1264, 1247, | 1238 |
| 1098, | 1078 | , 1060, 1039, | 1006 |
| 896, | 885, | 864, 843, 810, | 775 |
| 587, | 562 a | 542 cm*1. |
Rentgenová difrakce v prášku (XRPD)
Rentgenový difrakční obrazec v prášku nové formy je ukázán na obr. II a souhrn úhlů rentgenové difrakce v prášku a vypočítané charakteristiky rozmístění mřížky nové formy jsou uvedeny v tabulce I.
K vytvoření spektra za použití následujících podmínek pro jeho získání se použije difraktometr rentgenového záření v prášku PW1710 (zdroj rentgenového záření: měď).
Trubicová anoda: Cu
Napětí generátoru: 40 kV
Proud generátoru: 30 mA
Výchozí úhel: 3,5 °2θ
Koncový úhel: 35,0 °2θ
Velikost kroku: 0,02
Čas na krok: 4,550 s
Tabulka I
-13Úhly difrakce rentgenového záření v prášku a vypočítané charakteristiky rozmístění mřížky nové formy
| Difrakční úhel (°2θ) | Rozmístění mřížky (Angstromy) |
| 10,9 | 8,13 |
| 14,5 | 6, 09 |
| 15,9 | 5,56 |
| 16,7 | 5,30 |
| 18,4 | 4,82 |
| 19,7 | 4,50 |
| 20,7 | 4,29 |
| 21, 9 | 4,06 |
| 22,3 | 3, 98 |
| 23, 9 | 3,72 |
| 24,7 | 3, 61 |
| 25, 3 | 3, 52 |
| 25,9 | 3,44 |
| 27,4 | 3,25 |
| 28,2 | 3,16 |
| 29, 7 | 3,01 |
| 30,4 | 2, 94 |
| 33,1 | 2,70 |
C Raman
Ramanovo spektrum hydrátu se zaznamená za použití spektrometru Perkin-Elmer 2000 RFT-Raman při rozlišení 4 cm' 1 ze vzorku, který se drží ve skleněné nádobě, spektrum je ukázáno na obr. III. Data se digitalizují při intervalech 1 ♦ » ·
- 14cm1. Excitace se dosáhne za použití laseru Nd:YAG (1064 nm)
| s výkonem 500 mW. | Polohy | plků | j sou | následující: | 3106, | 3069, |
| 3042, 3002, 2961, | 2939, | 2914, | 2872 | , 1750, 1718, | 1684, | 1645, |
| 1612, 1586, 1546, | 1468, | 1445, | 1434 | , 1410, 1385, | 1364, | 1335, |
| 1304, 1277, 1263, | 1246, | 1229, | 1208 | , 1192, 1181, | 1150, | 1121, |
| 1100, 1078, 1039, | 1000, | 980, | 953, | 917, 896, 883, | . 864, | 843, |
| 827, 805, 777, 742 | , 724, | 657, | 637, | 607, 561, 540 | , 525, | 497, |
| 467, 452, 428, 400 | , 349, | 317 | a 297 | __-i cm . |
D NMR
Níže na obr. IV je ukázáno 13C-CP-MAS NMR spektrum hydrátu při 90,55 MHz. Chemické posuny jsou uvedeny v tabulce II. Data se zaznamenají při teplotě místnosti a frekvenci otáčení 10 kHz s minimální předchozím rozemletím vzorku, za použití spektrometru Bruker AMX360WB, s křížovou polarizací 1,6 ms a opakovacím časem 15 s. Chemické posuny se vztáhnou na signál karboxylatu glycinového testovacího vzorku při 176,4 ppm ve vztahu k tetramethylsilanu a jsou považovány za přesné v rozmezí +/- 0,5 ppm. Píky se nepřiřazuj í.
