CZ20001279A3

CZ20001279A3 - Parenterální přípravek obsahující karbamazepin nebo jeho deriváty

Info

Publication number: CZ20001279A3
Application number: CZ20001279A
Authority: CZ
Inventors: Hoogevest Peter Van
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1997-10-09
Filing date: 1998-10-07
Publication date: 2000-07-12
Also published as: CO4950520A1; TW584563B; NO20001730D0; HUP0004362A3; US6316417B1; BR9812861A; EP1033988B1; AU748034B2; TR200000870T2; US6458770B1; EP1033988A1; JP2001519395A; ZA989183B; SK5052000A3; PE121998A1; NO20001730L; DE69821024T2; DK1033988T3; CO5090854A1; HUP0004362A2

Description

Oblast„techniky

Tento vynález se týká parenterálních přípravků 5H-dibenz/b,f/azepin-5-karb oxami dů.

Dosavadní_stav„techniky

5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidy jsou známé antikonvulzivní látky, které jsou použitelné při léčení stavů, které jsou například důsledkem epileptického záchvatu.

Perorální formy 5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidů jsou známé a jsou vhodné pro opakované podávání po dlouhou dobu léčení, aby se zajistila stálá koncentrace účinné látky v krvi. Při naléhavé potřebě v krizových situacích ovšem perorální podávání epileptikovi je nemožné a v některých případech nelze zajistit potřebnou okamžitou odpověd.

Je tedy žádoucí vyvinout perenterální přípravky, zejména takové, které jsou vhodné pro intravenózní použití, jako jsou antikonvulzivní látky na bázi 5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidů.

Podstata_yynálezu

Nyní bylo zjištěno, že 5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidy mohou být upravovány do formy vodných parenterálních přípravků, popřípadě s pomocným organickým rozpouštědlem.

Vynález se z jednoho hlediska týká parenterálního přípravku, který obsahuje jako účinnou látku 5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamid a rozpouštědlo sestávající z vody a popřípadě pomocného organického rozpouštědla, bez dalších činidel usnadňujících rozpouštění.

Pod pojmem činidla usnadňující rozpouštění jsou míněny takové sloučeniny, které pomáhají při rozpouštění molekul účinné látky tím, • · • · · · • · · « » « · ······· · · · že se molekuly účinné látky přizpůsobují dutině, která se vytváří v činidle usnadňujícím rozpouštění, za vzniku inkluzních komplexů. Uvedená činidla usnadňující rozpouštění jsou zejména cyklodextriny, především beta-cyklodextrin.

Parenterální přípravek by měl být vhodný pro intravenózní podává· ní. Okamžitá odpověd na tento způsob podávání je velmi žádoucí v naléhavých situacích. Pokud ale nenastává žádná absorpce, lze dosáhnout dávku nebo koncentraci účinné látky v krvi s větší přesností a rychlostí.

Účinné látky a jejich syntézy jsou známé. Účinné látky mohou být substituovány nebo nesubstituovaný v poloze 10 nebo 11. Poloha 10 nebo 11 může být substituována monovalentními nebo divalentními substituenty, vybranými z halogenů, oxaskupin nebo hydroxyskupin, s výhodou oxaskupinami nebo hydroxyskupinami.

Když je oxaskupina nebo hydroxyskupina v poloze 10, je poloha 11 s výhodou nesubstituována a naopak.

Výhodné sloučeniny se vybírají ze skupiny karbamazepinu /Tegretol^R/, 10-oxakarbazepinu /Trileptal®/ a 10-hydroxy-10,ll-tetrahydrokarbamazepinu /v dalším označovaný jako sloučenina A/. Sloučenina A má chirální centrum a může být použita jako racemická směs.

Nyní bylo zjištěno, že sloučenina A, která až dosud nebyla komerč ně dostupná, může být zpracována na komerčně přijatelný, dobře snášený přípravek, který je stálý například od 3 měsíců až do 2 nebo i 3 let a vhodný pro intravenózní podávání.

