CZ20001436A3 - Disubstituované deriváty 1,2-benzisotiazolu a jejich použití - Google Patents
Disubstituované deriváty 1,2-benzisotiazolu a jejich použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20001436A3 CZ20001436A3 CZ20001436A CZ20001436A CZ20001436A3 CZ 20001436 A3 CZ20001436 A3 CZ 20001436A3 CZ 20001436 A CZ20001436 A CZ 20001436A CZ 20001436 A CZ20001436 A CZ 20001436A CZ 20001436 A3 CZ20001436 A3 CZ 20001436A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- branched
- unbranched
- independently
- benzisothiazole
- Prior art date
Links
- CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazole Chemical class C1=CC=C2C=NSC2=C1 CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 47
- -1 counterlazine Chemical compound 0.000 claims abstract description 24
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 11
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- FUFZNHHSSMCXCZ-UHFFFAOYSA-N 5-piperidin-4-yl-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2N=C(ON=2)C2CCNCC2)=C1 FUFZNHHSSMCXCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 6
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims abstract description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 3
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 7
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical compound C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- YBPWKEJCVLEMGU-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-1h-pyrrole-2-carbonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C=CNC=1C#N YBPWKEJCVLEMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 claims 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 abstract description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000007527 Autoreceptors Human genes 0.000 description 6
- 108010071131 Autoreceptors Proteins 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 6
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 102000017911 HTR1A Human genes 0.000 description 4
- 101150015707 HTR1A gene Proteins 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 102100027499 5-hydroxytryptamine receptor 1B Human genes 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150050738 HTR1B gene Proteins 0.000 description 3
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- FBPPFIPXMJEJCU-UHFFFAOYSA-N 1-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)piperazine Chemical compound C1CCCC2=C1C=CC=C2N1CCNCC1 FBPPFIPXMJEJCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWELJUVWJJMFLW-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloropropyl)-3,3-dimethyl-1,2-benzothiazole 1,1-dioxide Chemical compound C1=CC=C2C(C)(C)N(CCCCl)S(=O)(=O)C2=C1 KWELJUVWJJMFLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHTPPQBDONGRAF-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-2h-1,2-benzothiazole 1,1-dioxide Chemical compound C1=CC=C2C(C)(C)NS(=O)(=O)C2=C1 XHTPPQBDONGRAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZCMTXNLAGGTIX-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(2,2-diethoxyethyl)-3,3-dimethyl-1,2-benzothiazole 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)N(CC(OCC)OCC)C(C)(C)C2=C1C=CC=C2Cl QZCMTXNLAGGTIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KARYKQNFDNURNN-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3,3-dimethyl-2h-1,2-benzothiazole 1,1-dioxide Chemical compound C1=CC(Cl)=C2C(C)(C)NS(=O)(=O)C2=C1 KARYKQNFDNURNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNICFCQJUVFULD-UHFFFAOYSA-N 1-(1-naphthalenyl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC2=CC=CC=C12 VNICFCQJUVFULD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXPXJJPLCBBUBU-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dihydro-1h-inden-5-yl)piperazine Chemical compound C1=C2CCCC2=CC=C1N1CCNCC1 VXPXJJPLCBBUBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGKOXLUXMKFIBU-UHFFFAOYSA-N 1-(3,3-dimethyl-1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-2-yl)-3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propan-2-ol Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CC(O)CN2S(C3=CC=CC=C3C2(C)C)(=O)=O)CC1 FGKOXLUXMKFIBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLXIGMYNOXFJAH-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-piperazin-1-ylphthalazine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(Cl)=NN=C1N1CCNCC1 MLXIGMYNOXFJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCPLVXOQIWQNDH-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-1-yldiazepane Chemical compound C1CCCCNN1C1=CC=CC2=CC=CC=C12 DCPLVXOQIWQNDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFISDBXSWQMOND-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxyoxolane Chemical compound COC1CCC(OC)O1 GFISDBXSWQMOND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBOCGLXZUOQQOF-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloropropyl)-3,3-diethyl-1,2-benzothiazole 1,1-dioxide Chemical compound C1=CC=C2C(CC)(CC)N(CCCCl)S(=O)(=O)C2=C1 YBOCGLXZUOQQOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHOWDUGBJBMOSD-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloropropyl)-3,3-dimethyl-6-nitro-1,2-benzothiazole 1,1-dioxide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2C(C)(C)N(CCCCl)S(=O)(=O)C2=C1 HHOWDUGBJBMOSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOJLKRJYZXGPHH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-3,3-dimethyl-1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-2-yl)acetaldehyde Chemical compound C1=CC(Cl)=C2C(C)(C)N(CC=O)S(=O)(=O)C2=C1 UOJLKRJYZXGPHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSCHNWFSEHUYIF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(chloromethyl)prop-2-enyl]-3,3-dimethyl-1,2-benzothiazole 1,1-dioxide Chemical compound C1=CC=C2C(C)(C)N(CC(=C)CCl)S(=O)(=O)C2=C1 YSCHNWFSEHUYIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHFZYXOPGGHWIJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-3,3-dimethyl-1,2-benzothiazole 1,1-dioxide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(CCN2S(C3=CC=CC=C3C2(C)C)(=O)=O)CC1 BHFZYXOPGGHWIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRTUBMVMLQMAKY-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-(2,5-dimethylphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-3,3-dimethyl-1,2-benzothiazole 1,1-dioxide Chemical compound CC1=CC=C(C)C(N2CCN(CCCN3S(C4=CC=CC=C4C3(C)C)(=O)=O)CC2)=C1 ZRTUBMVMLQMAKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEGPMRUBSQZWHT-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-(4-chloronaphthalen-1-yl)piperazin-1-yl]propyl]-3,3-dimethyl-1,2-benzothiazole 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)C2=CC=CC=C2C(C)(C)N1CCCN1CCN(C=2C3=CC=CC=C3C(Cl)=CC=2)CC1 HEGPMRUBSQZWHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPKQBXOQHJRGJQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(3,3-dimethyl-1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-2-yl)ethyl]piperazin-1-yl]benzonitrile Chemical compound O=S1(=O)C2=CC=CC=C2C(C)(C)N1CCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1C#N OPKQBXOQHJRGJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCTZMTYQWADEQG-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetaldehyde;2-ethylbutanoic acid Chemical compound BrCC=O.CCC(CC)C(O)=O PCTZMTYQWADEQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- RCFGQRFUSZQVFW-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-naphthalen-1-ylpiperazine Chemical compound CC1CNCCN1C1=CC=CC2=CC=CC=C12 RCFGQRFUSZQVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAXCYMVVPOLFTE-UHFFFAOYSA-N 3,3-diethyl-2-[2-(4-naphthalen-1-ylpiperazin-1-yl)ethyl]-1,2-benzothiazole 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)C2=CC=CC=C2C(CC)(CC)N1CCN1CCN(C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CC1 QAXCYMVVPOLFTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODMQGCWABUEPPK-UHFFFAOYSA-N 3,3-diethyl-2-[3-(4-naphthalen-1-ylpiperazin-1-yl)propyl]-1,2-benzothiazole 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)C2=CC=CC=C2C(CC)(CC)N1CCCN1CCN(C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CC1 ODMQGCWABUEPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSRBLCSRGDWLCA-UHFFFAOYSA-N 3,3-diethyl-2h-1,2-benzothiazole 1,1-dioxide Chemical compound C1=CC=C2C(CC)(CC)NS(=O)(=O)C2=C1 RSRBLCSRGDWLCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRYJCOMLDYUTTJ-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-2-[2-(4-naphthalen-1-ylpiperazin-1-yl)ethyl]-1,2-benzothiazole 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)C2=CC=CC=C2C(C)(C)N1CCN1CCN(C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CC1 HRYJCOMLDYUTTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNPVPKUYFNEDRX-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-2-[3-(4-naphthalen-1-yldiazepan-1-yl)propyl]-1,2-benzothiazole 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)C2=CC=CC=C2C(C)(C)N1CCCN(NC1)CCCC1C1=CC=CC2=CC=CC=C12 YNPVPKUYFNEDRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVWGEJBZWGANJC-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-2-[3-[4-(2-phenylquinazolin-4-yl)piperazin-1-yl]propyl]-1,2-benzothiazole 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)C2=CC=CC=C2C(C)(C)N1CCCN(CC1)CCN1C(C1=CC=CC=C1N=1)=NC=1C1=CC=CC=C1 PVWGEJBZWGANJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGNJSRNVAZVBAQ-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-2-[3-[4-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)piperazin-1-yl]propyl]-1,2-benzothiazole 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)C2=CC=CC=C2C(C)(C)N1CCCN1CCN(C=2C=3CCCCC=3C=CC=2)CC1 VGNJSRNVAZVBAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCRBSGZBTHKAHU-UHFFFAOYSA-N 4-bromoisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(Br)=CN=CC2=C1 SCRBSGZBTHKAHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHGXYLFVGTWXKR-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(2-chloroethyl)-3,3-dimethyl-1,2-benzothiazole 1,1-dioxide Chemical compound C1=CC(Cl)=C2C(C)(C)N(CCCl)S(=O)(=O)C2=C1 PHGXYLFVGTWXKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSOLWJHCDVJUND-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3,3-dimethyl-2-[2-(4-naphthalen-1-ylpiperazin-1-yl)ethyl]-1,2-benzothiazole 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)C2=CC=CC(Cl)=C2C(C)(C)N1CCN1CCN(C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CC1 HSOLWJHCDVJUND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSSBLYQLIOQJSB-UHFFFAOYSA-N 4-naphthalen-1-ylpiperidine Chemical compound C1CNCCC1C1=CC=CC2=CC=CC=C12 SSSBLYQLIOQJSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIBZKHUIJGTBOX-UHFFFAOYSA-N 4-piperazin-1-ylisoquinoline Chemical compound C1CNCCN1C1=CN=CC2=CC=CC=C12 NIBZKHUIJGTBOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLTHGJYCURVMAK-UHFFFAOYSA-N 4-piperazin-1-ylquinazoline Chemical compound C1CNCCN1C1=NC=NC2=CC=CC=C12 KLTHGJYCURVMAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SODWJACROGQSMM-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical compound C1CCCC2=C1C=CC=C2N SODWJACROGQSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002650 Anorexia nervosa and bulimia Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 1
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010042209 Stress Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZVWEOXAPZXAFB-BQFCYCMXSA-N Temocaprilat Chemical compound C([C@H](N[C@H]1CS[C@@H](CN(C1=O)CC(=O)O)C=1SC=CC=1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KZVWEOXAPZXAFB-BQFCYCMXSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001908 autoinhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 208000030172 endocrine system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000031424 hyperprolactinemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001107 psychogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001609 raphe nuclei Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000003727 serotonin 1A antagonist Substances 0.000 description 1
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- SWEGVUWSXJEPIF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-naphthalen-1-yl-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC(C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=C1 SWEGVUWSXJEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007979 thiazole derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Řešení se týká disubsituovaných derivátů 1,2- benzisotiazolu
vzorce I, kdejsou R1, R2 nezávisle na sobe (C|.6) alkyl, A
značí (C|_ io) alkylen, který zahrnuje alespoňjednu skupinu Z,
tvořenou O, S, NR7, cyklopropylem, CHOH a dvojnou nebo
trojnou vazbu, B značí 4-piperidin 4-tatrahydro-l,2,3,6-
pyridin, 4-piperazin a příslušné cyklické sloučeniny
s metylenovými skupinami, přičemž vazba na Anastává
pomocí atomu dusíku z B a Ar značí fenyl, kterýjepřípadně
substituován subsituenty: (Ci_6>-alkyl, O-(C].6)-alkyl, OH, F,
Cl, Br, I, trifluormetyl, NR5R6, CO>R7, kyano nebo fenyl; dále
tetralin, indan, při vysokých teplotách kondenzovatelné
aromátyjako naftalen, kterýje případně substituován
substituenty: (Ci_4)-alkyl nebo O-(Ci^)-alkyl; dále antracen
nebo 5- nebo 6-členné aromatické heterocykly s 1 až 2
heteroatomy, kteréjsou nezávisle na sobě tvořeny O a N, které
mohou být anelertovány dalšími aromatickými radikály,
například chinolinem, isochinolinem, ítalazinem, indolem a
chinazolinem, který může být opět substituován fenylem.
Sloučeniny se používají k výrobě léčiv k léčbě deprese apod.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká disubstituovaných derivátů 1,2benzisotiazolu a jejich použití.
Dosavadná stav techniky
Klasická anitidpresiva a také nové selektivní serotoninové inhibitory (SSRIs) mají antidepresivní účinek mezi jiným na základě inhibice aktivního opětovného obnovení transmitoru v presynaptických nerovových zakončeních. Bohužel přitom vzniká antidepresivní účinek nejdříve 3 týdny po ošetření, vedle toho je cca 30 % pacientů rezistentních.
Blokace presynaptických serotoninových autoreceptorů zvyšuje zvětšením negativních vazeb uvolňování serotoninu a tím aktuální koncentraci transmitorů v synaptické mezeře. Tento nárůst koncentrace transmitorů je pokládán za princip antidepresivních účinků. Tento mechanismus se odlišuje od již známých antidepresiv, která zároveň aktivují presynaptické a somatodendritické autoreceptory a proto teprve po desensibilizaci těchto autoreceptorů nastává odložený účinek. Tento efekt obchází-přímá autoreceptorová blokace.
Je známé, že deriváty tiazolu mají sice afinitu k receptorům 5-HTia, ale žádnou afinitu k receptorům 5-HTib.
Podle stávajících poznatků se jedná u presynaptického serotoninového autoreceptorů o subtyp 5-HTib (Fink a kolektiv, Arch. PharmaCOL. 352 )1995(, STR. 451). Jeho selektivní blokace antagonisty 5-HT-ib/d zvyšuje uvolňování serotoninu v mozku: G.W. Price a kolektiv, Behavioural Brain Research 73 (1996), str. 79-82, P.H. Hutson a kolektiv, Neuropharmacology Vol. 34, č. 4 (1995), str. 383 až 392.
• · • · · • · · · to
Selektivní antagonista 5-HTib GR 127 935 však překvapivě zabraňuje uvolňování serotoninu v cortexu po systemizované dávce. Vysvětlením by mohla být stimulace somatodendritických receptorů 5-HTia uvolňovaným serotoninem, který inhibuje signální partie serotonergenních neutronů a tím výron serotoninu (M. Skingle a kolektiv, Neuropharmacology svazek 34, č. 4 (1995), str. 377 až 382, 393 až 402). Strategie k obejiti autoinhibičních efektů v serotonergenních počátečních oblastech tedy sleduje blokádu presynaptických receptorů 5-HTib. Tato hypotéza je podporována pozorováním, že se vliv paroxetinu na uvolňování serotoninu v dorsálním raphe nukleu krys umocňuje antagonisty GER 127 935 receptoru 5-HTib (Davidson a Stemford, Neuroscience Letts., 188 (1995), 41).
Druhá strategie zahrnuje blokádu obou typů autoreceptorů, to znamená receptorů 5-HTia k zesílení neuronálních signálů a receptory 5-HTib ke zvýšení uvolňování terminálního serotoninu (Starkey a Skingle, Neuropharmacology 33 (3-4) (1994), 393).
Antagonisty 5-HTib/d sami nebo ve vazbě s komponentou antagonickou k receptoru 5-HTia mají proto zvýšit uvolňování serotoninu v mozku a mohou proto zahrnovat výhody v terapii depresí a příbuzných psychických onemocnění.