Tabulka II 13C chemické posuny hydrátu Chemický posun (ppm)
| 35, 7 | 112,9 (2 resonance) | 136, 8 | 173,6 |
| 37,9 | 119, 7 | 143,0 | 176, 6 |
| 50, 3 | 129, 1 | 153,2 | |
| 57,0 | 133,2 | 157,4 | |
| 65, 6 | 134,0 | 168,6 | |
| 109,3 | 136, 1 | 171,7 |
y\J Χ>ΌΌ ~ 2 λ o ty
Claims (15)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Hydrát soli 5-[4-[2-/N-methyl-(2-pyridyl)amino/ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu s kyselinou maleinovou, vyznačující se tím, že:(i) obsahuje vodu v rozmezí od 0,4 do 2,5 % hmotnostních a (ii) poskytuje infračervené spektrum obsahující píky při 1749, 1703, 1645, 1623, 1365 a 736 cm'1 a/nebo (iii) poskytuje rentgenový difrakčni obrazec v prášku (XPRD) v podstatě takový, jak je uvedeno v tabulce I a/nebo (iv) poskytuje Ramanovo spektrum obsahující píky při 3106, 3069, 3002, 2961, 1750, 1718, 1684, 1385, 1335, 1229, 1078, 917, 428 a 349 cm'1 a/nebo (iv) poskytuje spektrum nukleární magnetické resonance v tuhém stavu obsahující chemické posuny v podstatě jak jsou uvedeny v tabulce II.
- 2. Hydrát podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje vodu v rozmezí od 1,5 do 2,0 % hmotnostních.
- 3. Hydrát podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že poskytuje infračervené spektrum v podstatě podle obr. I.
- 4. Hydrát podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že poskytuje vzor difrakce rentgenového záření v prášku (XPRD) v podstatě jak je uveden v souladu s obr. II.
- 5. Hydrát podle některého z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že poskytuje Ramanovo spektrum jak je v podstatě uvedeno na obr. III.
- 6. Hydrát podle některého z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že poskytuje spektrum nukleární magnetické resonance v tuhém stavu v podstatě v souladu s obr. IV.
- 7. Hydrát podle některého z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že je v isolované formě.
- 8. Hydrát podle některého z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že je v čisté formě.
- 9. Hydrát podle některého z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že je v krystalické formě.
- 10. Sloučenina ve formě rehydratabilní formy hydrátu podle některého z nároků 1 až 9.
- 11. Způsob přípravy hydrátu podle nároku 1, vyznačující se tím, že sůl 5-[4-[2-/N-methyl-(2-pyridyl)amino/ethoxy]benzyl]thiazolidín-2,4-dionu s kyselinou maleinovou se krystalizuje z ethanolu obsahujícího 15 až 25 % objemových vody.
- 12. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné, netoxické množství hydrátu podle nároku 1 a jeho farmaceuticky přijatelný nosič.
- 13. Hydrát podle nároku 1, pro použití jako aktivní terapeutická látka.- 1714. Hydrát podle nároku 1, pro použití při léčbě a/nebo profylaxi diabetů mellitus, stavů spojených s diabetem mellitus a jeho jistých komplikací.
- 15. Použití hydrátu k výrobě léčiva pro léčbu a/nebo profylaxi diabetů mellitus, stavů spojených s diabetem mellitus a jeho jistých komplikací.
- 16. Způsob léčby a/nebo profylaxe diabetů mellitus, stavů spojených s diabetem mellitus a jeho jistých komplikací u člověka nebo savce jiného, než je člověk, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného, netoxického množství hydrátu člověku nebo savci jinému, než je člověk, který to potřebuje.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9726566.4A GB9726566D0 (en) | 1997-12-16 | 1997-12-16 | Novel pharmaceutical |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20002204A3 true CZ20002204A3 (cs) | 2000-11-15 |
| CZ299965B6 CZ299965B6 (cs) | 2009-01-07 |
Family
ID=10823692
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20002204A CZ299965B6 (cs) | 1997-12-16 | 1998-12-14 | Hydrát soli 5-[4-[2-/N-methyl(2-pyridyl)amino/ethoxy]-benzyl]thiazolidin-2,4-dionu s kyselinou maleinovou jako farmaceutický prostredek |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP1661895A1 (cs) |
| JP (1) | JP2002508373A (cs) |
| KR (1) | KR100549142B1 (cs) |
| CN (3) | CN101302215A (cs) |
| AP (1) | AP1365A (cs) |
| AR (1) | AR017214A1 (cs) |
| AU (1) | AU1967999A (cs) |
| BG (1) | BG64988B1 (cs) |
| BR (1) | BR9813600A (cs) |
| CA (1) | CA2314107A1 (cs) |
| CO (1) | CO4980880A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ299965B6 (cs) |
| DZ (1) | DZ2681A1 (cs) |
| EA (1) | EA004260B1 (cs) |
| EG (1) | EG22337A (cs) |
| GB (1) | GB9726566D0 (cs) |
| HR (1) | HRP20000408B1 (cs) |
| HU (1) | HUP0100509A3 (cs) |
| IL (1) | IL136424A (cs) |
| IN (1) | IN192487B (cs) |
| MA (1) | MA26580A1 (cs) |
| MY (1) | MY135612A (cs) |
| NO (1) | NO317254B1 (cs) |
| OA (1) | OA11766A (cs) |
| PE (1) | PE20000058A1 (cs) |
| PL (1) | PL341146A1 (cs) |
| RS (1) | RS50126B (cs) |
| SA (1) | SA99191115B1 (cs) |
| SK (1) | SK286618B6 (cs) |
| TR (2) | TR200001799T2 (cs) |
| TW (1) | TW509690B (cs) |
| UA (1) | UA72198C2 (cs) |
| UY (2) | UY25304A1 (cs) |
| WO (1) | WO1999031095A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA9811506B (cs) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6664278B2 (en) | 1997-12-16 | 2003-12-16 | Smithkline Beecham P.L.C. | Hydrate of 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridil)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione maleic acid salt |
| GB9726568D0 (en) | 1997-12-16 | 1998-02-11 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| GB9909041D0 (en) * | 1999-04-20 | 1999-06-16 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| AR023560A1 (es) * | 1999-04-23 | 2002-09-04 | Smithkline Beecham Plc | Una forma polimorfica de acido maleico de un derivado de tiazolidin-2,4-diona, composicion farmaceutica y el uso de los mismos para la preparacion de unmedicamento |
| HRP20010773B1 (en) * | 1999-04-23 | 2005-06-30 | Smithkline Beecham P.L.C. | Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic |
| CA2370280A1 (en) * | 1999-04-23 | 2000-11-02 | Smithkline Beecham Plc | Polymorph of 5-[4-[2- (n-methyl-n-( 2-pyridyl)amino) ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione, maleic acid salt |
| WO2001081327A1 (fr) | 2000-04-25 | 2001-11-01 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Nouveau cristal stable de derive thiazolidinedione et son procede de production |
| GB0014005D0 (en) * | 2000-06-08 | 2000-08-02 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| GB0021784D0 (en) * | 2000-09-05 | 2000-10-18 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| GB0021978D0 (en) * | 2000-09-07 | 2000-10-25 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| KR20030082541A (ko) * | 2000-09-26 | 2003-10-22 | 닥터 레디스 레보러터리즈 리미티드 | 5-[4-[2-[엔-메틸-엔-(2-피리딜)아미노]에톡시]벤질]티아졸리딘 4-디온 말레이트의 신규의 다형상 및 그제조방법 |
| MXPA03002580A (es) * | 2000-09-26 | 2003-10-15 | Cord Janet I | Nuevas formas polimorficas de maleato de 5-(4-(2-(n-metil-n-(2-piridil) amino)etoxi)bencil) tiazolidin-2, 4-diona y proceso para su preparacion. |
| GB0129872D0 (en) * | 2001-12-13 | 2002-02-06 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| GB0129876D0 (en) * | 2001-12-13 | 2002-02-06 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| WO2003050112A1 (en) * | 2001-12-13 | 2003-06-19 | Smithkline Beecham Plc | Toluenesulfonate hydrates of a thiazolidinedione derivative |
| GB2405403A (en) * | 2003-08-29 | 2005-03-02 | Cipla Ltd | Rosiglitazone maleate of particular polymorphic forms and methods of preparing rosiglitazone free base |
| ITMI20041537A1 (it) * | 2004-07-28 | 2004-10-28 | Chemi Spa | Nuova forma polimorfa del rosiglitazone maleato |
| CZ298424B6 (cs) * | 2005-05-24 | 2007-09-26 | Zentiva, A. S. | Zpusob krystalizace rosiglitazonu a jeho derivátuze smesných rozpouštedel |
| EP2184055A1 (en) | 2008-11-07 | 2010-05-12 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Process for preparing solid dosage forms of rosiglitazone maleate |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0306228B1 (en) * | 1987-09-04 | 1999-11-17 | Beecham Group Plc | Substituted thiazolidinedione derivatives |
| GB8820389D0 (en) * | 1988-08-26 | 1988-09-28 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| GB9218830D0 (en) * | 1992-09-05 | 1992-10-21 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| JPH09512249A (ja) * | 1994-02-10 | 1997-12-09 | スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー | 腎臓疾患を治療するためのインスリンセンシタイザーの使用 |
-
1997
- 1997-12-16 GB GBGB9726566.4A patent/GB9726566D0/en not_active Ceased
-
1998
- 1998-12-14 CA CA002314107A patent/CA2314107A1/en not_active Abandoned
- 1998-12-14 OA OA1200000178A patent/OA11766A/en unknown
- 1998-12-14 AP APAP/P/2000/001831A patent/AP1365A/en active
- 1998-12-14 JP JP2000539019A patent/JP2002508373A/ja not_active Withdrawn
- 1998-12-14 EA EA200000654A patent/EA004260B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-12-14 RS YUP-363/00A patent/RS50126B/sr unknown
- 1998-12-14 CN CNA2008100870305A patent/CN101302215A/zh active Pending
- 1998-12-14 CN CNA200810087031XA patent/CN101381367A/zh active Pending
- 1998-12-14 MA MA25389A patent/MA26580A1/fr unknown
- 1998-12-14 CZ CZ20002204A patent/CZ299965B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-12-14 PL PL98341146A patent/PL341146A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1998-12-14 BR BR9813600-3A patent/BR9813600A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-12-14 TR TR2000/01799T patent/TR200001799T2/xx unknown
- 1998-12-14 EP EP05077331A patent/EP1661895A1/en not_active Withdrawn
- 1998-12-14 AU AU19679/99A patent/AU1967999A/en not_active Abandoned
- 1998-12-14 SK SK917-2000A patent/SK286618B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-12-14 CN CN98812089A patent/CN1281453A/zh active Pending
- 1998-12-14 WO PCT/EP1998/008155 patent/WO1999031095A1/en active IP Right Grant
- 1998-12-14 KR KR1020007006515A patent/KR100549142B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-14 HU HU0100509A patent/HUP0100509A3/hu unknown
- 1998-12-14 IL IL13642498A patent/IL136424A/xx unknown
- 1998-12-14 HR HR20000408A patent/HRP20000408B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-12-14 EP EP98964510A patent/EP1040110A1/en not_active Withdrawn
- 1998-12-14 UA UA2000063485A patent/UA72198C2/uk unknown
- 1998-12-15 DZ DZ980291A patent/DZ2681A1/xx active
- 1998-12-15 UY UY25304A patent/UY25304A1/es unknown
- 1998-12-15 EG EG155698A patent/EG22337A/xx active
- 1998-12-15 UY UY25308A patent/UY25308A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-12-15 AR ARP980106370A patent/AR017214A1/es unknown
- 1998-12-15 ZA ZA9811506A patent/ZA9811506B/xx unknown
- 1998-12-15 MY MYPI98005674A patent/MY135612A/en unknown
- 1998-12-16 PE PE1998001233A patent/PE20000058A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-12-16 CO CO98074834A patent/CO4980880A1/es unknown
- 1998-12-16 TR TR1998/02625A patent/TR199802625A3/tr unknown
- 1998-12-16 IN IN3772DE1998 patent/IN192487B/en unknown
- 1998-12-16 TW TW087121121A patent/TW509690B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-02-27 SA SA99191115A patent/SA99191115B1/ar unknown
-
2000
- 2000-06-15 NO NO20003069A patent/NO317254B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-07-13 BG BG104603A patent/BG64988B1/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20002204A3 (cs) | Hydrát soli 5-[4-[2-/N-methyl-(2-pyridyl)amino/ethoxy]-benzyl]thiazolidin-2,4-dionu s kyselinou maleinovou jako farmaceutický prostředek | |
| US20070203200A1 (en) | 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione, maleic acid salt, hydrate as pharmaceutical | |
| US6815457B1 (en) | Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic | |
| CZ20002206A3 (cs) | Substituovaný derivát thiazolidindionu, způsob jeho přípravy a jeho farmaceutické použití | |
| CZ20013800A3 (cs) | Polymorf soli 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]-benzyl]thiazolidin-2,4-dionu s kyselinou maleinovou | |
| CZ20002205A3 (cs) | Hydrát soli 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]-thiazolidin-2,4-dionu s kyselinou maleinovou | |
| KR20010110804A (ko) | 티아졸리딘디온 유도체 및 항당뇨병제로서 그의 용도 | |
| CZ20013759A3 (cs) | Nový léčivý přípravek | |
| CZ20013758A3 (cs) | Nový léčivý přípravek | |
| AU770817B2 (en) | 5-(4-(2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy)benzyl) thiazolidine-2,dione,maleic acid salt, hydrate as pharmaceutical | |
| HK1092138A (en) | 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl] thiazolidine-2, 4-dione, maleic acid salt, hydrate as pharmaceutical | |
| ZA200108722B (en) | Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 19981214 |