Výhodné účinné látky, například sloučenina A, by měly být rozpust né ve vodě až do množství 4,5 mg/ml, s výhodou od 3,2 do 4,2 mg/ml, výhodněji v množství 2,5 mg/ml, při teplotě 25 °C a s výhodou při pH od 4,0 do 7,0. V tomto rozmezí rozpustnosti se účinné látky dobře zpracovávají bez potřeby pomocného organického roz pouštědla nebo jiného činidla usnadňujícího rozpouštění.

·

- 3 9 9 9 · 9 9 99 9·

V parenterálních přípravcích, které jsou vhodné pro intravenózní podávání, je rozpouštědlem účinné látky bud voda nebo rozpouštědlo na bázi vody. Označením na bázi vody”* je míněn roztok, který sestává z vody a rozpouštědla nebo rozpouštědel mísitelných s vodou. Když se upotřebí pomocné organické rozpouštědlo, je účelné jeho použití v množstvích až do 10 % hmot., například od 0,5 do 10 % hmot., především od 1 do 10 % hmot. Vhodnými rozpouštědly jsou v oboru běžně užívaná rozpouštědla, která jsou mísitelná s vodou, například propylenglykol, polyethylenglykol 300, polyethylenglykol 400 a ethanol. Pomocná organická rozpouštědla jsou používána pouze v případech, kdy účinná látka není dostatečně rozpustná ve vodě, aby bylo zajištěno terapeuticky účinné množství v jedné dávkovači jednotce. S výhodou je rozpouštědlem pouze voda

Jako alternativa nebo jako doplněk k používání pomocného organického rozpouštědla může být účelné upotřebení činidla usnadňujícího rozpouštění, například cyklodextrinů. Cyklodextriny jsou vhodná činidla usnadňující rozpouštění, když jako účinná látka je vybrán 10-oxakarbazepin /Trileptal / a sloučenina A.

Z dalšího hlediska se vynález týká parenterálního přípravku, například intravenózního přípravku, který obsahuje 5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamid, například sloučeninu A a jako rozpouštědlo vodu.

Přednostně se parentprální přípravky, vhodné pro intravenózní podávání, připravují tak, aby měly stejný osmotický tlak jako tělní tekutina. V souhlase s tím obsahuje parenterální přípravek podle vynálezu isotonizující činidlo, které působí tak, že osmotický tlak přípravku zůstává stejný jako osmotický tlak tělní tekutiny.

Z jiného hlediska se vynález týká též parenterálního přípravku, který obsahuje jako účinnou látku 5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamid, například sloučeninu A a rozpouštědlo sestávající pouze z vody nebo z vody a pomocného organického rozpouštědla a isotonizující ho činidla.

4

4 »

4*4 4

44444 4 4 • 4

4

- 4 Isotonizující činidlo může být vybráno z obvykle používaných činidel, jako je například mannitol, chlorid’sodný, dextran a glukóza. Jako vhodné isotonizující činidlo lze zde zmínit především chloridsodný a glukózu.

Isotonizující činidla se mohou používat v množstvích, která propůjčují parenterálnímu přípravku stejný osmotický tlak jako má tělesná tekutina. Přesné množství potřebné k dosažení žádaného účinku může záviset na takových faktorech, jako je koncentrace účinné látky v parenterálním přípravku, a je to věcí rutinních zkoušek, o kterých může odborník rozhodnout bez jakékoliv vynálezecké myšlenky a pouze s použitím běžných obecných znalostí.

Výběr isotonizujícího činidla spočívá především v přihlédnutí k vlastnostem účinné látky, například ke stabilitě. Bylo zjištěno, že některá isotonizující činidla, například chlorid sodný, mohou napomáhat vzniku produktů oxidační degradace účinných látek. To může být problematické zejména tehdy, když parenterální přípravek je zcela na bázi vody a degradační produkt nebo produkty účinné látky, například sloučeniny A, jsou ve vodě nerozpustné.

Aby se snížila provděpodobnost vzniku produktů oxidační degradace, je důležité zejména v případě roztoků pouze na bázi vody, aby parenterální přípravek mohl být co nejdůkladněji při plnění zbaven vzduchu. I když se věnuje péče odstranění vzduchu při plnění nádoby, parenterální přípravky velkoobjemové, například větší než 100 ml, především asi 250 ml, s účinnou látkou, například se slou čninou A, které obsahují chlorid sodný jako isotonizující činidlo, vykazují produkty oxidační degradace po relativně krátké době skladování. S překvapením bylo zjištěno, že v případě parenterálních přípravků maloobjemových, například asi 100 ml nebo méně, s účinnou látkou, například sloučeninou A, lze při pečlivém čiště ní plněné nádoby dusíkem nebo jiným netečným plynem, předejít tvorbě produktů oxidační degradace. Když se přípravky pečlivě zba ví kyslíku, může být množství rozpuštěného kyslíku sníženo pod 2 mg/ml, například 1 mg/ml nebo i méně.

· ·· 9 · · 9 · · · 9

9 9 9 φ 9 · · · 9

9 9 99 9999999 9« 9

999 99 9 9999

9 99 9 99 9 9

- 5 Také bylo s překvapením nalezeno, že dokonce u parenterálních přípravků velkoobjemových.s účinnou látkou, například sloučeninou A, lze při uváženém výběru typu a množství isotonizujícího činidla předejít tvorbě produktů oxidační degradace. To se může stát i bez preventivního odstranění vzduchu ze systému. Výhodným isotonizujícím činidlem je glukóza. Použití glukózy je výhodné zejména tehdy, když je injekční roztok zcela na bázi vody a použitá účinná látka, například sloučenina A, může být oxidačně degradována za vzniku sloučeniny značně ve vodě nerozpustné, popřípadě i zbarvené.

Použité množství glukózy závisí na koncentraci účinné látky. Ve výhodných přípravcích může být glukóza použita v množství až do 5 i» hmot., například od 0,5 do 5 % hmot., výhodněji v množství 4,75 hmot., vztaženo na hmotnost parenterálního přípravku.

Při výhodném provedení vynálezu se získá parenterální přípravek, který obsahuje sloučeninu A a glukózu v roztoku zcela na bázi vody.

Ve výhodném parenterálním přípravku je sloučenina A obsažena v koncentraci od 2 do 4,5, výhodněji od 2 do 5, například 2,5 mg/ml. Glukóza je s výhodou obsažena v množství až do 5 $ hmot., například od 0,5 do 5 % hmot, výhodněji v množství 4,75 % hmot., vztaženo na hmotnost parenterálního přípravku.

Parenterální přípravky podle tohoto vynálezu mohou obsahovat další excipienty, které se obvykle používají v parenterálních přípravcích pro intravenózní podávání, aby se zajistila žádaná stabilita a terapeutická účinnost. Excipienty mohou být antioxidační látky a okyselující činidla a jiné excipienty běžně používané při výrobě parenterálních přípravků pro intravenózní podávání.

Antioxidační látky slouží k ochraně účinné látky před oxidační degradací , zejména za podmínek rychlé tepelné sterilizace. Antioxidační látky mohou být vybírány z látek známých v oboru. Podob• * • · ·

9 9 999 9 • 99

9 999 • · ·· 99 • 9 9 9

9 9 9

99 ně lze stanovit množství použité antioxidační látky na základě experimentální zkušenosti. Jako alternativy náhrady antioxidačních sloučenin může být antioxidačního efektu dosaženo znemožněním styku kyslíku /vzduchu/ s roztokem účinné látky. To se obvykle provádí profukováním nádoby obsahující roztok například dusíkem.

Z dalšího hlediska se vynález týká způsobu přípravy parenterálního přípravku, jak je definován výše.

Tento způsob může být realizován obvyklou metodou, která se používá v oboru výroby parenterálních přípravků, například intravenózních přípravků.

Způsob přípravy parenterálního přípravku lze provádět v inertní reakční nádobě, například z nerezavějící oceli, popřípadě v inert ní atmosféře, například dusíku. Způsob zahrnuje stupeň přidávání isotonizujícího činidla, například glukózy, popřípadě ve formě monohydrátu, do vody nebo do roztoku účinné látky na bázi vody, popřípadě dalších excipientů.

S výhodou se reakční nádoba naplní vodou nebo vodou s organickým rozpouštědlem mísitelným s vodou a zahřívá se na teplotu asi 80 °C. Účinná látka, například sloučenina A, se může přidávat do rozpouštědla při zvýšené teplotě za míchání. Isotonizující činidlo se může potom přidat k roztoku účinné látky. Použije-li se jako isotonizující činidlo glukóza, je k tomu výhodná její forma monohydrátu, která usnadňuje rozpouštění. Když se používá glukóza, přidává se k ochlazenému roztoku účinné látky, například sloučeniny A, aby se zabránilo případné degradaci glukózy. Získaný přípravek se potom může zředit vodou nebo rozpouštědlem na bázi vody až do konečného objemu přípravku pro injekce.

Získaný parenterální přípravek se s výhodou udržuje v inertní atmosféře a převádí se do nádob, například systémem kanyl, rovněž v inertní atmosféře. Postup plnění nádob je popsán níže.

Jiná rozpouštědla než voda, je-li to žádoucí, a další činidla .

φ φ • · φ · ··«· • · · φ φφφ φ φ φ φφφ φφφ φφ φ lze volit z činidel a rozpouštědel lékopisné kvality, v oboru dobře známých.

Parenterální přípravky podle vynálezu se plní do nádob. Volí se takové nádoby, které jsou vyrobeny z takového materiálu, jenž nereaguje nebo v podstatě nereaguje s parenterálním přípravkem.

Mohou se používat skleněné nádoby, dává se ale přednost plastovým nádobám, například plastovým infúzním vakům.

Skleněné nádoby by měly být vyrobeny ze sodnovápenatého a borosilikátového skla. Sodnovápenaté sklo je uvedeno v USP Typ I, zatímco borosilikátové sklo je uvedeno v USP Typ I. Vyhovující skleněné nádoby vyrábí firma Pharma Hameln /NSB/.

Plastové nádoby a především plastové infúzní vaky jsou výhodnější než skleněné nádoby, poněvadž jsou poměrně lehké a nerozbitné a tedy mnohem snáze skladovatelné. To je především případ velkoobjemových parenterálních přípravků.

Plastové nádoby by měly být zhotoveny přednostně z termoplastických polymerů. Plastové materiály mohou navíc obsahovat aditiva, například plastifikátory, plniva, antioxidační látky, antistatická činidla a další přísady známé v oboru zvláštních účelů. Plasty vhodné k upotřebení v tomto vynálezu jsou s výhodou odolné proti zvýšeným teplotám, potřebným při tepelné sterilizaci. Výhodné plastové nádoby jsou plastové infúzní vaky vyrobené ze známých plastových materiálů, které neobsahují PVC.

Důležitou věcí u obalových systémů je ochrana roztoku proti degradaci UV-zářením. Je-li to žádoucí, žluté sklo s oxidem železnatým nebo neprůhledný potah upravený na obalu může poskytnout potřebnou ochranu proti UV-záření.

Lze používat nádoby v širokém rozmezí velikostí. Nádoby se obvykle podle velikosti zařazují jakojmalbobjemové, tj. do 100 ml nebo méně, a jako velkoobjemové nad 100 ml a především 250 ml. S při0 ·

0 ·

• · • 0

0 • 0

0« 0 ♦ 00 0 0 0 0

0

00 hládnutím k poměrně nízké rozpustnosti účinných látek ve vodě, například sloučeniny A, jejíž rozpustnost je v rozmezí od· 3,2 do

4,2 mg/ml při teplotě 25 °C a hodnotě pH od 5,8 do 6,0, je výhodné používat parenterální přípravek velkoobjemový, například nad 100 ml, zejména 250 ml, aby bylo účinné množství účinné látky v jediném obalu. Parenterální přípravky maloobjemové mohou být samozřejmě používány, avšak zde je zapotřebí použít pomocné organické rozpouštědlo nebo jiné solubilizačníčinidlo, což je méně vhodné; lepší je přípravek, který je výhradně na bázi vody.

Při jiném provedení se vynález týká jednotlivé dávkovači jednotky účinné látky, například sloučeniny A, v roztoku výhradně na bé zi vody v nádobě, kterážto dávkovači jednotka obsahuje účinné množství jmenované účinné látky. Při výhodnějším provedení obsahuje jednotlivá dávkovači jednotka 600 mg sloučeniny A ve 240 ml vody. Když jednotlivá dávkovači jednotka obsahuje 600 mg sloučeniny A ve 240 ml vody, je výhodným isotonizujícím činidlem glukóza, účelně v množství 4,75 % hmot.

I když může být výhodné použití pomocného organického rozpouštědla v parenterálních přípravcích maloobjemových, parenterální přípravek maloobjemový je výhodný tím, že se může snaději skladovat a podávat. Dále mají nádoby používané pro parenterální přípravky maloobjemové ve své horní části po naplnění menší prostor, který obsahuje méně kyslíku /vzduchu/ než větší nádoby, které jsou potřebné pro parenterální přípravky velkoobjemové. Obaly pro parenterální přípravky maloobjemové se tedy snáze zbavují vzduchu, například s pomocí dusíku nebo jiného netečného plynu.

Charakteristickým znakem parenterálních přípravků maloobjemových je to, že v intravenózním roztoku, který je uzavřem v nádobě ége zbaven vzduchu s pomocí dusíku, nemůže účinná látka, například sloučenina A, podlehnout oxidační degradaci během delší doby skla dování, například až do 24 měsíců. To se může stát bez ohledu na volbu isotonizujíčího činidla, například chloridu sodného nebo glukózy. U parenterálních přípravků velkoobjemových lze pozorovat oxidační degradaci účinné látky, například sloučeniny A,.a to • Φ · ΦΦΦ · Φ Φ φ • Φ Φ ΦΦΦ® ΦΦΦΦ Φ Φ Φ Φ Φ Φ ΦΦΦ» Φ Φ Φ Φ Φ • φφ φ»φ ΦΦΦΦ

ΦΦΦ φΦ Φ ΦΦ ΦΦ

- 9 zpravidla i po čištění dusíkem v tom případě, že se použije jiné isotonizující činidlo než glukóza, například chlorid sodný. U parenterálních přípravků velkoohjemových a máloobjemových, u kterých se jako isotonizující činidlo používá glukóza, nepodléhá účinná látka, například sloučenina A, oxidační degradaci v průběhu delší doby skladování, například až do 24 měsíců, lhostejno, zda se nádoba při plnění čistí nebo nečistí dusíkem.

Nádoby pro uchovávání parenterálních přípravků podle vynálezu mohou být používány při podávání jedné dávky účinné látky. Zařízení sloužící k dopravení parenterálního přípravku z nádoby do těla pacienta může být jakékoliv zařízení, které se běžně používá v praxi k podávání léčiv, jako jsou parenterální přípravky, z nádob, například velkoobjemových nebo máloobjemových, jak již bylo uvedeno.

I když doba styku zařízení s parenterálním přípravkem bývá sice krátká, je přesto styk těsný; pak je tedy nutné zajistit kontabilitu zařízení s injekčním přípravkem. Materiál zařízení by měl být stejný jako materiál nádob, nebo by mohl obsahovat jiné materiály, které se v těchto zařízeních běžně používají, pokud je krátkodobý styk s nimi přijatelný.

Ačkoliv, jak je konstatováno výše, by některé účinné látky , napři klad sloučenina A, při společném použití s glukózou jako isotonizujícím činidlem neměly být náchylné k oxidační degradaci, z bezpečnostních důvodů by proces plnění nádob měl probíhat v atmosféře netečného plynu, například dusíku.

Proces plnění nádob parenterálním přípravkem by měl být realizoch ván za sterilních aseptický? podmínek podle postupů běžhě známých.

S výhodou se proces provádí v čistém prostředí stupně C /třída 10,000/. Parenterální přípravek, vyrobený tak, jak je popsáno výše, se filtruje pod tlakem dusíku sterilním filtrem, například s velikostí pórů 0,22 mikronů a jímá se do nádob. Potom se nádoby zazátkují a zavíčkují a opatří neprůhledným obalem, například hliníkovou fólií a zahřejí v autoklávu na teplotu asi 121 °G po dobu

9 999 9999 * · · 9 9 · · 9 9

9 9 9 9 9 9999 9 9 9 9 9 • 99 999 9 9 9 9 • 99 99 9 99 99

- 10 • 9 9999 asi 15 min.

Parenterální přípravky podle tohoto vynálezu, naplněné do nádob tak, jak je popsáno výše, odolávají jak sterilizačnímu procesu při zýšené teplotě, tak prodloužené době skladování.

Parenterální přípravky obsahující účinnou látku, například sloučeninu A a glukózu, mohou být stabilní při skladování při teplotě 25 °C po dobu nejméně 24 měsíců, a to i po čištění nebo bez čištění dusíkem.

Parenterální přípravky maloobjemové obsahující účinnou látku, například sloučeninu A a chlorid sodný jako isotonizující činidlo, mohou být stabilní po sterilizaci při zvýšené teplotě a skladování při teplotě od 2 do 8 °C po dobu nejméně 10 měsíců, zatímco přípravky maloobjemové obsahujíví účinnou látku, například sloučeninu A a glukózu jako isotonizující činidlo, mohou být . stabilní po sterilizaci při zvýšené teplotě a skladování při teplotě 25 °C po dobu nejméně 24 měsíců.

Parenterální přípravky podle tohoto vynálezu projevují antikonvulzivní účinek a jsou použitelné při zahajování antikonvulzivního léčení u pacientů, kteří mají zkušenosti se záchvaty, jejichž příčinou je například nový náběh na epilepsii, status epilepticus, cerebrovaskulámí potíže, zranění hlavy a nucená abstinence. Jsou rovněž vhodné jako náhradní terapie, když aplikace perorálních antikonvulzivních léčiv není při zavedených postupech možná, například u pacientů, kteří nemohou polykat, zvracejí, jsou v bezvědomí nebo jsou po chirurgickém zákroku.

Dávky až do 10 mg/kg se podávají intravenózně. Přesná potřebná dávka a doba trvání aplikace závisí na závažnosti stavu, který se léčí a na četnosti podávání. Výhodná účinná látka, sloučenina A, se podává v dávkovači jednotce 600 mg až 4krát denně. Výhodná jednotlivá dávka je 600 mg/240 ml. Účelně se dávka podává rychlostí 240 ml po dobu 50 min. Když se dávka podává intravenózně, může být přijatá dávka a koncentrace v krvi přesně stanovena známými •4 4444 · 444 4444

4 4444 4444

444 444 444« 44 44 4

444 444 4444

4 4· 4 44 44

- 11 postupy in vitro a in vivo.

Následující příklady provedení vynález ilustrují.

l^í^ady_ provedení _vynálezu

Příklad 1

Sloučenina A se rozpustí v ochranné atmosféře dusíku za míchání při teplotě 60 až 80 °C ve vodě pro injekce do koncentrace 2,5 mg/ml. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá bezvodá glukó za pro injekce a rozpustí se za míchání a probuhlávání dusíkem až do koncentrace 4,75 ý> hmot. glukózy ve vodě. Po filtraci filtrem s velikostí pórů 0,22 mikrometrů se roztok probůhlává dusíkem, plní do skleněných lahviček /kvalita třídy II/, uzavře gumo vou zátkou a zavíčkuje hliníkovou čepičkou; sterilizuje se v autoklávu při teplotě 121 °C po dobu 15 min.

Přípravek v lahvičkách je stabilní a prostý zbarvených částic po dobu nejméně dvou let při teplotě 2 až 8 °C.

Příklad 2

Sloučenina A se rozpustí za míchání při teplotě 60 až 80 °C ve vodě pro injekce do koncentrace 2,5 mg/ml. Po ochlazení na teplo tu místnosti se přidá bezvodá glukóza pro injekce a rozpustí se za míchání do konce^race 4,75 $ hmot. glukózy ve vodě. Po filtra ci filtrem s velikostí pórů 0,22 mikrometrů se roztok plní do skleněných lahviček, uzavře gumovou zátkou, zavíčkuje hliníkovou čepičkou a sterilizuje se v autoklávu při teplotě 121 °C po dobu 15 min.

Přípravek v lahvičkách je stabilní a prostý zbarvených částicppo dobu nejméně tří měsíců při teplotě 2 až 8 °C.

- 12 • * ···· »» · • · · · · « • · 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 999 • 99 9 9 9

999 99 9

99

9 9 9

9 9 9 * 9 9 9

9 9 «

99

Příklad 3

Sloučenina A se rozpustí v ochranné atmosféře dusíku za míchání při teplotě 60 až 80 °C ve vodě pro injekce do koncentrace 2,5 mg/ml. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá chlorid sodný a rozpustí se za míchání a probublávání dusíkem do koncentrace 0^9 & hmot. chloridu sodného ve vodě. Po filtraci filtrem s vekostí pórů 0,22 mikrometrů se roztok probublává dusíkem, plní do skleněných lahviček, uzavře gumovou zátkou, zavíčkuje hliníkovou čepičkou a sterilizuje v autoklávu při teplotě 121 °C po dobu 15 min.

Lahvičky se kontrolují po tříměsíčním skladování při teplotě 2 až 8 °C a zjistí se přítomnost červeně zbarvených částic.

Příklad 4

Sloučenina A se rozpustí za míchání při teplotě 60 až 80 °C ve vodě pro injekce do koncentrace 2,5 mg/ml. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá chlorid sodný a za míchání se rozpustí do koncentrace 0,9 °jo hmot. chloridu sodného ve vodě. Po filtraci filtrem s velikostí pórů 0,22 mikrometrů se roztok plní do skleněných lahviček, uzavře gumovou zátkou, zavíčkuje hliníkovou čepičkou a sterilizuje v autoklávu při teplotě 121 °C po dobu 15 min. Roztok v lahvičkách obsahuje po 6 týdnech skladování při teplotě 2 až 8 °C červeně zbarvené částice.

?L^y§i2YÉ_yyužitelnost

Vynález nabízí jednoduchou a V praxi snadno realizovatelnou přípravu parenterálních přípravků obsahujících karbamazepin nebo jeho deriváty, v podobě roztoků ve vodě, popřípadě s přídavkem rozpouštědel mísitelných s vodou, s možnou přísadou pomocných látek. Parenterální přípravky podle tohoto vynálezu jsou použitelné zejména u náhlých konvulzivních stavů, když perorální aplikace léčiva u postiženého pacienta není možná.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Parenterální přípravek, který obsahuje 5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamid a vodu nebo rozpouštědlo na bázi vody, vyznačující se tím, že přípravek neobsahuje další činidlo usnadňující rozpouštění.
2. Parenterální přípravek, který obsahuje 5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamid, vodu nebo rozpouštědlo na bázi vody a glukózu.
3. Parenterální přípravek, který obsahuje 10-hydroxy-10,ll-tetrahydrokarbazepin a vodu.
4. Parenterální přípravek podle nároku 3, vyznačují cí se t í m , že navíc obsahuje isotonizující činidlo.
5. Parenterální. přípravek podle nároku 3 nebo 4, vyznačující se tím, že isotonizující činidlo je glukóza.
6. Parenterální přípravek podle nároku 2 a 5, vyznačující se tím, že obsahuje glukózu v množství 4,75 % hmot., vztaženo na celkovou hmotnost parenterálního přípravku.
7. Dávkovači jednotka, která obsahuje účinné množství 5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu a vodu nebo rozpouštědlo na bázi vody, vyznačující se tím, že dávkovači jednotka neobsahuje činidlo usnadňující rozpouštění.
8. Nádoba /Container/, která má plnicí objem asi od 100 ml až asi do 250 ml a obsahuje roztok účinného množství 5H-dibenz/b,f/az e pin-5-karboxamidu.
9. Metoda léčení epilepsie u subjektu, vyznačující se tím, že se podává parenterální přípravek, který je nárokován v některém z předcházejících nároků.

• t ···· to • to • to · • · · • · · · • · ···· • · · • to · ·· ·· • · · « • · · · ·· t · · • · · · ··

- 14 10. Použití parenterálního přípravku, který je definován v něk terém z předcházejících nároků, při léčení epilepsie.