Podstata vynálezu
Bylu zjištěno, benzisotiazolu vzorce I že disubstituované deriváty 1,2—
kde jsou
R1 , R2 nezávisle na sobě (Cí-6) alkyl, • · • ·· • ·
• · ·· ······· ·· · • · · · • ·· ·
R3 , R4 nezávisle na sobě vodík, rozvětvený nebo nerozvětvený ( Ci - β ) alkyl, OH, rozvětevný nebo nerozvětvený 0-(Ci-6)-alky1, F, Cl, Br, I, trifluormety1, NR5R6, CO2R7, nitro, kyano, pyrrol a fenylaikylový C1-C4 radikál, který může být na aromátech substitován substituenty ze skupiny F, Cl, Br, I, Ci-C4-alkyl, Ci-C<-alkoxy, trifluormetyl, hydroxy, amino, kyano nebo nitro,
R5, Re nezávisle na sobě vodík, rozvětvený nebo nerozvětvený (Ci-β) alkyl, COPh, C02tBu, CO-(C1-4)-alkyl, nebo společně 5nebo 6- členný kruh, který případně obsahuje druhý N (například piperazin),
R7 vodík a rozvětvený nebo nerozvětvený (C1-e)-alkyl,
A rozvětvený nebo nerozvětvený (C1- 1 o)-alkylen rozvětvený (C2- 1 o)-alkylen, který zahrnuje skupinu Z, tvořenou 0, S, NR7, cykloproplem, nebo trojnou vazbou, nebo přímý nebo alespoň jednu GHOH a dvojnou
B 4-piperidin, 4-tetrahydro-l,2,3,6-pyridin, 4-piperazin a příslušné cyklické sloučeniny s metylenovými skupinami, přičemž vazba na A nastává pomocí atomu dusíku z B a
Ar fenyl, který je případně substituován substituenty: rozvětvený nebo nerozvětevený (C1-6)-alkyl, rozvětvený nebo nerozvětvený 0-(Ci-β)-alkyl, OH, F, Cl, Br, I, trifluormetyl, NR5R6, CO2R7, kyano nebo fenyl, dále tetralin, indan, při vysokých teplotách kondenzovatelné aromáty jako naftalen, který je případně substituován substituenty: (Ci-4)-alkyl nebo 0-(Ci-4)-alky1, dále antracen nebo 5- nebo 6-členné aromatické heterocykleny s 1 až 2 heteroatomy, které jsou nezávisle na sobě tvořeny 0 a N, které mohou být anelertovány dalšími například chinolinem, isochinolinem, chinazolinem, který může být opět radikály, indolem a aromatickými f talazinem, substituován fenylem, • · · ··· ·· · · • '· · · · · · · · · · • · 9 9 9 9 9 9 9 9 • · · · · ···· 9 9 9 9 9
9 ··· 9 9 9 9
9999 999 999 99 99
- 4 a rovněž jejich soli s fyziologicky snesitelnými kyselinami, mají ceněné farmakologické vlastnosti.
Přednostní sloučeniny vzorce I jsou takové, v nichž značí:
R1 a Rz nezávisle na sobě metyl nebo etyl,
R3, R4 nezávisle na sobě vodík, rozvětvený nebo nerozvětvený 0-(Ci-4)-alkyl, F, Cl, Br, trifluormetyl, NR5R6, nitro, kyano a fenyl,
R5, R6 nezávisle na sobě vodík, COPh, C02tBu, (Ci-e)-alkyl a rozvětvený nebo nerozvětvený CO-(Ci-4)-alkyl,
A rozvětvený nebo nerozvětvený (C2-5)-alkylen nebo přímý nebo rozvětvený (C2-5)-alkylen, který zahrnuje alespoň jednu skupinu Z, tvořenou CHOH, cyklopropyl- a dvojnou nebo trojnou vazbou,
B 4-piperídin, 4-tetrahydro-l,2,3,6-pyridin, 4-piperazin nebo homopiperazin, přičemž skupina A je na skupinu B vázáná pomocí atomu dusíku z B a
Ar fenyl, který je případně substituován substítuenty: rozvětvený nebo nerozvětevený {C1-6)-alkyl, rozvětvený nebo nerozvětvený 0-(Ci-β)-alkyl, F, Cl, Br, I, trifluormetyl, NR5R6, CO2R7, kyano a fenyl, dále tetralin, indan, při vyskoých teplotách kondenzovatelné aromáty jako naftalen, který je případně substituován substítuenty: (Ci-4)-alkyl nebo
0-(C1 - 4)-alkyl, dále antracen nebo 5- nebo 6-členné aromatické heterocykly s 1 až 2 heteroatomy, které nezávisle na sobě představují 0 a N, které mohou být anelertovány dalšími aromatickými radikály.
Zvláště přednostní sloučeniny vzorce I jsou sloučeniny uvedené v nároku 3.
• · « • · · • · · · • · · · · · · • · · • · · • · · · • · · · • · · φ • · · · • · · · • · · ·
Sloučeniny vzorce I mohou mít jeden nebo více center asymetrie. K vynálezu se přitom nepočítají jen racematy, nýbrž také příslušné enantiomery a diastereomery. K vynálezu patří také tautomerní formy.
Sloučeniny vzorce I se sloučenina vzorce II podle vynálezu lze vyrobit tím, že
II ve které mají R1 až R4 a A shora uvedený význam a Q značí odštěpiteinou skupinu (například Cl, Br, I, alkansulfonyloxy nebo arylsulfonyloxy), zreaguje se sekundárním aminem vzorce III,
H-B-Ar
III kde B a Ar mají shora uvedený význam a takto získaná sloučenina se případně převede na sůl fyziologicky snesitelné kyseliny. Je rovněž možné reagovat známým způsobem sloučeninu vzorce IV
R->
l7 se sloučeninou vzorce V
Q-A-B-Ar V
Další variantu syntézy představuje vazba sloučeniny vzorce VI
R1
R-
SO
A— CHO • · · ·· · · · » « • · · · ··· ···· • · ···· · · · # • · · · · ···· « · · · · • · ·· · « · · · ···· ··· ·» · «· · ·
- 6 se sloučeninou vzorce III pomocí známého reduktivního amí nování .
Syntéza sloučenin vzorce III může nastat:
1. Sloučeniny obecného vzorce VII
W-B1 VII, přičemž B1 značí piperazin nebo homopiperazin a W vodík nebo jednu z obvyklých ochranných aminoskupin (jako například Boc nebo Cbz), se zreagují známým způsobem se sloučeninou obecného vzorce VIII
P-Ar VIII, přičemž P značí B(OH)2, SnR3, OTf, Br, Cl, nebo I a R značí Ci-C4-alkyl, nebo
2. Vazbou sloučenin obecného vzorce IX
W-B2-P’ IX, přičemž B2 značí 4-tetrahydro-1,2,3,6-pyridin a odpovídající cyklické sloučeniny s metylenovými skupinami a P1 značí Cl, Br, I, SnR3, přičemž R značí Ci-C4-alkyl, OTf, se sloučeninou obecného vzorce X
P-Ar X, přičemž W, P a Ar mají shora uvedený význam a reakce probíhají známým způsobem, jak popisují například:
| S.L. | Buchwald | a kolektiv, J. Am. Chem. Soc. | 1996, 118, 7215, | ||||
| J.F. | Hartwig a | kolektiv, | Tetrahedron | Lett. | 1995 , | 36 , | 3604, |
| J.K. | Stille a | kolektiv, | Angew. Chem. | 1986 , | 98, 504, | ||
| S.L. | Buchwald | a kolektiv | , Angew. Chem | 1995, | 107, | 1456 | 1 |
| J.F. | Hartwig a | kolektiv, | J. Am. Chem. | Soc. | 1996 , | 118, | 7217 , |
• · • · · · • · · φ φ φ · · • φ φ · • · φ φ φ · φ φ
| J.F. | Hartwi g | a kolektiv, J. Org. | Chem. | 1997, 62, | 1268, |
| S.L. | Buchwald | a kolektiv, J. Org | . Chem | . 1997, 62 | , 1264 a zd |
| citovaná literatura, | |||||
| S.L. | Buchwald | a kolektiv, J. Am. | Chem | Soc., 1997 | , 119, 6054 |
| J.K. | Stille, | Angew. Chem. 1986, | 98, 504, | ||
| J.K. | StiIle a | kolektiv, J. Org. | Chem. | 1990, 55, | 3014, |
| M. | Pereyre | a kolektiv Tin | in | Organic | Synthesis |
Butterworth 1987, nebo
3. Redukce sloučenin obecného vzorce XI
W-B2-Ar XI, přičemž B2 má shora uvedený význam, na sloučeniny obecného vzorce
W-B3-Ar XII, kde B3 značí v poloze 1,4 vázané piperidiny a příslušné cyklické sloučeniny s metylenovou skupinou, nebo
4. Cyklace sloučenin obecného vzorce XIII
W-N-(CzH4Q)2 XIII, přičemž W a Q mají shora popsaný význam, sloučeninou obecného vzorce XIV
NH2-Ar XIV, přičemž Ar má shora uvedený význam, na sloučeniny obecného vzorce XV
W-B1-Ar XV.
Substance vzorců III a V, používané jako výchozí látky pro syntézu nových sloučenin, jsou známé nebo se mohou známými
- 8 • tototo · • · · · · · · • · · · · · · • ••to ···· ·· ······· ·· · • · · · · · · • «· · ·· ·· způsoby (například Organikum Barth Dt. Verl. der Wiss. 1993 nebo A.R. Katritzky, C.W. Rees Comprehensive Heterocyclic Chemistry Pergamon Press) syntetizovat z analogických eduktů.
Další reakce sloučenin vyrobených podle 1. až 4. následným odštěpením případných ochranných skupin
H-B-Ar III na sloučeniny vzorce V nastává vazbou se sloučeninami vzorce XVI
Q-A-Q přičemž Q a Q' značí za známých podmínek odchodní skupiny.
Substance vzorce II, IV, VI, a obecného vzorce P-Ar, NH2-Ar, W-Bl, případně W-B2-P1, používané jako výchozí látky pro syntézu nových sloučenin, jsou známé, nebo je lze podle výrobních postupů popsaných v literatuře syntetizovat z anlogických eduktů (například B.B. Schulze, K. Illgen, J. prakt. Chem. 1997, 339, 1 nebo K Auer, E. Hungerbiichler, R.W. Lang Chimia 1990, 44, 120 nebo A. Yokoo a kolektiv, Bull. Chem. Soc. Jpn, 1956, 29, 631 nebo L. Bórjeson a kolektiv, Acta Chem. Chem. 1991, 45, 621 nebo Organikum Barth Dt. Verl. der Wiss. 1993 nebo A.R. Katritzky, C.W. Rees, Comprehensive Heterocyclic Chemistry Pergamon Press nebo The Chemistry of Heterocyclic Compounds J. Wiley & Sons lne. NY a zde citovaná literatura).
Shora popsané reakce nastávají zpravidla v inertním organickém rozpouštědle, například dimetylformamidu, acetonitrilu, dichlormetanu, dimetylsulfoxidu, dimetoxyetanu, toluenu, etylacetátu, xylenu, ketonu, jako například acetonu nebo metyletylketonu, alkoholu, například etanolu nebo n-butanolu, nebo cyklického nasyceného eteru, například tetrahydrofuranu nebo dioxanu.
• · · · * ♦ · · ♦ φ φ ί • · · · • · · · φ« φφ
Reakce se provádí zpravidla při teplotách mezi 20 °C a teplotou varu rozpouštědla a jsou zpravidla ukončeny během 1 hodiny až 20 hodin. Pokud je to žádoucí, pracuje se za přítomnosti kyselinu vazájícího prostředku, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, metylát sodný, hydrid sodný, kovové organické sloučeniny (butyllithium, alkylhořečnaté sloučeniny), t-butylat draselný, pyridin nebo trietylamin.
Reakce nastávají případně za použití katalyzátoru, jako například přechodových kovů a jejich komplexů, například Pd-C, Pd(PPh3)4, Pd(0Ac)ž, Pd(P(oTol)3)4, Pd2(dba)3 nebo Ni(COD)2.
Izolace surového produktu nastává obvyklou cestou, například filtrací, destilací rozpouštědla nebo extrakcí z reakční směsi.
Sloučeniny vzorce I podle vynálezu se mohou čistit buď překrystalizací z obvyklých organických rozpouštědel nebo sloupcovou chromatografií.
Vynález zahrnuje vedle volných derivátů disubstituovaného 1,2-benzisotiazolu také soli sloučenin vzorce I s fyziologicky snesitelnými kyselinami. Jako fyziologicky snesitelné organické a anorganické kyseliny přichází do úvahy například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina oxalová, kyselina maleinová, kyselina kyselina vinná, kyselina adipová použitelné kyseliny jsou popsány
Arzneimittelforschung, svazek 10, strany 224 Birkháuser Verlag, Basilej a Stuttgart, 1966.
fumarová, kyselina mléčná, nebo kyselina benzoová. Další v materiálu Fortschritte der a následující,
Soli se vyrobí obvyklým způsobem smícháním volných zásad s příslušnou kyselinou, případně v roztoku v organickém rozpouštědle, například alkoholu, jako metanol, etanol nebo propanol, eter, jako mety1-t-butyleter, keton, jako aceton nebo metyletylketon nebo ester, jako etylester kyseliny octové.
Vynález se týká také terapeutického prostředku, charakterizovaného sloučeninou vzorce I nebo její farmakologicky snesitelnou solí jako účinnou látkou vedle obvyklých nosných látek a ředidel a rovněž použití nových sloučenin při léčení nemocí.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat obvyklým způsobem orálně nebo parentálně, intravenosně nebo intramuskulárně. Dávkování závisí na staří, stavu a hmotnosti pacientů a rovněž typu aplikace. Zpravidla činí denní dávka účinné látky mezi 1 a 100 mg/kg tělesné hmotnosti u orální dávky a mezi 0,1 a 10 mg/kg tělesné hmotnosti u parenterální dávky.
Nové sloučeniny galenické aplikační formě tablety, kapsle, prášky, mastě, krémy nebo spreje používat v použitelné tekuté, například jako dražé, čípky, roztoky, konzervační tekutosti, prostředky, ant iox idanty se mohou pevné nebo granuláty,
Tyto se vyrobí obvyklým způsobem. Účinné látky se přitom mohou zpracovat s obvyklými galenickými pomocnými prostředky, jako jsou pojivá tablet, plniva, prostředky, tabletová bubřidla, regulátory měkčidla, zesíťovací prostředky, dispergační emulgátory, rozpouštědla, retardační prostředky, a/nebo hnací plyny (viz H. Sucker a kolektiv:
Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Takto získané aplikační formy obsahují běžně účinnou látku v množství 1 až 99 hmotn. %.
Sloučeniny podle vynálezu mají vysokou afinitu k receptorům serotoninu 5-HTib, 5-HTid a 5-HTia. Afinita k těmto receptorům je přitom stejně velká. Kromě toho mají některé ze sloučenin podle vynálezu dobrou inhibici serotoninu.
Tyto sloučeniny jsou vhodné jako léčiva k léčení stavů onemocnění, u nichž je snížena koncentrace serotoninu a u nichž
♦ «
r · * · » · • · je v třeba v rámci terapie silně cíleně blokovat aktivitu presynaptických receptorů 5-HTib, 5-ΗΊΊd a 5-HTia, aniž přitom jsou silně ovlivněny jiné receptory. Takovým onemocněním je například, deprese.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou použít také pro léčení poruch myšlení, podmíněných centrální nervovou soustavou, jako saisonální ařektivní poruchy a dysthymie. K tomu patří také úzkostné stavy jako generál izovaný strach, případy panického strachu, sociofobie, vynucené neurosy a symptomy post-traumatického stresu, poruchy paměti, včetně demence, amnesie a chřadnutí paměti podmíněné věkem a rovněž psychogenní poruchy jídla jako anorexia nervosa a bulimia nervosa,
Sloučeniny podle vynálezu se mohou kromě toho použít pro léčení endokrinních onemocnění jako hyperprolaktinemie a rovněž pro léčení cévních křečí (zejména mozkových cév), hypertonie a gastrointestialních poruch, které nastávají s poruchami motility a sekrece. Další oblasti požití jsou sexuální poruchy.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady slouží k objasnění vynálezu, aniž ho omezují.
Příklad 1
3.3- dimetyl-2- (3-(4- tetralin-5-yl- piperazin-l-yl)prop-l-yl)2.3- dihydro-l,2-benzisotiazol-l,l-dioxid
Výroba výchozích látek
a) 3,3-dimetyl-2,3-dihydro-l,2-benzisotiazol-l,l-dioxid
Výroba této sloučeniny se prováděla postupem známým ···♦ ♦ · φ · · · φ • φ φφφφ φφφφ φ · φ · · φφφφ · φ φ φ φ φ φ · · φ φφφφ • φφφ φφφ ·Φ φ φφ φφ
- 12 z literatury (Κ. Auer, Ε. Hungerbiichler, R.W. Lang Chimia 1990, 44, 120). Analogicky se obdržel 3,3-dietyl-2,3-dihydro1,2-benz isotiazol-1,1-dioxid (teplota tečení 174 °C) a 3,3dimetyl-6-nitro-2,3-dihydro-l,2-benzisotiazol-l,1-dioxid (teplota tečení 187 °C) .
b) 2-(3-chlorprop-l-yl)-3,3-dimetyl-2,3-dihydro-l,2-benzisotiazol-1,1-dioxid
Do 150 ml DMF se při pokojové teplotě přidal roztok 5,9 g (3 mmol) 3,3-dimetyl-2,3-dihydro-l,2-benzisotiazol-l,1dioxidu a ohřál se po přídavku 3,7 g (3,3 mmol) t-butylatu draselného pod dusíkem na 80 °C. Potom se rychle přidalo 14,2 g (9 mmol) 1-brom-3-chlopropanu a 30 minut se míchalo při 100 °C. Po nalití na ledovou vodu se extrahovalo eterem, organické fáze se praly vodou, sušily se přes síran sodný a následně se koncentrovaly, takže se vysrážel krystalický produkt a mohl se odsát. Obdrželo se 6,7 g (82 %) substance. Teplota tečení 107 °C.
Analogickým způsobem se obdržel 2-(3-chlorprop-l-yl)3,3-dietyl-2,3-dihydro-l,2-benzisotiazol-l,1-dioxid (teplota tečení 70 °C), 2-(3-chlorprop-l-yl)-3,3-dimetyl-6-nitro-2,3dihydro-1,2-benzisotiazol-l,1-dioxid (teplota tečení 146 °C), 2—(2 — chloretyl)-3,3-dietyl-2,3- dihydro-1,2-benzisotiazol-l , 1dioxid (olej), 2-(2-chloretyl)-4-chlor-3,3-dimetyl-2,3-dihydro1 , 2-benzisotiazol-1,1-dioxid (olej), 2-(3-chlor-2-metylen-propl-yl)-3,3- dimetyl-2,3- dihydro-1,2- benzisotiazol-1,1- dioxid (teplota tečení 115 °C) a 2-(3-chlorprop-l-yl)-3,3-dimetyl-6nitro-2,3-dihydro-l,2-benzisotiazol-l,1-dioxid (teplota tečení 146 °C).
c) 1-tetralin-5-yl-piperazin
Ohřívalo se 14,7 g (0,1 mol) 5-aminotetralinu s 18 g (0,11 mol) bis(S-chloretyl)aminhydrochloridu ve 300 ml n-butanolu 48 hodin pod reflux, po ochlazení se přidalo 5,4 g
Φ φ φ · · φ φ φ ·Φ φ · ♦ • « φ · · · • φ φφ φ φ φ φφ φ φ · φ · φφφφ φφφ ·· φ • * · · • φ φ φ φ φ i φ « φ φ · • · φ φ φφ φφ uhličitanu sodného a ohřívalo se ještě 20 hodin pod reflux. Ochlazením vznikající usazenina se odsála, absorbovala se ve vodě a zředila se 2N roztoku hydroxidu sodného. Vodnatá fáze se extrahovala octanem etylu, prala se vodou, sušila přes síran sodný a koncentrovala ve vakuu. Jako olej bylo izolováno 10,7 g (50 %) produktu.
4-piperazin-l-yl-isochinolin
4,65
Bylo smícháno 4,51 g (21,7 mmol) 4-bromi sochinoli nu, g (25,0 mmol) t-butylesteru kyseliny piperazin-Ntris-(dibenzylidenaceton)-bis-(difenylfosfino)-l,1 ' t-butylatu sodného v 50 ml karboxylové, 0,1 g (0,11 mmol) dipalladia, 0,11 g (0,18 mmol) 2,2 binaftylu a 2, 92 g (30,4 mmol) toluenu a 2 hodiny mícháno při 75 °C, Reakční směs se odložila na led s kuchyňskou solí, extrahovala se octanem etylu, organická fáze se sušila přes síran sodný a na rotačním výparníku se oddělilo rozpouštědlo. Produkt se krystalizoval, odsál se a pral se pentanem. Obdrželo se 5,5 g (81 %) piperazinu chráněného Boc (teplota tečení 111 °C). 5,2 g (16,6 v 17 ml dichlormetanu ml (0,22 mol) kyseliny mmol) této substance bylo absorbováno a při 0 °C bylo pomalu přidáno 17 trifluoroctové. 4 hodiny se míchalo při 0 °C a směs se nalila na ledovou vodu a extrahovala dichlormetanem. Vodnatá fáze byla filtrována, alkalizována a sušení přes síran sodný a produkt zředil dietyleterem vysrážel hydrochlorid. Obdrželo se 3,2 (teplota tečení 293 °C).
extrahována dichlormetanem. Po dalším oddělení rozpouštědla se a kyselinou chlorovodíkovou se ; (67 %) produktu
Analogicky s oběma popsanými postupy byly vyrobeny následující sloučeniny: 1-naft-1-yl-diazepan (85 °C, hydrochlorid) 1-naft-1-y1-mety1-piperazin (olej), 5-piperazin1-yl-indan (olej), 1-naft-1-y1-piperazin (82 °C), 4-chlor-lpiperazin-1-y1-ftalazin (205 °C, rozpad) a 4-piperazin-l-ylchinazolin (320 °C, hydrochlorid). Další deriváty se obdržely komerčně.
- 14 • φ · φφφ ·· φ ·
ΦΦΦ· φφφ φ φ φ φ φ ♦ φφφφ φφφφ φ · φφ φφφφφφφ φ φ φ φ φ φφφ φφφφ φφφφ φφφ φφ φ φφ φφ
Výroba koncového produktu
Κ roztoku 1,64 g (6,0 mmol) 2-(3-chlor-prop-l-yl)-3,3dimetyl-2,3-di hydro-1,2-benzisotiazol-l.1-dioxidu v 40 ml DMF bylo přidáno 1,1 g (5,2 mmol) 1-tetralin-5-y1-piperazinu, 1,5 ml trietylaminu a stopa jodidu draselného. Po čtyřhodinové reakci při 100 °C se reakční směs vylila na ledovou vodu a odsála se vznikající usazenina. Čištění bylo provedeno překrystali žací z isopropanolu a obdržel se 1 g produktu (teplota tečení 140 °C).
| NMR: | CDC13 δ | 7.8 | (d, | 1H), 7.6 (dd, | 1H) , | 7 . 5 | (dd, 1H), 7.4 (d, |
| 1H) , | 7.1 (dd, | 1H) , | 6.9 | (d, 1H), 6.8 | (d, | 1H) , | 3.4 (t, 2H), 3.Ο- |
| 2.5 | (m, 14H), | 2 . 1 | (tt, | 2H), 1.8-1.7 | (m, | 4H) , ] | ι . 5 (s, 6H) ppm. |
Analogickým způsobem byly získány následující sloučeniny:
Příklad 2: 3,3-dimetyl-2-(3-(4-(2-fenylchinazolin-4-yl)-piperazin-l-yl)prop-l-yl)-2,3-dihydro-l,2-benzisotiazol-l,1-dioxid (teplota tečení 269 °C, hydrochlorid).
Příklad 3: 3,3-dimetyl-2-(3-(4-chinolin-2-yl-piperazin-l-yl)~ prop-l-yl)-2,3-dihydro-l,2-benzisotiazol-l,1-dioxid (teplota tečení 63 0 C) .
Příklad 4: 3,3-dimetyl-2-{3-(4-naft-l-yl-diazepan-l-yl)prop-1yl)-2,3-dihydro-l,2-benzisotiazol-l,1-dioxid (teplota tečení 126 °C, hydrochlorid).
Příklad 5: 3,3-dimety1-2-(3-(4-(4-chlorftalazin-1-y1)-piperazin-l-yl)eth-l-yl)-2,3-dihydro-l,2-benzisotiazol-l,1-dioxid (teplota tečení 190 °C).
Příklad 6: 3,3-dimetyl-2-(3-(4-naft-l-yl-piperazin-l-yl)-2metylenprop-l-yl)-2,3-dihydro-l,2-benzisotiazol-l,1-dioxid (teplota tečení 193 °C).
Příklad 7: 3,3-dimetyl-2-(2-(4-chinazolin-4-yl-piperazin-l-yl)* ·· 9 • * 4 4
4 4444
4 w
4* 9 ·
• ·
4·4 4 4 4 4
4 4 4 «4 4
4 9 4
9 4 ·
4 4 4 eth-l-yl)-2,3-dihydro-l,2-benzisotiazol-l,1-dioxid (teplota tečení 178 °C, hydrochlorid).
Příklad 8: 3,3-dimaty1-2-(2-{4-naft-1-y1-piperazin-l-yl)eth-1 yl)-2,3-dihydro-l,2-benzisotiazol-l,1-dioxid (teplota tečení 282 °C, hydrochlorid).
Příklad 9: 3,3-dimetyl-2-(2-(4-isochinolin-4-yl)-piperazin-lyl)eth-l-yl)-2,3-dihydro-l,2-benzisotiazol-l,1-dioxid (teplota tečení 243 °C, hydrochlorid).
Příklad 10: 3,3-diety1-2-(2-{4-naft-1-y1-piperazi η-1-yl)eth-1yl)-2,3-dihydro-l,2-benzisotiazol-l,1-dioxid (olej).
Příklad 11: 3,3-dimety1-2-(3-(4-naft-1-y1-piperazin-1-y1)propl-yl)-6-pyrrol-l-yl-2,3-dihydro-l,2-benzisotiazol-l,1-dioxid (teplota tečení 269 °C, hydrochlorid).
Pyrrolový kruh byl připraven reakcí 3,3-dimetyl-2-(3(4-naft-l-yl-piparazin-l-yl)prop-l-yl)-6-amino-2,3-dihydro-l,2benzisotiazol-1,1-dioxidu s 2,5-dimetoxytetrahydrofuranem v ledové kyselině octové při 100 °C (1 h) při výtěžku 86 %.
Příklad 12: 3,3-dimetyl-2-(3-(4-naft~l-yl-piperazin-l-yl)propl-yl)-6-benzoxylamiďo-2,3-dihydro-l,2-benzisotiazol-l,1-dioxid (teplota tečení 127 °C).
Příklad 13: 3,3-dimetyl-2-(3-(4-naft-l-yl-piperazin-l-yl)propl-yl)-6-nitro-2,3-dihydro-l,2-benzisotiazol-l,1-dioxid (teplota tečení 203 0 C) .
Příklad 14: 3,3-dimetyl-2-{2-(4-2,3-dimetylfenyl)-piperazin-lyl)eth-l-yl)-2,3-dihydro-l,2-benzisotiazol-l,1-dioxid (teplota tečení 291 °C, hydrochlorid).
Příklad 15: 3,3-dimetyl-2-(2-(4-indan-4-yl-piperazin-l-yl)eth1-y1)-2,3-dihydro-1,2-benzisotiazol-1,1-dioxid (teplota tečení • « φ
- 16 ··· φ • φ φ φ « « « φφφ φ φφφφφ φφφ φ φ φ φ φ • φ φ φ φ φ φ · • φ φ φ • φ « « φ φ φφ
271 °C, hydrochlorid).
Příklad 16: 3,3-dimety1-2-(3-(4-(4-chlor-naft-1-yl)-piperazinl-yl)prop-l-yl)-2,3-dihydro-l,2-benzisotiazol-l,1-dioxid (teplota tečení 151 °C).
Příklad 17: 3,3-dimetyl-2-(3-(4-pyrimidin-2-yl)-piperazin-lyl)prop-l-yl)-2,3-dihydro-l,2-benzisotiazol-l,1-dioxid (teplota tečení 263 °C, hydrochlorid).
Příklad 18: 3,3-dimetyl-2-(2-(4-(4-metoxyfenyl)-piperazin-lyl)eth-l-yl)-2,3-dihydro-l,2-benzisotiazol-l,1-dioxid (teplota tečení 207 °C, hydrochlorid).
Příklad 19: 3,3-dimety1-2-(3-(4-(2-metoxyfenyl)-piperazin-1yl)-2- hydroxy- prop-l-yl)-2,3- dihydro-1,2- benzisotiazol-1,1dioxid (teplota tečení 160 °C).
Příklad 20: 3,3-diety1-2-(3-(4-naft-1-yl-piperazin-1-yl)prop-l-yl)-2,3- dihydro-1,2- benzisotiazol-1,1-dioxid (teplota tečení 179 °C) .
Příklad 21: 3,3-dimety1-2-(3-(4-(2,5-dimety1feny1)-piperazin1—yl)- prop-1-y1)-2 , 3 - dihydro-1,2- benzisotiazol-1,1- dioxid (teplota tečení 218 °C, hydrochlorid).
Příklad 22: 3,3-dimetyl-2-(2-(4-(2-kyanofenyl)-piperazin-l-yl)eth-l-yl)-2,3-dihydro-l,2-benzisotiazol-l,1-dioxid (teplota tečení 228 °C, hydrochlorid).
Příklad 23: 3,3-dimety1-2-(2-(4-naft-l-yl-piperazin-1-yl)-ethl-yl)-4-chlor-2,3-dihydro-l,2-benzisotiazol-l,1-dioxid.
Výroba výchozích materiálů
a) 4-chlor-3,3-dimetyl-2,3-dihydro-l,2-benzisotiazol-l,1-dioxid
- 17 • tttt • tttttt • · tttttttt • tttt tttt · • tt tttt • » tt · • tttt tt ♦ · tttt · • tttt · ·· tttt
Výroba této sloučeniny se provedla analogicky s příkladem la). Výtěžek činil 7,8 g {70 %). (teplota tečení 121
OC)
b) 2-(2,2-dietoxyeth-l-yl)-4-chlor-3,3-dimetyl-2,3-dihydro-l,2benzisotiazol-l,l-dioxid
7,7 g (33 mol) 4-chlor-3,3-dimetyl-2,3-dihydro-l,2benzisotiazol-1,1-dioxidu, 8,25 ml (55 mol) bromacetaldehyddietylacetatu a 7,0 g uhličitanu draselného bylo umístěno ve 100 ml suchého DMF a 5 hodin mícháno při 120 °C. Po nalití reakční směsi na ledovou vodu se extrahovalo octanem etylu, organická fáze se prala vodou a sušila přes síran sodný. Ve vakuu se odstranilo rozpouštědlo a surový produkt se čistil sloupcovou chromatografií. Obdrželo se tak 7,5 g (65 %) produktu jako oleje.
c) 2-(2-oxoeth-l-yl)-4-chlor-3,3-dimetyl-2,3-dihydro-l,2-benzisotiazol-1,1-díoxíd
7,5 g (21,5 mmol) 2-(2,2-dietoxyeth~l-yl)-4-chlor-3,3dimetyl-2,3-dihydro-l,2-benzisotiazol-l,1-dioxidu a 25 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové bylo přidáno do 25 ml vody a 150 ml THF a 1,5 h bylo při 40 °C mícháno. Reakční směs se neutralizovala -hydroxidem sodným, extrahovalo se eterem, organická fáze se sušila síranem sodným a koncentrovalo se ve vakuu. Izolovalo se tak 5,8 g (98 %) produktu jako oleje.
Výroba koncového produktu
Použilo se 1,5 g (5,5 mmol) aldehydu 24c), 1,06 g (5 mmol) naftylpiperazinu (vyrobeného analogicky s příkladem 1c)} a 0,42 g (7 mmol) ledové kyseliny octové v 50 ml etanolu, 30 minut se míchalo při pokojové teplotě a pomalu se přidalo 0,5 g (8 mmol) kaynoborhydridu sodného. Reakční směs se potom míchala 2 hodiny při pokojové teplotě, nalila se na směs ledu s kuchyňskou solí a extrahovala se dichlormetanem. Sušením
- 18 φ «··· • · φ φφφφφ φφ φφ φ φ φ φ φ · · φ φ φ φ φ * φ « * φ φ φφ síranem sodným, oddestilací rozpouštědla a následnou překrystal izací z etanolu se obdrželo 0,9 g {39 %) bezbarvých krystalů (teplota tečení 156 °C).
NMR: CDCla δ 8.3 (m, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.6-7.3 (ra, 6H), 7.1 (d, 1H), 3.5 (t, 2H), 6.8 (d, 1H), 3.2 (m, 4H), 3.02.8 (ra, 6H), 1.8 (s, 6H) ppm.
Příklad 24
Výroba 3,3-dimetyl-2-(2-(4-naft-l-yl-tetrahydro-l,2,3,6-pyridin-l-yl)-eth-l-yl)-2,3-dihydro-l,2-benzisotiazol-l,l-dioxídu
Syntéza výchozích materiálů
a) N-Boc-4-(trifluormetansulfonyloxy)-tetrahydro-l,2,3,6-pyridin
Roztok 13,2 g (0,13 mol) diisopropylaminu ve 200 ml
THF bylo deprotonováno při -78 °C 100 ml nBuLi (1,6 M v hexanu) a po 30 minutách se při této teplotě přikapalo 20,0 g (0,1 mol) N-Boc-pi per i donu rozpuštěného v 50 ml THF. Po dalších třech hodinách se při -78 °C přidal roztok 39,3 g (0,11 mol) Ν,N-bistrifluormetansu1fony1-ani 1 i nu v 50 ml THF a reakční směs se nechala přes noc přejít na teplotu místnosti se přidala voda a etrahovalo se eterem ve vodě, sušilo Surový produkt chromatografíí (křemičitý gel, oběžný prostředek heptan/octan etylu 3/1). Výtěžek: 20,2 g (60 %).
1H-NMR: (270 MHz, CDCI3) δ=1.4 (s, 9H), 2.4 (m, 2H), 3.6 (t,
2H), 4.1 (m, 2H), 5.8 (m, 1H) ppm.
roztokem NaHC03 a koncentrovalo.
Ke zpracování Organické fáze se praly síran sodný se se pres čistil bleskovou
b) N-Boc-4-naft-l-yl-tetrahydro-l,2,3,6-pyridin
Ke 14,7 g (44,4 mmol) vpředu popsané sloučeniny rozpuštěné ve 115 ml dimetoxyetanu bylo po sobě přidáno 22 ml 2M roztoku uhličitanu sodného, 7,63 g (44,4 mmol) kyseliny to· · » ♦· • · · · • to · toto·· • · · • ·· · to · » · · » to · • · ·· nafty1-1-boronové, 4,13 g (87,6 0,85 g (4,44 mmol) jodidu mědného a 4 hodiny se ohřívalo do varu. zpracovala za přídavku vodnatého mmol) chloridu lithnatého, a tetrakistrifenyl-palladia
Reakční směs se extrakčně roztoku amoniaku vodou síranem sodným a zbytek získaný se čistil pomocí bleskové oběžný prostředek heptan/octan a octanem etylnatým, sušila se po odstranění rozpouštědla chromatografie (křemičitý gel.
etylu 4/1). Výtěžek: 8,2 g (57 %).
1H-NMR: (270 MHz, CDC13) δ=1.4 (s, 9H), 2.5 (m, 2H), 3.7 (t,
2H), 4.1 (m, 2H), 5.8 (m, 1H), 7.2-7.5 (m, 3H), 7.3-8.0 (m, 3H) ppm.
c) 4-naft-l-yl-tetrahydro-l,2,3,6-pyridin
7,84 g (25,3 mmol) N-Boc-4-naft-1-y1-3,6-dihydro-2Hpiridinu bylo mícháno přes noc při pokojové teplotě s 200 ml eterické kyseliny chlorovodíkové, vysrážený produkt se odfiltroval a sušil. Výtěžek: 5,5 g (88 %).
d) Představení koncové sloučeniny
K 1,0 g (4,1 mmol) vpředu popsané sloučeniny 24c rozpuštěné ve 20 ml metanolu se za přítomnosti 2,22 g (16,8 mmol) chloridu zinečnatého nejprve přidalo 1,27 g (5,3 mmol) aldehydu popsaného v příkladu 23c a 0,5 g (8,14 mmol) kyanoborhydridu sodného, se pracovalo, jak je chromatograficky čistil
Po 16 hodinách při teplotě místnosti popsáno, získaný reakční produkt se (křemičitý gel, oběžný prostředek dichlormetan/metanol = 97/3). Srážením soli eterického roztoku kyseliny chlorovodíkové se obdržela bílá pevná látka. Výtěžek: 0,9 g (47 %).
iH-NMR: (270 MHz, DMSO-d6) 5=1.6 (m, 6H), 2.6 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 3.4-3.6 (m, 6H), 4.0-4.2 (m , 2H), 5.8 (sbr, 1H), 7.6-8.0 (m, 7H), 8.2 (d, 1H), 12.0 (s, 1H) ppm.
Příklad 25 ····
- 20 • Φ ·· • · • •ΦΦ • * φ • · φ • · φ φ · φ φφ
Výroba 3,3-dimetyl-2-(2-(4-naft-l-yl-piperidin-l-yl)-eth-l-yl)2,3-dihydro-l,2-benzisotiazol-l,1-dioxidu
a) 4-naft-l-yl-piperidin
3,7 g {15,3 mmol) 4-naft-l-yl-tetrahydro-1,2,3,6pyridinu rozpuštěného v metanolu se při teplotě místnosti přes 48 hodin hydrogenovalo za přídavku 0,8 g palladia na uhlíku s vodíkem. Odfiltroval se katalyzátor a koncentrovalo se rozpouštědlo. Výtěžek 1,8 g (56 %).
1H-NMR: (270 MHz, CDCI3) 5=1.6-1.8 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 2.9 (dt, 2H), 3.3 (d, 2H), 3.5 (tt, 1H), 7.4-7.6 (m, 4H), 7.7 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.1 (d, 1H) ppm.
Představení koncové sloučeniny
K roztoku 1,5 g (7,1 mmol) aminu 25a ve 20 ml metanolu se nejprve přidalo 3,8 g (28,4 mmol) chloridu zinečnatého a 2,21 g (9,2 mmol) aldehydu popsaného v příkladu 23c a rozpuštěného v 15 ml metanolu a potom se v dávkách přidalo 0,89 g (14,2 mmol) kyanoborhydridu sodného. Po šesti hodinách míchání byly odfiltrovány nerozpustné složky, mateční louh se koncentroval a absorboval se ledovou kyselinou octovou. Organická fáze se prala vodou a nasyceným roztokem kuchyňské soli, sušila se přes síran sodný, filtrovala se a při koncentraci se obdržel žlutý olej. Výtěžek: 2,2 g (65 %).
1H-NMR: (270 MHz, CDCla) 5= 1.7-1.9 (m, 8H), 2.0 (m, 2H), 2.7-3.0 (m, 4H), 3.2 (m, 2H), 3.5 (m, 1H), 3.7 (t, 2H), 7.1 (d, 1H), 7.3-7.7 (m, 9H), 8.2 (d, 1H) ppm
V následující tabulce jsou uvedeny přednostní sloučeniny podle vynálezu vzorce I.
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Disubstítuované deriváty 1,2-benzisotiazolu vzorce I (I) kde jsouR1, R2 nezávisle na sobe (Ci-β) alkyl,R3, R4 nezávisle na sobě vodík, nerozvětvený (Ci-e) alkyl, OH, rozvětevný nebo nerozvětvený rozvětvený nebo0-(Ci-6)-alkyl, F, Cl, Br, I, trifluormetyl, NR5R6, CO2R7, nitro, kyano, pyrrol a fenylalkylový C1-C4 radikál, který může být na aromátech substitován substituenty ze skupiny F, Cl, Br, I, Ci-C4-alkyl, C1-C4-alkoxy, trifluormetyl, hydroxy, amino, kyano nebo nitro,R5, R6 nezávisle na sobě vodík, rozvětvený nebo nerozvětvený (C1-6) alkyl, COPh, C02tBu, CO-(C1-4)-alkyl, nebo společně 5- nebo 6- členný kruh, který případně obsahuje druhý N (například piperazin),R7 vodík a rozvětvený nebo nerozvětvený (C1 - β )-alkyl,A rozvětvený nebo nerozvětvený (Ci- 1 o)-alkylen nebo přímý nebo rozvětvený (C2- 1 o)-alkylen, který zahrnuje alespoň jednu skupinu Z, tvořenou 0, S, NR7, cykloproplem, CHOH a dvojnou nebo trojnou vazbou,B 4-piperidin, 4-1etrahydro-1,2,3,6-pyridin, 4-piperazin a příslušné cyklické sloučeniny s metylenovými skupinami, přičemž vazba na A nastává pomocí atomu dusíku z B a Ar fenyl, který je případně substituován substituenty: rozvětvený nebo nerozvětevený (Cl-β)-alky1, rozvětvený nebo nerozvětvený 0-{C1-6)-alkyl, OH, F, Cl, Br, I, trifluormetyl, NR5R6, CO2R7 , kyano nebo fenyl, dále tetralin, indan, při vysokých teplotách kondenzovatelné aromáty jako naftalen, který je případně substituován substituenty: (Ci-4)-alkyl nebo 0-(C1-4)-alkyl, dále antracen nebo 5- nebo 6-členné aromatické heterocykly s 1 »· · ♦· · ·« • · »· · · · * · · « • · · · · · · · · ·9 · · · · ♦·♦· · · · · · • · 9 19 9 9 9 ·9 9 9 9 199 91 9 99 99- 65 až 2 heteroatomy, které jsou nezávisle na sobě tvořeny 0 a N, které mohou být anelertovány dalšími aromatickými radikály, a rovněž jejich možné enantiomery a diastereomery, tautomerní formy a jejich soli s fyziologicky snesitelnými kyselinami.
- 2. Disubstituovaná deriváty 1 ,2-benzisotiazolu podle nároku 1, vyznačující se tím, že jsou R1 , R2 (Ci- 2 ) alkyl,R3, R4 nezávisle na sobě vodík, rozvětvený nebo nerozvětvený 0-(Ci-4)-alky1, F, Cl, Br, trifluormety1, NR5R6, nitro, kyano a fenyl,R5, R6 nezávisle na sobě vodík, COPh, CO2tBu, (Ci-6)-alkyl a rozvětvený nebo nerozvětvený CO-(Ci-4)-alkyl,A rozvětvený nebo nerozvětvený (C2-5)-alkylen nebo přímý nebo rozvětvený (C2-5)-alkylen, který zahrnuje alespoň jednu skupinu Z, tvořenou CHOH, cyklopropyl- a dvojnou nebo trojnou vazbou,B 4-piperidin, 4-t.etrahydro-l , 2,3,6-pyr idin , 4-piperazin nebo homopiperazi η, přičemž skupina A je vázána ke skupině B pomocí atomu dusíku z B aAr fenyl, který je případně substituován následujícími substituenty:rozvětvený nebo nerozvětevený (C1-s)-alky1, rozvětvený nebo nerozvětvený 0-(Ci-6)-alkyl, F, Cl, Br, I, trifluormetyl, NR5R6, CO2R7, kyano a fenyl, dále tetralin, indan, při vysokých teplotách kondenzovatelné aromáty jako naftalen, který je případně substituován následujícími substituenty: (Ci-4)-alkyl nebo 0-(C1-4)-alky1, dále antracen nebo 5nebo 6-členné aromatické heterocykly s 1 až 2 heteroatomy, které nezávisle na sobě představují 0 a N, které mohou být anelertovány dalšími aromatickými radikály.
- 3. Disubstituováné deriváty 1 , 2-benzisotiazolu podle nároku 1, vyznačující se tím, že skupinyR1, R2 jsou metyl, • Φ- 66 ♦ · φ· • φ • · • φ φ · φ · φ · · φφ φ Φ Φ V φ φ · φ φ φ φ <.··· φ φ · φφ · φφ φφ φ φ φ φ • φ φ φ • · φ φ φ φ · φ * φφ φφR3 , R4 jsou nezávisle na sobě vodík, nitro, Cl, NR5R6 a pyrrol,R5, R6 jsou nezávisle na sobě vodík, COPh a CO-(Ci-2)~ alky1,A je (C2- 3)-alkyl,B je 4-piperidin, 4-piperazin a 4-tetrahydro-l,2,3,6pyridin, přičemž skupina A je vázána ke skupině B pomocí atomu dusíku z B aAr je fenyl, který je případně substituován (Ci~2)-alkylem v poloze 2 a 3, tetralin. indan a naftalín, který je případně substituován (Ct-4)-alkylem nebo 0(C1-2}-alkylem.
- 4. Použití sloučenin podle nároku 1 až 3 k výrobě léčiv.Použití podle nároku 4 k léčení nemocí.XPoužití sloučenin podle nároku 1 až antagonistů 5ΗΊΊ b a 5HTia.depresí a příbuzných3 jako selektivních
- 7. Použití podle nároku 6, přičemž vedle selektivního serotoninového antagonismu dochází k inhibici nového růstu serotoninu.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20001436A CZ20001436A3 (cs) | 1998-10-05 | 1998-10-05 | Disubstituované deriváty 1,2-benzisotiazolu a jejich použití |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20001436A CZ20001436A3 (cs) | 1998-10-05 | 1998-10-05 | Disubstituované deriváty 1,2-benzisotiazolu a jejich použití |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20001436A3 true CZ20001436A3 (cs) | 2000-08-16 |
Family
ID=5470370
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20001436A CZ20001436A3 (cs) | 1998-10-05 | 1998-10-05 | Disubstituované deriváty 1,2-benzisotiazolu a jejich použití |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ20001436A3 (cs) |
-
1998
- 1998-10-05 CZ CZ20001436A patent/CZ20001436A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| IE55156B1 (en) | Pharmacologically active pyrazolo(4,3-c)pyridines | |
| WO1998056792A1 (de) | 3-substituierte 3,4-dihydro-thieno[2,3-d]pyrimidin-derivate, ihre herstellung und verwendung | |
| US6391891B1 (en) | Bicyclic compounds as ligands for 5-HT1 receptors | |
| EP1025100B1 (de) | 3-substituierte tetrahydropyridopyrimidinon-derivate, ihre herstellung und verwendung | |
| EP0650964A1 (en) | 1 2H-1-benzopyran-2-one-8-yl -piperazine derivatives | |
| IE55312B1 (en) | Piperazine derivatives,their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| US6346622B1 (en) | 2-substituted 1,2-benzisothiazole derivatives and their use as serotonin antagonists (5-HT1A, 5HT1B and 5-HT1D) | |
| DE19734444A1 (de) | 3-Substituierte 3,4,5,7-Tetrahydro-pyrrolo(3',4':4,5) thieno (2,3-d) pyrimidin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung | |
| CA1207774A (en) | 1-phenylindazol-3-one compounds, a method of preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| EP1023296B1 (de) | 3-SUBSTITUIERTE PYRIDO 3',4':4,5] THIENO 2,3-d] PYRIMIDIN-DERIVATE, IHRE HERSTELLUNG UND VERWENDUNG | |
| CZ20001436A3 (cs) | Disubstituované deriváty 1,2-benzisotiazolu a jejich použití | |
| WO2000041697A1 (de) | Verwendung von 2-substituierten 1,2-benzisothiazol-derivaten und von 3-substituierten tetrahydropyridopyrimidinon-derivaten zur prophylaxe und therapie der zerebralen ischämie | |
| MXPA00003136A (en) | 2-substituted 1,2-benzisothiazole derivatives and their use as serotonin antagonists (5-ht1a, 5-ht1b and 5-ht1d) | |
| MXPA00002601A (en) | 3-substituted tetrahydropyridopyrimidinone derivatives, method for producing the same, and their use | |
| CZ20001454A3 (cs) | Deriváty 3-substituovaného tetrahydropyridopyrimidinonu, způsob jejich přípravy a použití | |
| CZ448399A3 (cs) | 3-substituované deriváty pyrido[3',4':4,5] thieno[2,3-d] pyrimidinu, jejich výroba a použití | |
| PL171652B1 (pl) | Nowe pochodne 2-[4-[4-(2-chinolino)-1-piperazynylo]butylo]- lH-izoindolo-1,3(2H)-dionu i sposób otrzymywania nowych pochodnych2-[4-[4-(2-chinolino)-1 -piperazynylo]butylo]-1Hizoindolo- 1,3(2H)-dionu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |