CZ20001040A3 - Způsoby a meziprodukty pro přípravu antifolátů - Google Patents
Způsoby a meziprodukty pro přípravu antifolátů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20001040A3 CZ20001040A3 CZ20001040A CZ20001040A CZ20001040A3 CZ 20001040 A3 CZ20001040 A3 CZ 20001040A3 CZ 20001040 A CZ20001040 A CZ 20001040A CZ 20001040 A CZ20001040 A CZ 20001040A CZ 20001040 A3 CZ20001040 A3 CZ 20001040A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- bond
- reaction
- nhc
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 38
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 19
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 10
- 230000003432 anti-folate effect Effects 0.000 title description 5
- 229940127074 antifolate Drugs 0.000 title description 5
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 112
- -1 trialkylsilyl halide Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 25
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 16
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 45
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 36
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N EtOH Substances CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 10
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 9
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 claims description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 4
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 150000004943 pyrrolo[2,3-d]pyrimidines Chemical class 0.000 abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical class [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 8
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 7
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- ZSPTYLOMNJNZNG-UHFFFAOYSA-N 3-Buten-1-ol Chemical compound OCCC=C ZSPTYLOMNJNZNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 3
- SWELIMKTDYHAOY-UHFFFAOYSA-N 2,4-diamino-6-hydroxypyrimidine Chemical compound NC1=CC(=O)N=C(N)N1 SWELIMKTDYHAOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AIZPFZIKHIJCQX-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2-amino-4-oxo-1,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoic acid Chemical compound C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 AIZPFZIKHIJCQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLTSCOZQKALPGZ-UHFFFAOYSA-N acetic acid;dihydrate Chemical class O.O.CC(O)=O NLTSCOZQKALPGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N ammonium dihydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].OP(O)([O-])=O LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000387 ammonium dihydrogen phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- QDHFHIQKOVNCNC-UHFFFAOYSA-N butane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCS(O)(=O)=O QDHFHIQKOVNCNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- XIXADJRWDQXREU-UHFFFAOYSA-M lithium acetate Chemical compound [Li+].CC([O-])=O XIXADJRWDQXREU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IAQLJCYTGRMXMA-UHFFFAOYSA-M lithium;acetate;dihydrate Chemical group [Li+].O.O.CC([O-])=O IAQLJCYTGRMXMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GDEKSBCRJKAARB-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2-(2-amino-4-oxo-1,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CCC1=CNC2=C1C(=O)N=C(N)N2 GDEKSBCRJKAARB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019837 monoammonium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTVGARFFAAFRAC-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,4-dioxane Chemical compound BrC1COCCO1 OTVGARFFAAFRAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFUODTAXAPKMOJ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-(4-methoxycarbonylphenyl)butanoic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C(C)C(Br)C(O)=O)C=C1 AFUODTAXAPKMOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- TUXYZHVUPGXXQG-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 TUXYZHVUPGXXQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMWOMMJQVXRFAP-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4,6-dimethoxytriazine Chemical compound COC1=NN=NC(OC)=C1Cl WMWOMMJQVXRFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N Butyraldehyde Chemical compound CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229910001514 alkali metal chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005467 butylenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000006244 carboxylic acid protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- ACTAPAGNZPZLEF-UHFFFAOYSA-N chloro(tripropyl)silane Chemical compound CCC[Si](Cl)(CCC)CCC ACTAPAGNZPZLEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEMZHZLQBGLRFA-UHFFFAOYSA-N chloroseleninylbenzene Chemical compound Cl[Se](=O)C1=CC=CC=C1 UEMZHZLQBGLRFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000010960 commercial process Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- HERPVHLYIHBEFW-ZETCQYMHSA-N diethyl (2s)-2-aminopentanedioate Chemical compound CCOC(=O)CC[C@H](N)C(=O)OCC HERPVHLYIHBEFW-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 125000005469 ethylenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- XPXPGEHWAAROFB-UHFFFAOYSA-M lithium;1-hydroxy-4-(4-methoxycarbonylphenyl)-2,3-dimethylbutane-1-sulfonate Chemical compound [Li+].COC(=O)C1=CC=C(CC(C)C(C)C(O)S([O-])(=O)=O)C=C1 XPXPGEHWAAROFB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- QWDJLDTYWNBUKE-UHFFFAOYSA-L magnesium bicarbonate Chemical compound [Mg+2].OC([O-])=O.OC([O-])=O QWDJLDTYWNBUKE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000022 magnesium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014824 magnesium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002370 magnesium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- PKKOQVAJFXOJOA-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(4-oxobutyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CCCC=O)C=C1 PKKOQVAJFXOJOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZNGTXVOZOWWKM-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 CZNGTXVOZOWWKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 125000005470 propylenyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QJQRNDGUWQVAEV-AAFSJPGBSA-M sodium bisulfite adduct Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)C([C@H]1N(C(C2=C3)=O)C=C(C1)/C=C/C(=O)N(C)C)NC2=CC1=C3OCO1 QJQRNDGUWQVAEV-AAFSJPGBSA-M 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N trifluoro($l^{1}-oxidanylsulfonyl)methane Chemical group [O]S(=O)(=O)C(F)(F)F WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Sloučeniny obecného vzorce IV, kde Mje kationt kovu; nje 1
nebo 2; R2 je NHCH(CO2R3)CH2CH2CO2R3 nebo OR3; R3je
nezávisle na každémmístě výskytu skupina, chránící
karboxyskupinu; aXje vazba nebo CrC4 alk-diyl, kteréjsou
použitelnéjako meziprodukty při výrobě antifolát-5-
substituovaných pyrrolo[2,3-d]pyrimidinů. Způsob přípravy
sloučenin obecného vzorce III v němž r2 je
NHCH(CO>R3)CH2CH2CQ>R3 nebo OR3; aR3 je nezávisle na
každémmístě výskytu skupina, chránící karboxyskupinu; aX
je vazba nebo CrC4 alk-diyl. reakcí sloučeniny obecného
vzorce IV a trialkylsilylhalogenidemv rozpouštědle.
Description
Způsoby a meziprodukty, vhodné k výrobě antifoiátů
Oblast technikv
Tento vynález se týká syntetické organické chemie. Konkrétně se vynález týká způsobu přípravy meziproduktů, použitelných pro syntézu cenných antifolátových sloučenin.
Dosavadní stav technikv
Sloučeniny, známé antifolátovou aktivitou, jsou dobře známy jako chemoterapeutika pro léčení rakoviny. V současné době a byly popsány série S-substituovaných pyrrolo[2,3-d]pyrimidinových sloučenin vzorce XVI:
A
COR kde R je NHC*H(C02R1 )CH2CH2CO2R1 nebo OR1, konfigurace na uhlíkovém atomu označeném * je L, každý R1 je vodík nebo znamená stejnou nebo různou skupinu, chránící karboxyskupinu, m je 2 nebo 3, a A je arylová skupina a jejich farmaceuticky přijatelné soli jako antifoláty nebo meziprodukty pro antifoláty.
U.S. Patent No. 5,416,211 (U.S.'211).
Klíčovým meziproduktem pro sloučeniny vzorce XVI je α-halogenaldehyd vzorce XV:
• · • Φ ·· 1 • ♦ 0 • 0 0 • ·0 • 0Φ • · 0 • · ·00 0
(CH,) —A—COR
Mezi možnými cestami syntéz, které vedou ke sloučeninám vzorce XV, popsaným v U.S. '211, je nejkratší alfa haiogenace aldehydů vzorce XIV:
HY~x f0R
If (CH2)—a o
XIV:
Syntéza, publikovaná Taylorem a Harringtonem dochází ke sloučeninám vzorce XIV cestu, znázorněnou následujícím schématem:
OH
Pd(0) + Br-A -” OH
COR
H
COR
I
-A
H-,
XI
COR
XII
H
(CH2)—A
OH [O]
COR
XIII
XIV , ·· ♦· • · « * * «
- 3 • ···
Taylor, E.C., Harrington, P.M., J.Org.Chem., 55, 3222, (1990) .
Další syntézy publikované Larockem, et.al., mohou využívat přípravy pomocných aldehydů vzorce XIV jednoduchou spojovací reakcí, katalyzovanou palladiem, která je dále znázorněna na schématu:
VIII
Br or I-A-COR Pd(Ó)
IX
+ vedlejší produkty
Larock, R.C., Leung, W., Stolz-Dunn, S., Tet.Let., 30, 6629, (1989) .
Pokud následuje Larockova syntéza, získá se směs požadovaných produktů s nežádoucími produkty, jejíž komponenty se od sebe jen velmi těžko oddělují, takže je obtížné vyčistit sloučeninu vzorce XIV. Kromě toho, nezávisle na způsobu, jakým byly připraveny, aldehydy vzorce XIV obvykle nejdou izolovat, neboť jsou inherentně nestabilní a proto se alfa halogenují in šitu za účelem získání halogenaldehydů vzorce XIX, jak je popsáno v U.S. '211.
