[go: up one dir, main page]

CZ20001613A3 - Způsob výroby oxazolidinonů - Google Patents

Způsob výroby oxazolidinonů Download PDF

Info

Publication number
CZ20001613A3
CZ20001613A3 CZ20001613A CZ20001613A CZ20001613A3 CZ 20001613 A3 CZ20001613 A3 CZ 20001613A3 CZ 20001613 A CZ20001613 A CZ 20001613A CZ 20001613 A CZ20001613 A CZ 20001613A CZ 20001613 A3 CZ20001613 A3 CZ 20001613A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
alkyl
phenyl
fluoro
defined above
Prior art date
Application number
CZ20001613A
Other languages
English (en)
Inventor
Bruce A. Pearlman
Original Assignee
Pharmacia & Upjohn Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22057971&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ20001613(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pharmacia & Upjohn Company filed Critical Pharmacia & Upjohn Company
Publication of CZ20001613A3 publication Critical patent/CZ20001613A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/04—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reaction of ammonia or amines with olefin oxides or halohydrins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
    • C07C251/24—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Způsob výroby oxazolidinonů
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy farmakologicky účinných oxazolidinonů a různých meziproduktů, které se v tomto způsobu používají.
Dosavadní stav techniky v Odborníkům jsou dobře známé různé 5-acetamidomethyloxazolidinony jako farmakologicky užitečné antibakteriální látky. Odborníkům jsou také dobře známé různé metody přípravy těchto terapeuticky účinných prostředků.
US patenty US 5,164,510, 5,182,403 a 5,225,565 popisují 5'-indolinyloxazolidinony, 3-(5'-indazolyl)exazolidinony, 3-(kondenzované jádro substituováno) fenyloxazolidinony, což jsou užitečné antibakteriální látky.
US patenty 5,231,188 a 5,247,090 popisují různé tricyklické oxazolidinony [6.5.5] a [6.6.5] s kondenzovaným jádrem užitečné jako antibakteriální látky.
Mezinárodní publikace W093/09103 popisuje mono- a di-halofenyloxazolidinonové antibakteriální látky, které jsou pro svoje antibakteriální působení užitečné jako farmaceutické prostředky.
Dřívější technické postupy výroby oxazolidinonů zahrnovaly kondenzaci aromatického karbamátu s trojuhlíkovým činidlem neobsahujícím dusík, aby se získal jako meziprodukt oxazolidinon s hydroxymethylovým substituentem na 5-pozici. Hydroxyl musí být potom nahrazen skupinou acetamido*, aby se tak získaly farmakologicky účinné 5-acetamidmethylooxazolidinony. Bylo vyvinuto mnoho variant tohoto v podstatě dvoustupňového postupu.
US patenty 4,150,029, 4,250,318, 4,476,136, 4,340,606 a 4,461,773 popisují n syntézu 5-hydroxymethyloxazolidinonů z aminů (R-NHXi, kde Xi je -H nebo p-toluensulfonyl) a R,S-glycidolu (C#H2-O-C#H-CH2-OH, kde atomy uhlíku označené # jsou spojené vazbou, cyklovány za vzniku epoxidu). Směs enantiomerů vytvořená tímto postupem (znázorněné vzorcem R-NH-CH2-CHOH-CH2.OH) je oddělena frakční krystalizací solí kyseliny mandlové. Enantiomerně čistý R-diol je potom přeměněn na odpovídající 5R-hydroxymethyl-substituovaných oxazolidinonů kondenzací s
diethylkarbonátem za přítomnosti methoxidu sodného. Tyto 5R-hydroxymethyl-substituované oxazolidinony musí být v dalším stupni aminovány.
J. Med. Chem., 32, 1673 (1989), Tetrahedron 45, 1323 (1989) a US patent 4,948,801 popisují metodu výroby oxazolidinonů, která zahrnuje reakci isokyanátu (R-N=C=O) s (R)-glycidylbutyrátem za přítomnosti katalytického množství komplexu bromid lithný—tributylfosfinoxid, aby se vyrobil odpovídající 5R-butyryloxymethyl-substituovaný oxazolidinon. Tato metoda se realizuje při teplotě 135 - 145°C. Butyrátester je potom v následujícím stupni hydrolyzován, aby se získal 5R-hydroxymethyl-substituovaný oxazolidinon. 5R-hydroxymethyl-substituovaný oxazolidinon musí být potom v následujícím stupni aminován.
Abstracts of Papers (Výtahy z referátů), 206th National Meeting of the American Chemical Society,(206. celostátní konference Americké chemické společnosti), Chicago, IL, srpen 1993; American Chemical Society: Washington, DC, 1993; ORGN 089; J. Med. Chem. 39, 673, (1996); J. Med. Chem. 39, 680 (1996); Mezinárodní publikace W093/09103, W093/09103, WO95/07271 a WO93/23384; OCT applications PCT/US95/12751 a PCT/US95/10992; Abstracts of Papers (Výtahy z referátů), 35th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (35. mezivědní konference o antimikrobiálních přípravcích a chemoterapii), San Francisco, CA, září 1995; American Society for Microbiology (Americká společnost pro mikrobiologii): Washington, DC, 1995; Abstract No. F208; Abstracts of Papers (Výtahy z referátů), 35th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (35. mezivědní konference o antimikrobiálních přípravcích a chemoterapii), San Francisco, CA, září 1995; American Society for Microbiology (Americká společnost pro mikrobiologii): Washington, DC, 1995; Abstract No. F207; 35th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (35. mezivědní konference o antimikrobiálních přípravcích a chemoterapii), San Francisco, CA, září 1995; American Society for Microbiology (Americká společnost pro mikrobiologii): Washington, DC, 1995; Abstract No. F206; 35th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (35. mezivědní konference o antimikrobiálních přípravcích a chemoterapii), San Francisco, CA, září 1995; American Society for Microbiology (Americká společnost pro mikrobiologii): Washington, DC, 1995; Abstract No. F227; popisují reakci karbamátu s n• ·· ·· ···· ·· · · ···· · · · · · · · ··· · · · 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 99 9 99 99
-butylem lithným, diisopropylamidem lithným nebo hexamethyldisilazidem lithným při teplotě -78°C až -40°C načež následuje glycidylbutyrát při -78°C a poté ohřev na 20 až 25°C, aby se vytvořily 5R-hydroxymethyl-substituované oxazolidinony, kde je ester v průběhu reakce rozštěpen. 5R-hydroxymethyl substituovaný oxazolidinon musí být potom v dalším stupni aminován.
Mezinárodní publikace WO95/07271 popisuje amonolýzu 5R-hydroxymethyl-substituovaných oxazolidinonů.
US patent 4,476,136 popisuje metodu přeměny 5-hydroxymethyl-substituovaných oxazolidinonů na odpovídající 5(S)-aminomethyl-substituované oxazolidinony (VII), který zahrnuje působení methan-sulfonylchlúridem následovaným ftalimidem draselným následovaným hydrazinem.
J. Med. Chem., 32, 1673 (1989), a Tetrahedron 45, 1323 (1989) popisuje metodu přeměny 5-hydroxymethyl-substituovaných oxazolidinonů na odpovídající 5(S)> -acetamidomethyl-substituované oxazolidinony, který zahrnuje působení methansulfonylchloridem nebo tosylchloridem, po němž následuje azid sodný, dále následuje tri methy Ifosfit nebo oxid platičítý/vodík, za kterým následuje acetanhydrid nebo acetylchlorid, aby se získal požadovaný 5(S)-acetamidomethyl-substituovaný oxazolidinon.
Prozatímní US přihláška vynálezu číslo 60/015,499 popisuje postup přípravy meziproduktů 5-hydroxymethyl-substituovaných oxazolidinonů, které jsou užitečné při přípravě farmakologicky účinných 5(S)-acetamidomethyloxazolidinonů. Dále popisuje postup přeměny 5-hydroxymethyl-substituovaných oxazolidinonových meziproduktů na
5-aminomethyl-substituovaných oxazolidinonových meziproduktů, které mohou být acetylovány, aby se vytvořily farmakologicky účinné 5(S)-acetamidomethyl-substituované oxazolidinony.
J. Med. Chem., 33, 2569 (1990) popisuje kondenzaci isokyanátu s racemickým glycidylazidem, aby se vytvořil racemický 5-azidomethyl-substituovaný oxazolidinon. K přeměně racemického 5-azidomethyl-substituovaného oxazolidinonů na racemický 5-acetamidomethyl-substituovaný oxazolidinon, který má antibiotickou účinnost, je potřeba dvou dalších kroků. Vynález přeměňuje v jednom kroku isokyanáty na (S)-enantiomer
• · · ·· · ·· ·· • · · · · · · • · · · · · ·
acetamidomethyl-substituovaných oxazolidinonů, které mají větší antibiotickou účinnost než racemáty
US patent 5,332,754 uvádí (sioupec 2, řádek 14 až 32), že racemický oxazolidinon CH2-NH-Ac může být syntezován v jednom kroku kondenzací karbamátu s racemickým glycidylacetamidem „za přítomnosti nějaké zásady“, například aminu, hydroxidu alkalického kovu, alkoxidu alkalického kovu a tak podobně“ a že se „dává přednost tomu provádět tuto reakci ohřevem...nejlépe při teplotě mezi 90°C a 110°C“ (sloupec 4, řádky 44 až 56) Důkazy ukazují, že za těchto podmínek dochází k novému uspořádání na požadovaný produkt.Tento patent neuvádí v příkladech žádné výtěžky nebo popis tohoto způsobu. Příklady provedení vynálezu nepopisují jednostupňový způsob, nýbrž vícestupňové postupy, které jsou odborníkům v tomto oboru známé, a které zahrnují mesylaci 5-hydroxymethyl-substituovaného oxazolidinonů, po které následuje vytěsnění azidu, hydrogenace a acetylace aminu. Zvláště viz příklady 59 až 63. Vynález se liší v tom, že ke kontaktu mezi karbamátem (IX) a epoxidem (VIIIB) dochází za podmínek je značně potlačeno konkurenční přeuspořádání na nežádoucí vedlejší produkty.
V Tetrahedron Letters, 37, 7937-40 (1996) se popisuje sled syntézy S•glycidylacetamidu (R2 = -NHAc) a metodu kondenzace karbamátu s 1,1 ekvivalenty nbutyl lithia (THF, -78°C), za kterou následují 2 ekvivalenty S-glycidylacertamidu, aby se tak získal odpovídající 5S-acetamidomethyl- substituovaný oxazolidinon. Vynález se liší vtom, že kontakt mezi karbamátem (IX) a S-glycidylacetamidem se realizuje za přítomnosti bází alkoxidu lithného nebo karbamát (IX) je v kontaktu s S-chlorhydrinacetamidem (Vlil) nebo S-chlorcetátacetamidem (VIIIC) nebo isokyanát (XIV) je v kontaktu s S-chlorhydrinacetamidem (VIIIA).
US patent 3,654,298 popisuje syntézu 5-alkoxymethyl-3-aryl-substituovaných oxazolidinonů cyklizací chlorkarbamátu indukovanou ethoxidem sodným. Vynález se liší v tom, že substituentem v 5. pozici je acylamino.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je (S)-sekundární alkohol obecného vzorce (VIIIA), (S)-epoxid obecného vzorce (VIIIB), (S)-ester obecného vzorce (VIIIC), (S)-chráněný alkohol obecného vzorce (IVA), (S)-ftalamidalkohol obecného vzorce (IVC) a (S)5 • ·· ·· ···· ·· ·· ···· 9 9 9 9 9 9 9 • 99 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 9 9 9 Μ 99
-ftalamidalkohol obecného vzorce (IVD) a (S)-imin glydidylaminu obecného vzorce (IVB), (S)-meziprodukt obecného vzorce (XV) a meziprodukt (S)-oxazolidinonu obecného vzorce (XVI).
Rovněž je popisován způsob přípravy (S)-3-uhlíkového aminoalkoholu vzorce (V), který obsahuje (1) spojení nedusíkového aduktu vzorce (I) s vodným amoniakem (II) za přítomnosti (S)-chráněného epoxidu vzorce (III) a (2) spojení reakční směsi z kroku (1) s kyselinou.
Dále se popisuje způsob přípravy (S)-3-uhlíkového aminoalkoholu vzorce (V), který zahrnuje (1) spojení ftaiamidu vzorce (VI) s (S)-chráněným epoxidem vzorce (III) za přítomnosti ftaiamidu draselného v DMF (dimethylformamidu) nebo DMAC (dimethylacetamidu), aby se získal (S)-ftalamidalkohol obecného vzorce (IVC) a (2) spojení produktu z kroku (1) s vodnou kyselinou.
Navíc je popsán způsob přípravy sekundárního alkoholu obecného vzorce (VIIIA), který zahrnuje (1) spojení (S)3-uhlíkový aminoalkohol vzorce (V) s acylačním činidlem a tri(alkyl)aminem.
Je popsán způsob výroby (S)-oxazolidinon-CH2-NH-CO-RN vzorce (X), který zahrnuje spojení karbamátu vzorce (IX) s okysličovaným amino činidlem vybraným ze skupiny skládající se z (S)-sekundárního alkoholu obecného vzorce (VIIIA), (S)-epoxidu obecného vzorce (VIIIB) nebo (S) esteru obecného vzorce (VIIIC) za přítomnosti kationtů lithia a báze, jejíž konjugovaná kyselina má pKa větší než asi 8.
Rovněž je popisován způsob výroby (S)-oxazolidinon-CH2-NH-CO-RN vzorce (X), který obsahuje (1) spojení karbamátu vzorce (IX) s ftalamidalkoholem obecného vzorce (IVC) nebo ftalamidepoxidem obecného vzorce (IVD) v přítomnosti kationtů lithia a báze, jejíž konjugovaná kyselina má pKa větší než asi 8, (2) spojení produktu z kroku (1) s vodnou kyselinou, (3) spojení reakční směsi z kroku (2) s anhydridem kyseliny vzorce O(CO-Rn)2 nebo halogenid kyseliny vzorce Rn-CO-X* a tri(alkyl)amin, kde alkyl je C1 C5.
Dále je popisován způsob výroby (S)-R0xa-KRUH-CH2-NH-CO-RN vzorce (X), který zahrnuje (1) spojení karbamátu ze vzorce (IX) se sloučeninou vybranou ze skupiny skládající se z (S)-chráněný alkohol obecného vzorce (IVA) nebo (S)-3-uhlíkový chráněný epoxid obecného vzorce (IVB) v přítomnosti kationtů lithia a báze, jejíž ·· ► 4 ·· ···· ·· ·· • · · · · · · •9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
4 99 99 konjugovaná kyselina má pKa větší než asi 8, aby se vytvořil (S)-chráněný oxazolidinon ze vzorce (2) obsahující reakční směs z kroku (1) svodnou kyselinou, aby se vytvořil (S)-oxazolidinon s volnou aminoskupinou vzorce (XIII) a (3) spojení produktu z kroku (2) s acylačním činidlem vybraným ze skupiny skládající z anhydridu kyseliny vzorce O(CORn)2 nebo halogenidu kyseliny vzorce RN-CO-X4 a kde Rn je tak jak byl definován výše a tri(alkyl)aminu, kde alkyl je C1 - C5, kde Roxa je takový, jak byl definován výše.
Dále je popisován způsob výroby (S)-ROxa-KRUH-CH2-NH-CO-RN vzorce (X), který zahrnuje (1) spojení karbamátu vzorce (IX) v přítomnosti kationtů lithia a báze, jejíž konjugovaná kyselina má pKa větší než asi 8, aby se vytvořil (S)-oxazolidin s volnou aminoskupinou ze vzorce (XIII) a (2) acylování (S)-oxazolidinonu s volnou aminoskupinou (XIII) acylačním činidlem vybraným ze skupiny skládající z anhydridu kyseliny vzorce O(CO-RN)2 nebo halogenidu kyseliny vzorce RN-CO-X4 a tri(alkyl)aminu, kde alkyl je C1 - C5.
Vynález zahrnuje jak nové meziprodukty a způsoby užitečné při výrobě komerčně cenných oxazolidinonových antibiotik vzorce (X). Jedním z nových způsobů je uveden v tabulce D a je to reakce karbamátu (IX) buď s nějakým (S)-sekundárním alkoholem (VIIIA) nebo (S)-epoxidem (VIIIB) nebo (S)-esterem (VIIIC), aby se vytvořil odpovídající farmakologicky účinný (S)-oxazolidinon-CH2-CO-R-i(X). Druhý způsob sloužící k vytvoření farmakologicky účinného (S)-oxazolidinon-CH2-CO-Ri (X) je uveden v tabulce H a zahrnuje reakci isokyanátu (XIV) s (S)-sekundárním alkoholem (VIIIA), aby se dostal (S)-meziprodukt (V), který je potom rychle přeměněn na farmakologicky účinný (S)-oxazolidinon-CH2-CO-Ri(X).
Tři fragmenty obsahující uhlík a dusík (S)-sekundární alkohol (VIIIA), (S)-epoxid (VIIIB) a (S)-ester (VIIIC) je možno vyrobit dvěma odlišnými způsoby. Tento fragment vytváří dva atomy uhlíku vedle sebe oxazolidinonového jádra, ke kterým je připojen uhlíkový atom metylenu jakož i atom dusíku připojený k metylenové skupině. Tyto tři fragmenty obsahující uhlík dusík jsou vyrobeny podle způsobů uvedených v tabulce C.
Tabulka A popisuje způsob přípravy (S)-3-uhlíkového aminoalkoholu (V) z (S)-X2 epoxidu (III) za použití aduktu neobsahujícího dusík (I) a amoniak (II) jako zdroj dusíku. V (S)-X2epoxidu (III) a jiných sloučeninách podle vynálezu # uvádí, že atomy označené (#) se na sebe váží a výsledkem je vytvoření kruhu (epoxid). Pro (S)-X2 epoxidy (III) je * ·Φ φφ · · • φφ φφφ 111 ΦΦ ** φφφφ ΦΦ • · · φφφφ • φ · φφφφ φφφ φφφφ φφ φ ·1 φφ výhodné, aby Χ2 byl -Cl. (S)-X2 epoxidy (lil) jsou buď odborníkům v tomto oboru známé nebo mohou být rychle připraveny ze sloučenin, které jsou odborníkům známé na základě známých metod. Pro adukt neobsahující dusík (I) je výhodné, aby Xo byl 4>;výhodnější je, aby Xo by! -φ. Výhodná je reakce bezdusíkového aduktu (I), amoniaku (II) a (S)-X2 epoxidu (III), tak jak je uvedeno v příkladech 1 a 14. Je třeba si povšimnout, že začíná-li se enantiomericky čistým (S)-X2 epoxidem (III), dostane se potom enantiomericky čistý (S)-chráněný alkohol (IVA). Absolutní konfigurace atomu uhlíku ve farmakologicky užitečném produktu (S)-oxazolidinon-CH2-CO-Ri (X) je „S“ a je tudíž lepší začít s enantiomericky čistým (S)-X2epoxidem (lil) a obdržet potom enantiomericky čistý (S)-chráněný alkohol (IV), viz tabulka A. V tabulkách a patentových nárocích „* “ jako -C* (a)(b)- v horním indexu uvádí, že asymetrický atom uhlíku má odpovídající enantiomerickou konfiguraci (S)-, takže jakmile se tento atom uhlíku stane součástí (S)-oxazolidinon-CH2-CO-Ri (X), je to ten správný enantiomer. Jestliže se zahájí kterákoli z chemických sekvencí způsobu podle vynálezu opticky nečistou (racemickou) formou spíše než enantiomericky čistou formou, je odborníkovi znalému této techniky zřejmé, že získaným produktem budou odpovídající opticky nečisté (racemické) formy.
(S)-chráněný alkohol obecného vzorce (IVA) je potom uveden do styku s kyselinou za vzniku (S)-3-uhlíkového aminoalkoholu obecného vzorce (V). Kritická není ani povaha, síla ani množství kyseliny. S výhodou by měla mít kyselina pKa menší než 4. Nezáleží na tom, zda je kyselina organická nebo anorganická. (S)-3-uhlíkový aminoalkohol se stává kationem a neprotonová část této kyseliny je anion. Například jestliže je tato směs okyselena kyselinou sírovou, dostane se (S)-3-uhlíkový aminoalkohol (V) jako sulfátová sůl. Povaha tohoto anionu není důležitá.
V tabulce B se popisuje způsob přípravy požadovaného (S)-3-uhlíkového aminoalkoholu vzorce (V) z toho stejného (S)-X2 epoxidu (III), avšak za použití aduktu obsahujícího dusík (VI). V této situaci není potřeba žádného amoniaku (II). V závěrečném kroku tohoto způsobu, kde produkt z kroku jedna je uveden do styku s vodnou kyselinou, se dává přednost tomu, aby kyselinou byla kyselina chlorvodíková, kyselina jodovodíková nebo kyselina sírová nebo kyselina p-toluensulfonová.
V tabulce C se popisuje způsob přeměny (S)-3-uhlíkového aminoalkoholu vzorce (V) na odpovídající (S)-sekundární alkohol vzorce (VIIIA), (S)-epoxid obecného vzorce
Φ φφ φ · φφφφ φφ φφ • ΦΦΦ φφ φ · · φ φ φ φφ φφ φ φφφφ ·· ΦΦΦ φφ φφ φφ · ΦΦΦ ΦΦΦ ·Φ·Φ
ΦΦΦΦ· φφ «ί φ « · · (VIIIB), (S)-ester obecného vzorce (VIIIC) a přeměna (S)-sekundárního alkoholu obecného vzorce (VIIIA) na odpovídající (S)-epoxid obecného vzorce (VIIIB) a (S)-ester obecného vzorce (VIIIC). Aby se přeměnil (S)-3-uhlíkový aminoalkohol vzorce (V) na odpovídající (S)-sekundární alkohol obecného vzorce (VIIIA), (S)-3-uhiíkový aminoalkohol (5) se nechá reagovat s odpovídajícím acylačním činidlem, například s acylhalogenidem nebo acylanhydridem za podmínek acylační reakce, která je odborníkům v tomto oboru známá, viz příklad 2. S výhodou je acylační činidlo vybráno ze skupiny sestávající z anhydridu kyseliny se vzorcem Rn-CO-X4, kde X4 je -Cl nebo Br a tri(alkyl)amin, kde alkyl je C1-C5. Výhodněji je acylačním činidlem acylanhydrid a dále acylanhydridem je acetanhydrid.
Alternativně může být získán (S)-epoxid obecného vzorce (VIIIB) reakcí (S)-esteru obecného vzorce (VIIIC) s bázemi, například natrium-methoxidem a karbonát/methanolem draselným. Rovněž (S)-3-uhlíkový aminoalkohol vzorce (V) může být přeměněn na odpovídající (S)-ester obecného vzorce (VIIIC) reakcí s acetanhydridem v pyridinu, viz příklad 3. (S)-epoxid je možno vyrobit z odpovídajícího (S)-sekundárního alkoholu (VIIIA) reakcí st-butoxidem draselným v THF (tetrahydrofuranu) při teplotě -20 °C, viz příklad 11. Další (S)-sekundární alkohol (Vlil), může být přeměněn na odpovídající (S)-ester (VIIIC) reakcí s acylačními činidly, které byly probrány výše. Pro (S)-ester je s výhodou Rn -CO-CH3. V tabulce D se popisuje způsob reakce karbamátu vzorce ROxa-NH-CO-O-CH2-Xi (IX) buď s (S)-sekundárním alkoholem (VIIIA), (S)-epoxid (VIIIB) nebo (S)-esterem (VIIIC), aby se získal odpovídající (S)oxazolidinon-CH2-CO-Ri (X). Karbamáty (IX) jsou odborníkům v tomto oboru známé, nebo mohou být snadno připraveny ze známých sloučenin pomocí známých metod. S výhodou X1 je -H. Roxa je fenyl substituovaný jedním -F a jednou substituovanou amino skupinou. Substituované aminoskupiny zahrnují 4-(benzyloxykarbonyl)-1'-piperazinyl, 4-morfolinyl a 4-hydroxyacetylpiperazinyl. S výhodou je ROxa 3-fluor-4-[4-(benzyloxykarbonyl)-1-piperazinyl]fenyl nebo 3-fluor-4-(4-morfolinyl)fenyl. Karbamát (IX) a uvedená tříuhlíková jednotka (VIIIA, VIIIB nebo VIIIC) se nechá reagovat stykem reagenčních činidel s bází. Její povaha není kritická, pokud je dostatečně silná, aby deprotonizoval karbamát (IX). Operabilní báze jsou ty, jejichž konjugovaná kyselina má
pKa větší než přibližně 8. K výhodným bázím patří sloučeniny vybrané ze skupiny sestávající z:
alkoxy sloučenin s jedním až sedmi atomy uhlíku, karbonátu, methylových, sek.butylových a T-butylových karbanionů, tri(alkyl)aminů, kde alkylová skupina obsahuje od 1 do 4 atomů uhlíku, konjugované báze karbamátu (II),
DBU,
DBN,
N-methyl-piperidinu,
N-methylmorfolinu,
2,2,2-trichlorethoxidu a
CI3C-CH2-O'; nejlepší jsou báze, kde báze je alkoxy se čtyřmi nebo pěti atomy uhlíku. S výhodou jsou alkoholové báze se čtyřmi nebo pěti atomy uhlíku ř-amylát nebo ř-butoxid. Je možno použít sodíkové nebo draslíkové báze v kombinaci se solí lithia, například chloridu lithného nebo bromidu lithného a vytvářet tak in šitu kation lithia a bázi. Povaha tohoto rozpouštědla není kritická. Koperabilním rozpouštědlům patří cyklické ethery jako je THF (tetrahydrofuran), amidy jako jsou DMF (dimethylformamid) a DMAC (dimethylacetamid), aminy jako je triethylamin, acetonitril a alkoholy jako je t-amylalkohol a f-butylalkohol. Výběr rozpouštědla závisí na rozpustnosti karbamátu (IX) a tříuhlíkové jednotky (VIIIA, VIIIB nebo VIIIC), tak jak je odborníkům v tomto oboru známo.
Tabulka E popisuje reakci karbamátu (IX) buď s (S)-ftalamidalkoholem (IVC), nebo (S)-ftalamidepoxidem (IVD), aby se tak získal (S)-kruh-ftalamid (XI), který se potom přemění na odpovídající (Sj-oxazolidinon-CFkNH-CO-RN (X) produkt, který má farmaceutickou užitnou hodnotu.
Tabulka F popisuje reakci karbamátu (IX) buď s (S)-chráněným alkoholem (IVA), nebo (S)-iminem glydidylaminu (IVB), aby se získal odpovídající (S)oxazolidinon chráněná sloučenina (XII), která je potom přeměněna na (S)-oxazolidinon s volnou aminoskupinou (XIII), který je poté acetylován, tak jak bylo probíráno výše, aby se vytvořil (S)-oxazolidinon-CH2NH-CO-RN (X) produkt, který má farmaceutickou užitnou
hodnotu. Tyto způsoby jsou stejné jako způsoby vytvořené pro tabulky DaE, nebojsou známé odborníkům v tomto oboru.
Tabulka G popisuje reakci karbamátu (IX) přímo s (S)-3-uhlík aminoalkohol (V), aby se získal (S) oxazolidinon s volnou aminoskupinou ze vzorce (XIII), který je potom acetylován, aby se získal (S)-oxazolidinon-CH2-NH-CO-RN (X). Tyto způsoby se provádějí stejným způsobem jak bylo popsáno výše.
Tabulka H popisuje reakci isokyanátu (XIV) s (S)-sekundární alkoholem (VIIIA), aby se dostal (S)-meziprodukt (XV), který se potom přemění na (S)-oxazolidinon-CH2-NH-CO-Rn (X), viz příklady 6, 8 a 9.
Tabulka I popisuje reakci analogickou k reakci v tabulce E. Zatímco způsob v tabulce E používal karbamát (IX), způsob uváděný v tabulce I používá isokyanát (XIV).
(S)-oxazolidinon-CH2CO-aminy (X) jsou známé jako užitečné antibiotické farmaceutické přípravky.
Níže uvedené definice a vysvětlení se týkají termínů, tak jak jsou používány v celém tomto dokumentu včetně popisu a patentových nároků.
I. konvence pro vzorce a definice proměnných
Chemické vzorce představující různé sloučeniny nebo molekulární fragmenty v popisu a v patentových nárocích mohou navíc k výslovně definovaných strukturním charakteristikám obsahovat proměnné substituenty. Uvedené proměnné substituenty jsou určovány písmenem nebo písmenem, za nímž následuje číselný dolní index, na příklad, „Z? nebo „R“, kde „i“ je celé číslo. Tyto proměnné substituenty jsou buď jednomocné nebo dvojmocné, to znamená, že představují skupinou připojenou ke vzorci jednou nebo dvěma chemickými vazbami. Tak například skupina Zi by představovala dvojmocnou proměnnou, bude-li připojena ke vzorci CH3-C(=Zi)H. Skupiny Rj a Rj by představovaly jednomocné proměnné substituenty, jsou-li připojeny ke vzorci CH3-CH2C(Ri)(Rj)-H. Jsou-li chemické vzorce psány lineárně, tak jak je tomu u vzorců uvedených výše, proměnné substituenty uvedené v závorkách jsou vázány na atom, který předchází bezprostředně nalevo od proměnného substituentu uzavřeného v závorkách. Když jsou dva nebo více za sebou jdoucích proměnných substituentů uvedeny v závorkách, každý ze za sebou jdoucích proměnných substituentů je vázán na
bezprostředně předcházející atom nalevo, který není uzavřen v závorkách. Takže ve výše uvedeném vzorci se váže R) a Rj na předchozí atom uhlíku. Rovněž u každé molekuly se zavedeným systémem číslování atomů uhlíku, jak je tomu u steroidů, jsou tyto atomy uhlíku označeny jako Cj, kde i“ značí celé číslo odpovídající číslu atomu uhlíku. Tak například C6 představuje 6. pozici neboli číslo atomu uhlíku v jádru steroidů, tak jak je to tradičně označováno odborníky v oboru chemie steroidů. Podobným způsobem 'Ήβ představuje proměnný substituent (bud jednomocný nebo dvojmocný) na pozici C6.
Chemické vzorce nebo jejich části psané lineárně představují atomy v lineárním řetězu. Symbol představuje zpravidla vazbu mezi dvěma v tomto řetězu. Tak CH3-OH-CH2CH(Rí)-CH3 představuje 2-substituováno-1-methoxypropanovou sloučeninu. Podobným způsobem symbol = představuje dvojnou vazbu, např. CH2=C(Rj)-O-CH3 a symbol představuje trojnou vazbu, například HCs=C-CH(Rí)-CH2-CH3. Karbonylové skupiny jsou představovány jedním nebo dvěma způsoby: -CO- nebo -C(=O)-, přičemž se dává z důvodu jednoduchosti přednost prvnímu způsobu.
Chemické vzorce cyklických sloučenin (s uzavřeným řetězcem) nebo molekulárních fragmentů mohou být znázorňovány lineárním způsobem pomocí N#=C(CH3)-CH=CCI-CH=C#H s konvencí, že atomy označené hvězdičkou (#) jsou jeden na druhý vázány, což má za následek vytvoření kruhu. Podobným způsobem může být cyklický molekulární fragment 4-(ethyl)-1-piperazinyl znázorněn jako -N#-(CH2)2•N(C2H5)-CH2-C%.
Pevná cyklická struktura (kruhová) zde pro každou sloučeninu definuje orientaci vzhledem k rovině kruhu pro substituenty připojené ke každému z atomů uhlíku pevné cyklické sloučeniny. Pro nasycené sloučeniny, které mají připojeny dva substituenty k atomu uhlíku, který je součástí cyklického systému, -C(Xi)(X2)- mohou být dva substituenty buď axiální, nebo v ekvatoriální pozici vzhledem k tomuto kruhu a mohou se měnit mezi axiální/ekvatoriální pozicí. Avšak poloha obou těchto substituentů vzhledem k tomuto kruhu a vzájemně zůstává pevná. Zatímco kterýkoli ze substituentů může někdy ležet v rovině kruhu (ekvatoriální) spíše než nad nebo pod touto rovinou • «9 9 · ··· · ·· • · · * * · · ·«· ••9 999 9 · 9 · 9 9 · 9 999
99999 99 · «9 (axiální), jeden ze substituentů je vždy nad tím druhým. V chemických strukturních vzorcích popisujících takovéto sloučeniny jeden substituent (Xi), který je pod druhým substituentem (X2) bude určen tak, že se nachází v konfiguraci alfa (a) a je identifikován připojením pomocí přerušované čáry, čárkované nebo tečkované, k atomu uhlíku, tj. pomocí symbolu — nebo Odpovídající substituent připojený nad (X2) druhým (Xi) je identifikován tím, že se nachází v konfiguraci beta (β) a je uveden nepřerušovanou čarou.
Když je proměnný substituent dvojmocný, valence se mohou brát dohromady nebo odděleně nebo obě dvě v definici proměnného substituentu. Tak například proměnný substituent R, připojený k atomu uhlíku jako -C(=R,)- by mohl být dvojmocný a být definován jako oxo nebo keto a tvořit tak karbonylovou skupinu (-CO-) nebo jako dva samostatně připojené jednomocné proměnné substituenty α-Rj-j a β-Rj-k. Když je dvojmocný proměnný substituent Ri definován tak, že se skládá ze dvou jednomocných proměnných substituentů, je konvence používaná k definici dvojmocného proměnného substituentu ve tvaru a-Rj-j: β-Rj-k nebo v nějaké variantě tohoto tvaru. V takovém případě jak α-Rj-j, tak i β-Ri-kjsou připojeny k atomu uhlíku, abychom dostali -C(a-Rj-j)(p*Ri-k)Například když je dvojmocný proměnný substituent R6, -C(=Re) definován tak, že se skládá ze dvou jednomocných proměnných substituentů, oba dva jednomocné proměnné substituenty jsou a-Re-T p-Re-2.....0C-R13-9: β-Re-io, a tak dále a dávají -C(a-Re.1) (β-Ρβ-2)-, .... -C(a-Re-9) (β-Re-w)-. Podobným způsobem pro dvojmocný proměnný substituent Ru, -C(=Rn)- jsou dva jednomocné proměnné substituenty a-R-11-1: β-Ρβ-ιι-2· Pro kruhový substituent, pro který neexistují dvě samostatné orientace α a β (například v důsledku přítomnosti dvojité vazby uhlík uhlík v kruhu) a pro substituent vázaný na atom uhlíku, který není součástí jádra, se rovněž používá výše uvedená konvence, avšak vypouštějí se označení α a β.
Stejně jako může být dvojmocná proměnná definována jako dva samostatné jednomocné proměnné substituenty, dva samostatné jednomocné proměnné substituenty je možno definovat společně, aby tak vytvořily dvojmocný proměnný • 4 4 4 4 4 4 4 4 44 44 • · 4 4 · 4 4 4 * 4 4 ··· 4 4 4 «44* • 4 4<4 44 44 44 4
4 4 444 4444 •44 44 44 4 4« 44 substituent.Tak například ve vzorci -Ci(Ri)H-C2(Rj)H (Ci a C2 definují libovolně první a druhý atom uhlíku, takže R, a Rj mohou být definovány tak, že spolu tvoří (1) druhou vazbu mezi C1 a C2, nebo (2) dvojmocnou skupinu jako je oxa (-O-) a vzorec tudíž popisuje epoxid. Když se R, a Rj vezmou dohromady, aby vytvořily složitější entitu, jako je skupina -X-Y-, potom orientace této entity bude taková, že C1 ve výše uvedeném vzorci je vázán na X a C2 je vázán na Y. Podle konvence tudíž označení „...R, a Rj spolu vytvoří -CH2-CH2-O-CO-...“ znamená lakton, ve kterém je karbonyl vázán na C2. Když se však označené „...Rj a R, spolu vytvoří -CO-O-CH2-CH2-, znamená tato konvence lakton, ve kterém je karbonyl vázán na C-i.
Zastoupení uhlíkových atomů různých substituentů se označuje dvěma postupy. První postup využívá prefix celého názvu proměnné jako „Ci-C4“, kde jak „1“ tak „4“ jsou celá čísla představující minimální a maximální počet atomů uhlíku v proměnné. Prefix je oddělen od proměnné mezerou. Tak například C1-C4 alkyl“, znamená alkyl atomu uhlíku 1 až 4 (včetně jeho isomerních forem, pokud není uvedeno jinak). Kdykoli je tento jeden prefix uveden, indikuje celý obsah atomů uhlíku definovaného proměnného substituentu. C2-C4 alkoxykarbonyl tudíž popisuje skupinu CH3(CH2)n-O-CO-, kde n je nula, jedna nebo dvě. Podle druhého postupu je obsah atomů uhlíku každé části dané definice indikován samostatně uzavřením označení Ci-Cj do závorek a jeho umístěním bezprostředně (bez jakékoli mezery) před tu část definice, která se právě definuje. Podle této volitelné konvence znamená (C1-C3) alkoxykarbonyl to stejné jako C2-C4 alkoxykarbonyl, jelikož C1-C3 se vztahuje pouze k obsahu atomů uhlíku alkoxy skupiny. Podobným způsobem, zatímco jak C2-C6 alkoxyalkyl a (Ci-C3)alkoxy(CrC3) alkyl definují alkoxyalkylové skupiny obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, obě definice se liší, jelikož první definice umožňuje, aby buď alkoxy, nebo alkylová část samotná obsahovala 4 nebo 5 atomů uhlíku, zatímco druhá definice omezuje každou z těchto skupin na 3 atomy uhlíku.
Když patentové nároky obsahují značně složitý (cyklický) substituent, na konci výrazu, který pojmenovává/označuje tento určitý substituent, bude záznam (v závorce), který bude odpovídat tomu stejnému názvu /označení v jedné z tabulek, která bude rovněž uvádět chemický strukturní vzorec toho určitého substituentu.
• ·· * * ·* · · ·· ·· φ · · · φ φ · ·«·· • ·· · · f 9 9 9 ·
9 Φ φ Φ Φ φ · « 9 9 Φ • » · Φ φ Φ » 9 · ·
ΦΦΦΦΦ Φ Φ ♦ 9 9 9 9
Všechny teploty jsou uváděny ve stupních Celsia.
TLC se vztahuje k tenkovrstevné chromatografií.
HPLC se vztahuje k vysokotlaké kapalinové chromatografií.
THF se vztahuje k tetrahydrofuranům * označuje, že atom uhlíku je enantiomerický atom v konfiguraci (S) # označuje, že atomy označené O jsou na sebe vázány za vzniku kruhu.
Kruh je definován v tabulce J jako oxazolidinonový kruh, 2,5-disubstituovaný-oxazolidinon.
DMF se vztahuje na dimethylformamid.
DMAC se vztahuje na dimethylacetamid.
Chromatografie (kolonová nebo mžiková) znamená purifikaci/separaci sloučenin definovaných jako (sorbent, eluent). Rozumí se, že vhodné frakce jsou spojeny a zakoncentrovány k zisku požadovaných sloučenin (sloučeniny).
IR se vztahuje na infračervenou spektroskopii.
CMR se vztahuje na C-13 magnetickou rezonanční spektroskopii, chemické posuny jsou uváděny v ppm (δ) směrem dolů od TMS (trimethyIsilylu).
NMR se vztahuje na nukleární (protonovou) magnetickou rezonanční spektroskopii, chemické posuny jsou uváděny v ppm (δ) směrem dolů od tetramethylsilanu.
TMS se vztahuje na trimethylsilyl.
-φ se vztahuje na fenyl (C6H5).
[a] se vztahuje k úhlu stáčení roviny polarizovaného světla (specifická optická rotace) při 25 °C a při použití D linie sodíku (589A).
0 0 0 0 0 00 99 • 0 0 » · 0 · • 0 0 0 0 0 0
MS se vztahuje na hmotnostní spektrometrii vyjádřenou jako jednotka m/e, m/z nebo hmota/náboj.
[M + H]+ se vztahuje na kladný ion mateřského plus vodíkového atomu. El se vztahuje na ionizace nárazem elektronu. Cl se vztahuje na chemickou ionizaci. FAB se vztahuje na rychlé bombardování atomu.
Farmaceuticky přijatelné se vztahuje na ty vlastnosti a/nebo látky, které jsou pro pacienta přijatelné z hlediska farmakologického/toxikologického a pro výrobní farmaceutické chemiky z hlediska fyzikálně chemických vlastností to jsou kompozice, formulace, stabilita, přijatelnost pro pacienta a biodostupnost.
Když se používá rozpustnosti tuhé látky v rozpouštědle, poměr tuhé látky k rozpouštědlu je vyjádřen jako váha/objem (wt/v).
Příklady provedení vynálezu
Bez dalšího upřesnění se předpokládá, že odborník může s využitím předchozího popisu provést předložený vynález v jeho plném rozsahu. Následující podrobné příklady popisují jak připravit různé sloučeniny a/nebo provádět různé způsoby podle vynálezu a je nutno je interpretovat pouze jako ilustrativní a ne vyčerpávající pro tento vynález v jakémkoli oheldu. Odborníci v této oblasti rychle rozpoznají vhodné obměny těchto postupů jak v reaktantech, tak v reakčních podmínkách a technikách.
Příprava 1
3-Fluor-4-morfolinylanilin
3,4-Difluornitrobenzen (25,196 g, 158,38 mmol) se přidá do směsi morfoiinu (60,0 ml, 688 mmol, 4,34 ekvivalent) v THF (30 ml) při -14°C. Směs se nechá zahřát na teplotu 10°C a potom se udržuje na teplotě 10 až 13°C po dobu 1 hodiny. Přidá se směs monohydrátu kyseliny citrónové (75 g, 357 mmol, 2,25 ekvivalentu) ve vodě (365 ml) s průvodní exothermickou reakcí na 28°C. Fáze jsou separovány a vodná fáze se promyje toluenem (95 ml). Organická fáze se promyje vodou (315 ml) a za sníženého tlaku se zakoncentruje. Přidá se toluen (46 ml) a methaňol (60 ml) a dále palladium na uhlíku (5 • ♦· 19 1199 11 11 *··· 11 1 · » · ♦
11 111 lili ii iii ii ii ii i
111 111 1111
11111 11 9 11 11 %, 50 % zavihčení vodou, 3,1603 g, 0,7426 mmol, 0,00469 ekvivalentu) a směs se uzavře v Parrově třepačce. Nechá se působit tlak vodíku 276 kPa (40 psi) a udržuje se během třepání po dobu 42 minut. Poté se filtrací za sníženého tlaku odejme katalyzátor a promyje se toluenem (60 ml). Do filtrátu se přidá heptan (300 ml) a precipitát se zachytí filtrací za sníženého tlaku a promyje se heptanem a vysuší se, aby se získala titulní sloučenina, HPLC (stacionární fáze je kolona 4,6 x 250 mm zorbax RX C-8; mobilní fáze je acetonitril (650 ml), triethylamin (1,85 ml) a kyselina octová (1,30 ml) a voda v dostatečném množství, abychom dostali 1,000 ml; průtok = 3,0 ml/min; detekce UV na 254 nm) RT = 1,08 min., > 99,3 plochy); NMR (Pyridin-D5) 2,95-2,98, 3,80-3,83, 5,38, 6,68, 6,78 a 6,90 δ; CMR (Pyridin-D5) 52,43, 67,33, 103,31, 110,63, 121,29, 130,80, 146,23 a 157,72 δ.
Příprava 2
N-karbomethoxy-3-fluor-4-morfoiinylanilin (IX)
3,4-Difluornitrobenzen (přípravek 1, 24,967 g, 156,94 mmol) se přidá do směsi morfolinu (60,0 ml, 688 mmol, 4,38 ekvivalentu) v THF (30 ml) při teplotě -6 °C. Směs se nechá zahřívat na teplotu 10 °C po dobu 2 hodin a potom se po dobu půl hodiny udržuje na teplotě 10°C. Přidá se směs monohydrátu kyseliny citrónové (75 g, 357 mmol, 2,27 ekvivalentu) ve vodě (365 ml) s průvodní exothermickou reakcí na 28°C. Fáze se separují a vodná fáze se promyje toluenem (95 ml). Organické fáze se promyjí vodou (315 ml), vodná fáze je znovu extrahována toluenem (95 ml) a za sníženého tlaku zakoncentrována. Přidá se toluen (76 ml) a methanol (60 ml) a dále palladium na uhlíku (5 %, 50 %zavlhčení vodou, 3,1370 g, 0,7371 mmol, 0,00470 ekvivaletu) a směs se uzavře v Parrově třepačce. Nechá se působit tlak vodíku 276 kPa (40 psi) a udržuje se během třepání po dobu 4,5 hodiny. Poté se filtrací za sníženého tlaku odejme katalyzátor a promyje se toluenem (100 ml). Směs se ochladí na 2°C a přidá se směs vodného uhličitanu draselného (47 %, 17,1 ml, 85 mmol, 0,54 ekvivalentu) a voda (150 ml). Potom se přidá methylchlorformát (16,4 ml, 212 mmol, 1,35 ekvivalentu) a udržuje se na teplotě asi 3°C až 3,5°C. Výsledná suspense se potom nechá ohřát na 20°C až
* · · 99 9999 • · 9 9
·· · * 9 9 9 « * • 9
• ·* 9 9 9 • · 9 9
♦ · · • · · 9 9 9 • ♦ 99 « 9 9 9 9 9 9 9 9
25°C a míchá se po dobu 17 hodin. Tato směs se potom ohřeje na 75°C, abychom dostali roztok, potom se ochladí na 46°C, přidá se heptan (333 ml), potom se tato směs ochladí na teplotu 0°C, precipítát· se filtrací za sníženého tlaku zachytí, promyje se heptanem (100 ml ochlazeným na 5°C) a potom vodou (230 ml ochlazenou na 5°C) a vysuší se, aby se získala sloučenina uvedená v názvu, TEC (silikagelu; methanol/dichlormethan, 5/95) Rf = 0,74 (jedna kapka); NMR (CDCb) 3,03, 3,76, 3,86, 6,75, 6,87, 6,98, 7,27; CMR (CDCI3) 51,18, 53,42, 67,03, 107,81, 114,56, 114,56, 119,00, 133,25, 135,77, 154,07, 155,70.
Příprava 3
3-fluor-4-morfolinylfenylisokyanát (XIV)
Směs 3-fluor-4-morfolinylanilinu (příprava 1, 12,01 g, 61,21 mmol) v dichlormethanu (100 ml) se bude přidávat do směsi fosgenu (1,93 M v toluenu, 63,4 ml, 122,4 mmol, 2,00 ekvivalentu) po dobu 15 minut a teplota se bude udržovat na hodnotě asi -12°C až 3°C. Výsledný materiál se propláchne dichlormethanem (30 ml). Směs se potom zahřívá na 130°C za atmosférického tlaku s průvodní destilací dichlormethanu, fosgenu, toluenu a chlorvodíkového plynu do žíravé pračky. Směs se vychladí na teplotu 25°C a přefiltruje se. Precipitát propláchne dichlormethanem (3x15 ml). Filtrát se zakoncentruje za sníženého tlaku. Heptan (200 ml) se přidá do zakoncentrovaného filtrátu a výsledná suspenze se ochladí na -32°C. Produkt se zachytí filtrací za sníženého tlaku, promyje se heptanem ochlazeným na -32°C a vysuší se proudem dusíku, aby se získal produkt uvedený v záhlaví (stacionární fáze je kolona 4,6 x 250 mm zorbax RX C-8; mobilní fáze je acetonitril (650 ml), triethylamin (1,85 ml) a kyselina octová (1,30 ml) a voda v dostatečném množství, abychom dostali 1,000 ml; průtok = 3,0 ml/min; detekce UV na 254 nm) RT = 1,08 min. Při derivatizací jako N-karbomethoxy-3-fluor-morfolinylanÍlin rozpuštěním v methanolu; NMR (CDCI3) 3,05,3,86 a 6,78-6,89 δ; CMR (CDCI3) 50,90, 66,89, 113,11, 119,15, 120,83, 124,67, 127,65, 138,06 a 155,40 δ; MS (hmotnostní spektrometrie) (El), m/z (relativní intenzita) 222 (37) a 164 (100).
• 0 0 0 0 0 0 0 0 00
• 0 0 0 * 0 0 • 0 0 ♦
• *0 0 0 0 0 0 0 •
0
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
0 0 0 0 0 0 0 • 0 0 00
Příklad 1 (S)-1-Amino-3-chlor-2-propanolhydrochlorid (V) (S)-Epichlorhydrin (III, 44,978 g, 486,1 mmol, 98,9 % enantiomerický přebytek, 99,3 chemická % čistota) se přidá do směsi benzaldehydu (I, 50,0 ml, 492 mmol,1,012 ekvivalentu), ethanol (163 ml) a vodný roztok amoniaku (II, 29,8 hmotn.%, 50 ml, 787,4 mmol, 1,62 ekvivalentu) při 18°C po dobu 10 minut s exothermickou reakcí na 22°C. Reakční směs se nechá exotermickou reakcí zahřívat na 34°C po dobu 1,5 hodiny, ohřeje se na 42°C, míchá se při teplotě 2Q°C až 25°C po dobu 20,5 hodin, poté se zahřeje na 74°C a nechá se okamžitě vyhladnout.Tato směs se zakoncentruje za sníženého tlaku, aby se získal (S)-+-benzalimino-3-chlor-2-propanol (IV). Do tohoto koncentrátu se přidá voda (382 ml) a směs se míchá při teplotě 20°C až 25°C po dobu 2 hodin. Přidá se toluen (150 ml) a fáze se separují. Organický fáze se propláchne vodou (15 ml) a spojený vodný roztok se propláchne toluenem (2 x 150 ml), a každý organický extrakt se zpětně extrahuje vodou (15 ml). Spojené vodné extrakty se za sníženého tlaku zakoncentrují. Do tohoto koncentrátu se přidá ethanol (200 ml) a tato směs se za sníženého tlaku zakoncentruje. Do koncentrátu se přidá ethanol a směs se ohřívá k refiuxu. Směs se ochladí na -30°C a precipitát se zachytí filtrací za sníženého tlaku, promyje se ethanolem při -30°C (2 x 60 ml) a vysuší se proudem dusíku, aby se získala bílá tuhá látka, teplota tání = 132°C až 141°C; NMR (CD3OD) 2,96, 3,21, 3,57-3,64 a 4,03-4,09 δ; CMR (CD3OD) 43,52, 46,91 a 68,72 δ; MS (hmotnostní spektrometrie) (Cl, NH3), M/Z (relativní intenzita) 129 (24), 127 (69), 112 (61), 110 (100); [<x]25d = -22 (c = 1,00, H2O).
Příklad 2 (S)-1 -acetamido-2-hyd roxy-3-ch lorpropan (VI11A)
Triethylamin (10,5 ml, 75,3 mmol, 1,11 ekvivalentu) se přidá do suspenze (S)-1-amino-3-chlor-2-propanol hydrochloridu (V, příklad 1, 9,938 g, 68,059 mmol) v THF (tetrahydrofuranu) (80 ml) při teplotě -40°C a směs se míchá po dobu 5 minut při -40°C. Potom se přidá acetanhydrid (6,78 ml, 71,86 mmol, 1,056 ekvivalentu) při teplotě -40°C • ·· ·* to··· ·· *· ·· to · ·· · *··· ··· toto· ···· • to ··· ·· · * · · · ··♦ ··· ···· ··· toto ·· · «· «· a směs se nechá zahřívat na teplotu 20°C až 25°C po dobu 1,5 hodiny. Precipitát se zachytí filtrací za sníženého tlaku a promyje se THF. Na filtrát se nechá působit magnesol (5,69 g), který se zachytí filtrací za sníženého tlaku a promyje se THF (2 x 60 ml). Filtrát se potom za sníženého tlaku zakoncentruje. Výsledný koncentrát se čistí mžikovou chromatografií (silikagel; eluování ethylacetát/cykiohexanem s gradientem 75 - 100 %), aby se získala sloučenina uvedená v názvu, NMR (CDCI3) 2,03, 3,32, 3,50-3,57, 3,55, 3,91, 4,13, 5,01 a 7,09 δ; CMR (CDCI3) 23,00, 43,31, 46,52, 70,65 a 172,40 δ; MS (hmotnostní spektrometrie) (Cl, NH3), M/Z (relativní intenzita), 171 (41,6), 169 (100), 154 (22,4), 152 (48,1); [a]25D=-7,44 (c = 1,00, H2O).
Příklad 3 (±)-1-Acetamido-2-acetoxy-3-chlorpropan (VIIIC)
Acetanhydrid (13 ml) se přidá do řídké suspenze (±)-1-amíno-3-chlor-2-propanol hydrochloridu ((±)-V, příklad 5, (5,0110g, 34,317 mmol) v pyridinu (20 ml), přičemž se teplota udržuje v rozsahu 20°C až 50°C. Směs se míchá při teplotě 20°C až 25°C po dobu 18 hodin, potom se přidá voda (14 ml) a nechá se probíhat exotermická reakce na 65°C. Směs se zakoncentruje za sníženého tlaku a přidá se voda (50 ml). Hodnota pH se nastaví na 0,89 pomocí kyseliny chlorvodíkové (37,7 %, 1,467 g, 15,17 mmol, 0,442 ekvivalentu) při teplotě 0°C. Směs se extrahuje dichlormethanem (4 x 50 ml), extrakty se vysuší na síranu sodném a za sníženého tlaku se zakoncentruje. Přidá se ethylacetát (20 ml) a heptan (20 ml), směs se srazí a potom se do výsledné suspenze přidá heptan (40 ml). Precipitát se filtrací za sníženého tlaku zachytí, promyje se heptanem a vysuší se, aby se získala sloučenina uvedená v názvu, teplota tání = 68,0°C až 69,5°C; TLC (silikagel, ethylacetát, jodové uhlí) Rf = 0,39 (jedna kapka); NMR 2,00,2,21, 3,52, 3,62, 3,70, 5,10 a 6,33δ; CMR 20,93, 23,10, 40,47, 43,53, 71,95, 170,45 a 170,71δ; MS (hmotnostní spektrometrie) (Cl, NH3) m/z (relativní intenzita) 213 (36), 211 (100), 196 (18) a 194 (53).
Příklad 4 (S)-1 -ftalimido-3-chlor-2-propanol (S)-(IVC) ·♦ 44·· 44 *» • · · · 4 4·4·
444 4444 • · 4 444 4444
444 44 44 4 44 <4
Přidá se (S)-epichlorhydrin (III, 98,9% enantiomericky čistý, 99,3 chemická % čistota, 4,9605 g, 53,61 mmol) do suspenze ftalamidu draselného (VI, 5,031 g, 27,161 mmol, 0,507 ekvivalentu) a ftalamid (VI, 11,836 g, 80,45 mmol, 1,506 ekvivalentu) v DMF (32 ml) a směs se míchá po dobu 4,5 hodiny při teplotě 50°C. Tato směs se přidá de dichlormethanu (50 ml) a přidá se voda (50 ml). Filtrací při sníženém tlaku se odejmou tuhé látky a properou se dichlormethanem (20 ml). Fáze se potom separují ve filtrátu a vodná fáze se promyje dichlormethanem. Vázané organické látky se propraly vodou a vodný zpětný extrakt metylenchloridem (50 ml) po přidání vody (25 ml). Vázané organické látky se vysuší na síranu sodném a nasytí se chlorvodíkovým plynem při teplotě 6°C. Přidá se voda (100 ml) a fáze se separují. Vodná fáze se promyje dichlormethanem (2 x 50 ml) a vázané organické fáze se vysuší na síranu sodném. Organická fáze se zakoncentruje a přidá se toluen (77 ml). Výsledná směs se za sníženého tlaku zakoncentruje na 31 g čisté váhy a přidá se toluen (50 ml) a heptan (75 ml). Tuhé látky se odfiltrují a properou se toluenem/heptanem (1/1,20 ml). Filtrát se za sníženého tlaku zakoncentruje na 17 g čisté váhy, přidá se heptan (100 ml) a směs se zakoncentruje za sníženého tlaku na 15 g čisté váhy. Přidá se heptan (100 ml) a dichlormethan (100 ml) a směs se zakoncentruje za sníženého tlaku na 30 g čisté váhy. Tuhé látky se odfiltrují a properou heptanem/methylen chloridem (2/1,3 x 15 ml). Filtrát se za sníženého tlaku zakoncentruje na 11 g čisté váhy a přidá se toluen (90 ml) a potom heptan (400 ml). Výsledná suspenze se potom ochladí na -20°C a produkt se odebere filtrací za sníženého tlaku, promyje se heptanem a vysuší se, aby se dostala surová tuhá látka. Mžikovou chromatografií surové tuhé látky (silikagel; 15-45 % gradientní eluování ethylacetátem/cyklohexanem) se získá titulní sloučenina uvedená jako analytický vzorek, NMR 3,11, 3,62, 3,68, 3,87, 3,95, 4,14-4,20, 7,70-7,76 a 7,827,88 δ; CMR 41,61, 47,27, 69,68, 123,53, 131,83, 134,26 a 168,65 δ; MS (hmotnostní spektrometrie) (Cl, NH3), M/Z (relativní intenzita) 259 (1,4), 257 (17), 242 (0,11), 240 (0,31), 221 (100); [aj25D = -33 (C = 0,712, CHCI3). NMR (nukleární magnetická rezonanční spektroskopie) mosheresterového derivátu ukázala, že produkt má enantiomerickou čistotu 96,2 % při srovnání s NMR mosheresteru racemátu.
Příklad 5 (+)-1-amino-3-chlor-2-propanol hydrochlorid (±)-(V)
Suspenze (±)-1-ftalamido-3chlor-2-propanolu (IVC, 40,018 g, 166,98 mmol) v kyselině chlorvodíkové (37,5 hmotn. %, 79 ml, 968 mmol, 5,80 ekvivalentu) a voda se míchá při teplotě 109°C po dobu 5 hodin. Směs se ochladí na 22°C a precipitát se odejme filtrací za sníženého tlaku a promyje vodou (40 ml). Koncentrát se za sníženého tlaku zakoncentruje na 26 g čisté váhy a přidá se ethanol (100 ml). Tato směs se ohřeje na 75°C, abychom dostali roztok a potom ochladí na -12°C a výsledný precipitát se za sníženého tlaku odebere filtrací, promyje se ethanolem ochlazeným na -12°C a vysušen, aby se získala titulní sloučenina, teplota tání = 101-104°; NMR (CD3OD) 2,96, 3,21, 3,57-3,64 a 4,03-4,09 δ; CMR (CD3OD) 43,54, 46,95 a 68,71 δ; MS (hmotnostní spektrometrie) (Cl, NH3), M/Z (relativní intenzita) 129 (12), 127 (39), 112 (56), 110 (100).
Příklad 6 (S)-N-karbo(T-acetamido-3'-chlor-2'-propoxy)-3-fluor-4-morfolinylanilin ((S)-XV)
Acetylchlorid (0,3297 g, 4,20 mmol, 1,019 ekvivalentu) se přidá do suspenze (S)-1amino-3-chlor-2-propanolhydrochlorid (V, příklad 1, 0,6020 g, 4,12 mmol) a triethylamin (1,26 ml, 9,04 mmol, 2,19 ekvivalentu) v acetonitrilu (70 ml) při teplotě -40°C.
Směs se potom ohřeje na 3° až 6°C, několik hodin se míchá, ohřeje se na 22°C a přidá se 3-fluor-4-morfolinylfenylisokyanát (XIV, příprava 3, 1,0152 g, 4,568 mmol, 1,108 ekvivalentu).směs se ohřeje na teplotu 64°, míchá se po dobu 10 minut a poté se za sníženého tlaku zakoncentruje asi na 25 ml. Potom se přidá 3-fluor-4-morfolinylfenylisokyanát (XIV, příprava 3, 1,0152 g, 4,568 mmol, 1,108 ekvivalentu). Směs se ohřeje na teplotu 64°C, míchá se po dobu 10 minut a potom se za sníženého tlaku zakoncentruje na asi 25 ml. Potom se přidá 3-fluor-4-morfolinylfenylisokyanát (XIV, 0,0907 g, 0,408 mmol, 0,09887 ekvivalentu) a směs se míchá po dobu 17 hodin při teplotě 65°C. Přidá se pentanol (1,34 ml, 12,33 mmol, 2,99 ekvivalentu) a směs se míchá po dobu 1,7 hodiny za teploty 65°C. Přidá se voda (5 ml) a směs se ochladí na -4°C. Přidala se voda (38 ml) a heptan (30 ml) a směs se míchala po dobu hodiny při teplotě 15°. Výsledný precipitát se filtrací za sníženého tlaku odejmul a propral heptanem a vodou a vysušil se , aby se získala tuhá látka. Filtrát se zakoncentruje za • · · • ·· • · • · ··· ·* • · ··«· ·· ti • · · · · · · • 4 * · φ φ · • ·· ·· φ φ · • · · φ · · φ ·· · φφ φφ sníženého tlaku na 50 ml celkového objemu a odejme se filtrací za sníženého tlaku, promyje se vodou (10 ml) a heptanem (10 ml) a vysuší se, aby se získala hnědá tuhá látka. Část prvních tuhých látek (0,9404 g) a druhé tuhé látky (0,4018 g) se rozpustí v acetonitrilu (15 ml) při teplotě 76°C, potom se ochladí ne -10°C a precipitát se odejme filtrací za sníženého tlaku, promyje se acetonitrilem, ochladí se na -10°C a vysuší, aby získala titulní sloučenina, HPLC (stacionární fáze je kolona 4,6 x 250 mm zorbax RX C8; mobilní fáze je acetonitril (650 ml), triethylamin (1,85 ml) a octová kyselina (1,30 ml) a voda v dostatečném množství, abychom dostali 1,000 ml; rychlost toku = 3,0 ml/min; UV detekce při 254 nm) = 92,3 plošných %.
Příklad 7 (S)-N-karbo(racetamido-3'-chIor-2'-propoxy)-3-fluor-4-morfolinylanilin ((S)-XV)
Směs (S)-1-acetamido-3-chlor-2-propanolu (VIIIA, příklad 2, 1,024 g, 6,754 mmol,
1,00 ekvivalentu) a 3-fluor-4-morfolinylfenylisokyanát (XIV, příprava 3, 1,6756 g, 7,539 mmol, 1,12 ekvivalentu) v acetonitrilu (25 ml) se míchá při teplotě 60°C po dobu 46 hodin. Výsledná suspenze se ochladí na -13°C, precipitát se odejme filtrací za sníženého tlaku, promyje se acetonitrilem a ochladí se na -13°C (20 ml) a vysuší se, aby se získala titulní sloučenina, NMR (nukleární magnetická rezonanční spektroskopie) (DMSO-D6) 1,83, 2,93, 3,2-3-5, 3,73, 3,78, 3,88, 4,99, 6,97, 7,20, 7,36, 8,07 a 9,80 δ; CMR (DMSO-D6) 22,42, 39,6 44,71, 50,77, 66,15, 71,81, 106,49, 114,23, 119,21, 134, 18, 134,59, 152,57, 154,65 a 169,67 δ; MS (hmotnostní spektrometrie) (Cl, NH3), M/Z (relativní intenzita) 376 (27,0), 374 (85,9), 339 (12,2), 338 (80,8) a 223 (17,2); [a]25o = 4,08 (C = 0,930, DMF dimethylformamid).
Příklad 8 (S)-N-[[3-fIuor-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid ((S-X)
Roztok t-butoxidu sodného (0,0854 g, 0,889 mml, 1,05 ekvivalentu) v ethanolu (0,60 ml) se přidá do suspenze (S)-N-karbo(1'-acetamido-3'-chlor-2'-propoxy)-3-fluor-4-morfolinylanilin ((S)-(XV), příklad 7, 0,3176 g, 0,850 mmol) v etanolu (4,6 ml) při 65°C propláchne se ethanolem (0,50 ml). Směs se míchá po dobu 28 minut a ochladí se na φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ
0°C. Přidá se monohydrát kyseliny citrónové (0,1943 g, 0,925 mmol, 1,09 ekvivalentu) a výsledná suspenze se za sníženého tlaku zakoncentruje na 1,30 čisté váhy. Přidá se voda (10 ml) a dichlormethan (10 ml), fáze se separují a vodná fáze se promyje dichlormethanem (2 x 10 ml). Spojené organické fáze se vysuší na síranu sodném a zakoncentrují se za sníženého tlaku na tuhou látku. Tato tuhá látka se rozpustí v ethylacetátu (8,4 ml) při teplotě 70°C, roztok se ochladí na 50°C, srazí se, dále se ochladí na -28°C, precipitát se odejme filtrací za sníženého tlaku, promyje se ethylacetátem, který byl nejdříve ochlazen na -30°C a vysuší se, aby se získala titulní sloučenina, HPLC (vysokotlaká kapalinová chromatografie) (100,7 hmotn.%, 99,9% plochy; NMR (CDCI3) 2,04, 3,04, 3,65, 3,77, 3,86, 4,02, 4,74-4,82, 6,80, 6,91, 7,06 a 7,42 a 7, 42 δ; CMR (CDCI3) 22,99, 41,88, 47,64, 50,96, 66,94, 72,08, 107,55, 113,98, 118,83, 132,93, 136,55, 154,55, 155,44 a 171,40 δ; MS (hmotnostní spektrometrie) (El), M/Z (relativní intenzita) 337 (16,9), 293 (74,4) 234 (37,5), 209 (100); [a]25D = -15,8 (C = 0,903, ethanol).
Příklad 9 (S)-N-[[3-fluor-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid (IV) Podle obecného způsobu uvedeného v příkladu 8 a při změnách, které nejsou kritického charakteru, se získá titulní sloučenina, NMR 2,02, 3,04, 3,65, 3,77, 3,86, 4,02, 4,744,82, 6,74, 6,91, 7,06 a 7,42 δ; CMR 23,02, 41,89, 47,65, 50,97, 66,87, 72,06, 107,48, 114,01, 118,76, 132,85, 136,48, 154,52, 155,38 a 171,34 δ; MS (hmotnostní spektrometrie) (Cl, NHs),M/Z (relativní intenzita) 338 (100), 294 (86,8; [a]25D = -15,2 (C = 0,783, ethanol).
Příklad 10 (±)-N-(2-hydroxy-3-chlor)acetamid (VIIIA)
Do suspenze (±)-1-amino-3-chlor-2-propanol hydrochloridu (V, příklad 5, 47,71 g, 326,74 mmol) v THF (381 ml) při teplotě -40°C se přidá triethylamin (36,496 g, 360,67 mml, 1,104 ekvivalentu), dále acetanhydrid (35,007 g, 342,90 mmol, 1,049 ekvivalentu) a potom se nechá zahřívat na 20°C po dobu 1 hodiny. Směs se míchá při 20°C až 25°C po dobu 3 hodin, potom se precipitát odejme vakuovou filtrací přes střední fritu a
9« ··«·· • 9
9 • 9 9« • 9 9 9 • 9 · e propláchne se THF (175 ml). Tento filtrát se za sníženého tlaku zakoncentruje a přidá se toluen (195 ml). Tato směs se za sníženého tlaku zakoncentruje a přidá se toluen (250 ml), methanol (40 ml) a ethylacetát (10 ml). Směs se ochladí na -20°C, srazí, přidá se heptan (200 ml) při teplotě -30°C, směs se ochladí na -33°C a precipitát se odejme vakuovou filtrací, promyje se heptanem /100 ml) a vysuší. Tato tuhá látka (44,818 g) se rozpustí v toluenu (250 ml) a methanolu (120 ml) a za sníženého tlaku se zakoncentruje. Tato směs se ochladí na -30°C, srazí a přidá se heptan (180 ml), precipitát se odebere vakuovou filtrací při -30°C se za sníženého tlaku zakoncentruje a přidá se toluen (195 mi), propláchne se heptanem (100 ml) a vysuší se, abychom získali tuhou látku, teplota tání = 50,1°C až 52,3°C ; TLC (silikagel; methanol/dichlormethan (5/95), jodové uhlí) Rf = 0,23 (jedna polární kapka navíc identifikovaná jako 1,1 hmotn.% triethylamonium acetát pomocí NMR (nukleární (protonové) magnetické rezonanční spektroskopie); NMR(CDCI3) 2,03, 3,33, 3,54, 3,95, 4,73 a 6,93 δ; CMR (CDCfe) 23,01, 43,32, 46,48, 70,72 a 172,37 δ; MS (hmotnostní spektrometrie) (Cl, NH3) m/z (relativní intenzita) 154 (34), 152 (100).
Příklad 11 (±)-Glycidylacetamid (VIIIB)
Do roztoku (±)-1-amino-3-chlor-2-propanolu (V, příklad 10, 10,344 g, 68,24 mmol) v tetrahydrofuranu (21 ml) při teplotě -40°C se přidá roztok t-butoxidu draselného v THF (1,0 M, 65 ml, 65 mmol, 0,95 ekvivalentu). Směs se ohřála na -20°C a míchala po dobu 15 minut, potom se ochladila na -37°C a přidal se silikagel (18,5 g). Pevné látky se odstranily vakuovou filtrací a propláchly ethylacetátem (1,000 ml). Filtrát se zakoncentroval a precipitát se odstranil vakuovou filtrací. Filtrát se zakoncentroval a přidal se heptan /50 ml). Směs se srazila, sonikovala a precipitát se odstranil vakuovou filtrací, propláchnul heptanem a vysušil v proudu dusíku, abychom dostali titulní sloučeninu, teplota tání = 34,6-37,3°; (TLC (silikagel; methanol/dichlormethan (5/95), jodové uhlí) Rf = 0,24; NMR 2,01, 2,59, 2,80, 3,10-3,13, 3,24 - 3,29, 3,7 - 3,9, 6,19 δ; CMR 23,07, 40,67, 45,19, 50,61 a 170,54 δ.
¢9 999* » 9
9 4
4 9 9 • 99 *♦ 9 • »« ·· · · • ·· * · · • · · • <>9 99
99
9 9 9
9 9 9 * 9 9 9 9
9 9 9
9· 99
Příklad 12 (±)-N-[[3-(3-fluor-4-morfolinylfenyl)]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid (X) Do roztoku (±)-glycidylacetamidu (VIIIB, příklad 11, 0,1571 g, 1,365 mmol) v THF (1,63 ml) se při teplotě -78°C přidá N-karbomethoxy-3-fluor-4-morfolinyianilin (IX, příprava 2, 0,4358 g, 1,71 mmol, 1,26 ekvivalentu) a t-butoxid lithný (0,1267 g, 1,583 mmol, 1,16 ekvivalentu). Reakční směs se potom míchá při teplotě 0°C až 11°C po dobu 17,5 hodin v tomto bodě HPLC (vysokotlaká kapalinová chromatografie) vykazuje 80 % výtěžek (±)-N-[[3-(3-fluor-4-morfolinylfenyl)]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu (retenční čas = 0,97 min.; metoda B; stacionární fáze; 4,6 x 250 mm zorbaxové RX C-8 kolony; pohyblivá fáze: 650 ml acetonitrilu, 1,85 triethylaminu, 1,30 ml kyseliny octové, voda v dostatečném množství na doplnění do 1000 ml, průtok: 3,0 ml/min.;UV detekce při 254 nm). Titulní sloučenina se izoluje prostředky, které jsou odborníkům v tomto oboru známé.
Příklad 13 (S)-N-[[3-(3-fluor-4-morfolinylfenyl)]-2-oxo-5-oxazolidinyi]methyl]acetamid (X)
Krok A: (S)-N-(2-hydroxy-3-chlor)acetamid (VIHA)
Titulní sloučenina se získá, bude-li se postupovat podle obecného způsobu uvedeného v příkladu 10 a nebudou-li se provádět kritické změny, začne-li se však (S)-1-amino-3-chlor-2-propanol hydrochloridem (V, příklad 1).
Krok B: (S)-glycidy,acetamid (VIIIB)
Podle obecného způsobu uvedeného v příkladě 11 a při změnách, které nejsou kritického charakteru, počínaje však s (S)-N-(2-hydroxy-3-chlor)acetamidem (VIIIA, Krok A), se získá titulní sloučenina.
Krok C: (S)-N-[[3-(3-fluor-4-morfolinylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid (X)
Podle obecného způsobu uvedeného v příkladě 12 a při změnách, které nejsou kritického charakteru, počínaje však s (S)-glycidylacetamidem (VIIIB, krok B), se získá titulní sloučenina.
Příklad 14 • 4 • ·
9 9 4 ·« · ·*··
99 · · © · · · ·
Φ Φ « φ Α φ « 4 4 4 9 4 ··· 4 4 4 · · · ·
94494 49 9 44 44 (S)-1 -Acetamido-2-acetoxy-3-chlorpropan (VIIIC)
Podle obecného způsobu uvedeného v příkladě 3 a při změnách, které nejsou kritického charakteru, počínaje však s (S)-1-amino-3-chlor-2-propanolhydrochloridem (V, příklad 1), se získá titulní sloučenina.
Příklad 15 (S)-1 -amino-3-chlor-2-propanolhydrochlorid (S)-(V)
Podle obecného způsobu uvedeného v příkladě 5 a při změnách, které nejsou kritického charakteru, avšak za použití (S)-1-ftalimido-3-chlor-2-propanolu (S)-(IVC, příklad 4), se získá titulní sloučenina.
Schéma A
Ο=ΟΗ-Χθ nh3
X2-CH2-C*#H-CH2-O#-
(I) (Π) (ΠΙ)
Xg-Cftj-ďHíOID-CHrNxCH-XQ (IVA)
X2-CH2-C*H(OH)-CH2-NH8 +
(V)
-O#-CH2-C*#H-CH2-N=CH-X0 (IVB) ·· ·· • · · · • · · ♦ • · · ♦ • · · · ·· ·· • · · · • · » « • ·
Schéma Β ftaiimid (VI)
Xg-CHg-C^H-CHa-O*(ΙΠ)
X2-CH2-C*H(OH)-CH2-
(IVC) (V)
X2-CH2-C*H(OH)-CH2-NH3+
(IVD) • · • Φ ·· • · · • φ · • Φ 9 » Φ · · • · Φ 9
Schéma C
X2-CH2-C*H(OH>CH2-NH3 + (V)
2-CH2-C*H(OH)-CH2-NH-CO-Rn (VIIIA)
-O#-CH2-C*#H.CH2-NH-CO-Rn (vmB)
Z
X2-CH2-C*H(O-CO-Rjsj-)-CH2-NH-CO-Rn (VIIIC) ··· · · · · · · · ····· ·· · · · ··
Schéma D
R0xa-NH-CO-O-CH2-X1 (IX) +
X2-CH2-C*H(0H)-CH2-NH-C0-Rjn· (VHIA) nebo
-0#-CH2-C*#H-CH2-NH-C0-Rn (VIHB) nebo
X2-CH2-C*H(0-C0-Rn)-CH2-NH-C0-R.n (VHIC)
Roxa-RING-CH2-NH-CO-RN (X) • · · · • φ » « φφ φφ φφ • » φ φ φ φ φ · φ φ φ φ · • φ φ φ ·· φ φ
Schéma Ε
R^-NH-CO-0-Xi (IX) +
nebo (JVC)
dVD)
(XI)
Roxa-RING-CH2-NH-CO-RN (X) »· ·· ··· · ·· ·· • « ♦ · · · ♦ · ♦ ·· · · 4 · · 4 · • · · · · · · · 4« 4 • · · · · · * · · ··· ·· 4 ·· 44
Schéma F
X2-CH2-C*H(OH)-CH2-N=CH-X0 (IVA) nebo
-O#-CH2-C*#H-CH2-N=CH-X0 (IVB)
R^-NH-CO-O-CHa-Xi (IX)
Roxa-RING-CH2-N=CH-Xo (XII)
Roxa-RING-CH2-NH2 (ΧΠΙ) ·’
Roxa-RING-CH2-NH-CO-RN (X)
Schéma G
X2-CH2-C*H(OH)-CH2-NH3 + (V)
Roxa-NH-CO-O-CH2'-X1 (IX)
Roxa-RING-CH2-NH2 (ΧΠΙ)
R^-RING-CHg-NH.CO-RN (X) •9 9999
9
Schéma Η
R^-N-C-0 (XIV)
X2-CH2-C*H(OH)-CH2-NH-CO-Rfj (VniA)
R^-NH-CO-O-ďHC-CHa-XjH-CHa-NH-CO-Rj,] (XV) ro^-ring-ch2-nh-co-rn (X) ·· ····
• · ♦ · • 11 · • 1 · · • · · ·
Schéma I
ROxaN»C=0 (XIV)
(IVC)
(XVI)
·· ··
0 0 ·
0 0 ·
0 0 ·
0 0 0
00
Schéma J kruh znamená
5/ to®(původně podané patentové nároky)

Claims (39)

    PATENTOVÉ NÁROKY
  1. (1) CrC3 alkyl, (2) F-, CI-, Br-, I-, α· χ
    τ» Ί η 1Ί «ΪΛ -> *
    Λ ·» Ί 7 Τ “» ·» 1 1 η -ι ·* ” Í Π ÍI -> “, Ů τ Λ > Τ ! 1 Ί Τ >«» ι Ί Τ
    Τ’»·» ?ΛΓ>-» ·--.- .· .1 -,- -, V Λ (D) CH2=CH-CH2-, (Ε) CH3-CH=CH-CH2·, (F) (CH3)2C=CH-CH2-, (G) CH2=CH-, (Η) φ-ΟΗ=ΟΗ-ΟΗ2-Ι (I) φ-ΟΗ2 volitelně substituováno na φ-jedním nebo dvěma -Cl, CrC4 alkylem, -NO2, -CN, -CF3l (J) 9-fluorenylmethyl, (K) (CI)3C-CH2-, (L) 2-trimethylsilylethyl, (Μ)) φ-ΟΗ2-ΟΗ2-, (N) 1-adamantyl, (O) fo)2CH-, (P) CHSC-C(CH3)2(Q) 2-furanylmethyl, (R) isobornyl, (S) -H;
    (II) Roxa je, jak definováno výše; s (S)3-uhlíkovým aminoalkoholem obecného vzorce V, kde X2 je, jak definováno výše, v přítomnosti kationtů lithia a báze, jejíž konjugovaná kyselina má pKa větší než asi 8, za vzniku (S)-oxazolidinon s volnou aminoskupinou obecného vzorce XIII
    ROxa-KRUH-CH2-NH2 (XIII) kde Roxa je podle výše uvedené definice a (2) acylaci (S)-oxazolidinonu s volnou aminoskupinou (XIII) acylačním činidlem vybraným ze skupiny ssestávající z anhydridu kyseliny obecného vzorce O(CO-Rn)2 nebo halogenidu kyseliny obecného vzorce Rn-CO-X* a tri(alkyl)aminu, kde alkyl je Ci C5.
    *»·) »*> -in·?:»
    (1) reakci karbamátu obecného vzorce IX
    Roxa-NH-C0-0-CH2-Xi (IX) kde:
    (l)Xi je:
    (A) C-i-C2o alkyl, (B) C3-C7 cykloalkyl, (C) φ- volitelně substituovaný jedním nebo dvěma:
    1 :νΐ η Α 1 *13 5 1 ι ··> .ι τ η 1 ·» , *ί η -»
    Ο ·» ·* η ·> *> η -ι Α ->
    ί.\ η 1 ο η λ ·-» -> λ ο
    -0#-CH2-C*#H-CH2-N=CH-Xo (IVB) kde:
    (I) # znamená, že atomy označené (#) jsou na sebe vzájemně vázáný a vytvářejí kruh;
    (II) Xo je, jak definováno výše za přítomnosti kationtu lithia a báze, jejíž konjugovaná kyselina má pKa větší než asi 8 za vzniku (S)-chráněného oxazolidinonu obecného vzorce XII
    Roxa-KRUH-CH2-N=CH-Xo (XII) kde Xo a R0Xa jsou, jak definováno výše;
    1 η η ·> η ι τ .-, -ι
    (1) C1-C3 alkyl, (2) F-, CI-, Br-, I-, (D) CH2=CH-CH2-, (E) CH3-CH=CH-CHr, (F) (CH3)2C=CH-CH2-, *> to Λ toto Λ
    (1) reakci s karbamátem ze obecného vzorce IX
    Roxa-NH-CO-O-CHa-Xi (IX) kde:
    (l)Xi je:
    (A) Ci-C20 alkyl, (B) C3-C7 cykloalkyl, (C) φ- volitelně substituovaný jedním nebo dvěma:
    • 1 ) Τ» . ο ι η η 1*1 . Λ -»*->ηηϊ->ΊΊ
    I / 1/ n-.-siT-,-» 5 η -,
    (1) CrC3 alkyl, (2) F-, CI-, Br-, I-, (D) CH2=CK-CH2-, (E) CH3-CH=CH-CH2-, (F) (CH3)2C=CH-CH2-, (G) CH2=CH-, (Η) φ-ΟΗ=ΟΗ-ΟΗ2-, (I) φ-ΟΗ2 volitelně substituováno na φ-jedním nebo dvěma -Cl, C1-C4 alkylem, -NO2, -CN, -CFe, (J) 9-fluorenylmethyl, (K) (CI)3C-CH2-, (L) 2-trimethylsilylethyl, (Μ)) φ-ΟΗ2-ΟΗ2-, (N) 1-adamantyl, • 9 9
    (1) reakci karbamátu obecného vzorce IX
    Roxa-NH-CO-O-CH2-Xi (IX) kde:
    (I) Xi je:
    (A) C1-C20 alkyl, (B) C3-C7 cykloalkyl, (C) φ- volitelně substituovaný jedním nebo dvěma:
    (1) reakcí (S)-3-uhlíkového aminoalkoholu obecného vzorce V
    X2-CH2-C*H(OH)-CH2-NH3+ (V) kde X2 je, jak definováno výše s acylačním činidlem vybraným ze skupiny sestávající z anhydridu kyseliny ze vzorce O(CO-Rn), kde Rn je, jak definováno výše nebo halogenid kyseliny obecného vzorce RN-CO-X4, kde X4 je -Cl nebo -Br a kde Rn je, jak definováno výše a tri(alkyl)amín, kde alkyl je C1.C5.
    “1 -,i “> *
    1 Ί 11 η ·. 2> n
    -> Λ O 1 > o » -) n n ··> n ·.
    .1 Ί 1 =>
    -> -J H
    -> Λ ·> 3
    (1) reakci ftalamidu vzorce VI s (S)-chráněným-epoxidem obecného vzorce III
    X2-CH2-C*#H-CH2-O#- (III) za přítomnosti ftalamidu draselného v DMF nebo DMAC, kde:
    (I) kde # znamená, že atomy označené (#) jsou na sebe vzájemně vázány a vytvářejí kruh;
    (II) X2 je, jak definováno výše; za vzniku (S)-ftalamidalkoholu obecného vzorce IVC (IVC) kde X2 je, jak definováno výše a (2) rekaci produktu z kroku (1) s vodnou kyselinou.
    1 111 1 11 (B) -Br, (C) p-CH3-<|>-SO2-, (D) m-NOz-l-SOr, zahrnující kroky:
    --1 ii ni
    1 1 .1 1
    1 <9 1 •i 1 i 1
    1 “
    VS
    J*
    1 )
    1 111 ··' 11·)
    (1) reakce aduktu neobsahujícího dusík obecného vzorce I
    O=CH-Xo (I)
    A »
    0' ··» Ί i
    Λ
    O 0 -> o ·> · o m 1» -> o -« -» ♦.
    Ί ? Ί 7 i -> .*» η 7
    -» -· Ί “>
    kdeXoje:
    (A) -φ, (B) o-hydroxyfenyl, (C) o-methoxyfenyl, (D) p-methoxyfenyl;
    s vodným amoniakem (II) za přítomnosti (S)-chráněného epoxidu obecného vzorce
    XrCH2-C*#H-CH2-O#(III) kde:
    (I) # znamená, že atomy označené (#) jsou na sebe vzájemně vázány a vytvářejí kruh;
    (II) X2 je, jak definováno výše, (III) reakce reakční směsi z kroku (1) s kyselinou.
    1 > 0.0 η η ί *> . 9 ·| ·> Ί
    (1) (S)-chráněný alkohol obecného vzorce IVA
    X2-CH2-C*H(OH)-CH2-N=CH-Xo (IVA) kde;
    1. (S)-sekundárnf alkohol obecného vzorce VIIIA
    X2-CH2-CH(OH)-CH2-NH-CO-RN (VIIIA) kde (I) Rn je C1-C5 alkyl;
    (II) X2je:
    (A) -Cl, (B) -Br, (C) p-CH3-<J>-SO2, (D) zn-NO2-<|>-SO2,
  2. (2) reakci reakční směsi z kroku (1) s vodnou kyselinou za vzniku (S)-oxazolidinonu s volnou aminoskupinou obecného vzorce XIII a
    ROxa-KRUH-CH2-NH2 (XIII) (3) reakci produktu z kroku (2) s acylačním činidlem vybraným ze skupiny skládající se z anhydridu kyseliny obecného vzorce O(CO-Rn)2, kde Rn je, jak definováno výše nebo halogenid kyseliny obecného vzorce RN-CO-X4 , kde X4 je -Cl nebo -Br a kde Rn je, jak je definováno výše a tri(alkyl)amin, kde alkyl je C1-C5, kde Roxa je, jak definováno výše.
    (2) ftalamidexpoxid obecného vzorce IVD η ·» (IVD) v?
    X η ·.
    kde # znamená, že atomy označené (?) jsou na sebe vzájemně vázány a vytvářejí kruh za vzniku kruh-ftalamídové sloučeniny obecného vzorce XI
    Roxa-RING-CH2— (XI) kde Roxa- je, jak definováno výše, v přítomnosti kationtů lithia a báze, jejíž konjugovaná kyselina má pKa větší než asi 8, (2) reakci produktu z kroku (1) s vodnou kyselinou, (3) reakci reakční směsi z kroku (2) s anhydridem kyseliny obecného vzorce O(CO-Rn)2, kde RNje, jak definováno výše nebo halogenid kyseliny ze vzorce Rn-CO-X4, kde X4 je -Cl nebo - Br a kde RNje, jak definováno a tri(alkyl)amin, kde alkyl je C1-C5.
    (2) (S)-ftalamidalkohol obecného vzorce IVC (IVC) kde;
    (A) X2 je, jak definováno výše;
    2$ (I) Xoje;
    (A) -Φ, (B) o-hydrpxyfenyl, (C) o-methoxyfenyl, (D) p-methoxyfenyl;
    (II) X2je:
    (A) -Cl, (B) -Br, (C) p-ChM-SO;?-, (D) m-NO2-(j>-SO2-;
    2. (S)-sekundární alkohol obecného vzorce VIIIA podle nároku 1, kde Rn je C1 alkyl.
  3. 3-fluor-4-[4-(benzyloxykarbonyl)-1 -piperazinyljfenyl, 3-fluor-4-(4-morfolínyl)fenyl a 3-fluor-4-(4-hydroxyacetylpiperazinyl)]fenyl.
    3-fluor-4-[4-(benzyloxykarbonyl)-1-piperazinylJfenyl, 3-fluor-4~(4-morfolinyl)fenyl a 3-fluor-4-(4-hydroxyacetylpiperazinyl)fenyl.
    3-fluor-4-[4-(benzyloxykarbonyl)-1-piperazinyl]fenyl, 3-fluor-4-(4-morfolinyl)fenyl a 3-fluor-4-(4-hydroxyacetylpiperazinyl)fenyl.
    π Ί*ί ·5 Ί 7·τ>7 *> *> >
    3 .9
    3 » *» * ' 5 n n ·» >
    λ τ ,·> -» n
    3-fluor-4-[4-(benzyloxykarbonyl)-1-piperazinyl]fenyl, 3-fluor-4-(4-morfolinyl)fenyl a 3-fluor-4-(4-hydroxyacetylpiperazinyl)fenyl.
    3-fluor-4-[4-(benzyloxykarbonyl)-1 -piperazinyljfenyl, 3-fluor-4-(4-morfolinyl)fenyl a 3-fluor-4-(4-hydroxyacetylpiperazínyl)fenyl.
    (3) (S)-ftalamidepoxid obecného vzorce IVD
    3y
    X *> ·>
    *> ·» (IVD) kde:
    (A) kde # znamená, že atomy označené (#) jsou na sebe vzájemně vázány a vytvářejí kruh;
    3. (S)-sekundární alkohol obecného vzorce VIIIA podle nároku 1, kde X2 je -Cl.
  4. (4) (S)-imín glydidylaminu obecného vzorce IVB
    -0#-CH2-C*#H-CH2-N=eH-Xo (IVB) kde Xo a # jsou, jak definováno výše.
    4. (S)-sekundární alkohol obecného vzorce VIIIA podle nároku 1, který je vybrán ze skupiny sestávající z (S)-1-acetamido-2-hydroxy-3-chlorpropanu.
  5. ') 5 7 ’» ' τ ·% ι$
    5. Sloučenina vybraná ze skupiny skládající se z;
  6. 6 Τ) ·7 η
    6. (S)-sloučenina podle nároku 5, kde Xo je -φ nebo o-hydroxyfenyl a X2 je -Cl.
  7. 7 > ·» 7 λ 7 7 7
    ·. Ί Ί
    7 “ 7 7 » *» .7 .? 7 •Ί Ί η 5 -,
    7 to 7 to * ι -, η «5 *>··» toto to -» toto -> -» to “> 1 Λ τ> π toto·
    Ο to Λ * -, to .to 13 -to » -'tototo -to to tototo-» :» toto to.·» (G) CH2=CH-, (H) <|>-CH=CH-CH2-, (I) φ-ΟΗ2 volitelně substituováno na φ-jedním nebo dvěma -Cl, CrC4 alkylem, -NO2, -CN, -CF3, (J) 9-fluorenylmethyl, (K) (CI)3C-CH2-, (L) 2-trimethylsílylethyl, (Μ)) φ-ΟΗ2-ΟΗ2-, (N) 1-adamantyl, (O) (φ)2ΟΗ-, (P) CH=C-C(CH3)2(Q) 2-furanylmethyl, (R) isobornyl, (S) -H;
    (II) Roxa je, jak definováno výše;
    se sloučeninou vybranou ze skupiny sestávající z (S)-chráněného alkoholu obecného vzorce IVA
    X2-2-CH2-C*H(OH)-CH2-N=CH-X0 (IVA) (l)kde Xoje:
    (A) -Φ, (B) o-hydroxyfenyl, (C) o-methoxyfenyl, (D) p-methoxyfenyl;
    (H)X2je:
    (A) -Cl, (B) -Br, (C) p-CM-SO2-, (D) m-NO2>SO2-;
    a (S)-3-uhlíkový chráněný epoxid obecného vzorce IVB ·> 11 7 ΤΜΐ'ι ·> 1
    7 (Γ η λ -» -}
    I * ·»->-·> -> -»η η &
    7. (S)-sloučenina podle nároku 5, kterou je (S)-1 -benzalimino-3-chlor-2-propanol a (S)-1-ftalamido-3-chlor-2-propanol.
  8. 8. (S)-meziprodukt obecného vzorce XV
    Roxa-NH-CO-O- C*H[-CH2-X2][-CH2-NH-CO-Rn] (XV) η »
    Ίο ·> Ί > Ο ,τ π Λ , ·> Ί * Ί ·»
    -·> > -ι τ -» -5-1
    Λ 9 , -> γ» -} * τ* ?» ·)Λ ->
  9. 9 9 9 9 · 9
    Γ> 9 -» 99 9 9 n (O) (4>)2CH-, (P) CHHC-C(CH3)2(Q) 2-furanylmethyl, (R) isobornyl, (S) -H;
    (H) Roxa- je, jak definováno výše; s ftalamídovým reakčním činidlem vybraným ze skupiny sestávající z:
    (I) ftalamidalkoholu obecného vzorce JVC (IVC) kde :
    <l)X2je:
    (A) -Cl, (B) -Br, (C) p-ChM-SOz-, (D) /77-NO2-<l>-SO2-;
    9 9 9 9 9 9
    9 '.9 9 9 ·->
    9 9 5 9 9 9 9 9 9 •9999 9 ·» et
    9 5
    9 9
    9 9
    9 *S
    9. (S)-meziprodukt podle nároku 8, kde R0Xa je:
    -} 9 0
    -.λ -> η kde:
    (I) Roxa je fenyl substituovaný jedním -F a jednou substituovanou amino skupinou;
    (II) Rn je C1-C5 alkyl;
    (III) X2je:
    (A) -Cl, (B) -Br, (C) p-CH^-SO2, (D) m-NO2-<J>-SO2.
  10. 10. (S)-meziprodukt podle nároku 8, kde Rn je C1 alkyl.
  11. 11. (S)-meziprodukt podle nároku 8, kde X2je -Cl.
  12. 12. (S)-meziprodukt podle nároku 8, kde meziprodukt je (S)-N-karbo(1’-acetamido-3'-chlor-2'-propoxy)-3-fluor-4-morfolinylanilin.
  13. 13. Meziprodukt (S)-oxazolidinonftalamidu obecného vzorce XVI (XVI) *1 5
    Ί -» *) η n ,-j i i i v · /9
    ·) *» *> ·) ·>
    > -> n t ··> ->
    *> Λ -> Λ «>
    Ί 1 -> ”>
    kde:
    (I) Roxa je fenyl substituovaný jedním -F a jednou substituovanou amino skupinou (II) X2je:
    (A) -Cl, (B(-Br, (C) p-CH3-<j>-SO2, (D) m-NO2-<|>-SO2.
  14. 14. Meziprodukt oxazolidinonftalamidu obecného vzorce XVI podle nároku 13, kde Roxa je:
  15. 15. Meziprodukt oxazolidinonftalamidu obecného vzorce XVI podle nároku 13, kde X2je-CI.
  16. 16. Způsob výroby (S)-3-uhlíkového aminoalkoholu obecného vzorce V
    X2-CH2-C*H(OH)-CH2-NH3 + (V) kde X2 je:
    (A) -Cl, (B) -Br, (C) p-CřM-SO2-, (D) m-NCM-SOr zahrnující kroky:
  17. 17. Způsob výroby (S)-3-uhlíkového aminoalkoholu obecného vzorce V podle nároku 16, kde X2 je-Cl.
  18. 18. Způsob výroby (S)-3-uhlíkového aminoalkoholu obecného vzorce V podle nároku 16, kde 3-uhl»kový aminoalkohol obecného vzorce V je (S)-1-amino-3-chlor-2-propanolhydrochlorid.
  19. 19. Způsob výroby (S)-3-uhlíkového aminoalkoholu obecného vzorce V podle
    X2-CH2-C‘H(OH)-CH2-NH3 + (V) kde:
    (l)X2je (A) -Cl, ii ii
    111-, •11 11
  20. 20. Způsob výroby (S)-3-uhlíkového aminoalkoholu obecného vzorce V podle nároku 19, kde X2 je -Cl.
  21. 21. Způsob výroby (S)-3-uhlíkového aminoalkoholu obecného vzorce V podlé nároku 19, kde (S)-3-uhlíkový aminoalkohol je (S)-1-amino-3-chlor-2-propanolhydrochlorid.
  22. 22. Způsob výroby sekundárního alkoholu obecného vzorce VIIIA
    X2-CH2-C‘H(OH)-CHrNH-CO-RN (VIIIA) kde:
    (I)X2je:
    (A) -Cl, (B) -Br, (C) p-CH^-SOz-, (D) m-NO2-<j)-SO2-;
    II) RNje C1-C5 alkyl; zahrnující kroky:
  23. 23. Způsob výroby sekundárního alkoholu obecného vzorce VIIIA podle nároku 22,kde tri(alkyl)amin je triethylamin.
  24. 24. Způsob výroby (S)-oxazolidinon-CH2-NH-CO-RN obecného vzorce X » η·» *» ·» > > ΊΟ *> Ί Ί Ί Ο *- “I 1 'S 3 Ν
    -> λ * -ι α η- 3 '’*»**
    -ι ·> ' ·Ί Ο ·> Π -»-«, % η Ί
    -> -, λ η :« η *»·-> η ··
    Roxa-KRUH-CH2-NH-CO-RN (X) kde (I) RNjeCi-Cs alkyl;
    (II) Roxa je fenyl substituovaný jedním -F a jednou substituovanou amino skupinou zahrnující kroky:
  25. 25. Způsob výroby (S)-oxazolidinon-CH2-NH-CO-RN obecného vzorce X podle nároku 24, kde R0Xaje:
  26. 26. Způsob výroby (Sj-oxazolidinon-CHz-NH-CO-RN obecného vzorce X podle nároku 24, kde Rn je Cí alkyl.
  27. 27. Způsob výroby (SJ-oxazolidinon-CH^NH-CO-RN obecného vzorce X podle nároku 24, kde Xi je -H.
  28. 28. Způsob výroby (S)-oxazolidinon-CH2-NH-CO-RN obecného vzorce X podle nároku 24, kde X2 je -Cl.
  29. 29. Způsob výroby (S)-Roxa-KRUH-CH2-NH-CO-RN obecného vzorce X
    Roxa-KRUH-CH2-NH-CO-RN (X) (I) Rn je C1-C5 alkyl, (II) Roxa je fenyl substituovaný jedním -F a jednou substituovanou amino skupinou zahrnující kroky:
  30. 30. Způsob výroby (S)-ROxa“KRUH-CH2-NH-CO-RN obecného vzorce X podle nároku 43, kde R0Xa je:
  31. 31. Způsob výroby (S)-R0Xa-KRUH-CH2-NH-C0-RN obecného vzorce X podle nároku 30, kde Rn je Cí alkyl.
  32. 32. Způsob výroby (S)-ROXa-KRUH-CH2-NH-CO-RN obecného vzorce X podle nároku 30, kde Xoje -φ neboo-hydroxyfenyl.
  33. 33. Způsob výroby (S)-ROXa-KRUH-CH2-NH-CO-RN obecného vzorce X podle nároku 30, kde Xi je -H.
  34. 34. Způsob výroby (SJ-Roxa-KRUH-CHrNH-CO-RN obecného vzorce X podle nároku 30, kde X2je -Cl.
  35. 35. Způsob výroby (S)-ROxa-KRUH-CH2-NH-CO-RN obecného vzorce X
    Roxa-KRUH-CH2-NH-CO-RN (X) kde:
    (I) RN je C1-C5 alkyl;
    (Π) Roxa je fenyl substituovaný jedním -F a jednou substituovanou amino skupinou zahrnující:
  36. 36. Způsob výroby (S)-Roxa-KRUH-CH2-NH-CO-RN obecného vzorce X podle nároku 35, kde Roxa je
  37. 37. Způsob výroby (S)-R0x3-KRUH-CH2-NH-C0-Rn obecného vzorce X podle nároku 35, kde Rn je C-ι alkyl.
  38. 38. Způsob výroby (S)-R0xa-KRUH-CH2-NH-CO-RN obecného vzorce X podle nároku 35, kde Xi je -H.
  39. 39. Způsob výroby (S)-Roxa-KRUH-CH2-NH-CO~RN obecného vzorce X podle nároku 35, kde X2 je-Cl.
CZ20001613A 1997-11-07 1998-10-13 Způsob výroby oxazolidinonů CZ20001613A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6473897P 1997-11-07 1997-11-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20001613A3 true CZ20001613A3 (cs) 2001-12-12

Family

ID=22057971

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20001613A CZ20001613A3 (cs) 1997-11-07 1998-10-13 Způsob výroby oxazolidinonů

Country Status (28)

Country Link
US (8) US6107519A (cs)
EP (2) EP1028940B1 (cs)
JP (1) JP2001522828A (cs)
KR (2) KR100619639B1 (cs)
CN (2) CN100387581C (cs)
AT (1) ATE359994T1 (cs)
AU (1) AU748128B2 (cs)
BG (1) BG64794B1 (cs)
BR (1) BR9813187A (cs)
CA (2) CA2304100A1 (cs)
CY (1) CY1106611T1 (cs)
CZ (1) CZ20001613A3 (cs)
DE (1) DE69837615T2 (cs)
DK (1) DK1028940T3 (cs)
EE (1) EE04370B1 (cs)
ES (1) ES2284216T3 (cs)
HU (1) HUP0004388A3 (cs)
IL (2) IL135912A (cs)
IS (2) IS5431A (cs)
NO (2) NO20002373D0 (cs)
NZ (1) NZ504372A (cs)
PL (1) PL199355B1 (cs)
PT (1) PT1028940E (cs)
RU (1) RU2205822C2 (cs)
SK (1) SK286569B6 (cs)
TR (1) TR200001199T2 (cs)
TW (2) TWI250155B (cs)
WO (1) WO1999024393A1 (cs)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL345162A1 (en) 1998-06-05 2001-12-03 Astrazeneca Ab Oxazolidinone derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9928568D0 (en) 1999-12-03 2000-02-02 Zeneca Ltd Chemical compounds
AR027261A1 (es) * 2000-02-02 2003-03-19 Upjohn Co Linezolid forma cristalina ii
US6444813B2 (en) 2000-02-02 2002-09-03 Pharmacia & Upjohn Company Linezolid-crystal form II
US6514529B2 (en) 2000-03-22 2003-02-04 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone tablet formulation
MY127336A (en) 2000-03-22 2006-11-30 Upjohn Co Container for linezolid iv solution
GB0009803D0 (en) * 2000-04-25 2000-06-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6544991B2 (en) 2000-06-30 2003-04-08 Pharmacia & Upjohn Company Compositions and methods for treating bacterial infections
PE20020300A1 (es) 2000-08-22 2002-05-10 Pharmacia Corp Composicion de solucion de un farmaco antibiotico a base de oxazolidinona con mejoramiento de la carga de farmaco
MXPA03003473A (es) 2000-10-17 2003-08-19 Upjohn Co Metodos para producir compuestos de oxazolidinona.
ATE374463T1 (de) 2001-04-20 2007-10-15 Pharmacia & Upjohn Co Llc Verfahren zur herstellung von oxazolidinonen
US7128928B2 (en) 2002-02-22 2006-10-31 Pharmacia Corporation Ophthalmic formulation with novel gum composition
KR20040027404A (ko) * 2002-09-25 2004-04-01 다이소 가부시키가이샤 글리시딜프탈이미드의 제조방법
ES2331001T3 (es) 2003-10-16 2009-12-18 Symed Labs Limited Forma cristalina de linezolid.
US7186844B2 (en) * 2004-01-13 2007-03-06 Mitsubishi Gas Chemical Co., Inc. Method for producing cyclic carbamate ester
EP1737850B1 (en) 2004-04-19 2007-10-03 Symed Labs Limited A novel process for the preparation of linezolid and related compounds
ES2325401T3 (es) 2004-07-20 2009-09-03 Symed Labs Limited Intermedios novedosos para linezolid y compuestos relacionados.
SE0402200D0 (sv) * 2004-09-13 2004-09-13 Astrazeneca Ab New process II
BRPI0710312A2 (pt) * 2006-04-07 2011-08-09 Pfizer Prod Inc processo para preparar linezolida
TW200911796A (en) * 2007-07-26 2009-03-16 Vitae Pharmaceuticals Inc Cyclic inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1
EP2033960A3 (en) 2007-09-04 2009-04-29 Dipharma Francis S.r.l. Linezolid crystalline hydrate form and linezolid salts
ITMI20072359A1 (it) * 2007-12-18 2009-06-19 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di derivati ossazolidinonici
EP2163547A1 (en) 2008-09-16 2010-03-17 Unión Químico Farmacéutica, S.A. (UQUIFA) Process for the preparation of an oxazolidinone antibacterial agent and intermediates thereof
CN101774978B (zh) 2009-01-13 2011-09-21 联化科技股份有限公司 一种利奈唑胺的制备方法及其中间体
EP2516408A1 (en) 2009-12-26 2012-10-31 Alembic Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of linezolid
US20110232588A1 (en) * 2010-03-26 2011-09-29 Msp Corporation Integrated system for vapor generation and thin film deposition
SG185103A1 (en) 2010-04-30 2012-12-28 Univ Indiana Res & Tech Corp Processes for preparing linezolid
WO2012019632A1 (en) 2010-08-11 2012-02-16 Synthon B.V. Process for making linezolid
EP2690100A1 (en) 2010-08-11 2014-01-29 Synhton B.V. Process for making linezolid
CN103391943A (zh) 2010-11-03 2013-11-13 沃克哈特有限公司 磷酸单-(1-{4-[(s)-5-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2,6-二氟苯基}-4-甲氧基甲基-哌啶-4-基)酯的制备方法
CN103402990A (zh) 2011-02-24 2013-11-20 李药业有限公司 无水利奈唑胺晶型-ii
CN102731336B (zh) 2011-04-12 2014-05-07 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 利奈唑胺中间体及合成利奈唑胺的方法
CN102731341A (zh) * 2011-04-13 2012-10-17 上海医药工业研究院 用于制备利奈唑胺的中间体及其制备方法
CN102267955A (zh) * 2011-06-02 2011-12-07 山东鲁抗医药股份有限公司 一种利奈唑胺的制备方法
WO2013072923A1 (en) 2011-09-19 2013-05-23 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of crystalline linezolid
IN2014DN06213A (cs) 2012-01-24 2015-10-23 Jubilant Life Sciences Ltd
CN103254148B (zh) * 2012-02-15 2016-04-13 浙江海正药业股份有限公司 利奈唑胺中间体的制备方法
AU2013250801A1 (en) 2012-04-16 2014-11-06 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof
EP2855465A1 (en) 2012-05-24 2015-04-08 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of rivaroxaban
CN103626712B (zh) * 2012-08-23 2016-06-01 重庆药友制药有限责任公司 一种用于制备利奈唑胺的中间体及其制备方法
ES2603252T3 (es) 2012-11-09 2017-02-24 Synthon Bv Proceso para preparar linezolid
WO2014141067A2 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Benova Labs Pvt Limited Process for the preparation of oxazolidinone derivatives
CN103483294B (zh) * 2013-08-12 2015-01-28 四川大学 3-氨基-2-丙醇乙酰胺类化合物的盐、其制备方法和用途
WO2015068121A1 (en) 2013-11-06 2015-05-14 Unimark Remedies Ltd. Process for preparation of crystalline form i of linezolid and its compositions
WO2015173664A1 (en) 2014-05-14 2015-11-19 Wockhardt Limited Process for the preparation of (5s)-n-{3-[3,5-difluoro-4-(4-hydroxy-4-methoxymethyl-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-acetamide
WO2016150937A1 (en) 2015-03-25 2016-09-29 Lonza Ltd Method for preparation of thiophenecarbonyl chlorides
CN108290877A (zh) 2015-11-04 2018-07-17 隆萨有限公司 用草酰氯制备噻吩-2-甲酰氯的方法
US9643939B1 (en) 2016-04-18 2017-05-09 Optimus Drugs Private Limited Process for the preparation of linezolid
USRE47606E1 (en) 2016-04-21 2019-09-17 Optimus Drugs Private Limited Process for the preparation of linezolid
KR101832115B1 (ko) 2016-04-21 2018-02-23 옵티머스 드럭스 피브이티 리미티드 리네졸리드를 제조하는 개선된 방법
CN108440382B (zh) * 2018-04-03 2020-02-21 浙江永太科技股份有限公司 一种s-n-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺的制备方法
CN111574384B (zh) * 2020-06-12 2021-03-16 上海馨远医药科技有限公司 一种手性1-氨基-2-丙醇的制备方法
CN116789557A (zh) * 2023-05-31 2023-09-22 迪嘉药业集团股份有限公司 一种(s)-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐的合成方法

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2432905A (en) * 1943-01-04 1947-12-16 Lilly Co Eli N-substituted phthalimides and their synthesis
GB1180089A (en) * 1967-10-20 1970-02-04 Delalande Sa Acetylenic Derivatives of 2-Oxazolidinones and processes of preparation
FR2356422A1 (fr) * 1976-03-01 1978-01-27 Delalande Sa Nouveaux hydroxymethyl-5 oxazolidinone-2, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
DE2720915C2 (de) * 1977-05-10 1986-04-17 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover N&darr;1&darr;-Acyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropane und Arzneimittel mit diesen Verbindungen als Wirkstoff
ES469020A1 (es) * 1977-05-10 1979-09-01 Kali Chemie Pharma Gmbh Procedimiento para la preparacion de nuevos 1-acil-2-hidroxi-1,3-diaminopropanos
LU80081A1 (fr) * 1977-08-26 1979-05-15 Delalande Sa Nouvelles hydroxymethyl-5 oxazolidinones-2,leur procede de preparation et leur application therapeutique
JPS55133357A (en) * 1979-04-02 1980-10-17 Seitetsu Kagaku Co Ltd Preparation of 1-cyano-2-hydroxy-3-phthalimidopropane
US4340606A (en) * 1980-10-23 1982-07-20 E. I. Du Pont De Nemours And Company 3-(p-Alkylsulfonylphenyl)oxazolidinone derivatives as antibacterial agents
FR2500450A1 (fr) * 1981-02-25 1982-08-27 Delalande Sa Nouveaux derives aminomethyl-5 oxazolidiniques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US4461773A (en) * 1982-09-15 1984-07-24 E. I. Dupont De Nemours And Company P-Oxooxazolidinylbenzene compounds as antibacterial agents
US4948801A (en) * 1988-07-29 1990-08-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US5225565A (en) * 1988-09-15 1993-07-06 The Upjohn Company Antibacterial 3-(fused-ring substituted)phenyl-5β-amidomethyloxazolidin-2-ones
US5182403A (en) * 1988-09-15 1993-01-26 The Upjohn Company Substituted 3(5'indazolyl) oxazolidin-2-ones
US5164510A (en) * 1988-09-15 1992-11-17 The Upjohn Company 5'Indolinyl-5β-amidomethyloxazolidin-2-ones
US5182296A (en) * 1989-10-26 1993-01-26 Tanabe Seiyaky Co., Ltd. Naphthyloxazolidone derivatives
US5231188A (en) * 1989-11-17 1993-07-27 The Upjohn Company Tricyclic [6.5.51]-fused oxazolidinone antibacterial agents
FR2678271B1 (fr) * 1991-06-27 1995-01-13 Synthelabo Derives de pyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique.
AU667198B2 (en) * 1991-11-01 1996-03-14 Pharmacia & Upjohn Company Substituted aryl- and heteroarylphenyloxazolidinones useful as antibacterial agents
SK283420B6 (sk) * 1992-05-08 2003-07-01 Pharmacia & Upjohn Company Antimikrobiálne oxazolidinóny obsahujúce substituované diazínové skupiny
WO1994008904A1 (en) * 1992-10-15 1994-04-28 Duke University Antifouling coating composition and method
HUT74099A (en) * 1992-12-08 1996-11-28 Upjohn Co Tropone-substituted phenyloxazolidinone antibacterial agents and pharmaceutical compositions containing the same
US5608110A (en) 1993-06-15 1997-03-04 Bracco International B.V. Heteroatom-bearing ligands and metal complexes thereof
US5688792A (en) * 1994-08-16 1997-11-18 Pharmacia & Upjohn Company Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials
MY115155A (en) * 1993-09-09 2003-04-30 Upjohn Co Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials.
FR2735475B1 (fr) * 1995-06-13 1997-07-11 Synthelabo Derives de n-((1,4-diazabicyclo(2.2.2)oct-2-yl)methyl) benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
DE19604223A1 (de) * 1996-02-06 1997-08-07 Bayer Ag Neue substituierte Oxazolidinone

Also Published As

Publication number Publication date
US20020095054A1 (en) 2002-07-18
DE69837615T2 (de) 2007-12-27
NO20084605L (no) 2000-05-05
EP1028940B1 (en) 2007-04-18
HUP0004388A2 (hu) 2001-04-28
WO1999024393A1 (en) 1999-05-20
US6492555B2 (en) 2002-12-10
HUP0004388A3 (en) 2001-10-29
US20030216572A1 (en) 2003-11-20
SK286569B6 (sk) 2009-01-07
NZ504372A (en) 2002-12-20
AU1067299A (en) 1999-05-31
KR100619639B1 (ko) 2006-09-06
CA2304100A1 (en) 1999-05-20
HK1030938A1 (zh) 2001-05-25
EE04370B1 (et) 2004-10-15
IS5431A (is) 2000-04-06
KR20010031859A (ko) 2001-04-16
EP1772453A1 (en) 2007-04-11
IS8754A (is) 2008-07-29
PT1028940E (pt) 2007-06-25
CY1106611T1 (el) 2012-01-25
BR9813187A (pt) 2000-08-22
PL199355B1 (pl) 2008-09-30
EP1028940A1 (en) 2000-08-23
TWI250155B (en) 2006-03-01
DE69837615D1 (de) 2007-05-31
US6410788B1 (en) 2002-06-25
US6107519A (en) 2000-08-22
US6362334B1 (en) 2002-03-26
TR200001199T2 (tr) 2000-08-21
JP2001522828A (ja) 2001-11-20
CN1275122A (zh) 2000-11-29
DK1028940T3 (da) 2007-07-30
IL135912A0 (en) 2001-05-20
IL135912A (en) 2004-12-15
PL340657A1 (en) 2001-02-12
TW200304440A (en) 2003-10-01
EE200000210A (et) 2001-04-16
KR20050117589A (ko) 2005-12-14
BG104377A (en) 2001-01-31
US20020032348A1 (en) 2002-03-14
NO20002373L (no) 2000-05-05
TW555752B (en) 2003-10-01
US6740754B2 (en) 2004-05-25
SK6192000A3 (en) 2000-11-07
IL159740A (en) 2006-06-11
CN101353313A (zh) 2009-01-28
KR100580408B1 (ko) 2006-05-16
US6613944B2 (en) 2003-09-02
NO20002373D0 (no) 2000-05-05
US6716980B2 (en) 2004-04-06
US20030130509A1 (en) 2003-07-10
US6563003B2 (en) 2003-05-13
ATE359994T1 (de) 2007-05-15
BG64794B1 (bg) 2006-04-28
CA2634657A1 (en) 1999-05-20
US20030065219A1 (en) 2003-04-03
AU748128B2 (en) 2002-05-30
ES2284216T3 (es) 2007-11-01
US20040006238A1 (en) 2004-01-08
RU2205822C2 (ru) 2003-06-10
CN100387581C (zh) 2008-05-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20001613A3 (cs) Způsob výroby oxazolidinonů
EP1328509B1 (en) Methods of producing oxazolidinone compounds
MXPA00004244A (en) Process to produce oxazolidinones
HK1030938B (en) Process to produce oxazolidinones

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic