CZ20001717A3

CZ20001717A3 - Benzothiazolové inhibitory protein-tyrosin kinasy

Info

Publication number: CZ20001717A3
Application number: CZ20001717A
Authority: CZ
Inventors: Jagabandhu Das; Joel C. Barrish; John Wityak
Original assignee: Bristol-Myers Squibb Company
Priority date: 1998-11-02
Filing date: 1998-11-02
Publication date: 2000-10-11

Abstract

Nové benzothiazoly obecného vzorce I ajejich soli, farmaceutické prostředky obsahující takové sloučeniny a způsoby použití takových sloučenin pro léčbu onemocnění asociovaných s protein-tyrosin kinasami, jako jsou například imunologická onemocnění.

Description

Benzothiazolové inhibitory protein-tyrosin kinasy

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká benzothiazolů a jejich solí, způsobů použití takových sloučenin pro léčbu onemocnění souvisejících s protein-tyrosin kinasami, jako jsou například imunologická onemocnění, a farmaceutických prostředků obsahujících takové sloučeniny.

Dosavadní stav techniky

Protein-tyrosin kinasy (PKS) jsou enzymy, které - za použití ATP jako substrátu - fosforylují tyrosinové zbytky v peptidech a proteinech. Tyto enzymy jsou klíčovými elementy v regulaci buněčné signalizace včetně buněčné proliferace a diferenciace. Mezi ΡΤΚ patří, mimo jiné, receptorové tyrosin kinasy (RPTK), včetně členů kinasové rodiny epidermálního růstového faktoru (Například HER1 a HER2), destičkového růstového faktoru (PDGF) a kinas, které mají význam při angiogenesi (Tie-2 a KDR); a dáole nereceptorové tyrosin kinasy, včetně členů Syk, JAK a Src (například src, fyn, Lek a blk) rodin (viz Bolen, J.B., Rowley, R.B., Spana, C. a Tsygankov, A.Y., The src family of tyrosin protein kinases in hemopoietic signál transduction FASEB J., 6: 3403-3409 (1992); Ullrich, A. a Schlessinger, J., Signál transduction by receptors with tyrosin kinase activity, Cell 61: 203-212 (1990); a Ihle, J.N., The Janus protein tyrosin kinases in hematopoetic cytokine signaling, Sem. Immunol. 7: 247-254 (1995)) .

Zvýšená aktivita PTK se předpokládá u mnoha maligních a nemaligních proliferativních onemocnění. Kromě toho, PTK mají centrální úlohu v regulaci buněk imunitního systému. PTK inhibitory mohou proto ovlivňovat širokou škálu onkologických a imunologických onemocnění. Taková onemocnění mohou být zmírněna selektivní inhibici některých receptorových nebo nereceptorových

PTK, jako je například Lek, nebo inhibici více PTK inhibitorem, které je možná z důvodu homologie mezi třídami PTK.

Zejména významná PTK je Lek, která byla prokázána v T buňkách, kde se účastní fosforylace klíčových proteinových substrátů. Je nutná pro receptorovou signalizaci po navázání antigenů a pro aktivaci buněk. Za nepřítomnosti Lek aktivity není zeta řetězec receptoru T buněk (TCR) fosforylován, kinasa ZAP-70 není aktivována a neprobíhá mobilizace Ca²*, která je zásadní pro aktivaci T buněk (viz Weiss, A. a Littman, D.R., Signál tranduction by lymphocyte antigen receptors, Cell, 76: 263-274 (1994); Iwashima, Μ., Irving, B.A., van Oers, N.S.C., Chán, A.C., a Weiss, A., Sequential interactions of the TCR with two distinct cytoplasmic tyrosine kinases, Science, 263: 1136-1139 (1994); a Chán, A.C., Dalton, M., Johnson, R., Kong, G., Wang,

T., Thoma, R. a Kurosaki, T., Activation of ZAP-70 kinase activity by phosphorylation of tyrosin 493 is required for lymphocyte antigen receptor function, EMBO J., 14: 2499-2508 (1995)). Inhibitory Lek jsou proto použitelné pro léčbu onemocnění zprostředkovaných T-buňkami jako jsou chronická onemocnění s významnou T-buněčnou složkou, jako je například revmatoidní artritida, roztroušená sklerosa a lupus, stejně jako pro léčbu akutních onemocnění při který je prokázána významná úloha T buněk, jako je například akutní rejekce transplantátu a oddálená hypersensitivita (DTH).

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález obsahuje benzthiazolové sloučeniny vzorce I a jejich sole, které jsou použity jako inhibitory

p j e Ο, 1, 2 nebo 3;

a X₂ jsou oba vodík, nebo dohromady tvoří =0 nebo =S; každý R je nezávisle vybrán ze skupiny tvořené skupinami:

(1) vodík nebo R, kde R_e je vybrán ze skupiny zahrnující následující skupiny: alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkenyl, cykloalkenylalkyl, aryl, aralkyl, heterocyklus nebo heterocykloalkyl, kde každá tato skupina může být nesubstituované nebo substituovaná Z , Z₂ a jednou nebo více (výhodně jednou nebo dvěma) skupinami Z₃;

(2) -OH nebo -0R_g;

(3) -SH nebo -SR₆;

(4) -C(0) H, -C(0) R nebo -0-C(0) R , kde q je 1 nebo 2;

(5) -SO H nebo -S(0) R ;

C£ 6 (6) halogen;

(7) kyan;

(8) nitro;

(9) -Z -NR R ;

*7 e ' (10) -Z -N(R )-Z -NR R ;

' 4 '9* 5 *1, Q 1 (11) -Z -N(R )-Z R ;

(12) -P(O)(OR₆)₂;

(13) jakékoliv dvě skupiny R_x mohou být dohromady alkylen nebo alkenylen doplňující 3- až 8-členný nasycený nebo nenasycený kruh tvořený s atomy uhlíku, na které jsou navázány, kde tento kruh může být nesubstituovaný nebo • * ·· ···· ·· • * (14) (1) (2) (1) (2) (3) (4) substituovaný Ζ_χ, Z₂ a Z₃;

jakékoliv dvě skupiny R_x mohou tvořit, s atomy uhlíku, na které jsou navázány, heterocyklickou skupinu, která je nesubstituované nebo substituovaná Ζ_χ, Z₂ a Z₃; jsou každý nezávisle vybrány z:

vodík nebo R_g;

-Z -R ; nebo

6 ' (1) (2) (3)

R a R

5 (1) (2) jsou každý nezávisle vodík nebo R_g;

mohou spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány, doplňovat 3- až 8-členný heterocyklický kruh, kde tento kruh může být nesubstituovaný nebo substituovaný Ζ_χ, Z₂a Z₃, kde uvedený kruh může být volitelně fúzován na benzenový kruh, který je sám nesubstituovaný nebo substituovaný Ζ_χ, Z₂ a Z₃;

R,R , R aR : jsou každý nezávisle vodík nebo R_g;

R^ a R_g mohou být dohromady alkylen nebo alkenylen doplňující 3- až 8-členný nasycený nebo nenasycený kruh tvořený s atomem dusíku, na který jsou navázány, kde tento kruh může být nesubstituovaný nebo substituovaný Ζ_χ, Z₂a Z ;

jakékoliv dva z R_g, R_xo a R mohou být dohromady alkylen nebo alkenylen doplňující 3- až 8-členný nasycený nebo nenasycený kruh tvořený s atomy dusíku, na které jsou navázány, kde tento kruh může být nesubstituovaný nebo substituovaný Ζ_χ, Z₂ a Z₃;

kyan ;

nitro;

-NH ;

-NHOalkyl;

• · (5) -OH;

(6) -NHOaryl;

(7) -NHCOOalkyl;

(8) -NHCOOaryl;

(9) -NHSO₂alkyl;

(10) -NHSO₂aryl;

(11) aryl;

(12) heteroaryl;

(13) -Oalkyl; nebo (14) -Oaryl;

R je:

(1) -NO₂;

(2) -COOalkyl; nebo (3) -COOaryl;

Z , Z₂ a Z₃ jsou každý nezávisle:

(1) vodík nebo Z_s, kde Z_g je (i) alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkenyl, cykloalkenylalkyl, aryl, aralkyl, alkylaryl, cykloalkylaryl, heterocyklus nebo heterocykloalkyl; (ii) skupina (i), která je substituovaná jednou nebo více stejnými nebo různými skupinami (i); nebo (iii) skupina (i) nebo (ii), která je substituovaná jednou nebo více z následujících skupin (2) až (16), definice Ζ_χ, Z₂ a Z₃;

(2) -OH nebo -OZ ;

fe (3) -SH nebo -SZ_e;

(4) -C(O) H, -C(O) Z nebo -O-C(O) Z ;

<3 <3 6 <3 fe (5) -SO H nebo -S(O) Z ;

<3 fe (6) halogen;

(7) kyan;

(8) nitro;

(9) -Z -NZ Z ;

(10) -Z -N(Z )-Z -NZ Z ;

(11) -Z -N(Z )-Z Z ;

' IO 5 6' • 0

(12) -Ζ₄-Ν(Ζ_ιθ)-Z_s-H;

(13) oxo;

(14) -O-C(O)-Z_g;

(15) jakékoliv dvě ze skupin Ζ_χ, Z₂ a Z₃ mohou být dohromady alkylen nebo alkenylen doplňující 3- až 8-členný nasycený nebo nenasycený kruh tvořený s atomy, na které jsou navá z ány; nebo (15) jakékoliv dvě ze skupin Ζ_χ, Z₂ a Z₃ mohou být dohromady -O-(CH ) -0-;

<3

Z₄ a Z_s jsou každý nezávisle:

(1) jednoduchá vazba;

(2) -Z^-SÍO^-Z^;

(3) -Z_xx-C(O)-Z_i2;

(4) -Z_xx-C(S)-Z_x2;

(7) -Ζ_χχ-0-0(0)-Ζ_χ2; nebo (8) -Z_xx-C(O)-0-Ζ_χ2;

(1) jsou každý nezávisle vodík nebo Z_g;

(2) Z₇ a Ζθ nebo Z_g a Z mohou být dohromady alkylen nebo alkenylen doplňující 3- až 8-členný nasycený nebo nenasycený kruh tvořený s atomy, na které jsou navázány, kde tento kruh může být nesubstituovaný nebo substituovaný Z , Z a Z ;

i' 2 3 ' (3) Z₇ nebo Ζθ, spolu se Ζ_χθ mohou být dohromady alkylen nebo alkenylen doplňující 3- až 8-členný nasycený nebo nenasycený kruh tvořený s atomy dusíku, na které jsou navázány, kde tento kruh může být nesubstituovaný nebo substituovaný Ζ_χ, Z₂ a Z₃;

Ζ_χχ a Ζ_χ2 jsou každý nezávisle:

(1) jednoduchá vazba;

(2) alkylen;

• · • · • · · • ·

(3)	alkenylen; nebo
(4)	alkynylen;
je:
(1)	jednoduchá vazba;
(2)	-Z -S(O) -Z ;
(3)	-Z -C(O)-Z ; XX X2
(4)	-Z -C(S)-Z ;
(5)	-Z -0-Z ;
(6)	-Z -S-Z ; XX X2 '
(7)	-Z -O-C(O)-Z : XX X2
(8)	-Ζ_χι-Ο(Ο)-Ο-Ζ_ι2;
(9)	-C(NR_i3)-;
(10)	-(CHR_i4)-; nebo
(11)	-C(C(R ) )-. 14 2

V předkládaném vynálezu jsou použity následující definice termínů. Definice použité pro zde uvedené skupiny nebo termíny platí pro skupiny nebo termíny uvedené v předkládaném vynálezu, samostatně nebo jako součásti jiných skupin, pokud není uvedeno j inak.

Termín alk nebo alkyl označuje uhlovodík s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až 12 atomů uhlíku, výhodné 1 až 8 atomů uhlíku. Termín nižší alkyl označuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.

Termín alkenyl označuje uhlovodík s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 2 až 10, výhodně 2 až 4, atomů uhlíku, který obsahuje alespoň jednu dvojnou vazbu. Pokud je alkenylová skupina navázána na atom dusíku, pak je vhodné, aby tato skupina nebyla navázána přímo na atomu uhlíku, který tvoří dvojnou vazbu.

Termín alkynyl označuje uhlovodík s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 2 až 10, výhodně 2 až 4, atomů uhlíku, který obsahuje alespoň jednu trojnou vazbu. Pokud je alkynylová skupina navázána na atom dusíku, pak je vhodné, aby tato skupina nebyla navázána přímo na atomu uhlíku, který tvoří trojnou vazbu.

Termín alkylen označuje můstek s přímým řetězcem obsahující 1 až 5 atomů uhlíku navázaných jednoduchými vazbami (například -(CH ) , kde x je 1 až 5) , který může být substituovaný 1 až 3 nižšími alkylovými skupinami.

Termín alkenylen označuje můstek s přímým řetězcem obsahující 2 až 5 atomů uhlíku obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby, ve kterém jsou ostatní atomy uhlíku vázané jednoduchými vazbami a který může být substituovaný 1 až 3 nižšími alkylovými skupinami. Příklady alkenylenových skupin jsou -CH=CH-CH=CH-,

-CH -CH=CH-, -CH -CH=CH-CH -; -C(CH ) CH=CH- a -CH(C H )-CH=CH-.

Termín alkynylen označuje můstek s přímým řetězcem obsahující 2 až 5 atomů uhlíku obsahující trojnou vazbu, ve kterém jsou ostatní atomy uhlíku vázané jednoduchými vazbami a který může být substituovaný 1 až 3 nižšími alkylovými skupinami. Příklady alkynylenových skupin jsou -CH=C-,

-CH -C=C-, -C(CH ) C=C- a -C^C-CH(C H )CH .

Termín ar nebo aryl označuje fenyl, naftyl a bifenyl.

Termíny cykloalkyl a cykloalkynel označují cyklickou uhlovodíkovou skupinu o 3 až 12 atomech uhlíku.

Termíny halogen a halo označují fluor, chlor, brom a jod.

Termín nenasycený kruh zahrnuje částečně nenasycené a • · aromatické kruhy.

Termín heterocyklus, heterocyklický a heterocyklo- označují plně nasycený nebo nenasycený, včetně aromatických (heteroaryl) nebo nearomatických cyklických skupin, například 4 až 7-členných monocyklických, 7 až 11-členných bicyklických nebo 10 až 15-členných tricyklických hkruhových systémů, které obsahujíc alespoň jeden heteroatom v kruhu obsahujícím alespoň jeden atom uhlíku. Každý kruh heterocyklické skupiny obsahující heteroatom může obsahovat 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy vybrané z atomů dusíku, kyslíku a/nebo síry, kde dusíkové a sírové heteroatomy mohou být volitelně oxidované a dusíkový heteroatom může být volitelně kvarternizován. Heterocyklická skupina může být navázána v jakémkoliv heteroatomů nebo uhlíkovém atomu kruhu nebo kruhového systému.

Příkladem monocyklických heterocyklických skupin jsou pyrrolidin, pyrrolyl, pyrazolyl, oxetanyl, pyrazolinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, oxazolyl, oxazolidinyl, isoxazolinyl, isoxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, thiazolidinyl, isothiazolyl, isothiazolidinyl, furyl, tetrahydrofuryl, thienyl, oxadiazolyl, piperidinyl, piperazinyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, 2-oxoazepinyl, azepinyl, 4-piperidonyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, tetrahydropyranyl, morfolinyl, thiamorfolinyl, thiamorfolinylsulfoxid, thiamorfolinylsulfon, 1,3-dioxolan a tetrahydro-1,1-dioxothienyl a podobně.

Příkladem bicyklických heterocyklických skupin jsou indolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzodioxolyl, benzothienyl, chinuklidinyl, chinolyl, tetry-hydroisochinolyl, isochinolinyl, benzimidazolyl, benzopyranyl, indolizinyl, benzofuryl, chromonyl, kumarinyl, benzopyranyl, cinnolinyl, chinoxalinyl, indazolyl, • · · · • · pyrrolpyridyl, furopyridinyl (jako je fůro[3,2-c]pyridinyl, fůro[3,2-b]pyridinyl nebo fůro[2,3-b]pyridinyl), dihydroisoindolyl, dihydrochinazolinyl (jako je

3,4-dihydro-4-oxo-chinazolinyl), tetrahydrochinolinyl a podobně.

Příkladem tricyklických heterocyklických skupin jsou karbazolyl, benzidolyl, fenanthrolinyl, akridinyl, fenanthidinyl, xanthenyl a podobně.

Když q je 1 nebo 2, tak -C(0)^11 označuje -C(0)-H nebo -C(O)-OH; -C(0) R nebo -C(O) Z označují, v příslušném

G£ 6 pořadí, -C(0)-R nebo -C(0)-0R nebo -C(O)-Z nebo -C(O)-OZ ; -O-C(O) R nebo -O-C(O) Z označují, v příslušném

CJ € cj € “* pořadí, -0-C(0)-R_g nebo -O-C(O)-OR_g nebo -O-C(O)-Z_g nebo

-O-C(O)-OZ ; a -S(O) R nebo -S(O) Z označují, v příslušném β β β pořadí, -SO-R nebo -SO -R nebo -SO-Z nebo -SO -Z .

Sloučeniny vzorce I mohou v některých případech tvořit sole, které také spadají do rozsahu předkládaného vynálezu. Termín sloučenina vzorce I je míněn tak, že zahrnuje sole uvedené sloučeniny, pokud není uvedeno jinak. Termín sole, jak je zde použit, označuje kyselé a/nebo alkalické sole tvořené s anorganickými a/nebo organickými kyselinami a bázemi. Obojetné (interní nebo vnitřní) sole jsou zahrnuty do termínu sole, jak je zde použit (a mohou být tvořeny například tehdy, když R substituenty obsahují kyselinovou skupinu, jako je například karboxylová skupina) . Termín sole také zahrnuje kvartemí amonné sole, jako jsou například alkylamonné sole. Výhodné jsou farmaceuticky přijatelné (t.j. netoxické, fyziologicky přijatelné) sole, ačkoliv jiné sole jsou užitečné, například, při izolaci a přečištění. Sole sloučenin vzorce I mohou být připraveny, například, reakcí sloučeniny vzorce I s určitým množství kyseliny nebo baze, jako je například ekvivalentní • ·

množství, v mediu, ve kterém dochází ke srážení sole nebo ve vodném mediu, a potom se provede lyofilizace.

Příklady adičních solí s kyselinami jsou acetaty (například ty, které jsou tvořené s kyselinou octovou nebo kyselinou trihalogenoctovou, například trifluoroctovou), adipaty, alginaty, askorbaty, aspartaty, benzoáty, benzensulfonáty, siřičitany, boritany, butyraty, citráty, kamforaty, kamforsulfonaty, cyklopentanpropionaty, diglukonaty, dodecylsírany, ethansulfonaty, fumaraty, glukoheptanoaty, glycerofosfáty, hemisulfaty, heptanoaty, hexanoaty, hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, 2-hydroxyethansulfonaty, laktaty, maleinany, methansulfonaty, 2-naftalensulfonaty, nikotinaty, nitráty, oxalaty, pektinaty, persírany, 3-fenylpropionaty, fosfáty, pikraty, pivalaty, propionaty, salicylaty, jantarany, sírany (včetně síranů tvořených s kyselinou sírovou), sulfonaty (jako jsou například ty, které jsou zde uvedeny), vinany, thiokyanatany, toluensulfonaty jako jsou tosylaty, undekanoaty a podobně.

Příklady bazických solí (tvořených například tehdy, když R substituent obsahuje kyselou skupinu, jako je například karboxylová skupina), zahrnují amonné sole, sole alkalických kovů, jako jsou například sole sodíku, lithia a draslíku, sole kovů alkalických zemin, jako například sole vápníku a hořčíku, psole tvořené s organickými bázemi (například organickými aminy), jako jsou například benzathiny, dicyklohexylaminy, hydrabaminy, N-methyl-D-glukaminy, N-methyl-D-glukamidy, t-butylaminy a sole s aminokyselinami jako je arginin, lysin a podobně. Bazické skupiny obsahující dusík mohou být kvarternizovány za použití činidel jako jsou nižší alkylhalogenidy (například methyl, ethyl, propyl a butyl chloridy, bromidy a jodidy), diakylsulfaty (například dimethyl, diethyl, dibutyl a diamylsulfaty), halogenidy s dlouhým • · • · · · • · • · • · řetězcem (například decyl, lauryl, myristyl a stearyl chloridy, bromidy a jodidy), aralkyl halogenidy (například beznyl a fenethyl bromidy) a podobně.

Proléčiva a solváty sloučenin podle předkládaného vynálezu patří také do rozsahu předkládaného vynálezu. Termín proléčivo, jak je zde použit, označuje sloučeninu, která po podání jedinci podléhá chemické konversi metabolickými nebo chemickými procesy, která vede ke vzniku sloučeniny vzorce I nebo její soli a/nebo solvátu. Solváty sloučenin vzorce I jsou výhodně hydráty.

Všechny stereoizomery sloučenin podle předkládaného vynálezu, jako jsou ty, které vznikají v důsledku asymetrického uhlíku na R substituentech sloučeniny vzorce I, včetně enantiomerů a diastereomerických forem, spadají do rozsahu předkládaného vynálezu. Jednotlivé stereoizomery sloučenin podle předkládaného vynálezu mohou být, například, prosté jiných izomerů, nebo mohou být ve směsi, například jako racemické směsi nebo směsi všech stereoizomerů nebo jinak vybraných stereoizomerů. Chirální centra sloučenin podle předkládaného vynálezu mohou mít S nebo R konfiguraci, jak je definována v IUPAC 1974 Recommendations.

V předkládaném vynálezu jsou skupiny a jejich substituenty vybrány tak, aby byly získány stabilní skupiny a sloučeniny.

Výhodné sloučeniny

Sloučeniny vzorce I a jejich soli, kde jeden nebo více, lépe všechny, z ρ, Χ_χ, X₂, R_x, R_z, R₃, R₄ a R_s, jsou vybrány z následujících definic, jsou výhodnými sloučeninami podle předkládaného vynálezu:

p je 0 nebo 1;

každý R je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující vodík, • · • · · · • · halogen, alkyl nebo alkoxy;

Χ_χ a X₂ tvoří dohromady =0 nebo =S;

R₂ je vodík;

^r3 3^e vybrán ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, -Z₄-R_g nebo -Z NR R ;

V β '

R je vodík; a

R_s je vybrán z arylových skupin, které jsou substituované Ζ_χ, Z₂a jednou nebo více (například jednou nebo dvěma) skupinami Z₃.

Zejména výhodné jsou takové sloučeniny, kde je skupina -C(X ) (X )-N(R )(R ) ve vzorci I navázána v 6-pozici

X 2 4 S benzothiazolového skeletu.

Způsoby přípravy

Sloučeniny vzorce I mohou být připraveny způsoby uvedený v reakčních schématech A až C a I až X. Rozpouštědla, teploty, tlaky a další reakční podmínky mohou být snadno vybrány odborníkem v oboru. Všechny citované dokumenty jsou zde uvedeny jako odkazy ve své úplnosti. Výchozí materiály jsou komerčně dostupné nebo mohou být snadno připraveny odborníkem v oboru.

Odborník v oboru je po prostudování předkládané přihlášky vynálezu a dokumentů zde citovaných schopen připravit sloučeniny podle předkládaného vynálezu.

• ft ftftftft ftft • · · · · · • · · · · · • ftft ftftft

Schéma A ukazuje obecný způsob přípravy sloučeniny la, což je sloučenina I, ve které tvoří X a X₂ dohromady =0. Jak je uvedeno ve schématu A, 2-amino- substituovaný benzothiazolkarboxylat ϋ může být připraven reakcí vhodně substituovaného aminobenzoatu i s thiokyanataném sodným nebo draselným a bromem v kyselém rozpouštědle, jako je napříéklad kyselina octová (viz U.S. patent č. 5496816). R’ je chránící skupina pro karboxylovou skupinu, jako je například alkyl nebo arylalkyl.

Sloučenina la, kde R₂ a R₃ jsou vodík, může být připravena saponifikací ii, po které následuje reakce s aminem iy, která je • toto ·· «to*· ·· « ··«· ·· · · · · 4 • ···· ···· • ··· · · · · ··· «· · ·· ·· provedena způsobem v oboru dobře známým. Aternativně může ii reagovat s R₂L, kde L je odštěpitelná skupina, jako je například halogen (například v ekvimolárním množství), a potom volitelně následuje reakce s R₃L (například v ekvimolárním množství) za vzniku iii. Sloučenina iii může být potom saponifikována a může reagovat s aminem iv za zisku la, kde R₂ a/nebo R₃ jsou jiné než vodík.

Způsoby přípravy výhodných substituentú ve sloučeninách I jsou uvedeny v následujících schématech I až X.

Schéma B ukazuje obecný způsob přípravy sloučeniny lb, což je sloučenina I, ve které tvoří X a X₂ dohromady =S. Jak je uvedeno ve schématu B, sloučenina vzorce la získaná ve schématu A může být přeměněna na příslušný thioamid lb za použití činidel, jako je Lawessonovo činidlo (2,4-bis(4-methoxyfenyl)-l,3-dithia-2,4-difosfetan-2,4-dsulfid (viz Bull. Soc. Chim. Belg. 87: 223 (1978)).

• ft » ftft·· ftft ··* · ftft «« ft · · ft · * c « ftftft» • · •» ft « ftft » ftft ftft

Schéma C ukazuje obecný způsob přípravy sloučeniny lc, což je sloučenina I, ve které jsou oba Χ_χ a X₂ vodík. Jak je uvedeno ve schématu C, sloučenina vzorce Ib získaná ve schématu B může být přeměněna na příslušný amin IC redukcí, například reakcí s Raneyoho niklem.

Způsoby přípravy výhodných substituentů ve sloučeninách I jsou uvedeny v následujících schématech I až X.

• « · · • ·

Schéma I

(A) p syntéze peptidové vazby, tj. kontakts _f q

OR (B) syntéza přes chlorid kyseliny, tj.

(1) thionylchlorid nebo oxalvlchiorid ⁽²⁾ JU nhČ iy

R5

Xd

Rs = COORe Xj,Xa = O z2:í:R2=alkyl,arylalkyl nebo cydoaiKylalkyl z 13* R2 — ri

Jak je uvedeno ve schématu I, karboxylat ii může reagovat s chloroformiatem nebo dikarbonatem zavzniku 1. Sloučenina 1 může reagovat s baží jako je hydrid sodný, hexamethyldisilazid sodný/draselný nebo diisopropylamid lithný (LDA) a alkylačním činidlem R^X, kde X je halogen a R₂ je výhodně alkyl, arylalkyl nebo cykloalkyl, a potom může být saponifikována s vodnou baží • · • · • · jako je hydroxid draselný za zisku 2. SLoučenina 1 mže být, alternativně, jednoduše saponifikována s vodnou baží jako je hydroxid draselný za zisku 2/ kde R₂ je vodík.

Kyselina 2 může reagovat s aminem iv za použití reakčních podmínek, v oboru dobře známých, pro syntézu peptidové vazby (viz například Bodanszky and Bodanszky, The Practice of Peptide Chemistry, Springer-Verlag, 1984; Bodanszky, Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, 1984), za zisku sloučeniny Id, což je sloučenina vzorce I, kde X a X₂ dohromady tvoří =0,

R₃ je COOR_g a, jelikož 2 je výchozí materiál, tak R₂ je výhodně alkyl, arylalkyl nebo cykloalkylalkyl. Například, mezi činidla, která aktivují karboxylovou skupinu 2 pro reakci s aminem iv patří bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-fosfinchlorid (BOP chlorid), benzotriazol-l-yloxy-tris-(dimethylamino)fosfonium-hexafluorfosfat (BOP činidlo), [0-(7-azabenzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium]hexafluorfosfát (HATU) a karbodiimidy jako je dicyklohexylkarbodiimid (DCC) nebo 3-ethyl-3'-(dimethylamino)propylkarbodiimid (EDCI), buď samostatně, nebo v kombinaci s hydroxybenzotriazolem. Alternativně může být izolován aktivovaný esterový meziprodukt a ten může potom reagovat s vhodným aminem iv v aprotickém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran (THF) nebo dimethylformamid (DMF) za přítomnosti baze, například organické baze jako je hexamethyldisilazid sodný/draselný, triethylamin, diisopropylethylamin nebo 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-en (DBU), nebo za přítomnosti anorganické baze jako je uhličitan sodný, draselný nebo česný nebo hydrid sodný nebo draselný. Alternativně může být připraven halogenid kyseliny 2, například reakcí s thionylchloridem nebo oxalylchloridem, po které následuje další reakce s aminem iv za zisku sloučeniny Id.

Podobné reakce, jako jsou reakce použité pro přeměnu 2 na Id, mohou být použity pro přeměnu 3 na Id, kde R₂ je vodík.

• · · ·

Xi,X₂ = H ^2> R3 *H

Jak ukazuje schéma II, kyselina 4, kde R₂ a R₃ jsou jiné než vodík a jsou vybrány tak, že dusík, na který jsou navázány, je nebazický, je redukována na aldehyd 5 způsoby dobře známými v oboru (viz March, Advanced Organic Chemistry, Wiley, 1985). Například, kyselina 4 může být přeměněna na příslušný ester a potom může být provedena redukce diisobutylaluminiumhydridem. Alternativně může být kyselina 4 redukována na příslušný primární alkohol, například reakcí s boranem/THF, LiAlH^ nebo redukcí směsného anhydridů, po které následuje oxidace na aldehyd 5 za použití Cr(IV) (například pyridiniumchlorchromanu, PCC) nebo za použití Swernových nebo Moffattových podmínek (například (COCl₂/dimethylsilfoxid). Výchozí kyselina 4 může být získána, například, saponifikací iii.

Redukční aminací (viz Hudlicky, Reductions in Organic

Chemistry, Wiley, 1984) aldehydu 5 s aminem iv za přítomnosti redukčního činidla jako je NaBH₃CN, NaBH(OAc)₃ (Ac = acetyl) nebo vodíku a paladiového katalyzátoru se získá aminová sloučenina Ie, což je sloučenina vzorce I, kde X₁ a X₂ jsou oba

Schéma III

X_n,X₂ = H

Jak je uvedeno ve schématu III, redukce kyseliny 4 na primární alkohol (například reakcí s boranem/tetrahydrofuranem, LiAlH^ nebo redukcí směsného anhydridů), po které následuje konverse za použití způsobů v oboru dobře známých (viz March, Advanced Organic Chemistry, Wiley, 1985) vede k zisku sloučeniny 6, která obsahuje odštěpitelnou skupinu, jako je například halogenid, tosylat (OTs), mesylat (OMs) nebo triflat (OTf). Skupiny R₂ a R₃jsou vybrány tak, že výsledný dusík, na který jsou navázány, je nebazický. Sloučenina 6 může být potom přeměněna na sloučeninu If, substitucí s aminem iv, výhodně tak, že amin iv je použit v nadbytku.

Schéma IV

R₂ = jakákoliv skupina podle definice R₃ = acyl nebo thioacyl

Amid/thioamid

Λ ^z

R_a OH

-3-»

Λ ^a

R_a X (X = halogen)

λ ²

ReO Cl nebo

IQ

Močovina/thiomočovina

[χ,,χ,.η]

Schéma IV ilustruje způsoby, které mohou být použity pro přípravu sloučenin vzorce I (t.j. Ih, li, Ij, Ik a II), kde R₂ je jajkákoliv ze skupin, jak byly definovány výše, a R₃ je acylová

nebo thioacylová skupina, Χ_χ a X₂ jsou jiné než vodík a R_x není primární nebo sekundární amin. Výchozí sloučenina Ig může být připravena způsoby, které jsou zde popsány.

Amid Ih může být připraven reakcí aminové sloučeniny Ig s karboxylovou kyselinou 7 za přítomnosti činidla, které aktivuje karboxylovou skupinu pro reakci, jak bylo popsáno výše, například BOP činidla, HATU a karbodiimidů jako je DCC nebo EDCI bud' samostatně, nebo v kombinaci s hydroxybenztriazolem. Alternativně může halogenid kyseliny 8 reagovat s aminovou sloučeninou Ig za přítomnosti akceptoru kyseliny jako je diisopropylethylamin. Příslušný thioamid li může být připraven reakcí amidu Ih (kde Χ_χ,Χ₂ 3^SOU jiné než 0) s Lawessonovým činidlem, jak je popsáno výše.

Karbamat lj může být připraven reakcí aminové sloučeniny Ig s chlorformiatem 9 nebo dikarbonatem 10 za přítomnosti akceptoru kyseliny jako je diisopropylethylamin.

Močovina Ik může být připravena reakcí aminové sloučeniny Ig bud' s: 1) chlorformiatem 9, jako je fenylchlorformiat, a potom následuje reakce s aminem 11; 2) karbamoylchloridem 12 za přítomnosti akceptoru kyseliny jako je diisopropylethylamin; nebo 3) reakcí s isokyanatanem 13a (kde R_c v Ik = H). Příslušná thiomočovina II může být připravena reakcí aminové sloučeniny Ig s thioisokyanatanem 13b.

R_a je vybrán ze skupin definovaných pro R_g, tak, že skupina

-C(=A)-R_a je acylová nebo thioacylová skupina odpovídající definici R₃ . R^ a R_c jsou vybrány z těch skupin, které jsou definovány pro R₇ a R_g tak, že skupina -C(=A)-N(R^)(R_c) je acylová nebo thioacylová skupina odpovídající definicí R₃.

Schéma V

R_z = jakákoliv skupina z definovaných skupin s výjimkou acylu R₃ = alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkenylalkyl, aralkyl nebo nasycený heterocyklus

O

->

redukční aminace t-butylnitrite/CuX oř

NaNO₂/H⁺/CuX X = halogen

->>

baze

Schéma V ilustruje způsob, který může být použit pro přípravu In, což je sloučenina vzorce I, kde R₂ je jakákoliv skupina z definovaných skupin s výjimkou acylu která je vybrána tak, že dusík, na který je navázána, je bazický, R₃ je alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkenylalkyl, aralkyl nebo nasycený heterocyklus a Χ_χ a X₂ dohromady jsou kyslík. Výchozí sloučeniny • ·

Im a Io mohou být připraveny způsoby, které jsou zde popsány.

Jak je uvedeno ve schématu V, aminová sloučenina Im reaguje s aldehydem nebo ketonem 14 za podmínek redukční aminace, jak byly popsány výše, za zisku aminu In. Sloučenina In může být také připravena reakcí aminobenzothiazolu Io, kde R₂ a R₃ jsou vodík, s T-butylnitritem nebo s dusitanem sodným za přítomnosti halogenidu měďnatého za zisku halogenem substituovaného benzothiazolu 15 a potom se provede substituce aminem 16 za přítomnosti baze jako je hydrid sodný nebo draselný nebo podobná sloučenina {viz Lee et al., J. Heterocyclic Chemistry, 22: 1621 (1985)) .

a R_e jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, aryl, cykloalkyl nebo cykloalkenyl, nebo tvoří dohromady alkylen nebo alkenylen doplňující 3- až 8-členný nasycený nebo nenasycený kruh tak, že skupina -CHÍR^)(R_e) je skupina odpovídající definici R₃.

Schéma VI

R₂ = jakákoliv skupina z definovaných skupin s výjimkou acylu R₃ = aryl, heteroaryl

Jak je uvedeno ve schématu VI, kde R₂ je jakákoliv skupina z definovaných skupin s výjimkou acylu která je vybrána tak, že • · dusík, na který je navázána, je bazický, R_a je aryl nebo heteroaryl a Χ_χ a X₂ jsou jiné než vodík, může aminová sloučenina Ip reagovat s halogenfenylem nebo halogenheteroaromatická skupina 17 za přítomnosti palladiového (0) katalyzátoru (viz J. Am. Chem. Soc., 118, 7215 (1996)) za zisku aminu Iq, což je sloučenina vzorce I, která obsahuje substituenty uvedené v tomto schématu. Výchozí sloučenina Ip může být připravena způsoby, které jsou zde popsány.

Schéma VII

R₂ = jakákoliv skupina z definovaných skupin

R_a = heteroaryl

Jak je uvedeno ve schématu VII, kde R₂ je jakákoliv skupina z definovaných skupin a R₃ je heteroaryl, může aminová sloučenina Ir reagovat s 2-halogensubstituovanou heteroaromatickou sloučeninou 17, ve které Q, spolu s atomy, na které je navázán, tvoří 5- až 6-Člennou monocyklickou nebo 10- až 12-člennou bicyklickou heteroaromatickou skupinu (například 2-chlorpyridin nebo 2-chlorpyrimidin) za zisku aminu Is, což je sloučenina vzorce I, která obsahuje substituenty uvedené v tomto schématu. Výchozí sloučenina Ir může být připravena způsoby, které jsou zde popsány.

• 0

ΙΧι,Χζ* Η]

Jak je uvedeno ve schématu VIII, thiomočovinová sloučenina II (kde Χ_χ a X₂ jsou jiné než vodík) může reagovat s vhodným aminem za přítomnosti bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-fosfinchloridu (BOP chlorid), benzotriazol-l-yloxy-tris-(dimethylamino)fosfonium-hexafluorfosfatu (BOP činidla), [0-(7-azabenzotriazol-l-yl)-1,1, 3,3-tetramethyluronium]hexafluorfosfat (HATU) a karbodiimidu jako je dicyklohexylkarbodiimid (DCC) nebo 3-ethyl-3'-(dimethylamino)propylkarbodiimid (EDCI) nebo diisopropylkarbodiimidu (DIC) za přítomnosti organické baze jako je triethylamin, diisopropylethylamin nebo dimethylaminopyridin, v rozpouštědlech jako je dimethylformamid, dichlormethan nebo tetrahydrofuran, za zisku sloučeniny It.

Aternativně může sloučenina II reagovat s vhodným aminem za přítomnosti rtuúnaté soli, jako je například chlorid rtuúnatý, za zisku It, nebo mohou být použity jiné způsoby známé z literatury.

R_X-CO₂ alkyl, CN, CO2 aryl

HN

Ip

Rs

IX1,X₂* H]

Jak je uvedeno ve schématu IX, amin Ip (kde Χ_χ a X₂ jsou jiné než vodík) může reagovat s difenylkyankarbonimidatem, bud' samostatně, nebo za přítomnosti baze jako je hydrid sodný, hexamethyldisilazid sodný nebo dimethylaminopyridin, v acetonitrilu nebo tetrahydrofuranu nebo dimethylformamidu, při teplotě okolí nebo při zvýšené teplotě, za zisku meziproduktu Iu, který může reagovat s aminem (R_vR_eNH) za zisku sloučeniny It (kde R = kyanid).

• · ·

[Χι.Χ₂ * Η]

Jak je uvedeno ve schématu X, amin Ip (kde X a X₂ jsou jiné než vodík) může reagovat se sloučeninou 17 nebo 18, buď samostatně, nebo za přítomnosti baze jako je hydrid sodný, hexamethyldisilazid sodný nebo dimethylaminopyridin, v dimethylformamidu nebo tetrahydrofuranu, při teplotě okolí nebo při zvýšené teplotě, za zisku sloučenin Iv nebo Iw, v příslušném pořadí, které mohou reagovat s aminem (R₇R_sNH) při teplotě okolí nebo vyšší za zisku sloučenin Ix nebo Iy, v příslušném pořadí.

Použití

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu inhibují protein-tyrosin kinasy, zejména Lek, a různém stupni kinasy Src rodiny, jako je Fyn, Lyn, Src, Yes, Hek, Fgr a Blk. Proto jsou použitelné pro léčbu, včetně preventivní a terapeutické léčby, onemocnění asociovaných s protein-tyrosin kinasou, jako jsou imunologická a onkologická onemocnění. Termín onemocnění asociovaná s protein-tyrosin kinasou označuje ta onemocnění, která vznikají v důsledku nesprávné aktivity protein-tyrosin kinasy a/nebo která jsou zmírněna inhibici jednoho nebo více z těchto enzymů. Například, inhibitory Lek mají význam pro léčbu mnoha takových onemocnění (například pro léčbu autoimunitních onemocnění), protože inhibice Lek blokuje aktivaci T buněk.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu blokují aktivaci T buněk. Léčba onemocnění zprostředkovaných T buňkami, včetně inhibice aktivace a proliferace T buněk, je zejména výhodným provedením předkládaného vynálezu. Sloučeniny, které selektivně inhibují aktivaci a proliferaci T buněk, jsou výhodnými sloučeninami. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu, které blokují aktivaci PTK endotelových buněk oxidačním stresem, čímž omezují povrchovou expresi adhesních molekul, které indukují vazbu neutrofilů, a které inhibují PTK nutné pro aktivaci neutrofilů, jsou vhodné, například, pro léčbu ischemie a reperfusního poškození.

Předkládaný vynález proto obsahuje způsob pro léčbu onemocnění asociovaných s protein-tyrosin kinasami, ve kterém je jedinci podáno účinné množství alespoň jedné sloučeniny vzorce I. Další terapeutická činidla, jako jsou činidla popsaná dále, mohou být použita společně se sloučeninami podle předkládaného vynálezu. Ve způsobech podle předkládaného vynálezu mohou být taková • · • · · · terapeutická činidla podána před, současně s nebo po podání sloučenin podle předkládaného vynálezu.

Použití sloučenin podle předkládaného vynálezu v léčbě onemocnění asociovaných s protein-tyrosin kinasou je doloženo jejich použitím například: pro léčbu rejekcí transplantátu (například orgánového transplantátu, akutního transplantátu nebo heterotransplantátu nebo homotransplantátu (jak je tomu například při léčbě popálenin)); pro prevenci ischemického nebo reperfusního poškození po orgánové transplantaci, infarktu myokardu, iktu nebo jiných stavech; pro indukci tolerance k transplantátu; pro léčbu artritid (jako je revmatoidní artritida, psoriatická artritida nebo osteoartritida); roztroušené sklerosy; zánětlivých onemocnění tlustého střeva, jako je colitis ulcerosa a Crohnova nemoc; pro léčbu lupusu (například systémového lupusu erythematodes); pro léčbu reakce štěpu proti hostiteli; pro léčbu hypersensitivity zprostředkované T-buňkami, včetně kontaktní přecitlivělosti, přecitlivělosti oddáleného typu a glutenové enteropatie (celiakie); psoriasy;kontaktní dermatitidy (včetně alergie na břečťan); Hashimotovi thyroiditidy; Sjogrenova syndromu; autoimunitních hyperthyreos, jako je Gravesova nemoc; Adisonovi nemoci (autoimunitního onemocnění nadledvin); autoimunitní polyglandulární nemoci (která je též známá jako autoimunitní polyglandulární syndrom); autoimunitní alopecie; perniciosní anemie; vitiliga; autoimunitního hypopituitarismu; Guiilain_barreho syndromu; jiných autoimunitních onemocnění; dále pro léčbu nádorů, při kterých jsou aktivovány nebo nadměrně exprimovány kinasy Lek nebo jiné kinasy Src-rodiny, jako je kolorektální karcinom a thymom, nebo pro léčbu nádorů, při kterých usnadňuje kinasa Src rodiny růst a přežívání nádoru; pro léčbu glomerulonefritidy, sérové nemoci; urticarie; alergických onemocnění jako jsou respirační alergie (asthma, senná rýma, alergická rhinitis) nebo kožní alergie; skleraciermy; mycosis

31:

fungoides; akutních zánětlivých reakcí (jako je akutní syndrom respirační tísně a ischemické/reperfusní poškození); dermatomyositidy; alopecia areata; chronické aktinické dermatitidy; ekzemu; Behcetovi nemoci; pustulosis pamoplantaris; pyoderma gangrenosum; Sezaryho syndromu; atopické dermatitidy; systémofé sklerosy a morphey. Předkládaný vynález také obsahuje způsob pro léčbu výš uvedených onemocnění, jako je například atopická dermatitida, pomocí podání jakékoliv sloučeniny, která inhibuje protein-tyrosin kinasy.

Kinasy Src- rodiny jiné než Lek, jako je Hek a Fgr, jsou významné v respiračním vzplanutí neutrofilů indukovaném Fc gamma receptorem, stejně jako v reakci monocytů a makrofágů indukované Fc gamma receptorem. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu inhibují respirační vzplanutí neutrofilů indukované Fc gamma receptorem. Schopnost inhibovat reakce neutrofilů a potenciálně dalších buněk indukované Fc gamma receptorem může vést k další protizánětlivé aktivitě sloučenin podle předkládaného vynálezu, kromě jejich účinků na T-buňky. Aktivita proti T-buňkám a potenciálně dalším buňkám je zejména významná například při léčbě zánětlivých onemocnění jako je artritida nebo zánětlivá střevní onemocnění. Konkrétně, sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou významné pro léčbu autoimunitní glomerulonefritidy a a v případech glomerulonefritid indukovaných depozicí imunokomplexů v ledvinách, které spouští reakci Fc receptorů, která vede k poškození ledvin.

Dále, kinasy Src- rodiny jiné než Lek, jako je Lyn a Src, jsou významné v Fc epsilon receptorem indukované degranulaci žírných buněk a bazofilů, která hraje významnou úlohupři asthmatu, alergické rhinitidě a jiných alergických onemocněních. Fc-epsilon receptory jsou stimulovány komplexy IgE-antigen. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu inhibují degranulaci indukovanou • to toto to » to to toto ·· · ··· • · · · ··· • ··· · · · • to

Fc-epsilon receptorem, i u bazofilové buněčné linie RBL, která neexprimuje Lek. Schopnost inhibivat reakci bazofilů a žírných buněk na aktivaci Fc-epsilon receptoru může vést ke vzniku další protizánětlivé aktivitě sloučenin podle předkládaného vynálezu, kromě jejich účinků na T-buňky. Aktivita sloučenin proti T-buňkám naznačuje, že mohou být užitečné pro léčbu asthmatu, alergické rhinitidy a jiných alergických onemocnění. Aktivita sloučenin podle předkládaného vynálezu proti žírným buňkám a bazofilům může být potenciálně přínosná při léčbě takových onemocnění.

Aktivita sloučenin podle předkládaného vynálezu proti T buňkám má význam při léčbě jakéhokoliv z výše uvedených onemocnění.

Dále, potenciál kombinované aktivity proti T buňkám, neutrofilům a dalším buňkám může mít další význam při léčbě jakéhokoliv z výše uvedených onemocnění.

V konkrétním provedení jsou sloučeniny podle předkládaného vynálezu užitečné pro léčbu výše uvedených onemocnění bez ohledu na jejich etiologii, například pro léčbu rejekce transplantátů, revmatoidní artritidy, roztroušené sklerosy, zánětlivých střevních onemocnění, lupusu, reakci štěpu proti hostiteli, hyersensitivity zprostředkované T-buňkami, psoriasy, Hashimotovy thyroiditidy, Guiilain-Barreho syndromu, nádorů, kontaktní dermatitidy, alergických onemocnění jako je alergická rhinitis, asthma, ischemického nebo reperfušního poškození nebo atopické dermatitidy, aú jsou či nejsou asociované s PTK.

Předkládaný vynález také obsahuje farmaceutické prostředky obsahující alespoň jednu ze sloučenin vzorce I schopnou léčby onemocnění asociovaných s protein-tyrosin kinasou v množství účinném pro uvedenou léčbu, a farmaceuticky přijatelné vehikulum nebo ředidlo. Prostředky podle předkládaného vynálezu mohou obsahovat jiná terapeutická činidla, jak jsou popsána dále, a • · • · • a mohou být připraveny, například, za použití běžných pevných nebo kapalných vehikul nebo ředidel, stejně jako farmaceutických pomocných činidel, která jsou vhodná pro vybraný způsob podání (například přísad, pokjiv, konzervačních činidel, stabilizačních činidel, chuťových korigens a podobně), za použití technik dobře známých v oboru přípravy farmaceutických prostředků.

Sloučeniny vzorce I mohou být podány jakýmkoliv vhodným způsobem, například orálně, například ve formě tablet, kapslí nebo granulí nebo prášků; sublinguálně; bukálně; parenterálně, například subkutání, intravenosní, intramuskulární nebo intrasternální injekcí nebo infusí (například ve formě sterilního injekčního vodného nebo nevodného roztoku nebo suspenze); nasálně, například v inhalačním spreji; lokálně, například ve formě krému nebo masti; nebo rektálně, například ve formě čípků; v prostředcích obsahujících dávkovou jednotku a netoxické, farmaceuticky přijatelné nosiče nebo ředidla. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být podány ve formě vhodné pro okamžité uvolnění nebo ve formě vhodné pro prodloužené uvolňování. Okamžité nebo prodloužené uvolňování může být dosaženo za použití vhodných farmaceutických prostředků obsahujících sloučeniny podle předkládaného vynálezu, nabo, zejména v případě prostředků s prodlouženým uvolňováním, za použití podkožních implantátů nebo osmotických pump. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být podány také v liposomální formě.

Příkladem prostředků pro orální podání jsou suspenze, které mohou obsahovat, například, mikrokrystalickou celulosu pro dosažení určitého objemu prostředku, kyselinu alginovou nebo alginat sodný jako suspendační činidlo, methylcelulosu jako činidlo zvyšující viskozitu a sladidla nebo chuťová korigens, která jsou známá v oboru; dále tablety s okamžitým uvolňováním, ·· · · · *· · ·« «· >· · · · · · · · • ·· · ···>

• ·· · · · · * · · • · · · ···· ······· · · · · · · r které mohou obsahovat, například, mikrokrystalickou celulosu, střední fosforečnan vápenatý, škrob, steran hořečnatý a/nebo laktosu a/nebo jiné přísady, pojivá, objemová činidla, činidla podporující rozpadavost, ředidla a kluzná činidla, jak jsou v oboru známá. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být podány do dutiny ústní při sublinguálním a/nebo bukálním podání. Odlívané tablety, lisované tablety nebo lyofilizované tablety jsou příklady forem, které mohou být použity. Příklady prostředků jsou ty prostředky, které obsahují sloučeninu podle předkládaného vynálezu s rychle rozpustným ředidlem, jako je například mannitol, laktosa, sacharosa a/nebo cyklodextriny. Takové prostředky mohou také obsahovat přísady o vysoké molekulové hmotnosti, jako jsou celulosy (avicel) nebo polyethylenglykoly (PEG). Takové prostředky mohou také obsahovat přísady napomáhající slizniční adhesi, jako je například hydroxypropylcelulosa (HPC), hydroxypropylmethylcelulosa (HPMC), karboxymethylcelulosa sodná (SCMC), kopolymer anhydridů kyseliny maleinové (například Gantrez) a činidla pro kontrolu rychlosti uvolňování, jako je například polyakrylatový kopolymer (například Carbopol 934). Zvlhčovači činidla, kluzná činidla, chuťová korigens, barviva a stabilizační činidla mohou být také použita, pro usnadnění výroby a použití.

Příklady prostředků pro nasální aerosolové nebo inhalační podání zahrnují roztoky v salinickém roztoku, které mohou obsahovat, například, benzylalkohol nebo jiná vhodná konzervační činidla, činidla podporující absorpci pro zvýšení biologické dostupnosti a/nebo jiná vhodná solubilizační nebo disperzní činidla, která jsou v oboru známá.

Příklady prostředků pro parenterální podání jsou injekční roztoky nebo suspenze, které mohou obsahovat, například, vhodná netoxická, parenterálně přijatelná ředidla nebo rozpouštědla, • «· · ·· · · • β · · fc · · 3 « · · » ···« · · · 4 · ····· ·»··» —' —* · · ·<· ··«·

Μ· ···*> «t « «· ·* jako je například manitol, 1,3-butandiol, voda, Ringrův roztok, iztonický roztok chloridu sodného, nebo jiná vhodná disperzní nebo smáčivá a suspendační činidla, včetně syntetických mononebo diglyceridů, a mastné kyseliny, včetně kyseliny olejové.

Příklady prostředků pro rektální podání jsou čípky, které mohou obsahovat, například, vhodné nedráždivé přísady, jako je kakakové máslo, estery syntetických glyceridů nebo polyethylenglykoly, které jsou v pevném stavu při teplotě okolí, ale které tají a/nebo se rozpouštějí v rektu a tím uvolňují léčivo.

Příklady prostředků pro lokální podání jsou nosiče pro prostředky pro lokální podání, jako je Plastibase (minerální olej gelatinizovaný polyethylenem).

Účinné množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu může být stanoveno odborníkem v oboru, a jedná se o dávky pro dospělé v rozmezí od přibližně 0,1 do 100 mg/kg tělesné hmotnosti aktivní sloučeniny na den, která může být podána v jedné dávce nebo v dělených dávkách, například 1-krát až 4-krát denně. Je třeba si uvědomit, že konkrétní dávky a frekvence podávání dávek jakémukoliv určitému subjektu závisí na mnoha faktorech, včetně aktivity konkrétní použité sloučeniny, metabolické aktivity a době působení této sloučeniny, druhu, věku, tělesné hmotnosti, celkového zdravotního stavu, pohlaví a dietních zvyklostí jedince a způsobu a době podání, rychlosti vylučování, kombinací léčiv a závažnosti léčeného stavu. Výhodnými subjekty pro léčbu jsou zvířata, lépe savci, jako například lidé, a domácí zvířata, jako například psi, kočky a podobně, které trpí onemocněním asociovaným s protein-tyrosin kinasou.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být použity samostatně nebo v kombinaci jak mezi sebou, tak s jinými vhodnými • « λ fr terapeutickými činidly vhodnými pro léčbu onemocnění asociovaných s protein-tyrosin kinasou, jako jsou například inhibitory PTK jiné než inhibitory podle předkládaného vynálezu, protizánětlivá činidla, antiproliferační činidla, chemoterapeutická činidla a imunosupresiva.

Příklady takových jiných terapeutických činidel zahrnují následující činidla: cyklosporiny (například cyklosporin A), CTLA-4Ig, protilátky jako je například anti-ICAM-3, anti-IL-2 receptor (Anti-Tac), anti-CD45RB, anti-CD2, anti-CD3 (OKT-3), anti-CD4, anti-CD80, anti-CD86,monoklonální protilátka OKT3), činidla blokující interakci mezi CD40 a gp39, jako jsou například protilátky specifické pro CD40 a/nebo gp39 (například CD154), fúsní proteiny připravené z CD40 a gp39 (CD40Ig a CD8gp39), inhibitory, jako jsou například inhibitory jaderné translokace, funkce NF-kappa, jako je například deoxypergualin (DSG), nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAID), jako je například ibuprofen, steroidy, jako je například prednison nebo dexamethason, sloučeniny zlata, antiproliferativní činidla jako je například methotrexat, FK506 (tacrolimus, Prograf), mykofenolat mofetil, cytotoxické léky jako je například azathiprin a cyklofosfamid, inhibitory TNFa, jako je například tenidap, protilátky proti TNFa nebo solubilní receptor pro TNF, a rapamycin (sirolimus nebo Rapamun) nebo jejich deriváty, a inhibitory PKT popsané v následujících U.S. patentových přihláškách, které jsou zde uvedeny jako odkaz ve své úplnosti: pořadové č. 09/097338, podaná 15.6.1998 a pořadové č. 09/094797, podaná 15.6.1998. Viz následující dokumenty a odkazy v nich citované: Hollenbaugh, D., Douthwright, J., McDonald, V. a Aruffo, A., Cleavable CD40Ig fusion proteins and the binding to sgp39, J. Immunol. Methods (Netherlands), 188(1), str. 1-7 (15.12.1995); Hollenbaugh, D., Grosmaire, L.S., Kullas, C.D., Chalupny, N.J., Breasch-Andersen, S., Noelle, R.J., Sramenkovic, • · • · · · • ·

I., Ledbetter, J.A., a Aruffo, A., The human T cell antigen gp39, a member of the TNF gene family, is a ligand for the CD40 receptor: expression of a soluble form of gp39 with B cell co-stimulatory activity, EMBO J., (England), 11(12), str. 4313-4321 (12/1992); a Moreland, L.W. et al., Treatment of rheumatoid arthritis with a recombinant human tumor necrosis factor receptor (p75)-Fc fusion protein, New England J. of Medicine, 337(3), str. 141-147 (1997).

Výše uvedená terapeutická činidla mohou být při současném použití se sloučeninami podle předkládaného vynálezu použita například v dávkách uvedených v Physicians' Desk Reference (PDR), nebo v dávkách jinak určených odborníkem v oboru.

Následující testy mohou být použity pro stanovení aktivity sloučeniny (testované sloučeniny) jako inhibitory PTK. Sloučeniny popsané v následujících příkladech byly testovány jedním nebo více těmito testy a prokázaly v nich aktivitu.

Enzymový test využívající Lek, Fyn, Lyn, Hek, Fgr nebo Src

Následující test byl proveden za použití protein-tyrosín kinas Lek, Fyn, Lyn, Hek, Fgr a Src.

Vybraná protein-tyrosin kinasa se inkubuje v kinasovém pufru (20 mM MOPS, pH7, 10 mM MgCl₂) v přítomnosti testované sloučeniny. Reakce je zahájena adicí substrátů do konečné koncentrace 1 μΜ ATP, 3,3 ^Ci/ml (³³P)-gamma-ATP, a 0.1 mg/ml kyselinou denaturované enolasy (připravené způsobem popsaným v Cooper, J.A., Esch, F.S., Taylor, S.S. a Hunter, T., Phosphorylation Sites in enolase and lactate dehydrogenase utilized by tyrosin protein kinases in vivo and in vitro, J. Biol. Chem., 259: 7835-7841 (1984)). Reakce se ukončí po 10 • · · · • · • ·

minutách přidáním 10% kyseliny trichloroctové, 100 mM pyrofosforečnanu sodného a potom hovězího sérového albuminu v koncentraci 2 mg/ml. Značený enolasový proteinový substrát se sráží při 4 °C, odebere se za použití Packard Unifilter ploten a hodnotí se na Topcount scintilačním počítači, čímž se určí inhibiční aktivita testované sloučeniny pro protein-tyrosin kinasu (aktivita je nepřímo úměrná získanému množství značeného enolasového proteinu). Přesná koncentrace činidel a množství sondy se může lišit, podle momentální potřeby.

Tento test je výhodný proto, že využívá exogenní substrát (enolasu) pro přesnější kinetiku enzymu a může být proveden v 96-jamkovém formátu, který může být snadno automatizován. Kromě toho, protein-tyrosin kinasy s navázanou His koncovkou (jak jsou popsány dále) umožňují vyšší výtěžnost testu a vyšší čistotu ve srovnání s fúsním proteinem GST-protein-tyrosin kinasa.

Protein-tyrosin kinasa může být získána z komerčních zdrojů nebo může být získána rekombinantně, jak je zde popsáno. Pro přípravu rekombinantní Lek byla lidská Lek připravena jako fůsní protein obsahující His-koncovku, za použití Life Technologies (Gibco) baculovirového vektoru pFastBac Hta (komerčně dostupného) ve hmyzích buňkách. cDNA kódující lidskou Lek izolovaná PCR (polymerasovou řetězovou reakcí) byla insertována do vektoru a protein byl exprimován podle návodu výrobce. Lek byla přečištěna afinitní chromatografií. Pro způsob produkce Lek ve hmyzích buňkách za použití bakuloviru viz Spana,., C., 0'Rourke, E.C., Bolen, J.B., a Fargnoli, J., Analysis of the tyrosin kinase p561ck expressed as a glutathion S-transferase protein in Spodoptera frugiperda cells, Protein expression and purification, svazek 4, str. 390-397 (1993). Podobné techniky mohou být použity pro rekombinantní produkci jiných kinas Src-rodiny.

• · • · • · • ·

Buněčné testy (1) Buněčná fosforylace tyrosinu

Jurkat T buňky se inkubují s testovanou sloučeninou a potom se stimulují přidáním protilátky proti CD3 (monoklonální protilátka G19-4). Po 4 minutách nebo v jinou vhodnou dobu se provede lýza buněk pomocí přidání lyzačního pufru obsahujícího NP-40 detergentní činidlo. Fosforylace proteinů se detekuje anti-fosfotyrosinovým imunopřenosem. Detekce fosforylace specifických proteinů jako je ZAP-70 se detekuje imunoprecipitací s anti-ZAP-70 protilátkou, po které následuje anti-fosfotyrosinový imunopřenos. Takové postupy jsou popsány v Schieven, G.L., Mittler, R.S., Nadler, S.G., Kirihara, J.M., Bolen, J.B., Kanner, S.B., a Ledbetter, J.A., ZAP-70 tyrosin kinase, CD45 and T cell receptor involvement in UV a H₂0₂ induced T cell signál transduction, J. Biol. Chem., 269: 20718-20726 (1994) a odkazech uvedených v této citaci. Lek inhibitory inhibují fosforylaci tyrosinu buněčných proteinů indukovanou anti-CD3 protilátkami.

Pro přípravu G19-4 viz Hansen, J.A., Martin, P.J., Beatty, P.G., Clark, E.A. a Ledbetter, J.A., Human T lymphocyte cell surface molecules defined by the workshop monoclonal antibodies, v Leukocyte Typing I, A. Bernard, J. Boumsell, J. Dausett, C. Milstein a S. Schlossman, ed., (New York, Springer Verlag), str. 195-212 (1984); a Ledbetter, J.A., June, C.H., Rabinovitch, P.S., Grossman, A., Tsu, T.T., a Imboden, J.B., Signál transduction through CD4 receptors: stimulatory vs. inhibitory activity is regulated by CD4 proximity to the CD3/T cell receptor, Eur. J. Immunol., 18: 525 (1988).

(2) Vápníkový test

Lek inhibitory blokují mobilizaci vápníku v T-buňkách stimulovaných anti-CD3 protilátkami. Buňky se umístí na barevný vápníkový indikátor indo-1, zpracují se anti-CD3 protilátkou jako je monoklonální protilátka G19-4 a mobilizace vápníku se měří pomocí průtokové cytometrie zaznamenáváním změn v poměru modrá/fialová pro indo-1, jak je popsáno v Schieven, G.L.,

Mittler, R.S., Nadler, S.G., Kirihara, J.M., Bolen, J.B., Kanner, S.B., a Ledbetter, J.A., ZAP-70 tyrosin kinase, CD45 and T cell receptor involvement in UV a H₂0₂ induced T cell signál transduction, J. Biol. Chem., 269: 20718-20726 (1994) a odkazech uvedených v této citaci.

(3) Testy proliferace

Lek inhibitory inhibují proliferaci normálních lidských T buněk periferní krve stimulovaných anti-CD3 a anti-CD28 protilátkami. 96-jamková plotna se potáhne monoklonální protilátkou k CD3 (jako je G19-4), protilátka se nechá navázat a plotna se potom propláchne. Protilátka navázaná na plotny slouží pro stimulaci buněk. Normální lidské T buňky periferní krve se přidají do jamek spolu s testovanou sloučeninou a anti-CD28 protilátkou, která ko-stimuluje růst. Po požadované době (například 3 dnech) se k buňkám přidá (³H)-thymidin a po inkubaci umožňující inkorporaci značícího činidla do nově syntetizované DNA se buňky sklízejí a provede se měření ve scintilačním počítači pto stanovení proliferace buněk.

Následující příklady ilustrují provedení předkládaného vynálezu a nikterak neomezují rozsah připojených patentových nároků. Zkřatky použité v příkladech jsou definovány dále.

z příkladů jsou identifikovány příkladem a stupněm, ve

Λ1 ?*- · .1 > ’ kfcéré jěou připraveny (například, IA označuje titulní Sloučeninu stupně A příkladu 1), nebo pouze příkladem, pokud je sloučenina titulní sloučeninou příkladu (například, 2 označuje titulní sloučeninu příkladu 2).

Příklady provedení vynálezu

Zkratky aq. = vodný konc. = koncentrovaný

DMSO = dimethylsulfoxid

EtOAc = ethylacetát

Et^O = diethylether h = hodina

HATU = N-[dimethylamino-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]pyridin-l-ylmethylen]-N-methyl-methaminiumhexafluorfosfat N-oxid

MeOH = methanol

MOPS = kyselina 4-morfolin-propansulfonová

MS = hmotnostní spektrometrie

Ret. čas = retenční čas sat. = nasycený

TFA = kyselina trifluoroctová

THF = tetrahydrofuran

Příklad 1: Příprava 1,1-dimethylethylesteru kyseliny [6-[(2,4,6-trimethylfenyl)aminokarbonyl]-2-benzothiazolyl]karbamové

A. Ethyl-2 -amino-benzothiazol- 6-karboxylát

• · * • · ·

Roztok ethyl-4-aminobenzoatu (35 g, 212 mmol) v ledové kyselině octové (300 ml) se přidá do míšeného roztoku thiokyanatanu sodného (69 g, 848 mmol) v kyselině octové (150 ml). Směs se ochladí v lázni led/voda a po kapkách se adiční nálevkou přidá brom (12 ml, 233 mmol) v kyselině octové (60 ml). Reakční směs se mísí při teplotě 0 °C až teplotě okolí po dobu 4 hodin a potom se vnese do vody (1,5 1). Pro neutralizaci roztoku se přidá nasycený roztok uhličitanu sodného. Vysrážený pevný materiál se odfiltruje, promyje se vodou a EtOAc a suší se ve vakuu za zisku titulní sloučeniny (31,65 g, výtěžek 67,2%).

B. Ethyl-2 -terč-butoxykarbonyloxyamino-benzothiazol-6-karboxylat

Suspenze 1A (10 g, 45 mmol), di-t-butyldikarbonatu (11,78 g, mmol) a 4-dimethylaminopyridinu (549 mg, 4,5 mmol) v dichlormethanu (330 ml) se mísí při teplotě okolí přes noc. Přidá se další di-t-butyldikarbonat (3 g, 13,75 mmol). Po 20 hodinách se směs koncentruje za redukovaného tlaku a zbytek se ředí s 1:1 směsí EtOAc a Et^O (200 ml). Pevný materiál se odfiltruje a suší se ve vakuu za zisku titulní sloučeniny (10,5 g, výtěžek 72,4%).

C. Kyselina 2-terc-butoxykarbonyloxyamino-benzothiazol-6-karboxylová

IN roztok hydroxidu sodného ve vodě (931 ml) se přidá do suspenze sloučeniny IB (10 g, 31,05 mmol) v methanolu (170 ml). Směs se mísí při teplotě okolí přes noc, ochladí se na 0 °C a okyselí se vodným roztokem HCI. Vysrážený pevný materiál se odfiltruje, promyje se vodou a suší se za redukovaného tlaku. Pevný materiál se suspenduje v tetrahydrofuranu a koncentruje se za redukovaného tlaku. Získaný materiál se dále ředí toluenem a koncentruje se za redukovaného tlaku pro odstraněni vody. Pevný materiál se odebere a suší se ve vakuu přes oxid fosforečný za

zisku titulní kyseliny (8,32 g, výtěžek 91%).

D. 1,1-dimethylethylester kyseliny [6-[(2,4,6-trimethylfenyl)aminokarbonyl]-2-benzothiazolyl]karbamové

Diisopropylethylamin (1,83 ml, 10,48 mmol) se přidá do míšeného roztoku sloučeniny ÍC (2,57 g, 8,73 mmol),

2,4,6-trimethylanilinu (1,47 ml, 10,48 mmol) a HATU (3,98 g,

10,48 mmol) v dimethylformamidu (77,1 ml). Roztok se mísí při teplotě okolí přes noc a potom se ředí EtOAc (70 ml). Reakční směs se promyje 2N vodným roztokem HCl (80 ml). Vodná vrstva se extrahuje EtOAc (25 ml). EtOAc extrakty se kombinují, promyjí se 2N vodným roztokem HCl (60 ml), solankou, suší se (Na₂SO₄) a koncentrují se. Surový zbytek se trituruje směsí 4:1 etheru a EtOAc (100 ml). Odebere se pevný materiál a suší se ve vakuu za zisku titulní sloučeniny (2,88 g, výtěžek 80,1%).

MS = 412,2 (Μ* + H).

Příklad 2: Příprava 2-amino-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6trifluoracetatové soli (1:1) ch₃ !L^r*^CH3

Roztok sloučeniny ID (77,8 mg, 0,19 mmol)v kyselině trifluoroctové (5,3 ml) se mísí při teplotě okolí po dobu 1,5 hodiny. Roztok se koncentruje za redukovaného tlaku a zbytek se odpaří s etherem. Při trituraci se směsí ether-hexany se získá titulní sloučenina (62 mg, výtěžek 72%) ve formě špinavě bílého pevného materiálu.

MS = 311,9 (Μ* + H).

-benzothiazolkarboxamidu,

CF3COOH · H₂N—

• * · · · · • ·

Příklad 3: Příprava 2-(acetylamino)-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamidu

A. Ethyl-2 -acetamido-benzothiazol-6-karboxylat

Suspenze 1A (150 mg, 0,67 mmol) a anhydridu kyseliny octové (0,18 ml, 1,86 mmol) v dichlormethanu (19 ml) a pyridinu (3,7 ml) se mísí při teplotě okolí. Po 2 hodinách se přidá další pyridin (3 ml) a 4-dimethylaminopyridin (8,2 g, 0,067 mmol). Směs se mísí po dobu 16 hodin, ředí se dichlormethanem (20 ml) a promyje se 2N vodným roztokem HCI (20 ml, 3x), nasyceným vodným roztokem KHCO₃(20 ml, 2x) a solankou. Dichlořmethanový extrakt se suší (Na^SO^), filtruje se a koncentruje se. Zbytek se trituruje směsí ether-hexany za zisku titulní sloučeniny (130 mg, výtěžek 73%).

B. Kyselina 2-acetamido-benzothiazol-6-karboxylová

2M vodný roztok hydroxidu draselného (5,7 ml) a ethanol (8 ml) se přidají do roztoku sloučeniny 3A (100 mg, 0,38 mmol) v THF (5 ml). Homogenní roztok se mísí při teplotě okolí přes noc, ochladí se na 0 °C a okyselí se 6M vodným roztokem HCI. Většina ethanolu a THF se odstraní destilací za redukovaného tlaku. Vysrážený pevný materiál se odfiltruje, promyje se vodou a suší se ve vakuu za zisku titulní sloučeniny (64 mg, výtěžek 72%) ve formě bílého pevného materiálu.

C. 2-(acetylamino)-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid

Analogickým způsobem ke způsobu použitému pro přípravu ID, s výjimkou použití 3B, se získá titulní sloučenina tohoto příkladu ve formě žlutého pevného materiálu (21,5%).

MS = 354 (Μ* + H) .

Příklad 4: Příprava 2-(benzoylamino)-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamidu

Roztok sloučeniny 2 ve formě volné baze (100 mg, 0,32 mmol, získané reakcí roztoku trifluoracetatové sole sloučeniny 2 v dichlormethanu s vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného) a anhydridů kyseliny benzoové (200 mg, 0,89 mmol) v THF (8,9 ml) a pyridinu (1,8 ml) se mísí při teplotě okolí přes noc. Přidá se další anhydrid kyseliny benzoové (200 mg, 0,89 mmol) a 4-dimethylaminopyridin (3,9 mg, 0,032 mmol) a roztok se mísí po dobu 2 dnů. Přidá se další 4-dimethylaminopyridin (3,9 mg, 0,032 mmol) a roztok se mísí po dobu další 1 hodiny. Směs se ředí dichlormethanem (40 ml), promyje se IN vodným roztokem HCI (15 ml), suší se (Na^SO^), filtruje se a koncentruje se. Zbytek se trituruje etherem za zisku bílého pevného materiálu, který se suspenduje v dichlormethanu a promyje se nasyceným vodným roztokem KHCO₃ (3x). Dichlormethanový extrakt se suší (Na^SO^), filtruje se a koncentruje se. Zbytek se trituruje EtOAc (15 ml) za zisku titulní sloučeniny (49 mg, výtěžek 37%) ve formě bílého pevného materiálu.

MS = 416,1 (Μ* + H).

• ·* · · ···· ·ř «· ···· ·· · ···· • · · · · *··« • ····· ····· • · ··« «··· ······· «· « ·· ,,

Příklad 5: Příprava 2-[(1-oxopropyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamidu

Analogickým způsobem ke způsobu použitému pro přípravu sloučeniny 4, s výjimkou použití anhydridu kyseliny propionové, se získá titulní sloučenina 5 ve formě bílého pevného materiálu. MS = 367 (Μ* + H).

Příklad 6: Příprava 2-[(1-oxobutyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamidu

Analogickým způsobem ke způsobu použitému pro přípravu sloučeniny 4, s výjimkou použití anhydridu kyseliny máselné, se získá titulní sloučenina 6 ve formě bílého pevného materiálu. MS = 382 (Μ* + H).

Příklad 7: Příprava 2-[[[(1,1-dimethylethyl)amino]karbonyl]amino] -N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamidu

Η Hz ^H3^C CH₃0

► · * »

A. 2- [ [[fenoxy]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid

Fenylchlorformiat (470 mg, 3 mmol) se přidá po kapkách do míšeného roztoku volné baze sloučeniny 2 (311 mg, l mmol) v THF (20 ml) a nasyceném vodném roztoku KHCO₃ (20 ml) při teplotě 0-5 °C. Tato bifazická směs se mísí po dobu 3 hodin. THF vrstva se separuje a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (30 ml, 2x) Organické extrakty se kombinují, suší se (MgSO₄), filtrují se a koncentrují se. Surový materiál se ředí EtOAc (25 ml) a pevná látka se odfiltruje, promyje se EtOAc (8 ml, 4x) a suší se ve vakuu za zisku titulní sloučeniny ve formě bílého pevného materiálu (269 mg, 62%).

B. 2-[[[(1,l-dimethylethyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid

Terč-butylamin (73 mg, 1 mmol) se přidá do míšeného roztoku sloučeniny 7A (22 mg, 0,05 mmol) v THF (5 ml). Roztok se mísí při teplotě okolí po dobu 16 hodin, ředí se dichlormethanem (30 ml) a promyje se 2N vodným roztokem HCI (10 ml, 2x) a 0,5 N vpdným roztokem NaOH (10 ml, 2x). Dichlormethanový extrakt se suší (MgSO^), filtruje se a koncentruje se za zisku titulní sloučeniny (17 mg, 80%) ve formě bílého pevného materiál.

MS = 411,1 (Μ* + H).

Příklad 8: Příprava 2-[[[bis(1-methylethyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamidu

Analogickým způsobem ke způsobu použitému pro přípravu sloučeniny 7B, s výjimkou použití diisopropylaminu, se získá titulní sloučenina 8 ve formě špinavě bílého pevného materiálu MS = 439,2 (Μ* + H).

Příklad 9: Příprava 1,1-dimethylesteru kyseliny [6-brom-4-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-benzothiazolyl]karbamové

Analogickým způsobem ke způsobu použitému pro přípravu sloučeniny 1, s výjimkou použití methyl-2-amino-6-brom-benzothiazol-4-karboxylatu (U.S. patent č. 5496816) místo sloučeniny IA, se získá titulní sloučenina 9 ve formě bílého pevného materiálu.

MS = 491,8 (Μ* + H).

Příklad 10: Příprava 1,1-dimethylesteru kyseliny [4-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-benzothiazolyl]karbamové

• · · · • · • · · ·

Hydroxid palladičitý (40 mg) se přidá do míšené suspenze sloučeniny 9 (50 mg, 0,1 mmol) v absolutním ethanolu (60 ml). Reakční nádoba je vybavena balónkem naplněným vodíkem pomocí troj čestného kohoutu. Vzduch v reakční nádobě se vyčerpá za redukovaného tlaku a nádoba se potom naplní vodíkem z balónku. Tento proces se opakuje (3x). Hydrogenolýza pokračuje přes noc. Reakční směs se filtruje přes vrstvu bezvodého MgSO₄. Residuální pevný materiál se promyje ethanolem (10 ml, 3x). Filtrát se koncentruje a surový zbytek se zpracuje chromatografií na silikagelové koloně. Po eluci 5% EtOAc v hexanech, po které následuje eluce 10% a 20% EtOAc v hexanech, se získá titulní sloučenina 10 (37 mg, 88%) ve formě bílého pevného materiálu.

MS = 412,1 (Μ* + H).

Příklad 11: Příprava 1,1-dimethylesteru kyseliny [6-brom-7-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-benzothiazolyl]karbamové

A. Methyl-3-amino-6-brom-benzoat

Dihydrát chloridu cínatého (22,56 g, 100 mmol) se přidá do míšeného roztoku methyl-2-brom-5-nitrobenzoatu (9 g, 34,61 mmol) v methanolu (250 ml) a koncentrované HCI (25 ml). Roztok se mísí při teplotě okolí po dobu 8 hodin a potom se zpracuje nasyceným vodným roztokem KHCO₃ (600 ml). Přidá se další KHC0₃ v pevném • · · · stavu (50 mg). Směs se extrahuje EtOAc (200 ml, 5x). EtOAc extrakty se kombinují, suší se (MgSO₄), filtrují se a koncetrují se. Zbytek se ředí EtOAc (250 ml) a promyje se solankou (50 ml,

2x), suší se (MgSO₄), filtruje se a koncentruje se za zisku titulní sloučeniny (7,45 g, 94%) ve formě hnědého oleje.

B. Methyl-2-amino-6-brom-benzothiazol-7-karboxylat (UBa) a methyl-2-amino-6-brom-benzothiazol-5-karboxylat (HBb)

Použije se způsob analogický ke způsobu použitému pro přípravu IA, s výjimkou použití sloučeniny 9A místo ethyl-4-aminobenzoatu jako výchozího anilinu. Při trituraci surového zbytku EtOAc se získá čistá sloučenina UBa (43%) . Filtrát se koncentruje a zbytek se zpracuje chromatografií na silikagelové koloně. Po eluci 10% EtOAc v hexanech následované 20%, 30% a 50% EtOAc v hexanech se získá 1:1 směs UBa a HBb (13%) ve formě bílého pevného materiálu.

C. 1,1-dimethylester kyseliny [6-brom-7-[[(2,4,6-trimethylfenyl)-amino]karbonyl]-2-benzothiazolyl]karbamové

Použije se způsob analogický ke způsobu použitému pro přípravu ID, s výjimkou použití sloučeniny UBa místo sloučeniny IA, za zisku titulní sloučeniny ve formě bílého pevného materiálu.

MS = 491,9 (Μ* + H).

Příklad 12: Příprava 1,1-dimethylesteru kyseliny [7-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-benzothiazolyl]karbamové h₃i

ch₃ • ·

Použije se způsob analogický ke způsobu použitému pro přípravu sloučeniny 10, s výjimkou použití sloučeniny llC místo sloučeniny 9, za zisku titulní sloučeniny 12 (89%) ve formě bílého pevného materiálu.

MS = 412,1 (Μ* + H).

Příklad 13: Příprava 1,1-dimethylesteru kyseliny [6-brom-5-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-benzothiazolyl]karbamové

O

Použije se způsob analogický ke způsobu použitému pro přípravu sloučeniny ID, s výjimkou použití 1:1 směsi sloučenin UBa a llBa jako výchozího benzothiazolu místo sloučeniny IA. Získaný surový materiál se ředí EtOAc a nechá se stát při teplotě okolí po dobu 2 hodin. Vysrážený pevný materiál se odfiltruje, promyje se EtOAc a suší se ve vakuu za zisku titulní sloučeniny 13 ve formě bílého pevného materiálu.

MS = 492,0 (Μ* + H).

Příklad 14: Příprava 1,1-dimethylesteru kyseliny (5-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-benzothiazolyl]karbamové

o

Použije se způsob analogický ke způsobu použitému pro přípravu sloučeniny 10, s výjimkou použití sloučeniny 13 místo sloučeniny

9, za zisku titulní sloučeniny 14 (63%) ve formě bílého pevného materiálu.

MS = 412,1 (Μ* + H).

Příklad 15: Příprava 2-[[[fenylamino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamidu • · · · « 0 4 0 4 · · · « ···· ·· · ···· • · ··· ···«

Roztok volné baze sloučeniny 2 (100 mg, 0,32 mmol), fenylisokyanatanu (119 mg, 1 mmol) a 4-dimethylaminopyridinu (10 g) v THF (2 ml) a pyridinu (2 ml) se mísí při teplotě okolí přes noc. Směs se ředí dichlormethanem (30 ml) a promyje se 2N vodným roztokem HCl (20 ml, 2x). Dichlormethanový extrakt se ředí methanolem (10 ml), suší se (MgSO₄), filtruje se a koncentruje se. Surový materiál se ředí EtOAc (25 ml) a pevný materiál se přefiltruje a promyje se EtOAc (5 ml, 3x). Bílý pevný materiál se suspenduje v dichlormethanu (30 ml) a methanolu (2 ml) a mísí se po dobu 20 minut přefiltruje se. Reziduální pevný materiál se promyje dichlormethanem (5 ml, 3x) a suší se ve vakuu za zisku titulní sloučeniny 15 (88 mg, 64%).

MS = 431,1 (Μ* + H).

Příklad 16: Příprava 2-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamidu σ-τκ

O

HaC • · · · • ·

Použije se způsob analogický ke způsobu použitému pro přípravu sloučeniny 15, s výjimkou použití benzyl-isokyanatanu, za zisku titulní sloučeniny 16 ve formě bílého pevného materiálu.

MS = 445 (Μ* + H).

Příklad 17: Příprava 2-[[[ethylamino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamidu

Použije se způsob analogický ke způsobu použitému pro přípravu sloučeniny 15, s výjimkou použití ethyl-isokyanatanu, za zisku titulní sloučeniny 17 ve formě bílého pevného materiálu.

MS = 383 (Μ* + H).

Příklad 18: Příprava 2-[[butylamino)karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamidu

Použije se způsob analogický ke způsobu použitému pro přípravu sloučeniny 15, s výjimkou použití n-butyl-isokyanatanu, za zisku titulní sloučeniny 18 ve formě bílého pevného materiálu.

MS = 411 (Μ* + H).

Příklady 19 až 58

Obecný postup

Sloučeniny 19 až 58 byly připraveny následujícím způsobem.

Vhodný amin (0,08 mmol) se přidá do roztoku sloučeniny 7A (20 mg, 0,054 mmol) v THF (3 ml). Roztok se mísí při teplotě okolí po dobu 18 až 40 hodin. Reakční směs se ředí dichlormethanem (5 ml) a promyje se IN vodným roztokem HCI (1,5 ml, 2x) a IN vodným roztokem NaOH (1,5 ml, 2x). Organický extrakt se suší (MgSO₄), filtruje se a koncentruje se ve vakuu za zisku sloučenin z těchto příkladů, které jsou popsány v tabulce 1, dále.

V tabulce 1 je HPLC Ret čas retenční čas při HPLC získaný za následujících podmínek: YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballastic Column, min. gradient od 100% rozpouštědla A (10% MeOH, 90% H₂O, 0,2% H₃POJ do 100% rozpouštědla B (90% MeOH, 10% H₂O, 0,2% H₃P0J, průtok 4 ml/min., lambda = 220 nM pro sloučeniny 19 až 56. Pro sloučeninu 57 byly použity následující podmínky: Zorbax SB-C18

4,5 mm x 7,5 cm krátká kolona, 8 min. gradient od 100% rozpouštědla A (10% MeOH, 90% H₂0, 0,2% H₃PO₄) do 100% rozpouštědla B (90% MeOH, 10% H₂0, 0,2% H₃PO₄), průtok 2,5 ml/min., lambda = 217 nM.

Tabulka 1

• · · · » · · « » · · <

·· ···«

20	^HaC^Q^_NK> ° ^K78f *^H HgC CH,	(R)-2-[[[[(3,3-dimethylcyklohexyl)- J methyl]anúno]karbonyl]-amino]- N-(2,4,6-trimethylfenyl)l -6-benzothiazolkarboxamid	4.81
21	=Η,/Λ=ςχ_Α	2-[[[(4-methylcyklohexyl)amino]kaibonyl]amino]-N-(2,4,6- ? -trimethylfenyl)- -6-benzothiazolkarboxamid	4.52
22		2-[[[(cyklohexylmethyl)amino]- karbonyl]aniino]-N-(2,4,6- -trimethylfenyl)- -6-benzothiazolkarboxamid	4.53
23	ck, 4m	2-[[[(2,3-dihydro-lH-inden-l- -yl)amino]kaibonyl]amino]-N- (2,4,6-trimethylfenyl)- -6-benzothiazolkaiboxamid	4.40
24	-° '^VA-p	2-[[[( 1 -naftalenmethyl)amino]karbonyl]amiiio]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid	4.53
25	CH, ₀ CH, o' \=/ H JI S^N^N·^· ó N—^J	2-[[[[2-( lH-imidazol-4-yl)ethyl]amino]kaibonyl]amino]-N-(2,4,6- ¹-trimethylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	3.19
26	CH, CH, 0^ W JI JI ^ε><Ν><Ν'^Ύ2>	2-[[[[(tetrahydro-2- -fuianyl)methyl>amino]kaibonyl]- amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	4.14
27	CH, HjC^A—N	2-[[[[2-(5-methoxy-lH-indol-3- -yl)ethyl]-amino]karbonyl]amino]- N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6- -berizothiazolkarboxami^	4.19

• ·· ft* ftft» » ft* ·· ···« ·« · ··«· • · «·« ··«» • «·«·· ·«*·· ·· «·· · · · · ······· ftft * ·· ·

28		2-[[[[2-(4-morfolinyl)ethyl]- amino]karbonyl]anuno]-N-(2,4,6- -trimethylfenyl)-6- -benzothiazolkaiboxamid	3.08
29	Ó	2-[[[[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino]- karbonyl]amino]-N-(2,4,6- -trimethylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	3.17
30	^^οΚ=%χΛχ·	2-[[[(l,l,3,3-tetramethylbutyl)- amino]kaibonyl]amino]-N-(2,4,6- -trimethylfenyl)-6- -benzothiazolkaiboxamid	4.64
31	CHj -^\yy_N „ _r CHj	2-[[[(l,l-dimethylpropyl)- aminoJkarbonyl]amino]-N-(2,4,6- -trimethylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid . ... I	4.32
32	\ fí \ /“^N 0 CH- CH-	2-[[[(l,5-dimethylhexyl)amino]- kaibonyl]amino]-N-(2,4,6- -trimethylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	4.74
33	--Q-y^ />	2-[[(cyklopentylamino)kaibonyl]- amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6- -benzothiazolkaiboxamid	4.28
34	CH, 0 r CHj	2-[[[(l,l-diměťhyl-2- -hydroxyethyl)amino]karbonyl]- ammo]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	3.90

* ·

35	4{Υ, _o <*. ⁰ o X JI VYV^ ►yť	2-[[[[(3-methoxyfenyl)xnethyl]- i amino]karbonyl]aniino]-N-(2,4,6- -trimethylfényl)-6- -benzothiazolkarboxamid	4.19
36	-4w> VYV^ CH,	2-[[[[(3-meťhylfenyl)methyl]- amino]kaibonyl]amino]-N-(2,4,6- -trimethylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	4.34
37	°*3θ \=< li II	2-[[[[(4-chlorfenyl)methyl]- amino]karbonyl]anúno]-N-(2,4,6- -trimeth.ylfenyl)-6- 1 -benzothiazolkaiboxamid	4.37
38	CH3 4x-o „ Φ H,<ť°	2-[[[[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]- amino]kaibonyl]ainino]-N-(2,4,6- -trimethylfenyl)-6- i -benzothiazolkarboxamid	4.30
39	y-=CH N CH₃ <W	2-[[(2-propylamino]karbonyl]- amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	4.66
40	4o o	2-[[(2-propenylaminoJkaibonyl]- amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	3.94
41	4ο o “o '“Gl x	2-[[[(3-fenylpropyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6- . -trimethylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	4.45

42	CH,	1 2-[[[[l-(hydroxymetliyl)- j cyklopentyl]amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6- * -benzothiazolkarboxamid	4.07
43	-yřuy vy ^^on=UA	2-[[[[4-(l,l-dimethylethyl)- cyklohexyl]amino]kaibonyl]- amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	4.87
44	H,c—/ y—n W> ^=< HA- > / XH,	2-[[[(l-propylbutyl)amiiK>]karbonyl]amino]-N-(2,4,6- ¹ -trimeth.ylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	4.54
45	y	2-[[[(l,3-dimethylpentyl)amino]- karbonyl]amino]-N-(2,4₅6- -trimethylfenyl)-ó- -benzothiazolkarboxamid	4.57
46	ch, 0 Án^/^ch,	2-[[[[3-(methylthio)propyl]amino]- karbonyl]amino]-N-(2,4,6- -trimethylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	4.08
47	CH, H,C—Z? N ?K> ^THaaA, CH,	2-[[[[ 1 -(methoxymethyl)propyl]amino]karbonyl]amino]-N-(2,4.6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid	4.05
48	^ν~^ΓΉ> ° ΟΗ,ς/ \=/ Η II	2-[[[[2-(thienyl)ethyl]amino]- karbonyl]amino]-N-(2,4,6- -trimethylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	4.24
49	^HA- 0 1 CH,	2-[[[[(2,6-dimethoxyfenyl)metbyI]- _famino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid	4.31
50	.CH, t— 'Hm, „ Ό OH	(R)-2-[[[[ 1 -(hydroxymethyl)-2-fenylethyl]amino]kaibonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid	4.13

• · · ·

51	CH, °“,ο I JL JÍ	(R)-2-[[[(l-fenylethyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6- ¹ -trimethylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	4.28
52	h,⁰ y_y—n _ ^οΚ/ °	2-[[(l-adamantylanúno)karbonyl]- amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	4.74
53	CH, ' φ F	2-[[[[2-(4-fluorfenyl)-l,l- dimethylethyl]amino]karbonyl]- amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	4.54
54		2-[[[[2-(2-pyridinyloxy)ethyl]- amino]karbonyl]-andno]-N-(2,4,6- -trimethylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	3.97
55	.CH, Μ>\λ	, 2-[[[(l-meth.yl-l-fenylethyl)• anrino]karboiiyl]-amino]-N-(2,4,6] -trimethylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	4.36
56	cn, vVy χΜ=Η s	(^R)-2-[[[]l-(4-methylfenyl)ethyl]- amino]kaibonyi]amino]-N-(2,4,6- -trimethylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	4.44
57	0 tj \\ -G/— CH, H.C	2-[[[(l-methylheptyl)amino]- , karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid	9.75
58	— H,C o !í-%	2-[[[[(4-methoxyfenyl)methyl]- amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6- -trimethylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	8.38

• ·

Příklady 59 až 95

Obecný postup

Sloučeniny 59 až 95 byly připraveny následujícím způsobem.

Vhodný arylamin (0,08 mmol) se přidá do roztoku sloučeniny 7A (20 mg, 0,054 mmol) v THF (3 ml). Roztok se zahřívá při teplotě 45 °C po dobu 24 až 72 hodin. Reakční směs se ředí dichlormethanem (5 ml) a promyje se IN vodným roztokem HCI (3 ml, 2x) a IN vodným roztokem NaOH (3 ml, 2x) . Organický extrakt se suší (MgSO₄), filtruje se a koncentruje se ve vakuu za zisku sloučenin z těchto příkladů, které se přečistí HPLC za následujících podmínek: YMC ODS 200 x 100 mm kolona, 10 min. gradient od 30% rozpouštědla B (90% MeOH, 10% H₂O, 0,2% H₃PO₄) a 70% rozpouštědla A (10% MeOH, 90% H₂0, 0,2% H₃POJ do 100% rozpouštědla B, průtok 20 ml/min., lambda = 220 nM. Sloučeniny z těchto příkladů jsou uvedeny v tabulce 2.

V tabulce 2 je HPLC Ret čas retenční čas při HPLC získaný za následujících podmínek: YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballastic Column, min. gradient od 100% rozpouštědla A (10% MeOH, 90% H₂0, 0,2% H₃PO₄) do 100% rozpouštědla B (90% MeOH, 10% H₂O, 0,2% H₃PO₄), průtok 4 ml/min., lambda = 220 nM.

Tabulka 2

Př. č.	Vzorec sloučeniny	— Název sloučeniny F R	— IPLC et čas (mii
59		2-[[[(4-cyklohexylfenyl)amino]- karbonyl]amino]-N-(2,4,6- -trimethylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	4.99

• · · · · ······· · · «

60	2)	2-[[[(5,6,7,8-tetrahydro-l-naftalenyl)amino]karbonyl]- ' amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid	4.64
61		2-[[[(2,3-dihydro-lH-inden-5- -yl)amino]-karbonyl]amino]-N- -(2,4,6-trimethylfenyl)- -6-benzothiazolkarboxamid	3.94
62	.ch, ο-Λθ „-V	2-[[(l,3-benzodioxol-5-ylamino)- karbonyl]amino]-N-(2,4,6- -trimethylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	4.20
63	CH, 'AÍyrx X) VSr^o	; 2-[[(2-pyridinylamino)' kaibonyl]amino]-N-(2,4,6] -ttimethylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxaxnid	3.95
64	ch, '’Όχν X)	2-[[[(3-methyl-2-pyridinyl)amino]- , karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid	3.75
65	CH, ^v~0;>-q^ XX	2-[[[(4-methyl-2-pyridinyl)amino]- karbonyl]amino]-N-(2,4,6- -trimethylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	3.89
66	CH,	2-[[[(2-chlor-5-methylfenyl)- amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6- -trimethylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	4.62
67	.ch, -Qvq, Xi ·°·=<λ,Αο “	2-[[[(2,6-dichlorlfenyl)- ’ amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyI)-6-benzothiazolkaiboxamid	5.03
68	CH, CH, X) -AA	2-[[[(2-methoxyfenyl)amino]- karbonyl]amino]-N-(2,4,6- -írimethylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	4.37

• · • · · · · ·

• · · · • · · · • · ·

69		2-[[([1, l'-bifenyl]-2-ylamino)kart>onyl]ammo]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid	4.57
70	CH, 'i ^c vU	2-[[[(2-benzoylfenyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6· >-trimethylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	3.53
71	CH, X) ''KA	2-[[[(2-methylfenyl)- amino]kaibonyl]amino]-N-(2₅4_s6· -trimethylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	4.30
72	<SA or	N-(2,4,6-trimethylfenyl)-2-[[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]- j karbonyl]amino]-6- -benzothiazolkarboxamid	4.35
73	CH, CH,	1 : 2-[[[[2-methyl-6-(l-methylethyl)-l : fenyl]amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid	4.42
74	Xx.	2-[[[(3,5-difluorfenyl)amino]- ; , karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid	4.23
75	r-C 70 _sj3 ^°\Xa	24[[(3-methoxyfenyl)amino]- r karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid	4.25
76	CH, CH, a) “‘'HAA	2-[[[(3-methylfenyl)amino]- ,.. kaibonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid	4.38

* ·· ·· · · · · · · · · ···· · · · · · · · • · · · · · · · · • ····· ····· • · ··· · · · · ······· ·· · · · ··

77	ό II N	2-[[[(4-kyanfenyl)amino]- , karbonyl]amino]-Ň- _{t u} -(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid	4.10
78	^^tnVA	2-[[[(4-fluorfenyl)amino]- \| karbonyl]amino]-N- · . -(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid	4.27
79	CHj jy	2-[[[(4-chlororfenyl)amino]- [ karbonyl]amino]-N- - -(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid	4.47
80	ΐζ	Ethylester kyseliny 4-[[[[6-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-benzothiazolyl]amino]karbonyl]amino]benzoové	4.50
81	₀-ch» K>y^y„ Λ'“·	2-[[[(3,4,5-trimethoxyfenyl)- amino]-karbonyl]amino]-N- -(2,4,6-trimethylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	4.16
82	σ'⁰“³ ΧΓ^	—. λ 2-[[[(3,4-dimethoxyfenyl)amino]- . , karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid	4.10
83	F Τ’ -<Η<ν-»	2-[[[[2,6-bis(l-methylethyl)- fenyl]amino]-karbonyl]amino]-N- -(2,4,6-trimethylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	5.03
84	CKj	2-[[[(2-propylfenyl)amino]karbonyl]amino]-N- í -(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid ¹------- --	4.52

• · · • « · · · · · • · · · · • · • · · · • · · · • * ····

G4 • · · · · ······ ·· ·

85	AAA,“·	2-[[[(3-brom-2,4,6- -trimethylfenyl)amino]kaibonyl]- ·1 amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6- ί -benzothiazolkarboxamid	4.59
86	CH, fX ’^χγ, X . ^^=<AAo	2-[[[[2-(4-morfolinyl)fenyl]amino]-karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid	4.70
87	HAyzy_N „XX áva	2-[[[(3-brom-2-methylfenyl)- amino]karbonyl]ainino]-N- -(2,4,6-trimethylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	4.59
88	CH, ^Η, ννο- X	2-[[[(2,6-dimethoxyfenyl)amino]- kaibonyl]amino]-N- -(2,4,6-trimethylfenyl)-6- -benzothiazolkaiboxaxnid	3.91
89		2-[[[(2-brom-5-methoxyfenyl)- amino]kaibonyl]amino]-N- -(2,4,6-trimethylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	4.61
90	PH, CH, I Χη%, X	2-[[[(2-methoxy-6-metbylfenyl)- \| amino]karbonylJamino]-N- , -(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid	4.10
91	^ζ^κζ-γ jCcx^ ^c^^oHXxX/X	2-[[[(2,3-dnnethyl-lH-indol-5- yl)amino]-karbonyl]amino]-N- -(2,4,6-trimethylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	4.28
92	,^ν==\ CHa Τ ^<η=ΑΑ	2-[[[[3-(l,3,4-oxadiazol-2-yl)- . fenyl]airuno]karbonyl]anúno]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid	3.76
93	H,C /—f⁰”³ ο ν—χχ ν Χ\ <$aa?X>H α HP	2-[[[(2-chlor-6-methylfenyl)- aminoJkarbonyl]ammo]-N- -(2,4,6-trimethylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	4.08

• ·· · · ···· · · ·· • · · e · · · ··«· • · · · · * · · » ·· · · · ···· ··· ···· ·· · ·· ··

94	HjC	2-[[[[3-(methylthio)fenyl]amino]- ¹karbonyl]amino]-N<2,4,6-trímethylfenyl)-6 -benzothiazolkarboxamid	4.48
95	CH, ď'	2-[[[(4-methoxy-2-methylfenyl)- amino]karbonyl]amino]-N- -(2,4,6-trimethyIfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	4.59

Příklady 96-140

Obecný postup

Sloučeniny 96 až 140 byly připraveny následujícím způsobem.

Diisopropylamin (50 μΐ, 0,288 mmol) se přidá do směsi volné baze sloučeniny 2 (30 mg, 0,096 mmol), vhodné karboxylové kyseliny (0,115 mmol), 1-hydroxy-7-azabenzotriazolu (17 mg,

0,125 mmol) a ethyl-3-(3-dimethylamino)-propylkarbodiimidu, hydrochloridu (24 mg, 0,125 mmol) v THF (1 ml). Směs se zahřívá při teplotě 45 °C po dobu 18 až 72 hodin. Reakční směs se ředí dichlormethanem (5 ml) a promyje se IN vodným roztokem HCI ( 2x) a IN vodným roztokem NaOH (2x). Organický extrakt se suší (MgSO₄), filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Surové sloučeniny se přečistí buď triturací dichlormethanem-etherem nebo automatickou preparativní HPLC (podmínky: YMC ODS A 20 x 100 mm kolona, 10 min. gradient od 30% rozpouštědla B (90% MeOH, 10%

H₂O, 0,2% H₃PO₄) a 70% rozpouštědla A (10% MeOH, 90% H₂O, 0,2% H₃PO₄) do 100% rozpouštědla B, průtok 20 ml/min., lambda = 220 nM) za zisku sloučenin z těchto příkladů, které jsou uvedeny v tabulce 3, dále.

V tabulce 3 je HPLC Ret čas retenční čas při HPLC získaný za « * · · • ••I · · · ·«« » ·»«· ·»· • · » · « 9 9 9 4 ••94444 «4 · t · tl následujících podmínek: YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballastic Column, min. gradient od 100% rozpouštědla A (10% MeOH, 90% H₂0, 0,2% H_sPO₄) do 100% rozpouštědla B (90% MeOH, 10% H₂0, 0,2% H₃P0₄), průtok 4 ml/min., lambda = 220 nM, pro sloučeniny 99 až 140. Pro sloučeninu 98 byly použity následující podmínky: Zorbax SB-C18

4,5 mm x 7,5 cm krátká kolona, 8 min. gradient od 100% rozpouštědla A (10% MeOH, 90% H₂0, 0,2% H₃PO₄) do 100% rozpouštědla B (90% MeOH, 10% H_0, 0,2% H₃POJ, průtok 2,5 ml/min., lambda = 217 nM. Pro sloučeninu 96 byly použity následující podmínky: YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballastic Column, min. gradient od 100% rozpouštědla A (10% MeOH, 90% H₂0, 0,2% H₃P0J do 100% rozpouštědla B (90% MeOH, 10% H₂O, 0,2% H₃POJ, průtok 3 ml/min., lambda = 220 nM. Pro sloučeninu 97 byly použity následující podmínky: YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballastic Column, min. gradient od 100% rozpouštědla A (10% MeOH, 90% H₂0, 0,2% H₃P0₄) do 100% rozpouštědla B (90% MeOH, 10% H₂0, 0,2% H₃PO₄), průtok 3 ml/min., lambda = 220 nM.

Tabulka 3

1 Př. č.	Vzorec sloučeniny	Název sloučeniny 1 f	— -TPLC let čas (min
96		2-[[(4-methoxycyklohexyl)- kaibonyl]amino]-N- -(2,4,6-trimethylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	4.73
97		2-[(2,2-dimethyl-l-oxopropyl)- amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	8.62
98		• ·--1 XT 2-[(2-thienylacetyl)amino]-N- (2,4,6-trimethylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	8.58
99	N	2-[(cyklopropyl]íaibonyl)anúno]- N-(2,4,6-trimeth.yifenyl)-6- -benzothiazolkartx)xamid	3.93

« * · · · · α β

100	jó	Μ S-/ Α,Ν κ Ο	2-[(cyklobutylkaibonyl)amino]-N(2,4,6-trimethylfenyl)-6- ι -benzothiazolkarboxamid	4.00
101		CX Ν S-1Í Α Α γΎ	2-[(cyklopentylkarbonyl)amino]- N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	3.97
	ífl
		ν Ο
102	X			4.52
	κ		2-[(3-cyklopentyl-l-oxopropyl) - amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid

103		ΟΑ Α -^Ν γΎ	2-[(3-cyklopenten-1 -ylkarbonyl)- amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	4.27
	ΙιΊ
		» 0
104	Ν 0=/		2-[(cyklohexyacetyll)amino]-N- -(2,4,6-trimethylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	4.51
		V_s Λ> >αΑ
105		4^ 4 Α > γΎ	2-[(l-oxo-2-fenylpropyl)amino]-N- -(2,4,6-trimethylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	4.20
	ιίπ	.ψυ
		s ο

• · • · · · · ♦ • ο · ·

106	-X	2-[(2-methyl-1 -oxopropyl)-amino]- -N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	3.89
107	ED O=< N s-K	2-[(1 -oxo-3-fenoxypropyl)-amino]- >- -N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	4.34
108	°Í> 0	2-[( 1 -oxo-3 -fenylpropyl)-amino]- -N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	4.22
109	h-s 0 0'	2-[[3-(2-methoxyfenyl)-l- -oxopropyl)amino]- -N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	4.25
110	N CH o o' 1	2-[[3-(2,3,4-trimethoxyfenyl)-l- -oxopropyl)aniino]- -N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	4.15
111		2-[(l,4-dioxypentyl)amino]- -N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	3.98

·

112	nn	n AZ ro	2-[(2-nyftalenylacetyl)amino]- -N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	4.42
113		0<b _NCI s-^ Z N u	2-[[(2-chlor-6- -fluorfenyl)acetyl]amino]- -N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	4.21
114	N	J?	2-[[(2-methylfenyl)acetyl]amino]- -N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	4.31
115		N s-^ 2 N Γϊί	2-[[(2-methoxyfenyl)acetyl]- amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	4.07
		AJi
116		N s4 JL M	2-[[(4-chlorfenyl)acetyl]amino]- -N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6- -benzothiazolkaiboxamid	4.30
	jČc¹^
117		2-[(l-oxo-4-pentynyI)amino]- -N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	3.76

• · · · · ·

118	4 o/¹ Ο-β 0 0	Methylester kyseliny 5-oxo-5-[[6-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-benzothiazolyl]amino]pentanové	3.96
119	°Í>s 0	3- 2-[(l -oxohexyl)anúno]- -N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	4.36
120	°Í> o hř^í4<Z\zZ\^	2-[(l-oxoheptyl)amino]- -N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6- -benzothiazolkaiboxamid	4.49
121	N *sX^^N	2-[[l-oxo-4-(2- -thienyl)butyl]amíno]- -N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6- -benzoťhiazolkarboxamid	4.42
122	GX	2-[(3 -thienylkarbonyl)amino]- -N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	4.06
123	ο=τ^·£ N	2-[[(4-nitrofenyl)acetyl]amino]- -N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	4.17

Í. · * · · · «4 · * · » • t · «

124	^F	2-[[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]- , acetyl]ammo]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid	4.65
125		2-[[2-[4-(2-methylpropyl)fenyl]-l- -oxopropyl)amino]- -N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	4.80
126	2 N S~6	2-[[(3-cyklohexen-l-yl)karbonyl]- amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	4.20
127	^-3 0	2-[[3-(3-methoxyfenyl]-l- -oxopropyl)amino]- -N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	4.22
128	x~P N^Cl CI	2-[[(2,3,6-trichlorfenyl]-1 -acetyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid	4.50
129	N	2-[[(l ,3-benzodioxol-5yl)acetyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid	4.04

i · · · » *» · · • a · ·

9 · · 9 • · · « « «··»·* · · «

130	b-·»	2-[[[2-(fenylmethoxy)fenyl]- a acetyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkaiboxamid	4.35
131	N 0 'sX^' '	2-[[(3,5-dimethoxyfenyl)acetyl]- >] amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid	4.09
132	°Í>s o	2-[[3-(lJ-benzodiox°i-5-yl)-l- -oxopropyl]amino]-N-(2,4,6- -trimethylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	4.18
133	cw 0 N	2-[[(tetrahydro-2-furanyl)- karbonyl]amino]-N-(2,4,6- -trimethylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	3.93
134	N °^e 0 Α,ΑγΚγ⁰	2-[[2-(acetylamino)-l- oxopropyl]amino]-N-(2,4,6- -trimethylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	3.63
135	O HL N ' s-/	2-[[2-(acetylamino)-l- -oxohexyl]amino]-N-(2,4,6- -tximethylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	3.97

• ·· .'· ·«·· · · · · ♦ * ♦ » ·· · >··« »7 β · · · · · ♦··· ·· ··« »«·· ······» ♦ · · »· · ·

136	Xi/	- · ' Ί- 2-[(cyklopropylacetyl)amino]-N- (2_s4,6-trimetiiylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	3.92
137	o , 0	¹ N,N-dimethyl-N’-[6-[[(2,4_sť^ ‘ -trimethylfenyl)amino]karbonýl]-2-benzothiazolyl]butandiamin	3.66
138	H . N	2-[(l-adamantylkarbonyl)amino]- -N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid <.·	4.59
139		2-[[(4-methylcyklohexyl)- ¹ karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid	4.42
140		2-[(3-methoxy-l- oxopropyl)amino]-N-(2,4,6- -trimethylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	3.34

Příklady 141 až 163

Sloučeniny 141 až 163 byly připraveny následujícími způsoby, které j sou popsány dále.

A. Chlorid kyseliny 2-terc-butoxykarbonyloxyamino-benzothiazol-6 -karboxylové

2M roztok oxalylchloridu v dichlormethanu (6,8 ml, 13,59 mmol) se přidá do suspenze sloučeniny IC (2 g, 6,79 mmol) v dichlormethanu (25 ml) při teplotě 0 °C. Po kapkách (3 kapky) se přidá dimethylformamid. Vodní lázeň se odstraní a suspenze se mísí při teplotě okolí po dobu 3 hodin a potom se zahřívá při teplotě 32 °C po dobu dalších 3 hodin. Směs se ředí etherem (25 ml) a pevný materiál se odebere filtrací. Pevný materiál se několikrát promyje etherem a suší se ve vakuu za zisku titulní sloučeniny tohoto stupně (1,75 g, 82%). Další část titulního chloridu kyseliny se získá triturací filtrátu po koncentrování etherem (250 mg, 12%).

B. Sloučeniny 141 až 163

Diisopropylamin (23 μΐ, 0,288 mmol) se přidá do směsi chloridu kyseliny 2-terč-butoxykarbonyloxyamino-benzothiazol- 6 -karboxylové (34,41 mg, 0,11 mmol) a vhodného anilinu (0,12 mmol) v THF (1 ml). Směs se mísí při teplotě okolí po dobu 22 hodin. Reakční směs se ředí dichlormethanem (4 ml) a promyje se IN vodným roztokem HCI ( 2x), suší se (Na₂SO₄), filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Surové sloučeniny se přečistí buď triturací dichlormethanem-etherem (1:1) nebo chromatografií na silikagelu (eluce: 2-5% MeOH v dichlormethanu) a získané sloučeniny jsou uvedeny v tabulce 4, dále.

V tabulce 4 je HPLC Ret čas retenční čas při HPLC získaný za následujících podmínek: YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballastic Column, min. gradient od 100% rozpouštědla A (10% MeOH, 90% H₂0, 0,2% H₃PO₄) do 100% rozpouštědla B (90% MeOH, 10% H₂O, 0,2% H₃PO₄), průtok 4 ml/min., lambda = 220 nM.

• to • ••to «· ·

Tabulka 4

Př. č.	Vzorec sloučeniny	Název sloučeniny	HPLC Ret čas (min)
141	o, '“v ZoU	1,1-dimethylethylester kyseliny [6-[[(2,3-dihydro-lH-inden-5-yl)amino]karbonyl]-2-benzothiazolyljkarbamové	4.44
142	v# Q o ⁰ Y	1,1-dimethylethylester kyseliny [6-[(2-naftylenylamino)karbonyl]- -2-benzothiazolyl]karbamové	4.46
143	M ,o ^{0 N}	1,1-dimethylethylester kyseliny [6-[[(3-hydroxy-2-naftalenyl)amino]karbonyl]-2-benzothiazolyljkarbamové	4.46
144	Q- »	1,1-dimethylethylester kyseliny [6-[[(2-fluor-5-methylfenyl)amino]karbonyl]-2benzothiazolyl]karbamové	4.21
145	A/ <y_s p.	1,1-dimethylethylester kyseliny [6-[[(2-chlor-6-methylfenyl)amino]karbonyl]-2benzothiazolyl]kaibamové 1	4.05
146		1,1-dimethylethylester kyseliny [6-[[(2,6-dimethylfenyl)amino]karbonyl]-2benzothiazolyl]kaibamové 1	4.07 L

• · « · · · • ) · « * • · • ·

147	Ά	1,1-dimethylethylester kyseliny [6-[[(4-brom-2-methylfenyl)amino]kaibonyl]-2benzothiazolyljkarbamové	4.34
148	Az	1,1 -dimethylethylester kyseliny [6-[[(3-brom-2,4,6-trimethylfenyl)-amino]karbonyl]2-benzothiazolyl]kaibamové	4.45
149		1,1-dimethylethylester kyseliny 6-[[[2,6-dimethyl-3-(lmethylethyl)fenyl]amino]karbonyl] -2-benzothiazolyljkarbamové	4.44
150	X	1,1 -dimethylethylester kyseliny [6-[[(2-brom-4,6-dimethylfenyl)amino]kaibonylJ-2benzothiazolyljkarbamové	4.22
151	/ Xy, o	1,1 -dimethylethylester kyseliny [6-[[(2-methyl-6-chinolinyl)aminoJkarbonyl]-2benzothiazolyljkarbamové	3.41
152	CX <Vs 0 , VaaA	,1-dimethylethylester kyseliny 6-[[(4-methoxy-2-naftalenyl)iminojkarbonyl]-?jenzothiazolyljkarbamové	4.58
153	y—XX— 1 > 1 -dimethylethylester kyseliny 3-26 \_/\ /f [6-[[(6-methyl-5-chinolinyl)- ^w~*\ amino]karbonyl]-2- (V_s benzothiazolyljkarbamové Wý- , \|

• · • · · · • · · · • · • · ♦ » · • · ft • · · · * « · » • ftft · • ftft « • ftft ♦ • · ftft

154	0-, » .	1,1-dimethylethylester kyseliny [6-[[[2-(2-hydroxyethyl)-6-methylfenyl]amino]kaibonyl]-2-benzothiazolyljkarbamové	3.85
155	°^iN-Ct^>- λν/ CS 0 I	1,1-dimethylethylester kyseliny [6-t[(2,6-dimethyl-3-nitrofenylamino]kaibonyl]-2benzothiazolyljkarbamové I	4.03
156	K ΧΑΛΛ ,	1,1-dímethylethylester kyseliny [6-[[(2-brom-3,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]2-benzothiazolyIJkaibamové	4.32
157	Q-. Xď	1,1-dimethylethylester kyseliny [6-[[(2-acetyl-6-hydroxyfenyl)amino]karbonyl]-2benzothiazolyl]karbamové	4.26
158	°-H- Ά· · j_ ΆαΛοΑ	1,1-dimethylethylester kyseliny [6-[[[4-[[(l,l-dimethylethoxy)karbonyl]amino]-2,3,5,6tetramethylfenyl]amino]kaibonyl]-2-benzothiazolyl]kaťbamové	4.31
159	-¾.	1,1-dimethylethylester kyseliny [6-[[(4-brom-2,6-dimethylfenyl)amino]kaibonyl]-2-benzothiazolyl]karbamové - —X -	5.13
160	,,.βς o n-AA ch, Ύ * 0	1,1-dimethylethylester kyseliny [6-(1(3 -acetylamino]-4,6dimethylfenyl]amino]karbonyl]-2-benzothiazolyljkarbamové	4.27

161	?	1,1-dimethylethylester kyseliny [6-[[(2,6-dimethoxyfenyl)amino]karbonyl]-2benzothiazolyl]karbamové	,3.73
162	Αλλ	1,1-dimethylethylester kyseliny [6-[[(2-methyl-1 -naftalenyl)amino]karbonyl]-2benzothiazolyljkarbamové	4.18
163	YV ťV	methylester kyseliny 4.09 3-[[[2-[[(l, 1-dimethylethoxy)karbonyl]amino]-6benzothiazolylJkarbonyl]amino]-4methyl-2-thiofenkarbdxylové

Příklad 164: Příprava methylesteru kyseliny [6-[ [(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-benzothiazolyl]karbamové

Methylchlorformiat (250 μΐ) se po kapkách přidá do míšeného roztoku volné baze sloučeniny 2 (62 mg, 0,2 mmol) v THF (10 ml) a 10% vodného roztoku KHCO₃ (15 ml) při teplotě 0 až 5 °C.

Bifazická směs se mísí po dobu 2 hodin a potom se ředí dichlormethanem (25 ml) a vodou (20 ml). Organické extrakty se suší (MgSO₄), filtrují se a koncentrují se. Surový zbytek se zpracuje chromatografií na silikagelové koloně a eluuje se 30% EtOAc v hexanech a potom 50% a 70% EtOAc v hexanech a 10% MeOH v dichlormethanu, za zisku titulní sloučeniny (42 mg, 57%) ve formě bílého pevného materiálu.

• · · · · ·

MS = 370 (Μ* + Η).

Příklad 165: Příprava 2-[[(acetylamino)acetyl]amino]-Ν-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamidu

Diisopropylamin (400 μϊ, 2,3 mmol) se přidá do směsi volné baze sloučeniny 2 (50 mg, 0,16 mmol), N-acetylglycinu (42 mg,

0,36 mmol), 1-hydroxy-7-azabenzotriazolu (49 mg, 0,36 mmol) a ethyl-3-(3-dimethylamino)-propylkarbodiimidu, hydrochloridu (72 mg, 0,36 mmol) v THF (6 ml). Směs se zahřívá při teplotě 50 °C přes noc, ochladí se na teplotu okolí, ředí se dichlormethanem (60 ml) a promyje se 2N vodným roztokem HCI (20 ml) a nasyceným roztokem NaHCO₃ (15 ml, 2x). Dichlormethanový extrakt se suší (MgSO₄), filtruje se a koncentruje se. Zbytek se ředí směsí dichlormethan-methanol (20 ml, 4:1) a přidá se EtOAc (5 ml). Vysrážený pevný materiál se přefiltruje, promyje se EtOAc (5 ml, 3x) a suší se ve vakuu za zisku titulní sloučeniny (15 mg,

22,8%).

MS = 411,1 (Μ* + H) .

Příklad 166: Příprava N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[(1,1-dimethylethyl)amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamidu

• ·

A. Ethyl-2-[[(fenoxy)karbonyl]amino]-benzothiazol-6-karboxylat

Fenylchlorformiat (14,25 ml, 113,6 mmol) se po kapkách přidá do míšeného roztoku sloučeniny IA (8,6 g, 37,86 mmol) v THF (300 ml) a nasyceného vodného roztoku KHCO₃ (300 ml) při teplotě 0 až 5 °C. Bifazická směs se mísí po dobu 3,5 hodiny. THF vrstva se separuje a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (150 ml,

2x). Žlutý pevný materiál, který se vysráží během reakce, se získá filtrací, promyje se dichlormethanem, vodou a etherem. Organické extrakty se kombinují, suší se (Na₂SO₄), filtrují se a koncentrují se za zisku žlutého pevného materiálu. Surový pevný materiál se kombinuje, ředí se etherem (100 ml), filtruje se a suší se ve vakuu za zisku titulní sloučeniny tohoto stupně ve formě žlutého pevného materiálu (11,24 g, 85%).

B. Ethyl-2-[[[(1,l-dimethylethyl)amino]karbonyl]amino]-benzothiazol-6-karboxylat

Terc-butylamin (6,66 ml, 63,4 mmol) se přidá do míšené suspenze sloučeniny 166A (11,23 g, 32,33 mmol) v THF (163 ml). Suspenze se mísí při teplozě okolí po dobu 16 hodin a žlutý pevný materiál se odfiltruje, promyje se THF, 2N vodným roztokem HCI, 0,1 N vodným roztokem NaOH, vodou a etherem. Filtrát se ředí dichlormethanem a promyje se 2N vodným roztokem HCI (2x) a 0,lN vodným roztokem NaOH (2x) a solankou. Dichlormethanový extrakt se suší (Na₂SO₄), filtruje se a koncentruje se za zisku žlutého pevného materiálu. Pevné látky se kombinují, suspendují se v etheru, filtrují se, promyjí se několikrát etherem a suší se ve vakuu za zisku titulní sloučeniny tohoto stupně (10,41 g, 100%) .

C. Kyselina 2-[[[(1,l-dimethylethyl)amino]karbonyl]amino]-benzothiazol-6-karboxylová

2N vodný roztok hydroxidu draselného (405 ml) se přidá do suspenze sloučeniny 166B (10,41 g, 32,4 mmol) v THF (90 ml) a ethanolu (135 ml). Směs se zahřeje na 60 °C, ochladí se na 0 °C a koncentruje se. Zbytek se ochladí na 0 °C a okyselí se na pH 1,0 pomocí roztoku konc. HCl. Vysrážený pevný materiál se přefiltruje, promyje se vodou a etherem. Pevný materiál se suspenduje v toluenu (2x) a koncentruje se za redukovaného tlaku. Tento postup se opakuje s etherem (2x). Pevný materiál se odebere a suší se ve vakuu přes oxid fosforečný za zisku titulní sloučeniny tohoto stupně (10 g, 100% výtěžek).

D. 7-aza-benzotriazolový ester kyseliny 2-[[[(1,1-dimethylethyl)amino]karbonyl]amino]-benzothiazol-6-karboxylové (HOAT ester)

Diisopropylethylamin (958 μΐ, 6,84 mmol) se přidá do roztoku sloučeniny 166C (500 mg, 1,71 mmol) a HATU (778 mg, 2,05 mmol) v dimethylformamidu (10 ml). Roztok se mísí při teplotě okolí přes noc, ředí se dichlormethanem a promyje se IN vodným roztokem HCl a vodou. Dichlormethanový extrakt se separuje, suší se (MgSO₄) a koncentruje se. Surový pevný materiál se trituruje s methanolem (2x) za zisku titulní sloučeniny tohoto stupně (380 mg, 54,3%). Druhá část titulní sloučeniny (152 mg, 21,7%) se získá po trituraci residuálního filtrátu.

Ε. N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[(1,1-dimethylethyl)amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid

1M roztok bis-trimethylsilylamidu sodného (366 μΐ, 0,37 mmol) se přidá do míšeného roztoku 2-chlor-6-methyanilinu (33,1 μΐ, 0,268 mmol) v THF (2 ml). Směs se mísí při teplotě okolí po dobu 10 minut a přidá se sloučenina 166D (100 mg, 0,244 mmol). Dimethyformamid (2 ml) se přidá pro rozpuštění sraženiny • « vytvořené během reakce. Směs se mísí při teplotě okolí přes noc, ředí se dichlormethanem a promyje se IN vodným roztokem HCI (30 ml, 3x) , 5% vodným roztokem KHCO₃ (20 ml, 2x). rganický extrakt se suší (MgSO₄), filtruje se a koncentruje se. Surový zbytek se přečistí automatickou preparativni HPLC (podmínky: YMC ODS A 20 x 100 mm kolona, 10 min. gradient od 30% rozpouštědla B (90%

MeOH, 10% H₂O, 0,1% TFA) a 70% rozpouštědla A (10% MeOH, 90%

H₂O, 0,1% TFA) do 100% rozpouštědla B, průtok 20 ml/min., lambda = 220 nM) za zisku titulní sloučeniny tohoto příkladu (19,5 g,

19%) .

MS = 417 (Μ* + H).

Alternativní způsob

A(alt.). 1,1-dimethylethylester kyseliny [6-[[(2-chlor-6-methylfenyl)amino]karbonyl]-2-benzothiazolyl]karbamové

Diisopropylethylamin (1,67 ml, 6,02 mmol) se přidá do míšené suspenze sloučeniny 141A (chlorid kyseliny 2-terc-butoxykarbonyloxyamino-benzothiazol-6-karboxylové) (1,88 g,

6,02 mmol), 2-chlor-6-methylanilinu (960 μΐ, 7,83 mmol) v THF (40 ml). Směs se misí při teplotě okolí přes noc a potom se ředí dichlormethanem (100 ml). Reakční směs se promyje IN vodným roztokem HCI (2x), IN vodným roztokem NaOH a solankou.

Organická vrstva se suší (Na₂SO₄), filtruje se a koncentruje se. Zbytek se ředí EtOAc (10 ml). mísí se po dobu 20 minut a přidá se diethylether (5 ml). Po 5 minutách se pevný materiál odfiltruje a suší se ve vakuu za zisku titulní sloučeniny tohoto stupně (940 mg, 37%) .

B (alt.). 2-amino-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid

Roztok sloučeniny 166A(alt) (940 mg, 2,25 mmol) v kyselině trifluoroctové (5 ml) a dichlormethanu (2 ml) se mísí při teplotě okolí přes noc. Směs se koncentruje, ředí se dichlormethanem (100 ml) a promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2x) , vodou a solankou. Dichlormethanový extrakt se suší (Na₂SO₄), filtruje se a koncentruje se ve vakuu za zisku titulní sloučeniny tohoto stupně (750 mg, 98%).

C (alt.). Fenylester kyseliny [6-[[(2-chlor-6-methylfenyl)amino]karbonyl]-2-benzothiazolyl]-6-karbamové

Použije se způsob analogický ke způsobu použitému pro přípravu sloučeniny 7A, s výjimkou použití sloučeniny l66B{alt) místo volné baze sloučeniny 2, za zisku titulní sloučeniny tohoto stupně (92%) , která se získá po trituraci s diethyletherem/EtOAc (1:1) .

D (alt). N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[(1,l-dimethylethyl)amino] -karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid

Roztok sloučeniny 166C(alt) (680 mg, 1,57 mmol) a terč-butylaminu (196 μί, 1,87 mmol) v THF (50 ml) se mísí po dobu 7 hodin. Směs se ředí dichlormethanem (200 ml) a promyje se IN vodným roztokem HCI (50 ml), IN vodným roztokem NaOH (50 ml, 2x). Organický extrakt se suší (Na₂SO₄), filtruje se a koncentruje se. Zbytek se trituruje s diethyletherem za zisku titulní sloučeniny tohoto příkladu (488 mg, 75%).

Příklad 167: Příprava N-(2,6-dichlorfenyl)-2-[[[(1,1-dimethylethyl)amino]karbonyl]amino] - 6-benzothiazolkarboxamidu

• ·

Použije se způsob analogický ke způsobu použitému pro přípravu sloučeniny 166E, s výjimkou použití 2,6-dichloranilinu, za zisku titulní sloučeniny tohoto příkladu (17%), která se získá po přečištění automatickou preparativní HPLC (podmínky: YMC ODS A 20 x 100 mm kolona, 10 min. gradient od 30% rozpouštědla B (90% MeOH, 10% H₂O, 0,1% TFA) a 70% rozpouštědla A (10% MeOH, 90% H_zO, 0,1% TFA) do 100% rozpouštědla B, průtok 20 ml/min., lambda = 220 nM).

MS = 438 (Μ* + H).

Příklad 168: Příprava N-(4-brom-2,6-dimethylfenyl)-2-[[[(1,1-dimethylethyl)amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamidu

Použije se způsob analogický ke způsobu použitému pro přípravu sloučeniny 166E, s výjimkou použití 4-brom-2,6-dimethylanilinu, za zisku titulní sloučeniny (19%), která se získá po přečištění automatickou preparativní HPLC (podmínky: stejné jako v příkladu 167) .

MS = 477 (Μ* + H).

Příklad 169: Příprava N-(4-karbomethoxy-2,6-dimethylfenyl)-2-[[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamidu

C(O)-OCH₃ o

• · · · • ·

Použije se způsob analogický ke způsobu použitému pro přípravu sloučenin uvedených v tabulce 4, s výjimkou použití

4-karbomethoxy-2,6-dimethylanilinu, za zisku titulní sloučeniny tohoto příkladu (53%) .

MS = 428,1 (Μ* + H).

Příklad 170: Příprava N-(4-hydroxymethyl-2,6-dimethylfenyl)-2-[[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamidu

Použije se způsob analogický ke způsobu použitému pro přípravu sloučenin 141 až 163, s výjimkou použití 4-hydroxymethyl-2,6-dimethylanilinu, za zisku titulní sloučeniny tohoto příkladu (71%) .

MS = 456,1 (Μ* + H).

Příklad 171. Příprava 1,1-dimethylethylesteru kyseliny [4-methyl-6-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-benzothiazolyl]karbamové

A. Methyl-2-amino-4-methyl-benzothiazol-6-karboxylat • · · · • «

Použije se způsob analogický ke způsobu použitému pro přípravu sloučeniny IA, s výjimkou použití methyl-4-amino-3-methylbenzoatu, za zisku titulní sloučeniny tohoto stupně.

B. Methyl-2,2-bis-terč-butoxykarbonyloxyamino-4-methyl-benzothiazol-6-karboxylat

Suspenze sloučeniny 171A (1,16 g, 5,2 mmol, 85% čistota), di-terc-butylkarbonatu (2,37 g, 10,87 mmol) a 4-dimethylaminopyridinu (93 mg, 0,76 mmol) v THF (80 ml) se zahřívá po dobu 3,5 hodiny při tepotě 60 °C. Směs se ochladí, promyje se IN vodným roztokem HCI (50 ml, 2x) a vodou. Organický extrakt se suší (MgSO₄), filtruje se a koncentruje se za zisku titulní sloučeniny tohoto stupně (693 mg, 31,5%).

C. Kyselina 2-terč-butoxykarbonyloxyamino-4-methyl-benzothiazol-6-karboxylová

Použije se způsob analogický ke způsobu použitému pro přípravu sloučeniny IC, s výjimkou použití sloučeniny 171B, za zisku (95%) titulní sloučeniny tohoto stupně ve formě bílého pevného materiálu.

D. 1,1-dimethylethylester kyseliny [4-methyl-6-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-benzothiazolyl]karbamové

Diisopropylethylamin (65 μΐ, 0,51 mmol) se přidá do míšeného roztoku sloučeniny 171C (50 mg, 0,17 mmol),

2,4,6—trimethylanilinu (28,4 μΐ, 0,203 mmol) a benzotriazolo-1yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfatu (Castrovo činidlo, 89,6 mg, 0,203 mmol) v dimethylformamidu (2 ml). Roztok se mísí při teplotě okolí po dobu 40 hodin a potom se ředí dichlormethanem (50 ml). Směs se promyje IN vodným roztokem HCI (25 ml, 2x) a vodou, suší se (MgSO^), filtruje se a koncentruje se. Surový zbytel se trituruje se směsí etheru a EtOAc. Pevný materiál se odebere a suší se ve vakuu za zisku titulní sloučeniny tohoto příkladu (43 mg, 62%).

Příklad 172: Příprava 2-amino-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamidu, trifuloracetatu (1:1)

Použije se způsob analogický ke způsobu použitému pro přípravu sloučeniny 2, s výjimkou použití sloučeniny 171D, za zisku titulní sloučeniny tohoto příkladu (74%).

MS = 326 (Μ* + H)

Příklad 173. Příprava 1,1-dimethylethylesteru kyseliny 4-methoxy-[6-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-benzothiazolyl]karbamové

Použije se způsob analogický ke způsobu použitému pro přípravu sloučeniny 171D, s výjimkou použití methyl-4-amino-3-methoxybenzoatu, za zisku titulní sloučeniny tohoto příkladu.

MS = 442 (Μ* + H).

• · · » • ·

Příklad 174: Příprava 2-amino-4-methoxy-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamidu, trifuloracetatu (1:1) ' · · · « « · (t

Použije se způsob analogický ke způsobu použitému pro přípravu sloučeniny 2, s výjimkou použití sloučeniny 173, za zisku titulní sloučeniny tohoto příkladu (82%) ve formě bílého pevného materiálu.

MS = 342 (Μ* + H).

Příklad 175. Příprava 2-[[(methylamino)karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamidu

Použije se způsob analogický ke způsobu použitému pro přípravu sloučeniny 15, s výjimkou použití methylisokyanatanu, za zisku titulní sloučeniny tohoto příkladu (71%) ve formě bílého pevného materiálu.

MS = 369 (Μ* + H).

Příklad 176. Příprava 2-[[(methylamino)karbonyl]amino]-4-methoxy-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamidu ·» *·«» »· • · • ·

Použije se způsob analogický ke sloučeniny 175, s výjimkou použití titulní sloučeniny tohoto příkladu materiálu.

MS = 399 (Μ* + H) .

způsobu použitému pro přípravu sloučeniny 174, za zisku (39%) ve formě bílého pevného

Příklad 177. Příprava 1,1-dimethylethylesteru kyseliny 5-methoxy-[6-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-benzothiazolyl]karbamové ch₃ o

ΆΛΑ ^H3° H' .OCH₃ ^H3^C.

Použije se způsob analogický ke způsobu použitému pro přípravu sloučeniny 171D, s výjimkou použití methyl-4-amino-2-methoxybenzoatu, za zisku titulní sloučeniny tohoto příkladu.

MS = 442 (Μ* + H).

Příklad 178: Příprava 2-amino-N-(4-N,N-dimethylamino-2,3,5,6-tetramethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamidu, trifluoracetatu (1:1) cf₃cooh · « · · «· · · · · · · ·· ·» · ··♦ • · · * * ♦ ·

Použije se způsob analogický ke způsobu použitému pro přípravu sloučenin uvedených v tabulce 4, s výjimkou použití Ν_χ, Ν , 2,3,5,6-hexamethyl-1,4-fenylendiamindihydrochloridu, za zisku titulní sloučeniny tohoto příkladu, která se získá po přečištění automatickou preparativni HPLC (podmínky: stejné jako v příkladu 167).

MS = 369,2 (Μ* + H).

Příklady 179 a 180: Příprava 1,1-dimethylethylesteru kyseliny

5-chlor-[6-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2 -benzothiazolyl]karbamové (179)

a příprava 1,1-dimethylethylesteru kyseliny 7-chlor-[6-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-benzothiazolyl]karbamové (180)

A. Methyl-2-amino-5-chlor-benzothiazol-6-karboxylat (179A) a methyl-2 -amino-7-chlor-benzothiazol-6-karboxylat (180A)

Použije se způsob analogický ke způsobu použitému pro přípravu sloučeniny IA, s výjimkou použití methyl-2-amino-4-chlorbenzoatu, za zisku směsi titulních sloučenin tohoto příkladu v poměru 2:1 (71%) .

• 4

Β. Methyl-2-terc-butoxykarbonyloxyamino-5-chlor-benzothiazol- 6 -karboxylat (179B) a methyl-2-terc-butoxykarbonyloxyamino-7-chlor-benzothiazol-6-karboxylat (180B)

Použije se způsob analogický ke způsobu použitému pro přípravu sloučeniny IB, s výjimkou použití sloučenin 179A a 180A, za zisku směsi titulních sloučenin tohoto příkladu v poměru 2:1 ve formě žlutého pevného materiálu (63%).

C. Kyselina 2-terc-butoxykarbonyloxyamino-5-chlor-benzothiazol-6-karboxylová (179C) a kyselina 2-terc-butoxykarbonyloxyamino-7-chlor-benzothiazol-6-karboxylová (180C)

Roztok směsi sloučenin 179B a 180B (3,75 g, 10,9 mmol) v ethanolu (50 ml) a 2N vodném roztoku hydroxidu sodného (27,5 ml, mmol) se mísí při teplotě okolí po dobu 18 hodin. Většina ethanolu se odstraní ve vakuu a zbytek se ochladí na 0 °C a okyselí se na pH 1-2 za použití nasyceného vodného roztoku hydrogensíranu draselného. Sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a suší se ve vakuu za zisku směsi titulních kyselin 179C a 180C (4,3 g, 100%, poměr 2:1) ve formě žlutého pevného materiálu.

D. 1,1-dimethylethylester kyseliny 5-chlor-[6-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-benzothiazolyl]karbamové (179D) a 1,1-dimethylethylester kyseliny 7-chlor-[6-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-benzothiazolyl]karbamové (180D)

Diisopropylamin (400 μΐ, 2,2 mmol) se přidá do míšené suspenze sloučenin 179C a 180C (328 mg, 1 mmol), 2,4,6-trimethylanilinu (170 μΐ, 1,1 mmol) a benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfatu (Castrovo činidlo, 485 mg, 1,1 mmol) v dichlormethanu (5 ml). Roztok se mísí při teplotě okolí po dobu 18 hodin, přefiltruje se a suší se za zisku benzotriazolových • · · · • · esterů (400 mg), která se rozpustí v dimethylformamidu (5 ml) a přidá se 2,4,6-trimethylanilin (560 μΐ, 4 mmol). Roztok se zahřívá při teplotě 50 °C po dobu 72 hodin, ochladí se a ředí se EtOAc (100 ml) a vodou (100 ml). EtOAc vrstva se separuje, promyje se IN vodným roztokem HCl (100 ml, 3x) , solankou (50 ml), suší se (MgSO₄), filtruje se a koncentruje se. Oranžovo-žlutý pevný materiál se rozpustí v dimethylsulfoxidu (1 ml) a ředí se methanolem (5 ml) a potom vodou (5 ml). Roztok se nechá stát při teplotě okolí po dobu několika hodin. Vysrážený pevný materiál se odfiltruje, promyje se vodou (20 ml), suší se a potom se rekrystalizuje ze směsi DMSO-MeOH-H₂O, za zisku čisté titulní sloučeniny 179D (45 mg, 10%).

MS = 447 (Μ* + H).

Další pevný materiál se získá z původního kapalného materiálu, ze kterého se odfiltruje a suší ve vakuu, za zisku titulní sloučeniny 180D (44 mg, 10%).

MS = 447 (Μ* + H).

Příklad 181. Příprava 2-amino-5-hydroxy-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamidu

Bromid boritý (300 μΐ, 3 mmol) se přidá do roztoku sloučeniny 177 (441 mg, 1 mmol) v dichlormethanu (7 ml) při teplotě -78 °C. Roztok se mísí při teplotě -78 °C po dobu 1 hodiny a při teplotě okolí po dobu 1 hodiny, ředí se nasyceným vodným roztokem NaHCCfy a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se ředí vodou a přefiltruje se Bílý pevný materiál se důkladně promyje vodou, etherem a suší se

ve vakuu za zisku titulní sloučeniny tohoto příkladu (260 mg, 80%) .

MS = 328 (Μ* + H).

Příklad 182. Příprava 1,1-dimethylethylesteru kyseliny 5-terc-butoxykarbonyloxy-[6-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-benzothiazolyl]karbamové

Použije se způsob analogický ke způsobu použitému pro přípravu sloučeniny IB, s výjimkou použití sloučeniny 181, za zisku titulní sloučeniny 182 (25%), která se získá po přečištění chromatografií na silikagelu s elucí gradientem dichlormethan-5% MeOH v dichlormethanu s 1% přídavkem MeOH.

MS = 428 (Μ* + H).

Příklad 176. Příprava 2-[[[(1,1-dimethylethyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,6-dimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamidu

Použije se způsob analogický ke způsobu použitému pro přípravu sloučeniny 166E, s výjimkou použití 2,6-dimethylanilinu, za zisku titulní sloučeniny tohoto příkladu (19%), která se získá po přečištění automatickou preparativní HPLC (podmínky: stejné jako v příkladu 167).

MS = 397 (Μ* + Η).

Alternativní způsob

A(alt.). 1,1-dimethylethylester kyseliny [6-[[(2,6-dimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-benzothiazolyl]karbamové

Diisopropylethylamin (1,17 ml, 6,42 mmol) se přidá do míšené suspenze sloučeniny 141A (chlorid kyseliny 2-terc-butoxykarbonyloxyamino-benzothiazol-6-karboxylové) (1,0 g, 3,21 mmol), 2,6-dimethylanilinu (473 μϊ, 3,84 mmol) v THF (25 ml).

Směs se mísí při teplotě okolí přes noc a potom se ředí dichlormethanem (70 ml). Reakční směs se promyje IN vodným roztokem HCI (30 ml, 2x), vodou a solankou. Organická vrstva se suší (Na₂SO₄), filtruje se a koncentruje se. Zbytek se trituruje s diethyletherem/EtOAc (1:1), filtruje se a suší se ve vakuu za zi titulní sloučeniny tohoto stupně (475 mg, 37%).

B (alt.). 2-amino-N-(2,6-dimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid

Roztok sloučeniny 183A(alt) (1 g, 2,5 mmol) v kyselině trifluoroctové (6 ml) a dichlormethanu (5 ml) se mísí při teplotě okolí po dobu 2,5 hodin. Směs se koncentruje, ředí se dichlormethanem a promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (25 ml, 2x), vodou a solankou. Dichlormethanový extrakt se suší (Na₂SO₄), filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se trituruje se etherem za zisku titulní sloučeniny tohoto stupně (570 mg, 76%).

C (alt.). Fenylester kyseliny [6-[[(2,6-dimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-benzothiazolyl]-6-karbamové • · · · • ·

Použije se způsob analogický ke způsobu použitému pro přípravu sloučeniny 7A, s výjimkou použití sloučeniny 183B(alt) místo volné baze sloučeniny 2, za zisku titulní sloučeniny tohoto stupně (98%), která se získá po trituraci s diethyletherem/EtOAc (10:1) .

D (alt). 2-[[[(1,1-dimethylethyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,6-dimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid

Roztok sloučeniny 183C(alt) (46 mg, 0,11 mmol) a terc-butylaminu (14 μί, 0,13 mmol) v THF (4 ml) se mísí při teplotě okolí přes noc. Směs se ředí dichlormethanem (50 ml) a promyje se IN vodným roztokem HCI (30 ml), IN vodným roztokem NaOH (25 ml, 2x) a vodou. Organický extrakt se suší (Na₂SO₄), filtruje se a koncentruje se. Zbytek se trituruje s diethyletherem za zisku titulní sloučeniny tohoto příkladu (23 mg, 66%).

Příklady 184 až 204

Obecný postup

Vhodný amin (0,086 mmol) se přidá do roztoku sloučeniny 183C(alt) (30 mg, 0,072 mmol) v THF (3 ml). V případě alifatických aminů se roztok mísí při teplotě okolí po dobu 48-72 hodin. V případě anilinů se roztok zahřívá při 60 °C po dobu 72 hodin. Reakční směs se ředí dichlormethanem (5 ml) a promyje se IN vodným roztokem HCI ( 2x) a IN vodným roztokem NaOH (2x). Organický extrakt se suší (MgSO₄), filtruje se a koncentruje se ve vakuu, za zisku titulních sloučenin těchto příkladů. Některé z titulních sloučenin těchto příladů musí být přečištěny automatickou preparativní HPLC za následujících podmínek: YMC ODS A 20 x 100 mm kolona, 10 min. gradient od 70% rozpouštědla A (10% MeOH, 90% H₂O, 0,2% H₃POJ a 30% rozpouštědla

B do 100% rozpouštědla B (90% MeOH, 10% H₂0, 0,2% H₃P0J, průtok ml/min., lambda = 220 nM.

HPLC Ret čas retenční čas při HPLC získaný za následujících podmínek: YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballastic Column, 4 min. gradient od 100% rozpouštědla A (10% MeOH, 90% H₂0, 0,2% H₃PO₄) do 100% rozpouštědla B (90% MeOH, 10% H₂O, 0,2% H₃POJ, průtok 4 ml/min., lambda = 220 nM.

Př. č.	Vzorec sloučeniny	-_r Název sloučeniny ] I	HPLC I et čas (min)
184		2-[[(cyklopropylamino)- -kaibonyl]amino]-N-(2,6- -dimethylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	3.62
185	⁰ 'VA	2-[[(cyklopentylamino)- -karbonyl]amino]-N-(2,6- -dimethylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	4.04
186	° 'va*	2-[[[[ l-(ethynyl)cyklohexyl]anúno]karbonyl]amino]-N-(2,6-dimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid	4.13
187	⁰^=<AAo	2-[[[(4-methyl-cyklohexyl)amino]- karbonyl]amino]-N-(2,6- -dimethylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	4.39
188		2-[[[(2,3-dihydro-lH-inden-l- -yl)amino]kaibonyl]axmno]- N-(2,6-dimethylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	4.25
189	ά	2-[[[[2-(lH-imidazol-4- -yl)ethyl]amino]karbonyl]ainino]- N-(2,6-dimethylfenyl)-6- -benzothiazolkaiboxamid	2.84

* « · ·

190	^ΑιιΊ-''γ-x	2-[[[[(tetrahydro-2- furanyl)methyl]amino]karbonyl]- amino]-N-(2,6-dimeťhylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	3.68

191	'-χ Μ~\ /~Ν 0	2-[[[[2-(5-methoxy-lH-indol-3- -yl)ethyl]amino]karbonyl]amino]- N-(2,6-dimethylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	3.99
192	V—^ΟΗ °^\Χ_ΝΧ_Ν>Υ'	2-[[[(l,l-dimethyl-2- -hydroxyethyl)amino]karbonyl]- amino]-N-(2,6-dimethylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	4.07
193	Αυο~« ο <	2-[[[(l,l-dimethyl- -propyl)amino]karbonyl]-amino]- -N-(2,6-dimethylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	414
194		2-[[[[(3 -methoxyfenyl)methyl]amino]karbonyl]-amino]-N-(2,6dimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid	4.02
195		2-[[[[(4-methoxyfenyl)methyl]- amino]kaibonyl]-amino]-N-(2,6- dimethylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	4.00
196	ή i.n^jC^C V ⁰	2-[[(2-propynylamino)karbonyl]' _t amino]-N-(2,6-dimethylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	4.06
197	^VQ-h ο	2-[[(2-propenylamino)karbonyl]- amino]-N-(2,6-dimethylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	3.69
198		2-[[[(3-fenylpropyl)amino]- a karbonyl]-amino]-N-(2,6dimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid	4.29

• · · · • ·

199		2-[[[[l-(hydroxymethyl)- cyklopentyl]amino]kaibonyl]- amino]-N-(2,6-dimethylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	3.90
200		2-[[[[l-(methoxymethyl)propyl]- _;amino]karbonyl]-amino]-N-(2,6dimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid	3.86
201	^H-o. o,	(R)- 2-[[[(l-fenylethylamino]karbonyl]amino]-N-(2,6-dimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid	4.12
202		2-[[[(3,4,5-trimethoxyfenyl)- , amino]kaibonyl]amino]-N-(2,6- dimethylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	4.15
203		2-[[(l,3-benzodioxol-5- -ylamino]karbonyl]amino]-N-(2,6- dimethylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	4.02
204	Ά'	2-[[[(4-fluorfenyl)- amino]karbonyl]aniino]-N-(2,6- dimethylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	4.05

• ·

Příklady 205 až 226

Obecný postup

Sloučeniny 205 až 226 byly připraveny následujícím způsobem.

Vhodný amin (0,086 mmol) se přidá do roztoku sloučeniny 166C(alt) (30 mg, 0,072 mmol) v THF (3 ml). V případě alifatických aminů se roztok mísí při teplotě okolí po dobu 48-72 hodin. V případě anilinů se roztok zahřívá při 60 °C po dobu 72 hodin. Reakční směs se ředí dichlormethanem (5 ml) a promyje se IN vodným roztokem HCI ( 2x) a IN vodným roztokem NaOH (2x). Organický extrakt se suší (Na₂SO₄), filtruje se a koncentruje se ve vakuu, za zisku titulních sloučenin těchto příkladů. Některé z titulních sloučenin těchto příladů musí být přečištěny automatickou preparativní HPLC za následujících podmínek: YMC ODS A 20 x 100 mm kolona, 10 min. gradient od 70% rozpouštědla A (10% MeOH, 90% H₂O, 0,2% H₃PO₄) a 30% rozpouštědla B do 100% rozpouštědla B (90% MeOH, 10% H_zO, 0,2% H₃PO₄), průtok 20 ml/min., lambda = 220 nM.

HPLC Ret čas retenční čas při HPLC získaný za následujících podmínek: YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballastic Column, 4 min.

gradient od 100% rozpouštědla A (10% MeOH, 90% H₂O, 0,2% H₃PO₄) do 100% rozpouštědla B (90% MeOH, 10% H₂O, 0,2% H₃PO₄), průtok ml/min., lambda = 220 nM.

• · • · · · • ·

100

Př. č.	Vzorec sloučeniny	Název sloučeniny HPLC Ret čas (min)
205	ci X y-Ο-,, O	2-[[(cyklopropylarnino)karbonyl]- amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)- -6-benzothiazolkarboxamid	4.15
206	z ’ ΧΑΛ.	2-[[(cyklopentylamino)kaibonyl]- amino]-N-(2-chlor-6-methyIfenyl)- -6-benzothiazolkarboxamid	4.08
207	Xuy. /	2-[[[[l-(ethynyl)cyklohexyl]- amino]karbonyl]amino]-N-(2- -chlor-6-methylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	4.17
206	Cl Xq, A ^sA\|Ao	2-[[[(4-methyl-cyklohexyl)amino]- karbonyl]anuno]-N-(2-chlor-6- -methylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	4.37 1

• · • ·

101

209	Φ^-. 53,	2-[[[(2,3-dihydro-lH-inden-l- -yl)amino]karbonyl]amino]- N-(2-chlor-6-metíiylfenyl)-6- -benzotibiazolkarboxamid	4.23
210	α S^N^N^j ό^Ν	2-[[[[2-(lH-imidazol-4-yl)ethyl]amino]karbonyl]araino]N-(2-chlor-6-methylfenyl)-6... -benzothiazolkaiboxamid	2.87
211	Cl Ν ^χ °	2-[[[[(tetrahydro-2- furanyl)methyl]anúno]karbonyl]- amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)- -6-benzothiazolkarboxamid	4.00
212	CI ' \ ν~χ /''•Ν 0 ^/0^C5~ⁿ	2-[[[[2-(5-methoxy-lH-indol-3- -yl)ethyl]aminojkaibonyl]amino]- N-(2-chlor-6-methylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	3.97
213	CI Q~Y<y_N o ^on=W	2-[[[(l, l-dimethyl-2-hydroxyethyl)amino]karbonyl]' amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid	4.29
214	Cl 0~\θ-Η 0 _r '’^λλΛ	2-[[[(l,l-dimethyli -propyl)aimno]kartmyl]-amiiio]l -N-(2-chlor-6-methylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	4.12
215	Cl 'χ ff\ /“N O O £ JÍ ^SnXQ	2-[[[[(3-methoxyfenyl)methyl]- amino]karbonyl]-amino]-N-(2- -chlor-6-methylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	4.01
216	^oK> 0	2-[[[[(4-methoxyfenyl)methyl]- , , andno]kaibonyl]-amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-6-benzothiazolkaiboxamid	3.98

102

217		2-[[(2-propynylamino)karbonyl]- , amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)- -6-benzothiazolkarboxamid !	4.37
218	4-^ν X Κ>« 0	2-[[(2-propenylamino)karbonyl]- amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)- i -6-benzothiazolkarboxamid	3.67
219	α ' οΗ=4ΐ X	2-[[[(3-fenylpropyl)amino]- karbonyl]-amino]-N-(2-chlor-6- ¹ -methylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	4.27
221)	Ú>Q.. X ^O^S^N^O	< i 2-[[[[l-(hydroxymethyl)₃ cyklopentyl]amino]karbonyl]j amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)]. -6-benzothiazolkarboxamid	4.28
221	α \ y<“x ο / ’^ΑΧχ	2-[[[[l-(methoxymethyl)propyl]- amino]karbonyl]-amino]-N-(2- -chlor-6-methylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	3.84
999	α	(R)- 2-[[[(l-fenylethylamino]kaibonyl]amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid	4.10
223	CI	2-[[[(2,3-dimethyl-lH-indol-5- ₍ -yl)amino]karbonyl]amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid	4.32
224	CI ο^χ Χκ>. Λ' ° Η i I 1 S^N^O	2-[[[(3A5-trimethoxyfenyl)amino]karbonyl]amino]-N;(2- ³ -chlor-6-methylfenyl)-6- j -benzothiazolkarboxamid	4.03

• · ···· · · · · · · ·

103 :

9 9 9 9 9 9

225	,^CI Xa	2-[[(l,3-benzodioxol-5- -ylamino]karbonyl]amino]-N-(2· -chlor-6-methylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	4.01
226		2-[[[(4-fluorfenyl)amino]karbonyl]aniino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid	4.37

Příklad 227. Příprava 2-[[[[(1-methoxykarbonyl)cyklopropyl]amino] karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamidu

Použije se způsob analogický ke způsobu použitému pro přípravu sloučenin v tabulce 1, za použití 1-methoxykarbonyl-cyklopropylaminu, za zisku titulní sloučeniny tohoto příkladu (6%), která se získá po přečištění automatickou preparativní HPLC za následujících podmínek: YMC ODS 20 x 100 mm kolona, 10 min. gradient od 70% rozpouštědla A (10% MeOH, 90% H_aO, 0,2% H₃PO₄) a 30% rozpouštědla B do 100% rozpouštědla B (90% MeOH, 10% H₂O, 0,2% H₃PO₄), průtok 20 ml/min., lambda = 220 nM.

MS = 453 (Μ + H)*.

Příklad 228: Příprava 1,1-dimethylethylesteru kyseliny [6-[[[(2,6-dimethyl-4-fenyl)fenyl]amino]karbonyl]-2-benzothiazolyl]karbamové

• · • · · • · ·

104 • · · ·· ·

Použije se způsob analogický ke způsobu použitému pro přípravu sloučenin uvedených v tabulce 4, za použití

2,6-dimethyl-4-fenylanilinu, za zisku titulní sloučeniny tohoto příkladu (45%), která se získá po přečištění chromatografií na silikagelu a eluci 1-5% methanolem v chloroformu.

MS = 474,1 (Μ + H)*.

Příklad 229: Příprava 1,1-dimethylethylesteru kyseliny [6-[[[(2,6-dimethyl-4-(2-N,N-dimethylethoxy)fenyl]-amino]karbonyl]-2-benzothiazolyl]karbamové

Použije se způsob analogický ke způsobu použitému pro přípravu sloučenin uvedených v tabulce 4, za použití 2,6-dimethyl-4-(2-N,N -dimethylethoxy)anilinu, za zisku titulní sloučeniny tohoto příkladu (45%), která se získá po přečištění chromatografií na silikagelu a eluci 1-5% methanolem v chloroformu a směsí chloroformu:methanolu:triethylaminu (95:4:1).

MS = 485,1 (Μ + H)*.

Příklad 230: Příprava 1,1-dimethylethylesteru kyseliny [6-[[[(2,6-dimethyl-4-(2-morfolinoethoxy)fenyl]-amino]karbonyl]-2-benzothiazolyl]karbamové

Vy— • * · · ···· ·· · · • · · · · · · • · · · · · ·

105 • · · · · · · 99 · 9 9 ··

Použije se způsob analogický ke způsobu použitému pro přípravu sloučenin uvedených v tabulce 4, za použití 2,6-dimethyl-4-(2-morfolinoethoxy)anilinu, za zisku titulní sloučeniny tohoto příkladu (18%) , která se získá po přečištění chromatografií na silikagelu a eluci směsí chloroformu:methanolu:triethylaminu (95:4:1).

MS = 527,7 (Μ + H) *.

Příklad 231. Příprava 2-[(cyklopropylkarbonyl)amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamidu

Použije se způsob analogický ke způsobu použitému pro přípravu sloučeniny 99 v tabulce 3, s výjimkou použití sloučeniny 166B(alt), za zisku titulní sloučeniny tohoto příkladu.

MS = 386 (Μ* + H).

Příklad 232. Příprava 2-[(2-methyl-cyklopropylkarbonyl)amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamidu

Cl

Titulní sloučenina tohoto příkladu se získá způsobem analogickým ke způsobu použitému pro přípravu sloučeniny 231, s výjimkou použití kyseliny 2-methyl-cyklopropankarboxylové. MS = 400 (Μ + H)*.

• · · ft · ·

106 • · · • ftft • · ftft

Příklad 233. Příprava 2-[(2,2-dichlor-1-methyl-cyklopropylkarbonyl)amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamidu

Titulní sloučenina tohoto příkladu se získá způsobem analogickým ke způsobu použitému pro přípravu sloučeniny 231, s výjimkou použití kyseliny 2,2-dichlor-l-methyl-cyklopropankarboxylové.

MS = 469 (Μ + H) *.

Příklad 234. Příprava 2-[(1-hydroxy-cyklopropylkarbonyl)amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamidu

Titulní sloučenina tohoto příkladu se získá způsobem analogickým ke způsobu použitému pro přípravu sloučeniny 231, s výjimkou použití kyseliny 1-hydroxy-cyklopropankarboxy1ové. MS = 402 (Μ + H)*.

Příklady 235 až 282 a467 až 478

Obecný postup

Sloučeniny 235 až 282 a 467 a 478 byly připraveny následujícím

107 « *· 4* ··»» ·· ·« c · « · « · · · · » · • · · · · · · · · ·· 4 4 4 · 4 4 ·«· «··· ·· « »« «<

způsobem.

Diisopropylethylamin (50 μί, 0,288 mmol) se přidá do směsi sloučeniny 166B(alt) (30 mg, 0,096 mmol), karboxylové kyseliny (0,115 mmol), 1-hydroxy-7-azabenzotriazolu (17 mg, 0,125 mmol) a ethyl-3-(3-dimethylamino)-propyl-karbodiimidu, hydrochloridu (24 mg, 0,125 mmol) v THF (1 ml). Směs se zahřívá při 45 °C po dobu 18-72 hodin. Reakční směs se ředí dichlormethanem (5 ml) a promyje se IN vodným roztokem HCI (2x) a IN vodným roztokem NaOH (2x). Organický extrakt se suší (MgSO₄), filtruje se a koncentruje se ve speedvac. Surové materiály se přečistí buď trituraci s dichlormethanem-etherem, nebo automatickou preparativní HPLC za následujících podmínek: YMC ODS 20 x 100 mm kolona, 10 min. gradient od 70% rozpouštědla A (10% MeOH, 90% H_zO, 0,2% H₃PO₄) a 30% rozpouštědla B do 100% rozpouštědla B (90% MeOH, 10% H₂O, 0,2% H₃PO₄), průtok 20 ml/min., lambda = 220 nM.

HPLC Ret čas retenční čas při HPLC získaný za následujících podmínek: YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballastic Column, 4 min. gradient od 100% rozpouštědla A (10% MeOH, 90% H₂O, 0,2% H₃PO₄) do 100% rozpouštědla B (90% MeOH, 10% H₂0, 0,2% H₃PO₄) s udržováním 2 min., průtok 4 ml/min., lambda = 220 nM pro sloučeniny 235-271 a pro sloučeniny 467-478, a Phenomenex-Prime S5, 4,6 x 50 mm kolona, 2 min. gradient od 100% rozpouštědla A (10% MeOH, 90% H₂O, 0,2% H₃PO₄) do 100% rozpouštědla B (90% MeOH, 10% H₂O, 0,2% H₃P0₄) s udržováním 1 min., průtok 5 ml/min., lambda = 220 nM pro sloučeniny 272-282.

108· • · ► · · ' ί ♦ · « » · · <

» · · « • · · ·

Př. č.	Vzorec sloučeniny	Název sloučeniny	HPLC Ret čas (n	iin)
235	07 X	N-(2-chlor-6-methylfenyl)- -2-[(cyklobutylkarbonyl)amino]- -6-benzothiazolkarboxamid	3.84
236	A Cl N Q-; °	N-(2-chlor-6-methylfenyl)- -2-[(cyUopentylkarbonyl)amino] -6-benzothiazolkarboxamid	4.00
237	Cl \	N-(2-chlor-6-methylfenyl)- -2-[(cyklohexalacetyl)ainirio]- -6-benzothiazolkaiboxamid	4.32
238	θ^-0» cA	N-(2-chlor-6-methylfenyl)- -2-[(methoxyacetyl)amino]- -6-benzothiazolkarboxamid	3.39

• · • · • · · · • · • ·

109,

239	Ν Xí^CI °	M-(2-chlor-6-methylfenyl)- -2-[(l-oxo-2-fenylpropyl)amino]- -6-benzothiazolkarboxamid	4.1
240	0=^ N r^y ^•^‘a ⁰	N-(2-chlor-6-methylfenyl)- -2-[(l-oxo-2-methylpropyl)amino’ -6-benzothiazolkarboxamid 1 i i	4.06 -
241	CA^- cf N	H2-chlor-6-methylfenyl)- -2-[(l-oxo-3-fenylpropyl)amino]- -6-benzothiazolkarboxamid	4.11
242	r4 o	N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[3-(2-methoxyfenyl)-1 oxopropyljamino]-6-benzothiazolkarboxamid	4.16
243	α n <>. o r	N-(2-chlor-6-methylfenyl)- -2-[[l-oxo-3-(2,3,4- -trimethoxyfenyl)propyl]amino]- -6-benzothiazolkarboxamid	4.03

• · · ·

244	R α ν	.....— —'- ¹ — -1 N-(2-chlor-6-methylfenyl)- -2-[(l,4-dioxopentyl)amino]- -6-benzothiazolkarboxamid B	3.37
245	R ”R.	N-(2-chlor-6-methylfenyl)- -2-[(2,2-dimethyl-l- oxobutyl)amino]- -6-benzothiazolkarboxamid %	4.04
246	R Cl N 0=/ Οχχη F	2-[[(2-chlor-6-fluorfenyl)acetyl]- amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl -6-benzothiazolkarboxamid	4.05 )-
247	fjA o	N-(2-chlor-6-methylfenyl)- -2-[[(2-methylfenyl)acetyl]amino -6-benzothiazolkarboxamid	4.06 ]-
248	-X -jó XX ⁰ Cl	N-(2-chlor-6-methylfenyl)- -2-[[(3-methoxyfenyJ)acetyl]- amino]-6-benzothiazolkarboxam 3	3.94 id

• · • · • · • ·

111

249	aX~G~^C' ά/	N-(2-chlor-6-methylfenyl)- -2-[[(4-chlorfenyl)acetyl]amino]- -6-benzothiazolkarboxamid * ]	S 4.19
250	R c \^N	N-(2-chlor-6-methylfenyl)- -2-[(l-oxo-4-pentynyl)amino> -6-benzothiazolkarboxamid I í	3.58
251	O^- o °=C <y. o o	Methylester kyseliny 5-[[6-[[(2-chlor-6-methylfenyl)amino]£aibonyl]-2-benzothiazolyl]amino]-5-oxopentanové	3.63
252	R Cl _N ⁰ <>s 0	N-(2-chlor-6-methylfenyl)- -2-[(l-oxohexyl)amino]- -6-benzothiazolkarboxamid	4.17
253	O^- c/\ o	N-(2-chlor-6-methylfenyl)- -2-[[3-(3-methoxyfenyl)-l- oxopropyljamino]- -6-benzothiazolkarboxamid	4.!

• · • · ii2.·

254		2-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)- acetyl]amino]-N-(2-chlor-6- methylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid W1AUV	> 3.89
255	X X. · ^Ařx>	2-[[3-(l,3-benzodioxol-5-yl)- -l-oxopropyl]amino]-N-(2-chlor-( methylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid •/A ·» » ft . — - - l	4.08
256	O—CH. N 0 H ^C &;X	N-(2-chlor-6-methylfenyl)- -2-[[(3,5-dimethoxyfenyl)acetyl· amino]-6-benzothiazolkarboxan r - 1	.3.95 - úd
257	⁰¹ N Xz	N-(2-chlor-6-methylfenyl)- -2-[(cyldopropylacetyl)amino]- -6-benzothiazolkarboxamid I X	3.76
258	a. ⁰ /7—Ά >S/^N'x/⁼\ N-(2-chlor-6-methylfenyl)- X- // -2-[[(methylcyldopropyl)⁰ / karbonyl]amino]-6- ³ -benzothiazolkarboxamid	3.82 _

• · * ·

113

259	Ο Ν- HsC/k H₃C^CH3	O	α vyS	1 N-(2-chlor-6-methylfenyl)- -2-[[[2-(trimethylsilyl)- cyldopropyl]kaibonyl]amino]-6- -benzothiazolkarboxamid T	_; 4.55
o X*< HaC^	'/z
260	ρ N- νΛΧΧ	O		α	N-(2-chlor-6-methylfenyl)-	4.41
		•^χ·^Ν\χ	As	-2-[[[l-(4-methoxyfenyl)-
			Ϊ A		cyklopropyl]karbonyl]amino]-6-
		°h₃c^X		-benzothiazolkarboxamid
	0 HjC
261	0 N-			α	Trans-N-(2-chlor-6-methylfenyl)	4.37
		W		As	-2-[[(2-fenylcyklopropyl)-
	v ^{N s}		τ -I	karbonyl]amino]-6-
	ž		o A “A		-benzothiazolkarboxamid
	0			Í-ZIZ.· ...... ]
262			H,Ck	Ά,		4.51
			⁰ H	N-(2-chlor-6-methylfenyl)-
	^s>			X	2-[[[ 1-(4-methylfenyl)-
		aJ		Cl	cyklopropyl)karbonyl]amino]-6-
				^benzothiazolkarboxamid
	ď				l
	/ μρ
263			ΠΑ Á	3	N-(2-chlor-6-methylfenyl)- -2-[[[l-(4-chlorfenyl)-	4.49
	i/	Ύ		cyklopropyl)karbonyl]amino]-6-
	% J		-benzothiazolkarboxamid
				Γ

	Cl

114 .· . :

264	°γ-Ν 0 HjC CH,	---- —. * Λ \| 1,1-dimetbylester kyseliny [l-[[[6 -[[(2-chlor-6-methylfenyl)amino)· karbonyl]-2-benzothiazolyl]- amino]karbonyl]cyklopropyl]- kaibamové	3.96
265	HaC	(1 S-trans)-N-(2-chlor-6- -methylfenyl)-2-[[[2,2-dimethyl< -(2-methyl-l-propenyl)- cyklopropyl]kaibonyl]amino]-6- -benzothiazolkarboxamid 7	4.52 3-
266	qHjG^ « Hj⁰—l^³ /^N_Ct H=C	(1 S-cis)-N-(2-chlor-6- -methylfenyl)-2-[[[2,2-dimethyl- -(2-methyl-l-propenyl)- cyklopropyl]kaibonyl]amino]-6- -benzothiazolkarboxamid <T.......... 1 3 e	4.48 3-
267	ο^ύΆ, yl N—(\ A—ν ^α ď°	N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[(l fenylcyldopropylkarbonyl]amino 6-benzothiazolkarboxamid	4.30
268	0^H3^CxA^ _νυυυ3'>0ύ o=/ Αν ^α J	N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[( formylcyklopropylkarbonyl]ami -6-benzothiazolkarboxamid	4.28 2- 10]

• · • · • · · · · · • · · • · * • · · ·

13-5 • ·

269	s^, N-Á o=6 ^N c ch₃	0	H,C^ Π	Cl	· “' ¹ 1 Ethylester kyseliny 2-[[[6-[[(2-chlor-6-methylfenyl)amino1 karbonyl]-2-benzothiazolyl]amino]karbonyl]- cyklopropankarboxylové	\| 4.04
270	S-^ ,ⁿ~4 0=6 N^ °ú>	0	H.C. o	''Ά Cl	Methylester kyseliny 2-[[[6-[[(2-chlor-6-methylfenyl)amino karbonyl]-2-benzothiazolyl]aminojkarbonyl]- cyklopropankarboxylové S — 3	3.95 1- 3.98
	0 CH, 'CH,
271	,^NA 0=6 N	0	H,C. A	Cl	N-(2-chlor-6-methylfenyl)- -2-[[[2-(fenylmethyl)- ct^rklopropyl)karbonyl]aminol-6- -benzothiazolkarboxamid	4.36

272	CQ, ^N tT o	„ N—	c_r 0 H,C-	α ώ	N-[6-[[(2-chlor-6-methylfenyl)- amino]karbonyl]-2- benzothiazolyl]-2- -chinolinkarboxamid	2.39
273	Ovxl		α	N-(2-chlor-6-methylfenyl)- 2.14 -2-[(2-pyridinylkarbonyl)amino]- 6-benzothiazolkarboxamid
	0		^s#ř>r'^N's	ό
			⁰ / Η,<	i _	1

4 · · · ·

US.’

274	H₃ o 4 ^Νκ i O. ' 0- V o	X	. N-(2-chlor-6-methylfenyl)II -2-[(2-pyridinyIkarbonyl)amino]-	2.02
/ 6 !	-benzothiazolkaiboxamid, 1-oxid ,a
~N	c
275	n—# j ý X í	ΪΛ H₃R	CI χ	Trans-N-(2-chlor-6-methylfeny! -2-[[[2-(dimethylamino)methyl] cyklopropyl]karbonyl]amino]-6- -benzothiazolkarboxamid	1.66 )-
276	rXj __/ zdf CH3	Ϊ J HgC	α	N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[(1-methyl- lH-pyrrol-2-yl)acetyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid	2.07
277	dX CH,		SzA 0 >· K,C	α ό	N-(2-chlor-6-methylfenyl)- -2-[[5-(dimethylamino)-l- -oxopentyl]amino]-6- -benzothiazolkarboxamid	1.65
278	/xX h_3C-ⁿ'^^X₎		⁰ d	α ό	N-(2-chlor-6-methylfenyl)- -2-[[4-(dimethylamino)-l- -oxobutyl]amino]-6- -benzothiazolkarboxamid	1.58

• · · · · *

279		G~	— 1 Trans- N-(2-chlor-6-methylfenyl)- i -2-[[[2-(l-pyrrolidinmethyl)cyklopropyl]kaibonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid Ί 1	1.67
o	0 , H,C-
280	N—< JI r n o O	Ύ v	Cl 4	Trans- N-(2-chlor-6-methylfenyl) -2-[[[2-(l-piperidinylmethyl)cyklopropyl]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid	-	1.70

281	ι ,^jQ /ΎζΧ ^s 0	o	Ί	N-(2-chlor-6-methylfenyl)- -2-[[(dimethylamino)acetyl]- amino]-6-benzothiazolkarboxamid 1	1.49
282	Ν—/Ύ YM ^Λ A	0	α ώ	N-(2-chlor-6-methylfenyl)- -2-[[3-(2-methyl-4-mtro-lH- -imidazol-l-yl)-l-oxopropyl]- amino]-6-benzothiazolkarboxami	d	1.91
467	^XC	O /	Cl ó	Trans-N-(2-chlor-6-methylfenyl) -2-[[[2-[4-(l, 1-dimethylethyl)fenyl]cyklopropyl]karbonyl]aminc -6-benzothiazolkarboxamid ^T ‘ 3	>]	4.87

• φ · · · »

ΦΦΦ ·

Χ18 .·

Φ φ • φ · φ φ · · • φ φ φ φ φ ΦΦ

468	Φ r°	Ο X	ρι Trans-N-(2-chlor-6-methylfenyl)Γ -2-[[[2-(4-ethoxyfenyl)Ίμ \| cyklopropyl]karbonyl]amino]-6-	; 4.51
	-benzothiazolkarboxamid ) Ο- Ι
469	φ F		ό _χ	ό	Trans- N-(2-chlor-6-methylfenyl -2-[[[2-(4-fluorfenyl)cyklopropyl]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkaiboxamid	)-	4.39
470	/Λζ	ο	ο /	CI ό	Trans- N-(2-chlor-6-methylfeny -2-[[[2-[4-(l-methylethyl)fenyl]· cyklopropyl]karbonyl]ainino]-6-benzothiazolkarboxamid *	1)-:	4.77
471	r-A-Il-H-' ό	cXt	0 _χ	C1 ώ	Trans- N-(2-chlor-6-methylfeny -2-[[[2-[4-(trifluormethyl)fenyl] cyklopropyl]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid ·*/ --A W - -·	D-	4.57
	V CF,				í
472 , /	/^χ φ νο₂	Q	0		Trans-N-(2-chlor-6-methylfenyl -2-[[[2-(4-nitrofenyl)- cyklopropyl]karbonyl]aniino]-6- -benzothiazolkarboxamid	)-	4.36
473	ό	Ο	0 _χ	ό	í Trans-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[2-(4-kyanfenyl)\| cyklopropyl]karbohyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid	.4.20
	V CN				A

• · · · • ·

119 «· • · • · · · · · ·

474		ΥΥ	CI Α.	Trans-2-[[(2-[l,l’-bifenyl]-4-yl- cyklopropyl)karbonyl]amino]-N- -(2-chlor-6-methylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid 1 1	* 4.80
475	χχ £Q	ΜγΑ 0 /	α ό	Trans-2-f[[2-(l,3-benzodioxol-4- -yl)cykiopropyl)karbonyl]amino]- -N-(2-chlor-6-methylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid L	4.37
476	0 Ν- δ χ X	ΟγΆ Ο /	ci ό	Trans-N-(2-chlor-6-methylfenyl)· -2-[[[2-(3-chlorfenyl)- cyklopropyl]karbonyí]amino]-6- -benzothiazolkarboxamid	4.59
477	0 Ν- δ ]ι ξ-χ'Ίίν X)	οχ ⁰ S	CI ό	Trans-N-(2-chlor-6-methylfenyl) -2-[[[2-(3-kyanfenyl)- cyldopropyl]karbonyl]amino]-6- -benzothiazolkarboxamid ' l	4.21
478	0 Ν- Χ-Α		ό	Ttans-N-(2-cMor-6-methylfenyl)- -2-[[[2-(3-nitrofenyl)- cyklopropyí]kaiboiiyl]amiiio]-6- -benzothiazolkarboxamid - - -čí.—	4.37

• · i»

I · » » » · ·

12CC

Příklady 283 až 322

Obecný postup

Sloučeniny 283 až 322 byly připraveny následujícím způsobem. Diisopropylethylamin (50 gl, 0,288 mmol) se přidá do směsi sloučeniny 183B(alt) (30 mg, 0,096 mmol), karboxylové kyseliny (0,115 mmol), l-hydroxy-7-azabenzotriazolu (17 mg, 0,125 mmol) a ethyl-3-(3-dimethylamino)-propyl-karbodiimidu, hydrochloridu (24 mg, 0,125 mmol) v THF (1 ml). Směs se zahřívá při 45 °C po dobu 18-72 hodin. Reakční směs se ředí dichlormethanem (5 ml) a promyje se IN vodným roztokem HCI (2x) a IN vodným roztokem NaOH (2x). Organický extrakt se suší (MgSO₄), filtruje se a koncentruje se ve speedvac. Surové materiály se přečistí buď triturací s dichlormethanem-etherem, nebo automatickou preparativní HPLC za následujících podmínek: YMC ODS 20 x 100 mm kolona, 10 min. gradient od 70% rozpouštědla A (10% MeOH, 90% H₂O, 0,2% H₃PO₄) a 30% rozpouštědla B do 100% rozpouštědla B (90% MeOH, 10% H₂O, 0,2% H₃PO₄), průtok 20 ml/min., lambda = 220 nM.

HPLC Ret čas retenční čas při HPLC získaný za následujících podmínek: YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballastic Column, 4 min. gradient od 100% rozpouštědla A (10% MeOH, 90% H₂O, 0,2% H₃PO₄) do 100% rozpouštědla B (90% MeOH, 10% H₂O, 0,2% H₃POJ s udržováním 2 min., průtok 4 ml/min., lambda = 220 nM.

• · * · • «

121

• · · ·

122:

288	<O“^CH3 ^H3^C \	M-(2,6-dimethylfenyl)-2-[( 1 -oxo3 -fenylpropyl)amino]-6-benzothiazolkarboxamid 3	4.11
289	C>^ch· •^c N a 0-S 0 0^ UAX	J-(2,6-dimethylfenyl)-2-[[3-(2- aethoxyfenyl)-l-oxopropyl]- mino]-6-benzothiazolkarboxamic	4.15
290	O~^CH3 N- h/~\ (2, 0=7 OX z-a. be O-S 0 o'™> ? CH3	(2,6-dimethylfenyl)-2-[[3- 3,4-trimethoxyfenyl)-l- opropyl]amino]-6- nzothiazolkaiboxamid	4.00
291	C/H^CH3 l· KsC \. ^C 4L cs ° ch₃	4-(2,6-dimethylfenyl)-2-[(l,4- íoxopentyl)amino]-6- >enzothiazolkaiboxamid J	3.37
292	CS^CHi iv. . ^N<^^N'^XS<^^CH3 h₃c ch₃	2-[(2,2-dimethyl-l- -oxobutyl)amino]-N- -(2,6-dimethylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	4.05

123 • · · · · · • V · • · · • · · · • · · • · · · « · · ♦ • · · · • · · · • · · · • · · ·

293	<ΓΎ-°^Η3 HC\ ^H3^c Ν X~. .	N-(2,6-dimethylfenyl)-2- [(methoxyacetyl)amino]-6- benzothiazolkarboxamid X	3.39
294	X X \ /~S 0 CH. o	st,N-dimethyl-N’-[6-[[(2,6- imethylfenyl)amino]kaibonyl]- ,-benzotbiazolyl]butandiamid T OU.	3.34
295	^H3^C ⁰ I?“ί X / ch₃ h₃c	^sí-(2,6-dimethylfenyl)-2-[[( 1 - methylcyklopropyl)karbonyl]- uninoj-6-benzothiazolkarboxamic	3..83
296	ÁP N xS X^ch₃°	2-[[(2-chlor-6-fluorfenyl)acetyl]- anňno]-N-(2,6-dimethylfenyl)-6- aenzothiazolkarboxamid t r	4.03
297	ζ>-3 ^H3^C \ X?	N-(2,6-dimethylfenyl)-2-[[(2- -methylfenyl)acetyl]amino]-6- benzothiazolkarboxamid	4.07

« ·· · · · · · · · · · » • · * « · · · «···

124: . : : .· .: :: :

* · ··« ···· ·«····· ·· · » · ··

296	0—CH, N aA Wah₃ ⁰	N-(2,6-dimethylfenyl)-2-[[(3- -methoxyfenyl)acetyl]amino]-6- benzothiazolkaiboxamid	3.94
299	oR-CX N \Ah₃°	2-[[(4-chlorfenyl)acetyl]amino]-> -(2,6-dimethylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	4.19 I-
300	OC _r- oArv v	N-(2,6-dimethylfenyl)-2-[( 1 -oxo- 4-pentynyI)amino]-6- -benzothiazolkarboxamid L	3.58
301	O“^ «3° \ Kl„	N-(2,6-dimethylfenyl)-2-[(l- -oxohexyl)amino]-6- -benzothiazolkarboxamid	4.18
302	O-°\ £S ->	N-(2,6-dimethylfenyl)-2-[[3 -(3 -methoxyfenyl)-l-oxopropyl]amino]-6benzothiazolkarboxanúd	4.11

125:

303	Q-^ch’ ^ΗΑ ν Q. .	2-[[3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l- -oxopropyl]amino]-N- -(2,6-dimethylfenyl)-6- -benzothiazolkaiboxamid	4.09
304	N A-T ^>όη₃ ^ο	2-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)- -acetyl]amino]-N- -(2,6-dimethylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	3.91
305	O—CH, /A N O H «Z AA ¹L^ch₃ ⁰	2-[[(3,5-dimethoxyfenyl)- -acetyl]amino]-N- -(2,6-dimethylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	3.97
306	Q- ^H3^C \ n^n^o	; 2-[(cyklopropylacetyl)amino]-N -(2,6-dimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid 1 *··· -	3.79
307	R> Q H3C N—J oa n-^n-^o	N-(2,6-dimethylfenyl)-2-[[[2- -(fenylmethyl)cyklopropyl]- kaibonyl]amino]-6- -benzothiazolkarboxamid __ i	4.48

• »

126

308	0 Ν- ^H3^Cjk h₃cY ch₃	o	ch₃ M JL	1 N-(2,6-dimethylfenyl)-2-[[[2- -(trimethylsilyl)cyklopropyl]- kaibonyl]amino]-6- -benzothiazolkaiboxamid	f 4.58
SA HjC	Ί sZ
309	0 Ν—r χΖ^	SZ'	ΪΛ n₃cr	CH3 Ί Z	2-[(cyklopropylkarbonyl)amino]- -N-(2,6-dimethylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	3.82
310	ο ν—r ch₃		8 Λ H₃C^	CH₃ Ί Z	N-(2,6-dimethylfenyl)-2- [[(methylcyklopropyl)- karbonyl]ámino]-6- -benzothiazolkarboxamid	4.02
311	ρ Ν- ό	o	T J	ch₃ A xZ	Trans-N-(2,6-dimethylfenyl)-2- [[(2-fenylcyklopropyl)- karbonyl]amino]-6- -benzothiazolkarboxamid —	4.38
312	/Ve· Hp\_f Z	X	Γ	N-(2,6-dimethylfenyl)-2-[[[l- -(4-methylfenyl)cyklopropyl]- kaibonyl]amino]-6- -benzothiazolkarboxamid c	4.50
313	«Α C\ ^nZ^^s	>	A Z°		2-[[[l-(4-chlorfenyl)- -cyklopropyl]karbonyl]amino]-h -(2,6-dimethylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid l	4.47

	Cl

127

314	/Υ-»,	1,1-dimethylester kyseliny [l-[[[í -[[(2,6-dimethylfenyl)amino]- karbonyl]-2-benzothiazolyl]- amino]karbonyl]cyklopropyl]- karbamové	³·⁹⁷
315	0-=,. «oCn—/ <y_s o \Α_ΝϋΐΗχ-^ΟΗ, Λ	(lS-cis)-2-[[[2,2-dimethyi-3-(2- -methyl-l-propenyl)- -cyklopropyl]kaTbonyl]amino]-N- -(2,6-dimethylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	4.50
316	CH, Qup	N-(2,6-dimethylfenyl)-2-[[[ 1 -(4methoxyfényl)- -cyklopropyl]kaibonyl]amino]-6- -benzothiazolkarboxamid	4.36
317	H,C Οχ„ψ	N-(2,6-dimethylfenyl)-2-[[(l- fenylcyklopropyl]kaibonyl]anflno 6-benzothiazolkarboxamid	4.32 E
318	Qc h₃c n— QxO n-^n^o	N-(2,6-dimethylfenyl)-2-[[(2- -formylcyldopropyl]karbonyl]- amino]-6-benzothiazolkaiboxami	4.29 i d
319	A i AC	ethylester kyseliny 2-[[[6- -[[(2,6-dimethylfenyl)amino]- karbonyl]-2-benzothiazolyl]- amino]karbonyl]- cyklopropankarboxylové	4.03

• » φ · ···· φ · · · • · · ♦ φ φφφφ • φ φ φ φ φ φ φ

128 • φ φ φ φ · · φ ··· ΦΦ φ φ φ ΦΦ

320	h₃c JX==/O^H3^C II N	• ' ' ............. ----1 2-[[(2-kyancyklopropyl)karbonyl amino]-N-(2,6-dimethylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	2.5 1-
321	Qa h/ W ch^ w	Methylester kyseliny 2-[[[6-[[(2;6-dimeth.ylfenyl)amino]karbonyl]-2-benzothiazolyl]amino]kaibonyl]-1 methylcyklopropankaiboxylové	3.97 4.00
322	0-, °	(1 S-trans)-2-[[[2,2-dimethyl-3-(: -methyl-1 -propenyl)-cyklopropyl]karbonyl]amino]-N -(2,6-dimethyIfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid	_? 4.53

Příklady 323 až 337

Obecný postup

Sloučeniny 323 až 337 byly připraveny následujícím způsobem. Diisopropylethylamin (50 gl, 0,288 mmol) se přidá do směsi volné baze sloučeniny 2 (30 mg, 0,096 mmol), karboxylové kyseliny (0,115 mmol), l-hydroxy-7-azabenzotriazolu (17 mg, 0,125 mmol) a ethyl-3-(3-dimethylamino)-propyl-karbodiimidu, hydrochloridu (24 mg, 0,125 mmol) v THF (1 ml). Směs se zahřívá při 45 °C po dobu 18-72 hodin. Reakční směs se ředí dichlormethanem (5 ml) a promyje se IN vodným roztokem HCI (2x) a IN vodným roztokem NaOH (2x). Organický extrakt se suší (MgSOJ, filtruje se • · · · ♦ · • · • ·

129Í a koncentruje se ve speedvac. Surové materiály se přečistí buď trituraci s dichlormethanem-etherem, nebo automatickou preparativní HPLC za následujících podmínek: YMC ODS 20 x 100 mm kolona, 10 min. gradient od 70% rozpouštědla A (10% MeOH, 90%

H₂0, 0,2% H₃PO₄) a 30% rozpouštědla B do 100% rozpouštědla B (90% MeOH, 10% H₂0, 0,2% H₃PO₄), průtok 20 ml/min., lambda =

220 nM.

HPLC Ret čas retenční čas při HPLC získaný za následujících podmínek: Pro sloučeniny 327-334 YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballastic Column, 4 min. gradient od 100% rozpouštědla A (10% MeOH, 90%

H₂O, 0,2% H₃PO₄) do 100% rozpouštědla B (90% MeOH, 10% H₂0, 0,2% H₃PO₄) s udržováním 2 min., průtok 4 ml/min., lambda = 220 nM.

Pro sloučeniny 323-326 a 335-337 YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballastic Column, 4 min. gradient od 100% rozpouštědla A (10% MeOH, 90%

H₂0, 0,1% TFA) do 100% rozpouštědla B (10% MeOH, 90% H₂O, 0,1% H₃PO₄) s udržováním 2 min., průtok 4 ml/min., lambda = 220 nM.

• · · ·

130 ► · · , • · · · • · · · · · ·

325	í? ^N—ífY 9¾ i “kc-AA^ 0	Trans-2-[[(2-fenylcyklopropyl)- karbonyl]amino]-N- -(2,4,ó-trimethylfenyl)-ó- -benzothíazolkarboxaxnid	4.54
326	Ο Ν-CH« 4° θ'? h₃c	4.32 Ethylester kyseliny 2-[[[6- -[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]- kaxbonyl]-2-benzothiazolyl]- aminojkaibonyl]- cyklopropankaiboxylové
327	ΗΛ fVcH, Ζν ο	1,1-dimethylester kyseliny [!-[[[< -[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]- karbonyl]-2-benzothiazolyl]- amino]karbonyl]cyklopropyl]- karbamové	... 4.15
328	HjC CWml O-s 0 V^XCH,^	(lS-trans)-2-[[[2,2-dirnethyl-3-C -methyl-l-propenyl)- -cyklopropyl]karbonyl]amino]-N -(2,4,6-trimethylfenyi)-6- -benzothiazolkarboxamid	4.65 >_
329	H,C CWral H-ch, V k-/ <y_s o HjďXH,	(lS-cis)-2-[[[2,2-dimethyl-3-(2- -methyl-l-propenyl)- -cyklopropyl]karbonyl]amino]-N- -(2,4,6-trimethylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid l	4.63

• · · · • · · · • · · · • · · · • · · · • · · · · ·

131 • · ··

330	H-C	. 2-[[(l-fenylcyklopropyl)- karbonyl]amino]-N- -(2,4,6-trimethylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	4.45
HaC	Άα	P
331	h₃c				4.43
	y	“λ		2-[[(2-formylcyklopropyl)-
		Ych₃		karbonyl]amino]-N-
	>			-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-
	H₃C	n—A		-benzothiazolkarboxamid
		fy s	A°
			%
332		h₃c		2-[[(2-kyancyklopropyl)-	4.42
		y		karbonyl]amino]-N-
			Y-ch₃	-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-
		N--\ 7-. 5“	=z	-benzothiazolkarboxamid
	JI \=/ 'b^ N-^S
	A-7 II N
333	H-C				4.14
	\-			Methylester kyseliny 2-[[[6-
	f	Λ-CH,		-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]
	\=	=λ o		karbonyl]-2-benzothiazolyl]-
	/ H-C			aminojkarbonyl]-
		y^	Wi / o	methylcyldopropankarboxylove
		O-s	Ať	^π --Λ. λ.
		n-^n^x	V	—
334	H-C				4.48
	y			2-[[[2-(fenylmethyl)-
		Λ-CH		-cyklopropyl]karbonyl]amino]-N-
	v	=/ 0	o	-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-
	/ HgC	\-7		-benzothiazolkarboxamid
		<y s'		’ ‘ ' 1.__ 3
		Aa,	X)

· · · »··» · · 9 »

4 44 · 4444

44 4 9 9 9 9

132

335	⁰ N-RX CH. CH,	--- 2-[[[l -(4-methylfenyl)-cyklopropyl]karbonyl]amino]-l· -(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid ]	1 4.73 I-
336	⁰ N-RX CH, XXQyR: Cl	2-[[[ 1 -(4-chlorfenyl)-cyldopropyl]karbonyl]aniino]-N -(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid l	4.68
337	O N-RX CH, ÁŘVyU. °H₃C'^ZX^Í?^'CH3 0 HjC	2-[[[ 1 -(4-meťhoxyfenyl)-cyklopropyl]kaibonyl]amino]-N -(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkaiboxamid	4.59

Příklady 338 až 466

Obecný postup

Sloučeniny 338 až 466 byly připraveny následujícím způsobem. Vhodný amin (0,086 mmol) se přidá do roztoku sloučeniny 166A (30 mg, 0,072 mmol) v THF (3 ml). Roztok se mísí při teplotě 57 °C po dobu 48-72 hodin. Reakční směs se ředí dichlormethanem (5 ml) a promyje se IN vodným roztokem HCI ( 2x) a IN vodným roztokem NaOH (2x). Organický extrakt se suší (Na₂SO₄), filtruje se a koncentruje se ve vakuu, za zisku titulních sloučenin těchto příkladů. Některé z titulních sloučenin těchto příladů musí být přečištěny automatickou preparativní HPLC za následujících podmínek: YMC ODS A 20 x 100 mm kolona, 10 min. gradient od 70% rozpouštědla A (10% MeOH, 90% H₂O, 0,2% H₃PO₄) a 30% rozpouštědla B do 100% rozpouštědla B (90% MeOH, 10% H₂O, 0,2% H₃PO₄), průtok 20 ml/min., lambda = 220 nM.

« * ·» · · · · · · «· • · «· · · · · *

133 • · · · · ·««· ···*··« t · 4 ·· »«

HPLC Ret čas retenční čas při HPLC získaný za následujících podmínek: Phenomenex-Prime S5 C18, 4,6 x 30 mm kolona, 2 min. gradient od 100% rozpouštědla A (10% MeOH, 90% H₂O, 0,2% H₃PO₄) do 100% rozpouštědla B (90% MeOH, 10% H₂O, 0,2% H₃PO₄) s udržováním 1 min., průtok 5 ml/min., lambda = 220 nM, pro sloučeniny 387-388; 390-405; 422; 426-428; 431-466;

Phenomenex-Luna S5 C18, 4,6 x 30 mm kolona, 2 min. gradient od 100% rozpouštědla A (10% MeOH, 90% H₂0, 0,1% TFA) do 100% rozpouštědla B (90% MeOH, 10% H₂O, 0,1% TFA) s udržováním 1 min. průtok 5 ml/min., lambda = 220 nM, pro sloučeniny 338-340; 344-345; 347-386; 389; 406-421; 423-425; 429-430; a YMC S5 ODS

4,6 x 50 mm Ballastic Column, 4 min. gradient od 100% rozpouštědla A (10% MeOH, 90% H₂0, 0,2% H₃PO₄) do 100% rozpouštědla B (90% MeOH, 10% H₂O, 0,2% H₃PO₄), průtok 4 ml/min., lambda = 220 nM, pro sloučeniny 341-343; a 346.

134* ·· ·· • ♦ · • · · · • · ftft

340	ρ o ^δ^ιΓ^ΝΎ\|Ι	N-(2<hlor-6-methylfenyl)-2- [[[[(2-fluorfenyl)methyl]amino]- kaibonyl]amino]-6- -benzothiazolkarboxamid h 1	2.23
341	° 1	N-(2-chlor-6-methylfenvl)-2-[[[(. fenoxyethyl)amino]- kaibonyl]amino]-6- -benzothiazolkarboxamid	4.16 2-
342	4/ ° ÁsJ* HgCT 1	2-[[[(benzo[b]thiofen-3- ylmethyl)amino]-karbonyl]amin< N-(2-chlor-6-methyfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid ₄ · * ft \ yft	4.31 >]-
343	Chiral 0YXCLn jl θ⁰ ο X)	'3.82 (R)-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2- [[[(2-hydroxy-l-fenylethvl)amino]- karbonyl]amino]-6- -benzothiazolkarboxamid ^{n 1} 1 i. i
344	CH, ‘’^'Υ’Ίι ^^ⁿySjOi ^σ	N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2- -[[[[[4-(dimethylamino)fenyl]- methyl]amino]-karbonyl]amino]- -benzothiazolkarboxanud 1 Z_____	1.81 6-
345	χ<\ ^Chiral ^σ ^Xqh 0 Υ)	(S)-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2 [[[(2-hydroxy- l-fenylethyl)amin karbonyl]amino]-6-benzothiazolkaiboxamid r I	2.13 0]-

• ·

346	O 0	^V^Nx0 .	a ó	N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2- -[[[[(4-nitrofenyl)methyl]amino]- karbonyl]amino]-6- -benzothiazolkarboxamid ř r	3.96
347					1.73
., K, Λ<^ΥΧ^ΖΪ	Cl	N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-
	\J o ^s>x-		ríi	-[[[[2-(l-pyrrolidinyl)ethyl]-
		o s	U	amino]-karbonyl]aniino]-6-
		HjC		-benzothiazolkarboxamid
348	Ηχχ_ν^				2.38
	cl.	0	N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-
			rS	-[[[[[4-(trifluormethoxy)fenyl]-
		0 «Α		methyl]amino]-karbonyl]amino]-ó-
				-benzothiazolkarboxamid
349		„η,ο_χ			1.61
	0	íL	N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-
	O« N-/X HLn		Cl	-[[[[2-(2-pyridinyl)ethyl]-amino] kaibonyl]amino]-6- -benzothiazolkarboxamid
350	N—4 A-	0*^	9 a	N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2- -[[[(2-pyridinylmethyl)amino]- karbonyl]amino]-6- -benzothiazolkarboxamid	1.62

351		cH		N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-	1.59
	3-3		ah	-[[[(3 -pyridinylmethyl)amino	-
	χΛλ CH ⁰	ji ^N	Cl	karbonyl]amino]-6- -benzothiazolkarboxamid

«· ·· · · · · · · · · ΐ3β· . : : .· .: :: :

• ··· ···· • · * · ·« · ·· ··

352		S-X. /¼ Λ 0	O	Op	Cl í 1	-* . 1' N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[(4-pyridinylmethyl)amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid	1.58
353	α Ι	_/“V					2.27
	/. Λ—Ν	^A.			N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-	•
				-[[[[(3-chlorfenyl)methyl]amino]-
	ch₃		□A	Ά	kaibonyl]amino]-6- -benzothiazolkarboxamid 1
354	Cl						2.35
	Aa,					N-(2-chlor-6-me±ylfenyl)-2-
	OP					-[[[[(2,3 -dichlorfenyl)methyl]-
		Y		HjC		amino]kaibonyl]amino]-6-
		Y>		z^N-O	-benzothiazolkarboxamid
		v7~	O w
355	A	□A	rQ-	. N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[[(3,4-difluorfenyI)methyl]-	2.22
		0		F	amino]karbonyl]amino]-6-
	Pr					-benzothiazolkarboxamid
						J
356				_ηΆχ		N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-	2.24
				O	Ω
	Η,Ο	,^N—4 —Z tr	p		AA	-[[[[(2,6-dimethoxyfenyl)methyl]-
	/=(. N			Cl	amino]karbonyl]amino]-6-
	Φ	v 0				-benzothiazolkarboxamid
	0 H,C
357				o HA			2.29
	Γ o				Xj	N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-
	5 N—£		p		-[[[[(2-ethoxyfenyl)methyl]-
				α	amino]karbonyl]amino]-6- -benzothiazolkarboxamid
						CL _

• · · · ···· · · · ·

137.: :: :

• ··· ···· • · · · ·· · ·· ··

358			o”A Γ»	9 α	- —--- ¹ .. ^{1 1} —'' r N-(2-chlor-6-methyIfenyl)-2-[[[[(2,3 -dihydro-1,4-benzodioxi 2-yl)methyl]amino]kaibonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid ►%·«*> ř»z\ 1 ζ\χ»λ ν»ι\ΛΧτη ι ]	2.25 n-
359			„»¥<			2.23
	O-CH,		X }		N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-
		n			-[[[[2-(3-methoxyfenyl)ethyl]-
	A¹¹		Cl	amino]karbonyl]amnio]-6-
				-benzothiazolkarboxamid i. — I
3Θ0	CH,		o^S	AA		2.22
	0			D	N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-
	O /A	O		Cl	-[[[[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]-
	Y_/n_^ tr-			amino]kaibonyl]amino]-6-
	'-' 0				-benzothiazolkarboxamid
361			o^S	AY	^N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-	2.24
	S-x.				-[[[[(2-methylfenyI)methyl]-	•
	CH, N-4 ^N	O		α	ammo]kaibonyl]amino]-6-
			-benzothiazolkarboxamid
3G2				YY	( N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-	2.25
	/A Υ=\/Ά ^N'		jí ^nX	ΑίΑ	-frr[(3-methylfenyl)methyll-
		Cl	amino]kaibonyl]amino]-6: -benzothiazolkarboxamid j-'·- l Λ

• ·

1*38:

363	Ν—<\ 1	------_r N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2- -[[[[(5-methyl-2-furanyl)methyl] amino]kait>onyl]aniino]-6- -benzothiazolkaiboxamid	2.14
364	_o H,CLx^ „ rCCtí \“Χ ° ^H / O	2 13 (S)-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[[1 -(hydroxymethyl)-2fenylethyl]-amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid ¹ ' “ ' ’ I 1 i
365	₀-_n mXkT ,K Q-ť °	N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2- -[[[[2-(fenylamino)ethyl]- amino]karbonyl]amino]-6- -benzothiazolkarboxamid	1.96
366	oHAsy·-''^ /¼ A J α	N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2- -[[[(2-thienylmethyl)- amino]karbonyl]amino]-6- -benzothiazolkarboxamid	2.11
367	nAJ _ναύΊι ^nXi >-r 0	N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[[2-( lH-indol-3 -yl)ethyl]amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid	2.19
368	o^V^i ^-O-⁷ °	2-[[[[(4-aminofenyl)methyl]- amino]kaibonyl]ainino]-N-(2- -chlor-6-methylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid Π l XI____	1.69

• · · · l · · 4 » · · I

139 :

369	0 /xXjj /Ν—	Cl	-f N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2- -[[[(difenylmethyl)amino]- karbonyl]amino]-6- -benzothiazolkarboxamid	2.34 I
	Ο
370	Η ^H3^C / ^o<Yy_s %	Chiral v	(lR-exo)-2- [[(bicyklo[2.2. l]heptan-2- -ylamino)karbonyl]amino]-N-(2- -chlor-6-methylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid Ϊ’ — · .........	2.29
371	,-λΠ Η ”	σ^α	N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2- -[[[[(4-chlorfenyl)methyl]- amino]karbonyl]amino]-6- -benzothiazolkarboxamid I	2.26
	°χ α ^Ν Qach,
372	^αγ\ Vy⁰¹» TV>=\ 0 Ν-—/ \	Hjc N-0 o o	N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[[ l-(4-chlorfenyl)ethyl]amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid ’ «» » .1____v__	2.31
373	Ο* vXXji	a	2.30 (R)-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2- -[[[[l-(4-methylfenyl)ethyl]- amino]karbonyl]amino]-6- -benzothiazolkarboxamid
			i

• · * ·: f4C£

374		(S)-N-(2<hlor-6-methylfenyl) -[[[[l-(4-methylfenyl)ethyl]- amino]kaibonyl]amino]-6- -benzothiazolkarboxamid ****** V J WWUA	-2- 2.30
375	XYY r ⁰ α ^N Qhch,	N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2- -[[[[(4-fluorfenyl)methyl]- amino]karbonyl]ainino]-6- -benzothiazolkarboxamid	2.17
376	YA H-Á) ⁰ 'ΆΛ	N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[[l-(4-fluorfenyl)ethyl]amino]karbonyl]amuio]-6-benzothiazolkaiboxamid ’ ’ · ¹----1----	2.22
377	Ο^-γΆ, E>^° °	N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2- -[[[(2-furanylmethyl)- amino]karbonyl]an±io]-6- -benzothiazolkarboxamid	2.05
378	^ν-Χ~^^:^Γ^ζ^^ν^^χ' «-7 ^α rCX>	N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[[1 -(4-methoxyfenyl)ethyl]amino]katbonyl]amiiio]-6-benzothiazolkarboxamid	2.20

• 4 · ··· : ι*41:

• to toto • · · to • toto to • · · · • ·· · • · tt

379		H,C, >5- Chiral i jl “'Ύ ' 1	(S)-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2 -[[[(l-fenylmethyl)- amino]karbonyl}amino]-6- -benzothiazolkarboxamid	2.20
380	,^N-<\ aO		Ethylester kyseliny a-[[[[6-[[(2- -chlor-6-meth.ylfenyl)amino]- karbonyl]-2-benzothiazolyl]- amino]karbonyl]amino]- benzenoctové '.....' 1	2.22
381	H,C /^N_4 \=\ / V	p^Y> ^a	N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2- -[[[[2-(4-methylfenyl)-fenylethj aminoJkarbonyl]aniino]-6- ^; -benzothiazolkarboxamid Γ	2.44
	O
382	/ⁿ~4 L. O0 H.C	•A	(R)-N-(2-chlor-6-methylfenyl)- -[[[(1-fenylpropyl)- amino]karbonyl]amino]-6- -benzothiazolkarboxamid	2. 2.27
383	Άγ,· o ^s	XX ? ⁰ Aaa H,C	N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2- -[[[[(4-methylfenyl)methyl]- amino]kaibonyl]amino]-6- -benzothiazolkarboxamid to »»·-. ₍	2.30
384	0’ CH, 0	Chiral τΓ^ ° νύ	(R)-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-. -[[[[l-(4-nitrofenyl)ethyl]- amino]karbonyl]amino]-6- -benzothiazolkarboxamid XXV J VCU M VXXJ XJ CULXXXXXV J ” V T_____Λ.4 · Ί . . Λ____	₂- 2.26

·· ·*·· :ΐ*42ϊ ··· ··»· «· I · • < · * » v · φ • · · · • · · · • * « ·

385	^σΎΊ ϊ °Hj<AA	N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2- -[[[[(4-chlorfenyl)fenylmethyl]- amino]karbonyl]amino]-6- -benzothiazolkarboxamid l I____	1 2.49
386	Ο^ε^^ΝγΖΎΧ 7 °H,cA>X	N-(2-chJor-6-methylfenyl)-2- -[[[[2-(fenylthio)ethyl]- aminoJkarbonyl]amino]-6- -benzothiazolkarboxamid	2.33
387	Br 0 vV	• 2-[[[[(2-bromfenyl)methyl]] amino]karbonyl]amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid ~ ”-·/ -------'	2.26
388	F ® AJ ^F H,C	N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2- -[[[[2-(3-fluorfenyl)ethyl]- amino]karbonyl]amino]-6- -benzothiazolkarboxamid I 1 1	2.23
389	Á' „Z^Y O θ-cn,	N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2- -[[[[^-(trifluormethyhfenyl]- methyl]-aminojkarbonyl]amino]- -benzothiazolkarboxamid	2.28 6-

• · • ·

143

390	Br ο ^γ^ΝΎ\|]	— 2-[[[[(3 -bromfenyl)methyl]amino]kaibonyl]amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid	2.28
391	f ο ^δ^^<^ΐΓ^ΝΎ^:\|1	2-[[[[(4-chlor-2-fluorfenyl)- methyl]-amino]karbonyl]aniino]- N-(2-chlor-6-methylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	2.28
392	Χγχχνχ ° XJ	2-[[[(2-amino-2-oxo-l-fenyleth; amino]kaibonyl]ainino]-N-(2- chlor-6-methylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid	_n 2.36 W)-
393	Ν=ξ 4^Ν7ζ-χζ-^Νγ^Ν4ν> α ν0	N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2- -[[[[3-(lH-imidazol-l-yl)propyl anúno]karbonyl]aniino]-6- -benzothiazolkarboxamid - ·» · --Ί____.1	1.61 1-
391	°^χΧ^Νγ^Ν4ΧΧ ? Η,Ο Η I ο s	• 2.19 N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[[(2,4-dimethoxyfenyl)methyl]amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid ------- --------1 '1
395	ο ^s^ir^Nv\	N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2- -[[[[(3-chlor-4- -methylfenyl)methyl]- amino]kaibonyl]annno]-6- -benzothiazolkarboxamid	2.34

• · · · ·

• ·

144

396	0	o	\-'^N'- 0 , *>C	σ ó	- - ť—- 2-[ [[ [(3 -chlor-4-fluorfenyl)methyl]axnino]karbonyl]amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid	2.27
397								2.22
	οο	yO> 0 ^s			Cl	2-[[[[(2-chlor-6-fluorfenyl)-
	I Cl				methyl]aminoJkarbonyl]amino]-N-
				o /	O	-(2-chlor-6-methylfenyl)-6-
				HiC		-benzothiazolkarboxamid
396								2.28
	XX		n		Cl	2-[[[[(2-chlor-4-fluorfenyl)-
	1 Cl	n y 0		^XX^N'·		methyl]amino]karbonyl]amino]-N-
				o _	v	-(2-chlor-6-methylfenyl)-6-
				«A	-benzothiazolkarboxamid
399	F 1						-	2.20
	_ťjL	U ^N				‘ N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-
	yx	ΎΧ	O		Cl	[[[[(³,5-difluorfenyl)methyl]-
		0 ^s		X-z-N^	rii	amino]karbonyl]ainino]-6-
				o _ H,ď	Aj	-benzothiazolkarboxamid
					1 - -
400								'2.18
	A					N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-
	Ok				Cl	-[[[[(2,5-dirnethoxyfenyl)methyl]-
		o		amino]karbonyl]amino]-6-
	A°	0			ώ	-benzothiazolkarboxamid
				H.C'	•xx

• · · ·

145 • · • * • · · · · · ·

401	CH. Λ -, 0	α ΆΛ	•---—=- N-(2-chlor-6-methylfenyI)-2- -[[[[(3,5-dime±ylfenyl)methyl]- amino]karbonyl]amino]-6- -benzothiazolkaiboxamid	, 2.32
402	«Λ				2.04
	°jfjL „ _Ν γ			N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-
		Ca	α	-[[l[(3,4-dimethoxyfenyl)methyl]-
	CH, 0		A	amino]karbonyl]amino]-6-
		0 . H,C		-benzothiazolkarboxamid
403	,CH,				2.15
	ϊ			N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-
	14 Μ U ^Ν^^χ			-[[[[(3,5-dimethoxyfenyl)methyl]-
				amino]karbonyl]amino]-6-
	1 II ς·*^ CHj 0 ⁵⁹	^se!t<^N''	A	-benzothiazolkarboxamid
		0 >	A
		HjC
404	CH,				2.38
	tP Ν Vx/VY	Pi	ct	N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-
	Η S-- 0		'yíPS	-[[[[[4-(l-methylethyl)fenyl]-
		0	V	methyl]amino]karbonyl3amino]-6-
		H,C'		-benzothiazolkarboxamid	•
405	ν=ν				2.10
				N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-
		Cl	α	-[[[[[4-(l,2,3-thiadiazol-4-yl)-
	0		A	fenyl]-methyL]amino]kaibonyl]-
		0 HjC	Αχ	amino]-6-benzothiazolkarboxamid
				Γ

• » · ·

146 * • ··· · · · · ··· ·· * · · · ·

406	€Υ“_Ο fVs c	1 N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2- -[[[[2-(2-chlorfenyl)ethyl]- amino]karbonyl]amino]-6- -benzothiazolkaiboxamid i	2.29
407	jC CH,	N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2- -[[[(1-methyl-l-fenylethyl)- axninoJkarbonyl]amino]-6- -benzothiazolkarboxamid	2.24
406	Cl	N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2- -[[[[(2,5-dichlorfenyl)methyl]- amino]kaibonyl]amino]-6- -benzothiazolkarboxamid	2.34
409	o», /=</ⁿA	N-(2-chIor-6-methylfenyl)-2- -[[[[(2,4-dimethylfenyl)methyl]- amino]karbonyl]amino]-6- -benzothiazolkarboxamid Ί Λ	2.32
410	Sx^SXx-XxXxX N—4 \ Y i /=V/K VrV	N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[[ 1 -(1 -naftalenyl)ethyl]amino]kaibonyl]aniino]-6-benzothiazolkarboxamid	2.34

• · · · • ·

147

411	«ci μχΛχ H,c-O	N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2- -[[[[(3,4,5- -trimethoxyfenyl)methyl]- amino]kaibonyl]amino]-6- -benzothiazolkarboxamid 1 * * •	ί 2.06
412	H.C xpX ° 0 H,C	N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2- -[[[[(2,4,6- -trimethoxyfenyl)methyl]- amino]kaTbonyl]aniino]-6- -benzothiazolkarboxamid 1	2.22
413	ff /=< ' Y tL	2-[[[[(4-bromfenyl)- methyl]amino]karbonyl]amino; -(2-chlor-6-methylfenyl)-6- -benzothiazolkarboxamid ' 1	2.29 -Ν-
414	H.C Chiral V__o H £ tíF	2.19 Ethylester kyseliny [1R- -(endo,endo)]-3-[[[[6-[[(2-chlor-6- . -methylfenyl)amino]karbonyl]-2-benzothiazolyl]amino]karbonyl]amino]bicykk>[2.2.1]hept-5-en-2- -karboxylové
1 t_____	i
415	KjC Oltal	Ethylester kyseliny [ 1S- -(exo,exo)]-3-[[[[6-[[(2-chlor-ť -methylfenyl)amino]karbonyl]- -benzothiazolyl]amino]kaibon; amino]bicyklo[2.2. l]heptan-2- -karboxylové « ΐ. .i ?	2.25 •2- fl]-

« · · ·· ···· · · ·· ···· · · · ···· • · · · · ···· • ····· ····· • · · · · · · · ·

148

416	HjC Chiral Η X ⁰ _α	Ethylester kyseliny [1R- -(exo,exo)]-3-[[[[6-[[(2-chlor-6- -methylfenyl)amino]kaibonyl]-2 -benzothiazolyl]amino]karbonyl amino]bicyklo[2.2. l]hept-5-en-2 -karboxylové	222 ]
417	CKiral X ^H3^C	[ lR-(endo,endo)]-N-(2-chlor-6- -methylfenyl)-2-[[[[3- (hydroxymethyl)bicyklo[2.2.1]hí -5-en-2-yl]amino]karbonyl]amin -6-benzothiazolkarboxamid	2.07 spt 0]-.
418	Chiral X ^H3^C	[ 1 S-(endo,endo)]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[[3 (hydroxymethyl)bicyklo[2.2.1]heptan-2-ylJaminoJkarbonyl]amino]-6-benzothiazolkaiboxam )	2.11 lid-
419	θ--^{01 chiraí} i».	[lR-(exo,exo)]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[[3 (hydroxymethyl)bicyklo[2.2.1]heptan-2-yl]amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxan * ) L	2.14 lid ί
420	/° yzv_N (γ-Ν^ΛΑ=%Λ_Ν ^CH* cAiR^y^F	N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2- -[[[[(3-fluorfenyl)methyl]- amino]karbonyl]amino]-6- -benzothiazolkaiboxamid 1	’ 2.17

149 *

421		N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2- -[[[[(2-methoxyfenyl)methyl]- amino]kaibonyl]amino]-6- 4v'n7nthia7nllcarhnvamid	i 2.19
422	X π*⁰ J CX/Xn Μ^η Ν \ Η-,Ν-'η ^Η 0	(exo,exo)-[[[[3- -(aminokarbonyl)bicyklo[2.2.1]heptan-2-ylJamino]karbonyl]amino]-N-(2-chlor-6-methylfeny 6-benzothiazolkarboxamid	2.07 D-
423	Chiral χχΛ* VKh/	(S)-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2 -[[[[l-(l-naftalenyl)ethyl]• amino]kaibonyl]amino]-6'· -benzothiazolkarboxamid	2.34
424	/° Wy _Ν (χ χ ^ch· ΧχχχΧ	N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2- -[[[[[3-(trifluormethyl)fenyl]- methyl]amino]kaťbonyl]amino]-t -benzothiazolkarboxamid 3	2.27
425	χΧΟ Ν-ςΥΊ) ^νΧι °	N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2- -[[[(fenylmethyl)- amino]kaibonyl]amino]-6- -benzothiazolkarboxamid	.2.15 J

150 • · · · ···««»· · ·

426	cr	2.06 (endo,endo)-[[[[3-(aminokarbonyl)bicyklo[2.2.1]heptan-2-yl]amino]karbonyl]amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-
H,C O<	n
	L^h
6-benzothiazolkaiboxamid 1
N	Η,Ν-Υ ^h0
427				HA		2.05
		z^N—4.		O	N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-
		XX ^N	o	-[[[[1 -(4-hydroxyfenyl)ethyl]-
	<X?			amino]karbonyl]amino]-6- -benzothiazolkarboxamid v	•
428			O^S	X	N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-	2.22
		^N		X	[[[[(2,6-difluorfenyl)methyl]-
	rí	u	Cl	amino]karbonyl]amino]-6- -benzothiazolkarboxamid
	Q F	-> 0			3
429			0^		] :	2.30
				LJ	- N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-
	H.C CH, N—	V	o	-[[[[(2,3-dimethylfenyl)methyl] ] amino]karbonyl]amino]-6-
	//				• -benzothiazolkarboxamid I	•
439			HC.. Chiral <? ň ί		2.34
		N—	X< AJ II T	(R)-N-(2-chlor-6-meth.ylfenyl)-2-
	/sss\	Η^{1 α}	-[[[[1 -(1 -naftalenyl)eťhyl]-
	o?	K ⁰			amino]karbonyl]amino]-6-
	w	CH,			-benzothiazolkarboxamid ]

151 • · • · « · • · • 4

431	CH, 0 ⁵	O	0 . H,C^X	Cl ó	N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2- -[[[[2-(dimethylainino)ethyl]- amino]karbonyl]amino]-6- -benzothiazolkarboxamid	; 1.70
432		α		Cl	N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-		1.71
	ί/Hj CHj 0			ώ	-[[[[l,l-dimethyl-2-
			«/		-(dimethylamino)ethyl]- amino]karbonyl]amino]-6- -benzothiazolkarboxamid		•
433	_h, _w N~.						1.62
		o		Cl	N-(2-chlor-6-meíhylfenyl)-2-
	θ *			ή	-[[[[l-(fenylmethyl)-4-
			H,C^Z		piperidinyl]amino]kartx)nyl]amino]
					6-benzothiazolkaiboxamid * ΙΓ
434							1.70
	Ci	S<^Nx	α	N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-
	^N^xCH, 0		Λ	-[[[[3-(2-methyl-l-
		0 . Η,Ο	AC	-piperidinyl)propyl]amino]- kaibonyl]amino]-6- -benzothiazolkarboxamid


435							1.65
	ΤΆΎΧ	O		Cl	: N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-		*
	ⁿ^ch, ⁰			Til	¹ -[[[[2-(l-methyl-2-pyrrolidinyl)-
		0 H,C	AC	• ethyl]anuno]karbonyl]amíno]-6 3 -benzotiuazolkarboxamid 1

• · · · • ·

152

436	0 °	Α._Νχ ο > Κ,Α	ct ó	^F — «.! 1 .!! . — T N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2[[[[3 -(4-morfolinyl)propyl]amino]karbonyl]amino]-6 -benzothiazolkarboxamid 1 ·” ’ '	j 1.60
437				— «. *— -	1.81
<ΎΥΧί		Cl	N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[[ l-(fenylmethyl)-3 -
	/		o	-pyrrolidinyl)-ethyl]-
		HjC	X/	amino]karbonyl]amino]-6-
	υ		-benzothiazolkarboxamid
438	ΑΥΧΙ				1.65
	A	Cl	N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-
	Α ⁰ CHs CHj		rii	-[[[[3-(diethylamino)-
	ο . HjC	A	-propyl]amino]karbonyl]amino]-6-
		-benzothiazolkarboxamid
439	XY-y 0 °	A	Cl Άϊ	N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-	1.51
	o	v	-[[[[3 -(4-methyl-l -piperazinyl)-
	HgC		-propyl]amino]karbonyl]amino]-6-
	CHj			-benzothiazolkarboxamid
440	ι. .. Ν*				1.46
	ΠΑΗ Ν^χΙ 0	A·	o Ά,	N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-
	o	Xj	-[[[[3-(l-piperazinyl)-
		HgC		-ethyl]amino]karbonyl]amino]-6- ·
				-benzothiazolkarboxamid
441	ι. .. Ν-				1.58
°Ν ο ^s	A-	α rS	N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2- -[[[[3-(4-morfolinyl)-
		0 HaC	ΆΧ	-ethyl]amino]karbonyl]amino]-6-
				-benzothiazolkarboxamid
				1

153

442	^Ν Α ⁰ H,C CH,	X	Cl Κ .Μ 1	: N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[(2,2,6,6-tetramethyl-4-piperidinyl)amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid	1.77
Ο HjC	υ
443				Chiral			1.80
	<γγχθ		α		(R)-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-
	0	Χχ	)	-[[[[l-(fenylmethyl)-3-
	η	HjC			-pyrrolidinyl]amino]karbonyl]-
	Μ				amino]-6-benzothiazolkarboxaii	nid
444				Chiral			1.80
	ΟΎΑ0 Ν—^J 0 ⁵ (xs		α		(S)-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-
	0		)	-[[[[l-(fenylmethyl)-3-
	η	H,C			-pyrrohdinyl]aimno]karbonyl]-
	Μ				anňno]-6-benzothiazolkarboxai	mid
445	ΥΥΧΑ Ν. Π			α	N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[[3-( 1-piperidinyl)-		1.65
	Ο			Ο	-propyl]amino]karbonyl]amino]-6-
		HjC		-benzothiazolkarboxamid
446							1.62
	„ χίΑ	V'*¹''	α	; N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-
	0 ⁰		rii	¹ -[[[[3-(l-pyrrolidinyl)-
		Ο	Μ	-propyl]amino]karbonyl]amino]-ó-
			HjC		: -benzothiazolkarboxamid 1 . -» · · -
447	Q ν^ζ				N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-		1.70
	ΥννχΊ			α	-[[[[l-(2-pyridinyl)-
	1 II CH, 0 ^&				-ethyl]amino]karbonyl]ammo]-6-
			0	V	-hfinznthiazolkarboxamid
			HjC		11»!^
					XX

• « · · · ·

154 • · to · toto to · · · · • · · · · ···· ·· · · · ···· ······· to · · to · toto

448	CH, O ^S		N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[[l-(3-pyridinyl)- \| -ethyl]amino]kaibonyl]amino]-6- j -benzothiazolkarboxamid j	1.65
⁰ v HjC	α ό
449	γ^^Νγ^Νγγ(		α	N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2- -[[[[3-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-	1.91
		n	Ó	-propyl]amino]karbonyl]amino]-6-
	^Ha^c		-benzothiazolkarboxamid
450	„ N	'ΊίΎ	α		2.12
	0 ^s 0	ΛΛλ	Κί	Ethylester kyseliny 4-[[[[6-[[(2-
	0	JU	chlor-6-methylfenyl)amino]-
		Η,Ο		karbonyl]-2-benzothiazolyl]- amino]kaibonyl]-amino]-l- piperidinkarboxylové \|
451	X)yy«-f]		σ	(S)-2-[[[[l-(4-bromfenyl)-	2.34
	ΟΙ	ethyl]amino]karbonyl]amino]-N
	CH, 0		ťS	-(2-chlor-6-methylfenyl)-6-
		0 . V		-benzothiazolkarboxamid a
452	ΗΛ n		Chiral		2.02
			(lS-cis)-2-[[[[2-(armnokarbonyl)-
	rV yYCO	σ		cykohexyl]amino]karbonyl]amino]-
	LJ S	Y'^N's^^ís		N-(2-chlor-6-methylfenyI)-6-
		ο -Ύ	J	-benzothiazolkarboxamid
433				• 2-[[[[3-(lH-azepin-l-yl)propy]amino]karbonyl]amino]-N-	1.70
cyyx	w	α Yň
		0 V	Aj	' -(2-ohlor-6-methylfenyl)-6-
			-benzothiazolkarboxamid

• · · · · «

155 • · · ·

454	?«. γΎΎ	€	0 HaC	Cl rJl Ύα	— ¹¹ N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[[2,2-dimethyl-3(dimethylamino)-propyl]amino]kaibonyl]amino]-6, -benzothiazolkarboxamid T-----χϊ..· ’ ' -	1.65
H,C^X	zk O » C^
455	Ν, N P—ť.	''M		Cl	N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-		1.54
	V				-[[(3-pyrrolidinylamino]karbonyl]- ·
	0 ^s			A	amino]-6-benzothiazolkarboxamid
				⁰ J H₃C	v	XI
456	p					Λ		2.02
		α	Kyselina 4-[[[[[6-[[(2-chlor-6-
		0		1Ά		methylfenyl)amino]karbonyl]-2
				0	X)	benzothiazolyl]-amino]karbonyl]-
				HgC		amino]methyl]benzoová
457		N^x- Υγ 4 ^s O			Cl	N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-		1.74
	N				-[[(3-pyridinylamino]karbonyl]-
	ó '—N		0 Z Η<	u	arnino]-6-benzothiazolkarboxar	nid	•
458		z^-xc	'Ύ		Cl	N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-		1.73
	N				A	-[[(4-pyridinylaminoJkaibonyl]
	ó N—z	0		0 HjCr	M	aminó]-6-benzothiazolkarboxai	mid
459		N-. N— sí r	O	X^zN··.	α Λ	N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-		1.75
	/X~			O . V	Ky	-[[[[2-(lH-Rynol-3-yl)-ethyl]-·
						aminoJkarbonyl]amino]-6- -benzothiazolkarboxamid	I

• ·· ·· ···· • · · · ♦ · · • · · · ·

156

460	/^Ν_ _/^ΝΧ ^S ό	'Χ, SsíA-	s/^N\X O	α	N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2- -[[(2-pyridinylamino)- karbonyl]-amino]-6- -benzothiazolkarboxamid	2.06
461	Ν-^χ /^Ν“Ο /Χ ^s Ν=< Ο Ο	X,	5 1	Cl X •<£d	N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2- -[[(2-pyrimidinylamino)- karbonyl]-amino]-6- -benzothiazolkarboxamid		2.03
462	Ν^ζ ,Ά'1 κ,ο-ο	R\A> o S HjC	α ó	Methylester kyseliny 4-[[[[[6-[[(2- chlor-6-methylfenyl)amiiio]- karbonyl]-2-benzothiazolyl]- aminojkarbonyl]- amino]methyl]benzoové 1 L	2.14
463	N-Χ Ο-R^ν ΤΙ 0 ^ch,	c		α A	N-(2-chlor-6-methylfényl)-2- -[[[[2-(l-ethyl-2-pyrrolidinyl)- methyl]amino]karbonyl]amino]-é -benzothiazolkarboxamid		1.63
464	Ν^χ ΗΪ ,^ΝΛ 0 '““Ν	0 . H,C	α ó	N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2- •[[[[2-[(5-nitro-2-pyridinyl)- amino]ethyl]amino]karbonyl]- amino]-6- -benzothiazolkarboxamid	2.07
465	Ογύχι		° /X	)	N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2- -[[[(l-ethyl-3-piperidinyl)- amino]karbonyl]amino]-6- -benzothiazolkaiboxamid J		1.65

« « · · · »

157 • · « · · » · ···« • · · · · · * · ’ ·· · · · · · · · ··♦···· ·· 9 9 9 9 9

• · « ·

158:

JPettontovéé n a x? o 3c y

Claims

1,1-dimethylethylester kyseliny [6-[[[(2,6-dimethyl-4-(2-morfolinoethoxy)fenyl]amino]karbonyl]-2-benzothiazolyl]karbamové;

2-[(cyklopropylkarbonyl)amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[(2-methyl-cyklopropylkarbonyl)amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[(2,2-dichlor-l-methyl-cyklopropylkarbonyl)amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid; a

1,1-dimethylethylester kyseliny [6-[[[(2,6-dimethyl-4-(2-N,N-dimethylethoxy)fenyl]amino]karbonyl]-2-benzothiazolyl] karbamové;

1,1-dimethylethylester kyseliny [6-[[[(2,6-dimethyl-4-fenyl)fenyl]amino]karbonyl]-2-benzothiazolyl]karbamové;

1,1-dimethylethylester kyseliny 5-terc-butoxykarbonyloxy-[6-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-benzothiazolyl]karbamové;

2-[[[(1,1-dimethylethyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,6-dimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[(cyklopropylamino)karbonyl]amino]-N-(2,6-dimethylfenyl) -6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[(cyklopentylamino)karbonyl]amino]-N-(2,6-dimethylfenyl) -6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[[1-(ethynyl)cyklohexyl]amino]karbonyl]amino]-N-(2,6-dimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-t[[(4-methyl-cyklohexyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,6-dimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[(2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,6-dimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

• · • · • · • · · • · · • · · ♦ • · · • « ·

213

2-[[[[2-(lH-imidazol-4-yl)ethyl]amino]karbonyl]amino] -N-(2,6-dimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[[(tetrahydro-2-furanyl)methyl]amino]karbonyl]amino]-N-(2,6-dimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[[2-(5-methoxy-IH-indol-3-yl)ethyl]amino]karbonyl]amino]-N-(2,6-dimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[(1,1-dimethyl-2-hydroxyethyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,6-dimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[(1,1-dimethyl-propyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,6-dimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[[(3-methoxyfenyl)methyl]amino]karbonyl]amino]-N-(2,6-dimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[[(4-methoxyfenyl)methyl]amino]karbonyl]amino]-N-(2,6-dimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[(2-propinylamino)karbonyl]amino]-N-(2,6-dimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[(2-propenylamino)karbonyl]amino]-N-(2,6-dimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[(3-fenylpropyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,6-dimethy1f enyl)- 6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[[1-(hydroxymethyl)cyklopentyl]amino]karbonyl]amino]-N-(2,6-dimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[[1-(methoxymethyl)propyl]amino]karbonyl]amino]-N-(2,6-dimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

(R)-2-[[[(1-fenylethyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,6-dimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[(3,4,5-trimethoxyfenyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,6-dimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[(1,3-benzodioxol-5-ylamino)karbonyl]amino]-N-(2,6-dimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[(4-fluorfenyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,6-dimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[(cyklopropylamino)karbonyl]amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

• · ♦ · · ·

214

2-[[{cyklopentylamino)karbonyl]amino]-N-(2-chlor-6methylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[[1-(ethynyl)cyklohexyl]amino]karbonyl]amino]-N-(2-chlor6-methylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[(4-methyl-cyklohexyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2-chlor 6-methylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[(2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)amino]karbonyl]amino]-N-(2 chlor-6-methylfenyl)- 6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[[2-(lH-imidazol-4-yl)ethyl]amino]karbonyl]amino]-N-(2chlor-6-methylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[[(tetrahydro-2-furanyl)methyl]amino]karbonyl]amino]-N•(2-chlor-6-methylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[[2-(5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]amino]karbonyl]amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[(1,1-dimethyl-2-hydroxyethyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[(1,1-dimethyl-propyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[[(3-methoxyfenyl)methyl]amino]karbonyl]amino] -N-(2-chlor-6-methylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[[(4-methoxyfenyl)methyl]amino]karbonyl]amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[(2-propinylamino)karbonyl]amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl) -6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[(2-propenylamino)karbonyl]amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl) -6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[(3-fenylpropyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[[1-(hydroxymethyl)cyklopentyl]amino]karbonyl]amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[[1-(methoxymethyl)propyl]amino]karbonyl]amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

·· ·

215 (R)-2-[[[(1-fenylethyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[(2,3-dimethyl-lH-indol-5-yl)amino]karbonyl]amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[(3,4,5-trimethoxyfenyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[(1,3-benzodioxol-5-ylamino)karbonyl]amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[(4-fluorfenyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[[(1-methoxykarbonyl)cyklopropyl]amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

1,1-dimethylethylester kyseliny 7-chlor-[6-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-benzothiazolyl]karbamové;

2-amino-5-hydroxy-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

1,1-dimethylethylester kyseliny 5-chlor-[6-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-benzothiazolyl]karbamové;

1,1-dimethylethylester kyseliny 5-methoxy-[6-[[(2,4,6 -trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-benzothiazolyl]karbamové;

2-amino-N-(4-N,N-dimethylamino-2,3,5,6-tetramethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid, trifluoracetat (1:1);

1,1-dimethylethylester kyseliny 4-methoxy-[6-[[(2,4,6-trimethoxyfenyl)amino]karbonyl]-2-benzothiazolyl]karbamové;

2-amino-4-methoxy-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid, trifluoracetat (1:1);

2-[[(methylamino)karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[(methylamino)karbonyl]amino]-4-methoxy-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

1,1-dimethylethylester kyseliny [4-methyl-6-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-benzothiazolyl]karbamové;

2-amino-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid, trifluoracetat (1:1);

• · · ·

212

1,1-dimethylethylester kyseliny [6-[[(2-methyl-1-naftalenyl)amino]karbonyl]-2-benzothiazolyl]karbamové;

Methylethylester kyseliny 3-[[[2-[[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]amino]-6-benzothiazolyl]karbonyl]amino]-4-methyl-2-thiofenkarboxylové;

Methylethylester kyseliny [6-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-benzothiazolyl]karbamové;

2-[[(acetylamino)acetyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[(1,l-dimethylethyl)amino]-karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2,6-dichlorfenyl)-2-[[[(1,l-dimethylethyl)amino]-karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(4-brom-2,6-dimethylfenyl)-2-[[[(l,l-dimethylethyl)amino]-karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(4-karbomethoxy-2,6-dimethylfenyl)-2-[[[(1,1-dimethylethoxy)amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(4-hydroxymethyl-2,6-dimethylfenyl)-2-[[[(1,1-dimethylethoxy) amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

1,1-dimethylethylester kyseliny [6-[[(2,6-dimethoxyfenyl)amino]karbonyl]-2-benzothiazolyl]karbamové;

1,1-dimethylethylester kyseliny [6-[[(3-acetylamino)-4,6-dimethylfenyl]amino]karbonyl]-2-benzothiazolyl]karbamové;

1,1-dimethylethylester kyseliny [6-[[(4-brom-2,6-dimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-benzothiazolyl]karbamové;

1,1-dimethylethylester kyseliny [6-[[[4-[[(l,l-dimethyloxy)karbonyl]amino]-2,3,5,6-tetramethylfenyl]amino]karbonyl] -2-benzothiazolyl]karbamové;

1,1-dimethylethylester kyseliny [6-[[(2-acetyl-6-hydroxyfenyl) -amino]karbonyl]-2-benzothiazolyl]karbamové;

• · • · • ·

211

1,1-dimethylethylester kyseliny [6-[[(2-brom-3,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-benzothiazolyl]karbamové;

1,1-dimethylethylester kyseliny [6-[[(2,6-dimethyl-3-nitrofenyl)amino]karbonyl]-2-benzothiazolyl]karbamové;

1,1-dimethylethylester kyseliny [6-[[[2-(2-hydroxyethyl)-6-methylfenyl]amino]karbonyl]-2-benzothiazolyl]karbamové;

1,1-dimethylethylester kyseliny [6-[[(6-methyl-5-chinolinyl)amino]karbonyl]-2-benzothiazolyl]karbamové;

1,1-dimethylethylester kyseliny [6-[[(6-methoxy-2-naftalenyl)amino]karbonyl]-2-benzothiazolyl]karbamové;

1,1-dimethylethylester kyseliny [6-[[(2-methyl-6-chinolinyl)amino]karbonyl]-2-benzothiazolyl]karbamové;

1,1-dimethylethylester kyseliny [6-[[(2-brom-4,6-dimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-benzothiazolyl]karbamové;

1,1-dimethylethylester kyseliny [6-[[[2,6-dimethyl-3-(1-methylethyl)fenyl]amino]karbonyl]-2-benzothiazolyl] karbamové;

1,1-dimethylethylester kyseliny [6-[[(3-brom-2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-benzothiazolyl]karbamové;

1,1-dimethylethylester kyseliny [6-[[(4-brom-2-methylfenyl)amino]karbonyl]-2-benzothiazolyl]karbamové;

1,1-dimethylethylester kyseliny [6-[[(2,6-dimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-benzothiazolyl]karbamové;

1,1-dimethylethylester kyseliny [6-[[(2-chlor-6-methylfenyl)amino]karbonyl]-2-benzothiazolyl]karbamové;

1,1-dimethylethylester kyseliny [6-[[(2-fluor-5-methylfenyl)amino]karbonyl]-2-benzothiazolyl]karbamové;

1,1-dimethylethylester kyseliny [6-[[(3-hydroxy-2-naftalenyl)amino]karbonyl]-2-benzothiazolyl]karbamové;

1,1-dimethylethylester kyseliny [6-[(2-naftylenylamino)karbonyl]-2-benzothiazolyl]karbamové;

1,1-dimethylethylester kyseliny [6-[[(2,3-dihydro-lH-inden-5-yl)amino]karbonyl]-2-benzothiazolyl]karbamové;

• · • · · ·

210

1,1-dimethylethylester kyseliny [5-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-benzothiazolyl]karbamové;

2-[[[fenylamino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[ethylamino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[(butylamino)karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[(cyklopropylamino)karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

(R)-2-[[[[(3,3-dimethylcyklohexyl)methyl]amino]karbonyl]amino] -N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[(4-methylcyklohexyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[(cyklohexylmethyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[(2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6 -trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[(1-naftalenylmethyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[[2-(lH-imidazol-4-yl)ethyl]amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[[(tetrahydro-2-furanyl)methyl]amino]karbonyl] amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[[2-(5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[[2-(4-morfolinyl)ethyl]amino]karbonyl] amino] -N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

4 4

203

9 4 4 4 4

4444994 9 4 4

2-[[[(1,1,3,3-tetramethylbutyl)amino]karbonyl]amino]N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[(1,1-dimethyl-propyl)amino]karbonyl]amino]N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[(1,5-dimethylhexyl)amino]karbonyl]amino]N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2 —[[(cyklopentylamino)karbonyl]amino]-N-(2,4,6 trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[(1,l-dimethyl-2-hydroxyethyl)amino]karbonyl]amino]N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[[(3-methoxyfenyl)methyl]amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[[(3-methylfenyl)methyl]amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[[(4-chlorfenyl)methyl]amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[(2-propinylamino)karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[(2-propenylamino)karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[(3-fenylpropyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)- 6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[[1-(hydroxymethyl)cyklopentyl]amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[[4-(1,l-dimethylethyl)cyklohexyl]amino]karbonyl]amino]-N -(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[[(1-propylbutyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[[(1,3-dimethylpentyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

• ·

204 • · · ·* ···· ·· • · » · ·· · · ♦ · • · · · · · * · · • · · · · ···« ••a»··· ·· · ·· · ·

2-[[[[3-(methylthio)propyl]amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[[1-(methoxymethyl)propyl]amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[[2-(2-thienyl)ethyl]amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[[(2,6-dimethoxyfenyl)methyl]amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

(R)-2-[[[[1-(hydroxymethyl)-2-fenylethyl]amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

(R)-2-[[[(1-fenylethyl)amino]karbonyl]amino]-N- (2,4,6trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2 -[[(1-adamantylamino)karbonyl]amino]-N-(2,4,6trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[[2-(4-fluorfenyl)-1,l-dimethylethyl]amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[[2-(2-pyridinyloxy)ethyl]amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[(1-methyl-l-fenylethyl]amino]karbonyl]amino] -N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

(R)-2-[[[[1-(4-methylfenyl)ethyl]amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[(1-methylheptyl)amino]karbonyl]amino] -N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[[(4-methoxyfenyl)methyl]amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6 -trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[(4-cyklohexylfenyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylf enyl)-6-benz othiaz olkarboxamid;

2-[[[(5,6,7,8-tetrahydro-1-naftalenyl)amino]karbonyl]amino]

-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[(2,3-dihydro-lH-inden-5-yl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

205 • «ft ···· ·· ·· ft»*· ·· · · · ft · • · t * · · · · » « · » ♦ · ft ·«·*« ·· ft·» «·«« ««ftft»·· ·· * · · · *

2-[[(1,3-benzodioxol-5-ylamino)karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[(2-pyridinylamino)karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl) -6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[(3-methyl-2-pyridinyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[(4-methyl-2-pyridinyl)amino]karbonyl]amino] -N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[(2-chlor-5-methylfenyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[(2,6-dichlorfenyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylf enyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[(2-methoxyfenyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-1 rimethy1f enyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[([1,1'-bifenyl]-2-ylamino)karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[(2-benzoylfenyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-1 rimethylf enyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[(2-methylfenyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2,4,6-trimethylfenyl)-2-[[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[[2-methyl-6-(1-methylethyl)fenyl]amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[(3,5-difluorfenyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[(3-methoxyfenyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[(3-methylfenyl)amino]karbonyl]amino] -N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[(4-kyanfenyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

• · · ·

206

2-[[[(4-fluorfenyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[(4-chlorfenyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

Ethylester kyseliny 4-[[[[-6-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-benzothiazolyl]amino]karbonyl]amino]benzoové;

2-[[[(3,4,5-trimethoxyfenyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[(3,4-dimethoxyfenyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[[2,6-bis(1-methylethyl)fenyl]amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[(2-propylfenyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[(3-brom-2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[[2-(4-morfolinyl)fenyl]amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[(3-brom-2-methylfenyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[(2,6-dimethoxyfenyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[(2-brom-5-methoxyfenyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[(2-methoxy-6-methylfenyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[(2,3-dimethyl-1H-indol-5-yl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[[3-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)fenyl]amino]karbonyl]amino]-N

-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2 — [ [ [(2-chlor-6-methylfenyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

207

2- [ [ [ [3- (methylthio)fenyl]amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[(4-methoxy-2-methylfenyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[(4-methoxycyklohexyl)karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)- 6-benzothiazolkarboxamid;

2-[(2,2-dimethyl-1-oxopropyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[(2-thienylacetyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[(cyklopropylkarbonyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[(cyklobutylkarbonyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[(cyklopentylkarbonyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[(3-cyklopentyl-1-oxopropyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[(1-cyklopenten-l-ylkarbonyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[(cyklohexylacetyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[(l-oxo-2-fenylpropyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[(2-methyl-1-oxopropyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)- 6-benzothiazolkarboxamid;

2-[(1-oxo-3-fenoxypropyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[(l-oxo-3-fenylpropyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[3-(2-methoxyfenyl)-1-oxopropyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

• · · · · ·

208

2-[[3-(2,3,4-trimethoxyfenyl)-1-oxopropyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[(1,4-dioxopentyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[(2-naftalenylacetyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[(2-chlor-6-fluorfenyl)acetyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[(2-methylfenyl)acetyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[(3-methoxyfenyl)acetyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[(4-chlorfenyl)acetyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[(1-oxo-4-pentynyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

Methylethylester kyseliny 5-oxo-5-[[6-[[(2,4,6-trimethylfenyl) amino]karbonyl]-2-benzothiazolyl]amino]pentanové;

2-[(1-oxohexyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[(1-oxohepty1)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[l-oxo-4-(2-thienyl)butyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6 -benzothiazolkarboxamid;

2-[(3-thienylkarbonyl)butyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2 - [ [(4-nitrofenyl)acetyl]]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]acetyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[2-[4-(2-methylpropyl)fenyl]1-oxopropyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

• · ·· ··

209

2-[[(3-cyklohexen-l-yl)karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)

-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[3-(3-methoxyfenyl)-1-oxopropyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[(2,3,6-trichlorfenyl)acetyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2 -[[(1,3-benzodioxol-5-yl)acetyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[2-(fenylmethoxy)fenyl]acetyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[(3,5-dimethoxyfenyl)acetyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-oxopropyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[(tetrahydro-2-furanyl)karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[2-(acetylamino)-1-oxopropyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[2-(acetylamino)-1-oxohexyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[(cyklopropylacetyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6benzothiazolkarboxamid;

N,N-dimethyl-N'-[6-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-benzothiazolyl]butandiamid;

2-[(1-adamantokarbonyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6benzothiazolkarboxamid;

2-[[(4-methylcyklohexyl)karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[(3-methoxy-1-oxopropyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6benzothiazolkarboxamid;

1,1-dimethylethylester kyseliny [6-brom-5-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-benzothiazolyl]karbamové;

• · · · » · · ·

202 • · · · · ······· ·· ·

1,1-dimethylethylester kyseliny [7-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-benzothiazolyl]karbamové;

1,1-dimethylethylester kyseliny [6-brom-7-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-benzothiazolyl]karbamové;

1,1-dimethylethylester kyseliny [4-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-benzothiazolyl]karbamové;

1,1-dimethylethylester kyseliny [6-brom-4-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-benzothiazolyl]karbamové;

1,1-dimethylethylester kyseliny [6-[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-benzothiazolyl]karbamové;

2-amino-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid, trifluoracetat (1:1);

2-(acetylamino)-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-(benzoylamino)-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[(1-oxopropyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[(1-oxobutyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[(1,l-dimethylethyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[bis(1-methylethyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

1,1-dimethylethylester kyseliny [1-[ [ [6-[ [ (2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-benzthiazolyl]amino]karbonyl] cyklopropyl]karbamové;

(lS-trans)-2-[[[2,2-dimethyl-3-(2-methyl-1-propenyl)cyklopropyl]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

(lS-cis)-2-[[[2,2-dimethyl-3-(2-methyl-1-propenyl)cyklopropyl]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[(l-fenylcyklopropyl)karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[(2-formylcyklopropyl)karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[(2-kyancyklopropyl)karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

Methylester kyseliny 2-[[[6-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-benzthiazolyl]amino]karbonyl]-1-methylcyklopropankarboxylové;

2-[[[2-(fenylmethyl)cyklopropyl]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[1-(4-methylfenyl)cyklopropyl]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

* ·

192

2-[[[1-(4-chlorfenyl)cyklopropyl]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[1-(4-methoxyfenyl)cyklopropyl]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[[2-(1-piperidinyl)ethyl]amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[[(2-chlorfenyl)methyl]amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[[(2-fluorfenyl)methyl]amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[(2-fenoxyethyl)amino] karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

2-t[[(benzo[b]thiofen-3-ylmethyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

(R) -N-(2-chlor-6-methylfenyl)-[[[(2-fenoxyethyl)amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[[[4-(dimethylamino)fenyl]methyl]amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

(S) -N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[(2-hydroxy-l-fenylethyl)amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[[(4-nitrofenyl)methyl]amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[[[4-(trifluormethoxy)fenyl]methyl]amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[(3-pyridinylmethyl)amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[(4-pyridinylmethyl)amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

• · · · · ·

193

Ν-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[[(3-chlorfenyl)methyl]amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[[(2,3-dichlorfenyl)methyl]amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[[(3,4-difluorfenyl)methyl]amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[[(2,6-dimethoxyfenyl)methyl]amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[[(2-ethoxyfenyl)methyl]amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin -2-yl)methyl] amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[[2-(3-methoxyfenyl)ethyl]amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[[(2-methylfenyl)methyl]amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[[(3-methylfenyl)methyl]amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[[(5-methyl-2-furanyl)methyl]amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

(S)-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[[1-(hydroxymethyl)-2-fenylethyl]amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[[(2-fenylamino)ethyl]amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[(2-thienylmethyl)amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[[2-(lH-indol-3-yl)ethyl]amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[[(4-aminofenyl)methyl]amino]karbonyl]amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

• ·

194

Ν-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[(difenylmethyl)amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

(lR-exo)-2-[[(bicyklo[2.2.1]heptan-2-ylamino]karbonyl]amino] -N-(2-chlor-6-methylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[[(4-chlorfenyl)methyl] amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[[1-(4-chlorfenyl)ethyl]amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

(R) -N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[[1-(4-methylfenyl)ethyl]amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

(S) -N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[[1-(4-methylfenyl)ethyl] amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[[(4-fluorfenyl)methyl]amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[[1-(4-fluorfenyl)ethyl]amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[(2-furanylmethyl)amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[[1-(4-methoxyfenyl)ethyl]amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

(S)-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[(1-fenylethyl)amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

Ethylester kyseliny a-[[[[6-[[(2-chlor-6-methylfenyl)amino] karbonyl]-2-benzothiazolyl]amino]karbonyl]amino]benzenoctové;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[[2-(4-methylfenyl)-1-fenylethyl]amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

(R)-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[(1-fenylpropyl)amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[[2-(4-methylfenyl)methyl]amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

(R)-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[[1-(4-nitrofenyl)ethyl]amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

• · • · · · • ·

195

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[[(4-chlorfenyl)fenylmethyl] amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[[2-(fenylthio)ethyl]amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[[(2-bromfenyl)methyl]amino]karbonyl]amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[[2-(3-fluorfenyl)ethyl]amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[[[4-(trifluormethyl)fenyl]ethyl]amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[[(3-bromfenyl)methyl]amino]karbonyl]amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[[(4-chlor-2-fluorfenyl)methyl]amino]karbonyl]amino]-N -(2-chlor-6-methylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[(2-amino-2-oxo-1-fenylethyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[[3-(1-H-imidazol-l-yl)propyl]amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[[(2,4-dimethoxyfenyl)methyl]amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[[(3-chlor-4-methylfenyl)methyl]amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[[(3-chlor-4-fluorfenyl)methyl]amino]karbonyl]amino]-N -(2-chlor-6-methylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[[(2-chlor-6-fluorfenyl)methyl]amino]karbonyl]amino]-N -(2-chlor-6-methylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[[(2-chlor-4-fluorfenyl)methyl]amino]karbonyl]amino]-N -(2-chlor-6-methylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[[(3,5-difluorfenyl)methyl]amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[[(2,5-dimethoxyfenyl)methyl]amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

• ·

196 • · ···· ·· • * « · « · • · · · · ·

Ν-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[ [ [ [(2,3-dimethylfenyl)methyl]amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[ [ [ [(3,4-dimethoxyfenyl)methyl]amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[ [ [ [(3,5-dimethoxyfenyl)methyl]amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[[[4-(1-methylethyl)fenyl]methyl]amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[[[4-(1,2,3-thiadiazol-4-yl)fenyl]methyl]amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2 - [ [ [ [2-(2-chlorfenyl)ethyl]amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[(1-methyl-1-fenylethyl)amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[[(2,5-dichlorfenyl)methyl]amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[[(2,4-dimethylfenyl)methyl]amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2 - [ [ [ [1-(1-naftalenyl)ethyl]amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[ [ [(3,4,5-trimethoxyfenyl)methyl] amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[ [ [ (2,4,6-trimethoxyfenyl)methyl]amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[[(4-bromfenyl)methyl]amino]karbonyl]amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

Ethylester kyseliny [IR-(endo,endo)]-3-[[[[6-[[(2-chlor-6methylfenyl)amino]karbonyl]-2-benzothiazolyl]amino]karbonyl]amino]bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-karboxylové;

Ethylester kyseliny [1S-(exo,exo)]-3-[[[[6-[[(2-chlor-6methylfenyl)amino]karbonyl]-2-benzothiazolyl]amino]karbonyl]amino]bicyklo[2.2.1]heptan-2-karboxylové;

197

Ethylester kyseliny [IR-(exo,exo)]-3-[[[[6-[[(2-chlor-6methylfenyl)amino]karbonyl]-2-benzothiazolyl]amino]karbonyl]amino]bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-karboxylové;

[IR-(endo,endo)]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[[(3-hydroxymethyl)bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-yl]amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

[IS-(endo,endo)]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[[(3-hydroxymethyl)bicyklo[2.2.1]heptan-2-yl]amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

[IR-(exo,exo)]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[[(3-hydroxymethyl)bicyklo[2.2.1]heptan-2-yl]amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[[(3-fluorfenyl)methyl]amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[[(2-methoxyfenyl)methyl]amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

(exo,exo)]-2-[[[[3-(aminokarbonyl)bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-yl]amino]karbonyl]amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

(S)-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[[1-(1-naftalenyl)ethyl]amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[[[3-(trifluormethyl)fenyl] methyl]amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

(endo,endo)]-2-[[[[3-(aminokarbonyl)bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2 -yl]amino]karbonyl]amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[[1-(4-hydroxyfenyl)ethyl]amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[[(2,6-difluorfenyl)methyl]amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

• · · · • ·

198

Ν-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[[(2,3-dimethylfenyl)methyl]amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

(R)-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[[1-(1-naftalenyl)ethyl]amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[[2-(dimethylamino)ethyl]amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[[1,l-dimethyl-2-(dimethylamino)ethyl]amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[[1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl] amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[[3-(2-methyl-1-piperidinyl)propyl]amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[[2-(1-methyl-2-pyrrolidinyl)ethyl]amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[[3-(4-morfolinyl)propyl]amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[[1-(fenylmethyl)-3-pyrrolidinyl]amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[[3-(diethylamino)propyl]amino] karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[[3-(4-methyl-1-piperazinyl)propyl]amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[[2-(1-piperazinyl)ethyl]amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[[2-(4-morfolinyl)ethyl]amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[(2,2,6,6,-tetramethyl-4-piperidinyl)amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

(R) -N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[[1-(fenylmethyl)-3-pyrrolidinyl]amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

(S) -N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[[1-(fenylmethyl)-3-pyrrolidinyl]amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

199

Ν-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[[3-(1-piperidinyl)propyl]amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[[3-(1-pyrrolidinyl)propyl]amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[[1-(2-pyridinyl)ethyl]amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[[1-(3-pyridinyl)ethyl]amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[[3-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)propyl]amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

Ethylester kyseliny 4-[[[[6-[[(2-chlor-6-methylfenyl)amino]karbonyl]-2-benzothiazolyl]amino]karbonyl]amino]-1-piperidinkarboxylové;

2-[[[[1-(4-bromfenyl)ethyl]amino]karbonyl]amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

(lS-cis)-2-[[[[2-(aminokarbonyl)cyklohexyl]amino]karbonyl]amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[[3-(lH-azepin-l-yl)propyl]amino]karbonyl]amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[[2,2-dimethyl-3-(dimethylamino) propyl]amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[(3-pyrrolidinylamino)karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

Kyselina 4-[[[[[6-[[(2-chlor-6-methylfenyl)amino]karbonyl]-2-benzothiazolyl]amino]karbonyl]amino]methyl]benzoová;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[(3-pyridinylamino)karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[(4-pyridinylamino)karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[[2-(lH-pyrrol-3-yl)ethyl]amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[(2-pyridinylamino)karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

200 • to · · · · toto · • · · • ·· · • · ··

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[(2-pyrimidinylamino)karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

Methylester kyseliny 4-[[[[[6-[[(2-chlor-6-methylfenyl)amino]karbonyl]-2-benzothiazolyl]amino]karbonyl]amino]methyl]benzoové;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl)methyl]amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[[2-[(5-nitro-2-pyridinyl)amino] ethyl]amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[(1-ethyl-3-piperidinyl)amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[[2-(6-fluor-lH-indol-2-yl)ethyl]amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

Trans-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[2-[4-(1,1-dimethylethyl) fenyl]cyklopropyl]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

Trans-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[2-(4-ethoxyfenyl)cyklopropyl]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

Trans-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[2-(4-fluorfenyl)cyklopropyl]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

Trans-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[2-[4-(1-methylethyl)fenyl]cyklopropyl]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

Trans-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[2-[4-(trifluormethyl)fenyl]cyklopropyl]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

Trans-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[2-(4-nitrofenyl)cyklopropyl]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

Trans-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[2-(4-kyanfenyl)cyklopropyl]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

Trans-2-[[(2-[1,1-bifenyl]-4-ylcyklopropyl)karbonyl]amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

Trans-2-[[[2-(1,3-benzodioxol-4-yl)cyklopropyl]karbonyl]amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

Trans-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[2-(3-chlorfenyl)cyklopropyl]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

201

Trans-Ν-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[2-(3-kyanfenyl)cyklopropyl]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid; a

Trans-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[2-(3-nitrofenyl)cyklopropyl]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid.

43. Sloučenina podle nároku 41, která je sloučenina vzorce I nebo sůl sloučeniny vzorce 1 vybraná ze skupiny zahrnující:

1,1-dimethylethylester kyseliny [1-[[[6-[[(2,6-dimethylfenyl]amino]karbonyl]-2-benzothiazolyl]amino]karbonyl]cyklopropyl]karbamové;

(lS-cis)-2-[[[2,2-dimethyl-3-(2-methyl-1-propenyl)cyklopropyl] karbonyl]amino]-N-(2,6-dimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2,6-dimethylfenyl)-2-[[[1-(4-methoxyfenyl)cyklopropyl]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2,6-dimethylfenyl)-2-[[(l-fenylcyklopropyl)karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2,6-dimethylfenyl)-2-[[(2-formylcyklopropyl)karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

Ethylester kyseliny 2-[[[6-[[(2,6-dimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-benzthiazolyl]amino]karbonyl]cyklopropankarboxylové;

2-[[(2-kyancyklopropyl)karbonyl]amino]-N-(2,6-dimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

Methylester kyseliny 2- [[ [6- [[ (2,6-dimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-benzothiazolyl]amino]karbonyl]-l-methylcyklopropankarboxylové;

• · • ·* ·· ··· · · · • · · · « · · • · · · · · ⁹

19X ‘ ’· • · · · »· « ·· · ·· ·· (IS-trans)-2-[[[2,2-dimethyl-3-(2-methyl-1-propenyl)cyklopropyl]karbonyl]amino]-N-(2,6-dimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2,4,6-trimethylfenyl)-2-[[[2-(trimethylsilyl)cyklopropyl]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[(2-methylcyklopropyl)karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

Trans-2-[[(2-fenylcyklopropyl)karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

Ethylester kyseliny 2-[[[6-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl] -2-benzothiazolyl]amino]karbonyl]cyklopropankarboxylové;

1,1-dimethylethylester kyseliny [1-[[[6-[[(2-chlor-6-methylfenyl]amino]karbonyl]-2-benzothiazolyl]amino]karbonyl]cyklopropyl]karbamové;

(lS-trans)-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[2,2-dimethyl-3-(2-methyl-l-propenyl)cyklopropyl]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

(lS-cis)-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[2,2-dimethyl-3-(2-methyl-l-propenyl)cyklopropyl]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[(l-fenylcyklopropyl)karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[(1-formylcyklopropyl)karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

Ethylester kyseliny 2-[[[6-[((2-chlor-6-methylfenyl]amino]karbonyl]-2-benzothiazolyl]amino]karbonyl]cyklopropankarboxylové;

Methylester kyseliny 2-[[ [6-[[(2-chlor-6-methylfenyl]amino]karbonyl]-2-benzothiazolyl]amino]karbonyl]-1-methylcyklopropankarboxylové;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[2-(2-fenylmethyl)cyklopropyl]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(2-pyridinylkarbonyl)amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

« · · « · ·

Β *

188 • 9 • · · · • ···· ·· ·

Ν-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(2-pyridinylkarbonyl)amino]-6-benzothiazolkarboxamid, 1-oxid;

Trans-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[2-[(dimethylamino)methyl]cyklopropyl]karbonyl)amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[(1-methyl-lH-pyrrol-2-yl)acetyl] amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[5-(dimethylamino)-1-oxopentyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[4-(dimethylamino)-1-oxobutyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

Trans-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[2-(1-pyrrolidinylmethyl) cyklopropyl]karbonyl)amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

Trans-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[2-(1-piperidinylmethyl)cyklopropyl]karbonyl)amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[(dimethylamino)acetyl] amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[3-(2-methyl-4-nitro-lH-imidazol -1-yl)-1-oxopropyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[(cyklobutylkarbonyl)amino]-N-(2,6-dimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[(cyklohexylacetyl)amino]-N-(2,6-dimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2,6-dimethylfenyl)-2-[(l-oxo-2-fenylpropyl)amino]-6benzothiazolkarboxamid;

N-(2,6-dimethylfenyl)-2-[(2-methyl-1-oxopropyl)amino]-6benzothiazolkarboxamid;

N-(2,6-dimethylfenyl)-2-[(l-oxo-3-fenylpropyl)amino]-6benzothiazolkarboxamid;

N-(2,6-dimethylfenyl)-2-[[3-(2-methoxyfenyl)-1-oxopropyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2,6-dimethylfenyl)-2-[ [3-(2,3,4-trimethoxyfenyl)-1-oxopropyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

• · · · • » · ·

18*3

Ν-(2,6-dimethylfenyl)-2-[(l,4-dioxypentyl)amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[(2,2-dimethyl-l-oxobutyl)amino]-N-(2,6-dimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2,6-dimethylfenyl)-2-[(methoxyacetyl)amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N,N-dimethyl-N'-[6-[[(2,6-dimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-benzthiazolyl]butandiamin;

N-(2,6-dimethylfenyl)-2-[[(1-methylcyklopropyl)karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[(2-chlor-6-fluorfenyl)acetyl]amino]-N-(2,6-dimethylfenyl) -6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2,6-dimethylfenyl)-2-[[(2-methylfenyl)acetyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2,6-dimethylfenyl)-2-[[(3-methoxylfenyl)acetyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[(4-chlorfenyl)acetyl]amino]-N-(2,6-dimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2,6-dimethylfenyl)-2-[(l-oxo-4-pentinyl) amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2,6-dimethylfenyl)-2-[(1-oxohexyl)amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2,6-dimethylfenyl)-2-[[3-(3-methoxyfenyl)-1-oxopropyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-oxopropyl]amino]-N-(2,6-dimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)acetyl]amino]-N-(2,6-dimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[(3,5-dimethoxyfenyl)acetyl]amino]-N-(2,6-dimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[(cyklopropylacetyl)amino]-N-(2,6-dimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

• ·

Ν-(2,6-dimethylfenyl)-2-[[[2-(fenylmethyl)cyklopropyl]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2,6-dimethylfenyl)-2-[[[2-(trimethylsilyí)cyklopropyl]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[(cyklopropylkarbonyl)amino]-N-(2,6-dimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2,6-dimethylfenyl)-2-[[(2-methylcyklopropyl)karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

Trans-N-(2,6-dimethylfenyl)-2-[[(2-fenylcyklopropyl)karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2,6-dimethylfenyl)-2-[[[1-(4-methylfenyl)cyklopropyl]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[1-(4-chlorfenyl)cyklopropyl]karbonyl]amino]-N-(2,6-dimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[(2,2-dichlor-1-methyl-cyklopropylkarbonyl)amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[(1-hydroxy-cyklopropylkarbonyl)amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(cyklobutylkarbonyl)amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(cyklopentylkarbonyl)amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(cyklohexylacetyl)amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(methoxyacetyl)amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(1-oxo-2-fenylpropyl)amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(1-oxo-2-methylpropyl)amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(l-oxo-3-fenylpropyl)amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

• · · · · · • · · · · · · · · • ·· · ···· ····· · · · · · • ··· · · · · ····· · · · ft* **

186

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[3-(2-methoxyfenyl)-1-oxopropyl)amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[l-oxo-3-(2,3,4-trimethoxyfenyl) propyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(1,4-dioxypentyl)amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(2,2-dimethyl-1-oxobutyl)amino]- 6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[(2-chlor-6-fluorfenyl)acetyl]amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[(2-methylfenyl)acetyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[(3-methoxyfenyl)acetyl]amino]- 6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2 - [ [(4-chlorfenyl)acetyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(l-oxo-4-pentynylamino]-6-benzothiazolkarboxamid;

Methylethylester kyseliny 5-[[6-[[(2-chlor-6-methylfenyl]amino]karbonyl]-2-benzothiazolyl]amino]-5-oxopentanové;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(1-oxohexyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[3-(3-methoxyfenyl)-1-oxopropyl] amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)acetyl]amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-oxopropyl]amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[(3,5-dimethoxyfenyl)acetyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(cyklopropylacetyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[(1-methylcyklopropyl)karbonyl] • · · · · ·

187

6 · amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[2-(trimethylsilyl)cyklopropyl]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[1-(4-methoxyfenyl)cyklopropyl]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

Trans-N-(2-chlor-6-methy1fenyl)-2-[[(fenylcyklopropyl)karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[1-(4-methylfenyl)cyklopropyl]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[1-(4-chlorfenyl)cyklopropyl]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

1,1-dimethylethylester kyseliny [6-[[[(2,6-dimethyl-4-(2-N,N-dimethylethoxy)fenyl]amino]karbonyl]-2-benzothiazolyl]karbamové;

2-[[[(1,l-dimethylethyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,6-dimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[(cyklopropylamino)karbonyl]amino]-N-(2,6-dimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[(cyklopentylamino)karbonyl]amino]-N-(2,6-dimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[(4-methyl-cyklohexyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,6-dimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[t[[2-(lH-imidazol-4-yl)ethyl]amino]karbonyl]amino]-N-(2,6-dimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[[2-(5-methoxy-IH-indol-3-yl)ethyl]amino]karbonyl]amino] -N-(2,6-dimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

• ·

183

2-[[[(1,1-dimethyl-propyl)amino]karbonyl]amino]N-(2,6-dimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[[(3-methoxyfenyl)methyl]amino]karbonyl]amino]N-(2,6-dimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[(2-propinylamino)karbonyl]amino]-N-(2,6-dimethylfenyl)• 6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[(2-propenylamino)karbonyl]amino]-N-(2,6-dimethylfenyl)• 6-benzothiazolkarboxamid;

2 -[[[(3 -fenylpropyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,6dimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[[1-(methoxymethyl)propyl]amino]karbonyl]amino]-N(2,6-dimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

(R)-2-[[[(l-fenylethyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,6-dimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[(cyklopentylamino)karbonyl]amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[[1-(ethynyl)cyklohexyl]amino]karbonyl]amino]-N-(2-chlor -6-methylfenyl)- 6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[(4-methyl-cyklohexyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[(2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)amino]karbonyl]amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

• ·

184

2-[[[[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]amino] karbonyl]amino] -N-(2-chlor-6-methylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[[(tetrahydro-2-furanyl)methyl]amino]karbonyl]amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[(1,l-dimethyl-2-hydroxyethyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[(1,l-dimethyl-propyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[[(3-methoxyfenyl)methyl]amino]karbonyl]amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[(2-propinylamino)karbonyl]amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[(2-propenylamino)karbonyl]amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[[1-(hydroxymethyl)cyklopentyl]amino]karbonyl] amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

(R)-2-[[[(1-fenylethyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

• · · ·

185

2-amino-5-hydroxy-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

1,1-dimethylethylester kyseliny 5-methoxy-[6-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-benzothiazolyl] karbamové;

• · · · • ·

182

1,1-dimethylethylester kyseliny [6-[[(2-methyl-l-naftalenyl)amino]karbonyl]-2-benzothiazolyl]karbamové;

Methylethylester kyseliny 3-[[[2-[[(l,1-dimethylethoxy)karbonyl]amino]-6-benzothiazolyl]karbonyl]amino]-4-methyl-2-thiofenkarboxylové;

N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[[(1,1-dimethylethyl) amino]-karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2,6-dichlorfenyl)-2-[[[(1,1-dimethylethyl)amino]-karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(4-brom-2,6-dimethylfenyl)-2-[[[(1,1-dimethylethyl)amino]-karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

181

1,1-dimethylethylester kyseliny [6-[[[4-[[(1,1-dimethyloxy)karbonyl]amino]-2,3,5,6-tetramethylfenyl]amino]karbonyl]-2-benzothiazolyl]karbamové;

1,1-dimethylethylester kyseliny [6-[[[2,6-dimethyl-3-(1-methylethyl)fenyl]amino]karbonyl]-2-benzothiazolyl]karbamové;

1.1- dimethylethylester kyseliny [6-[[(4-brom-2-methylfenyl)amino]karbonyl]-2-benzothiazolyl]karbamové;

1.1- dimethylethylester kyseliny [6-[[(2,6-dimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-benzothiazolyl]karbamové;

180

1,1-dimethylethylester kyseliny [6-[[(3-hydroxy-2-naftalenyl) amino]karbonyl]-2-benzothiazolyl]karbamové;

• · · · » « · 1 » · · I ·· ··· ·

17Q

2-[[[(3,4-dimethoxyfenyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[[2,6-bis(1-methylethyl)fenyl]amino]karbonyl]amino]-N(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[(2-propylfenyl)amino]karbonyl]amino]-N(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[(3-brom-2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]amino]-N(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[[2-(4-morfolinyl)fenyl]amino]karbonyl]amino]-N(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[(3-brom-2-methylfenyl)amino]karbonyl]amino]-N(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[(2,6-dimethoxyfenyl)amino]karbonyl]amino]-N(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2 - [ [ [(2-brom-5-methoxyfenyl)amino]karbonyl]amino]-N(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[(2-methoxy-6-methylfenyl)amino]karbonyl]amino]-N(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[(2,3-dimethyl-lH-indol-5-yl)amino]karbonyl]amino]-N(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[[3-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)fenyl]amino]karbonyl]amino]-N (2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[(2-chlor-6-methylfenyl)amino]karbonyl]amino]-N (2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[[3-(methylthio)fenyl]amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[(4-methoxy-2-methylfenyl)amino]karbonyl]amino]-N- (2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[(4-methoxycyklohexyl)karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[(2,2-dimethyl-1-oxopropyl)amino]-N-(2,4,6- trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

177 *· *·«· ·♦ *· • · · » · · « • · · · < · r • ·· · · · * * • · · · · · · • · « · · e ·

2-[(2-thienylacetyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6benzothiazolkarboxamid;

2-[(cyklopropylkarbonyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6benzothiazolkarboxamid;

2-[(cyklobutylkarbonyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6benzothiazolkarboxamid;

2-[(cyklopentylkarbonyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6 benzothiazolkarboxamid;

2-[(3-cyklopentyl-l-oxopropyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)• 6-benzothiazolkarboxamid;

2-[(l-cyklopenten-l-ylkarbonyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl) 6-benzothiazolkarboxamid;

2-[(cyklohexylacetyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)- 6-benzothiazolkarboxamid;

2-[(2-methyl-1-oxopropyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[(l-oxo-3-fenoxypropyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[3-(2-methoxyfenyl)-1-oxopropyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylf enyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[(1,4-dioxopentyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

178

2-[(l-oxo-4-pentynyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

Methylethylester kyseliny 5-oxo-5-[[6-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-benzothiazolyl]amino]pentanové;

2-[(l-oxohexyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[(1-oxoheptyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[l-oxo-4-(2-thienyl)butyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[(4-nitrofenyl)acetyl]]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2- [ [ [3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]acetyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[(3-cyklohexen-l-yl)karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl) -6-benzothiazolkarboxamid;

2-[ [ (1,3-benzodioxol-5-yl)acetyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

• · • · • · · · • ·

179

2-[(cyklopropylacetyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6benzothiazolkarboxamid;

N,N-dimethyl-N'-[6-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino] karbonyl]-2-benzothiazolyl]butandiamid;

2-[(1-adamantokarbonyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6benzothiazolkarboxamid;

17?

• ·

2-[[[(fenyImethyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6trimethylfenyl)- 6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[ethylamino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6benzothiazolkarboxamid;

2-[[(butylamino)karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6benzothiazolkarboxamid;

2-[[(cyklopropylamino)karbonyl]amino]-N-(2,4,6trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

(R)-2-[[[[(3,3-dimethylcyklohexyl)methyl]amino]karbonyl]amino] N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[(4-methylcyklohexyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6trimethylfenyl)- 6-benzothiazolkarboxamid;

2 - [ [ [(cyklohexyImethyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[(2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6 trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[(1-naftalenylmethyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2- [ [[ [2- (lH-itnidazol-4-yl) ethyl] amino] karbonyl] amino] -N•(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[[(tetrahydro-2-furanyl)methyl]amino]karbonyl]amino]-N(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[[2-(4-morfolinyl)ethyl]amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[[2-(2-pyridyl)ethyl]amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[(l,l,3,3-tetramethylbutyl)amino]karbonyl]amino] -N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[(1,1-dimethyl-propyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

173

2-[[(cyklopentylamino)karbonyl]amino]-N-(2,4,6trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[(1,1-dimethyl-2-hydroxyethyl)amino]karbonyl]amino]N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2 - [ [ [ [ (3-met hoxy feny Dme thyl] amino] karbonyl] amino] N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[[(3-methylfenyl)methyl]amino]karbonyl]amino]N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[[(4-chlorfenyl)methyl]amino]karbonyl]amino]N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]amino]karbonyl]amino]N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-t[(2-propinylamino)karbonyl]amino]-N-(2,4,6trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[(2-propenylamino)karbonyl]amino]-N-(2,4,6•trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[(3-fenylpropyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6 trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[(1-(hydroxymethyl)cyklopentyl]amino]karbonyl]amino]-N- (2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[[4-(1,1-dimethylethyl)cyklohexyl]amino]karbonyl]amino]-N

- (2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[t[3-(methylthio)propyl]amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

• · · · • · • · · · · • · · · ·· · ····

174 .· . : : .· .: :: :

• · · · · ···· ······· ·· · ·· ·· (R)-2-[[[[1-(hydroxymethyl)-2-fenylethyl]amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

(R)-2-[[[(l-fenylethyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[(1-adamantylamino)karbonyl]amino]-N-(2,4,6trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[[2-(4-fluorfenyl)-1,1-dimethylethyl]amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[(1-methyl-1-fenylethyl]amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[(1-methylheptyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[[(4-methoxyfenyl)methyl]amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[(4-cyklohexylfenyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[(5,6,7,8-tetrahydro-1-naftalenyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[(3-methyl-2-pyridinyl)amino]karbonyl] amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[(4-methyl-2-pyridinyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

175

2-[[[(2,6-dichlorfenyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[(2-methoxyfenyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[([1,1¹-bifenyl]-2-ylamino)karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[(2-benzoylfenyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[(2-methylfenyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylf enyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

N-(2,4,6-trimethylfenyl)-2-[[[(2,4,6-trimethylfenyl) amino]karbonyl]amino]-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[[2-methyl-6-(1-methylethyl)fenyl]amino]karbonyl]amino] -N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[[[(3-methylfenyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

Ethylester kyseliny 4-[[[[-6-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino] karbonyl]-2-benzothiazolyl]amino]karbonyl]amino]benzoové;

1,1-dimethylethylester kyseliny [6-brom-5-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-benzothiazolyl] karbamové;

2-(acetylamino)-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-(benzoylamino)-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[(1-oxopropyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

2-[(1-oxobutyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid;

(1) jednoduchá vazba;

(2) alkylen;

(3) alkenylen; nebo (4) alkynylen;

Z je:

13 ^J (1) j ednoduchá vazba;

(2) -Z -S(O) -Z ;

(3) (4) (5) (6) -Z (7) -Z

-S-Z , 11 12 ¹

-O-C(O)-z nebo

12 ‘

171 « * * 99 9 49 * · · · · • •ftft · » · · * » · ft · ftftft «··« ftft ftftft ···· ftft····· ·· ft ·· 4 9 (8) -Z_ix-C(O)-O-Z_i2.

41. Sloučenina podle nároku 41, která je sloučenina vzorce I nebo její sůl vybraná ze skupiny zahrnující:

(1) vodík nebo Z_g, kde Z_g je (i) alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkenyl, cykloalkenylalkyl, aryl, aralkyl, alkylaryl, cykloalkylaryl, heterocyklus nebo heterocykloalkyl; (ii) skupina (i), která je substituovaná jednou nebo více stejnými nebo různými skupinami (i); nebo (iii) skupina (i) nebo (ii), která je substituovaná jednou nebo více z následujících skupin (2) až (16), definice Ζ_χ, Z₂ a Z₃;

(2) -OH nebo -0Z_g;

(3) -SH nebo -SZ_g;

(4) -C(0) H, -C(0) Z nebo -0-C(0) Z ;

<3 <3 € <3 β (5) -SO H nebo -S(0) Z ;

3 <30 (6) halogen;

(7) kyan;

(8) nitro;

(9) -Z -NZ Z ;

(10) -Z -N(Z )-Z -NZ Z ;

(11) -Z -N(Z ) -Z Z ;

(12) -Z -N(Z )-Z -H;

(13) oxo;

(14) -O-C(O)-Z₆;

(15) jakékoliv dvě ze skupin Z, Z₂ a Z₃ mohou být dohromady alkylen nebo alkenylen doplňující 3- až 8-členný nasycený nebo nenasycený kruh tvořený s atomy, na které jsou navázány; nebo (16) jakékoliv dvě ze skupin Ζ_χ, Z₂ a Z₃ mohou být dohromady -O-(CH ) -0-;

2 tg

Z₄ a Z_s jsou každý nezávisle:

» ·

170* (1) j ednoduchá vazba;

(2) -Z -S(0) -Z ;

(3) -Z -C(O)-Z.

(4) -Z (5) -Z

11 ' ' ' 12 -C(S)-z.

-o-z (6) (7) -Z

Z -s-z 11 12

-O-C(O)-z ,, 11 12 ¹ nebo (8)

Z •Z -C(O)-O-Z 11 12

Z a Z :

9 1O (1) jsou každý nezávisle vodík nebo Z₆;

(2) Z₇ a Z_s nebo Z_s a Ζ_ιθ mohou být dohromady alkylen nebo alkenylen doplňující 3- až 8-členný nasycený nebo nenasycený kruh tvořený s atomy, na které jsou navázány, kde tento kruh může být nesubstituovaný nebo substituovaný (3)

Z₇ nebo Z₈, spolu se Z mohou být dohromady alkylen nebo alkenylen doplňující 3- až 8-členný nasycený nebo nenasycený kruh tvořený s atomy dusíku, na které jsou navázány, kde tento kruh může být nesubstituovaný nebo substituovaný Z , Z₂ a Z₃;

a Z jsou každý nezávisle:

(1) vodík nebo R ;

(2) (3) a R

Z -R

4 6 ‘ nebo

-Z -NR R ,

X3 7 8 (1) jsou každý nezávisle vodík nebo R_g;

(2) mohou spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány, doplňovat 3- až 8-členný heterocyklický kruh, kde tento kruh může být nesubstituovaný nebo substituovaný Z , Z₂a Z₃, kde uvedený kruh může být volitelně fúzován na benzenový kruh, který je sám nesubstituovaný nebo substituovaný Z , Z₂ a Z₃;

R a R

XX X2 (1) jsou každý nezávisle vodík nebo R_g;

(2) R₇ a R_s mohou být dohromady alkylen nebo alkenylen doplňující 3- až 8-členný nasycený nebo nenasycený kruh tvořený s atomem dusíku, na který jsou navázány, kde tento kruh může být nesubstituovaný nebo substituovaný Z_χ, Z₂ a Z ;

(3) jakékoliv dva z R , R a R mohou být dohromady alkylen

169 nebo alkenylen doplňující 3- až 8-členný nasycený nebo nenasycený kruh tvořený s atomy dusíku, na které jsou navázány, kde tento kruh může být nesubstituovaný nebo substituovaný Z , Z₂ a Z₃;

Ζ_χ, Z₂ a Z₃ jsou každý nezávisle:

1 2 3 a R₃ jsou každý nezávisle vybrány z:

(1) vodík nebo R , kde R_g je vybrán ze skupiny zahrnující následující skupiny: alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkenyl, cykloalkenylalkyl, aryl, aralkyl, heterocyklus nebo heterocykloalkyl, kde každá tato skupina může být nesubstituované nebo substituovaná Ζ_χ, Z₂ a jednou nebo více skupinami Z₃;

(2) -OH nebo -0R_s;

(3) -SH nebo -SR_g;

(4) -C(0) H, -C(0) R nebo -0-C(0) R , kde q je 1 nebo 2;

(5) -SO H nebo -S(0) R ;

3 <3 o (6) halogen;

(7) kyan;

• ·

168*

-Z -NR R .

4 V 8

-NR R ,

S XO XX ¹ (8) nitro;

(9) (10) -z₄-n(r_s)-z_£ (11) -Z -N(R )-Z R ;

(12) -P(O)(OR_e)_a;

(13) jakékoliv dvě skupiny R_x mohou být dohromady alkylen nebo alkenylen doplňující 3- až 8-členný nasycený nebo nenasycený kruh tvořený s atomy uhlíku, na které jsou navázány, kde tento kruh může být nesubstituovaný nebo substituovaný Ζ_χ, Z__ a Z₃; nebo (14) jakékoliv dvě skupiny R mohou tvořit, s atomy uhlíku, na které jsou navázány, heterocyklickou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná Z , Z_ a Z ;

(1) jednoduchá vazba;

(2) -Z -S(0) -Z ;

(3) -Z^-CIO-Z^;

(4) -Z^-CÍSJ-Z^;

• ·

167 (6) -Z -S-Z :

11 12 (7) -Z -O-C(O)-Z ; nebo (8) -Z -C(O)-O-Z .

38. Sloučenina podle nároku 1, kde Ζ_χ3 je -C(NR_i3)-.

39. Sloučenina podle nároku 1, -C(C(R₁₄)₂)-.

kde Ζ_χ3 je -C(CHR_xJ- nebo vzorce I nebo její sůl:

(l) kde p j e 0, 1, 2 nebo 3;

Χ_χ a X₂ jsou oba vodík, nebo dohromady tvoří =0 nebo =S; každý R_x je nezávisle vybrán ze skupiny tvořené skupinami:

(1) jednoduchá vazba;

(2) -Z -S(0) -Z ;

XX <3 X2 '

Z -C(O)-Z

XX 12

Z -C(S)-Z

XX X2

-0-Z ;

Z -S-Z ;

XX 12 ⁹ (3) (4) (5) -Z (6) nebo (7) -Z -0-C(0)-Z

XX X2 (8) -Z -C(O)-O-Z ;

Z , Z a Z : a ’ a io (1) jsou každý nezávisle vodík nebo Z_g;

(2) Z₇ a Z₈ nebo Z_g a Ζ_χθ mohou být dohromady alkylen nebo alkenylen doplňující 3- až 8-členný nasycený nebo nenasycený kruh tvořený s atomy, na které jsou navázány, kde tento kruh může být nesubstituovaný nebo substituovaný

Z nebo Z

7 S spolu se Ζ_χθ mohou být dohromady alkylen nebo alkenylen doplňující 3- až 8-členný nasycený nebo nenasycený kruh tvořený s atomy dusíku, na které jsou navázány, kde tento kruh může být nesubstituovaný nebo substituovaný Ζ_χ, Z₂ a Z₃;

(3)

162

Z a Z jsou každý nezávisle: 11 12 ^{J J} (1) jednoduchá vazba;

(2) alkylen;

(3) alkenylen; nebo (4) alkynylen;

Z je:

X3 ^J (1) jednoduchá vazba;

(2) -Z -S(0) -Z ;

xx q x2' (3) -Z -C(O)-Z ;

XX X2 ¹ (4) -Z -C(S)-Z :

(5) -Z -0-Z ;

(6) -Z -S-Z ;

(7) -Z -O-C(O)-Z ;

(8) -Z_ii-C(O)-O-Z_i2;

(9) -C(NR_i3)-;

(10) -(CHR_i4)-; nebo (11) -C(C(R_i4)₂)

2. Sloučenina podle nároku 1, kde p je 0 nebo 1 a každý R₁ je nezávisle vybrán ze skupiny skládající se z vodíku, halogenu, alkylu nebo alkoxy skupiny.

3. Sloučenina podle nároku 1, kde R₂ je vodík.

4. Sloučenina podle nároku 1, kde R₃ je vodík, alkyl, -Z₄R_s nebo -Z -NR R .

X3 *7 ©

5. Sloučenina podle nároku 1, kde R₄ je vodík.

6. Sloučenina podle nároku 1, kde R_s je arylová skupina, která je substituovaná Z , Z₂ a jednou nebo více skupinami Z₃.

7. Sloučenina podle nároku 1, kde Χ_χ a X₂ tvoří dohromady =0 nebo =S.

163

8. Způsob léčby onemocnění asociovaných s protein-tyrosin kinasou vyznačující se tím, že obsahuje krok podání účinného množství alespoň jedné sloučeniny podle nároku 1 jedinci, který potřebuje takovou léčbu.

9. Způsob podle nároku 8vyznačující se tím, že uvedeným onemocnění asociovaným s protein-tyrosin kinasou je rejekce transplantátu.

10. Způsob podle nároku 8vyznačující se tím, že uvedeným onemocnění asociovaným s protein-tyrosin kinasou je revmatoidní artritida.

11. Způsob podle nároku 8vyznačující se tím, že uvedeným onemocnění asociovaným s protein-tyrosin kinasou je roztroušená sklerosa.

12. Způsob podle nároku 8vyznačující se tím, že uvedeným onemocnění asociovaným s protein-tyrosin kinasou je zánětlivé střevní onemocnění.

13. Způsob podle nároku 8vyznačující se tím, že uvedeným onemocnění asociovaným s protein-tyrosin kinasou je lupus.

14. Způsob podle nároku 8vyznačující se tím, že uvedeným onemocnění asociovaným s protein-tyrosin kinasou je reakce štěpu proti hostiteli.

15. Způsob podle nároku 8vyznačující se tím, že uvedeným onemocnění asociovaným s protein-tyrosin kinasou je hypersensitivita zprostředkovaná T-buňkami.

• ·

164* ·· ·· · · ·· • · · · · · » · · · ·

16. Způsob podle nároku Svyznačující se tím, že uvedeným onemocnění asociovaným s protein-tyrosin kinasou je psoriasa.

17. Způsob podle nároku 8vyznačující se tím, že uvedeným onemocnění asociovaným s protein-tyrosin kinasou je Hashimotova thyreoiditida.

18. Způsob podle nároku 8vyznačující se tím, že uvedeným onemocnění asociovaným s protein-tyrosin kinasou je syndrom Guillain-Barreho.

19. Způsob podle nároku 8vyznačující se tím, že uvedeným onemocnění asociovaným s protein-tyrosin kinasou je zhoubný nádor, ve kterém je kinasa náležící do Src-rodiny aktivována nebo nadměrně exprimována, nebo ve kterém aktivita kinasy náležící do Src-rodiny usnadňuje růst nádoru nebo jeho přežívání.

20. Způsob podle nároku 8vyznačující se tím, že uvedeným onemocnění asociovaným s protein-tyrosin kinasou je kontaktní dermatitida.

21. Způsob podle nároku 8vyznačující se tím, že uvedeným onemocnění asociovaným s protein-tyrosin kinasou je alergické onemocnění.

22. Způsob podle nároku Svyznačující se tím, že uvedeným onemocnění asociovaným s protein-tyrosin kinasou je asthma.

23. Způsob podle nároku 8vyznačující se tím, že uvedeným onemocnění asociovaným s protein-tyrosin kinasou je • ·

165 ischemické nebo reperfusní poškození.

24. Způsob podle nároku 8vyznačující se tím, že uvedeným onemocnění asociovaným s protein-tyrosin kinasou je atopická dermatitida.

25. Způsob podle nároku 8vyznačující se tím, že uvedeným onemocnění asociovaným s protein-tyrosin kinasou je alergická rhinitida.

26. Způsob podle nároku 8vyznačující se tím, že uvedenou protein-tyrosin kinasou je Lek.

27. Způsob podle nároku 8vyznačující se tím, že uvedenou protein-tyrosin kinasou je Fyn.

28. Způsob podle nároku 8vyznačující se tím, že uvedenou protein-tyrosin kinasou je Lyn.

29. Způsob podle nároku 8vyznačující se tím, že uvedenou protein-tyrosin kinasou je Hek.

30. Způsob podle nároku 8vyznačující se tím, že uvedenou protein-tyrosin kinasou je Fgr.

31. Způsob podle nároku 8vyznačující se tím, že uvedenou protein-tyrosin kinasou je Src.

32. Způsob podle nároku 8vyznačující se tím, že uvedená sloučenina vzorce I nebo její sůl je podána simultáně nebo sekvenčně s protizánětlivým, antiproliferačním, chemoterapeutickým, imunosupresivním činidelem nebo inhibitorem

PTK jiným než je sloučenina vzorce I nebo její sůl.

166*

33. Způsob podle nároku 32 vyznačuj ící se tím, že uvedená sloučenina vzorce I nebo její sůl je podána s jedním nebo více z následujících činidel: jiného inhibitoru PTK; cyklosporinu A; CTLA-4Ig; protilátek vybraných z anti-ICAM-3, anti-IL-2 receptor (Anti-Tac), anti-CD45RB, anti-CD2, anti-CD3 (OKT-3), anti-CD4, anti-CD80, anti-CD86, monoklonální protilátky OKT3; činidel blokujících interakci mezi CD40 a gp39; fúsních proteinů připravených z CD40 a gp39; inhibitorů funkce NF-kappa B buněk; nesteroidních protizánětlivých léčiv (NSAID); steroidů; sloučenin zlata; antiproliferativních činidel; FK506 (tacrolimus, Prograf); mykofenolatmofetilu; cytotoxických léků; inhibitorů TNFa; protilátek proti TNFa nebo solubilních receptorů pro TNF;

a rapamycinu (sirolimus nebo Rapamun) nebo jejich derivátů.

34. Způsob léčby onemocnění zprostředkovaných T-buňkami vyznačující se tím, že obsahuje krok podání účinného množství alespoň jedné sloučeniny podle nároku 1 jedinci, který potřebuje takovou léčbu.

35. Způsob podle nároku 34 vyznačuj ící se tím, že je inhibována aktivace T buněk.

36. Farmaceutický prostředek pro léčbu onemocnění asociovaných s protein kinasou vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelné vehikulum nebo ředidlo a alespoň jednu sloučeninu podle nároku 1.

37. Sloučenina podle nároku 1, kde Ζ_χ3 je:

(1) vodík nebo Z_g, kde Z₆ je (i) alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkenyl, cykloalkenylalkyl, aryl, aralkyl, alkylaryl, cykloalkylaryl, heterocyklus nebo heterocykloalkyl; (ii) skupina (i), která je substituovaná jednou nebo více stejnými nebo různými skupinami (i); nebo (iii) skupina (i) nebo (ii), která je substituovaná jednou nebo více z následujících skupin (2) až (16), definice Ζ_χ, Z₂ a Z₃ (2) -OH nebo -OZ₆;

(3) -SH nebo -SZ ;

o (4) -C(O) H, -C(O) Z^ nebo -O-C(O) Z ;

C£ C£ 6 G[ O (5) -SO H nebo -S(O) Z ;

(6) halogen;

(7) kyan;

(8) nitro;

• ·

161 (9) -Z₄-NZ₇Z_a;

(10) -Z₄-N(Z₉)-Z_s-NZ₇Z_s;

(11) -Z -N(Z )-Z Z;

4 X O 5 6 (12) -Z -N(Z )-Z -H;

(13) oxo;

(14) -O-C(O)-Z_g;

(15) jakékoliv dvě ze skupin Ζ_χ, Z₂ a Z₃ mohou být dohromady alkylen nebo alkenylen doplňující 3- až 8-členný nasycený nebo nenasycený kruh tvořený s atomy, na které jsou navá z ány; nebo (16) jakékoliv dvě ze skupin Ζ_χ, Z_a a Z₃ mohou být dohromady -O-(CH ) -0-;

2 <g[

Z₄ a Z_s jsou každý nezávisle:

(1) -NO₂;

(2) -COOalkyi; nebo (3) -COOaryl;

Ζ_χ, Z₂ a Z₃ jsou každý nezávisle:

(1) vodík nebo R_g;

(2) -Z -R ; nebo (3) -Z (1) jsou každý nezávisle vodík nebo R_g;

(2) mohou spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány, doplňovat 3- až 8-členný heterocyklický kruh, kde tento kruh může být nesubstituovaný nebo substituovaný Ζ_χ, Z₂a Z₃, kde uvedený kruh může být volitelně fúzován na benzenový kruh, který je sám nesubstituovaný nebo substituovaný Z.

R a R 11 12 (1) (2) jsou každý nezávisle vodík nebo R_g;

R₇ a R_g mohou být dohromady alkylen nebo alkenylen doplňující 3- až 8-členný nasycený nebo nenasycený kruh tvořený s atomem dusíku, na který jsou navázány, kde tento kruh může být nesubstituovaný nebo substituovaný Z , Z a Z₃;

(3) jakékoliv dva z R_g, R_io a R mohou být dohromady alkylen nebo alkenylen doplňující 3- až 8-členný nasycený nebo nenasycený kruh tvořený s atomy dusíku, na které jsou navázány, kde tento kruh může být nesubstituovaný nebo substituovaný Z , Z₌ a Z₃;

R ne:

13 ^J (1) kyan;

• ·

160 «· ···· ·· • «· · · · · · • ·· · ♦ · ♦ · (2) nitro;

(3) -NH₂;

(4) -NHOalkyl;

(5) -OH;

(6) -NHOaryl;

(7) -NHCOOalkyl;

(8) -NHCOOaryl;

(9) -NHSO_, alkyl;

(10) -NHSO^aryl;

(11) aryl;

(12) heteroaryl;

(13) -Oalkyl; nebo (14) -Oaryl;

R je:

(1) vodík nebo R , kde R_g je vybrán ze skupiny zahrnující následující skupiny: alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkenyl, cykloalkenylalkyl, aryl, aralkyl, heterocyklus nebo heterocykloalkyl, kde každá tato skupina může být nesubstituovaná nebo substituovaná Ζ_χ, Z₂ a jednou nebo více skupinami Z₃;

(2) -OH nebo -OR ;

(3) -SH nebo -SR_g;

(4) -C(0) H, -C(0) R nebo -0-C(0) R , kde q je 1 nebo 2;

(5) -SO H nebo -S(0) R :

3 G£ 6 (6) halogen;

(7) kyan;

(8) nitro;

(9) -Z -NR R ;

(10) -Z -N(R )-Z -NR R ;

4 S 5 1O 11' (11) -Z -N(R )-Z R ;

4 12 5 6' (12) -P(O)(OR_g)₂;

(13) jakékoliv dvě skupiny R mohou být dohromady alkylen nebo

159* alkenylen doplňující 3- až 8-členný nasycený nebo nenasycený kruh tvořený s atomy uhlíku, na které jsou navázány, kde tento kruh může být nesubstituovaný nebo substituovaný Ζ_χ, Z₂ a Z₃;

(14) jakékoliv dvě skupiny R mohou tvořit, s atomy uhlíku, na které jsou navázány, heterocyklickou skupinu, která je nesubstituované nebo substituovaná Ζ_χ, Z₂ a Z₃;

a R₃ jsou každý nezávisle vybrány z:

1. Benzothiazolová sloučenina vzorce I nebo její sůl:

kde p j e 0, 1, 2 nebo 3;

Χ_χ a X₂ jsou oba vodík, nebo dohromady tvoří =0 nebo =S;

každý R je nezávisle vybrán ze skupiny tvořené skupinami:

2-[(1-hydroxy-cyklopropylkarbonyl)amino] -N-(2-chlor-6-methylfenyl)-6-benzothiazolkarboxamid.