Vylepšení oproti známému stavu může představovat elegantní metoda pro selektivní přípravu sloučeniny vzorce XIV a schopné izolace, provozního provedení a skladování, která spočívá v převedení na aldehydickou formu.
- 4 • · · ···· ·· ··· 'w ·· • · · I • ! · · · • · · · « • · · · ·· ··
Podstata vynálezu
Vynález se týká sloučenin vzorce IV:
M je kationt kovu; n je 1 nebo 2;
R2 je NHCH(CO2R3)CH2CH2CO2R3 nebo OR3;
R3 je nezávisle na každém místě výskytu skupina, chránící karboxyskupinu; a
X je a vazba nebo Č1-C4 alk-diyl, které jsou použitelné jako meziprodukty při výrobě zmíněných antifolát-5-substituovaných pyrrolo[2,3djpyrimidinů popsaných v U.S. '211, které odpovídají parametrům sloučenin vzorce IV..
| Vynález se dále týká vzorce III: | způsobu přípravy sloučenin |
| Y x H | Y |
| o \ | COR |
| III | |
| kde: | |
| R2 je NHCH(CO2R3)CH2CH2CO2R3 | nebo OR3; a |
R3 je nezávisle na každém místě výskytu skupina, chránící karboxyskupinu;
který zahrnuje uvedení sloučeniny vzorce IV do reakce s trialkylsilylhalogenidem v rozpouštědle.
Vynález se také týká způsobu přípravy sloučenin vzorce IV který zahrnuje uvedení sloučeniny vzorce III do reakce se sloučeninou vzorce M(HSC>3')n v rozpouštědle.
Podrobný popis vynálezu
Sloučeniny vzorce IV, kde R2 je OR3, jsou enantiomerní a sloučeniny vzorce IV, kde R2 je NHCH(CO2R3)CH2CH2CO2R3 jsou diastereomerní. Jednotlivé enantiomery, jednotlivé diastereomery a jejich směsi jsou zahrnuty do rozsahu tohoto vynálezu. Je výhodné, když chirální centrum zbytku glutamová kyseliny (R2 = NHC*H(CO2R3)CH2CH2CO2R3 , kde C* je chirální centrum), pokud je přítomno, má L konfiguraci.
V tomto dokumentu jsou všechna vyjádření koncentrací, procent, poměrů a podobně, vyjadřována v hmotnostních jednotkách, pokud není uvedeno jinak, s výjimkou směsí rozpouštědel, které se vyjadřují v objemových jednotkách..
Všechny teploty, pokud není uvedeno jinak, jsou vyjádřeny ve stupních Celsia. Sloučeniny nebo směsi sloučenin v závorkách, kromě těch závorek, které se používají pro charakterizaci látek ve formách solí, označují meziprodukty, které se ve výhodném provedení před použitím v následujícím reakčním stupni neizolují.
V obecných vzorcích sloučenin v tomto dokumentu mají běžné chemické termíny obvyklý význam. Tak například termín • · • ♦
- 6 ·· • · • · · · • · · · ·· ·· alkyl znamená plně nasycenou, lineární nebo rozvětvenou, jednovaznou uhlovodíkovou skupinu, která má uvedený počet uhlíkových atomů, přičemž příklady významů tohoto výrazu jsou, mimo jiné, skupiny vybrané ze souboru, do kterého patří methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, s-butyl a t-butyl a tento výraz také zahrnuje vyšší homology a isomery, které jsou vhodné.
Termín C1-C4 alk-diyl znamená plně nasycenou lineární dvojvaznou uhlovodíkovou skupinu, která má od 1 do 4 uhlíkových atomů, přičemž každý uhlíkový atom v řetězci může být nezávisle jednou substituován C1-C4 alkylovou skupinou.
Tak například 1,2-dimethylprop-1,3-diyl patří do této do definice „C1-C4 alk-diyl“, ale 1,1-dimethylprop-1,3-diyl tam nepatří. Termín je dále objasněn příklady, které do jeho rámce, mimo jiné, spadají. Jsou to následující skupiny: -CH2-, -CH2CH2-, -CH2(CH2)CH2-, methyleth-1,2-diyl, -CH2(CH2)2CH2- a but-1,3-diyl. Výhodné C1-C4 alk-diyl skupiny jsou takové, které jsou nesubstituované a nejvýhodnější jsou -CH2- a -CH2CH2-.
Termín C2-C6 alkenyl znamená mono-nenasycenou, jednovaznou uhlovodíkové skupiny obsahující od 2 do 6 uhlíkových atomů, které mohou mít řetězec v rozvětvené nebo lineární konfiguraci. Tento termín vyjadřuje například, mimo jiné, skupiny jako jsou, ethyl enyl, propylenyl, allyl, butyl enyl, a pentylenyl.
Termín C1-C4 alkoxy znamená methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, s-butoxy a t-butoxy skupinu.
Termín halogen a halogenid znamená chlorid, bromid nebo jodid.
» 0 •
• · ·
0 • »
- 7 • 0
0 * · ····
Termíny substituovaný benzyl, substituovaný benzhydryl a substituovaný trityl znamenají benzyl, benzhydryl nebo trityl skupinu, substituovanou 1 až 5 krát nezávisle nitro, C -C4 alkoxy, C1-C0 alkyl, nebo a hydroxy(Ci-C6 alkyl) skupinou. Tyto substituce se projevují stericky, takže skupina je pak chemicky stabilní.
Termíny substituovaný Ci-C6 alkyl a substituovaný C2-C6 alkenyl znamenají Ci-Cs alkyl a C2-C6 alkenylovou skupinu, substituovanou 1 až 3 krát nezávisle halogenem, fenylem, tri(Ci-C4 aIkyI)silyIem nebo substituovanou fenylsulfonylovou skupinou.
Termíny substituovaný fenyl a substituovaný fenylsulfonyl znamenají fenyl a fenylsulfonyl skupinu, přičemž fenylová skupina je v para poloze substituována Ci-Ce alkylem, ni.roskupinou nebo halogenovou skupinou.
Termín odštěpitelná skupina znamená a jednovazný substituent molekuly, který je schopen nukleofiiní substituce. Typické odštěpitelné skupiny jsou, mimo jiné, sulfonáty jako jsou fenylsulfonát, substituovaný fenylsutfonáty, Ci-Ce alkylsulfonáty a C1-C6 perfluoralkylsulfonáty; halogenidy a diazoniové soli jako například diazonium halogenidy.
Termín skupina chránící karboxy skupinu, jak je užíván v tomto popisu, označuje skupiny, které obecně nejsou přítomny ve finálních, terapeuticky účinných sloučeninách, ale jsou cíleně zaváděny do molekuly meziproduktu v průběhu části s^ntézního postupu, aby se chránila skupina, která by jinak mohla při chemických reakcích jiných skupin, nežádoucím způsobem
- 8 reagovat, a která se později odstraní. Příklady těchto skupin, chránících karboxylové kyselé skupiny, jsou C1-C6 alkyl, substituovaný C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, substituovaný C2-C6 alkenyl, benzyl, substituovaný benzyl, benzhydryl, substituovaný benzhydryl, trityl, substituovaný trityl, trialkylsilyl, aroyl skupiny jako jsou fenylacyl a podobné skupiny. Typ skupiny, chránící karboxyskupinu, který se použije, není kritický, pokud je karboxylové kyselina ve formě příslušného derivátu s chránící skupinou stabilní vůči podmínkám následné(ných) reakce(í), prováděných na jiných místech molekuly a pokud ji lze ve vhodném okamžiku odstranit bez porušení zbytku molekuly. Zde používané skupiny chránící karboxyskupiny jsou podobné těm, které se používají ke chránění karboxylového substituentu v chemii cefalosporinů, penicilinu. Dalšími příklady těchto skupin lze nalézt v E.Haslam, Protective Groups in Organic Chemistry, J.G.W. McOmie, Ed., Plenům Press, New York, N.Y., 1981, Chapter S a T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Ed., John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1991, kapitola 5. Když R1 nebo R3 je skupina chránící karboxyskupinu, chránící skupinou je výhodně C1-C4 alkyl. Nejvýhodnější chránící skupiny jsou methyl a ethyl.
Termín trialkylsilyl znamená jednovaznou silylovou skupinu substituovanou 3 krát nezávisle Ci-Ce alkyl skupinou.
Termín trialkylsilyl halogenid znamená sloučeninu vzorce (C-i-Ce alkyl)3-Si-halogen, kde C1-C6 alkyly mohou být shodné nebo různé. Trialkylsilyl halogenidy jsou, mimi jiné, trimethylsilyl, triethylsilyl, tripropylsilyl chlorid, bromid a jodid.
Termín kationt kovu znamená kationt alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy. Alkalické kovy tvoří ionty • 9
- 9 ·· 9 ♦ • · 9 • 9·· e • · • •9 ·· ·· 9··· ·
• ·99 • ·9 *· ·· • · 9 · • 9 · · ; · · 9 • ·9 · ·· ·9 s jedním kladným nábojem, např., Li*1, Na+1, a K+1, zatímco kovy alkalických zemin tvoří ionty nabité dvěma elementárními náboji, např., Mg+2 a Ca + 2. Výsledný náboj na sloučeninách vzorce IV, na sloučeninách vzorce M(HS03)n, nebo na chloridech, s těmito kovovými ionty, jako na celku, je pochopitelně nula. Tudíž, pokud M je a kov I skupiny, molární poměr mezi kationtem a aniontem je 1:1, a pokud M je kov II skupiny, molární poměr iontů je 1:2.
Termín farmaceutická sůl, jak se zde používá, znamená soli, připravené reakcí sloučenin podle vynálezu s minerální nebo organickou kyselinou (např. chlorovodíkovou, bromo vodíkovou, jo dovo dikovou nebo p-toluen sulfonovou kyselinou) nebo anorganickou bází (např. hydroxidem, uhličitanem nebo hydrogenuhličitanem sodným, draselným, lithným nebo hořečnatým). Takové soli jsou známé jako „adiční soli“ a „adiční soli se zásadami“. Jako další příklad způsobů přípravy farmaceutické soli, viz např. Berge, S.M, Bighley, L.D., a Monkhouse, D.C., J. Pharm. Sci., 66, 1, 1977.
Termín katalyzátor fázového přenosu znamená sůl, ve které kationt má velký nepolární substituent skupiny, která propůjčuje dobrou rozpustnost soli v organických rozpouštědlech. Nejznámější příklady jsou tetraalkylamoniové a tetraalkylfosfoniové ionty, tedy jako sloučeniny to mohou být například např. tetraalkylamonium chlorid nebo tetraalkylamonium bromid.
Termín palladiový katalyzátor znamená činidlo, které je zdrojem palladia v nulovém mocenství (Pd). Mezi vhodné zdroje Pd patří, mimo jiné, palladium bis(dibenzylidinaceton) a octan palladnatý.
. ·* ···· • · • · · ·
- 10 Termín halogenační činidlo znamená reakční činidlo, které může působit na cílovou molekulu jako elektrofilní zdroj halogenu. Typickými halogenačními činidly jsou, mimo jiné, benzenseleninyl chlorid, bromid nebo jodid, thionylbromid nebo chlorid, dibrombarbiturová kyselina, Ν-brom-, N-jod- a N-chlor sukcinimid, elementární chlór, elementární bróm (včetně komplexů bromu jako je bromdioxanový komplex), elementární jod a podobně.
Termín termodynamická báze znamená báze, která způsobuje reverzibilní deprotonaci kyselého substrátu nebo působí jako protonová past pro ty protony, které vznikají jako vedlejší produkty dané reakce, a je dostatečně reaktivní aby způsobil požadovanou reakci bez výrazné podpory nežádoucích reakcí. Příklady termodynamických bází jsou, ne však výlučně, acetáty, acetát dihydráty, uhličitany, hydrogenuhličitany a hydroxidy (např., octan, octan dihydrát, uhličitan, hydrogenuhličitan nebo hydroxid lithný, sodný nebo draselný), tri(C1-C4 alkyl)aminy nebo aromatické heterocykly obsahující aromatický dusík (např. imidazol a pyridin).
Termín vhodné rozpouštědlo znamená jakékoliv rozpouštědlo nebo směs rozpouštědel, inertní vůči prováděné reakci, které dostatečně rozpouští reakční složky, ve kterém se provede požadovaná reakce.
Sloučeniny vzorce IV se mohou připravit novým způsobem, znázorněným dále na schématu 1, kde Lg je odštěpitelná skupina, R4 je vodík nebo C1-C4 alkyl, a X' je Ct-04 alk-diyl;
s podmínkou, že pokud X' není samotná chemická vaz- ba, pak alfa uhlík alkoholu musí být ve skupině -CH2- ; a n, R2 a X mají význam definovaný shora pro vzorec IV.
Schéma 1
Lg
COR2
Nežádoucí vedlejší produkty
II III
Směs, obsahující sloučeninu vzorce III, se může připravit rozpuštěním nebo suspendováním sloučeniny vzorce II ve vhodném rozpouštědle, v přítomnosti vhodné termodynamické báze a katalyzátoru fázového přenosu, popřípadě v přítomnosti chloridu kovového iontu, a přidáním sloučeniny vzorce I a palladiového katalyzátoru. Reakční složky se smísí najednou, reakce se může provádět při teplotách v rozmezí od nejméně 0°C do asi 100°C. V rámci tohoto širokého rozmezí, pokud Lg je bróm ve sloučenině vzorce II, reakční směs by se měla zahřát alespoň na 50°C, výhodněji alespoň na asi 60°C, nejvýhodněji na alespoň • ta a » • ·
- 12 • *· · asi 65°C po dobu asi 8 až asi 24 hod. Pokud Lg je jód, reakce probíhá bouřlivěji, a proto je typické teplotní rozmezí 0°C až asi 25°C, přičemž výhodnou teplotou pro reakci je pokojová teplota. Reakce se výhodně nechá probíhat asi 8 až asi 10 hod.
Vhodnými rozpouštědly pro tuto reakci jsou, mimo jiné, dimethylsulfoxid, tetrahydrofuran, Ν,Ν'-dimethylimidazol, diethyléter, dimethoxyethan, dioxan, acetonitril, jejich směsi a podobně. Obvykle je výhodnou termodynamickou bází acetát alkalického kovu a v určitých případech lithium acetát. Nicméně, když Lg je brom, je výhodnou bází lithium acetát dihydrát. Obecně jsou výhodnými rozpouštědly dimethylformamid nebo dímethylacetamid. Výhodným katalyzátorem fázového přenosu je obecně tetrabutylamonium bromid. Palladium(ll) acetát je typickým výhodným palladiovým katalyzátorem. Přestože to není nutné, je výhodné použít chlorid alkalického kovu za účelem to maximalizace výtěžku požadovaného produktu vzorce III. Lithium chlorid je výhodným chloridem kovového iontu. Výhodné sloučeniny vzorce I jsou takové, kde R4 je vodík a X' je vazba, -CH2-, nebo -CH2CH2-,. Ve sloučeninách vzorce II je Lg výhodně brom, jod nebo trifluormethylsulfonyloxyskupina. Nejvýhodnější Lg je jod. Nejvýhodnější sloučenina vzorce I je 3-butenol.
Ve vztahu k jednotlivým sloučeninám vzorce II, jsou výhodná následující množství obvykle používaných reakčních složek:
termodynamická báze - 1,0 až asi 3,0, výhodně asi 1,05 až asi 1,3 ekvivalentů;
chlorid kovového kationtů - 0 až asi 4, výhodně asi 2,8 až asi 3,2 ekvivalentů;
katalyzátor fázového přenosu - 0 až asi 3,0, výhodně 0,4 až asi 0,6 ekvivalentů; a • ·
- 13 palladiový katalyzátor - 0,015 až asi 0,1, výhodně asi 0,02 až asi 0,03 ekvivalentů.
sloučenina vzorce I - 1,0 až asi 2,0, výhodně asi 1,1 až asi
1,3 ekvivalentů.
Výsledkem shora uvedené reakce je směs produktů, zahrnující sloučeninu vzorce III, která se může izolovat, nebo se výhodně dále nechá reagovat podle schématu 1. Přehnané čištění sloučeniny vzorce III nebo oddělování od nežádoucích vedlejších produktů není před dalším, novým reakčním stupněm celého postupu, nutné. Výhodně se před dalším zpracováním provádí jednoduchá extrakce s použitím rozpouštědla, nemísitelného s vodou, načež následuje filtrace palladiového katalyzátoru. Vhodná rozpouštědla pro extrakci jsou, mimo jiné, methylen chlorid, chloroform, methylacetát, tetrachlormethan, jejich směsi a podobně. Výhodným rozpouštědlem je obvykle ethyl acetát.
K organickému extraktu, získaného jako filtrát shora, (směs, která obsahuje sloučenina vzorce III a vedlejší produkty) se může přidat reakční činidlo vzorce M(HSO3')n. Obvykle se přidává při této reakci také, jako další rozpouštědlo (kosolvent) nižší alkohol, výhodně ethanol denaturovaný 5% methanolu (3A ethanol) nebo ethanol denaturovaný 0,5% toluenu (2B-3 alkohol) a voda. Objem přidaného ethanolu je výhodně zhruba roven objemu ethylacetátu, původně přítomného na začátku reakce a objem vody ve směs je úměrný objemu denaturovaného ethanolu, výhodně v poměru asi 1:5. Vhodným hydrogensiřičitanovým činidlem je, mimo jiné, hydrogensiřičitan sodný (NaHSO3) draselný (ΚΗδΟβ), lithný (LiHSO3) a hořečnatý (Mg(HSO3)2). Výhodným činidlem na bázi hydrogensiřičitanu kovu je hydrogensiřičitan sodný. Množství činidla na bázi hydrogensiřičitanu kovu, které se používá, se obvykle pohybuje • · · ·
- 14 ···· «··· • · · · · · · · · · • · · · ··· ·· · • ··· ····· ··· ·· ·· ··· ·· ·· v rozmezí od asi 0,85 ekvivalentů do asi 1,2 ekvivalentů, v závislosti na sloučenině vzorce III. Výhodné množství činidla na bázi hydrogensiřičitanu kovu je obvykle asi 0,90 až 1,1 a nejvýhodněji asi 0,95 až 1,0 ekvivalentů. Reakce se může provádět po dobu 2 až asi 15 hod. při teplotě v rozmezí od asi pokojové teploty do asi 55°C. Je výhodné provádět reakci po dobu asi 2 až 5 hod. při teplotě asi 35°C až asi 50°C.
Když je reakce ukončena, obsahuje vzniklá směs obsahující sloučeninu vzorce III, podle toho jak byla připravována, různá množství různých solí sulfonových kyselin s kovovými kationty jako vedlejší produkty. Hlavní složkou je sůl sulfonové kyseliny s kovem, vzorce IV. Nejčastěji hlavní složka, kterou bývá sloučenina vzorce IV, vypadává ze směsi spontánně, ale pokud se spontánní krystalizace nedostaví, je možné ji k tomu přimět opatrnou úpravou objemů rozpouštědel. Obvykle je třeba zvýšit množství ethylacetátu v poměru k ethanolu i k vodě, čímž se může pozitivně ovlivnit srážení hlavní složky, kterou je sůl sulfonové kyseliny s kovovým kationtem. Tato technika úpravy poměrů objemů rozpouštědel je dobře známá odborníkům v oboru. Vysrážená požadovaná hlavní složka, kterou je sůl sulfonové kyseliny s kationtem kovu, vzorce IV, se pak může oddělit filtrací.
Výhodné sloučeniny vzorce IV jsou:
• · • · • · · ·
- 15 Aplikací shora uvedené chemie se dají syntetizovat sloučeniny vzorce IV, mezi které patří, mimo jiné:
-hydroxy-3-(4-methoxykarbonylfenyl)propan sulfonová kyselina, sodná sůl;
-hydroxy-3-(4-ethoxykarbonylfenyl)propan sulfonová kyselina, draselná sůl;
-h ydroxy-2,3-d i methy l-4-(4-m ethoxy karbony If enyl )butansulfonová kyselina, lithná sůl;
N-(4-[(3-hydroxy-3-sulfonová kyselina, sodná sůl) propyl]benzoyl)-L-glutamová kyselina, dimethyl ester;
N-(4-[(3-hydroxy-3-sulfonová kyselina draselná sůl)propyl]benzoyl)-L-glutamová kyselina, diethyl ester;
N-(4-[(1,2-dimethyl-4-hydroxy-4-sulfonová kyselina lithná sůl)butyl]benzoyl)-L-glutamová kyselina, dipropyl ester;
Sloučeniny vzorce III se mohou připravit ze sloučenin vzorce IV novým postupem, znázorněným na schématu 2, uvedeném dále, kde M, n, R2, a X mají význam definovaný shora pro vzorec IV.
- 16 Schéma 2
Sloučeniny vzorce IV se dají převést na aldehydy vzorce III rozpuštěním nebo suspendováním sloučeniny vzorce IV ve vhodném rozpouštědle a přidáním trialkylsilyl halogenidu. Vhodná rozpouštědla jsou, mimo jiné, aceton, tetrahydrofuran, diethyléter, methylenchlorid, methylacetát, ethylacetát, chloroform, jejich směsi a podobně. Výhodné rozpouštědlo je obvykle acetonitril. Bylo zjištěno, že výtěžky této reakce se mohou zvýšit, pokud se roztok, obsahující sloučeninu vzorce IV, před přidáním trialkylsilylchloridu odplyní vháněním inertního plynu. Pro tento účel se obvykle používá jako inertní plyn dusík. Výhodným trialkylsilylhalogenidem je obvykle trimethylsilyl chlorid. Tri a I ky I s i I y I h a I oge n i d se obvykle používá při stechiometrickém přebytku. Například se často používá 2 až 4 násobného stechiometrického přebytku, počítáno na sloučeninu vzorce IV. Asi 2,7 až asi 2,9 násobný stechiometrický přebytek je obvykle výhodný. Směs se obvykle nechává reagovat po dobu od asi patnácti minut do asi jedné hodiny. Reakce se obvykle provádí při zvýšené teplotě, tedy při teplotě alespoň asi 30°C, výhodně při alespoň asi 40°C, výhodněji při asi 50°C a nejvýhodněji se směs nechá reagovat při teplotě mezi asi 60°C a 70 °C.
Přestože izolace a čištění sloučenin vzorce III, připravených novým postupem podle tohoto vynálezu je možná, tyto sloučeniny se častěji převádějí, ne zcela vyčištěné, na 5- 17 • · ·
• totototo · · to * • to ······ • · · toto·· • to to to to to· ·· substituované pyrrolo[2,3-d]pyrimidinové sloučeniny vzorce Vll(a) způsobem, který je znázorněn na schématu 3, uvedeném dále, kde R2 a X mají význam definovaný shora pro vzorec IV.
Schéma 3
Sloučeniny vzorce V se dají připravit přidáním halogenačního činidla k roztoku obsahujícímu sloučeninu vzorce III, připravenou způsobem, popsaným ve schématu 2. Přidávání se může projevit zahřátím reakční směsi na 60°C až 70 °C, což je výhodné, ale spíše se před přidáním halogenačního činidla složky mají ochladit. Přidávání halogenačního činidla se může provést při teplotě od 0°C až 60 °C, avšak bylo zjištěno, že přidávání při teplotě asi 35°C až asi 45 °C je výhodné. Když je halogenační činidlo přidáno, výsledná směs se míchá po dobu od asi 5 minut do asi 2 hod. Obecně řečeno, doba pro halogenační reakci je od asi 5 minut do asi 1 hod, ale je výhodné provádět ji ze 24 minut nebo i méně. Výhodný halogenový substituent ve sloučeninách vzorce V je brom a výhodné halogenační činidlo je obvykle elementární bróm.
···· · · · ···· ·· · · · · · · · · · · ή o · ······ · · · · · ·
- I Ο “ · ··· · · · · · ····· ····· · · *·
Když je reakce ukončena, může se rychle zchladit přidáním vodného roztoku známých halogenových pohlcovačů nežádoucích vedlejších produktů, jako je hydrogensiřičitan sodný. Sloučenina vzorce V se pak může extrahovat do vhodného, s vodou nemísitelného organického rozpouštědla. Tento roztok, který obsahuje sloučeninu vzorce V, má vysokou čistotu a může se použít přímo k přípravě sloučenin vzorce Vll(a) nebo sloučenin vzorce VII:
VII a jejich farmaceutické soli a solváty; následujícími postupy popsanými v U.S: Patentu č. 5,416,211, jehož obsah je tímto zde uvádí formou odkazu.
Když některé sloučenina vzorce II, IV, IV, VII, nebo Vll(a) obsahuje skupiny, chránící karboxyskupiny, může být odstraněna metodami, známými v oboru, do rozsahu tohoto vynálezu jsou zahrnuty všechny reakce pro zavedení a odstranění skupin, chránících karboxyskupiny, které jsou popsány v cele řadě známých prací, například The Peptides, vol. I, Schrooder a Lubke, Academie Press (London and New York, 1965) a odkaz na Greena, citovaný shora. Způsoby pro odstranění výhodné skupiny chránící karboxyskupinu, zejména methylové a ethylové skupiny, jsou ve své podstatě popsané příklady 5 a 7, které následují v dalším textu.
·· ···· ·· ·· • · 1 ♦ · · · • · 911 1 11 · • 9 9 9 9 1 1 1
1 1 1111
1 111 ·1 11
Když R je NHCH(CO2R1)CH2CH2CO2R1 ve sloučeninách vzorce VII nebo když R2 je NHCH(CO2R3)CH2CH2CO2R3 ve sloučeninách vzorce II, IV, IV, nebo Vll(a), R nebo R2 skupiny se mohou zavádět v jakémkoliv místě syntézy. Například zbytek glutamové kyseliny se může zavést po reakcích ze schémat 1 - 3, v podstatě jak je popsáno v příkladech 5 a 6, uvedených dále. Alternativně se může obchodně dostupný dialkylester glutamové kyseliny vzorce NH2CH(CO2R3)CH2CH2CO2R3 spojit s obchodně dostupnou p-halogenbenzoovou kyselinou napřed, a pak může následovat reakce ze schématu 1.
Optimální doba pro provádění reakcí ze schémat 1-3 se dá stanovit monitorováním stupně konverze reakce obvyklými chromatografickými technikami. Volba reakčního rozpouštědla není obecně kritická, neboť použité rozpouštědlo je vůči prováděné reakci inertní a dostatečně rozpouští reakční složky, aby vytvořilo prostředí, ve kterém proběhne potřebná reakce. Pokud není uvedeno jinak, všechny zde popsané reakce se s výhodou provádějí v inertní atmosféře. Výhodnou inertní atmosférou je dusík.
Způsob, ilustrovaný na schématu 1 pro přípravu nových sloučenin vzorce IV, velice zjednodušuje čištění sloučenin vzorce III, vytvořené napojováním alkenolu a arylhalogenidu. Tento způsob, ilustrovaný na schématu 2, představuje dosud neznámé vytváření aldehydů ze solí sulfonových kyselin s kationty kovů. Lze očekávat, že tato konverze bude obecně použitelná a že má velké potenciální použití pro syntézu všeobecně. Specificky pro tento případ, tato konverze umožňuje selektivně získat čisté sloučeniny vzorce III. Dále sloučeniny vzorce IV, které se dají považovat za aldehydové analogy ve smyslu tohoto vynálezu, jsou
- 20 stabilní, obvykle krystalické materiály, schopné velkovýroby, čištění a skladování. Tudíž, obecně vzato, komerční výroby, které vyžadují aldehydy vzorce III, nebo podobné aldehydy, jsou nyní jednodušší, pokud se provádějí s využitím způsobu podle vynálezu .
Následující příklady jsou pouze ilustrativní a nejsou v žádném směru zamýšleny jako omezení rozsahu vynálezu.
Termíny a zkratky, používané v následujících příkladech, mají obvyklý význam, pokud není uvedeno jinak. Tak například°C, N, mmol, g, d, ml, M HPLC , 1HNMR, 13C NMR a obj. znamená Celsius, normalita neboli valární koncentrace, milimol nebo milimoly, gram nebo gramy, hustota, mililitr nebo mililitry, molarita neboli molární koncentrace, vysokoúčinná kapalinová chromatografie, protonová jaderná magnetická rezonance, C-13 jaderná magnetická rezonance a použitý objem v ml/gram. Kromě toho, absorpční maxima, která jsou uvedena jako charakterizace IR spekter, jsou pouze ta, která jsou zajímavá a neuvádějí se všechna pozorovaná maxima.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
4-(4-M ethoxy karbony Ife nyl )butanal
Pryskyřice Deloxan® THP typ 2, používaná dále byla předběžně ošetřena isopropylalkoholem (2,0 obj. 20 ml) a promyta ethylacetátem (4,0 obj., 40 ml). Kaše obsahující organický povlak na pryskyřici pak byla filtrována a následně použita, jak je pak popsáno.
·· fefe ···· ·· ·· • ··· ···· • · ···· · · · · ··· ·· · ··· ·· · • ·. · · · · · • · ····· ·· ··
4-Brombenzoová kyselina, methyl ester (60,0 g, 279,00 mol), lithium acetát dihydrát (31,31 g, 306,90 mol), lithium chlorid (35,48 g, 837 mol) a tetrabutylamonium chlorid (41,22 gramů, 131,49 mol) bylo přidáno k dimethylformamidu (698 ml). Výsledný roztok byl odplyněn s použitím podpovrchového zavádění dusíku. Pak byly přidány 3-buten-1-ol (24,19 gramů, 28,81 ml, 334,81 mol) a palladium acetát (1,57 gramů, 6,98 mol) a reakční směs byla zahřívána na 65°C přičemž byla míchána, po dobu přibližně 10 hod. Ukončení reakce bylo stanoveno podle spotřeby výchozích složek (zbývalo již méně než 0,4% methylesteru kyseliny 4-brombenzoové) což je znázorněno, pomocí HPLC (reverzní fáze, 60% acetonitri 1:2,5% pufr kyseliny octové). Reakční směs byla ochlazena na 25°C - 30°C a byly přidány voda (700 ml) a ethylacetát (700 ml). Reakční směs byla míchána po dobu 10 minut a následně byly vrstvy ponechány, aby se mohly oddělit. Organická vrstva byla oddělena a zbylá vodná vrstva byla extrahována ještě dvakrát ethylacetátem (720 ml). Ethylacetátové oplachy byly spojeny s původní organickou vrstvou a spojené organické vrstvy byly promyty solankou (350 ml). Organická vrstva byla filtrována, aby se odstranilo elementární palladium a smíšena na kaši s pryskyřicí Deloxan® THP Typ II (3,0 gramů suché hmotnosti) po dobu 45 minut. Titulní sloučenina byla získána ve formě roztoku v ethylacetátu, v přibližně 87% výtěžku. Malé množství ethylacetátového roztoku bylo zahuštěno pro analýzu produktu.
Výsledky analýza :
1H NMR:(d6-DMSO) δ 9,65 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,63 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,43 (td, J = 7,4, 1,5 Hz, 2H), 1,82 (m, 2H) .
13C NMR: (ds-DMSO) δ 203,1, 166,2, 147,4, 129,3, 128,7, 127,4,
51,9, 42,4, 34,3, 23,0.
Příklad 2
-Hydroxy-4-(4-methoxykarbonylfenyl)butansulfonová kyselina, sodná sůl
Ethylacetátové extrakty z příkladu 1 byly zahuštěny na
3,6 obj. (8,7 ml) pod vákuem při asi 37°C, byl přidán 3A alkohol (3 obj., 7,2 ml) a voda (0,63 obj., 1,51 ml) a následně hydrogensiřičitan sodný (1,04 g, 10,03 mol). Reakční směs byla m.chána po dobu přibližně 8 hod. Po 10 minutách začala kyselina sulfonová krystalovat. Ukončení reakce bylo stanoveno pomocí 1H NMR analýzy filtrátu reakční směsi. Výsledná bílá kaše se filtruje a tím se získá titulní sloučenina (2,78 gramů, 8,98 mol) jako bílá krystalická pevná látka ve zhruba 80% výtěžku . Filtrační koláč byl promyt ethanolem (1,8 obj.) a sušen ve vákuu při 40°C. Isomerní nečistoty nebyly zjistitelné pomocí NMR. Výsledky analýzy:
1H NMR: (d6-DMSO) δ 7,86 (d,J v= 8,27 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,27 Hz, 2H), 5,33 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,63 (m, 2H), 1,75 (m, 1H), 1,73 (m, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,48 (m, 1H). 13C NMR: (de-DMSO) δ 166,2, 148,3, 129,2, 128,7, 127,1, 82,7,
51,9, 35,1, 31,2, 27,2.
IR: (jako KBr pelety) 3237, 2962, 2930, 2889, 1726 cm1.
Příklad 3
- Hydroxy-2-brom-4-(4-methoxy karbon ylfenyl)butanal
K a 50 ml baňky s kulatým dnem s magnetickým míchadlem byl přidán adukt methylesteru kyseliny 4-(4oxobutyl)benzoové a hydrogensiřičitanu sodného (3,10 gramů, 10 mol), dále acetonitril (14 ml) a chlortrimethylsilan (3,6 ml, 28 mol). Směs byla probublávána po dobu pěti minut plynným » 0000
0 «0« • ·
- 23 00 ·· • 0 0 ·
0 0 *
0 0 *
0 0 · »· dusíkem a zahřívána na lázni o teplotě 60°C po dobu jedné hodiny pod dusíkem. Směs byla v tomto stadiu lehce nažloutlá. Poté byla reakční směs ochlazena na 5°C a byl přidán brom (0,5 ml, 9,7 mol,) a nahnědlý brom byl odstraněn v průběhu 1 minuty. Roztok byl lehce žlutý a viditelné pevné složky se jevily jako bezbarvé. Poté byla odstraněna chladící lázeň a směs byla míchána po dobu dalších 2 hod. Pak byla směs zředěna a zchlazena přidáním vody (14 ml) a hydrogensiřičitanu sodného (0,14 gramů), byl odstraněn zbytkový brom a výsledná směs byla míchána po dobu 1 hodiny. Směs byla poté rozdělena mezi methylenchlorid (14 ml) a dalších 7 ml vody. Organická fáze pak byla oddělena a stripována na rotační odparce tak dlouho, až se objem snížil na 26 ml. V těchto 26 ml je titulní sloučenina, která nemusela být dále čištěna nebo byla izolována před následující reakcí, jak je uvedeno dále v příkladu 4. Malé množství methylenchloridového roztoku bylo zahuštěno a použito pro přesnou analytickou charakterizaci produktu.
Výsledky analýzy:
1H NMR: (CDCIs) δ 9,40 (d, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,26 (d, 2H), 4,15 (ddd, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,89 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2 .35 (m, 1H), 2,21 (m, 1 H) .
13C NMR: (CDCI3) δ 191,4, 166,8, 145,1, 129,9, 128,5, 128,5, 54,4, 52,0, 32,7, 32,6.
Příklad 4
4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-1 H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyljbenzoová kyselina, methylester ml Organické vrstvy z příkladu 3, která obsahuje 1hydroxy-2-brom-3-(4-methoxykarbonylfenyl)butanal, bylo přidáno k 2,4-diamino-6-hydroxypyrimidinu (1,26 gramů, 10 mol), octanu * · • · ···· ·· ·· ···· ··· ·«·· ·· · · ···· · · · ·
Λ Α · ··· ♦ * · · · ♦ · « ·
- 24 - · ··· ····· ····· ·*··· « · ·· sodnému (1,68 gramů, 20 mol) a vodě (23 ml). Směsí byl probubláván dusík po dobu 5 minut a poté byla zahřívána na 40°C pod N2 po dobu 2 hod. Směs byla ochlazena na podmínky okolí a byly odfiltrovány pevné složky. Ty pak byly promyty 23 ml směsi acetonitrilu a vody 1:1. Filtrační koláč byl sušen, což poskytlo výtěžek 1,47 gramů světle žlutých jehel. Analýza je znázorněna, souhrnný výtěžek pro příklady 3 a 4 byl 45% a také se ukázalo, že čistota titulní sloučeniny byla 94,8 % podle HPLC (reverzní fáze, gradient 50% až 30% methanol:20 mM dihydrogenfosforečnan draselný nebo amono-dihydrogenfosforečnanový pufr). Výsledky analýzy:
1H NMR (de-DMSO) δ 10,66 (s, 1H), 10,23 (s, 1H), 7,84 (d, 2H),
7,32 (d, 2H), 6,31 (s, 1H), 6,08 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,98 (dd, 2H), 2,86 (dd, 2H).
13C NMR (dg-DMSO) δ 166,3, 159,4, 152,3, 151,3, 148,4, 129,2, 128,7, 127,1, 117,6, 113,6, 98,8, 52,0, 36,3, 27,9.
Příklad 5
4-[2-(2-Amino-4,7-dihydro-4-oxo-1 H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5yl)ethyl]benzoová kyselina
Baňka byla naplněna 13,0 gramy 4-[2-(2-am ino-4,7dihydro-4-oxo-1 H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5yl)ethyl]benzoové kyseliny, methylesteru a 150 ml 2N vodného hydroxidu sodného. Bylo aplikováno míchání a kaše byla zahřáta na 40°C. Reakce byla monitorována HPLC (reverzní fáze, gradient 50% až 30% methanol:20 mM dihydrogenfosforečnan draselný nebo amonnný dihydrogenfosforečnanový pufr). K roztoku byl přidán 3A alkohol (230 ml), načež byl roztok naočkován s použitím pravé 4-[2(2amino-4,7-dihydro-4-oxo-1 H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoové kyseliny (získané postupem podle U.S. Patentu 5,416,211). pH roztoku bylo upraveno na 4,4 pomocí 6N kyseliny • · • · · · · · • · · • · · · · β · · · ·♦ • * • · • · · 0
- 25 chlorovodíkové (48,5 ml). Pevné složky byly odfiltrovány a promyty 30 ml směsi voda:3A alkohol, 1:1. Pevné složky byly sušeny pod vákuem při 50°C. Bylo získáno 10,84 gramů titulní sloučeniny.
Výsledky analýzy:
1H NMR (de-DMSO) δ 10,66 (br s, 1H), 10,33 (br s, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 6,31 (s, 1H), 6,17 (br s, 2H), 2,97 (m, 2H), 2,85 (m, 2H).
13C NMR (de-DMSO) δ 167,6, 159,5, 152,4, 151,4, 147,9, 129,4, 128,6, 128,4, 117,7, 113,6, 98,8, 36,4, 28,0.
Příklad 6
N-(4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-1 H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl)-L-glutamová kyselina, diethylester, adiční sůl s p-toluensulfonovou kyselinou ml baňka s mechanickým míchadlem, teploměrem a vybavená přívodem N2 byla naplněna 1,93 g (upraveno v průběhu zkoušek) 4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-1 H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoové kyseliny (2,5 g, čistota 77%) a 13,5 ml dimethylformamidu. Kaše byla míchána 15 minut a bylo přidáno 1,94 gramů N-methylmorfolinu (2,9 ekv.). Směs byla ochlazena na 5°C s použitím lázně led/voda a byl přidán najednou veškerý chlordimethoxytriazin (1,46 gramů, 1,28 ekv.). Směs byla míchána 40 minut a pak byl najednou přidán diethyl ester L-glutamové kyseliny (1,99 g, 1,28 ekv.). Reakční směs byla ponechána ohřát na okolní teplotu. Reakce byla monitorována HPLC (reverzní fáze, gradient 20% až 46% acetonitri1:0,5% pufr kyseliny octové) a byla ukončena za 1 hodinu při 23°C. Reakční směs byla pak převedena do 250 ml Erlenmeyerovy baňky obsahující 36 ml deionizované vody a 18 ml methylenchloridu. Reakční nádoba byla vymyta 18 ml methylenchloridu a tento výplach byl přidán do • ·
0··
- 26 000 • · • · · · ·
0 0 ·
0 · • · · · · ·· ·· • · · · • · · 0 • · 0 ·
0 0 0
0 00
Erlenmeyerovy baňky. Směs byla míchána 15 minut a vrstvy byly ponechány oddělit. Methylenchloridová vrstva byla zahuštěna z hmotnosti 46 gramů na hmotnost 13 gramů na rotačním odpařováku za sníženého tlaku při teplotě lázně 45°C. Koncentrát byl rozpuštěn v 55 ml 3A alkoholu a opět zahuštěn na 10 gramů odstraněním methylenchloridu. Koncentrát byl pak rozpuštěn na celkový objem 60 ml 3A alkoholem a výsledný roztok byl zahřát na 70°C až 75°C. V průběhu 30-90 minut byla přidána ptoluensulfonová kyselina (3,16 g, 2,57 ekv.) rozpuštěná v 55 ml 3A alkoholu. Výsledná kaše byla hodinu refluxována. Kaše byla ochlazena na teplotu okolí a filtrována na 7 cm Buchnerově nálevce. Vlhký filtrační koláč byl promy* 25 ml ethanolu a sušen pcd vákuem při 50°C přes noc, čímž se dosáhlo výtěžku 3,66 gramů titulní sloučenina (95%).
Výsledky analýzy:
1H NMR (d6 DMSO) δ 11,59 (br s, 1H), 11,40(s, 1H), 8,66 (d,1H), 7,88(br s, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,29 (d, 2H), 7,16 (d, 2H), 6,52 (s, 1H), 4,42 (m, 1 H), 4,09 (q, 2H), 4,03 (q, 2H), 2,94 (m, 2H), 2,89 (m, 2H), 2,43 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,08 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,17 (t, 3H), 1,14 (t, 3H) .
13C NMR (d6 DMSO) b 172,3, 171,9, 166,7, 157,2, 150,6, 145,8, 144,4, 138,6, 138,3, 131,3, 128,4, 128,3, 127,5, 125,6, 119,2, 1 15,4, 99,1, 60,6, 60,0, 52,0, 35,8, 30,2, 27,2, 25,8, 20,8, 14,1,
14,1.
Příklad 7
N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-1 H-pyrrolo[2,3-djpyrimidin-5-yl)ethy!]benzoyl]-L-glutamová kyselina
K 1,00 gramu N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-1Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]-L-glutamové kyseliny, byla v 50 ml Erlenmeyerově nálevce přidána sůl esteru p• · • ·· *· ···· · · • · · · · · · · · · · • · · · · · · · · · · · · ··· ·· · · · · « · · * Z i · ··· ····· ··· ·· ·· 999 ·· ·« toluensulfonové kyseliny a dále byl přidán 1N vodný hydroxid sodný (6,7 ml) a výsledná směs byla míchána, dokud se všechny pevné podíly nerozpustily (přibližně 20 minut). Roztok byl světle zelený. Pak bylo přidáno dalších 6-7 ml deionizované vody a pH bylo upraveno na 2,8-3,1 roztokem kyseliny chlorovodíkové. Výsledná kaše byla zahřáta na přibližně 70°C za účelem získání větších pevných částic produktu. Pevné částice byly odfiltrovány, čímž byla získána titulní sloučenina.
Příklad 8
N-(4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-1 H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl)-L-glutamová kyselina, dvojsodná sůl
N-[4-[2-(2-Amino-4,7-dihydro-4-oxo-1 H-pyrroIo[2,3d]pyrimidi n-5yl)ethyl]benzoyl]-L-glutamová kyselina z příkladu 7 byla rozpuštěna v 3,8 ml vody a 2,2 ml 1N hydroxidu sodného. pH směsi bylo upraveno na 7,5 - 8,5 kyselinou chlorovodíkovou a 1N hydroxidem sodným. Roztok byl zahříván na 70°C a bylo přidáno 40 ml 3A alkoholu. Roztok byl ponechán zchladnout při pokojové teplotě a postupně se změnil na hustou kaši. Pevné složky byly oofiltrovány a promyty směsí ethanol: voda 4:1. Pevné složky byly sušeny při 50°C ve vakuové sušárně. Získalo se 640 miligramů titulní sloučeniny ve formě pevné látky.
Výsledky analýzy:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6/D2O) δ 7,67 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,30 (s, 1H), 4,09 (m, 1H), 2,88 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 2,05-1,71 (m, 4H).
13C NMR (75 MHz, DMSO-d6/D2O) δ 179,9, 176,9, 167,1, 160,8
152,9, 151,7, 146,7, 132,6, 129,4, 127,9, 1 18,7, 115,2, 99,5,
56,1, 36,8, 35,3, 30,1, 28,4.
• · • · fc
QQ fc ··· fcfc fc fcfcfc fc· fc
- O · ··· ···»· ··· ·· ·« ·«· ·· ··
Příklad 9
-Hydroxy-4-(L-N-[1,3-diethoxykarbonylpropyl]benz-4 amide)butansulfonová kyselina, sodná sůl
Byly smíseny L-N-1,3-(Diethoxykarbonylpropyl)-4-jodbenzamid (10,00 g, 23,1 mol), chlorid lithný (2,937 g, 69,3 mol), acetát lithný (2,592 g, 25,4 mol), tetrabutylamonium chlorid (3,412 g, 11,55 mol) a dimethylformamid (57,7 ml). Směs byla důkladně probublána dusíkem. Bylo přidán 3-buten-1-ol (1,998 g,
27,7 mol) a octan palladnatý (0,130 g, 0,577 mol). Směs byla zahřívána na 60°C pod dusíkem po dobu 24 hod. V tomto okamžiku bylo stanoveno pomocí HPLC (reverzní fáze, 60% acetonitri1:2,5% pufr kyseliny octové) ukončení reakce. Reakční směs byla rozdělena mezi ethylacetát (58 ml) a vodu (58 ml). Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byl extrahována dvakrát ethylacetátem (58 ml na jednu extrakci). Organické vrstvy byly spojeny a promyty solankou (30 ml). Výsledný organický roztok byl zahuštěn na 25 ml a byly přidány ethylacetát (15 ml), voda (3,25 ml) a hydrogensiřičitan sodný (0,636 g, 6,11 mol). Směs byla míchána při 25°C po dobu 16 hod a byl přidán aceton (75 ml). Sraženina produktu byla oddělena filtrací a sušena ve vakuové peci, což poskytlo 1,59 g titulní sloučeniny. Výtěžek: 48,60.
Příklad 10
N-(4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-1 H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl)-L-glutamová kyselina, diethylester
V 25 ml baňce s kulatým dnem s magnetickým míchadlem byly smíseny 1 -hydroxy-4-(L-N-[1,3-diethoxykarbonylpropyl]benz-4-amid)butansulfonová kyselina, sodná sůl (0,922 g, 2,0 mol), acetonitril (5 ml) a trimethylsilyl chlorid (0,72 ml). Směs
- 29 • to β toto · * · · · to • · · to to · to to* · · ···* · ·· · • · · · to · · ··· · · · • to·· to···· ··· to· ·· · · * ·· ·· byla sycena dusíkem po dobu 5 minut, a pak zahřívána na 60°C po dobu 1 hod. Teplota byla nastavena na 40°C a byl přidán brom (98 μΙ, 1,9 mol). 1H NMR indikovalo čistou konverzi na α-bromidový meziprodukt. Reakční směs pak byla ochlazena ne teplotu okolí a promyta 1% vodným roztokem hydrogensiřičitanu sodného(2,5 ml). Organická fáze byla stripována na olej, načež byly k této fázi přidány 2,4-diamino-6-hydroxypyrimidin (300 mg,
2,4 mol), octan sodný (500 mg), voda (5 ml) a acetonitril (5 ml). Směs byla zahřívána na 40°C po dobu 6 hod. Horní organická fáze takto získané směsi byla shromážděna a zahuštěna na olej (450 mg). 1H NMR a HPLC (reverzní fáze, gradient 20% až 46% v pufru aceto n i tri 1:0,5 % kyselina octová) potvrdilo, že olejem byla především titulní sloučenina.
Vynález byl podrobně popsán, včetně jeho výhodných provedení. Nicméně, odborníkům v oboru je jasné, že na základě informací, které jsou zde v popisu uvedeny, se dá udělat mnoho modifikací a/nebo vylepšení, které spadají do rozsahu a myšlenky vynálezu, jak je definován v následujících nárocích.
Claims (29)
1. Sloučenina vzorce IV:
IV kde:
M je kationt kovu; n je 1 nebo 2;
R2 je NHCH(CO2R3)CH2CH2CO2R3 nebo OR3;
R3 je nezávisle na každém místě výskytu skupina, chránící karboxyskupinu; a
X je vazba nebo C1-C4 alk-diyl.
2. Sloučenina podle nároku 1 kde X je vazba^ -CH2-, nebo -CH2CH2- a R2 je NHC*H(CO2R3)CH2CH2CO2R3 nebo OR3 kde konfigurace na uhlíkovém atomu označeném * je L.
3. Sloučenina podle nároku 2 kde X je -CH2
4. Sloučenina podle nároku 1 kde M je kationt alkalického kovu a n je 1 a R2 je NHC*H(CO2R3)CH2CH2CO2R3 nebo OR3 kde konfigurace na uhlíkový atom označeném * je L.
5. Sloučenina podle nároku 4, kde alkalický kov je sodík.
- 31 • 9 99 999« • 9 9 9 9
9 9 9 9999 9 99 ·
99999 9 999 99 9
9 99 9 9999
99 99999 99 99
6. Sloučenina podle nároku 1 kde M je sodík, n je 1, X je -CH2-, a R2 je NHC*H(CO2R3)CH2CH2CO2R3 nebo OR3, kde kcnfigurace na uhlíkovém atomu označeném * je L.
7. Způsobu přípravy sloučenin vzorce III:
COR
III kde: R2 je NHCH(CO2R3)CH2CH2CO2R3 nebo OR3;
R3 je nezávisle na každém místě výskytu skupina, chránící karboxyskupinu; a
X je vazba nebo C1-C4 alk-diyl;
zahrnující:
reakci sloučeniny vzorce IV:
COR“
IV ''s £- · fefefe · · · fefefe fefe fe • fefefe · fefefefe fefefefefe fefe fefefe fefe · · kde: X a R2 jsou definováno shora pro vzorec III; M je kationt kovu; a n je 1 nebo 2;
s trialkylsilylhalogenidem v rozpouštědle.
8. Způsob podle nároku 7 kde sloučenina vzorce IV je sloučenina kde X je vazba, -CH2-, nebo -CH2CH2- a R2 je NHC*H(CO2R3)CH2CH2CO2R3 nebo OR3 kde konfigurace na uhlíkovém atomu označeném je L.
9. Způsob podle nároku 8 kde X je -CH2-.
10. Způsob podle nároku 7 kde sloučenina vzorce IV je sloučenina kde M je kationt alkalického kovu, n je 1 a R2 je NHC*H(CO2R3)CH2CH2CO2R3 nebo OR3 kde konfigurace r,a uhlíkovém atomu označeném * je L.
11. Způsob podle nároku 10 kde alkalickým kovem je sodík.
12. Způsob podle nároku 7, kde rozpouštědlem je acetonitril, trialkylsilylhalogenidem je t ri m et hy I si I y I ch I ori d a reakce se provádí při teplotě mezi 50°C a 70 °C.
13. Způsob podle nároku 12 kde sloučenina vzorce IV je sloučenina, kde M je sodík, n je 1, X je -CH2-, a R2 je NHC*H(CO2R3)CH2CH2CO2R3 nebo OR3, přičemž konfigurace na uhlíkovém atomu označeném * je L.
14. Způsob přípravy sloučenin vzorce IV:
• to · • · • ·
IV kde: M je kationt kovu; n je 1 nebo 2;
R2 je NHCH(CO2R3)CH2CH2CO2R3 nebo OR3;
R3 je nezávisle na každém místě výskytu skupina, chránící karboxyskupinu;
X je vazba nebo Ci-C4 alk-diyl;
zahrnující:
reakci sloučeniny vzorce III:
kde:
R2 a X mají význam definovaný shora pro vzorec IV;
se sloučeninou vzorce M(HSO3')n'.
kde:
M je definováno shora pro vzorec IV; a n je 1 nebo 2;
v rozpouštědle
- 34 • ♦ · ·· 9999 99 99 ••99 999 9999
9 9 9 9 9999 9 99 9 • 99999 9 999 ·9 9 • 9 99 9 9999
999 99 99 999 99 99
15. Způsob podle nároku 14 kde sloučenina vzorce III je sloučenina kde X je vazba, -CH2-, nebo -CH2CH2- a R2 je NHC*H(CO2R3)CH2CH2CO2R3 nebo OR3 přičemž konfigurace na uhlíkovém atomu označeném * je L.
16. Způsob podle nároku 15 kde X je -CH2-.
17. Způsob podle nároku 16 kde sloučenina vzorce M(HSO3')n je sloučenina kde M je kationt alkalického kovu a n je 1 a reakce se provádí při teplotě mezi 35°C a 50°C.
18. Způsob podle nároku 17 kde alkalický kov je sodík.
19. Způsob podle nároku 14 kde rozpouštědlem je směs ethylacetátu, 3A-ethanolu a vody.
20. Způsob podle nároku 14, dále zahrnující:
reakci sloučeniny vzorce Z:
H kde: R4 je vodík nebo C1-C4 alkyl; a X' je vazba nebo C1-C4 alk-diyl;
• toto ······ ·· ·· to··· ··· ···· ·· · · ···· · ·· · o C * ··· ·· · ··· ·· ·
- oo - · ··· ····· ··· ·· ·· ··· ·· ·· s podmínkou, že jestliže X' není vazba, pak alfa uhlík v alkoholu musí být součástí -CH2- skupiny;
se sloučeninou vzorce II:
kde:
R2 je definováno shora pro vzorec IV; a Lg je odštěpitelná skupina;
v rozpouštědle, v přítomnosti palladiového katalyzátoru, a katalyzátoru fázového přenosu a v přítomnosti chloridu kationtu kovu, pro přípravu sloučeniny vzorce III.
21. Způsob podle nároku 7, při kterém se dále:
a) halogenuje sloučenina vzorce III pro přípravu sloučeniny vzorce V:
V
- 36 • 00 00 0000 00 00
0000 000 0000
00 0 0 0000 0 00 0 • 00000 · 000 00 0 0 0 00 0 0000
000 00 00 000 00 00 kde: R2 a X mají význam definovaný shora pro vzorec III; a halogenem je chlorid, bromid nebo jodid;
v rozpouštědle; a
b) k produktu ze stupně a) se přidává báze a sloučenina vzorce VI:
nh2 a
O h2n N
VI;
c) popřípadě se v produktu ze stupně b) odstraní skupiny chránící karboxyskupinu; a
d) popřípadě se produkt ze stupně b) nebo stupně c) převede na sůl, pro přípravu sloučeniny vzorce VII:
VII kde:
R je NHCH(CO2R1)CH2CH2CO2R1 nebo OR1; a
R1 je nezávisle na každém místě výskytu vodík nebo skupina, chránící karboxyskupinu; nebo její farmaceutické soli nebo solvátů.
• 44 ·· 4444 44 44 • 44» 4 4 · 44*4
44 4 4 4444 4 44 4
4 44444 4 444 44 4
4 4 44 4 4444
44« 44 44 444 44 *4
22. Způsob podle nároku 21 kde sloučenina vzorce V je sloučenina, kde X je vazba, -CH2-, nebo -CH2CH2- a R2 je NHC*H(CO2R3)CH2CH2CO2R3 nebo OR3 přičemž konfigurace na uhlíkovém atomu označeném * je L.
23. Způsob podle nároku 22, ve kterém stupeň a) nároku 21 se provádí při teplotě 35°C až 45 °C.
24. Způsob podle nároku 22, ve kterém sloučenina vzorce VII je sloučenina, kde R je NHCH(CO2R1 )CH2CH2CO2R1
25. Způsob podle nároku 24, ve kterém kde sloučenina vzorce V je sloučenina kde X je -CH2-.
26. Způsob podle nároku 25, přičemž stupeň c) z nároku 21 se provádí a sloučenina vzorce VII je adiční sůl s hydroxidem sodným jako zásadou.
27. Sloučenina vzorce IV, jak je v podstatě popsána shora s odkazem na kterýkoliv příklad.
28. Způsobu přípravy sloučenin vzorce IV, jak je v podstatě popsána shora s odkazem na kterýkoliv příklad.
29. Způsobu přípravy sloučenin vzorce III, jak je v podstatě popsána shora s odkazem na kterýkoliv příklad.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20001040A CZ20001040A3 (cs) | 1998-09-18 | 1998-09-18 | Způsoby a meziprodukty pro přípravu antifolátů |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20001040A CZ20001040A3 (cs) | 1998-09-18 | 1998-09-18 | Způsoby a meziprodukty pro přípravu antifolátů |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20001040A3 true CZ20001040A3 (cs) | 2000-08-16 |
Family
ID=5470040
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20001040A CZ20001040A3 (cs) | 1998-09-18 | 1998-09-18 | Způsoby a meziprodukty pro přípravu antifolátů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ20001040A3 (cs) |
-
1998
- 1998-09-18 CZ CZ20001040A patent/CZ20001040A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6013828A (en) | Processes and intermediates useful to make antifolates | |
| SK283894B6 (sk) | Spôsob výroby 5-[2-etoxy-5-(4-metylpiperazin-1-ylsulfonyl)- fenyl]-1-metyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-7-ónu | |
| KR20140105483A (ko) | 치환된 5-플루오로-1h-피라졸로피리딘의 제조 방법 | |
| US6262262B1 (en) | Processes and intermediates useful to make antifolates | |
| SK283193B6 (sk) | Spôsob prípravy purínových zlúčenín a medziprodukty | |
| EP0905128B1 (en) | Processes and intermediates useful to make antifolates | |
| RU2014333C1 (ru) | Производные 4-оксо-3н-фталазин-1-уксусной кислоты, способ получения производных сложных алкиловых эфиров 4-оксо-3н-фталазин-1-уксусной кислоты | |
| CN1471532A (zh) | 2-烷氧基-6-三氟甲基-N-([1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)苯磺酰胺的制备方法 | |
| KR100573859B1 (ko) | 9-[4-아세톡시-3-(아세톡시메틸)부트-1-일]-2-아미노푸린의제조방법 | |
| US6090168A (en) | Processes and intermediates useful to make antifolates | |
| CZ20001040A3 (cs) | Způsoby a meziprodukty pro přípravu antifolátů | |
| JPH0753711B2 (ja) | 新規なピロリノン類及びその製法 | |
| JP3269192B2 (ja) | ２−ハロゲン−４，６−ジアルコキシ−ピリミジンの製造方法 | |
| JPH0613477B2 (ja) | ５−ヒドラジノ−１ｈ−ピラゾ−ル系化合物 | |
| KR101134021B1 (ko) | 새로운 중간체를 이용하는 피타바스타틴 헤미칼슘의 신규한 제조방법 | |
| MXPA00002872A (en) | Processes and intermediates useful to make antifolates | |
| JP2547634B2 (ja) | ２ーアシルー２ーアリールオキシ又はヘテロ環オキシアセトニトリル類およびアミノピラゾール類の製造方法 | |
| US4723006A (en) | Process for 4,6-di-substituted 2-aminopyrimidines | |
| JPH01117889A (ja) | ペニシラン酸６´−アミノペニシラノイルオキシメチル１，１−ジオキシド製造のための中間体 | |
| TW202337887A (zh) | 三并環類化合物製備方法及其中間體 | |
| KR100618232B1 (ko) | 팜시클로버의 제조방법 | |
| JPH1180076A (ja) | ２，３，４−トリフルオロ−５−ヨ−ド安息香酸、そのエステル類及びその製造法 | |
| CN101423524A (zh) | 二谷氨酸酯衍生物及其在培美曲塞制备中的应用 | |
| JP2010502607A (ja) | （３−アルキル−５−ピペリジン−１−イル−３，３ａ−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−アミノ誘導体および中間体の合成のための方法および合成のための中間体 | |
| JPS62207238A (ja) | β−アルコキシアクロレイン誘導体の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |